Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Генетическая обусловленность показателей интеллектуальной деятельности человека

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетическая обусловленность показателей интеллектуальной деятельности человека"

На правах рукописи

Ж

□03055392 ГУМЕРОВА ОКСАНА ВЛАД ИМИРОВНА

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОБУСЛОВЛЕННОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА

03.00.15 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Уф*-2007

003055392

Работа выполнена на кафедре общей биологии и генетики Башкирского государственного педагогического университета им. М. Акмуллы

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Горбунова Валентина Юрьевна

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Ким Александр Иннокентьевич

доктор биологических наук, профессор Мустафина Ольга Евгеньевна

Ведущая организация: Казанский государственный У tüSSSp Сп й" «г а

Защита диссертации состоится «$» апреля 2007 г. в 14 часов на заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.133.01 при Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, г. Уфа, проспект. Октября, д. 69.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан « » марта 2007 г.

Ученый секретарь Регионального диссертационного совета, к.б.н.

% Бикбулатова С.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Молекулярно-генетическое изучение природы индивидуальности является одним из наиболее перспективных направлений исследований в области генетики человека. Так, в последние годы активно ведется поиск генов, определяющих фенотипические различия в проявлении признака «интеллект» (Shimokata, Ando, Niino, et al, 2005; Gosso, Van Beizen, DeGeus, et al, 2006; Popersco, MacLaren, Hopkins et al, 2006). Версии о его генетической детерминации высказаны в некоторых психологических и психогенетических исследованиях (Ушаков, 1977; Равич-Щербо, 1988; Loehlin, Vanderberg, 1976; Plomin, DeFries, 1987; Boomsma, 1993; McGue et al, 1993; Thompson, 1993).

Современная гипотеза формирования признака «интеллект» основана на многофакторности. Между тем, в научной литературе не обсуждается структура его генетической составляющей. Предполагается, что различия людей по их интеллектуальной деятельности могут зависеть от скорости, эффективности нейрональной передачи и переработки информации (Бурменская, 1991; Burdick, Lenez, Funke et al., 2006), во многом определяющихся работой нейромедиаторных систем мозга. Поэтому, изучение молекулярно-генетических особенностей проявления полиморфизма генов серотонин- и дофаминерги ческой систем мозга, а также гена, определяющего синтез фермента моноаминоксидазы А, участвующего в обмене этих нейромедиаторов, представляет особый интерес.

Цель исследования: изучение степени генетической детерминации признака «интеллект».

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Собрать банк ДНК индивидов.

2. Осуществить тестирование уровня интеллектуального развития.

3. Установить тип зиготности каждой близнецовой пары.

4. Изучить наследуемость признака « интеллект».

5. Провести типирование полиморфных локусов следующих генов:

* переносчика серотонина (SLC6A4),

* рецептора серотонина (HTR2A),

* переносчика дофамина (SLC6A3J,

* рецептора дофамина (DRD3),

* моноаминоксидазы А (МАО А),

* Alu-элемента Ya5NBC361,

* интерлейкина-1 бета (IL-1B),

* антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA),

* ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).

6. Провести анализ ассоциаций полиморфных локусов генов, определяющих

работу нейромедиаторной системы (SLC6A4, HTR2A, DRD3, SLC6A3, МАО

А), а также Alu-элементов (Ya5NBC361, АСЕ) с показателями

интеллектуального развития.

7. Провести анализ фенотипического распределения признака «интеллект».

Научная новизна исследования:

Создана коллекция ДНК близнецов (70 пар). Определена доля основных компонентов фенотипической дисперсии признака «интеллект» близнецовым методом. Зиготность каждой близнецовой пары диагностировалась по 10 полиморфным локусам различных генов. Установлено, что определяющая роль в формировании фенотипической дисперсии признака принадлежит генетическим факторам (h2=0.71), средовая же компонента обеспечивается, в первую очередь, индивидуальными различиями (Еивд=0.26).

При изучении молекулярно-генетических основ формирования признака показано, что на его проявление оказывают влияние гены, обеспечивающие функционирование серотонинергической нейромедиаторной системы. Так, в группе с высоким уровнем интеллектуального развития выявлено достоверное повышение частоты генотипов SLC6A4*L/*S и HTR2A*A/*, обеспечивающих интенсификацию переноса и рецепции нейромедиатора в синапсе.

Рассмотрен вариант взаимодействия двух неаллельных генов, определяющих регуляцию нейромедиатора серотонина (SERT), при

формировании интеллектуальных различий. Установлено, что доминантные аллели следующих генов: переносчика SERT (SLC6A4*L), расположенного на 17 хромосоме и рецептора SERT (HTR2A*A), находящегося на 13 хромосоме, взаимодействуют между собой по типу кумулятивной полимерии, обеспечивая генетические различия между индивидами.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты имеют значение для развития общетеоретических представлений о природе интеллекта, а также характере наследования интеллектуальных способностей человека. Эти исследования составляют часть программы работы БГПУ: данные используются в системе организации работы отбора детей в профильные классы в школах Орджоникидзевского района г. Уфы (Башкортостана), что способствует выявлению склонностей учащихся в соответствии с их интеллектуальными запросами. Результаты исследования также включены в материалы различных курсов лекций и спецкурсов, читаемых в Башгоспедуниверситете.

Положения, выносимые на защиту.

1. Фенотипические различия людей по уровню развития интеллекта детерминированы генетическими факторами.

2. Достоверно высокая встречаемость генотипов SLC6A*L/*S и HTR2A*A/*G в группе с высокими показателями интеллектуального развития.

3. Частота генотипа *D/*D и аллеля *D гена ангиотензин-превращающего фермента АСЕ достоверно выше в группе с признаком «одаренность».

4. Сочетания генотипов HTR2A*AJ*G-SLC6A4*S/*S и SLC6A4VNTR*12/*10-SLC6A45HTTLPR*S/*S-ACE*I/*D достоверно чаще встречаются в группе с нормальным уровнем интеллектуального развития.

5. Неаллельные гены синтеза: переносчика (SLC6A) и рецептора (HTR2A) серотонина взаимодействуют по типу кумулятивной полимерии при формировании высокого уровня интеллекта.

Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы были представлены на: международной конференции, посвященной 115-летию со дня

рождения Н.И.Вавилова «Вавилов и современная генетика» (Уфа, 2004); на 5-ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Девятой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 22 апреля 2006); European Human Genetics Conference «European Meeting on Psychosocial Aspects of Genetics» (6-9 May 2006, Amsterdam, Netherlands); Human Genome Meeting (May 31-June 3, 2006, Helsinki, Finland); Международной конференции «Генетика в России и мире», посвященной 40-летию Института общей генетики имени Н.И. Вавилова РАН (28 июня-2 июля 2006, Москва), а также на совместном семинаре кафедры общей биологии и генетики и сотрудников Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей, из них -2 в изданиях, рекомендованных ВАК и 7 тезисов в трудах Международных и Российских конференций.

Объем а структура диссертации. Работа изложена на 141 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического списка, который включает 173 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 26 рисунками и дополнена приложением (18 стр., 16 табл.).

Связь работы с крупными научными программами. За время выполнения работы получены гранты:

Министерства Образования РФ: Тематический план на 2005/06 и 2006/07 гг. «Молекулярно-генетические исследования интеллектуального, физического и психического здоровья человека».

Федеральной программы развития образования на 2004 год: по направлению «1.7: «Развитие профессионального образования в области высоких технологий и инновационной деятельности в образовательной сфере» в разделе 1.7.3 «Развитие учебно-лабораторной базы научно-педагогических коллективов,

обеспечивающих эффективную подготовку кадров высшей квалификации в области высоких технологий».

Стипендия президента Республики Башкортостан в 2004/05 уч. году. Гранты БГГТУ: по направлению 05.06 «Наука и инновации - обществу (внедрение инновационных проектов, результатов НИР в практику)». «Молекулярная, педагогическая генетика и психогенетика - возможности и перспективы их использования в образовательном процессе».

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследования. Объектом исследования явились 2398 человек, которые были протестированы по тесту Кеттеля (Денисов, Доровеев, 1994). Материал исследования - 319 образцов ДНК здоровых индивидов в возрасте 18-35 лет, проживающих в Республике Башкортостан, из которых 140 близнецы (70 пар). Забор крови для выделения ДНК производили после медицинского осмотра с письменного согласия испытуемых. Образцы ДНК получены при содействии администрации Башкирского государственного педагогического университета им. М. Акмуллы. Биологический материал для исследования собран также и в ходе экспедиционных выездов в 2002-2004 гг.

При анализе ассоциаций вся исследуемая выборка была разделена на группы, в зависимости от показателей коэффициента интеллектуального развития: высокий уровень интеллектуального развития (IQ выше 110 баллов) -84 человек, нормальный уровень (IQ 90-110 баллов)- 150 человек и низкий уровень интеллектуального развития (IQ ниже 89 баллов) - 15 человек Группа с высоким уровнем IQ в свою очередь разделена на подгруппы, в соответствии со следующей градацией признака: способность (111-120 баллов); одаренность (121-130 баллов); сверходаренность (131-140 баллов) и талантливость (выше 141 балла). Группа с нормальным уровнем интеллектуального развития послужила группой сравнения для остальных групп.

Методы исследования. ДНК была выделена из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew et al., 1984). Анализ

полиморфных ДНК-локусов SLC6A4, HTR2A, SLC6A3, DRD3, МАО А, Ya5NBC36l, АСЕ, IL-IB, IL-1RA осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК с помощью праймеров, предложенных рядом исследователей (табл.1). Для определения нуклеотидных замен в генах HTR2A, DRD3, МАО A, IL-1B использовали метод ПДРФ-анализа, ПЦР-продукты расщепляли соответствующими рестриктазами: Mspl, Ball, EcoRV, Taql. Продукты амплификации анализировались электрофоретически после окрашивания гелей бромистым этидием с последующей визуализацией ДНК в УФ-свете.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ "'Statistica for Windows 6.0" (StatSoft), "GENEPOP" (Raymond and Rousset, 1995), "RxC" (Rows x Columns) (Roff, Bentzen, 1989), программного обеспечения MS Excel 98 (Microsoft). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в двух различных группах использовался точный двусторонний критерий Фишера Р (F2), а также критерий X2 (Р)для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность (Леонов, 1998). При необходимости проводили коррекцию на число сравнений. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов Odds Ratio (OR) (Schlesselman et al., 1982). Коэффициент внутриклассовой корреляции признака вычислялся по формуле, предложенной Егоровой (2004). Наследуемость интеллектуальных способностей определялась по формуле Хольцингера (Равич-Щербо и др., 1999).

Таблица 1

Характеристика полиморфных локусов

Ген Локализация Полиморфизм Физиологические характеристики

8ЬС6А4 (переносчик серотонина) 17ql 1.1-12 5-HTTLPR, I/D 44 п.н., промотор (Helias et al., 1999) *Ь - повышает концентрацию переносчика серотонина

5-HTTVNTR (12, 10 9 единиц повтора — 22 П.Н.), интрон 2 (Ogilvie et al., 1996) Количество повторов влияет на транскрипцию гена

НТЯ2А (рецептор серотонина) 13ql4-21 A1438G полиморфизм (точковая мутация по типу транзиции), промотор (Nacamura et al., 1999) *А-нормальное количество рецепторов в синаптической щели; *С-понижение количества рецепторов

ОМ)3 (рецептор дофамина) 3ql3-23 Ser9Glu полиморфизм (точковая мутация по типу транзиции), на 25 п.н. выше стартового кодона в экзоне 1 (Piccardi et al., 1997) Межиндивидуальные различия в плотности данного белка

вЬСбАЗ (переносчик дофамина) 5р15.3 VNTR (3-11 копий размером 40 п.н.), 3 '-нетранслируемая область (Vanderberg et al., 1992) Ограничивает активность дофаминергической системы путем обратного захвата нейромедиатора в пресинаптические терминали

МАОА (моноамино ксидаза А) Xpl 1.23-11.4 EcoRv полиморфизм (нонсенс мутация), экзон 8 (Hotamisligil et al., 1991) *456 - снижение уровня активности МАО А, накопление серотонина в мозге

АСЕ (ангиотензин-превращающий фермент) 17ql 1.2 I/D - 287 п.н. Alu, интрон 16 (Lee et al., 2002) - ускоренный выброс нейромедиатора в синаптическую щель

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

I. Изучение вклада генетических и средовых компонентов в фенотипическую дисперсию признака «интеллект»

С целью оценки генетического влияния на проявление наблюдаемой изменчивости признака (фенотипической дисперсии) проведен анализ наследуемости интеллекта близнецовым методом. Сегодня уже не вызывает сомнения, что развитие интеллекта является процессом взаимодействия генотипа и среды, отсюда и две главные составляющие фенотипической дисперсии - генетическая и средовая.

В качестве оценки величины генетической составляющей фенотипической дисперсии мы использовали коэффициент наследуемости Игнатьева-Фальконера, определяемый на основе коэффициента внутриклассовой корреляции МЗ и ДЗ близнецов. Коэффициент наследуемости интеллекта (К2) составил 0.71, т.е. имеющиеся различия по интеллекту объясняются в первую очередь генетическими факторами (таблица 2).

На основании полученных данных была проведена оценка средовой компоненты фенотипической дисперсии интеллекта. Мы рассмотрели два основных типа средовых влияний: общие и индивидуальные.

Общая среда (Е06Щ) описывает типы средовых влияний, одинаковых для членов изучаемых пар родственников, тогда как индивидуальная среда (Е„нд) -это набор тех средовых условий, по которым различаются члены одной семьи (особенности онтогенетического развития, условия жизни и пр.). Полученные нами значения показывают, что средовая компонента преимущественно объясняется особенностями индивидуальной среды (Еияд=0.26), вклад же общей среды в фенотипическую дисперсию интеллекта незначителен (Е^^О.ОЗ).

Таблица 2

Результаты близнецового анализа признака «интеллектуальные способности»

Показатели Значения

Коэффициент внутриклассовой корреляции монозиготных близнецов (г.мг) 0.75

Коэффициент внутриклассовой корреляции дизиготных близнецов (гпг) 0.39

Коэффициент наследуемости (Ь^) 0.71

Общая (семейная) среда 0.03

Индивидуальная среда 0.26

Таким образом, установлено, что популяционные различия по признаку «интеллект», выражающиеся в баллах 1С}, определяются преимущественно генетическими факторами (Ь2=0.71), тогда как факторы среды в значительной степени зависят от индивидуальных различий (Е„нд=0.26).

2. Анализ ассоциаций изученных полиморфных локусов с показателями интеллектуального развития

2.1. Анализ ассоциаций 5-НТТЪРЛ полиморфизма в гене переносчика серотонина $ЬС6А4 с показателями интеллектуального развития

Учитывая значительную роль серотонинергической нейромедиаторной системы в формировании психических черт личности, а также литературные данные об ассоциации генов переносчика БЬС6А4 и рецептора НТК2А серотонина с различными психологическими характеристиками, нами изучено распределение частот генотипов и аллелей полиморфных ДНК-локусов по генам: ШС6А4 (5НТТЬРЯ, УЙТИ) и НТК2А (А 14380) в зависимости от уровня интеллектуального развития.

При исследовании распределения частоты генотипов и аллелей данного полиморфного локуса в группах мужчин и женщин достоверных различий

найдено не было, поэтому половая принадлежность при анализе ассоциаций не учитывалась.

Ли ал из распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса 5-НТТЬРК гена 5ЬС6А4 выявил статистически значимые отличия между группой лиц с высоким уровнем интеллектуального развития и группой сравнения, имеющей показатели в пределах нормы (х^В.313; Р=0.017). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей (рис.1) отмечено достоверное повышение доли генотипа 5ЬС6А4*Ц*$ в группе с высокими показателями интеллектуального развития (59.17% по сравнению с 9% б группе сравнения; Р=0,030; ОК=!.418; 95%С1 1.069-1.836).

О 10 10 30 40 50 60 70 80 частот* генотипов, %

Рис.1. Распределение частот генотипов 5-НТТЬРЯ

полиморфизма гена $1,СбА4 в группе сравнения и группе с высокими показателями 10 (выше 110 баллов)

Обозначения здесь и далее: р - вероятность; СЖ - соотношение шансов; 95%С1 -доверительный интервал

Согласно литературным данным, присутствие генотипа 8ЬС6Л4*[./*[,, обеспечивает более высокий уровень экспрессии гена н большую интенсивность метаболизма серотонина по сравнению с генотипом $1СбА4*$/*$ (ЬсасЬ, 1998). По-видимому, присутствие в генотипе длинного аллеля $1.С6Л4*1. обеспечивает ускорение процессов передачи импульса за счет интенсификации переноса серою ни на из синаптической щели в прссинапс, причем гетерозиготное состояние аллелей в генотипе снижает возможные негативные эффекты, присущие гомозиготам по аллелю 81,С6Л4~*:$.

2.2. Анализ ассоциаций полиморфизма .414380 в гене рецептора серотонина НТИ2А с показателями интеллектуального развитии

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о наличии достоверно значимых отличий в распределении частот генотипов между группой сравнения и группой с высоким уровнем ГО 1.925; Р=0.003) (рис.2).

О 20 40 60 80 100

частота генотипов, %

Рис.2. Распределение частот генотипов полиморфизма Л1438С гена НТК2А в группе сравнения и группе с высоким уровнем интеллектуального развития

Данные различия обусловлены повышением частоты генотипа HTR2A*A/*G в группе с высокими показателями IQ (85.00% против 64.67% в группе сравнения; Р=0.021; OR=1.31; 95%CI 1.087-1.443) на фоне снижения частоты генотипа HTR2A*G/*G (11.67% против 25.33% в группе сравнения; РЮ.046; (Ж=0.461; 95%С1 0.194-0.989). (рис.2).

Достоверных различий в распределении частот генотипов и аллелей между группами мужчин и женщин также не установлено.

Известно, что данный полиморфизм влияет на экспрессию гена, а, следовательно, на плотность рецептора (Collier et al., 1996). Возможно, наличие мутации приводит к снижению рецепции нейромедиатора в синапсе и уменьшению скорости нейрональной передачи импульса, что может отразиться на показателях интеллектуального развития.

23. Анализ ассоциаций полиморфизма (I/D) гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) с показателями интеллектуального развития

Ангиотензин-превращающий фермент является одним из ключевых компонентов ренин-ангиотензиновой системы и регулирует превращение ангиотезина I в ангиотензин II в организме человека. АСЕ содержится также в больших количествах в нервных окончаниях и, соответственно, может оказывать влияние на скорость передачи нервного импульса. С целью оценки возможной роли АСЕ, нами проведен анализ ассоциаций I/D полиморфизма (Alu-элемент) данного гена с уровнем интеллектуального развития человека.

Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса I/D гена АСЕ между группами с различным уровнем IQ и группой сравнения в целом не выявил статистически значимых различий. При разделении группы с высокими показателями интеллектуального развития согласно степени проявления признака обнаружены различия в распределении частот генотипов между группой сравнения и группой с признаком «одаренность» (х2=2.388; Р=0.024) (рис.3).

СП

В'ОГС й *УО

а*1/1

о го 40 во ао

частота, К

Рис.3. Распределение частот генотипов полиморфизма //О гена АСЕ в группе сравнения и группе с признаком «одаренность»

11 данной группе обнаружено повышений частоты генотипа АСЕ*О/*О (66,70% по срак нению с 30.00% в группе сравнения; Р=0.011; ОК=2.223; 95%С1 1.291-3.098). В этой же группе отмечается достоверное повышение частоты эллеля АСЕ*О (83.33% относительно 56.00%; Р'-О.ОП; ОЙ=2.641; 95%СГ 1,2197.094) и снижение частоты аЛЛеля АСЕ*1 (16.67% относительно 44.00%; Р=О.ОИ;ОК=Й,379; 95%С1 0.142-0,821,1.

По-видимому, аллель *!) обеспечивает интенсивное сокращение везикул, за счст образования ангиотензина И, который является сосудосуживающим агентом, что приводит к быстрому высвобождению медиатора в синаптическую щель и увеличивает скорость нейрональной передачи. Соответственно, гомозиготный по этому аллелю генотип АСЕ*В/*[) обладает наивысшей скоростью передачи импульса, что может оказывать влияние на показатели интеллектуального развития.

Также был проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов генов: переносчика дофамина ЗЬСбАЗ (У1ЧТК), переносчика серотонина 8ЬС6А4 (У1ЯТК), рецептора дофамина ЫФЗ (Бег9Ыи), А1п-элемента Га5МВС361, интерлейкина-1 1Ь-1В (+3954 С/Т), рецептора антагониста интерлейкнна 1Ь-1ЕА (УЫТЯ) с уровнем интеллектуального развития. Исследование частот генотипов и аллелей вышеперечисленных полиморфных локусов в группах с различными показателями К} показало отсутствие достоверных различий. Таким образом, в работе не установлено влияния данных генов на уровень интеллектуального развития человека.

2.4. Анализ влияния сочетаний генотипов на проявление интеллектуальных способностей человека

В настоящем исследовании анализ ассоциаций двух полиморфных локусов - 5НТТ1РК в гене переносчика 8ЬС6А4 и А14380 гена рецептора ИТК2А серотонина показал их возможную прогностическую значимость в определении высокого уровня интеллектуальных способностей. В связи с этим, нами проведен анализ сочетаний полиморфных генотипов данных локусов с целью выявления возможных ассоциаций с высоким уровнем интеллектуального развития (табл.3).

Найдена комбинация генотипов НТК2А*А/*С -81СбА4*8/*8, обладающая достоверно более высокой частотой встречаемости в группе лиц с показателями интеллектуального развития в пределах нормы по сравнению с группой, обладающей высокими значениями 10 (х2=3.978; Р=0.050).

Два из проанализированных в данном исследований генов: переносчика серотонина 8Ю6А4 (17 qll.l-ql2) и ангиотензин-превращающего фермента АСЕ (17q23), локализованы на одной хромосоме (17). Была проанализирована частота встречаемости сочетаний полиморфных аллелей данных генов в зависимости от уровня интеллектуальных способностей (табл.3). Установлено достоверное повышение частоты встречаемости сочетания БЬС6А4 УЫТЯ * 12/* 10-БЮбА 45НТТЬРЯ *8/*Б-А СЕ *//*£> в группе с

нормальными показателями интеллектуального развития (х2 =4.094; Р=0.043) по отношению к группе с высоким уровнем !(}.

Таблица 3

Значения в распределении частот сочетаний генотипов, являющиеся статистически значимыми

Сочетания генотипов Частота встречаемости, % х2 Р

группа с нормальным уровнем 10 группа с высоким уровнем К}

НТК2А *А/*0-БЬС6А4*5/*3 36.00±3.92 15.00+4.61 3.978 0.050

БЬС6А4 УЫТЯ*12/*Ю- 51С6А45НТТЫ'К АСЕ*1/*В 81.13+2.91 0.00 4.094 0.043

Таким образом, проведенный анализ ассоциаций 10 полиморфных ДНК-локусов с показателями интеллектуального развития показал наличие статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей генов 5ЬС6А4, НТК2А и АСЕ в группах с различным уровнем К}. Установлены сочетания генотипов БЬС6А4 (5НТТЬРК) и НТК2А (А 14380), а также 81С6А4 и АСЕ, определяющие различия по интеллекту.

3. Анализ фенотипического распределения признака «интеллект»

Поскольку регуляторы медиаторной активности серотонина (переносчик 5ЬС6А4 и рецептор НТ112А) оказались факторами, достоверно связанными с уровнем интеллектуального развития, возникла необходимость рассмотрения типов взаимодействия полиморфных вариантов данных генов.

Для определения характера наследования признака «интеллектуальные способности» было протестировано 2398 человек. Результаты анализа исследованной выборки представлены в таблице 3. Установлено, что распределение генотипов, определяющих разные уровни интеллектуального развития, укладывается в схему взаимодействия неаллельных генов по типу кумулятивной полимерии. Расщепление составляет 1:4:6:4:1. При этом типе

взаимодействия доза доминантного аллеля гена определяет степень проявления признака. Уровень интеллектуального развития, таким образом, будет зависеть от числа доминантных аллелей в генотипе.

Таблица 3

Фенотшшческое распределение показателей интеллектуального развития

Признак N ю В% Число генов

Кол-во дом. аллелей Генотип

Способность 498 110-119 19.93 1 А^а^/ а^Агаг

Одаренность 480 120-129 19.36 2 А1а1А2а2/ А^а^ а1а,А2А2

Сверходаренность 238 130-139 9.61 3 А1 а] А2 А2/А1 А] А2а2

Талантливость 85 140-149 3.69 4 А,А!А2А2

Гениальность 38 Выше 150 1.63 6 ААВВОБ

В гене переносчика серотонина 81С6А4 доминантным считается длинный аллель 8ЬС6А4*Ь, рецессивным - короткий аллель 8ЬС6А4*8. В гене рецептора серотонина НТК2А рецессивным является аллель НТК!А *0, несущий мутационное изменение, нормальный аллель которого (НТЯ2А*А) является доминантным. Исходя из предложенной нами схемы, распределение генотипов в группах с различными показателями будет выглядеть следующим образом: 1 «талантливость» (4 доминантных аллеля) -8ЬС6А4*1,/*Ь-5НТ2А *А/*А; 4 «сверходаренность» (3 доминантных аллеля) - ЗЬСбЛ 4 *Ь/*Ь-5НТ2А *А/*0\

СбА 4 *1/*Б-5НТ2А *А/*А;

6 «одаренность» - 4БЬС6Л4*1/*Б-5НТ2А *А/*С, 181С6А4*1*/1-5НТ2А *С/*0, 18ЬС6А4*8/*8-5НТ2А *А/*А;

4 «способность» - 281С6А4*1/*8-5НТ2А *в/*в, 28ЬС6А4*8/*8-5НТ2А *А/*С;

1 «норма» — 8ЬС6А4*Б/*8-5НТ2А Ю/*0.

Наибольшее число доминантных аллелей генов в генотипе - 4 -определяет высокий уровень 10. Это - группа испытуемых, определенная как

«талантливость», генотип можно обозначить Л/Л/Лу^. Признак «сверходаренность» детерминирован наличием в генотипе трех различных доминантных аллелей двух генов: А /Л ¡А 2а2 1 А/а/А2А2 Генотип с двумя доминантными аллелями определяет признак «одаренность» - А/а/А2а2 /А/А/йга/а/О/АгА] Признак «способность» связан с наличием в генотипе только одного доминантного аллеля любого из двух генов - А^^гаг либо а/а/А2а2. Рецессивный генотип а1а1а2а2 не имеет доминантных аллелей, и, следовательно, не может определять высокий уровень интеллектуальных способностей.

По нашим данным, приведенным в таблице 3, статистическое объяснение категории развития интеллекта «гениальность» не укладывается в нулевую гипотезу о дигенном наследовании признака. В связи с этим, мы констатируем, что, 38 человек из 2398 исследованных по уровню интеллектуального развития отнесены к группе «гениальность» и нулевая гипотеза, соответственно, предполагает наличие 6 доминантных аллелей 3-х генов, регулирующих формирование данного признака. Расчет соответствия полученных данных теоретически ожидаемым результатам (%2) показывает достоверность выдвинутой гипотезы (%2 набл.=0.92 при 1 степени свободы, %2 табл. =3.84, достоверность 95%). Частота признака «гениальность» в исследованной выборке составляет 0.01. Генетическое объяснение данного феномена не входит в круг задач данного исследования, поэтому в таблице 3 приводится гипотетическое обозначение генов, поскольку в формировании признака «гениальность» могут быть задействованы иные генетические системы.

20

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая генетическая детерминация признака «интеллект», наследуемость которого равна 0.71.

2. Определено, что у лиц с нормальным уровнем интеллектуального развития сочетания генотипов HTR2A*A/*G-SLC6A4*S/*S и SLC6A*12/*10-SLC6A4*S/*S-ACE*I/*D встречаются достоверно чаще.

3. Показано достоверное повышение встречаемости в группе лиц с высоким уровнем интеллектуального развития генотипа SLC6A4*L/*S, определяющего интенсификацию переноса серотонина из синаптической щели в пресинапс.

4. Выявлена высокая частота генотипа HTR2A*A/*G, обеспечивающего усиленную рецепцию серотонина в синапсе, у лиц с высокими показателями

IQ.

5. Показано, что в группе с признаком «одаренность» повышена частота аллеля ACE*D и генотипа A CE *D/*D, определяющего синтез ангиотензина II, обеспечивающего высокую сократительную способность везикул.

6. Анализ взаимодействия следующих неаллельных полиморфных локусов генов: переносчика SERT (SLC6A4), расположенного на 17 хромосоме, и рецептора серотонина (HTR2A), расположенного на 13 хромосоме, - показывает, что уровень интеллектуального развития зависит от дозы доминантного аллеля. Расчеты удостоверяют наличие кумулятивной полимерии, и признак «талантливость» обеспечивается присутствием в генотипе четырех доминантных аллелей двух взаимодействующих генов, регулирующих работу данного нейромедиатора.

7. Частота генотипа, определяющего признак «гениальность» в исследованной выборке равна 0,01. Расчетное число генов достоверно соответствует трем.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи:

t. Гумерова О.В., Столбова О.В., Зарипова Т.Ю., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов нейромедиаторных систем с уровнем развития человека // Вестник БГУ. - № 1. - 2007,- С. 39-40.

2. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциаций генов, регулирующих работу серотонинергической нейромедиаторной системы, с уровнем интеллектуального развития человека // Генетика. - 2007. - Т. 4. - № 6. - С. 835-840.

3. Леконцев Е.В., Яковлева О.В. (Гумерова О.В.) Анализ ассоциаций Alu-элемента Ya5 NBC361 с наследованием типа узора, со средними значениями PWC и МПК у монозиготных близнецов II Молодые ученые БГПУ: вклад в современную науку. - Уфа. - 2004. — С. 99-112.

4. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциации полиморфных генотипов гена АСЕ и физиологических показателей у близнецов // Труды конференции «Н.И. Вавилов и современная генетика», посвященной 115-летию со дня рождения Н.И. Вавилова. - Уфа, 2005. -С.127-140.

5. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Изучение морфофункциональных особенностей человека методом пальцевой дерматоглифики // Вавиловские чтения (Материалы международной

.конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова). -Выпуск I. - Уфа. - 2005 - С. 105-126.

6. Горбунова В.Ю., Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Зайнуллин A.M. Влияние полиморфизма Alu-элемента Ya5 NBC361 на интеллектуальные и физиологические показатели человека // Вестник БГПУ. - № 1. - 2006.- С. 39-49.

7. Горбунова В.Ю., Зарипова Т.Ю., Яковлева О.В. (Гумерова) Генетические исследования интеллектуальных способностей популяции учащихся средних школ г. Уфы // Евразийское сознание: формирование мировоззренческой парадигмы в образовательном пространстве современной России. Материалы круглого стола. - Часть 2. - Уфа, 2002 - С. 75-80.

8. Яковлева О.В. (Гумерова), Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В. Анализ ассоциаций Alu-элемента Ya5 NBC361 с уровнем коэффициента интеллектуального развития (IQ) у моно- и дизиготных близнецов И Молодые ученые БГПУ: вклад в современную науку. - Уфа, 2004. - С. 180188.

Тезисы в трудах Международных и Российских конференций;

9. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфных вариантов генотипа по гену АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у близнецов //Медицинская генетика. - Т.4. - № 5. -2005. - С. 218.

10. Гумерова О.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфизма Alu-элемента Ya5NBC361 и уровня коэффициента интеллектуального развития у близнецов // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. - Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. - №4. - С. 176-177.

11.E.V. Lekotsev, O.V. Gumerova, E.V. Vorobyova, V.Y. Gorbunova. Association of the ACE genetic polymorphism and the maximal oxygen consumption of human (Ассоциация полиморфизма в гене АСЕ с уровнем максимального потребления кислорода у человека) // European Human Genetics Conférence. - Amsterdam. 2006. - Abst. P0853. - P. 285.

12. T.Y. Zaripova, O.V. Gumerova, E.V. Lekotsev, E.V. Vorobyova, V.Y. Gorbunova. Studying the degree of heritability of mental abilities by twins method // Human Genome Meeting. - Helsinki. - 2006. - P. 43.

13. Гумерова O.B., Зарипова Т.Ю., Леконцев E.B., Воробьева Е.В. Определение степени наследуемости интеллектуальных способностей близнецовым методом // Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 85-86.

14. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В. Ассоциация полиморфизма в гене АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у человека // Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 188-189.

15. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Столбова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциаций VNTR-полиморфизма в гене переносчика серотонина SLC6A4 с уровнем интеллектуальных способностей человека // Материалы международной конференции «Генетика в России и мире». - Москва. - 2006. - С.57.

16.Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В. Ассоциация пол иморфизма в гене АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у человека// Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 188-189.

Список сокращений и условных обозначений

МЗ - монозиготные близнецы

ДЗ - дизиготные близнецы

IQ - коэффициент интеллектуального развития

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

АСЕ - ангиотензин-превращющий фермент

МАОА - моноаминоксидаза А

LL-1B — интерлейкин-1 бета

IL-IRA — антагонист рецептора интерлейкина-1

SLC6A4 - переносчик серотонина

HTR2A - рецептор серотонина

SLC6A3 - переносчик дофамина

DRD3 рецептор дофамина

VNTR - (variable number tandem repeats) - варьирующее число

тандемных повторов

CI - (confidence interval) - 95% доверительный интервал

Р вероятность

OR - (odds ratio) — показатель соотношения шансов

Подписано в печать 16 03 2007. Формат 60x84 1/16. Бумага ксероксная. Печать ризшрафическая Тираж 100 экз. Заказ 089. Гарнитура «Tunes New Roman» Отпечатано с готовых оригинал-макетов в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЬ». ИП ВЕРШ. Объем 1,4 п.л. Уфа, Карла Маркса! 2/4, т/ф 2727-600, 2729-123

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гумерова, Оксана Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль генетических факторов в формировании интеллекта.

1.2. Молекулярно-генетические аспекты изучения интеллектуальной деятельности человека.

1.3. Исследование роли генов, определяющих работу нейромедиаторной системы человека.

1.3.1. Полиморфизм генов серотонинергической нейромедиаторной системы

1.3.2. Полиморфизм генов дофаминергической нейромедиаторной системы

1.3.3. Полиморфизм гена моноаминоксидазы А (МАО А).

1.3.4. Полиморфизм Alu-элементов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Материалы исследования.

2.3. Методы молекулярно-генетического исследования.

2.3.1 Выделение геномной ДНК методом фенольно-хлорофомной экстракции

2.3.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.3.3. Электрофорез в полиакриламидном геле.

2.4. Методы психолого-педагогического исследования.

2.4.1. Анкетирование.

2.4.2.0пределение уровня интеллектуального развития (IQ) с помощью теста

Кеттелля.

2.5.Методы статистического анализа результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Определение типа зиготности близнецовых пар.

3.2. Определение основных компонентов фенотипической дисперсии интеллекта в популяции методом близнецов.

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с уровнем интеллектуального развития человека.

3.3.1. Анализ ассоциаций 5-HTTLPR полиморфизма гена переносчика серотонина SLC6A4 с показателями интеллектуального развития человека

3.3.2. Анализ ассоциаций 5-HTTVNTR полиморфизма гена переносчика серотонина SLC6A4 с показателями интеллектуального развития человека

3.3.3. Анализ ассоциаций A1438G полиморфизма гена рецептора серотонина HTR2A с показателями интеллектуального развития человека.

3.3.4. Анализ ассоциаций 5-HTTVNTR полиморфизма гена переносчика дофамина SLC6A3 с уровнем интеллектуального развития человека.

3.3.5. Анализ ассоциаций Ser9Glu полиморфизма гена рецептора дофамина DRD3 с показателями интеллектуального развития человека.

3.3.6.Анализ ассоциаций полиморфизма (EcoRV) гена фермента моноаминоксидазы А (МАОА) с показателями интеллектуального развития человека.

3.3.7. Анализ ассоциаций полиморфизма Alu-элемента Ya5NBC361 с показателями интеллектуального развития человека.

3.3.8. Анализ ассоциаций I/D полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) с показателями интеллектуального развития человека.

3.3.9. Анализ ассоциаций полиморфизма (+3954 С/Т) гена интерлейкина - 1р (IL-1B) с показателями интеллектуального развития человека.

3.3.10. Анализ ассоциаций минисателлита гена антагониста рецептора интерлейкина - 1 (IL-1RA) с показателями интеллектуального развития человека.

3.3.11. Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов полиморфных локусов 5HTTLPR гена переносчика серотонина SLC6A4 и A1438G гена рецептора

HTR2A серотонина с высоким уровнем интеллектуального развития человека.

3.3.12. Анализ комбинаций генотипов по полиморфным локусам генов SLC6A4 и АСЕ с уровнем коэффициента интеллектуального развития человека.

3.4. Анализ фенотипического распределения признака «интеллект» в исследованной выборке.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетическая обусловленность показателей интеллектуальной деятельности человека"

Актуальность проблемы

Молекулярно-генетическое изучение природы индивидуальности является одним из наиболее перспективных направлений исследований в области генетики человека. Так, в последние годы активно ведется поиск генов, определяющих фенотипические различия в проявлении признака «интеллект» (Shimokata, Ando, Niino, et al, 2005; Gosso, Van Belzen, DeGeus, et al, 2006; Popersco, MacLaren, Hopkins et al, 2006). Версии о его генетической детерминации высказаны в некоторых психологических и психогенетических исследованиях (Ушаков, 1977; Равич-Щербо, 1988; Loehlin, Vanderberg, 1976; Plomin, DeFries, 1987; Boomsma, 1993; McGue et al, 1993; Thompson, 1993).

Современная гипотеза формирования признака «интеллект» основана на многофакторности. Между тем, в научной литературе не обсуждается структура его генетической составляющей. Предполагается, что различия людей по их интеллектуальной деятельности могут зависеть от скорости, эффективности нейрональной передачи и переработки информации (Бурменская, 1991; Burdick, Lenez, Funke et al., 2006), во многом определяющихся работой нейромедиаторных систем мозга. Поэтому, изучение молекулярно-генетических особенностей проявления полиморфизма генов серотонин- и дофаминергической систем мозга, а также гена фермента моноаминоксидазы А, участвующего в обмене этих нейромедиаторов, представляет особый интерес.

Цель исследования: изучение генетической детерминации признака «интеллект».

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Собрать банк ДНК близнецов и неродственных индивидов из

Республики Башкортостан.

2. Осуществить тестирование уровня интеллектуального развития.

3. Установить тип зиготности каждой близнецовой пары.

4. Изучить наследуемость признака « интеллект».

5. Провести типирование полиморфных локусов следующих генов: переносчика серотонина (SLC6A4), рецептора серотонина (HTR2A), переносчика дофамина (SLC6A3'), рецептора дофамина (DRD3), моноаминоксидазы А (МАО А),

Alu-элемента Ya5NBC361, интерлейкина-1 бета (IL-1B), антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).

6. Провести анализ ассоциаций полиморфных локусов генов, определяющих работу нейромедиаторной системы (SLC6A4, HTR2A, DRD3, SLC6A3, МАО А), а также Alu-элементов (Ya5NBC361, АСЕ) с показателями интеллектуального развития.

7. Провести анализ фенотипического распределения признака «интеллект».

Научная новизна исследования:

Определена доля основных компонентов фенотипической дисперсии признака «интеллект» близнецовым методом. Зиготность каждой близнецовой пары диагностировалась по 10 полиморфным локусам различных генов. Создана коллекция ДНК близнецов (70 пар). Установлено, что определяющая роль в формировании дисперсии принадлежит л генетическим факторам (h =0.71), средовая же компонента обеспечивается, в первую очередь, индивидуальными различиями (Еинд=0.26).

При изучении молекулярно-генетических основ формирования признака показано, что на его проявление оказывают влияние гены, обеспечивающие функционирование серотонинергической нейромедиаторной системы. Так, в группе с высоким уровнем интеллектуального развития выявлено достоверное повышение частоты генотипов SLC6A4*L/*S и HTR2A*A/*, обеспечивающих интенсификацию переноса и рецепции нейромедиатора в синапсе.

Рассмотрен вариант взаимодействия двух неаллельных генов, определяющих перенос и рецепцию нейромедиатора серотонина (SERT) при формировании интеллектуальных различий. Установлено, что доминантные аллели следующих генов: переносчика SERT (SLC6A4*L), расположенного на 17 хромосоме, и рецептора SERT (HTR2A*A), находящегося на 13 хромосоме, взаимодействуют между собой по типу кумулятивной полимерии, обеспечивая генетические различия между индивидами.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные результаты имеют значение для развития общетеоретических представлений о природе интеллекта, а также характере наследования интеллектуальных способностей человека. Эти исследования составляют часть программы работы БГПУ: данные используются в системе организации работы отбора детей в профильные классы в школах Орджоникидзевского района г. Уфы (Башкортостана), что способствует выявлению склонностей учащихся в соответствии с их интеллектуальными запросами. Результаты исследования также включены в материалы различных курсов лекций и спецкурсов, читаемых в Башгоспедуниверситете. Положения, выносимые на защиту.

1. Фенотипические различия людей по уровню развития интеллекта детерминированы генетическими факторами.

2. Достоверно высокая встречаемость генотипов SLC6A*L/*S и HTR2A *A/*G в группе с высокими показателями интеллектуального развития.

3. Частота генотипа *D/*D и аллеля *D гена ангиотензин-превращающего фермента А СЕ достоверно выше в группе с признаком «одаренность».

4. Сочетания генотипов HTR2A*A/*G-SLC6A4*S/*S и SLC6A4 VNTR *12/*10-SLC6A45HTTLPR *S/*S-ACE*I/*D достоверно чаще встречаются в группе с нормальным уровнем интеллектуального развития.

5. Неаллельные гены синтеза: переносчика (SLC6A) и рецептора (HTR2A) серотонина взаимодействуют по типу кумулятивной полимерии при формировании высокого уровня интеллекта.

Благодарности

Работа выполнена в лаборатории молекулярно-генетических и инновационных исследований кафедры общей биологии генетики при Башкирском государственном педагогическом университете им. М. Акмуллы.

Выражаю свое глубочайшее уважение и признательность научному руководителю д.б.н., проф. Горбуновой Валентине Юрьевне за неоценимую помощь в организации исследования и интерпретации результатов. Зав. каф. общей биологии и генетики БГПУ им. М.Акмуллы, д.б.н., проф. Вахитову Венеру Абсаттаровичу, д.б.н., проф. кафедры генетики МГУ Киму Александру Иннокентьевичу, д.б.н., проф. Мустафиной Ольге Евгеньевне за поддержку и ценные рекомендации. Сотрудникам кафедры общей биологии и генетики БГПУ им. М.Акмуллы Леконцеву Е.В., Зариповой Т.Ю., Воробьевой Е.В., Абрамову С.Н., Ефремовой О.В. за участие в обсуждении результатов и помощь в оформлении работы. Отдельная благодарность моей семье за понимание и терпение.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Гумерова, Оксана Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая генетическая детерминация признака «интеллект», наследуемость которого равна 0.71.

2. Определено, что у лиц с нормальным уровнем интеллектуального развития сочетания генотипов HTR2A*A/*G-SLC6A4*S/*S и SLC6A4 VNTR *12/*10-SLC6A45HTTLPR *S/*S-ACE*I/*D встречаются достоверно чаще.

3. Показано достоверное повышение встречаемости в группе лиц с высоким уровнем интеллектуального развития генотипа SLC6A4*L/*S, определяющего интенсификацию переноса серотонина из синаптической щели в пресинапс.

4. Выявлена высокая частота генотипа HTR2A*A/*G, обеспечивающего усиленную рецепцию серотонина в синапсе у лиц с высокими показателями IQ.

5. Показано, что в группе с признаком «одаренность» повышена частота аллеля ACE*D и генотипа АСЕЮ/Ю, определяющего синтез ангиотензина II, обеспечивающего высокую сократительную способность везикул.

6. Анализ взаимодействия следующих неаллельных полиморфных локусов генов: переносчика SERT (SLC6A4), расположенного на 17 хромосоме и рецептора серотонина (HTR2A), расположенного на 13 хромосоме -показывает, что уровень интеллектуального развития зависит от дозы доминантного аллеля. Расчеты удостоверяют наличие кумулятивной полимерии и признак «талантливость» обеспечивается присутствием в генотипе четырех доминантных аллелей двух взаимодействующих генов, регулирующих работу данного нейромедиатора.

7. Частота генотипа, определяющего признак «гениальность» в исследованной выборке равна 0,01. Расчетное число генов достоверно соответствует трем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, имеющиеся литературные данные указывают на то, что интеллект является многофакторным признаком, имеющим полигенную природу.

По результатам работы установлено, что основополагающий вклад в формирование фенотипической дисперсии признака «интеллект», выражающуюся в баллах IQ, вносят генетические факторы (наследуемость составляет 0.71). Средовая же компонента определяется, в первую очередь, индивидуальными различиями (Еинд=0.26).

Молекулярно-генетический анализ основ формирования признака «интеллект» позволил установить, что на его проявление оказывают влияние гены, определяющие активность серотонинергической нейромедиаторной системы - переносчика (SLC6A4) и рецептора (HTR2A) серотонина. Установлена положительная ассоциация генотипа SLC6A4*L/*S (Р=0.048; OR= 1.461; 95%С1 1.075-1.892), определяющего интенсификацию переноса серотонина из синаптической щели в пресинапс, с высокими показателями интеллектуального развития. Возможно, вставка 44 п.н. в промоторную область гена SLC6A4 приводит к увеличению плотности переносчика, в результате чего у носителей аллеля SLC6A4*L наблюдается повышение скорости передачи импульса.

В группе с высоким уровнем интеллектуального развития также отмечено достоверное повышение частоты генотипа HTR2A *A/*G, обеспечивающего усиленную рецепцию серотонина в синапсе у лиц с высокими показателями IQ.

Анализ ассоциаций уровня интеллектуального развития с полиморфными вариантами гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) показал повышение частоты АСЕЮ/Ю (Р=0.011; OR=2.223; 95%С1 1.291-3.098) и аллеля АСЕЮ (Р=0.011; OR=2.641; 95%С1 1.219-7.094) в группе с признаком «одаренность» (IQ выше 120 баллов). По-видимому, аллель *D обеспечивает интенсивное сокращение везикул, за счет образования ангиотензина II, который является сосудосуживающим агентом, что приводит к быстрому высвобождению медиатора в синаптическую щель и увеличивает скорость нейрональной передачи Соответственно, гомозиготный по этому аллелю генотип ACE*D/*D обладает наивысшей скоростью передачи импульса, что обеспечивает высокий уровень интеллектуального развития.

Также изучено распределение частот сочетаний генотипов этих полиморфных локусов в группах с различным уровнем интеллектуального развития. Установлены сочетания, встречающиеся в группе с нормальным уровнем IQ достоверно чаще - HTR2A *A/*G - SLC6A4*S/*S и SLC6A4VNTR *12/*10-SLC6A45HTTLPR *L/*S-A CE*I/*D.

Проведенные исследования установили отсутствие ассоциаций полиморфных локусов гена переносчика SLC6A3 (VNTR) и рецептора дофамина DRD3 (Ser9Glu), фермента МАО A (EcoRV), Alu-элемента Ya5NBC361, генов цитокинового комплекса IL1 с показателями интеллектуального развития.

Поскольку регуляторы медиаторной активности серотонина (переносчик SLC6A4 и рецептор HTR2A) оказались факторами, достоверно связанными с уровнем интеллектуального развития, проведено исследование типов взаимодействия полиморфных вариантов данных генов. Анализ взаимодействия неаллельных генов SLC6A4 (расположенного на 17 хромосоме) и HTR2A (расположенного на 13 хромосоме) показал, что уровень интеллектуального развития зависит от дозы доминантного аллеля. Тип взаимодействия, таким образом, определяется как кумулятивная полимерия.

Установлено, что статистическое объяснение генетической детерминации признака «гениальность» не укладывается в нулевую гипотезу о дигенной природе признака. Рассчитано, что его проявление связано с наличием в генотипе шести доминантных аллелей трех различных генов.

Таким образом, в результате данного исследования подтверждена сложная природа и генетическая детерминация признака «интеллект», а также установлена взаимосвязь между полиморфными вариантами генов серотонинергической нейромедиаторной системы и показателями интеллектуального развития.

126

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гумерова, Оксана Владимировна, Уфа

1. Агаджанян Н. А., Телль Л. 3., Циркин В. И., Чеснокова С. А. Физиология человека. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: «НГМА», 2003.-528 с.

2. Айла Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: В 3 т. М.: Мир, 1988 -Т.2 368с.

3. Аксенова М.Г. Полиморфные маркеры генов дофаминовой системы мозга и ассоциации с психическими заболеваниями. Автореферат дис. . канд. биол. наук. 2001. - 24 с.

4. Аничков С.В. Нейрофармакология. Л.: Медицина, 1982. - 384 с.

5. Бехтерева Н.П. Нейрофизиологические аспекты психической деятельности человека-Л.: Медицина, 1974. 151 с.

6. Войтов А.Г. История и философия науки. М.: Издательско-торговая корпорация «Дашков и К0», 2005, с.39

7. Гайсина Д.А., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К.Изучение ассоциаций ряда полиморфных ДНК-локусов серотонинергической системы с суицидальным поведением // Медицинская генетика. -2003. №6. -С.278-281.

8. Гайсина Д.А., Юрьев Е.Б., Гумерова Р.Б., Габдулхатов P.M., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфных ДНК-локусов гена D2 рецептора дофамина и переносчика дофамина с агрессивным поведением // Медицинская генетика. 2004. - №3. - С.136-139.

9. Ю.Галеева А.Р., Галеева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в генах переносчиков серотонина и дофамина у мужчин с опийной наркоманией // Молекулярная биология. -2002-Т.36.- №4 -С.593-598. Р.1104-1106.

10. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена 2А-рецептора серотонина в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. 2001. - Т.37 - №11.- С. 540-544.

11. Галеева А.Р., Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в генах переносчиков серотонина и дофамина у мужчин с опийной наркоманией // Молекулярная биология. 2002. -Т.36. -№4. - С. 593-598.

12. М.Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Щербатых Т.В., Рогаев Е.И. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена переносчика серотонина и черты личности, измеряемые MMPI // Генетика. 2003. -Т.39. -№4. - С. 534-540.

13. Горбунова Е.В., Галеева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение инсерционно-делеционного полиморфизма в гене переносчика серотонина в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. -2002. Т.38. - №4. - С. 571-574.

14. Горбунова Е.В., Галеева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение рестрикционного полиморфизма в гене моноаминооксидазы А в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика- 2002. Т.38. -№3.-С. 419-421.

15. Горкин В. 3. ЖВХО им. Д. И. Менделеева, 1964. С. 405.

16. Гуревич К.М., Горбачёва Е.И. Проблемы развития современной психологической диагностики. //Вопросы психологии, №5, 2006, С. 14-23.

17. Гурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. М.: «Высшая школа», 1977. 340 с.

18. Денисов А.Ф., Доровеев Е.Д. Культурно-свободный тест интеллекта Кеттеля. Спб.: ГП Иматон, 1994. -34с.

19. Дружинин В.Н. Психодиагностика общих способностей. М.: Изд. центр «Академия», 1996. - 224с.

20. Дружинин В.Н. Психология общих способностей. 2-е изд.,доп. -СПб.: Питер, 2002.-288с.

21. Егорова М. С. и др. Генотип. Среда. Развитие. / М. С. Егорова, Н. М. Зырянова, О. В. Паршикова, С. Д. Пьянкова, Ю. Д. Черткова: Монография. М.: ОГИ, 2004. - 576 с. - С. 540 - 548.

22. Елисеева Ю.Е. Ангиотензинпревращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии,- 2001. №1.

23. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. -272 с.27.3айнуллина А.Г. Изучение ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с параноидной шизофренией. Автореф. дис. . канд. мед. наук. 2002. -24 с.

24. Канаев И.И. Близнецы. М.-Л.,1968. 129с

25. Канаев И.И. Фрэнсис Гальтон. Л.: Наука, 1972. 131с.

26. Карпман В.Л., Белоцеркоский З.Б., Гудков И.А. Тестирование в спортивной медицине. М.: Физкультура и спорт, 1988. - 208 с.

27. Левонтин Р. Человеческая индивидуальность: наследственность и среда. М. Прогресс. 1993.- 208с.

28. Малых С.Б., Егорова М.С., Мешкова Т.А. Основы психогенетики. М.: Эпидавр, 1998.

29. Нейрохимия: учебное пособие / под ред. Прохоровой М.И. Л: Изд-во Ленинградского ун-та, 1979. С.227-229.

30. Одаренные дети / под ред. Бурменской Г.В.,Слуцкого В.П. М.Прогресс. 1991-225 с.

31. Особенности развития близнецов / Ушаков К.Г. М.: Медицина, 1977. -192с.

32. Психологический словарь / под общ. ред. А.В.Петровского, М.Г.Ярошевского. Сост. Л.А.Карпенко. 2-е изд. Испр. И доп. - М.: Политиздат, 1990. - 495.

33. Психологический словарь / под ред. В.П.Зинченко, Б.Г.Мещерякова. -М.: Педагогика-Пресс, 2001. 440с.

34. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко E.JI. Психогенетика. М.: Аспект Пресс, 1999. 447с.

35. Равич-Щербо И. В., Шляхта Н. В., Шибаровская Г. А. Исследование некоторых типологических показателей у близнецов // Проблемы дифференциальной психофизиологии. 1969. - Т. 6. -С. 174-196.

36. Раевский К.С. Дофаминовые рецепторы мозга: структура, функциональная роль, модуляция психотропными веществами // Вопр. мед. химии. 1997. - Т. 43. - Вып. 6.

37. Рогозкин В.А., Назаров И.Б., Казаков В.И. Генетические маркеры физической работоспособности человека // Теория и практика физической культуры. 2000. - №12. - С.34-36.

38. Роль среды и наследственности в формировании индивидуальности человека / И.В. Равич-Щербо. М.: Педагогика, 1988. -336с.

39. Сологуб Б.Е., Таймазов В.А. Учебное пособие. М.: Тера-Спорт, 2000. - 127 с.

40. Степанов В.А., Пузырев В.П., Спиридонова М.В., Хитринская И.Ю. Анализ полиморфизма Alu-инсерций в городской и сельской русской популяции Сибири // Генетика.- 1999. Т.35. - №8. - С. 1138-1142.

41. Степанов В.А., Хитринская И.Ю., Пузырев В.П. Генетическая дифференциация населения Тувы по полиморфным Alu-инсерциям // Генетика. 2001. - Т.37. - №4. - С.563-570.

42. Суворов Н. Н. Производные индола в нейрофизиологии и психофармакологии // ЖВХО им. Д. И. Менделеева. Т. XXI 2/1976. -С.174-151.

43. Топорина Н. А. , Стволинская Н. С. Генетика человека. \\ Практикум для ВУЗов. М.: Владос, 2003. - С.14 - 19.

44. Хитринская И.Ю., Степанов В.А., Пузырев В.П. Анализ Alu-полиморфизма в бурятских популяциях // Генетика 2001. - Т.37. -№11. -С.1553-1560.

45. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Милосердова О.В., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции // Генетика 2001. - Т.37. - №4. - С.540-544.

46. Юрьев Е.Б. Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом. Автореф. дис. канд.биол. наук. 2001. -24 с.

47. Bach A.W., Lan N.C., Johnson D.L. et. al. cDNA cloning of human liver monoamino oxidase A and B: molecular basis of differences in enzymatic properties // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1998. - V.85. - P. 4934-4938.

48. Batzer M.A., Arcot S.S., Phinney J.W. et. al. Genetic variation of recent Alu insertions in human populations // J. Mol. Evol. 1996. - V.46. -P.22-29.

49. Batzer M.A., Stoneking M., Alegria-Hartman M. et. al. African origin of human-specific polymorphic Alu insertions// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. V.91. -P.12288-12292.

50. Bellivier F., Szoke A., Henry C. et al. Possible association between serotonin transporter gene polymorphism and violent suicidal behavior in MD // Biol. Psychiatry. 2000. - V.48. - P.319-322.

51. Benjamin J., Li L., Patterson C. et. al. Population and familia association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking //Nat. Genet. 1996,- V.12.-P.81-86.

52. BIana J.M., Altman D.G. The odds ratio // BMJ. 2000. -V.320. - P. 1468.

53. Blum K., Noble E.P., Sheridan P.J. et al. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcolism // JAMA. 1990. - V. 263. - P. 2055-2060.

54. Boomsma D.I. Current status and future prospects in twin studies of the development of cognitive abilities: Infancy to old age // Bouchard T.J., Propping P. (eds.) Twins as a tool of behavioral genetics. Chichester: John Wiley, 1993. -P.62-82.

55. Boomsma D.I., Martin N.G., Molenaar P.C.M. Factor and simplex models for repeated measures: Application to two psychomotor measures of alcohol sensitivity in twins // Behav. Gen. 1989. -N 19. -P. 79-96.

56. Burdick K., Lenez Т., Funce В., Finn C., Szeszko P., Kane I. et al. Genetic variation in DTNBP1 influences general cognitive ability // Hum. Mol. Genet. -2006. -V.15. -P.1536-1568.

57. Cardon L. et al. Continuity and change in general cognitive ability from 1 to 7 years of age // Devel. Psychol. 1992. V.28. - P.64-73.

58. Carrol M.L., Roy-Engel A.M., Nquyen S.V. et al. Large-scale analysis of the Alu Ya5 and Yb8 subfamilies and their contribution to human genomic diversity //1. Mol. Biol. 2001. - V 3111. - P. 17-20.

59. Chbel F., de Pancorbo M.M., Mortinez-Bouzas C. et al. Polymorphism of Six Alu Insertion in Morocco: Comparative Study between Arabs,Berbers, and Casablanca residents // Genet. 2003. -V.39. -N10. -P.1398-1405.

60. Chen W.J., Lu M.-L., Hsu Y.-P. P. et al. Dofamine D2 receptor gene and alcoholism among four aboriginal groups and Han in Taiwan // Amer.J. Genet. (Neugroupsychiatric. Genet.). 1997 - V.74.- P. 129-130.

61. Chen K., Yang W., Grimsby J., Shih J.C. The human 5-HT2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene // Brein res. 1992. - V. 14. - P. 20-26.

62. Chong S.A., Lee W. L., Tan C. N. et al. Attempted suicide and polymorphism of the serotonin transporter gene in Chines patients with schizophrenia //J. Psychiatr. Res. 2000/ - V.97. - P. 101-106.

63. Clifford C.P., Nunez D.J.R. Racial differences in the fregyeney of restiction site polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene. // Abstract 16th Sci. Meeting Internal Soc. Hypertension. Glasgow, Vk. 1996.-4B.3.1598.

64. Collier D.A., Arranz M.J., Sham P., et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System Disease. 1996.-V. 7.-N 10.-P. 1675-1679.

65. Comas D., Calafell F., Benchemsi N. et al. Alu insertion polymorphisms in NW Africa and the boundary through the Gibraltar straits // Hum. Genet. -2000. -V.107 (4). --P.312-319.

66. Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D. et. al. Association of attentiondelicit disorder and the dopamine transporter gene // Am. J. Med. Genet. 1995. - V. 56. - P.993-998.

67. Costerousse O., Allegrini I., Lopez M. et al. Angiotensin I converting enzyme in human circulating mononuclear cells: genetic polymorphism of expression in T-lymphocytes // Biochem.J.- 1993. V.290. - P. 33-40.

68. Courtet P., Buresi C., Abbar M.et al. No association between non-violent suicidal behavior and the serotonin transporter promoter polymorphism // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatry Genetics). 2003. - V.l 16. - P.72-76.

69. DeFries J.C., Plomin R., LaBuda M.C. Genetics stability of cognitive development from childhood to adulthood // Devel. Psychol. 1987. V.23. -P.4-12.

70. Deinenger P.L., Batzer M.A. Evolution of Retroposons in Evolutionary Biology / Eds Hect M.K., Maclntyre R.J., Cleg M.T.N.Y.:Plen. Press, 1993. P. 157-196.

71. Deinenger P.L., Batzer M.A. Alu repeats and human disesse // Genetics and Metabolism. 1999. - V.67. - P. 183-193.

72. Drevets W.C.,Videen Т.О., Price J.L. et al. A functional anatomical study of unipolar depression //J. Neurosci. 1992. - V.12. - P. 3628-3641.

73. Dulawa S.C., Grandy DK., Low M.J. et al. Dopamine D4 receptor-knockout mice exhibit reduced exploration of novel stimuli // J. Neurosci. 1999. -P.752-756.

74. Dumermuth G. Variance spectra of electroencephalograms in twins // Kellaway P., Petersen I. (eds.) Clinical electroencephalography of children. N.Y.: Crone and Stratton, 1968. -P. 119-154.

75. Eaves L. J., Long J., Heath L.C. A theory of developmental change in quantitative phenotypes applied to cognitive development // Behav. Genetics. 1986. -V. 16. - P. 143-162.

76. Ebstein R.P., Nemanov L., Klotz I. et. al. Additional evidence for an association between the dopamine D4 receptor D4DR exon III repeat polymorphism and the human personality trait of novelty seeking // Mol. Psychiatry. 1997. - V.2. - P.472-479

77. Filippini N., Scassellati C., Boccardi M. et al. Influence of serotonin receptor 2A His452Tyr polymorphism on brein temporal structures: a volumetric MR study // Eur. J. Hum. Gen. 2006. V.14. - P.443-449.

78. Francis S.E., Camp N.J., Dewberry R.M. et al. Interleukin-1 Receptor Antagonist Gene Polymorphism and Coronary Artery Disease. // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 861-866.

79. Gayagay G., Yu В., Hambly B. et al. Elite endurance athletes abol the ACE I allele of genes in athletic performance. // Hum. Genet. 1998.-v.l03.-p.48-50.

80. Gedda L. Chronogenetics: A meeting point for medicine and twin research // Acta Genet. Med. et gemellologiae: Twin Research. 1984. - V.33. - N 3.-P. 343—347.

81. Gosso MF., Van Belzen M., De Geus EJ., Polderman JC., Heutink P., Boomsma DI., Posthuma D. Association between the CHRM2 gene and intelligence in sample of 304 Dutch families. // Genes Brain Behav. 2006. V. 5(8). P 577-584.

82. Grandy D.K., Litt M., Allen L. et al. The human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22-23 and identifies a Taq 1 RFLP // Am. J. Hum. Genet. 1989. - V. 45. - P.778-785.

83. Grimsby J., Chen K., Wang I.J. et al. Human monoamine oxidase A and В genes exhibit identical exon-intron organization // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991. - V.88. - №9. - P.3637-3641.

84. Hartig P.R., Im Baumegarten H. G., Gothert M. (eds.) Serotoninergic neurons and 5-HT receptor in the CNS // Handbook of Experimental pharmacology. 1997. - V. 129. - P. 175-221.

85. Hotamisligil G.S., Breakefield X.O. Human monoamine oxidase gene determines levels of enzyme activity // Am. J. Hum. Genet. 1991. -V.49. P.383-392.

86. Hsu Y.-P., Loh E.W., Chen W.J. et. al. Association of monoamine oxidase A alleles with alcoholism among males Chinese in Taiwan // Am. J. Psyhiatr. 1996. - V.153. -P.l209-1211.

87. Jeffery S., Malik A.K.S., Crosby A. A dominantrelatinship between the ACED allele and serum ACE levels in a Ghanaian population. // Journal of Medical Genetics. 1999.-V.36.-P.869-870.

88. Jelakoviz В., Kuzmaniz D., Miliciz D. et. al. Influence of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and circadian blood pressure changes of left ventricle mass in competitive oarsmen // J. Hypertens. -2000. V.2.-P.208.

89. Juel-Nielsen N., Harvald B. The electroencephalogram in uniovular twins brought up apart // Acta Genetica. 1958. - V. 8. - P. 57-64.

90. Kono Y., Yoneda H., Sakai T. et al. Association between early onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene // Amer. J. Med. Genet. -1997. - V.74. -P.179-182.

91. Kunugi H., Takei N., Aoki H. et. al. Low serum cholesterol in suicide attempters // Biol. Psychiatry. 1997. - V.41. - P. 196-200.

92. Kuravsky L.S., Malykh S.B. On the application of queuing theory for analysis of twin data // Twin Research. 2000. - N 3. - P. 92-98.

93. Lan N.C., Heinzmann С., Gal A. et.al. Human monoamine oxidase a and В genes map to Xp 11.23 and are deleted in a patient with Norrie disease // Genomics. 1989. - V.4. - P. 552-559.

94. Lannfelt L., Sokoloff P., Martres M-P. et. al. Amino acid substitution in the dopamine D3 receptor as a useful polymorphism for investigating psychiatric disorders // Psychiatric. Genetics. 1992. - V.2. - P.249-256.

95. Lappalainen J. ei al. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations // Arch. Gen. Psychiatry. 1998. -V. 45.-P. 603-614.

96. Lennox W., Gibbs E., Gibbs F. The brainwave pattern, an hereditary trait. Evidence from "normal" pairs of twins // J. of Heredity. 1945. - V. 36.-P. 233-243.

97. Lesch K.P. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulator region // Science. 1996. -V.274.-P.1527-1531.

98. Lesch K.P., Wolozin B.L., Estler H.C. Murphy D.L., Riederer P. Isolation of a cDNA encoding the human brain serotonin transporter // J Neurol Trans. 1993. -V.91. - P 67-72.

99. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. // Science. 1996. -V. 274. - P. 1527-1531.

100. Levy F.R., Powell J.F., Bukle V.J. et al. Localization of human monoamine oxidase A gene to Xpl 1.23-11.4 by in sity hybridization: implication for Norrie disease // Genomics. 1989. - V.5. - P. 368-370.

101. Linkowski P. et al. EEG sleep patterns in man: A twin study // Electroencephalography and Clinical Neurophysiol. 1989. - V. 73. - P. 279-284.

102. Loehlin J.C., Horn J.M., Willerman L. Modeling IQ change: Evidence from the Texas adoption project // Child Devel. 1989. V.60. - P.993-1004.

103. Loehlin J.C., Vanderberg S.G. Genetic and environmental components in the со variation of cognitive abilities: An additive models // S.G Vanderberg (ed.) Progress in Human Behavior. Genetics. Baltimore, 1968.

104. Lykken D. Research with twins: The concept of emergenesis // Psychophysiology. 1982. - V. 4. - P. 561-375.

105. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA // Methodes in Molecular Biology/ Ed. Walker I. M Y.I. Human press. 1984. V. 2. P.31-34

106. Mattei M.G., Hubert C., Altenc-Gelaas F. Angiotensin converting enzyme gene is on chromosome 17 // Cytogenet. Cell. Genet. 1989.-v.51.-p.1041.

107. McCartney K., Harris M.J., Bernieri F. Growing up and growing apart: A developmental metaanalysis of twin studies // Psychol. Bull. -1990.-V. 107.-P.226-237.

108. McGue M. et al. Behavioral genetics of cognitive ability: A life-span perspective // Plomin R., McClearn G.E. (eds.) Nature, nurture and psychology. Washington: Amer. Psychol. Ass. 1993. -P.59-76.

109. Moffitt Т.Е., Brammer G.L., Caspi A. et. al. Whole blood serotonin relates to violence in an epidemiological study // Biol Psychiatry. 1998. V.43. -P.446-457.

110. Nakamura Т., Matsushita S., Nishiguchi N. et. al. Association of polymorphism of the 5HT2A receptor gene promoter region with alcohol dependence // Molec. Psychiatry. 1999. V.4. №1. P.85-89.

111. Neimark J. Twins: Nature's clones // Psychol. Today. 1997. - V. 30. -N4.-P. 36-69.

112. Nemetz A., Toth M., Garcia-Gonzalez et al. Allelic variation at the interleukin 1(3 gene is associated with decreased bone mass in patients with inflammatory bowel diseases. // Gut. 2001. -V. 49. - P. 644-649.

113. Nichols R.C. The National Merit Twin Study // S.G/ Vanderberg (ed)., Methods and Goals in Human Behavior Genetics. N.Y., 1965.

114. Nishimura M., Mizuta I., Mizuta E. et al. Influence of interleukin-1 beta gene on age-at-onset of sporadic Parkinson's disease. // Neurosci Lett. -2000.-V. 284.-P. 73-76.

115. Nivgaoncar V.L., Sanders A.R. et al. Assotiation stady of schizophrenia and dopamine D3 receptor gene locus in two independent samples // Am. J. of Med Genetics. 1996. - V.67. - P. 1675-1679.

116. Nolan K.A., Volavka J., Lachman H. M., Saito T. An association between a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene and aggression in schizophrenia and schizoaffective disorder // Psychiatr. Genet. 2000. -V.10. - P. 109-115.

117. Nollier D.A., Arranz M.J., Sham P., et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System Disease. 1996. - V. 7, N 10. - P. 1675-1679.

118. Ogilvie A.D., Battersby S., Bubb V.J. et al. Polymorphism in serotonin transporter gene assosiated with susceptibility to major depression // Lancet. 1996. - N 9003. - P. 731-733.

119. Ozelius L., Hsu Y.-P., Bruns G. et. al. Human monoamine oxidase gene (MAOA): chromosome position (Xp21-pl 1) and DNA polymorphism // Genomics. 1988. - V.3. - P.53-58.

120. Pato C.N., Maccardini F., Pato M.T. et al. Review of the putative association of do famine D2 receptor and alcoholism // Am. J.Med. Genet. -1993. V.48. - P.78-82.

121. Persico A.M., Macciardi F. Genomic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia //Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatry Genetics). 1997. - V.74. - P.53-57.

122. Plomin R., DeFries J.C. Origins of individual differences in infancy. The Colorado adoption project. N.Y.: Acad. Press, 1985.

123. Plomin R., Rende R. human behavior genetics // Ann. Rev. of Psychol. 1991. -V.42. -P.161-190.

124. Popesco M.C., MacLaren E.J., Hopkins J., et al. Human Lineage -Specific Amplification, Selection, and Neuronal Expression of DUF1220 Domains // Science. 2006. V. 313. P. 1304.

125. Propping P. Genetic control of ethanol action on the central nervous system: An EEG study in twins // Human Genetics. 1977. - V. 35. - P. 309-344.

126. Rilke 0., Safar C., Israel M. te. al. Differences on whole blood serotonin levels based on typology of parasuicide // Neuropsuchobiology. -1998. V.38. - P.70-72.

127. Rinehart F.P., Rirtch T.G., Deininger P.L., Schmid C.W. Renaturation rate studies of a single family of interspersed repeated sequences in human deoxyribonucleic acid // Biochemistry. 1981. -V.20. - P.3003-3010.

128. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: X and problem of small samples // Mol. Biol, and Evolution. 1998. V.6. P.539-545.

129. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubreir F. PCR detection of the insertion / deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene (DCP l)(depeptidyl carboxypeptidase 1) // Nucl Acids. Res. -1992.-v.20.-p.1433.

130. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K. et al. Direct sequencing of the dofamine D2 reeptor (DRD2) in schizophrenics reveals three polymorfisms but no structual change in the receptor // Genomics. 1991. -V.I 1. -P.8-14.

131. Scarr S., Weinberg R.A. The influence of «family background» on intellectual attainment//Amer. Sociol. Rev. 1978. V.43.P.674-692.

132. Scarr S., Weinberg R.A. The Minnesota adoption studies: Genetic differences and malleability// Child Dcvcl. 1983. V. 54. P. 260-267.

133. Schoenfeldt L.F. the herhdity components of the Project TALENT two day test battery // Measument and Evoluation in Guidance. N.Y., 1968.-V.l.

134. Segal N. MZ and DZ twins: a comparative analysis of mental ability profiles // Child Devel. 1985. - N 56.

135. Shimokata H., Ando F. Niino N., Miyasaka K., Funakoshi A. Cholecystokinin A receptor gene promoter polymorphism and intelligence //Ann Epidemiol, 2005. V. 15(3). P. 196-201.

136. Socoloff P., Giros В., Martres M-P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics //Nature. 1990. V. 347. - P. 146-151

137. Spurlock G., Heils A., Holmans P. et al. A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphism in the promoter // Mol. Psychiatry.-1998.- V.3. -P.42-49.

138. Stocs P. A biometric investigation of twins and their brothers and sisters// Ann. Eugenics. -1930. V.4. - P 1-2.

139. Stoneking M., Fontius J.J., Clifford S.L. et al. Alu insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a larger population size in Africa //Genome Res. 1997. - V.7. - P.1061-1071.

140. Strobel A., Wehr A., Michel A. et al. Association between the dopamine D4 receptor DRD4 exon III polymorphism and mea-sures of novelty seeking in a German population // Mol. Psychiatry. 1999. - V.4. -P.378-385.

141. Sukonic D.L., Pollock B.G., Sweet R.A. et.al. The 5-HTTPR*S/*L polymorphism and aggressive behavior in Alzheimer disease // Arch. Neurol. -2001. -V.58. -P.1425-1428.

142. Tomitaka M., Tomitaka S., Otuka Y. et al. Association between novelty seeking and dopamine receptor D4 DRD4 exon III polymorphism in Japanese subjects // Am. J. Med. Genet. 1999. - V.88. - P.469-478.

143. Thompson L.A. Genetic contributions to intellectual development in infancy and childhood // Vernon P.A. (ed.) Biological approaches to the study of human intelligence. Norwood, NJ: ablex, 1993. P.95-138.

144. Uhl G.R., Persiko A.M., Smith S.S. Current excitement with D2 receptor gene lleles in substance abuse // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. -V.49. -P.157-160.

145. Van Baal C. A genetic perspective on the developing brain: (Electrophysiological indices of neural functioning in five to seven year old twins). Amsterdam: Free Univ., 1997.

146. Van Beijsterveldt C. The genetic of electrophysiological indices of brain activity. (An EEG study in adolescent twins). Amsterdam: Univ. of Amsterdam Press, 1996.

147. Vanderberg D.J., Persico A.M., Hawkins A.L. et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5pl5.3 and displays a VNTR // Genomics. 1992. V.14. - P. 1104-1106.

148. Vanderberg S.G. Hereditary factors in normal personality taits // J. Words (ed.). recent Advances in Biological Psychiatry. N.Y., 1967 -P.29-43.

149. Vincent J.B., Mesellis M., Lawrence J. et al. Genetic analysis of serotonin system genes in bipolar affective disordes // Am. J. Psychiatry. -1999. V.156.-P.136-138.

150. Warren Jr., Peacock M.L., Rodriguez L.C., Fink J.K. An Mspl polymorphism in the human serotonin receptor gene (5HT2): detection by DGGE and RFLP analysis // Hum. Mol. Genet. 1993. -V.2. - P. 338.

151. Wiess V. Major genes of general intelligence // Personality and individual Differences. 1992. - V. 13. -P. 1115-1134.

152. Weyler W., Hsu Y.-P., Breakefield X.O. Biochemistry and genetics of monoamine oxidase // J. Pharmacol. Ther. 1990. V. 47. P. 391-417.

153. Wilson R.S. Analysis of longitudinal twin data // A.Ge.Me.Ge. -1979. -V. 28.-P. 93-105.

154. Young J., Lader M., Fenton G. A twin study of tile genetic influences on the electroencephalography // J. of Medical Genetics. 1972. - V. 9. -P. 365-370.