Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Генетическая обусловленность некоторых показателей физических способностей человека

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетическая обусловленность некоторых показателей физических способностей человека"



На правах рукописи

Леконцев Евгений Витальевич

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОБУСЛОВЛЕННОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИЗИЧЕСКИХ СПОСОБНОСТЕЙ ЧЕЛОВЕКА

03.00.15 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА-2007

003057741

Работа выполнена на кафедре генетики Башкирского государственного педагогического университета им. М. Акмуллы

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Горбунова Валентина Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Митрофанов Владимир Григорьевич

доктор биологических наук Полетаева Инга Игорьевна

Ведущая организация: Казанский государственный университет

Защита состоится «11» апреля 2007 г. в _14_ч. на заседании Диссертационного совета Д 002.238.01 при Институте биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН по адресу. 119334, г. Москва, ул. Вавилова, д. 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. Факс-(495) 135-80-12 E-mail - volina46@bk.ru

Автореферат разослан « 9 >> марта 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного s?

совета Д 002.238.01 к.б.н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Одним из интенсивно развивающихся направлений современной генетики является разработка молекулярно-генетических подходов, позволяющих определить предрасположенность человека к различным видам деятельности. Так, в частности, в последние годы проводится поиск молекулярно-генетических маркеров, определяющих способность человека к выполнению высоких спортивных нагрузок (Montgomery, 2000; Рогозкин, 2004), что определяется необходимостью обоснования системы отбора людей для занятия спортом и коррекции тренировочного процесса.

Этот подход является наиболее перспективным, поскольку позволяет определить генетическую предрасположенность к выполнению больших физических нагрузок и осуществить целенаправленный дифференцированный отбор детей для занятия спортом на самых ранних этапах их спортивной деятельности.

Следует отметить, что в 2000 году была создана генетическая карта человека, в которую внесены гены, которые хотя бы в одном исследовании выявили ассоциации с физическими показателями и/или влияли на здоровье человека (Rankinen, Bray et al, 2006).

В ранней версии 2000 года карта включала 29 генов. Версия 2005 года, 6-ая -дополненная, включает 165 аутосомных генов, 5 - расположенных на X хромосоме, а также 17 митохондриальных генов.

На сегодняшний день работы подобного рода ведутся только в пяти странах: США, Великобритании, Австралии, России (Научно-исследовательский институт физической культуры - под руководством д.б.н., профессора Рогозкина В.А.; лаборатория молекулярно-генетических исследований кафедры генетики при Башкирском государственном педагогическом университете - под руководством д.б.н., профессора Горбуновой В.Ю.) и Казахстане. На сайте

www.genoterra.ru - реестра ведущих научных учреждений, лаборатория молекулярно-генетических исследований кафедры генетики БГПУ включена в список групп, занимающихся поиском генетических маркеров, определяющих предрасположенность людей к спортивной деятельности.

Цель исследования: поиск молекулярно-генетических маркеров, обусловливающих физические способности человека.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Собрать банк ДНК спортивной элиты.

2. Осуществить тестирование физических способностей испытуемых по показателям:

- общей физической работоспособности (ОФР);

- максимального потребления кислорода (МПК).

3. Изучить наследуемость данных показателей близнецовым методом.

4. Провести сравнительные исследования встречаемости аллелей и генотипов в контроле и в группе спортсменов по генам:

определяющим работу сердечно-сосудистой системы: ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), химазы (СМА 1/В), аполипопротеина Е (АроЕ);

- характеризующим состояние нейромедиаторной системы: переносчика серотонина (БЬСбАД); рецептора серотонина (5НТ2А); переносчика дофамина (БЬСбАЗ); рецептора дофамина (01ФЗ);

- рецептора витамина Б (\ТЖ).

5. Провести анализ ассоциации изученных генов с показателями физической работоспособности.

Научная новизна исследования

Разработаны критерии выбора новых генов-кандидатов, определяющих физические способности человека

Создана коллекция ДНК спортивной элиты (кандидатов в мастера и мастеров спорта) и в этой группе проведено исследование распределения полиморфных аллелей гена химазы (СМА 1/В), определяющей работу сердечнососудистой системы. Впервые осуществлено молекулярно-генетическое исследование группы спортсменов по встречаемости ДНК-локусов, определяющих работу серотонин- и дофаминергических нейромедиаторных систем (5ЬС6А4, НТ112А, БЬСбАЗ, ОКОЗ). Рассчитаны частоты аллелей и генотипов вышеперечисленных генов и проведен анализ ассоциаций частот аллелей и генотипов гена химазы, генов нейромедиаторной системы с показателями физических способностей человека.

Практическая значимость Определены новые гены-кандидаты, обусловливающие физические способности человека и позволяющие осуществлять целенаправленный дифференцированный отбор по видам физической нагрузки и предрасположенности к занятиям определенными видами спорта. Результаты исследования используются в системе организации профильного обучения в школах Орджонекидзевского района г. Уфы (Башкортостан) с целью дифференциации учащихся в соответствии с их возможностями переносить большие физические нагрузки, а также при чтении курса лекций и спецкурсов в Башгоспедуниверситете на специальностях «физическая культура» и «генетика».

Положения, выносимые на защиту

1. Признаки «максимальное потребление кислорода» и «общая физическая работоспособность» имеют высокую генетическую детерминацию (ОФР, Н=0,82 и МПК, Н=0,72), а наследуемость рисунка папиллярных линий низка (от 0,04 до 0,11).

2. Гаплотип 8ЬС6А4*Ь/*8 - АСЕ*0/*В приводит к снижению физической работоспособности.

3. Сочетание генотипов СМА*А/*А - ACE*D/*D достоверно ниже встречается среди спортсменов.

4. Аллель G гена химазы (CMAI/B) достоверно чаще встречается у лиц, занимающихся спортом.

5. Сочетание генотипов CMA*G/*G - ACE*I/*I достоверно указывает на то, что их обладатели могут выдерживать высокие физические нагрузки.

6. Комплементация полиморфных участков гена-переносчика серотонина (SLC6A4), находящихся: в промоторе (*L/*L) и 2 интроне (*10/*10), определяют способность к выполнению повышенной физической работы.

Апробация результатов диссертации

Материалы диссертационной работы были представлены на Международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова «Вавилов и современная генетика» (Уфа, 2004); на 5-ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Девятой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 22 апреля 2006); European Human Genetics Conference «European Meeting on Psychosocial Aspects of Genetics» (6-9 May 2006, Amsterdam, Netherlands); Human Genome Meeting (May .31-June 3, 2006, Helsinki, Finland); Международной конференции «Генетика в России и мире», посвященной 40-летию Института общей генетики имени Н.И. Вавилова РАН (28 июня-2 июля 2006, Москва), а также на семинаре лаборатории генетики животных Биофака МГУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей, из них -2 в изданиях, рекомендованных ВАК и 6 тезисов в трудах Международных и Российских конференций.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания

материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы. Текст диссертации содержит 25 рисунков и 24 таблицы. Список литературы включает 158 источников отечественных и иностранных авторов.

Связь работы с крупными научными программами. За время выполнения работы получены следующие гранты:

Министерства образования РФ: Тематический план на 2005/06 и 2006/07 уч. гг. «Молекулярно-генетические исследования интеллектуального, физического и психического здоровья человека».

Федеральной программы развития образования на 2004 год: по направлению «1.7: «Развитие профессионального образования в области высоких технологий и инновационной деятельности в образовательной сфере» в разделе 1.7.3 «Развитие учебно-лабораторной базы научно-педагогических коллективов, обеспечивающих эффективную подготовку кадров высшей квалификации в области высоких технологий».

Стипендия президента Республики Башкортостан в 2005/06 уч. году. Гранты БГПУ: по направлению 05.06 «Наука и инновации - обществу (внедрение инновационных проектов, результатов НИР в практику)». «Молекулярная, педагогическая генетика и психогенетика - возможности и перспективы их использования в образовательном процессе».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе использованы образцы ДНК 100 спортсменов (1 разряд, KMC и МС) в возрасте 17-25 лет, проживающих в Республике Башкортостан. Группа сравнения была составлена из здоровых индивидов соответствующего возраста и пола, не являющихся спортсменами (100 человек). Забор крови для выделения

ДНК производили после медицинского осмотра с письменного согласия испытуемых. Биологический материал для исследования собран также в ходе экспедиционных выездов в 2003-2004 гг.

Методы исследования

ДНК была выделена из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew et al., 1984). Анализ полиморфных ДНК-локусов АСЕ, СМА1/В, АроЕ, VDR, SLC6A4, HTR2A, SLC6A3, DRD3 (табл. 1) осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК с помощью соответствующих праймеров.

Для определения нуклеотидных замен в генах СМА 1/В, АроЕ, HTR2A. DRD3 и VDR использовали метод ПДРФ-анализа, ПЦР-продукты расщепляли соответствующими рестриктазами: BstXl, Hhal, Mspl, Ball и Fok I. Продукты амплификации анализировались электрофоретически после окрашивания гелей бромистым этидием с последующей визуализацией ДНК в УФ-свете.

Тип пальцевых узоров определялся по классификации, предложенной Гальтоном (Гладкова, 1966), которая включает три основных типа узора: завиток (whorl), петлю (loop) и дугу (arch). Суммарный гребневой счет (СГС) определялся, как сумма гребневого счета правой и левой руки (Никитина, 1999). Гребневой счет руки, составлял сумму гребневого счета (ГС) на отдельных пальцах. От дельты до центра узора проводится прямая линия и подсчитываете« количество гребешков, отрезков гребешков и точек, которые касаются или пересекают эту линию. В подсчет не входят ни трирадиус, пи конечный гребень, образующий центр узора (Гладкова, 1966).

Таблица 1

Характеристика полиморфных локусов генов

Ген Локализация Полиморфизм Физиологические характеристики

АСЕ (ангиотензнн-конвертирусмый фермент) 17q23 I/D-287 ii.H. Alu, 16 интрон (Lee Y„ 2002) Аллель 1 (инсерция) -понижение образования ангиотензина II с эндотелии сосудов

СМА 1/В (химаза) 14ql 1.2 A / G - транзиция A-G (положение 1903) (Kirchgessner T. et al., 1989 ) Аллель С уменьшение I образования ангиотензина | II в сердечной мышце ]

АроЕ (аполиопротеин К) I9ql3.2 E2/E3/E4 Точковые замены цистеина / аргинина в 112-158 положении, (Hixson I., 1990) Вариабельность | концентрации белка и | липидов. [

5Ю6А4 (переносчик ссротонина) 17ql 1.1-12 5-HTTNVTR (12, 10 и 9 единиц повтора - 22 п.н.), интрон 2 (Ogilvie et al., 1996) Кол-во повторов влияет на ! транскрипцию гена |

Б1С6А4 (переносчик серотонииа) 17ql 1.1-12 5-HTTLPR, I / D 44 п.н в промотор того же гена (Helias A. et al., 1999) - повышает концентрацию переносчика серотонииа

5НТ2А (рецептор серотонииа) 13ql4-21 MspI полиморфизм (точковая мутация по типу транзиции A1438G), промотор (NacamuraT. et. al., 1999) ♦А - нормальное количество рецепторов в синаптической щели:*0 -понижение количества рецепторов

ЭЬСбАЗ (переносчик дофамина) 5pl5.3 VNTR (3-11 копий размером 40 п.н.), З'-нетранслируемая область (Vanderberg et al., 1992) Ограничивает активность дофаминэргической системы путем обратного захвата нейромедиатора в пресипатические терминали

Б1ЮЗ (рецептор дофамина) 3ql3-23 Ball полиморфизм (точковая мутация), на 25 п.н. выше стартового кодона в экзоне 1 (Piccardi et al., 1997) Межиндивидуальные различия в плотности данного белка

(рецептор витамина О) 12q 12-14 Т/С полиморфизм во 2 экзоне (Aleáis A. et al., 2001) Рецептор витамина О -участвует в метаболизме кальция.

Для. определения наследуемости признаков: «тип папиллярных узоров», «общая физическая работоспособность» и «максимальное потребление кислорода», использовался близнецовый метод.

Уровень развития физических показателей определялся с помощью тестов: ОФР (Карпман, 1988) и МНК (Гуминский. 1900).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft). «GENEPOP» (Raymond and Rousset, 1995), «RxC» (Rows x Columns) (Roff, Bentzen, 1989), программного обеспечения MS Excel 2003 (Microsoft). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в двух различных группах использовался точный двусторонний критерий Фишера Р (F2), а также критерий X2, (Р) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность (Леонов, 1998). При необходимости значение Р умножали на число рассматриваемых аллелей или генотипов, а также вводили поправку на число сравниваемых групп (т.е. проводили коррекцию на число сравнений). Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов Odds Ratio (OR) Schlesselman (1982). Наследуемость физических показателей определялась по формуле Хольцингера (Раяич-Щербо и др, 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 1. Исследование наследуемости физических показателей

В нашей работе зиготиость близнецов уточнялась и определялась с помощью молекулярно-генетического анализа распределения 9 полиморфных ДНК-локусов, что гарантирует высокую степень точности результата. Монозигоными (MZ) оказались 35 пар, а дизиготными (DZ) - 42 пары.

Наследуемость общей физической работоспособности (ОФП) и максимального потребления кислорода (МГПС) по данным разных авторов.

колеблются в пределах от 0,8 до 0,96 (Сологуб, 2000). Разница результатов, возможно, объясняется применением большинством исследователей полисимптомного метода определения типа зиготности близнецовых пар.

В таблице 2 приведены данные близнецового анализа признаков ОФР и МПК.

Степень наследуемости показателей МПК и ОФР по нашим данным составила 0,72 и 0,82 соответственно. Следовательно, на проявление данных признаков большое влияние оказывают генетические факторы.

Таблица 2

Наследуемость (Н) физиологических показателей у близнецовых пар

Признак К ттте ЛсЬ Н

Общая физическая работоспособность 0,95 0,74 0,82 .

Максимальное потребление кислорода 0,96 0,86 0,72

2. Исследование наследуемости показателя «пальцевая дерматоглифика»

В имеющейся научной литературе в качестве маркера при отборе детей в спортивные группы предлагается учитывать особенности папиллярных узоров (Никитина, 1999). Поэтому, в нашей работе изучалось наследование признака «пальцевая дерматоглифика». У всех близнецов определялся тип узора (дуга, петля и завиток) и проводился анализ сходства в распределении узоров по трем сравнениям. Билатеральное - сравнение типов узоров гомологичных пальцев рук одного близнеца; гомолатеральное - гомологичных пальцев рук у пары близнецов и гетеролатеральное — зеркальное сходство между гомологичными пальцами у пары близнецов. В таблице 3 приведены данные близнецового анализа признака «пальцевая дерматоглифика».

Таблица 3

Наследуемость (Н) признака «пальцевая дерматоглифика» у близнецовых пар

Симметрия Наследуемость 1

Билатеральная (все пальцы) 0.15

Гомолатеральная (все пальцы) 0.04 г

Гетеролатеральная (все пальцы) 0.11 !

Билатеральная (правая рука) 0.15 1

Гомолатеральная (правая рука) 0 |

Гетеролатеральная (правая рука) 0.11 |

Билатеральная (левая рука) 0.15 ;

Гомолатеральная (левая рука) 0.24 1

Гетеролатеральная (левая рука) о.11 !

Как видно из таблицы, генетическая компонента в общем состоянии детерминирующего признака ниже 0.5 и, следовательно, на формирование данного признака большое влияние оказывают не генетические причины.

При попарном сравнении частот распределения типов узоров каждого пальца у спортсменов и участников контрольной группы достоверных различий не обнаружено. Таким образом, метод отбора в спортивные группы по типам, пальцевых узоров не может являться методически корректным приемом.

3. Анализ распределения частот генотипов и аллелей гена ангиотензин-конвертнрующего фермента (АСЕ) у спортсменов

Ангиотензин-конвертирующий фермент является одним из ключевых компонентов ренин-ангиотензшювой системы. Под действием этого фермента происходит образование ангиотензина II - наиболее активного сосудосуживающего пептида и деградация брадикинина - важного сосудорасширяющего фактора.

Анализ ассоциаций (рис. 1) иисерционно-делеционного (Ю) полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) с показателями общей

физической работает,особiюсти показан, что в группе спортсменов достоверно повышены частоты аллеля АСЕ*1 (44.21% против 18.52% в контрольной группе; P=0.0ü38; OR-2.388; 95%С1 1.578-7.882) и генотипа АСЕ*1/*[ (26.32% против 3,70% в контрольной группе; Р-0.0478; OR-7.106; 95%С1 1.23-19.56). Также выявлено достоверное понижение частоты аллеля ACE*D (55.79% против 81.48% в контрольной группе; Р=0.0038; GR0.685; 95%С1 0.127-0.634), и понижение частоты генотипа D/D (37.89% против 66.67% в контрольной группе; Р=0.031; OR4I.569; 95%С1 0.113-0.815).

П *|*********** * J « w***»*»»**»*»»«*«»»««*,^

к ДСЕ-О

ПДСЕЧ П АСЕ'ОГО ПАС£"|ГО GACE-ICI

f O.MUi;OR»(u>8s

017S: ОИ-7.Ш6

вд

ЧЗСТОТ1 %

Рис, 1. Распределение частот генотипов и аллелей геиз АСЕ в группе спортсменов и контроле с низкими показателями ОФР

Обозначения, здесь и далее: Р - вероятность; OR ■ соотношение шансов; 95%С1 доверительный интервал.

Анализ распределения частот аллелей и генотипов гена АСЕ в группе спортсменов выявил достоверное повышение частоты аллеля АСЕ*! (44,21% против 20.83% в контрольной группе; Р-0.0122; СЖ-2.122; 95%С1 1.348-6.878)

и тенденцию к повышению частоты генотипа АСЕ*1/*1 (26.32% против 4.17% в контрольной группе; Р-0.0772; ОК-6.316; 95%С1 1.07-17.38) по сравнению с контрольной группой с низкими показателями МЯК. Прослеживается достоверное снижение частоты аштеля АСЕ*0 (55.79% против 79.17% п контрольной группе; Р-0.0122; СЖ=0,705; 95%С1 0.146-0.7424) в выборке спортсменов по сравнению с контрольной группой (рис.2).

»*«*»*■**•««««*♦**»**»»****■•««««*«««««««*«♦«

ЭЛСЕ'Б

□ АСЕ"!

□ АСЕ'И'О

Одсё-Ш

^0.0121; ОН-■1171К

О'Г": О!; 31 г.

т си м

Частота, %

Рис. 2. Распределение частот генотипов и аллелей гена АСЕ в группе спортсменов к контроле с низкими показателями МПК

У обладателей аллсля АСЕ*! и генотипа *1/*1 понижена активность фермента, и, следовательно, в эндотелии стенок сосудов образуется меньше активного октапелтида ангиотензИЙа П. И при выполнении больших физических нагрузок ткани и органы в достаточной степени снабжаются кислородом. У ЛИЦ, имеющих аллель АСЕ*В и генотип повышена

активность фермента и, соответственно, увеличено количество ангиотензина II в эндотелии сосудов, вследствие чего при физических нагрузках ткани и органы испытывают дефицит кислорода.

4. Анализ ассоциаций полиморфного маркера А19030 в гене химазы СМ Л1 /В с физиологическими показателями человека

Фермент химаза протеаза с хемотрипсинподобной активностью, локализована в секреторных гранулах тучных клеток (УиЛ, 1979), также участвует В образовании ангиотензииа II из ангиотензйНа I в миокардиоцитах и в эндотслиальных клетках сосудов.

Анализ ассоциаций А-0 - транчиции Щ положении 1903-м нуклеотиллой последовательности гена яимазы (СМЛ 1/В) с показателями общей физической работоспособности выявил тенденцию к повышению частоты аллеля СМА *С (43.75% против 25.93% в контрольной группе; Р-0 0624; О К= 1.688; 95%СП.069-4.672) и понижение частоты аллеля СМА*А (56.25% против 74.07% В контрольной группе; Р=0.0624; О[1=0.756; 95%С1 0.215-0.936) в выборке спортсменов, что говорит о разном влиянии аллелей на проявление признака «физическая работоспособность» (рис. 3).

40 В»

час тага. %

Рие. 3. Распределение частот генотипов и аллелей гена химазы (СМА 1/В) и группе спортсменов и контроле с низкими показателями ОФР

При анализе распределений частот генотипов и аллелей гена химазы (рис. 4) выявлено достоверное повышение частоты аллеля СМ А * С (43.75% против 25% в контрольной группе; Р0.0506; (Ж= 1.751, 95%С1 1.102-5.0) и понижение частоты аллеля СМ А *А (56.25% против 75% в контрольной группе: Р=0.0506; СЖ=0.75], 95%С1 0.20-0.907) и, соответственно, генотипа $МА *А/*А (26.25% против 50.00% в контрольной группе; Р=0.0886; СЖ=0.525. 95%С1 0.129-0.977) в выборке спортсменов по показателям М1 Ж.

,

Г-О.ИШ; ОЮ^М

К 10 20 30 40 50 60 70 80 9»

Частота, %

Рис. 4. Распределение частот генотипов и аллелей гена химазы (СМА1/В) в группе спортсменов и контроле с низкими показателями МПК

У обладателей аллеля СМА*0 и генотипа *0/*О понижена активность химазы □ тучных клетках соединительной ткани сердца и в миокардиоцнтах (Оат а а1. 1993), что приводит к уменьшению образования ангиотензина Ж При выполнении больших физических нагрузок этими спортсменами, сердце в достаточной степени снабжается кислородом, изменений 6 его строении не

происходит. У лиц, имеющих аллель СМА*А и генотип *А/*А наоборот, повышена активность химазы в сердечной мышце, вследствие чего увеличивается количество ангиотензина И, что может привести к сужению сосудов и тканей сердца. Поэтому, при выполнении больших физических нагрузок возможна гипоксия в сердечной мышце, в результате чего может развиться гипертрофия миокарда левого желудочка.

5. Анализ влияния сцепленного наследования генов (гаплотипы) и сочетаний генотипов на проявление физических возможностей человека

Гаплотип, состоящий из сочетаний аллелей двух сцепленных генов: АСЕ и SLC6A4, расположенных на 17 хромосоме на расстоянии 12 морганид, влияет на показатели, определяющие физические способности человека. Определено, что в выборке спортсменов достоверно снижены частоты гаплотипа SLC6A4*L/*S -ACE*D/*D. У обладателей гетерозиготного генотипа *L/*S по гену (SLC6A4) переносчика серотонина (SERT) количество переносчика серотонина снижено, что приводит к снижению эффективности синаптической передачи нервного импульса. Генотип *D/*D гена АСЕ способствует образованию ангиотензина II, который сужает просвет сосудов (рис. 5).

В группе спортсменов выявлено достоверное повышение частоты сочетания генотипов CMA*G/*G и АСЕ*1/*1, что обусловливает уменьшение ангиотензина И как в эндотелии сосудов, так и в соединительной ткани сердца и в миокардиоцитах.

У людей, обладающих данным генотипом при увеличении физических нагрузок сердце, сосуды и ткани не испытывают недостатка в кислороде. Также показано достоверное понижение встречаемости генотипов СМА*А/*А и ACE*D/*D в группе спортсменов по сравнению с контрольной группой (рис. 5).

1. . АСЕ'ОГА

2.СГЛА'АСА-АСЕ 'ОСП

3. СМА'СГС ■ АСЕТ-1

4. 51С6А4-ит-

0,в 1 1,5 2 2,5 3

ос^з I .П" {ОД)

Рис. 5. Анализ ассоциаций га п. «о чипов (I) и сочетании генотипов (2, 3, 4) с физическими способностями человека

Выявлено, что комплементация полиморфных аллелей гена-переносчика серотонина £1Х6А4"!Ь/*Ь - $ЬС6А4* 10/* 10 определяет способность человека к выполнению повышенной физической работы (рис. 5). Одним из вариантов объяснения данного феномена может быть то обстоятельство, что вставка 44 пар нуклеотийов в промотор гена переносчика серотонина повышает уровень экспрессии данного гена, что приводит к увеличению концентрации переносчика в синапсе и ускорению неЙрональной передачи.

19

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая (0.82) наследуемость признака «общая физическая работоспособность», в то время как наследуемость признака «максимальное потребление кислорода» составляет 0.72. Наследуемость папиллярных линий низка (от 0,04 до 0,11).

2. Показано, что аллель гена АСЕ, несущий делецию, сопровождает понижение физической работоспособности человека из-за увеличения количества ангиотензина II.

У спортсменов чаще встречается аллель I гена АСЕ. Соответственно, частота гомозиготного генотипа в популяции спортсменов достоверно выше.

3. Аллель О гена химазы СМА достоверно чаще встречается у лиц, занимающихся спортом.

4. Определено, что сочетанием генотипов СМА*С/*0 - АСЕ*1/*1, обеспечивающим уменьшение образования ангиотензина II как в сердечной мышце, так и в стенках сосудов, обладают люди с высоким показателем признака «максимальное потребление кислорода».

5. Выявлено, что комплементация следующих полиморфных аллелей гена-переносчика серотонина (5ЬС6А4), находящихся: в промоторе (*Ь) и 2-м интроне (*10), определяет способность к выполнению повышенной физической работы за счет интенсификации переноса серотонина из синаптической щели в пресинапс.

6. Показано, что у обладателей гаплотипа 8ЬС6А4*Е/*8 -АСЕ* В/* О, локализованного на 17 хромосоме, снижена физическая работоспособность.

7. Определено, что сочетание генотипов СМА* А/* А - АСЕ*0/*Б увеличивающее образование ангиотензина II, не способствует высоким спортивным результатам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предлагается алгоритм подходов к методике отбора детей и молодежи для занятий профессиональным спортом. Наряду с определением физической работоспособности, используя тесты, определяющие общую физическую работоспособность, максимальное потребление кислорода, необходимо проведение молекулярно-генетического анализа испытуемых по следующим полиморфным маркерам генов: АСЕ, СМА 1/В и SLC6A4.

2. Носителям генотипа D/D по гену АСЕ и А/А по гену СМА рекомендуется избегать выполнения длительных и больших физических нагрузок.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи:

1. Гумерова О.В., Столбова О.В., Зарипова Т.Ю., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов нейромедиаторных систем с уровнем интеллектуального развития человека // Вестник БГУ. - №1. - 2007,- С.39-49.

2. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциаций генов, регулирующих работу серотонинергической нейромедиаторной системы, с уровнем интеллектуального развития человека // Генетика. - 2007. - №6.

3. Леконцев Е.В., Яковлева О.В. Анализ ассоциаций Alu-элемента Ya5 NBC361 с наследованием типа узора, со средними значениями PWC и МПК у монозигота ь!х близнецов // Молодые ученые БГПУ: вклад в современную науку. - Уфа. - 2004. - С.99-112.

4. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциации полиморфных генотипов гена АСЕ и физиологических показателей у близнецов II Труды конференции «Н.И. Вавилов и современная генетика», посвященной 115-летию со дня рождения Н.И. Вавилова. - Уфа, 2005. - С.127-140.

5. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Изучение морфофункциональных особенностей человека методом пальцевой дерматоглифики // Вавиловские чтения (Материалы международной конференции Н.И.Вавилова посвященной 115-летию со дня рождения). -Выпуск I. - Уфа. - 2005 - С. 105-126.

6. Горбунова В.Ю., Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Зайнуллин A.M. Влияние полиморфизма Alu-элемента Ya5 NBC361 на интеллектуальные и физиологические показатели человека // Вестник БГПУ. -№1. - 2006 - С.39-49.

Тезисы в трудах Международных и Российских конференций:

7. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфных вариантов генотипа по гену АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у близнецов // Медицинская генетика. - Т.4. - № 5. - 2005. - С. 218.

8. E.V. Lekontsev, O.V. Gumerova, E.V. Vorobyova, V.Y. Gorbunova. Association of the ACE genetic polymorphism and the maximal oxygen consumption of human (Ассоциация полиморфизма в гене АСЕ с уровнем максимального потребления кислорода у человека) // European Human Genetics Conference. - Amsterdam. 2006.-Abst. P0853.-P. 285.

9. T.Y. Zaripova, O.V. Gumerova, E.V. Lekontsev, E.V. Vorobyova, V.Y. Gorbunova. Studying the degree of heritability of mental abilities by twins method // Human Genome Meeting. - Helsinki. - 2006. - P. 43.

10.Гумерова O.B., Зарипова Т.Ю., Леконцев E.B., Воробьева Е.В. Определение степени наследуемости интеллектуальных способностей близнецовым методом // Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - Санкт-Петербург. - 2006. -С. 85-86.

11.Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Столбова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциаций VNTR-полиморфизма в гене переносчика серотонипа SLC6A4 с уровнем интеллектуальных способностей человека II Материалы международной конференции «Генетика в России и мире». Москва. - 2006. - С.57.

12. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В. Ассоциация полиморфизма в гене АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у человека// Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - Санкт-Петербург. - 2006. -С. 188-189.

Список сокращений и условных обозначений

MZ - монозиготные близнецы

DZ - дизиготные близнецы

ОФР - общая физическая работоспособность

МГЖ - максимальное потребление кислорода

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

SERT - серотонин

АСЕ - ангиотензин-конвертирующий фермент

СМА1/В - химаза

АроЕ - аполиопротеин Е

SLC6A4 — переносчик серотонина

HTR2A - рецептор серотонина

SLC6A3 - переносчик дофамина

DRD3 - рецептор дофамина

VNTR - (variable number tandem repeats) - варьирующее

число тандемных повторов

CI . - (confidence interval) - 95% доверительный

интервал

Р - вероятность

OR - (odds ratio) - показатель соотношения шансов

Подписано в печать 06.03.07 г. Формат 60x84 Vi6 Бумага белая 80 г/мг Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 710

ПД№ 7-0159 от 25.05.01 г. Отпечатано в ООО «Виртуал» с готового оригинал-макета 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 14/16 Тел. 273-31-49, тел./факс 273-14-40

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Леконцев, Евгений Витальевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфофизиологические и конституционные показатели физических способностей человека.

1.2. Метод пальцевой дерматоглифики.

1.3. Генетические методы определения физических способностей человека 18 1.3.1. Полиморфизм генов, определяющих работу сердечно-сосудистой системы.

1.3.1.1. Полиморфизм гена ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ)

1.3.1.2. 1903G/A полиморфизм гена химазы (СМА1/В).

1.3.1.3. Полиморфизм гена аполипопротеина Е (АроЕ).

1.4. Полиморфизм генов, определяющих работу нейромедиаторной системы

1.4.1. Полиморфизм генов, определяющих работу серотонинергической системы.

1.4.2. Полиморфизм генов, определяющих работу дофаминергической системы.

1.4.3. Полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объект исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Молекулярно-генетические методы.

2.2.1.1 Метод выделения ДНК.

2.2.1.2 Метод полимеразной цепной реакции.

2.2.1.3 Проведение электрофореза в полиакриламидномгеле (ПААГ).

2.2.1.4 ПДРФ-анализ.

2.2.2 Методы тестирования физической работоспособности.

2.2.2.1 Организация и проведение метода определения общей физической работоспособности (ОФР).

2.2.2.2 Организация и проведение метода определения максимального потребления кислорода (МПК).

2.2.3.3 Методика определения суммарного гребневого счета (СГС) и дельтового индекса (Д]0).

2.3. Методы статистического анализа полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Наследуемость физических показателей: общая физическая работоспособность и максимальное потребление кислорода.

3.2. Наследуемость признака «пальцевая дерматоглифика».

3.3. Результаты молекулярно-генетических исследований вариантов генов, регулирующих работу сердечно-сосудистой и нейромедиаторной системы человека.

3.3.1. Молекулярно-генетический анализ влияния полиморфных аллелей гена ангиотензин-конвертирующего фермента на физические показатели человека

3.3.2. Исследование физиологической роли полиморфизма в гене химазы (СМА1/В) в регуляции работы сердечно-сосудистой системы у человека.

3.3.3. Молекулярно-генетический анализ влияния полиморфных аллелей гена аполипопротеина Е (АроЕ) на физические способности человека.

3.3.4. Изучение влияния полиморфных вариантов генов переносчиков: серотонина (SLC6A4 - 5HTTVNTR и 5HTTLPR полиморфизма) и дофамина (SLC6A3 - 5HTTVNTR полиморфизм) на уровень потребления кислорода

3.3.5. Изучение влияния полиморфных вариантов генов рецептора серотонина (5HTR2A - A1438G полиморфизма) и рецептора дофамина (DRD3 - Ва1 полиморфизма) на уровень потребления кислорода.

3.3.6. Изучение влияния полиморфизма Fokl гена рецептора витамина D (VDR) на физические показатели человека.

3.3.7. Исследование последствий сцепленного наследования генов, расположенных в 17 хромосоме (переносчик серотонина - 5HTTLPR SLC6A4 и ангиотензин-превращающего фермента - АСЕ).

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетическая обусловленность некоторых показателей физических способностей человека"

Актуальность проблемы. Одним из интенсивно развивающихся направлений современной генетики является разработка молекулярно-генетических подходов, позволяющих определить предрасположенность человека к различным видам деятельности. Так, в частности, в последние годы проводится поиск молекулярно-генетические маркеров, определяющих способность человека к выполнению высоких спортивных нагрузок (Montgomery, 2000; Рогозкин, 2004), что определяется необходимостью обоснования системы отбора людей для занятия спортом и коррекции тренировочного процесса.

Этот подход является наиболее перспективным, поскольку позволяет определить генетическую предрасположенность к выполнению больших физических нагрузок и осуществить целенаправленный дифференцированный отбор детей для занятия спортом на самых ранних этапах их спортивной деятельности.

Следует отметить, что в 2000 году была создана генетическая карта человека. В нее вносятся гены, которые хотя бы в одном исследовании выявили ассоциации с физическими показателями и / или влияли на здоровье человека. Особенностью этой карты является то, что в нее включены гены, отвечающие не только за уровень физической деятельности, но и индикаторы малоподвижного образа жизни (Rankinen, Bray et al, 2006).

В ранней версии 2000 года карта включала 29 генов. Версия 2005 года, 6-ая дополненная, включает 165 аутосомных генов, 5 - расположенных на X хромосоме, а также 17 митохондриальных генов.

На сегодняшний день работы подобного рода ведутся только в пяти странах: США, Великобритании, Австралии, России (Научно-исследовательский институт физической культуры - под руководством д.б.н., профессора Рогозкина В. А.; лаборатория молекулярно-генетических исследований кафедры генетики при Башкирском государственном педагогическом университете - под руководством д.б.н., профессора

Горбуновой В.Ю.) и Казахстане. На сайте www.genoterra.ru реестра ведущих научных учреждений, лаборатория молекулярно-генетических исследований кафедры генетики БГПУ включена в список групп, занимающихся поиском генетических маркеров, определяющих предрасположенность к спортивной деятельности.

Цель исследования: поиск молекулярно-генетических маркеров, обуславливающих физические способности человека

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Собрать банк ДНК спортивной элиты.

2. Осуществить тестирование физиологических показателей у спортсменов по показателям:

- общей физической работоспособности (ОФР);

- максимального потребления кислорода (МПК).

3. Определить степень наследуемости данных показателей близнецовым методом.

4. Провести сравнительные исследования частот аллелей и генотипов в контроле и у спортсменов по генам:

- определяющих работу сердечно-сосудистой системы: ангеотензин превращающего фермента (АСЕ), химазы (СМА 1/В), аполипопротеина Е (АроЕ);

- характеризующим состояние нейромедиаторной системы: переносчика серотонина (SLC6A4); рецептора серотонина (5НТ2А); переносчика дофамина (SLC6A3); рецептора дофамина (DRD3);

- рецептора витамина D (VDR).

5. Провести анализ ассоциации изученных генов с показателями физической работоспособности.

Научная новизна исследования. Разработаны критерии выбора новых генов-кандидатов, определяющих физические способности человека

Создана коллекция ДНК спортивной элиты (кандидатов в мастера и мастеров спорта) и в этой группе проведено исследование распределения полиморфных аллелей гена химазы (СМА 1/В), определяющей работу сердечно-сосудистой системы. Впервые осуществлено молекулярно-генетическое исследование группы спортсменов по встречаемости ДНК-локусов, определяющих работу серотонин- и дофаминергических нейромедиаторных систем (SLC6A4, HTR2A, SLC6A3, DRD3). Рассчитаны частоты аллелей и генотипов вышеперечисленных генов и проведен анализ ассоциаций частот аллелей и генотипов гена химазы, генов нейромедиаторной системы с показателями физических способностей человека.

Практическая значимость. Определены новые гены-кандидаты, обуславливающие физические способности человека и позволяющие осуществлять целенаправленный дифференцированный отбор по видам физической нагрузки и предрасположенности к занятиям определенными видами спорта. Результаты исследования используются в системе организации профильного обучения в школах Орджонекидзевского района г. Уфы (Башкортостан) с целью дифференциации учащихся в соответствии с их возможностями переносить большие физические нагрузки, а также при чтении курса лекций и спецкурсов в Башгоспедуниверситете на специальностях «физическая культура» и «генетика».

Положения, выносимые на защиту

1. Признаки «максимальное потребление кислорода» и «общая физическая работоспособность» имеют высокую генетическую детерминацию (ОФР, Н=0,82 и МПК, Н=0,72), а наследуемость рисунка папиллярных линий низка (от 0,04 до 0,11).

2. Гаплотип SLC6A4*L/*S - ACE*D/*D приводит к снижению физической работоспособности.

3. Сочетания генотипов СМА*А/*А - ACE*D/*D достоверно ниже встречается среди спортсменов.

4. Аллель G гена химазы (СМА1/В) достоверно чаще встречается у лиц, занимающихся спортом.

5. Сочетание генотипов CMA*G/*G - ACE*I/*I достоверно указывает на то, что их обладатели могут выдерживать высокие физические нагрузки.

6. Комплементация полиморфных аллелей гена-переносчика серотонина (SLC6A4), находящихся: в промоторе (*L/*L) и 2 интроне (*10/*10), определяют способность к выполнению повышенной физической работы.

Благодарности

Работа выполнена в лаборатории молекулярно-генетических и инновационных исследований кафедры генетики при Башкирском государственном педагогическом университете.

Выражаю свое глубочайшее уважение и признательность научному руководителю, профессору Валентине Юрьевне Горбуновой за неоценимую помощь в организации и проведении исследования. Александру Иннокентьевичу Киму, доктору биологических наук, профессору кафедры генетики МГУ за поддержку и ценные рекомендации. Выражаю благодарность также преподавателям кафедры генетики БГПУ Гумеровой Оксане Владимировне, Зариповой Татьяне Юрьевне, Михайловой Анне Михайловне, Воробьевой Елене Владимировне за помощь в проведении исследования. Благодарю сотрудников лаборатории биохимии и генетики человека УНЦ РАН доктора биологических наук, профессора Мустафину Ольгу Евгеньевну, кандидата биологических наук Туктарову Ильсияр Авхатовну за помощь в выделении ДНК, а также сотрудников сектора биохимии спорта Санкт-Петербургского НИИ физической культуры доктора биологических наук, профессора Рогозкина Виктора Алексеевича, Ильдуса Ильясовича Ахметова за ценные рекомендации.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Леконцев, Евгений Витальевич

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая (0.82) наследуемость признака «общая физическая работоспособность», в то время, как наследуемость признака «максимальное потребление кислорода» составляет 0.72. Наследуемость папиллярных линий низка (от 0,04 до 0,11).

2. Показано, что аллель гена АСЕ, несущий делецию, сопровождает понижение физической работоспособноси человека из-за увеличения количества ангиотензина II.

У спортсменов чаще встречается аллель I гена АСЕ. Соответственно, частота гомозиготного генотипа в популяции спортсменов достоверно выше.

3. Аллель G гена химазы СМА достоверно чаще встречается у лиц, занимающихся спортом.

4. Выявлено, что сочетанием генотипов CMA*G/*G - ACE*I/*I, обеспечивающим уменьшение образования ангиотензина II как в сердечной мышце, так и в стенках сосудов, обладают люди с высоким показателем признака «максимальное потребление кислорода».

5. Выявлено, что комплементация следующих полиморфных аллелей гена-переносчика серотонина (SLC6A4), находящихся: в промоторе (*L/*L) и 2 интроне (*10/*10) определяют способность к выполнению повышенной физической работы за счет интенсификации переноса серотонина из синаптической щели в пресинаптическую клетку.

6. Показано, что у обладателей гаплотипа SLC6A4*L/*S -ACE*D/*D, локализованного на 17 хромосоме, снижена физическая работоспособность.

7. Определено, что сочетание генотипов СМА*А/*А - ACE*D/*D увеличивающее образование ангиотензина II, не способствует росту спортивных результатов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предлагается алгоритм подходов к методике отбора детей и молодежи для занятий профессиональным спортом. Наряду с определением физической работоспособности, используя тесты, определяющие общую физическую работоспособность, максимальное потребление кислорода, предлагается молекулярно-генетический анализ испытуемых по следующим полиморфным маркерам генов: АСЕ, СМА 1/В и SLC6A4.

2. Носителям генотипа D/D по гену АСЕ и А/А по гену СМА рекомендуется избегать выполнения длительных и больших физических нагрузок.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Леконцев, Евгений Витальевич, Москва

1. Абрамова Т.Ф. Возможности оценки врожденных задатков детей и подростков // Сборник трудов ученых РГАФК 1999 г. М., 1999. - С.163-165

2. Абрамова Т.Ф., Никитина Т.М., Кочеткова Н.И. Направления научно-исследовательской работы лаборатории спортивной антропологии, морфологии и генетики ВНИИФКа // Теория и практика физической культуры. 2003. №10 С.18-28.

3. Абрамова Т.Ф., Никитина Т.М., Озолин Н.Н. Возможности использования пальцевой дерматоглифики в спортивном отборе// Теория и практика физической культуры. М., 1995. - N 3. - С. 8-14.

4. Аксенова М.Г. Полиморфные маркеры генов дофаминовой системы мозга и ассоциации с психическими заболеваниями. Автореферат дис. . канд. биол. наук.-2001.-24 с.

5. Арефьев В.А., Лисовенко Л.А. Англо-русский толковый словарь генетических терминов. М.:ВНИРО. - 1995. - 407 с.

6. Асанов А.Ю., Мартиросов Э.Г. Некоторые проблемы генетических исследований в спорте: Сб. науч. тр. М., 1989. - С. 30-45.

7. Ахметов И.И. Ассоциация полиморфизма гена АПФ с состоянием сердечно-сосудистой системы у спортсменов // Материалы V съезда

8. Российского общества медицинских генетиков. «Медицинская генетика». 2005. - Т.4. - №4. - С. 151.

9. Ю.Ахметов И.И. Влияние генов-регуляторов на метаболизм при различных типах мышечной деятельности // Сборник научных трудов аспирантов Санкт-Петербургского НИИ физической культуры. Санкт-Петербург: СПбНИИФК, 2005. - С. 7-9.

10. П.Ахметов И.И., Можайская И.А., Астратенкова И.В., Комкова А.И., Рогозкин В.А. Анализ полиморфизма гена PPARa в популяции Санкт-Петербурга. // Сборник тезисов II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность». М.: 2005. С. 71.

11. И.Бикмеева A.M. Изучение молекулярно-генетических основ предрасположенности к рассеянному склерозу: анализ ассоциаций с полиморфными маркерами генов-кандидатов: автореферат дис. на соискание уч. ст. канд. биол. наук. Уфа 2004. - 24 с.

12. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина. 1997.

13. Булгакова Н.Ж. Отбор и подготовка юных пловцов. М.: 1978.

14. Ведеков A.M., Челноковой О.В. и др. Анализ полиморфизма генов для оптимизации подготовки спортсменов. 2005.

15. Гайсина Д.А. Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека: автореферат дис. на соискание уч. ст. канд. биол. наук. Уфа. 2004. - 24 с.

16. Гайсина Д. А., Юрьев Е.Б., Гумерова Р.Б., Габдулхатов P.M., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфных ДНК-локусов гена D2 рецептора дофамина и переносчика дофамина с агрессивным поведением // Медицинская генетика. 2004. - №3. - С. 136-139.

17. Галеева А.Р., Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в генах переносчиков серотонина и дофамина у мужчин с опийной наркоманией // Молекулярная биология. 2002. -Т.36. -№4.-С. 593-598.

18. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена 2А-рецептора серотонина в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. 2001. - Т.37.- №11. - С. 540-544.

19. Генетическое тестирование пловцов новая технология спортивного совершенствования. Рогозкин В.А., Астратенкова И.В., Ахметов И.И., Комкова А.И., Корнева И.А. Под ред. Петряева А.В.- СПб: «Плавин» -2005.-С. 158-161.

20. Гладкова Т.Д. Кожные узоры кисти и стопы обезьян и человека. Изд-во «Наука», М.: 1966.

21. Гусева И.С. Морфогенез и генетика гребешковой кожи человека, "Беларусь", Минск, 1986.

22. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. - 272 с.

23. Загородний Е.С. Принцип работы мозга. М.: КомКнига, 2006. - 176 с.

24. Зайнуллина А.Г. Изучение ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с параноидной шизофренией. Автореф. дис. . канд. мед. наук. 2002. -24 с.28.3еличенок В.Б., Никитушкин В.Г., Губа В.П. Легкая атлетика: Критерии отбора. М.: Терра-Спорт, 2000. - 240 с.

25. Ибрагимов А.И. Количество Q-гетерохроматина в геноме человека как конституциональный признак // Генетические маркеры в антропогенетике и медицине: Тез. Всесозн. симп. Хмельницкий, 1988. -С. 115.

26. ЗО.Калуев А.В., Туохимаа П. Нейростероид витамин Д и ЦНС // Вестник Биологической психиатрии (Электронный бюллетень Российского общества биопсихиатрии и Украинского общества биологической психиатрии). 2003. - № 10.

27. Карпман B.JI. и др. Тестирование в спортивной медицине / B.JI. Карпман, З.Б. Белоцерковский, И.А. Гудков. М.: Физкультура и спорт, 1988. - 208 с.

28. Колотилова И.М. Исследование прогностической значимости силовых и морфо-функциональных показателей в процессе отбора гимнасток: автореф. дис. . канд. пед. наук (13.00.04) / Колотилова И.М.; ГЦОЛИФК. -М., 1977.-20 с.

29. Кузин В.В., Никитюк Б.А. Интегративная педагогическая антропология. -М.: «Фон», 1996.

30. Мелихова Т.М. Анализ технологий спортивного отбора и ориентации // Физическая культура: воспитание, образование, тренировка. 2000. - № 2. -С. 7-10.

31. Москатова А.К. Влияние генетических и средовых факторов на развитие моторных способностей / Лекция. М.:ГЦОЛИФК, 1983. - 39 с.

32. Никитюк Б. Конституция человека: спортивно-морфологический и биохронологический аспекты / Никитюк Б., Савостьянова Е. // Человек в мире спорта: Новые идеи, технологии, перспективы: Тез. докл. Междунар. конгр.-М., 1998. -Т.2. С.410-413

33. Никитюк Б.А. Интеграция знаний в науках о человеке (Современная интегративная антропология). М.: «СпортАкадемПресс», 2000. - 440 с.

34. Никитюк Б.А. Пальцевые дерматоглифы как маркеры пренатального роста производных эктодермы // Генетические маркеры в атропогенетике и медицине: Сб. тез. Симп. Хмельницкий, 1988. - С. 133.

35. Никитюк Б.А. Факторы роста и морфо-функционального созревания организма. -М.: «Наука», 1978.

36. Пустозеров А.И., Мелихова Т.М. Антропогенетические критерии спортивного отбора конькобежцев // Сб. научно-метод. материалов. -Челябинск, 1994.-Вып. 2.- С. 19-22.

37. Пустозеров А.И., Мелихова Т.М. Диагностика спортивных способностей методом дерматоглифики: Учебно-методическое пособие. Челябинск: УралГАФК, 1996.-28 с.

38. Пушкарев Е.Д. Анализ физиологических и морфобиомеханических показателей у юных пловцов при определении спортивной ориентации на этапе начальной подготовки // Физическая культура. №4- 2001.

39. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко E.JI. Психогенетика. М.: Аспект Пресс, 1999. 447с.

40. Рицнер М.С. Материалы к полигенной гипотезе наследования папиллярного узора пальцев // Вопр. антропол. 1970. - вып. 36. - С. 143148.

41. Рогозкин В. А. Расшифровка генома человека и спорт. // Теория и практика физической культуры. 2002. - № 6. - С. 60-63.

42. Рогозкин В.А., Астратенкова И.В., Дружевская A.M., Федотовская О.Н. Гены-маркеры предрасположенности к скоростно-силовым видам спота // Теория и практика физической культуры. 2005. - № 1. - С.2-4.

43. Рогозкин В.А., Назаров И.Б., Казаков В.И. Генетические маркеры физической работоспособности человека // Теория и практика физической культуры. 2000. - №12 - С.34-36.

44. Руководство к лабораторным занятиям по общей и возрастной физиологии: Учеб. пособие для студентов биол. спец. пед. ин-тов/ А.А. Гуминский, Н.Н. Леонтьева, К.В. Маринова. М.: Просвещение, 1990. -239 с.

45. Селуянов В. Н., Шестаков М.П. Определение одаренностей и поиск талантов в спорте. М.: СпортАкадемПресс, 2000. - 112 с.

46. Сила Т.В., Теосте М.Э. Группы крови и физические способности у школьников // Спорт, психофизическое развитие и генетика: Материалы симпоз.-М., 1976.-С. 1555-156.

47. Сологуб Е.Б., Таймазов В.А. Спортивная генетика: Учебное пособие. -М.: Терра-Спорт, 2000. 127 с.

48. Солодков А.С., Сологуб Е.Б. Физиология человека. Общая. Спортивная. Возрастная: Учебник. М.: Терра-Спорт, Олимпия Пресс, 2001. - 520 с.

49. Суворов Н. Н. Производные индола в нейрофизиологии и психофармакологии // ЖВХО им. Д. И. Менделеева. Т. XXI 2/1976. -С.174-151.

50. Шварц В.Б. Медико-биологические критерии спортивной ориентации и отбора детей по данным близнецовых и лонгитудинальных исследований:автореф. дис. док. мед. наук. Д.: 1-й Лен. мед. ин-т им. И.П. Павлова, 1991.-54 с.

51. Шварц В.Б. Применение близнецового метода для решения задач физического воспитания // Соотношение биологического и социального в развитии человека: Мат. симпозиума. Вильнюс, 1974. С. 34-35.

52. Юрьев Е.Б. Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом: автореф. дис. канд. биол. наук. 2001. - 24 с.

53. Ahmetov I., Astratenkova I., Komkova A., Rogozkin. PPAR-a intron 7 polymorphism and response to power training // V. 10th Arm. Congress ECSS, July 13-16, 2005, Belgrade, Serbia, Abstract Book. 2005. - P.213-214.

54. Ahmetov I., Mozhayskaya I., Astratenkova I., Komkova A., Rogozkin. PPAR-5 +294T/C polymorphism and endurance performance // V. 10th Arm. Congress ECSS, July 13-16, 2005, Belgrade, Serbia, Abstract Book. 2005. - P.54.

55. Alderman M.H., Madhavan S., Ooi W.L. et al. Association of the rennin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. //New Engl. J. Med. 1991. - V. 324. - P. 1098-1104.

56. Arakawa K., Urata H. Hypothesis regarding the pathophysiologycal role of alternative pathways of agiotension II formation in atherosclerosis // Hypertension. 2000. - V.33. - P. 638-641.

57. Bellamy R. Susceptibility to mycobacterial infections: the importance of host genetics // Genes and immunity. 2003. - V. 4(1). - P. 4-11.

58. Bellivier F., Szoke A., Henry C. et al. Possible association between serotonin transporter gene polymorphism and violent suicidal behavior in MD // Biol. Psychiatry. 2000. - V.48. - P.319-322.

59. Blana J.M., Altman D.G. The odds ratio // BMJ. 2000. -V.320. - P. 1468.

60. Bonnevie К. Studies on papillary patterns of human fingers. J. Genetics. -1924.-V.15.

61. Breslow J. Apolipoprotein genetic variation and human disease // Physiol. Rev. 1988.-V. 68.-P. 85-132.

62. Cao L., Li Т., Xu K. Association analysis of attempted suicide and 5-HT2A receptor gene // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi (Abstract). 2001. -V. 18.-P. 195-197.

63. Caughey G.H., Schaumberg Т.Н., Zerwek E.H. et al. The human mast cell chymase gene (CMA1): mapping to the cathepsin G/granzyme gene cluster and lineage restricted expression. //Genomics. -1993. V. 17. - P. 614-620.

64. Chee I. S., Lee S. W., Kim J.L. et al. 5-HT2A receptor gene promoter polymorphism 1438 A/G and bipolar disorder // Psichiatr. Genet. - 2001. - V. 11.-P. 111-114.

65. Chen K., Yang W., Grimsby J., Shih J.C. The human 5-HT2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene // Brein res. 1992. - V. 14. - P. 2026.

66. Clifford C.P., Nunez D.J.R. Racial differences in the frequency of restriction site polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene. //Abstract 16th Sci. Meeting Internat Soc. Hypertension. Glasgow, UK, 1996. -4B.-3.1598.

67. Collier D.A., Arranz M.J., Sham P., et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System Disease. 1996. - V. 7. -N 10. - P. 1675-1679.

68. Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D. et. al. Association of attentiondelicit disorder and the dopamine transporter gene // Am. J. Med. Genet. 1995. - V. 56. -P.993-998.

69. Courtet P., Buresi C., Abbar M.et al. No association between non-violent suicidal behavior and the serotonin transporter promoter polymorphism // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatric Genetics). 2003. - V.l 16. - P.72-76.

70. Cummins H, Midlo С: Finger Prints, Palms and Soles: Introduction to Dermatoglyphics. Philadelphia, 1943.

71. Cummins H. Epidermal ridge configurations in developmental defects, with particular reference to the ontogenetic factors which condition ridge direction. -Amer. J. Anat. 1926. - V. 38. - P. 89-151.

72. Cummins H., Midlo Ch. Finger prints, palms and soles. N. Y., 1961.

73. Daemen M., Urata H. Healing human myocardial infarction associated with increased chymase immunoreactivity // Heart fnd Vessels. 1997. - V. 12. - P. 113-115.

74. Danser A.H., van den Dorpel M.A., Deinum J. et al. Renin, protein, and immunoreactive rennin in vitreous fluid from eyes with and without diabetic retinopathy. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - V. 68. - P. 160-167.

75. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F. et al. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. // Arteriosclerosis. 1988. - V. 8. - P. 1-21.

76. Drevets W.C.,Videen Т.О., Price J.L. et al. A functional anatomical study of unipolar depression //J. Neurosci. 1992. - V. 12. - P. 3628-3641.

77. Du L., Faludi G., Palkovits M., Bakish D. Serotonergie genes and suicidally // Crisis. 2001 - V. 22. - P. 54-60.

78. Enoch M.A., Goldman D., Barnett R., Sher L., Mazzanti C.M., Rosenthal N.E. Association between seasonal affective disorder and the 5-HT2A promoter polymorphism, -1438G/A // Molecular psychiatry. 1999. - V. 4 (1). - P. 8992.

79. Evangelou N., Jackson M., Beeson D., et al. Association of the APOE e4 allele with disease activity in multiple sclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -1999.-V. 67.-P. 203-205.

80. Folland, J., Leach, В., Little, Т., Hawker, K., Myerson, S., Montgomery, H., and Jones, D. Angiotensin-converting enzyme genotype affects the response of human skeletal muscle to functional overload // Exp. Physiol. 2000. -V. 85. -P. 575-579.

81. Francis G.S., Cohn J.N., Johson G. et al. Plasma norepinephrine, plasma rennin activity, and congestive heart failure. //Circulation. 1993. - V. 87. - P. VI-40-IV-48.

82. Fukami H., Okunishi H., Miyazaki M. Chymase: it's pathological roles and inhibitors. //Current Pharmaceutical Design. 1998. - V. 4. - P. 439-453.

83. Galton F. Finger-prints directories. London. 1985. - P. 295.

84. Galton F. Finger-prints. London. 1892. - P. 310.

85. Garcion E., Wion-Barbot п., Montero-Menei C.N., Berger F., Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous system // Trends endocrinology and metabolism. 2002. - V. 13 (3). - P. 100-105.

86. Gayagay, G., Yu, В., Hambly, В., Boston, Т., Hahn, A., Celermajer, D.S., and Trent, RJ. Elite endurance athletes and the ACE I allele—The role of genes in athletic performance // Hum. Genet. 1998. - V.103. - P. 48-50.

87. Glotov A., Glotov O., Ivashenko Т., Rogozkin V. Association five genes polymorphisms with physical performance in rowers // 8th Annual Congress of ECSS. 9-12 July 2003. Salzburg. Austria. - P. 183.

88. Hamer DH, Greenberg BD, Sabol SZ, Murphy DL. Role of the serotonin transporter gene in temperament and character // Journal of personality disorders. 1999. - V. 13 (4). - P. 312-327.

89. Hartig P.R., Im Baumegarten H. G., Gothert M. (eds.) Serotoninergic neurons and 5-HT receptor in the CNS // Handbook of Experimental pharmacology. 1997. - V. 129. - P. 175-221.

90. Hubert С., Houot A.M., Corvol P. et al. Structure of the angiotensin-converting enzyme gene. Two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene. //J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - P. 15377-15383.

91. Katsuragi S, Kunugi H, Sano A, Tsutsumi T, Isogawa K, Nanko S, Akiyoshi J. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits // Biol Psychiatry. 1999. - V. 45(3). - P.368-370.

92. Kunugi H., Takei N., Aoki H. et. al. Low serum cholesterol in suicide attempters // Biol. Psychiatry. 1997. - V.41. - P. 196-200.

93. Lannfelt L., Sokoloff P., Martres M-P. et. al. Amino acid substitution in the dopamine D3 receptor as a useful polymorphism for investigating psychiatric disorders // Psychiatric. Genetics. 1992. - V.2. - P.249-256

94. Langdahl B.L., Eriksen E.F. The influence of thyroid hormones on bone turnover in health and osteopetrosis // European journal of endocrinology. -1998.-V. 139 (1). -P.29-35.

95. Lappalainen J. ei al. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations // Arch. Gen. Psychiatry. 1998. - V. 45. -P. 603-614.

96. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. // Science. 1996. - V. 274. - P. 1527-1531.

97. Liao, Y., and Husain, A. The chymase-angiotensin system in humans: biochemistry, molecular biology and potential role in cardiovascular diseases // Can. J. Cardiol.- 1995.-V. 11.-P. 13-19.

98. Marone, G., Casolaro, V, Patella, V, Florio, G., and Triggiani, M. Molecular and cellular biology of mast cells and basophils // International archives of allergy immunology. 1997. -V. 3. - P. 207-217.

99. Mathew C.C. Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J. M. New-York.: Human Press, 1984.-V. 2.-P. 31-34.

100. Mattei M.G., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Angiotensin converting enzyme gene is on chromosome 17 //Cytogenet. Cell. Genet. 1989. - V. 51. - P. 1041.

101. Montgomery H, Clarkson P., Barnard M. et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training // Circulation. 1997. - V. 96. - P. 741-747.

102. Montgomery, Clarkson, Hemingway et al. Human gene for physical performance. Nature. 1998. - V. 393. - P. 221.

103. Murphy T.J., Alexander R.W., Griendling K.K. et al. Isolation of cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor. //Nature. -1991. V. 351. -P. 233-236.

104. Myerson, Hemingway, Budget et al. Human angiotensin I-converting enzyme gene and endurance performance 1999 // J. Appl. Physiol. 1999. - V. 87 (4). - P. 1313-1316.

105. Myerson, S., Hemingway, H., Budget, R., Martin, J., Humphries, S., and Montgomery. Human angiotensin I-converting enzyme gene and endurance performance // J. Appl. Physiol. -1999. V. 87. - P.1313-1316.

106. Nakamura Т., Matsushita S., Nishiguchi N. et. al. Association of polymorphism of the 5HT2A receptor gene promoter region with alcohol dependence // Molec. Psychiatry. 1999. - V.4. - №1. - P.85-89.

107. Nazarov, I.B., Woods, D.R., Montgomery, H.E., Shneirder, O.V., Kazakov, V.I., Tomilin,N.V., and Rogozkin, V.A. The angiotensin converting enzyme I/D polymorphism in Russian athletes // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - V. 9. - P. 797-801.

108. Neuringer J.R., Brenner B.M. Hemodynamic theory of progressive renal disease: a 10-year update in brief review. //Am. J. Kidney. Disease. 1993. - V 22.-P. 98-104.

109. Nollier D.A., Arranz M.J., Sham P., et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System Disease. 1996.-V. 7.-№ 10.-P. 1675-1679.

110. Ogilvie A.D., Battersby S., Bubb V.J. et al. Polymorphism in serotonin transporter gene assosiated with susceptibility to major depression // Lancet. -1996.-№9003.-P. 731-733.

111. Okunishi, H., Miyazaki, M., and Toda, N. Evidence for a putatively new angiotensin II-generating enzyme in the vascular wall // Journal Hypertens. -1984.-V. 2.-P. 277-284.

112. Osher Y, Hamer D, Benjamin J. Association and linkage of anxiety-related traits with a functional polymorphism of the serotonin transporter gene regulatory region in Israeli sibling pairs // Molecular psychiatry. -2000. V. 5 (2).-P. 216-219.

113. Pericak-Vance M.A., Rimmler J.B., Martin E.R. Linkage and association analysis of chromosome 19ql3 in multiple sclerosis. // Neurogenetics. -2001. -V.3.-P. 195-201.

114. Persico A.M., Macciardi F. Genomic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia //Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatry Genetics). 1997. - V.74. - P.53-57.

115. Pfeufer A, Osterziel K-J., Urata H., et al. Angiotensin-converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy //The Am.

116. Piccardi MP, Severino G, Bocchetta A, Palmas MA, Ruiu S, Del Zompo M. No evidence of association between dopamine D3 receptor gene and bipolar affective disorder // American journal of medical genetics. 1997. V. - 74 (2). -P.137-139.

117. Rail S.C., Weisgraber K.H., Mahley R.W. Human apolipoprotein E: The complete amino acid sequence. // J. Biol. Chem. 1982. - V. 257. - P. 41714178.

118. Rankinen Т., Bray M., Hagberg J., Perusse L., Roth S., Wolfarth В., Bouchard. The human gene map for performance and Health-Related fitness phenotypes: The 2005 update // J of the American College of Sport Medicine. -2006.-V. 38.-P. 1863-1888.

119. Rauramaa R., Kuhauen R., Lakka Т., Vaisanen S., Halonen P., Alen M., Rankinen N., Bouchard C. Physical exercise and blood pressure with reference to the angiotensinogen M235T polymorphism // Physiological Genomics. -2002. V.2. - P. 717.

120. Reilly, Ch., Tewksbury, D., Schechter, N., and Travis, J. Rapid conversion of angiotensin I to angiotensin II by neutrophil and mast cell proteinases // Biol. Chem.- 1982.-P. 8619- 8622.

121. Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene accouting for half the variance of serum enzyme levels. //J. Clin Invest. 1990. - V. 86. - P. 1343-1346.

122. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubreir F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (depeptidyl-carboxypeptidase 1) //Nucl Acids. Res. 1992. - V. 20. -P. 1433.

123. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: x and problem of small samples //Mol. Biol, and Evolution. 1998. V.6. P.539-545.

124. Socoloff P., Giros В., Martres M-P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neurolepties // Nature. 1990. V. 347. - P. 146-151

125. Takai S., Shiota N., Sakaquchi M., Muraquchi H., Matsummura E., Miyazaki M. Characterization of chymase from human vascular tissues // Clin. Chim. Acta.- 1997.-V. l.-P. 13-20.

126. Taubes G. Scientists are engaged on a frustrating search for genes to identify future Olympians // Scientific American Presents. 2000. - V. 11(3). - P. 3138.

127. Topanova A., Ahmetov I., Mozhayskaya I., Golberg. Structure of genetic predisposition of young bicyclists to hereditary diseases // N. 10th Ann. Congress ECSS, July 13-16, 2005, Belgrade, Serbia, Abstract Book. 2005. -P.60.

128. Tuohimaa P., Blauer M., Jaaskelainen Т., Itkonen A., Lindfors M., Mahonen A., Palvimo J., Vilja P., Maenpaa P.H. // Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 1992. - V. 43 (7). - P. 649-657.

129. Urata H., Kinoshita A., Misono K.S. et al. //J. Biol. Chem. 1990. - V. 265. -P. 22348-22357.

130. Urata, H., Boehm, K.D., Philip, A., Kinoshita, A., Gabrovsek, J., Bumpus, P.M., and Husain, A. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart // J. Clinical Investigation. 1993. V. 91. - P. 1269-1281.

131. Urata, H., Strobel, F, and Ganten, D. Widespread tissue distribution of human chymase // J. Hypertens. 1994. - V. 12. - P.17-22.

132. Vanderberg D.J., Persico A.M., Hawkins A.L. et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5pl5.3 and displays a VNTR // Genomics. 1992. -V. 14. - P. 1104-1106.

133. Vincent J.B., Mesellis M., Lawrence J. et al. Genetic analysis of serotonin system genes in bipolar affective disordes // Am. J. Psychiatry. 1999. - V.156. -P.136-138.

134. Warren Jr., Peacock M.L., Rodriguez L.C., Fink J.K. An Mspl polymorphism in the human serotonin receptor gene (5HT2): detection by DGGE and RFLP analysis // Hum. Mol. Genet. 1993. -V.2. - P. 338.

135. Wintroub, B.LL, Kaempfer, C.E., Schechter, N.M., and Proud, D. A human lung mast cell chymotrypsin-like enzyme. Identification and partial characterization // J. Clin. Invest. 1986. - P. 196-201.

136. Wolny A., Clozel J., Rein J., Могу P., Vogt P., Turino M., Kiowski W., Fischli W. Functional and biochemical analysis of angiotensin II-forming pathways in the human heart // Circulation research. 1997. -V. 2. - P.219-227.

137. Woods D.R., Hickmann M., Jamshidi Y., Brull D., Vasilion V., Jones A., Humphries S., Montgomery H. Elite swimmers and the D allele of the ACE I/D polymorphism. // Human Genetics. 2001. - V. 108. - P.230-232.

138. Yamamura T, Dong LM, Yamamoto A. Apolipoprotein E polymorphism and coronary heart disease // Chinese medical journal. 1992. - V. 105(9). - P. 738-41.

139. Yurt R.W., Austen K.F. Preparative purification of the rat mast cell chymase //J. Exp. Med. 1977.-V. 146.-P. 1405-1419.

140. Zalsman G., Frisch A., Bromberg M. et. al. Family-based association study of serotonin transporter promoter in suicidal adolescents: no association withsuicidality but possible role in violence traits // Am. J. Med. Genet. 2001. -V.105. -P.239-245.

141. Zee R.Y.L., Rao V.S., Paster R.Z. et al. Three candidate genes and angiotensin converting enzyme inhibitor-related cough. //Hypertension. 1998. V.31.-P. 925-928.