Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия)

Куличкин, Степан Степанович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия)
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия)"

На правах рукописи

□03487Э97

КУЛИЧКИН СТЕПАН СТЕПАНОВИЧ

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ ХРОНИЧЕСКОГО АЛКОГОЛИЗМА В ПОПУЛЯЦИЯХ ЯКУТОВ И ЭВЕНКОВ РЕСПУБЛИКИ САХА (ЯКУТИЯ)

03.00.15- генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 О ДЕК 2009

Уфа-2009

003487997

Работа выполнена в лаборатории молекулярной генетики человека Учреждения Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН и в лаборатории молекулярной генетики Отдела молекулярной генетики Учреждения Российской академии медицинских наук Якутский научный центр комплексных медицинских проблем СО РАМН.

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Хуснутдинова Эльза Камилевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Викторова Татьяна Викторовна ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет

доктор биологических наук, профессор Спицьта Виктор Алексеевич ГУ Медико-генетический научный центр РАМН

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН

Защита диссертации состоится <<^2» декабря 2009 г. в <Л@» часов на заседании Объединенного диссертационного совета ДМ 002.133.01 при Учреждении Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 71,

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН, то адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 71 и та сайте Учреждения Российской академии наук Институт биохимии и генетики: wwvv.ibg.anrb.ru/dissov.html. e-mail: molgen@anrb.ru

Автореферат разослан « к » ноября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета 7 Бикбулатова С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Согласно мировой статистике аддиктивные расстройства входят в первую десятку причин смертности и предсташшот важную социальную проблему в большинстве стран мира. Алкоголизм - это вызванное злоупотреблением спиртными напитками хроническое психическое заболевание, характеризующееся патологическим влечением к алкоголю и связанными с ним физическими и психическими последствиями алкогольной интоксикации [Альтшуллер, 1999].

Алкогольная ситуация в Республике Саха (Якутия), как и в целом по России, за последние годы стала чрезвычайной. Показатель распространенности хронического алкоголизма (ХА) в РС(Я) за 2008 год составил 1884,7 на 100 тысяч населения, что на 8,5% ниже показателя по Дальневосточному федеральному округу (2055,9 на 100 тысяч населения по итогам 2008 года), но выше на 20,3% показателя по Российской Федерации (1566,3 на 100 тысяч населения за аналогичный период времени) [Белолюбская, 2009]. Таким образом, по данным официальной статистики к 1 января 2009 года у врача-нарколога наблюдались 23565 человек, имеющих болезненное пристрастие к алкоголю, что составляет 2,5% всего населения республики.

В основе формирования данной патологии, наряду с социальными, важную роль играют и генетические факторы, которые отражают индивидуальные особенности деятельности нейромедиаторных систем и ферментов метаболизма алкоголя [Tyndale, 2003; Goldman, 2005; Hiroi, 2005]. Особая роль наследственности в формировании ХА состоит в возникновении компенсаторных механизмов, обеспечивающих нормальное функционирование нейромедиаторных систем при длительном влиянии алкоголя на организм.

Наиболее плодотворным подходом к исследованию наследственной предрасположенности к ХА является изучение ассоциаций между полиморфными локусами генов-кандидатов и заболеванием с учетом этнической принадлежности исследованных индивидов [Bishop et al., 2000]. Якуты и эвенки из РС(Я) представляют особый интерес в плане анализа ассоциаций в связи с низким уровнем генетических различий между их субпопуляциями, то есть большей гомогенностью по сравнению с остальными европейскими и азиатскими популяциями, как было показано в многочисленных исследованиях мтДНК, Y-

хромосомы и некоторых аутосомных микросателлитных локусов [Федорова, 2005; 2008].

В РС(Я) молекулярно-генетическое изучение алкоголизма ранее не проводилось и выявление полиморфных вариантов генов-кандидатов, наиболее значимых в развитии заболевания, представляет собой актуальную задачу, как для фундаментальной науки, так и практической медицины.

Цель исследования - анализ роли полиморфных вариантов генов-кандидатов в развитии хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

Задачи исследования:

1. У больных ХА и в контрольных группах якутской и эвенкийской этнической принадлежности из Республики Саха (Якутия) провести анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов:

- рецептора 1)2 дофамина (328060Ти 939Т>С),

- рецептора БЗ дофамина (25в>А),

- рецептора П4 дофамина (УМТК и -61600),

- переносчика дофамина (ГАТТ? и 2319С> А),

- рецептора 2А серотонина (-1438А>С),

- рецептора 1В серотонина (86Ю>С),

- переносчика серотонина (5НТГЬРЯ и ^25531 А >(?),

- моноаминоксидазы А (МАОА ЬРЯ и 1460С>Т),

- моноаминоксидазы В (ге 1799836 /(>(?),

- алкогольдегидрогеназы 1В (143А>С).

2. Провести анализ ассоциаций 15 полиморфных маркеров генов-кандидатов с риском развития ХА в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

3. Провести анализ гаплотипов гена В2 рецептора дофамина, ОЯП2 (32806С> Т и 939Т>С); Б4 рецептора дофамина, ШЮ4 (УА'ТК и -616С>0)\ гена переносчика дофамина БЮбАЗ (ШТЯ и 2319С>А)\ гена моноаминоксидазы А М40А (МАОА ЬРЯ и 1460С>Т) и оценить их роль в формировании хронического алкоголизма у якутов и в объединенной выборке из Республики Саха (Якутия).

4. Провести анализ межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов нейромедиаторных систем и фермента метаболизма алкоголя в развитии хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

Научная новизна исследования. Впервые в РС(Я) собрана коллекция ДНК больных хроническим алкоголизмом. В популяциях якутов и эвенков впервые охарактеризованы частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов ШЮ2, ОЯВЗ, В1Ю4, БЬСбАЗ, НШ2А, НТК1В, 5ШТ, МАО А, ШОВ, АОН1В и проведен анализ ассоциаций с риском развития ХА. Показано, что полиморфные варианты генов Ш£>2, ШЮ4, НТЮВ, МЛОА, АОН1В и 51С6АЗ участвуют в формировании генетической предрасположенности к ХА в исследованных коренных этносах РС(Я).

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования ХА в двух наиболее многочисленных коренных этносах Якутии -якутов и эвенков. На основе полученных данных можно предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Полученная информация может быть использована в области генетической эпидемиологии, в популяционной и эволюционной генетике для углубленного описания генофонда народонаселения Якутии. Результаты исследования могут быть использованы в преподавании спецкурсов по медицинской генетике на медицинских и биологических факультетах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Апробация работы. Основные результаты научно-исследовательской работы были представлены на второй Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008), на республиканском семинаре «Актуальные проблемы женского алкоголизма. Вопросы профилактики и медико-социальная реабилитация» (Якутск, 2009), на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере» (Якутск, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура п объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 229 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 40 таблицами. Список литературы включает 396 источников, из них 326 - на иностранном.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Материалы исследования. В исследование были включены 106 якутов и 35 эвенков (мужчины и женщины, средний возраст: 43,4±13,4) с диагнозом ХА II стадии, находившиеся на стационарном лечении в ГУ «ЯРНД» с 2000 по 2007 годы. Диагноз был поставлен в соответствии с Международной классификацией болезней десятого пересмотра (МКБ-10,1994).

Контрольную группу составили 109 якутов и 47 эвенков, сопоставимые по полу и возрасту группе больных, не состоявшие на учете у психиатра, нарколога и отрицавшие злоупотребление алкоголем. Этническую принадлежность определяли путем опроса, преимущественно до 3-го поколения.

Методы исследования. ДНК была выделена из лимфоцитов периферической венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [Mathew, 1984]. Анализ полиморфных ДНК-локусов в генах DRD2, DRD3, DRD4, SLC6A3, HTR2A, HTR1B, 5НТТ, МАОА, ШОВ и ADH1B осуществляли методом ПЦР синтеза ДНК и ЦЦРФ-анализа. Продукты амплификации анализировались электрофоретически в 7% полиакриламидном геле после окрашивания геля бромистым этидием с последующей визуализацией ДНК в ультрафиолетовом свете.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ "Statistica for Windows 5.0" (StatSoft), программного обеспечения MS Excel XP (Microsoft) и компьютерных программ "GENEPOP" и "RxC" (Rows x Columns). При попарном сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля использовался критерий %2 (р) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов Odds Ratio

(OR) [Schlesselman et al., 1982]. Для оценки неравновесия по сцеплению между двумя полиморфными маркерами были использованы программы 2LD [http://vv^\^.iop.kcl.ac.uk/IoP/Dcpartmcnts/PsychMcd/GEpiBSt/softvvare.shtml] и EMLD [http://epi.mdanderson.org/~qhuang/Software/pub.htm]. Анализ межгенных взаимодействий проводился с помощью программы GMDR (Generalized Multifactor-Dimensionality Reduction) [Lou et al., 2007; httpV/mvw.healthsvstem.virginia.edu/internet/addiction-genoiriics/Softvvare/l.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате анализа полиморфных вариантов генов DRD2, DRD3, DRD4, SLC6A3, HTR2A, IITR1B, 5НТТ, МАО А, ШОВ и ADHIB достоверные различия между популяциями якутов и эвенков обнаружены по распределению частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров 25G>A (Ball) гена DRD3 и 5HTTLPR гена 5НТТ, что позволило провести сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов остальных полиморфных локусов между объединенными группами больных ХА и контроля из РС(Я).

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 328060Т и 939Т>С гена DRD2 с хроническим алкоголизмом в РС(Я)

Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что алкоголь может стимулировать дофаминергические нейроны в вентральной области покрышки головного мозга человека [Brodie et al., 2002], приводя к уменьшению плотности дофаминовых рецепторов в лимбической системе у индивидов, употребляющих алкоголь на постоянной основе [McBride et al., 1993; Stefanni et al., 1992; Hietala et al. 1994]. Группа ученых обнаружила ассоциацию аллеля DRD2*C полиморфного локуса 32806С>Т (TaqlA) в гене DRD2 с уменьшенной дофаминергической активностью [Jonsson et al., 1999; Ritchie and Noble, 2003]. Синонимичная замена 939C>T (Ncol) в гене DRD2, возможно, вовлечена в изменение экспрессии гена посредством вариации структуры кодируемого им белка [Akashi et al., 2001].

Проведенный сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта 32806С>Т гена DRD2 у больных ХА и

индивидов контрольных групп якутской и эвенкийской этнической принадлежности из РС(Я) не выявил ассоциации данного локуса с ХА.

В результате молекулярно-генетических исследований полиморфного маркера 939С>Т гена ПК02 установлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей между больными и контрольной группой - якутов по этнической принадлежности (х2=3,90; Р=0,048), связанные с увеличением частоты аллеля ОШ)2*С у больных (34,85%), тогда как аллель ВЯВ2*Тдостоверно чаще встречался в контрольной группе (74,54% против 65,15% у больных). При оценке соотношения шансов развития алкоголизма нами было выявлено, что аллель Л1Ю2*С является маркером повышенного риска развития данного заболевания в этнической группе якутов ((Ж 1,57; 95%С1 1,03-2,40), а аллель ВЯВ2 *Т является протективным (СЖ=0,64; 95%С1 0,42-0,98) (Рис. 1.).

При анализе распределения частот генотипов данного локуса в объединенной выборке больных алкоголизмом и контроле выявлены статистически значимые различия (х"=4,09; Р=0,043), связанные с увеличением частоты гомозиготного генотипа ВШУ2 *Т/*Т в контроле. При оценке соотношения шансов развития алкоголизма в объединенной выборке нами установлено, что генотип 1ЖВ2 *Т/*Т (011=0,6; 95%С1=0,38-0,96) и аллель ЫЮ2*Т (СЖ=0,69; 95%С1=0,48-0,99) являются протективными факторами к развитию данного заболевания. В то же время, аллель ВШ)2*С ((Ж=1,45; 95%С1=1,01-2,07) является маркером повышенного риска развития ХА в РС(Я) (Рис. 2).

а больные полиморфного маркера 939Т>С □ контроль гена в исследованных

Рис. 1. Распределение частот-аллелей и генотипов

выборках якутов

•с/*с *с/*т *т/*т *с

*т

Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера

939Т>С гена ЭЮ2 у больных ХА и индивидов контрольной группы в объединенных выборках *с/*с *с/*т *т/«т «с *т

Полученные нами результаты согласуются с работой "^СЬеп с соавторами (1997), в которой обнаружено достоверное повышение частоты аллеля £>/Ш2*С (51,0%) у больных алкоголизмом из Тайваня по сравнению с контрольной выборкой (34,0%). Недавнее исследование российских ученых также выявило наличие ассоциации аллеля ВК02*С с опийной наркоманией у русских и татар из Башкортостана (Гареева, 2004]. Той же группе авторов удалось показать, что гомозиготный генотип ВМ)2*Т/*Тявляется «фактором устойчивости» к развитию опийной наркомании в Республике Башкортостан, что соответствует полученным нами данным [Гареева, 2002].

Исследованные полиморфные варианты гена £>Ш)2 находятся в сильном неравновесии по сцеплению (ОМ), в связи с чем проведен их гаплотипический анализ, в результате было выявлено 4 гаплотипа, частоты которых в выборках больных и контроля статистически достоверно не различались.

Анализ ассоциаций полиморфного маркера 25С>А гена 1ШПЗ с ХА в РС(Я) В экзоне 1 гена БКОЗ располагается несинонимичный полиморфный локус, первоначально идентифицированный как рестрикционный полиморфный вариант ВаП/'МяА (25й>А, Бег901у) [Сгосц ег а!., 1992] и в настоящее время определяемый как ге6280. Транзиция аллеля Т на С нуклеотидной цепи соответствует замене аминокислоты серин на глицин в положении 9 в Ы-терминальном внеклеточном домене белка. Исследования КХипс^гот и М.Тигрт (1996) показали, что в результате данной транзиции изменяется способность рецептора БЗ связываться с агонистом.

Всего в изученных группах якутов и звенков было обнаружено два генотипа: ПИОЗ*А/*А и ОМ)3*А/*С. Наиболее распространенным в контрольных

выборках был гомозиготный генотип DRD3 *А/*А, определенный в 80,23% случаев у якутов и в 95,35% у эвенков, и, соответственно, аллель DRD3*A, выявленный в 90,12% случаев у якутов и в 97,67% случаев у эвенков. Аллель DRD3*G встречался с частотой 9,88% в контрольной выборке якутов и 2,33% в контрольной группе эвенков.

При сравнительном анализе контрольных групп якутов и эвенков было выявлено статистически достоверное различие в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного маркера 25G>A гена DRD3 (Р<0,05).

Распределение частот аллелей и генотипов данного локуса были схожими в группах больных с ХА и в контроле (Р>0,05) как у якутов, так и у эвенков.

Таким образом, проведенное нами исследование полиморфного маркера 25G>A гена DRD3 с ХА в РС(Я) не выявило вклад данного полиморфного варианта в развитие заболевания.

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров -6160G и 120 п.о. VNTR гена

DKD4 с ХА е РС(Я)

Научный интерес к исследованию роли гена рецептора D4 дофамина (DRD4) при алкоголизме значительно возрос после сообщения Long и коллег о наличии сцепления с алкоголизмом маркера D11S1984, располагающегося на хромосоме 11, рядом с геном DRD4 [Long et al., 1998]. Исследования на животных обнаружили интересную роль рецептора D4 дофамина в формировании поведения: наряду с гиперчувствительностыо к алкоголю [Rubinstein et al., 1997] мыши-нокауты по гену DRD4 демонстрировали пониженный «поиск новизны» по сравнению с мышами дикого типа [Dulawa et al., 1999].

У больных ХА из РС(Я) и в соответствующих контрольных группах нами проведен анализ полиморфных локусов -616C>G и 120 п.о. VNTR в промоторном регионе гене DRD4. Расположенный вблизи регуляторных областей маркер -616C>G в гене DRD4 участвует в регуляции экспрессии: аллель DRD4*C приводит к потере AP-2-сайта связывания и репрессирует транскрипцию [Barr et al., 2001]. В литературе отмечено уменьшение экспрессии гена DRD4 в ряду: 1 повтор>2повтора>4 повтора - в отношении полиморфного VNTR локуса в 5'-TJTR регионе гена DRD4 [Kereszturi et al., 2007].

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера -6160G гена DRD4 между группами больных ХА и

контролем в зависимости от этнической принадлежности не выявил статистически достоверных различий ни у якутов, ни у эвенков (р>0,05).

При сравнении частот аллелей и генотипов полиморфного ШТЯ маркера в б'-иТЯ гена между больными алкоголизмом и контрольными индивидами

согласно их этнической принадлежности, статистически значимых отличий выявлено не было. Однако, при анализе распределения частот аллелей и генотипов исследованного полиморфного локуса гена ОЯВ4 у больных и в контроле, в объединенных выборках, было обнаружено, что генотип ВК04*Ь/*Ь встречался с более высокой частотой в группе здоровых индивидов - в 41,3% случаев, по сравнению с больными ХА - 29,2% случаев (^=3,90, Р=0,048, 0я=0,59; 95%С1 0,36-0,97) (Рис. 3).

НБольные □ Контроль

Рис. 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта 120 п. о. 1ШЯ гена ИК04 в объединенных выборках больных ХА и контроля

Ранее сообщалось о связи полиморфного маркера VNTR гена DRD4 с метамфетаминовой зависимостью в китайской популяции [Li, 2004]. Полученный нами результат частично согласуется с данными ряда исследователей, обнаружившими ассоциацию аллеля DRD4*L с другой психической патологией -синдромом нарушения внимания с гиперактивностью (ADHD) [McCracken, 2000; Kustanovich, 2004]. Исследования Rogers и коллег обнаружили ассоциацию короткого аллеля с чертами личности, такими как импульсивность, поиск новых ощущений и экстраверсия в европейских популяциях [Rogers, 2004]. Данные качества могут рассматриваться как промежуточные фенотипы предрасположенности к ADHD и зависимости от психоактивных веществ. Однако,

OR=0.59

проведенное нами исследование не подтвердило вклад короткого аллеля ВШМ в формирование алкогольной зависимости у якутов и эвенков из РС(Я).

При оценке частот гаплотинов гена 1)1104 было обнаружено наличие неравновесия по сцеплению (1У>0,3) между маркерами -616С>С и \ЪТТК в 5'-иТК как в группе больных, так и в группе здоровых доноров. В результате последующего анализа гаплотипов гена В1Ю4, составленных на основе полиморфных маркеров ПУТИ и -616С>0, различий в распределении частот гаплотипов между больными алкоголизмом и здоровыми донорами как среди якутов (х2=4,42; с1Г=3; Р=0,219), так и в объединенной выборке (якуты и эвенки) (Х2=4,40; <1Г=3; Р=0,221) выявлено не было.

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 23190А и ИУТК в З'-ШЯ гена

ЯЬСбАЗ с ХА в РС(Я) Важную роль в дофаминергической нейротрансмиссии играет переносчик дофамина БАТ1 (кодируемы геном БЬСбАЗ), ограничивающий активность дофаминергической системы в синапсах путем обратного поглощения нейромедиатора в пресинаптические терминалы. Полиморфный КАТЯ локус в 3'-иТК регионе гена БЬСбАЗ имеет функциональную значимость: повышение экспрессии гена ассоциировано с аллелем 81С6ЛЗ*10К [УапКсББ й а1., 2005]. Функциональная значимость маркера 2319й>А (Мхр\) в З'-ШЯ регионе гена БЬСбАЗ неизвестна, однако изменение нуклеотидиой последовательности в 3'-регионе может привести к вариации сайтов узнавания специфическими микроРНК, регулирующими экспрессию гена посредством частичной или полной его инактивации [РгеяиШ с1 а1., 2006].

Проведенный анализ замены 2319С>А гена БШбАЗ не выявил статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного локуса в группах как у больных ХА и контрольными выборками согласно их этнической принадлежности, так и в объединенных группах.

В результате исследования полиморфного маркера ГАТТ? в З'-ТЛИ гена БЬСбАЗ, выявлено, что в контрольных выборках якутов и эвенков генотипы БЬСбАЗ *10Ш*10К и 81С6ЛЗ *!01Ъ'*9Я встречались практически с одинаковой частотой (82,91%, 86,05% и 13,68%, 13,95% соответственно). Генотип Б1С6АЗ*9Я/*9Я обнаружен только в контрольной группе якутов с частотой 3,42%.

При сравнительном анализе распределения частот генотипов и аллелей полиморфного маркера VNTR гена SLC6A3 между группами здоровых якутов и эвенков, так и между группами больных ХА и контрольными группами в объединенной выборке и в соответствии с этнической принадлежностью достоверные различия не выявлены (Р>0,05).

Определено сильное неравновесие по сцеплению 2319G>A и VNTR в З'-UTR полиморфных локусов гена SLC6A3 (D'~l) и проведен их гаплотипический анализ, в результате которого выявлено 4 гаплотипа. В результате анализа гаплотипов гена SLC6A3, составленных из полиморфных маркеров VNTR и 2319G>A, различий в распределении частот гаплотипов между больными алкоголизмом и здоровыми индивидами как среди якутов (¡¡f=0,64; df=3; Р=0,887), так и в объединенной выборке (якуты и эвенки) (х3=2,42; df=3; Р=0,490) обнаружено не было.

Известно, что ген SLC6A3 вовлечен в формирование личностных черт, характеризующих социальную активность («поиск новизны» и «зависимость от вознаграждения») и целеустремленность («настойчивость»). В результате исследования А. Казанцевой с соавт. (2009) был выявлен прямой эффект полиморфного маркера 2319G>A в гене SLC6A3 на выраженность таких черт темперамента как «поиск новизны» и «зависимость от вознаграждения»: при наличии аллеля SLC6A3*A у женщин русской этнической принадлежности наблюдалось повышение значений этих личностных черт. По данным Ling D. С соавт. (2004) показана ассоциация аллеля SLC6A3*A с никотиновой зависимостью у мужчин китайской этнической принадлежности, характеризующейся повышенным «поиском новизны». Ряд исследователей выявил ассоциацию аллеля SLC6A3 9R с алкогольной зависимостью, развитием острого алкогольного психоза и тяжестью абстинентного синдрома при алкоголизме [Танеева, 2001; Gorvvood et. al. 2003; Van der Zwaluw et. al., 2009]. Однако, в результате проведенного нами исследования не было обнаружено ассоциаций полиморфных вариантов 2319G>A и VNTR в З'-UTR гена SLC6A3 с алкоголизмом в РС(Я).

Анализ ассоциаций полиморфного маркера -1438A>G гена HTR2A и

полиморфного маркера 861G>C гена HTR1B с ХА в РС(Я) HTR2A - это один из основных серотониновых рецепторов, ответственных за постсинаптическую активацшо переноса серотонина, который, таким образом,

может участвовать в нервноисихической дерегуляции, в первую очередь связанной с нарушением потребления алкоголя [Collier et al., 1997; Sorbi et al., 1998, Serretti et al., 2007]. Предполагается, что диаллельный полиморфный локус -1438A>G гена HTR2A в промоторном регионе или какие-либо другие локусы в этой области могут влиять на экспрессию гена и, следовательно, на плотность рецепторов в мозге [Turecki et al., 1999]. В частности, было отмечено увеличение промоторной активности г ена HTR2A в клетках, экспрессирующих конструкцию с аллелем HTR2A*A (Parsons et al., 2004). При исследовании поведения у мышей-нокаутов по гену HTR1B наблюдалась импульсивная агрессия, пониженная тревожность, повышенное исследовательское и сексуальное поведение, тяга к алкоголю и наркотическим веществам по сравнению с мышами «дикого типа» [Zhuang et al., 1999]. Полиморфный маркер 86Ю>С влияет на экспрессию гена и, следовательно, на плотность рецептора [Huang et al., 1999].

По распределению частот аллелей и генотипов полиморфного локуса -1438A>G гена HTR2A достоверных различий между популяциями якутов и эвенков, так и группами больных алкоголизмом и контролем с учетом этнической принадлежности, а также в объединенных выборках, не выявлено (Р>0,05).

При сравнении распределения частот генотипов полиморфного локуса 861G>C гена HTR1B в популяции эвенков было обнаружено достоверное различие между группами больных и контрольной выборкой (%2=4,70; Р=0,03), связанное с увеличением частоты генотипа HTR1B*C/*G в группе контроля (Рис. 4).

Рис. 4. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта 816С>С гена HTRIB в исследованных выборках эвенков

*с/*с *Ci*G *G/*G *с *G

Гетерозиготный генотип HTR1B*C/*G является маркером пониженного риска развития ХА у эвенков из РС(Я) (СЖ=0,29; 95%С1: 0,1-0,81). Согласно литературным данным, молекулярно-генетические исследования полиморфного

локуса 861G>C гена HTR1B, проведенные в отношении алкоголизма, противоречивы: J.Lappalainen с соавторами (1998) установили, что у финнов и индейцев юго-восточной Америки, больных алкоголизмом, была повышена частота аллеля HTR1B*C по сравнению с контрольными выборками. Позднее, C.Fehr с соавторами (2000) нашли повышенную частоту аллеля HTR1B*G среди лиц с алкогольной зависимостью - немцев по этнической принадлежности. Также, была показана ассоциация аллеля HTR1B*C с токсикоманией и большим депрессивным эпизодом [Huang et al., 2003]. Показанная нами роль гетерозиготного генотипа HTR1B*C/*G как протективного в отношении развития алкоголизма, ранее в литературе описана не была.

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров S-HTTLPR н rs25531 A>G гена 5-НТТ с ХА в РС(Я)

Рядом исследователей было отмечено, что ген переносчика серотонина (5-НТТ) является основным регулятором серотонинергической нейротрансмиссии в различных регионах мозга [Lesch et al., 1996]. Нами проведено изучение полиморфных локусов 5-HTTLPR и rs25531 A>G в гене 5-НТТ. Однонуклеотидная замена A>G, присутствующая исключительно в инсерционной форме локуса 5-HTTLPR (5-HTTLPR*L), находится в сайте связывания фактора транскрипции АР-2, вследствие чего, вероятно, влияет на уровень экспрессии белка [Ebstein et al., 2006]. Выявлено, что наличие гаплотипа 5-HTTLPR*Lc, приводит к снижению уровня экспрессии мРНК гена 5-НТТ в клеточной линии лимфобластов, что примерно соответствует уровню экспрессии гена при наличии делеционной формы (5-HTTLPR*S) [Nakamura et al., 2000]. Исходя из этих данных, исключительно важным является совместное исследование полиморфных маркеров 5-HTTLPR и rs25531 A>G в гене 5-НТТ.

Различия в распределении частот генотипов полиморфного маркера 5-HTTLPR гена 5-НТТ в этнических группах здоровых эвенков и якутов были статистически значимыми (х2=7,402; Р=0,023). Это связано с тем, что частота генотипа 5-HTTLPR*L/*S в контрольной группе якутов встречалась более, чем в два раза чаще (37,14%) по сравнению с таковой у эвенков (15,91%), в то время как частота генотипа 5-HTTLPR*L'*L, наоборот, была в два раза реже и составила 3,81% и 6,82%, у якутов и эвенков, соответственно.

Ранее было показано, что S - аллель полиморфного маркера 5-HTTLPR ассоциирован с алкогольной зависимостью. Наибольший эффект наблюдался среди людей с сопутствующими психическими отклонениями, их ранним началом или более серьезной формой алкоголизмом [Feinn et al., 2005]. Но не все исследования обнаружили эту ассоциацию [Dick et al., 2007; Bleich et al., 2007], поздние публикации представили сложную взаимосвязь между транспортной активностью, опосредованной данным полиморфным локусом, и историей злоупотребления алкоголя [Johnson et al., 2008]. В результате нашего исследования не были обнаружены статистически достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов маркеров 5-HTTLPR и rs25531 A>G гена 5-НТТ между больными ХА и контрольными группами из РС(Я).

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 14600Т и MAOALPR гена МАО А и полиморфного маркера rsl 799836 A>G гена МАОВ с ХА в РС(Я)

Среди инактивирующих ферментов для серотонина наиболее активным является моноаминоксидаза (МАО), для дофамина - МАО и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). Предполагается, что алкоголь и продукты его метаболизма действуют, с одной стороны, как либераторы мозговых биогенных аминов, а с другой - как ингибиторы инактивирующих ферментов. Поскольку гены МАОА и АИОВ расположены на X хромосоме и таким образом представлен разным числом аллелей у мужчин и женщин, в нашем исследовании мы проводили анализ распределения частот генотипов и аллелей с учетом половой принадлежности.

В результате молекулярно-генетических исследований полиморфного маркера 1460С>Т (ЕсоКЧ) гена МАОА в популяциях якутов и эвенков из РС(Я) обнаружено 2 гемизиготных генотипа у мужчин: МАОА*С и МАОА*Т, частоты которых составили соответственно в популяции якутов: 71,67% и 28,33%, в популяции эвенков: 63,64% и 36,36%. У женщин обнаружено 3 генотипа: МАОА *С/*С, МАОА*С/*Т и МАОА*Т/*Т, частоты которых составили соответственно в популяции якутов: 35,71%, 35,71% и 28,58%, в популяции эвенков: 14,81%, 48,15% и 37,04%.

В объединенной выборке женщин установлено, что частота аллеля МАОА *Т в контрольной выборке была достоверно ниже по сравнению с таковой у женщин, страдающих алкоголизмом (х2=3,87; Р=0,049; OR=2,35; 95%С11,07-5,15) (Рис. 5).

Рис. 5. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта

1460С>Т гена МАО А в объединенных выборках

женщин, больных ХА и индивидов контрольной группы

*с/*с *с/*т «т/*т *с *т

Полученные результаты согласуются с данными Е.Горбуновой с соавторами (2002), показавшими, что МАОА *Т является аллелем риска острого алкогольного психоза в популяции башкир.

В группе мужчин эвенкийской этнической принадлежности между больными ХА и контролем нами выявлены достоверные различия по распределению частот генотипов полиморфного локуса ЬРК гена ШОА (х =6,33; Р=0,025), обусловленные снижением частоты гемизиготного генотипа МАОА*Ь (СЖ=0,07; 95%С1 0,01-0,74) и достоверным повышением частоты генотипа МАОА*Н{%г=4,27; Р=0,038; СЖ=14,1; 95%С1 58,27-113,52) у больных (Рис. 6).

Рис. 6. Распределение частот гемизиготных генотипов

полиморфного маркера ЬРЯ гена МАОА у мужчин, больных ХА и здоровых индивидов в популяции эвенков

Ранее было показано, что аллель М40А*£ является протективным для развития алкоголизма у мужчин татарской этнической принадлежности из Волго-Уральского региона [Горбунова, 2002]. Также была обнаружена ассоциация аллеля КЫОА*Н с риском развития антисоциального поведения, развитием алкоголизма и импульсивным поведением у финнов Рлккапеп, 2009], с тяжелым течением метамфетаминового психоза у японцев рЧакашига 2009], агрессивным

антисоциальным поведением у женщин алкоголиков [ОокШгк, 2008]. Полученные нами результаты указывают на вовлечение моноаминоксидазы А в патогенез алкоголизма и позволяют сделать выводы, что аллель МАОА*Ь является протективным, а аллель МЛ0 А *Н является маркером риска в отношении развития хронического алкоголизма у мужчин эвенкийской этнической принадлежности.

Сравнительный анализ распределения частот гемизиготных генотипов полиморфного локуса п1799836 в интроне 13 гена МАОВ между группами больных ХА и здоровых якутов не выявил достоверных различий (Р>0,05).

В результате сравнения распределения частот гаплотипов гена МАОА, составленных из полиморфных маркеров 1460С>Ти МАОА-ЬРЯ были выявлены достоверные различия между больными алкоголизмом и здоровыми донорами как среди якутов 0^=39,26; (3£=3; Р<0,0001), так и в объединенной выборке (якуты и эвенки) (х2=40,30; <11^=3; Р<0,0001). Дальнейший анализ множественных сравнений показал, что протективным маркером при развитии алкоголизма как среди якутов (Х2= 11,41; Р=0,0005; СЖ=0,005; 95%С1 0,44-0,37), так и в объединенной выборке (якуты и эвенки) (х2=13,96; Р=0,0008; (Ж=0,005; 95%95%С1 0,46-0,30) является редкий в группе больных гаплотип МАОА *Н*Т(Рис. 7).

О контр, в целом ■ ХА в целом В якуты контр. В якуты ХА

Рис. 7. Частоты гаплотипов гена МАОА, по полиморфным маркерам 1460С>Т) и МАОА-ЬРК у больных ХА и в контрольной группе индивидов якутской этнической принадлежности и в объединенных выборках из РС(Я)

Анализ ассоциаций полиморфного маркера 143A>G гена ADH1B с риском развития ХА в РС(Я)

Ген фермента алкогольдегидрогеназы ADH1B содержит два активно изучаемых функциональных полиморфизма: Arg47His и Arg369Cys, которые являются результатом транзиций 143A>G и 1108Т>С, соответственно. Фермент, кодируемый ADH1B*A обладает повышенной активностью, обеспечивает более

быстрое накопление ацетальдегида, который оказывает токсическое действие на многие ткани организма [Огоэг! е1. а!., 2004].

При сравнении распределения частот аллелей полиморфного маркера 143А>С гена АИШВ в популяции якутов обнаружено достоверное увеличение частоты аллеля АБН1В*А в контрольной выборке (х2=5,08,Р=0,024;(Ж=0,47; С1=0,25-0,87), в то время как выборке больных аллель АОН1В*С оказался достоверно чаще представленным (х2=5,08,Р=0,024;(Ж=2,12;С1=1Д4-3,95) (Рис. 8).

ЕЗ больные □ контроль

Рис. 8. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта

143А>С гена АВН1В в исследованных выборках

якутов

В объединенной выборке показано достоверное увеличение частоты генотипа АВН1В*0/Ю у больных (^=4,18; Р=0,040; СЖ=1,99; 95% С1 1,09-3,65). Также было выявлено, что в объединенной выборке аллель АВШВ*С является аллелем риска развития ХА (%*=6,02; Р=0,014; 011-2,07: 95%С1 1,18-3,62), а аллель АВН1В*А является протективным (^=6,02; Р=0,014; 011=0.48; 95%С1 0,27-0,84) в отношении развития данного заболевания в РС(Я) (Рис. 9).

£3 больные □ контроль

Рис. 9. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта 143А>0 гена АВН1В в объединенной группе

больных ХА и здоровых индивидов

Проведенные ранее исследования свидетельствуют, что аллель АОН1В*Л и соответствующая ему атипичная алкогольдегидрогеназа реже встречаются у алкоголиков, чем среди здоровых индивидов; среди страдающих алкоголизмом носители данного аллеля употребляют меньшие дозы этанола, чем индивиды, у которых он отсутствует [ОгоБг! ег. а1, 2004, Ьее еь а1., 2004]. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований Оюбя и Ьее и указывают на вовлеченность гена А ОШВ в патогенез алкоголизма в РС(Я).

Анализ межгенных взаимодействий в формировании наследственной предрасположенности к развитию ХА в Республике Саха (Якутия). Кластерный анализ моделей межгенных взаимодействий, проведенный в группе якутов (Рис. 10) и в объединенной выборке (Рис. 11), позволил идентифицировать специфичную картину взаимоотношений между всеми генами, составляющими отдельно взятую модель. При детальном анализе дендрограмм взаимодействия генов было обнаружено, что в пределах кластеров наблюдалась различная степень сопряженности между генами, детерминирующими тот или иной фенотип болезни.

К-Адогпзввость

8-СВН0Н!ШЯЯ

sicm шя вш гот

ШОЛ14SOOT

fflffl ш

SICSA12319G>A нт4-ит>о DRD4-616C>G

тттт

DЖ 156>Л от п9от втттот ктвшоо

.iDBIB ША>в

Рис. 10. Межгенные

взаимодействия полиморфных локусов исследованных генов в формировании

предрасположенности к

хроническому алкоголизму у якутов

При исследовании межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов нейротрансмиттерных систем мозга и фермента катаболизма алкоголя у якутов с помощью алгоритма Forced search algorithm были определены модели межгеиного взаимодействия ДНК-локусов, приводящие к развитию алкоголизма: 1) DRD2 32806С>Т, ADH1B 143A>G; 2) SLC6A3 2319G>A, DRD2 328060Т, ADH1B

[

143А>0: 3) В1Ю2 328060Т, АВН1В 143А>в, НТЯ1В 816С>0; 4) БЬСбАЗ 2319в>А, 1ЖВ2 9390Т, МАОА-ЬРЯ

Согласно полученным моделям были выявлены сочетания повышенного риска развития хронического алкоголизма у якутов: комбинации генотипов ВЮ2*СхАВН1ВЮ/Ю ((Ж=4,92; 95%С1 1,46-18,14),

В1Ю2 *СхАВН1В Ю/Ю^ЬСбАЗ *0/*в (СЖ=4,43; 95%С1 1,32-16,40), ВЯВ2 *СхАВН1В *Аг&'*Аг^НТМ В Ю/*С (<Ж=4,43; 95%С1 1,32-16,40), БЬСбА 3 *0/*С хВ1Ю2 *С хМА О А -ЬРЯ *Ь/*Ь (СЖ=5,20; 95%СТ 1,07-34,42).

Рис. 11. Межгенные взаимодействия полиморфных локусов исследованных генов в формировании

предрасположенности к ХА в объединенной выборке

При оценке межгенных взаимодействий в объединенной выборке, были установлены статистически значимые модели взаимодействия полиморфных маркеров генов: 1) В1Ю4 -61600, ВШ)2 939С>; 2) ВЮ4 -61600, ВЯВ2 939С>Т, АВШВ 143А>С. К сочетаниям повышенного риска развития заболевания в объединенной выборке были отнесены комбинации генотипов ВКВ2 *Т/*ТхШЮ4 *0/Ю ((Ж=0,31; 95%С1 0,11-0,86) и ВЯВ2*Сх АВН1В *0/*СхВЯВ4 *С/*Ст (ОЯ=2,96; 95%С1 1,06-8,67), в то время как сочетание генотипов ВЯВ2*Т/*ТхАВН1В*0/*0уВ1Ю4*0/*0 (0я=0,25; 95%С1 0,08-0,79) являлось протективным в развитии хронического алкоголизма в объединенной выборке.

ПШ)2 32ШС>Т

нтш ш&е мт-тс>с

9ттш 0Ш939ОТ МАОА14600Т ДИМКШ НП2А -1ШЛ>С АВШВ 143А>в

полученные в ходе анализов распределения изученных полиморфных локусов генов по отдельности, но и показать, что основу генетической предрасположенности к алкоголизму составляет взаимодействие генов £)Л02, АБШВ и/или БЬСбАЗ, НТШВ, МАОА у якутов и генов ОШ)2, ОШ)4, АОН1В в объединенной выборке жителей РС(Я).

***

Таким образом, проведенное молекулярно-генетическое исследование ХА в РС(Я) показало, что полиморфные варианты генов БЮ2, Б1Ю4, НТШВ, МАОА и АИШВ вносят вклад в формирование генетической структуры предрасположенности к хроническому алкоголизму в Республике Саха (Якутия). Определены ключевые межгенные взаимодействия, детерминирующие риск развития ХА.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружены статистически значимые отличия по распределению частот генотипов и аллелей полиморфных локусов 25С>А гена БЯОЗ и 5-Ш'ПРЯ гена 5-НТТ между контрольными группами якутов и эвенков.

2. Маркерами повышенного риска развития хронического алкоголизма у якутов являются аллели ОК/)2*939С и Л0Н1В*1430, маркерами пониженного риска - гаплотип МА ОА *Н/Т.

3. У эвенков маркером пониженного риска развития хронического алкоголизма является гетерозиготный генотип НТШВ*861С/С.

4. Маркерами повышенного риска развития хронического алкоголизма в объединенной выборке из РС(Я) являются аллели ВЫ)2*939С, А0Н1В*1430 и генотип А0Н1В*1430/0, маркерами пониженного риска - генотипы В!Ю2*939Т/Тц 01Ю4*Ш и гаплотип МАОА *Н/Т.

5. Установлены модели межгенного взаимодействия полиморфных вариантов генов дофаминергической системы мозга и гена алкогольдегидрогеназы у якутов и комбинации генотипов полиморфных вариантов этих генов, предрасполагающие к развитию хронического

алкоголизма (DRD2 328060Т, ADH1B 143A>G, HTRIB 861C>G; SLC6A3 2319G>A, DRD2 9390T, ШОА LPR).

6. Установлены модели межгенного взаимодействия полиморфных вариантов генов дофаминергической системы мозга и гена алкогольдегидрогеназы в объединенной выборке из Республики Саха (Якутия) и комбинации генотипов этих локусов, являющиеся маркерами повышенного (DRD4 -6I6C>G, DRD2 939C>T) и пониженного (DRD4 -616C>G, DRD2 939С>Т, ADH1B 143A>G) риска развития хронического алкоголизма.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., Куличкии С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ // Медицинская генетика. - 2007. - Т.6. - №7(61) - С.3-11

2. Фасхутдинова Г.Г., Куличкин С.С., Матвеева Н.П. и др. Анализ полиморфизма генов дофаминергической системы у больных алкоголизмом, якутов и чукчей по этнической принадлежности // Медицинская генетика. -2008. - №8 - С.3-8

3. Казанцева А.В., Фасхутдинова Г.Г., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Роль полиморфного VNTR-локуса в гене DRD4 в развитии алкогольной и наркотической зависимости и формировании личностных черт у здоровых индивидов // Якутский медицинский журнал. - 2009. - 2(26). - С. 107-111

4. Куличкин С.С., Фасхутдинова Г.Г., Казанцева А.В. и др. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов Ю2-рецептора дофамина DRD2, переносчика дофамина DAT1 и моноаминоксидазы А МАОА с хроническим алкоголизмом у якутов и эвенков Республики Саха (Якутия) // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: сборник тезисов докладов Второй Всероссийской конференции с международным участием (Томск, 4-6 марта 2008 г.). - 2008. -С. 136-137

5. Faskhutdinova G., Juriev Е., Kulichkin S., Gaysina D., Zainullina A., Noskova T., Khusnutdinova E. The serotonin transporter gene: analyses of haplotypes in substance misuse // Balkan Journal of Médical Genetics, V. 9,2006, P. 89.

6. Закиров Д., Фасхутдинова Г., Куличкин С., Гареева А., Хуснутдинова Э. Генетические аспекты предрасположенности к алкогольной зависимости //

Материалы Всероссийской конференции «Вавиловские чтения», БГПУ -2009.-С. 56-60.

7. Закиров Д., Фасхутдинова Г., Куличкин С., Гареева А., Хуснутдинова Э. Изучение ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с алкоголизмом и опийной наркоманией // Материалы Международной научно-практической конференции «Роль классических университетов в формировании инновационной среды регионов», посвященной 100-летию БГУ. - 2009. - С. 42-44.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

РС(Я) - Республика Саха (Якутия)

ХА - Хронический алкоголизм

ГУЯРНД - Государственное учреждение «Якутский республиканский

наркологический диспансер»

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

ПДРФ - Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ИИ - Нетранслируемый регион

ОКВ2 - Ген 02 рецептора дофамина

В1ШЗ - Ген ОЗ рецептора дофамина

□1Ш4 - Ген Б4 рецептора дофамина

8ЬС6АЗ - Ген переносчика дофамина

НТЯ2А - Ген 2А рецептора серотонина

НТШВ - Ген 1В рецептора серотонина

5НТТ - Ген переносчика серотонина

МАОА - Ген фермента моноаминоксидазы А

МАОВ - Ген фермента моноаминоксидазы В

А1)Н1В - Ген алкогольдегидрогеназы 1В

ОН - Соотношение шансов

95% С1 - Доверительный интервал

Подписано в печать 20.11.09 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 327. Гарнитура «Тппе5№ууК.отап». Отпечатано в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 1,5 п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Куличкин, Степан Степанович

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Генетическая предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям.

1.2. Алкоголизм. Этиология и патогенез.

1.2.1. Краткие сведения об эпидемиологии алкоголизма в

Российской Федерации и в Республике Саха (Якутия).

1.3. Наследственные факторы развития алкоголизма.

1.3.1. Молекулярно-генетические аспекты алкоголизма.

1.3.1.1. Полиморфные маркеры генов дофаминергической системы.

1.3.1.2. Полиморфные маркеры генов серотонинергичской системы.

1.3.1.3. Полиморфные маркеры генов ферментов, участвующих в метаболизме нейромедиаторов.

1.3.1.4. Полиморфные маркеры генов ферментов метаболизма алкоголя.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови.

2.3. Амплификация полиморфных участков ДНК.

2.4. Электрофорез амплифицированных фрагментов ДНК.

2.5. Статистический анализ результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена рецептора Т)2 дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.1.1. Анализ ассоциаций полиморфного варианта 32806С>Тгена с хроническим алкоголизмом в Республике Саха

Якутия).

3.1.2. Анализ ассоциаций полиморфного варианта 939С>Т гена рецептора Б2 дофамина (рВХ)2) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.1.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена^ЖШ, составленных на основе полиморфных маркеров 3280бС>Т и 939С>Т с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия).

3.2. Анализ ассоциаций полиморфного варианта 250>А гена рецептора БЗ дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов рецептора D4■ дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -61бС>0 гена рецептора D4 дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.3.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 120 п.о. УЫТЯ гена рецептора Т>Л дофамина с хроническим алкоголизмом в

Республике Саха (Якутия).

3.3.3., Анализ ассоциаций гаплотипов гена Л1Ю4, составленных на, основе полиморфных маркеров УИТЯ и ~616С>0 с хроническим алкоголизмом в популяции якутов из Республики Саха (Якутия).

3.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов переносчика дофамина {БЬСбАЗ) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха

Якутия).

3.4.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 2319G>A в гене SLC6A3 с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.4.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера VNTR в гене SLC6A3 с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.4.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена SLC6A3, состоящих из полиморфных маркеров VNTR и 2319G>A, с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия).

3.5. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов серотонинергической системы с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.5.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -1438A>G гена рецептора 2А серотонина (HTR2A) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.5.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 861 G>С гена рецептора 1В серотонина (HTR1B) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.5.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 5HTTLPR и rs25531 гена 5НТТ с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов фермента моноаминоксидазы (МАО) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1460С>Т гена фермента моноаминоксидазы А {МАОА) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера LPR гена фермента моноаминоксидазы А (МАОА) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6.3. Анализ ассоциаций полиморфного маркера г s1799836 гена фермента моноаминоксидазы В (МАОВ) с хроническим алкоголизмом в группе мужчин якутской этнической принадлежности из Республики Саха (Якутия).

3.6.4. Анализ ассоциаций гаплотипов гена МАОА состоящих из полиморфных маркеров 1460С>Т и MAOA-LPR с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия).

3.7. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов фермента алкогольдегидрогеназы с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.7.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 143A>G гена алкогольдегидрогеназы В (ADH1B) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.8. Анализ межгенных взаимодействий в формировании наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в Республике Саха (Якутия).

3.8.1. Анализ межгенных взаимодействий в формировании наследственной предрасположенности к хроническому алкоголизму у якутов.

3.8.2. Анализ межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в объединенной выборке (якуты+эвенки).

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия)"

Согласно мировой статистике аддиктивные расстройства входят в первую десятку причин смертности и представляют важную социальную проблему в большинстве стран мира. Алкоголизм — тяжелое хроническое мультифакториальное заболевание, имеющее высокую социальную значимость.

Несмотря на то, что это заболевание известно давно, до сих пор не существует четкого определения данного состояния. По определению, приведенному В.Б. Альтшулером (1999), алкоголизмом называют вызванное злоупотреблением спиртными напитками хроническое психическое заболевание, характеризующееся патологическим влечением к алкоголю и связанными с ним физическими и психическими последствиями алкогольной интоксикации нарастающей тяжести.

Анализ статистических данных наркологических учреждений по Республике Саха (Якутия) показывает высокий уровень обращаемости за лечением по поводу алкоголизма различных групп населения. Так, по данным ГУ ЯРНД, к 1 января 2009 года в Республике Саха (Якутия) у врача-нарколога наблюдались 23565 (2478,7 на 100 тысяч населения) человек, имеющих болезненное пристрастие к алкоголю, что составляет 2,5% всего населения республики.

По итогам 2008 года показатель первичной заболеваемости хроническим алкоголизмом (включая алкогольные психозы) в РС(Я) составил 286,7 на 100 тысяч населения, что в 1,5 раза выше показателя по Дальневосточному федеральному округу (180,4 на 100 тысяч населения по итогам 2008 года) и в 2,3 раза выше общероссийского показателя (122,1 на 100 тысяч населения за аналогичный период времени).

Показатель распространенности хронического алкоголизма (ХА) в республике за 2008 год составил 1884,7 на 100 тысяч населения, что на 8,5% ниже показателя по Дальневосточному федеральному округу (2055,9 на 100 тысяч населения по итогам 2008 года), но выше на 20,3% показателя по Российской Федерации (1566,3 на 100 тысяч населения за аналогичный период времени) [Белолюбская, 2009].

В связи с тем, что уровень заболеваемости ХА достаточно высок в различных популяциях, предполагается, что генетический риск этих заболеваний связан с полиморфными вариантами генов предрасположенности, при этом вклад каждого отдельного полиморфного локуса в общую картину формирования признака может быть небольшим. Главным методом молекулярно-генетических исследований зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ является анализ сцепления и поиск ассоциаций. К настоящему времени выяснены функции нескольких сотен генов, экспрессирующихся в клетках головного мозга, что расширяет возможности исследования молекулярно-генетических основ формирования алкоголизма [Bierut, et. al., 2000; Ball et. al., 2004; Kalsi, 2008]. Таким образом, развитие ХА определяется целым комплексом генов и аллельных вариантов полиморфных локусов, то есть "генетическим фоном".

Наиболее плодотворным подходом к исследованию наследственной предрасположенности к ХА является изучение ассоциаций между полиморфными локусами генов-кандидатов и заболеванием с учетом этнической принадлежности исследованных [Bishop et al., 2000]. Известно, что генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. Например, было показано, что характер распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Arg47His гена ADH1B сильно зависит от географических факторов [Li et. al., 2007]. Было установлено, что частота аллеля ADHlB*47His намного выше в популяциях стран Восточной Азии, по сравнению с другими популяциями мира [Osier et. al., 2002; Hui et. al., 2008, Borinskaya et. al., 2009]. В то же время, разные народы мира могут характеризоваться различным набором и соотношением факторов риска заболевания [Kamboh et al., 1999].

В Республике Саха (Якутия) молекулярно-генетическое изучение алкоголизма ранее не проводилось и выявление полиморфных вариантов генов-кандидатов, наиболее значимых в развитии заболевания, представляет собой актуальную задачу, как для фундаментальной науки, так и практической медицины.

В связи с вышеизложенным, были определены цели и задачи исследования.

Цель работы:

Анализ роли полиморфных вариантов генов-кандидатов • в развитии хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия)

Задачи исследования: 1. У больных ХА и в контрольных группах якутской и эвенкийской этнической принадлежности из Республики Саха (Якутия) провести оценку частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов:

- рецептора D2 дофамина (328060Ти 939С>Т),

- рецептора D3 дофамина (25G>A),

- рецептора D4 дофамина ( VNTR и -616C>G),

- переносчика дофамина (VNTR и 2319G>A),

- рецептора 2А серотонина (•-1438A>G),

- рецептора 1В серотонина (861 G>C),

- переносчика серотонина (5НТТЬРЯ и гя25531 А>0),

- моноаминоксидазы А {МАОА ЬРЯ и 1460С>Т),

- моноаминоксидазы В {гб1 799836Л > (7),

- алкогольдегидрогеназы 1В {143А>0).

3. Провести анализ гаплотипов гена D2 рецептора дофамина, 01Ю2 (32806С>Т и 939С>Т); Б4 рецептора дофамина, ОЯЛ4 (ШТЯ и -616С>Сг); гена переносчика дофамина БЬСбАЗ {УИТЯ и 23190>А); гена моноаминоксидазы А МАОА (МАОА ЬРЯ и 1460С>Т) и оценить их роль в формировании хронического алкоголизма у якутов и в объединенной выборке из Республики Саха (Якутия).

4. Провести анализ роли межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов нейромедиаторных систем и фермента метаболизма алкоголя в развитии хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

Научная новизна исследования. Впервые в Республике Саха (Якутия) собрана коллекция ДНК больных хроническим алкоголизмом. В популяциях якутов и эвенков впервые охарактеризованы частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов /Ш)2, 01Ю4, ЗЬСбАЗ, МАОА, МАОВ, 5НТТ, НТЯ2А, НТЯ1В и

АИШВ и проведен анализ ассоциаций с риском развития ХА. Показано, что полиморфные варианты генов ИЯ1)2, ОЯ£>4, НТЯ1В, МАОА, АОН1В и БЬСбАЗ участвуют в формировании генетической структуры предрасположенности к хроническому алкоголизму в исследованных коренных этносах Республики Саха (Якутия).

Совместная комплексная оценка влияния полиморфных вариантов изученных генов на риск возникновения алкогольной зависимости позволяет предположить, что основу генетической предрасположенности к хроническому алкоголизму составляет взаимодействие генов И НО 2, АОН1В и/или БЬСбАЗ, НТК1В, МАОА у якутов и генов ПШ)2, АИШВ в объединенной выборке якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

Практическая значимость работы Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования ХА в двух наиболее многочисленных коренных этносах Якутии — якутов и эвенков. Также, на основе полученных данных можно предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Полученная информация может быть использована в области генетической эпидемиологии, в популяционной и эволюционной генетике для углубленного описания генофонда народонаселения Якутии. Также результаты могут быть использованы в преподавании спецкурсов по медицинской генетике на медицинских и биологических факультетах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Куличкин, Степан Степанович

ВЫВОДЫ

1. Обнаружены статистически значимые отличия по распределению частот генотипов и аллелей полиморфных локусов 25G>A гена DRD3 и 5-HTTLPR гена 5-НТТ между контрольными группами якутов и эвенков.

2. Маркерами повышенного риска развития хронического алкоголизма у якутов являются аллели DRD2*939C и ADH1B*143G, маркерами пониженного риска — гаплотип МАОА*Н*Т.

3. У эвенков маркером пониженного риска развития хронического алкоголизма является гетерозиготный генотип HTR1B*861C/G.

4. Маркерами повышенного риска развития хронического алкоголизма в объединенной выборке из РС(Я) являются аллели DRD2*939C, ADH1B*143G и генотип ADH1B*143G/G, маркерами пониженного риска - генотипы DRD2*939Т/Т и DRD4*L/L и гаплотип МАОА *Н*Т.

6: Установлены модели межгенного взаимодействия полиморфных вариантов генов дофаминергической системы мозга и гена алкогольдегидрогеназы^ в объединенной выборке из Республики Саха (Якутия) и комбинации генотипов этих локусов, являющиеся маркерами повышенного (DRD4 -616C>G, DRD2 939С>Т) и пониженного (DRD4 -6160G, DRD2 939C>T, ADH1B 143A>G) риска развития хронического алкоголизма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хронический алкоголизм является классическим многофакторным заболеванием, на развитие которого оказывают влияние как средовые (социальные), так и генетические факторы. Генетическая предрасположенность к ХА формируется за счет взаимодействия множества генов. Во всем мире активно исследуются ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов ХА с фенотипическими проявлениями заболевания.

В рамках настоящего исследования проведен анализ молекулярно-генетических основ формирования хронического алкоголизма в двух наиболее многочисленных коренных этносах Республики Саха (Якутия). Нами было изучено 15 полиморфных вариантов генов В1Ю2, И1ЮЗ, й1Ю4, ЗЬСбАЗ, НТК2А, НТК1В 5НТТ, МАОА, МАОВ, и АИШВ, относящихся к серотонинергической, дофаминергической системам мозга и к ферементам катаболизма алкоголя, и проведен поиск ассоциаций данных полиморфных маркеров с риском развития хронического акоголизма в РС(Я). Кроме того, был проведен анализ межгенных взаимодействий.

В нашей работе определены частоты встречаемости генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов ВВ1)2, БКОЗ, ВМ)4, БЬСбАЗ, НТЯ2А, НТЯ1В 5НТТ, МАОА, МАОВ, и АИШВ, в результате, впервые показано достоверное различие этнических групп якутов и эвенков из РС(Я) по распределению частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров 250>А гена тЮЗ и НТТЬРЯ гена 5-НТТ.

В результате анализа генетических ассоциаций 15 полиморфных маркеров генов дофаминергической, серотонинергической • систем и ферментов катаболизма нейромедиаторов и алкоголя с • развитием хронического алкоголизма у индивидов разной этнической принадлежности из РС(Я) — якутов, относящихся к центральноазиатскому антропологическому типу монголоидной расы (тюркская группа алтайской языковой семьи), и эвенков, относящихся к байкальскому антропологическому типу монголоидной расы, (северная подгруппа тунгусо-маньчжурской группы алтайской языковой семьи), впервые показаны различия в генетических предпосылках развития хронического алкоголизма, обусловленные разной этнической принадлежностью больных. Популяции якутов и эвенков являются относительно гомогенными, что следует из молекулярно-генетических исследований мтДНК, У-хромосомы и некоторых аутосомных микросателлитных локусов, в результате которых показан низкий уровень различий между отдельными субпопуляциями якутов и эвенков.

Учитывая то, что дофаминергическая система играет важную роль в процессе развития ХА, нами было проведено исследование полиморфных локусов ряда генов данной системы.

Анализ полиморфных вариантов 32806С>Ти 939С>Т в гене рецептора Т>2 дофамина (ОШ)2) обнаружил у лиц якутской этнической принадлежности статистически значимые различия в распределении частот аллелей полиморфного локуса 939С>Т между больными ХА и здоровыми индивидами. Аллель ЫЮ2*939С (СЖ=1,6; 95%С1 1,02-2,67) является маркером повышенного риска развития заболевания, а аллель ВШЭ2*939Т, соответственно, маркером пониженного риска ((Ж=0,64; 95%С1 0,42-0,98). В объединенной выборке из РС(Я) обнаружено, что генотип ВВХ)2 *939Т/*939Т и аллель £)Ж)2*РЗРГ являются протективными факторами развития ХА. Установлено, что полиморфные варианты 32806С>Т и 939С>Т гена находятся в сильном неравновесии по сцеплению (В'=0,999), и проведен их гаплотипический анализ, но различий в распределении частот гаплотипов по данным локусам между больными ХА и здоровыми донорами не обнаружено.

В гене рецептора Б4 дофамина (\DRD4) было исследовано- два полиморфных локуса: -616С>С и 120 п.о. УЫТК. Показано наличие достоверных различий в распределении частот генотипов ДНК-локуса 120 п.о. УЫТК гена ВЯВ4 между больными ХА и контролем в совокупной выборке из РС(Я). Гомозиготный генотип БЯ1)4 *Ь/*Ь был чаще представлен в контрольной группе и являлся маркером пониженного риска развития алкоголизма (011=0,59; 95%С1 0,36-0,97).

Алкоголь стимулирует "систему подкрепления" мозга, одно из центральных мест в которой занимает серотонинергическая нейромедиация. Нами были изучены полиморфные варианты генов рецепторов серотонина (НТЯ2А, НТЯ1В) и переносчика серотонина (5-НТТ).

Исследование полиморфного локуса 86Ю>С гена НТЯ1В выявило, что гетерозиготный генотип НТЯ1В*861С/*86Ю является протективным фактором к развитию хронического алкоголизма в популяции эвенков из РС(Я) (СЖ=0,29; 95%С1 0,1-0,81).

В двух генах ферментов нейромедиаторов проведен анализ нескольких полиморфных локусов, а именно: ЬРЯ и 1460С>Тв гене МАОА, г$ 1799836 в гене МАОВ. Обнаружены статистически достоверные различия между больными ХА и здоровыми мужчинами эвенкийской этнической принадлежности в распределении частот генотипов ДНК-локуса МАОАЬРЯ. Гемизиготный генотип МАОАЬРЯ*Н являлся маркером риска развития хронического алкоголизма (011=1,36; 95%С1 1,36-152,53). При изучении полиморфного локуса 1460С>Т гена МАОА у женщин, в объединенной выборке установлено, что в контрольной группе частота аллеля МАОА *1460С достоверно выше, чем у больных (ОК=0,43; 95% С10,2 - 0,94).

Среди множества факторов ХА долгое время развитие данного заболевания связывали с разными вариантами алкогольдегидрогеназ (АХ)Н) -ферментов участвующих в метаболизме этанола. В гене АЛН1В проведен^ анализ полиморфного варианта 143А>С. У якутов была выявлена ассоциация аллеля АИШВ^иЗв с развитием ХА (011=2,12; 95%С1 1,143,95), в то время как аллель АОН1В*143А являлся протективным фактором к развитию заболевания (011=0,47; 95%С10,25-0,87).

Проведенное нами исследование ДНК-локусов 25С>А гена рецептора ОЗ дофамина фКОЗ), а также VIЧТЯ и гз6313 гена переносчика дофамина

SLC6A3) с хроническим алкоголизмом в РС(Я) не выявило вклад данных полиморфных вариантов в развитие заболевания.

По распределению частот генотипов полиморфных маркеров VNTR гена SLC6A3 для якутской популяции и HTTLPR гена 5-НТТ для эвенкийской популяции обнаружено несоответствие распределению Харди-Вайнберга, что можно объяснить «эффектом основателя», а также давлением генетического дрейфа (играющее значительную роль в малочисленных популяциях) в данных коренных популяциях РС(Я). Распределение частот генотипов полиморфных маркеров -616C>G гена DRD4, 1438A>G гена HTR2A у эвенков были статистически схожими с распределением частот генотипов в популяциях венгров, русских, татар и испанцев, тогда как, распределение частот данных полиморфных маркеров в перечисленных популяциях и у якутов статистически достоверно различалось. При сравнении изученных этнических групп по распределению частот генотипов полиморфного маркера HTTLPR гена 5-НТТ с популяциями корейцев и японцев, установлено, что этническая группа эвенков статистически достоверно отличалась от них, напротив, этническая группа якутов оказалась статистически схожей с данными мировыми популяциями. Полученные данные согласуются с работой Федоровой С.А. с коллегами (2008) которая выявила у эвенков более выраженный европеоидный компонент по мтДНК (наиболее высокое содержание западноевразийских линий в сравнении с другими народами Якутии), и по полиморфизму тринуклеотидных CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы (DMPK).

Для оценки межгенных взаимодействий между полиморфными локусами генов DAT1 VNTR, DRD4 VNTR, МАОА 14600Т, MAOA-LPR, SLC6A3 2319G>A, HTR2A -1438A>G, DRD4 -6I6OG, 5-HTTLPR, DRD3 25G>A, DRD2 9390T, DRD2 328060T, HTR1B 861G>C, ADH1B- 143A>G), детерминирующими риск развития хронического алкоголизма у якутов и эвенков был использован метод MDR (Multifactor-Dimensionality Reduction), позволяющий при определении межгенных и ген-средовых взаимодействий учитывать качественные и количественные признаки, дихотомические и непрерывные фенотипы [Ritchie et al., 2001]. Кластерный анализ моделей межгенных взаимодействий, проведенный в группе якутов и в объединенной выборке, позволил идентифицировать специфичную картину взаимоотношений между всеми генами, составляющими отдельно взятую модель. При детальном анализе дендрограмм взаимодействия генов было обнаружено, что в пределах кластеров наблюдалась различная степень сопряженности между генами, детерминирующими тот или иной фенотип болезни.

При исследовании межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов нейротрансмиттерных систем мозга у якутов с помощью алгоритма Forced search algorithm были определены модели межгенного взаимодействия ДНК-локусов, приводящие к развитию алкоголизма: 1) DRD2 32806С>Т, ADH1B 143A>G; 2) SLC6A3 2319G>A, DRD2 328060Т, ADH1B 143A>G; 3) DRD2 328060T, ADH1B 143A>G, HTR1B 861 G>C; 4) SLC6A3 2319G>A, DRD2 939C>T, MAOA-LPR. Согласно полученным моделям были выявлены сочетания повышенного риска развития хронического алкоголизма у якутов: комбинация генотипов DRD2*T х ADH1B*G/*G (OR=4,92, 95%CI 1,4618,14), DRD2*T x ADH1B*G/*G x SLC6A3*G/*G (OR=4,43, 95%CI 1,3216,40), DRD2*T x ADH1B*G/*G x HTR1B*G/*G (OR=4,43, 95%CI 1,3216,40), SLC6A3*G/G x DRD2*C x MAOA-LPR*L/*L (OR=5,20, 95%CI 1,0734,42).

При оценке межгенных взаимодействий в объединенной выборке с помощью метода MDR при использовании Forced search algorithm, были установлены статистически значимые модели взаимодействия полиморфных маркеров генов: 1) DRD4 -616C>G, DRD2 939С>Т; 2) DRD4 -616C>G, DRD2 939С>Т, ADH1B 143A>G. К сочетаниям повышенного риска развития заболевания в объединенной выборке были отнесены комбинации генотипов DRD2*Т/*Т х DRD4*G/*G (OR=0,31, 95%CI 0,11-0,86) и DRD2*C х ADH1B*G/*G х DRD4*C/*G (OR=2,96, 95%CI 1,06-8,67), в то время как сочетание генотипов 01Ш2*Т/*Т х АОН1В*0/*0 х (СЖ=0,25,

95%С1 0,08-0,79) являлось протективным в развитии хронического алкоголизма в объединенной выборке.

Таким образом, анализ межгенных взаимодействий показал, что проявление патологических эффектов полиморфных аллелей и генотипов генов нейромедиаторных систем мозга и генов ферментов метаболизма этанола существенно зависит от характера их взаимодействия. Так, совместная комплексная оценка влияния полиморфных вариантов изученных генов на риск развития алкогольной зависимости позволила не только подтвердить результаты, полученные в ходе анализов распределения изученных полиморфных локусов генов по отдельности, но и показать, что основу генетической предрасположенности к алкоголизму составляет взаимодействие генов £>Ж)2, АИШВ и/или БЬСбАЗ, НТЯ1В, МАОА у якутов и генов ВЯВ4, АИШВ в объединенной выборке жителей РС(Я).

С биологической точки зрения, выявленные модели межгенных взаимодействий свидетельствуют в пользу гипотезы дофаминергического дефицита при формировании алкогольной зависимости, а также показывают значительную вовлеченность генов, участвующих в метаболизме этанола (в частности, АИШБ). Причем, характер взаимодействия между локусами в большинстве случаев статистически значимо выявленных моделей свидетельствует об эпистатических взаимодействиях генов.

Таким образом, полученные нами данные о роли полиморфных маркеров генов П1Ю2, ОЯВ4, БЬСбАЗ, НТЯ1В, МАОА и АИШВ, в предрасположенность к формированию хронического алкоголизма в Республике Саха (Якутия), раскрывают некоторые патогенетические аспекты данного заболевания на молекулярно-генетическом уровне.

Поскольку речь идет о мультифакториальном заболевании, каким является хронический алкоголизм, определенную роль может играть наличие других полиморфных локусов по многим генам, помимо тестируемого в конкретном случае полиморфизма, то есть "генетический фон". В связи с чем, выявленные результаты не являются исчерпывающей характеристикой молекулярно-генетических основ хронического алкоголизма, но имеют высокую научную новизну, и вносят вклад в общее представление о молекулярно-генетических основах формирования данного заболевания у коренных этносов Республики Саха (Якутия).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Куличкин, Степан Степанович, Уфа

1. Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Железный век и эпоха средневековья. Новосибирск: Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН, 1996а. -95 с.

2. Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы. Новосибирск: Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН, 1996. 143 с.

3. Альтшуллер В.Б. Патологическое влечение к алкоголю. М.: "Имидж", 1994.-216 с.

4. Анохина И.П. Дофаминовая система мозга и дофамин. // Вестник РАМН, 1992.- №7.-С. 7-11.

5. Анохина И.П., Векшина H.JL, Веретинская А.Г. Центральные механизмы предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ // Ж. неврологии и психиатрии. 1997. - N 12. - С. 83-84.

6. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина H.JI. // Вопросы наркологии, 2003. № 6. - С. 62-68.

7. Анохина И.П., Иванец H.H., Шамакина И.Ю. и др. // Наркология. 2004. -№6. -С. 71-77.

8. Анохина И.П., Коган Б.М. Функциональные изменения нейромедиаторных систем при хроническом алкоголизме // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Токсикология. М., 1984,- Т.13. С. 151-178.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» СПб.: Интермедика, 2000. — 271с.

10. Белолюбская P.M. Справка о наркологической ситуации в Республике Саха (Якутия). Якутск: ГУ ЯРНД, 2009. - 20 с.

11. Бородкин Ю.С., Грекова Т.И. Алкоголизм: причины, следствия, профилактика. Л.: Наука, 1987. 159 с.

12. Бородкин Ю.С., Усатенко М.С., Петрова М.А. Механизмы формирования алкогольной зависимости. // Фармакология — клинике / Под ред. A.B. Вальдмана. Л.-М., 1990. С. 11.

13. Бочков Н.П., Асанов А.Ю., Аксенова М.Г., Новиков A.B., Демикова Н.С. Генетические факторы в этиологии и патогенезе наркоманий // Наркология. 2003. № 1. С. 7-14.

14. Вальдман A.B., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988. 288 с.

15. Вартанян М.Е. Генетические подходы к изучению алкоголизма // Вестн. АМН СССР. 1988. - №3. - С. 37-40.

16. Гайсина Д.А. Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека: Дис. к-та биол. наук — Уфа, 2004 — 180с.

17. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журн. неврол. и психиат. 2001 - 5 - С. 43-52.

18. Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К., Анализ ассоциаций Ncol и TaqlA-полиморфизма гена Б2-рецептора дофамина с опийной наркоманией. // Журн. неврол. и психиат. 2004. - 4. — С.46-49.

19. Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.): Якутск, 2004. изд. ЯГУ. - 104 с.

20. Гоголев А.И. Якуты (проблемы этногенеза и формирования культуры). — Якутск, 1993. С. 123 -126.

21. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Митюшина Н.Г. Полиморфные варианты гена рецептора серотонина (5HTR2A) и особенности личности // Молекулярная биология. 2004. - Том 38(3). - С. 404-412.

22. Головко А., Головко С., Леонтьева JI. Нейрохимия синдрома психической зависимости при аддиктивных болезнях химической этиологии // Ж. Нейрохимия 2006. - т.23 - С. 5-18

23. Горбунова Е.В. Исследование ряда генов — кандидатов с острым алкогольным психозом. Автореф. дис. канд. биол. наук. 2002. 24 с.

24. Горкин В. 3. Аминоксидазы и их значение в медицине. М.: Медицина, 1981. -335с.

25. Динеева Н.Р. О социогенезе наркоманий, токсикоманий и алкоголизма. М. ООО "АС ПЛЮС". 1999.- 18 с.

26. Егоров В.Ф., Корчагина Г.А., Кошкина Е.А., Шамота А.З. Наркологическая ситуация в России (по данным официальной медицинской статистики за 1996) // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6. - №2. - С. 109-114.

27. Еникеева Д.Д. Популярные основы психиатрии. Д.: Сталкер. 1997. 432с.

28. Зайнуллина А.Г. Изучение ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с параноидной шизофренией. Автореф. дис. . канд. мед. наук. 2002. - 24 с.

29. Звартау Э.Э. // Методология изучения наркотоксикоманий. Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Наркология, 1988. Т. 1. - 168 с.

30. Иванец H.H. Границы и классификация наркологических заболеваний. // Лекции по наркологии. М.: Медпрактика, 2001. С. 47-75.

31. Казанцева A.B. Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности: Дис. . .к-та биол. наук Уфа, 2009. — 219 с.

32. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. В 2 т. T.l. М.: Медицина, 1994. 672 с.

33. Каражанова A.C. // Наркология, 2003. №11.- С. 37.

34. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Моисеев И.А., Чупрова H.A., Смирнова Е.В. Варианты полиморфизма гена дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией // Вопросы наркологии. 2007. -5.-С. 23-31

35. Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е. Психиатрия. М.: Медицина., 1995. 608 с.

36. Ксенофонтов Г.В. Ураангхай-сахалар: Очерки по древней истории якутов. Якутск: Национальное Изд-во РС(Я), (1937) 1992. 416 с.

37. Лекции по наркологии. / Под ред. H.H. Иванца. М.: "Нолидж"., 2000. -436 с.

38. Личко А.Е., Битенский B.C. Подростковая наркология: Руководство. JL: Медицина, 1991.-304 с.

39. Максимов Г.Н. Родная Якутия: Природа, люди, природопользование. Якутск.: «Бичик», 2003. 168с.

40. Марусин A.B., Степанов В.А., Спиридонова М.Г., и др. Анализ ассоциаций генетического полиморфизма ферментов, метаболизирующих этанол, с риском формирования коронарного атеросклероза // Генетика. -2007 том 43 - №3 - С. 409-416

41. Немцов А. В., Терехин А. Т. Размеры и диагностический состав алкогольной смертности в России // Наркология. 2007. - № 12. - С. 62-70.

42. Немцов А. В. Алкогольная смертность в России: масштаб и география проблемы // Алкогольная катастрофа и потенциал алкогольной политики в снижении алкогольной сверхсмертности в России / Отв. ред. Д. А. Халтурина, А. В. Коротаев. М.: УРСС, 2008. С. 78-84

43. Носкова Т.Г., Казанцева A.B., Гареева А.Э., и др. Изучение ассоциаций ряда полиморфных локусов генов серотонинергической системы с униполярной депрессией. // Генетика. — 2009 — Т. 45 (№6) С. 1-7

44. Окладников А.П. История Якутской АССР. Якутия до присоединения к русскому государству. Т. 1.М.; 1955. 176с.

45. Окладников А.П. Неолит и бронзовый век Прибайкалья. М.Л.: Изд-во Академий наук СССР, 1955 (б). Часть 3. - 372 с.

46. Полтавец В.И, Лагутин В.А. // Мед. реф. журн. XIV. 1987. N 7. С. 1-10.

47. Пятницкая И.Н. Наркомании: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1994. . 544 с.

48. Пятницкая И.Н, Чернобровкина Т.В, Горюшкин И.И. Энзимодиагностические критерии алкоголизма // Ж. Невропатол. и психиатр. 1985 - Т.85 (N7). - С. 1051-1053.

49. Равич-Щербо И.В, Марютина Т.М, Григоренко Е.Л. Психогенетика. М.: Аспект Пресс, 1999. 447 с.

50. Сергеев П.В, Шимановский Н.Л, Петров В.И. Рецепторы. Волгоград: "Семь ветров". 1999. 640 с.

51. Спицын В.А, Спицына Н.Х. Генетическая дифференциация башкир на разных уровнях иерархической структуры. // Сравнительная антропология башкирского народа. Уфа, 1990. С. 78-84.

52. Судаков К.В. // Вестник РАМН. 2001. - №4. - С. 3-12.

53. Судаков К.В. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2000. -Т. 100 (№10). - С. 7-17.

54. Судаков С.К, Судаков К.В. // Наркология. 2003. - №1. - С. 38-43.

55. Тараскина А.Е, Пчелина С.Н, Крупицкий Е.М, и др. Роль аллельных вариантов генов системы нейротрансмиссии в формировании предрасположенности к алкогольной зависимости у мужчин // Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2009.

56. Тиганов A.C., Снежневский A.B., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии. М.: Медицина, 1999 784 с.

57. Торговкина Т.А, Мажитова Л.А, Мозолевская Е.Б. и др. Статистический ежегодник Республики Саха (Якутия) / «Сахаполиграфиздат», 2005 536с.

58. Туголуков В.А. Социально-экономические и этнокультурные изменения у эвенов в советское время // Этнокультурные процессы у народов Сибири и Севера. М.: Наука, 1985 С. 121-144.

59. Тумусов П.С., Баишев М.А., Смоленская Е.В. Основные показатели наркологической службы Республики Саха (Якутия). Якутск.: Минздрав РС(Я), 2009. - 46 с.

60. Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.Д., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ//Медицинская генетика. 2007- Т.6. - №7 (61)-с. 3-11.

61. Фасхутдинова Г.Г., Куличкин С.С., Матвеева Н.П., и др. Анализ полиморфизма генов дофаминергической системы у больных алкоголизмом, якутов и чукчей по этнической принадлежности // Медицинская генетика 2008 - №4. - с. 3-8.

62. Федорова С.А. Этногеномика коренных народов Республики Саха (Якутия): Автореф. дис. .д-ра биол. наук. — Москва, 2008. 49 с.

63. Федорова С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий мтДНК и У-хромосомы Якутск.: Изд-во ЯНЦ СО РАН, 2008 - 235с.

64. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона. Уфа: Гилем, 1999 238 с.

65. Шабалина В.В. Психология зависимого поведения: На примере поведения, связанного с употреблением наркотиков и других психоактивных веществ. СПб.: Изд-во С.-Петербург, ун-та, 2004 336 с.

66. Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю. Биология алкоголизма. СПб.: "Лань", 1998-272 с.

67. Юрьев Е.Б. Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом. Автореф. дис. . канд. биол. наук. 2001. 24 с.

68. Юрьев Е.Б., Бердина Л.М., Зайнуллина А.Г., и др. Анализ генетических ассоциаций полиморфного ДНК-локуса D4 гена рецептора дофамина

69. DRD4) с острым алкогольным психозом и наркоманией в группах разной этнической принадлежности// Молекулярная медицина, 2007 №2: 48-51

70. Adell A., Celada P., Artigas F. The role of 5-HT1B receptors in the regulation of serotonin cell firing and release in the rat brain // J Neurochem. 2001. - V. 79(1).-P. 172-182.

71. Agarwal D.P., Goedde H.W. Pharmacogenetics of alcohol metabolism and alcoholism. Pharmacogenetics. 1992 - №2 - P. 48-62.

72. Anney R.J., Rees M.I., Bryan E., et al. Characterisation, mutation detection, and association analysis of alternative promoters and 5' UTRs of the human dopamine D3 receptor gene in schizophrenia. // Mol Psychiatry. 2002. - 7(5) -P.493-502.

73. Angelone S.M., Bellini L., Di Bella D., Catalano M. Effects of fluvoxamine and citalopram in maintaining abstinence in a sample of Italian detoxified alcoholics. //Alcohol Alcohol. 1998. - 33(2). - 151-157.

74. Arango V., Huang Y.Y., Underwood M.D., et al. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // J Psychiatr Res. 2003. - V. 37(5). - P. 375-386.

75. Arinami Т., Itokawa M., Komiyama T. et al. Association between severity of alcoholism and the Al allele of the dopamine D2 receptor gene Taql A RFPL in Japanese. // Biol Psychiatry. 1993 - 33 - P.108-114.

76. Asghari V., Sanyal S., Buchwaldt S., et al. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants // J Neurochem. 1995. - V. 65(3). - P. 1157-1165.

77. Audrain-McGovern J., Rodriguez D., Wileyto E.P., et al. Effect of team sport participation on genetic predisposition to adolescent smoking progression. // Arch Gen Psychiatry. 2006. - 63(4). - P.433-41.

78. Ball D., Collier D: Substance misuse // Psychiatric Genetics and Genomics. Edited by McGuffin P:, Owen M.J., Gottesman I.I.: Oxford University Press. -2004.-P. 267-302.

79. Bannon M.J., Michelhaugh S.K., Wang J., Sacchetti P. The human dopamine transporter gene: gene organization, transcriptional regulation, and potential involvement in neuropsychiatric disorders. Eur Neuropsychopharmacol. 2001- 11 P.449-55.

80. Barr C.L., Feng Y., Wigg K.G., et al. 5-untranslated region of the dopamine D4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder // Am J Med Genet.-2001a.-V. 105(1).-P. 84-90.

81. Bau C.H., Roman T., Almeida S., Hutz M.H. Dopamine D4 receptor gene and personality dimensions in Brazilian male alcoholics. // Psychiatr. Genet. 1999.- V.9. -P.139-143.

82. Becker J.B. Gender differences in dopaminergic function in striatum and nucleus accumbens // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999 - V.64(4) - P. 803812

83. Benjamin J., Ebstein R., Belmaker H. Molecular genetics and human personality. Washington: American Psychiatric Publishing Inc., 2002. 356 p

84. Berggren U., et. al. The Taql DRD2 allele is association with alcohol-dependence although its effect size is small// Alcohol and alcoholism. 2006 -41(5)-p. 479-485

85. Bishop P. An Herederian perspective on Lacanian psychoanalysis // Hist Eur Ideas. 2000. - 26(1) - P.l-18.

86. Bland J.M., Altman D.G. The odds ratio // BMJ. 2000. - V.320. - P. 1468.

87. Bleich S., Bonsch D., Rauh J. et al. Association of the long allele of the 5-HTTLPR polymorphism with compulsive craving in alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 2007 - 42 - P. 509-12.

88. Bookman E.B., Taylor R.E., Adams-Campbell L., et al. DRD4 promoter SNPs and gender effects on Extraversion in African Americans // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(7). - P. 786-789.

89. Borinskaya S., Kal'ina N., Marusin A., et al. Distribution of the Alcohol Dehydrogenase ADHlB*47His Allele in Eurasia // The American Journal of Human Genetics. 2009. - 84. - P.89-94.

90. Borinskaya, S.A., Gasemianrodsari, F., Kalyina, et al. Polymorphism of Alcohol Dehydrogenase Gene ADH1B in Eastern Slavic and Iranian-Speaking Populations. Genetika (Mosk.). 2005 - 41 - P. 1563-1566.

91. Brett M., Stephen J., Ming T. Meta-Analyses Suggest Association Between COMT, but Not HTR1B, Alleles, and Suicidal Behavior// American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). 2007 - 144B - P. 10481053

92. Brodie M.S. Incrased ethanol excitation of dopaminergic neurons of the tegmental area after chronic ethanol treatment. // Alcohol Clin Exp. 2002. -26(7). - P. 1024-1054.

93. Brooks P.J., Theruvathu J.A. DNA adducts from acetaldehyde:' implications for alcohol-related carcinogenesis. Alcohol. 2005 - 35 - P. 187-93

94. Briiss M., Bonisch H., Biihlen M., et al. Modified ligand binding to the naturally occurring Cys-124 variant of the human serotonin 5-HT1B receptor // Pharmacogenetics. 1999. - 9(1) - P.95-102.

95. Camarena B., Cruz C., de la Fuente J.R., Nicolini H. A higher frequency of a low activity-related allele of the MAO-A gene in females with obessive-compulsive disorder. // Psychiatric Genetics. 1998. - V.8(4). - P.255-258.

96. Cami J, Farre M. Drug addiction // N Engl J Med. 2003. - 349(10) -P.975-86.

97. Chen C.C., Lu R.B., Chen Y.C., et al. Interaction between the functional polymorphisms of the alcohol-metabolism genes in protection against alcoholism // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P. 795-807.

98. Chen K., Yang, W., Grimsby, J., Shih, J. C. The human 5-HT2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene. // Brain Res. Molec. Brain Res. -1992.-V.14.-P. 20-26.

99. Chen W.J., Lu M.-L., Hsu Y.-P. P., et al. Dopamine D2 receptor gene and alcoholism among four aboriginal groups and Han in Taiwan // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics). 1997. - V.74. -P.129-136.

100. Chen C.K., Hu X., Lin S.K., et al. Association analysis of dopamine D2-like receptor genes and methamphetamine abuse. // Psychiatr Genet. 2004. -14(4). - 223-229.

101. Cheung C., Smith C.K., Hoog J.O., Hotchkiss S.A. Expression- and localization of human alcohol and aldehyde dehydrogenase enzymes in skin. Biochem Biophys Res Commun: 1999 - 261 - P. 100-107.

102. Choi I.G., Kee B.S., Son H.G., et al. Genetic polymorphisms of alcohol and aldehyde dehydrogenase, dopamine and serotonin transporters in' familial and non-familial alcoholism. EurNeuropsychopharmacol. 2006 - 16(2)-P. 123-8.

103. Clark M.S., Sexton T.J., McClain M., et al. Overexpression of 5-HT1B receptor in dorsal raphe nucleus using Herpes Simplex Virus gene transfer increases anxiety behavior after inescapable stress // J Neurosci. 2002. - V. 22(11).-P. 4550-4562.

104. Cloninger C.R. Neurogenetic adaptive mechanism in alcoholism // Science. 1987b-V.236-P. 410-416.

105. Collier D.A., Arranz M.J., Li T., et al. Association between 5HT2A gene promoter polymorphism and anorexia nervosa // Lancet. 1997. - V.350. - P. 412.

106. Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., et al. Multivariate analysis of associations of 42 genes in ADHD, ODD and conduct disorder. // Clin Genet. 2000. -58(1). -P.31-40.

107. Conner B.T., Noble E.P., Berman S.M., et al. DRD2 genotypes and substance use in adolescent children of alcoholics. // Drug Alcohol Depend. -2005.-79(3)-P.379-387.

108. Contini V., Margues G.Z., Garcia C., et al. MAO A-VNTR polymorphism in a Brazilian Sample: Further support for the association with impulsive behaviors and alcohol dependence. AmJ.Med. Genet. Part B (Neuropsychiatr. Genet.). 2006 - 141B. - P. 305-308

109. Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D. et al. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. // Am J Med Genet. -1995. -V.56 P.993-998.

110. Costa-Mallen P, Costa LG, Checkoway H.Genotype combinations for monoamine oxidase-B intron 13 polymorphism and dopamine D2 receptor TaqlB polymorphism are associated with ever-smoking status among men // Neurosci Lett. 2005 - 385(2) - P. 158-62.

111. Cosgrove K.P., Krantzler E., Fröhlich E.B., et al. Dopamine and serotonin transporter availability during acute alcohol withdrawal: effects of comorbid tobacco smoking. //Neuropsychopharmacology. 2009. - 34(10). - 2218-26.

112. Costas J., Carrera N., Domínguez E., et al. Common haplotype of DRD3 affected by recent positive selection is associated with protection from schizophrenia. // Hum Genet. 2009. - 124(6) - P. 607-620.

113. Crocq M.A., Mant R., Asherson P., et al. Association between schizophrenia and homozygosity at the dopamine D3 receptor gene. // J Med Genet. 1992. - 29(12). - P.858-60.

114. Cui R., Kamatani Y., Takahashi A., et al. Functional variants in ADH1B and ALDH2 coupled with alcohol and smoking synergistically enhance esophageal cancer. // Gastroenterology. 2009. - 135(5). - P.1678-75.

115. D'Souza U.M., Russ C., Tahir E., et al. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene // Biological Psychiatry. 2004. - Vol.56. - P. 691-697.

116. Demchyshyn L., Sunahara R., Miller K. et al. A human serotonin ID receptor variant (5HTlDf3) encoded by an introless gene on chromosome 6. // Proc Natl Acad Sci. 1992. - V.89. - P.5522-5526.

117. Di Chiara, G. and Bassareo, V. Reward system and addiction: what dopamine does and doesn't do // Curr. Opin. Pharmacol. 2007 - 7. - P. 69-76

118. Dick D.M., Foroud T. Candidate Genes for Alcohol Dependence: A Review of Genetic Evidence From Human Studies // Alcohol Clin Exp Res. 2003 -27(5)-P. 868-79.

119. Dick D.M., Foroud T. Genetic Strategies to Detect Genes Involved in Alcoholism and Alcohol-Related Traits // Alcohol Res Health. 2002 - 26(3) -P. 172-80.

120. Dick D.M., Foroud T. Genetic Strategies to Detect Genes Involved in Alcoholism and Alcohol-Related Traits // Alcohol Res Health. 2002 - 26(3) -P. 172-80.

121. Ding J.-H., Li S.-P., Cao H.-X., et al. Polymorphisms of alcohol dehydrogenase-2 and aldehyde dehydrogenase-2 and esophageal cancer risk in Southeast Chinese males // World J Gastroenterol. 2009 - 15(19) - P. 23952400

122. Dobashi I. Inada T., Hadano K. Alcoholism and gene polymorphisms related to central dopaminergic transmission in the Japanese population. // Psychiatric Genetics. 1997. - V.7(№2). - P.87-91.

123. Dodd P.R., Foley P.F., Buckley S.T., et al. Genes and gene expression in the brain of the alcoholic // Addict Behav. 2004 - 29 - P. 1295-1309.

124. Donavan D.M., Vandenberg D.J., Perry M.P., et al. Human and mouse dopamine transporter genes: conservation of 5'-flanking sequence elements and gene structures. // Mol Brain Res. 1995. - V.30. - P.327-335.

125. Drevets W.C., Videen T.O., Price J.L., et al. A functional anatomical study of unipolar depression. // J Neurosci. 1992. - V.12. - P.3628-3641.

126. Du L., Faludi G., Palkovits M., et al. High activity-related allele of MAO-A gene associated with depressed suicide in males. // Neuroreport. 2002. -13(9). -1195-8.

127. Duan J., Sanders A.R., Vander Molen J.E., et al. Polymorphisms in the 5 -untranslated region of the human serotonin receptor IB (HTR1B) gene affect gene expression // Molecular Psychiatry. 2003 - 8 - P. 901-910

128. Dubertret C., Gorwood P., Ades J., et al. Meta-analysis of DRD3 gene and schizophrenia: ethnic heterogeneity and significant association in Caucasians. // Am J Med Genet. 1998. -81(4). -P.318-22.

129. Dulawa S.C., Grandy D.K., Low M.J., et al. Dopamine D4 receptor-knockout mice exhibit reduced exploration of novel stimuli. // J Neurosci. 1999. -19(21).-P.9550-6.

130. Durany N., Thome J., Palomo A. et al. Homozygosity at the dopamine D3 receptor gene in schizophrenic patients. // Neurosci. Lett. 1996. V.220. -P.151-154.

131. Ebstein R.P. The molecular genetic architecture of human personality: beyond self-report questionnaires // Mol. Psychiatry. 2006. - V.ll(5). - P. 427-445.

132. Edenberg H.J., Xuei X., Chen H.J., et al. Association of alcohol dehydrogenase genes with alcohol dependence: a comprehensive analysis // Hum Mol Genet. 2006 - 15 - P. 1539-1549.

133. Falk C.T., Rublinshtein P. Haplotype relative risk: an easy way to construct a proper control sample for risk calculations. // Ann Hum Genet. 1987. V.51. -P.227-233.

134. Fehr C., Grintschuk N., Szegedi A., et al. The HTR1B 861G>C receptor polymorphism among patients suffering from alcoholism, major depression, anxiety disorders and narcolepsy // Psychiatry Res., 2000 - V.97. - P. 1-10.

135. Feinn R., Nellissery M., Kranzler H.R. Meta-analysis of the association of a functional serotonin transporter promoter polymorphism with alcohol dependence // Am J Medical Genet (Part B: Neuropsychiatr Genet). 2005- 133B-P. 79-84.

136. Flory J.D., Manuck S.B., Ferrell R.E. et al. Neuroticism is not associated with the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism// Mol Psychiatry. -1999.-V.4.-P.93-96.

137. Fowler J.S., Logan J., Wang G.J., et al. Monoamine oxidase and cigarette smoking // Neurotoxicology. 2003. - V. 24(1). - P. 75-82.

138. Fuke S., Suo S., Takahashi N., et al. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter (SLC6A3) gene affects gene expression // Pharmacogenomics J. 2001. - V.l(2). - P. 152-156.

139. Gade R., Muhleman D., Blake H. et al. Correlation of length of VNTR alleles at the X-linked MAO A gene and phenotypic effect in Tourette syndrome and drug abuse. // Mol. Psych. -1998. V.3. - P.50-60.

140. Galili-Weisstub E., Levy S., Frisch A. et al. Dopamine transporter haplotype and attention-deficit hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry. 2005 - V.10(7) - P. 617-618.

141. Garpenstrand H., Ekbom E., Forslund K, et al. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAO H intron 13 genotype. J. Neurol Transm. 2000 -107-P. 523-530.

142. Gemma S., Vichi S., Testai E. Individual susceptibility and alcohol effects:biochemical and genetic aspects // Ann 1st Super Sanita. 2006 - 42 - P. 8-16.

143. Gill M., Daly G., Heron S., et al. Confirmation of association between attention deficit hyperactivity disorder and a dopamine transporter polymorphism. // Molecular Psychiatry. 1997. - V.2(№4). - P. 311-313.

144. Giros B., Sokoloff P., Martres M.P., et al. Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms // Nature. 1989. - V. 342(6252). - P. 923-926.

145. Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, et al. Serotonin transporter (5-HTTLPR) and monoamine oxidase (MAOA) promoter polymorphisms in women with severe alcoholism. Arch Womens Ment Health. 2008 - 5(6) — P. 347-55.

146. Goldman D., Oroszi G., Ducci F. The genetics of addictions: uncovering the genes // Nature reviews. Genetics. 2005. - Vol.6. - P.521-532.

147. Gonzales, R.A., et al. The role of mesolimbic dopamine in the development and maintenance of ethanol reinforcement // Pharmacol. Ther., 2004 103 - P. 121-146.

148. Goodwin D.W. Is alcoholism hereditary? // Second edition. New York. Ballantine Books. 1988. 261 p.

149. Gorelick D.A. Serotonin uptake blokers and the treatment of alcoholism. In: Galanter M. (ed.) Recent developments in alcoholism, vol. 7. Plenum Press: New York, 1989. P.267-281.

150. Gorwood P., Limosin F., Batel P. et al. The A9 allele of the dopamine transporter gene is associated with delirium tremens and alcohol withdrawal seizure. Biol Psychiat. 2003 - 53 - P. 85-92.

151. Grimsby J., Chen K., Wang L.J. et al. Human monoamine oxidase A and B exhibit identical exon-intron organization. // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. -V.88. - P.3637-3641.

152. Hahn M.K., Blakely R.D. The Functional Impact of SLC6 Transporter Genetic Variation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006.

153. Hamajima N., Ito H., Matsuo K., et al. Association between smoking habits and dopamine receptor D2 taql A A2 allele in Japanese males: a confirmatory study // J Epidemiol. 2002. - V. 12(4). - P. 297-304.

154. Han Y., Gu S., Oota H., et al. Evidence of Positive Selection on a Class I ADH Locus. Am J Hum Genet. 2007. - 80 - P. 441-456.

155. Hasegawa Y., Higuchi S., Matsushita S., Miyaoka H. Association of a polymorphism of the serotonin IB receptor gene and alcohol dependence with inactive aldehyde dehydrogenase-2. // J Neural Transm. 2002. - 109(4). - 51321.

156. Heath R.G., Krupp I.M., Schizophrenia as an immunologic disorder. Demonstration of antibrain globulins by fluorescent antibody techniques // Arch. Gen. Psychiatry -1989. V.16 - P. 1-9.

157. Heath A.C., Bucholz K.K., Madden P.A., et al. Genetic and environmental contributions to alcohol dependence risk in a national twin sample: consistency of findings in women and men. // Psychol Med. 1997. - 27(6). - 1381-96.

158. Hietala J., West C., Syvalahti E., et al. Striatal D2 dopamine receptor binding characteristics in vivo in patients with alcohol dependence. // Psychopharmacology (Berl). 1994. - 116(3) - P.285-90.

159. Hill S.Y. Intravenrticular injection of 5-hydroxytryptamine and alcohol consumption in rats // Biol. Psychiatry. 1974. - V.8. - P. 151-158.

160. Hill S.Y., Steinhauer S.R., Zubin J., Baughmann T. Event-related potentials as markers for alcoholism risk in high density families // Alcoholism (NY). -1988. V.12(№4). - P.545-554.

161. Hill S.Y., Zezza N., Wipprecht G., et al. Linkage studies of D2 and D4 receptor genes and alcoholism. // Am J Med Genet. 1999. - 88(6). - 676-85.

162. Himei A., Kono Y., Yoneda H., et al. An association study between alcoholism and the serotonergic receptor genes // Alcohol Clin Exp Res. -2000.-24(3).-P341-343.

163. Hiroi N., Agatsuma S. Genetic susceptibility to substance dependence // Molecular Psychiatry. 2005 - 10 - P. 336-344

164. Hotamisligi G.S., Breakfield X.O. Human monoamine oxidase A determines levels of enzyme activity. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V.49. -P.383-392.

165. Hoyer D., Clarke D.E., Fozand J.R. et al. International Union i\of Pharmacology. Classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin). //Pharmacol Rev. 1994. - V.46. - P.157-203.

166. Hranilovic D., Stefulj J., Schwab S., et al. Serotonin transporter promoter and intron 2 polymorphisms: relationship between allelic variants and gene expression // Biol Psychiatry. 2004. - V. 55(11). - P. 1090-1094.

167. Hsu Y.-P.P., Loh E.W., Chen W.J., et al. Association of monoamine oxidase A alleles with alcoholism among males Chinese in Taiwan/AMJ. Psyhiatr. 1996. - V.153. - P.1209-1211.

168. Hu X.Z., Lipsky R.H., Zhu G., et al. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder // Am J Hum Genet. 2006. - V. 78(5). - P. 815-826.

169. Huang S.Y., Lin M.T., Shy M.J., et al. Neither single-marker nor haplotype analyses support an association between monoamine oxidase A gene and bipolar disorder // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci., 2008 258(6) - P. 3506

170. Huang S.Y., Lin W.W., Wan F.J., Chang A J et al. Monoamine oxidase-A polymorphisms might modify the association between the dopamine D2 receptor gene and alcohol dependence // J. Psychiatry Neurosci. 2007 - 32(3) -P. 185-92.

171. Huang S-Y, Lin M.-T., Lin W.-W., Huang C.-C. Association of monoamine oxidase (MAO A) polymorphisms and clinical subgroups of major depressive disorders in the Han Chinese population // World J. Biol. Psychiatr. 2007 -1(8).

172. Huang Y., Oquendo M., Harkavy J., et al. Substance Abuse Disorder and Major Depression are Associated with the Human 5-HT1B Receptor Gene

173. HTR1B) G861C Polymorphism // Neuropsychopharmacology. 2003 - 28 - P. 163-169k>

174. Hui Li, Namita Mukheijee, Usha Soundararajan, et al. Geographically Separate Increases in the Frequency of the Derived ADHlB*47His Allele in Eastern and Western Asia// The American Journal of Human Genetics. 2007 -Vol.81-P. 842-846

175. Hwu, H.G.; Chen, C.H. Association of 5HT2A receptor gene polymorphism and alcohol abuse with behavior problems. Am. J. Med. Genet. 2000 - 6 - P. 797-800.

176. Innis M.A., Gelfald D.H. PCR protocols // New York Academic Press. -1990. P. 3-12.

177. Jacob C., Muller J., Scmidt M., et al. Personality disorders are associated with allelic variation of MAO A activity. Neuropsychopharmacology. 2005 -30-P. 1711-1718.

178. Jennings K.A., Sheward W.J., Harmar A.J., et al. Evidence that genetic variation in 5-HT transporter expression is linked to changes in 5-HT2A receptor function // Neuropharmacology. 2008. - V. 54(5). - P. 776-783.

179. Jian-Hua Ding, Su-Ping Li, Hai-Xia Cao, et al. Polymorphisms of alcohol dehydrogenase-2 and aldehyde dehydrogenase-2 and esophageal cancer risk in Southeast Chinese males // World J Gastroenterol. 2009. - 15(19) - P. 23952400.

180. Johns M. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase K treatment followed by phenol-chlorophorm extraction // Anal. Biochem. 1989. -V. 180. - P. 276-278.

181. Johnson B.A., Javors M.A., Roache J.D. et al. Can serotonin transporter genotype predict serotonergic function, chronicity, and. severity of drinking? Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 - 32 - P. 209-16.

182. Jonsson E.G., Nothen M.M., Griinhage F., et al. Polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and their relationships to striatal dopamine receptor density of healthy volunteers // Mol Psychiatry. 1999. - V. 4(3). - P. 290-296.

183. Jônsson E.G., Kaiser R., Brockmôller J., et al. Meta-analysis of the dopamine D3 receptor gene (DRD3) Ser9Gly variant and schizophrenia. // Psychiatr Genet. 2004. - 14(1). - P.9-12.

184. Jorm A.F., Henderson A.S., Jacomb P.A., et al. An assotiation study of a functional polymorphism of the serotonin transporter gene with personality and psychiatric symptoms // Mol. Psychiatre. 2000. - V.3. - P.449-451

185. Kaiser R., Tremblay P.B., Klufmôller F., et al. Relationship between adverse effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients with schizophrenia // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(7).-P. 695-705.

186. Kalsi G., Prescott C.A., Kendler K.S. and Riley B.P. Unraveling the molecular mechanisms of alcohol dependence// Trends in Genetics. 2008 -Vol.25 (No. 1)-P. 49-55

187. Kamakura S., Iwaki A., Matsumoto M., et al. Cloning and characterization of the 5'-flanking region of the human dopamine D4 receptor gene // Biochem Biophys Res Commun. 1997. - V. 235(2). - P. 321-326.

188. Katsuragi S., Kunugi H., Sano A., et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits // Biol Psychiatry. -1999-V.45(3)-P. 368-370.

189. Kawase T., Matsuo K., Hiraki A., et al. Interaction of the Effects of Alcohol Drinking and Polymorphisms in Alcohol-Metabolizing Enzymes on the Risk of Female Breast Cancer in Japan// J Epidemiol. 2009 - 19(5) - P. 244-250

190. Kim J.W, Kim B.N, Cho S.C. The dopamine transporter gene and the impulsivity phenotype in attention deficit hyperactivity disorder: a case-control association study in a Korean sample. // J Psychiatr Res. 2006. - 40(8). -P.730-737.

191. Kóhnke M.D, Batra A, Kolb W, et al. Association of the dopamine transporter gene with alcoholism. // Alcohol Alcohol. 2005. - 40(5) - P. 33942.

192. Koller G, Bondy B, Preuss U.W, et al. No association between a polymorphism in the promoter region of the MAOA gene with antisocial personality traits in alcoholics // Alcohol Alcohol. 2003 - 38(1) - P. 31-40

193. Koob G.F. The neurobiology of addiction: a neuroadaptational view relevant for diagnosis // Addiction. 2006. - 101 Suppl 1.-P.23-30.

194. Koob G.F, Bloom F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence // Science 1988. - V.242. - P.715-723.

195. Kotler M, Cohen H, Kremer I, et al. No association between the serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) and the dopamine D3 receptor (Ball DRD3) polymorphisms and heroin addiction // Molecular Psychiatry. 1999 — 4 -P. 313-316

196. Kreek M.J, Bart G, Charles L, et al. Pharmacogenetics and human molecular genetics of opiate and cocaine addictions and their treatments // Pharmacological Reviews. 2005. - Vol.57(l) - P. 1-26.

197. Kweon Y.S., Lee H.K., Lee C.T., et al. Association of the serotonin transporter gene polymorphism with Korean male alcoholics. // J Psychiatr Res. -2005.-39(4).-371-377.

198. Laine T.P., Ahonen A., Rásanen P., et al. The Al allele of the D2 dopamine receptor gene is associated with high dopamine transporter density in detoxified alcoholics. // Alcohol Alcohol. -2001. 36(3) - P.262-267.

199. Lan J., Song M., Pan C., et al. Association between dopaminergic genes (SLC6A3 and DRD2) and stuttering among Han Chinese // J Hum Genet. -2009 54(8) - P. 457-60.

200. Lang U.E., Bajbouj M., Wernicke C., et al. No association of a functional polymorphism in the serotonin transporter gene promoter and anxiety-related personality traits // Neuropsychobiology. 2004 - V.49 (4). - P. 182-184.

201. Lannfelt L., Sokoloff P., Martres M.P. et al. Amino acid substitution in the dopamine D3 receptor as a useful polymorphism for investigating psychiatric disorders. // Psychiatric Genetics. 1992. - V.2. - P.249-256.

202. Lappalainen J., Long J., Eggert M., et al. Linkage of Antisocial Alcoholism to the Serotonin 5-HT1B Receptor Gene in 2 Populations // Arch. Gen. Psychiatry. 1998 - Vol.55 - P.989

203. Lappalainen J., Zhang L., Dean M., et al. Identification, expression, and pharmacology of a Cys23-Ser23 substitution in the human 5-HT2c receptor gene (HTR2C) // Genomics. 1995. - 27(2). - P.274-283.

204. Lee Min-Seo, Ryu Sung-Ho No association between the dopamine D3 receptor gene and Korean alcohol dependence// Psychiatric Genetics. 2002 -Vol.3 (№3) - P. 173-176

205. Lee S., Hahn C., Lee J., et al. MAO A-uVNTR polymorphism may modify the protective effect of ALDH2 gene against alcohol dependence in antisocial personality disorder // Alcoholism: clinical and experimental research. 2009 -Vol.33., (No.6).

206. Lee Sh.-L., Hoo J.-O., Yin Sh.-J. Functionality of allelic variation in human alcohol dehydrogenase gene family: assessment of a functional window forprotection against alcoholism // Pharmacogenetics. 2004. - V.14 (№11) - P. 725-732.

207. Lee S.H., Ham B.J., Cho Y.H., et al. Association study of dopamine receptor D2 TaqI A polymorphism and reward-related personality traits in healthy Korean young females. // Neuropsychobiology. -2007. 56(2-3) - P. 146-51.

208. Lerer B., Macciardi F., Segman R.H., et al. Variability of 5-HT2C receptor cys23ser polymorphism among European populations and vulnerability to affective disorder // Mol Psychiatry. 2006. - V. 6(5). - P. 579-585.

209. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996,-V. 274(5292). - P. 1527-1531.

210. Levant B. The D3 dopamine receptor: neurobiology and potential clinical relevance // Pharmacol Rev. 1997. - 49(3) - P.231-52.

211. Levy E.R., Powell J.F., Buckle V.J., et al. Localization of human monoamine oxidase-A gene to Xpl 1.23-11.4 by in situ hybridization: implications for Norrie disease. // Genomics. 1989. - 5(2). - 368-70

212. Lewitzka U., Müller-Oerlinghausen B., Felber W., et al. Is MAO-B activity in platelets associated with the occurrence of suicidally and behavioural personality traits in depressed patients? // Acta Psychiatr Scand. 2008. — V. 117(1).-P. 41-49.

213. Li H., Mukheijee N., Soundararajan U., Ta'rnok Z., Barta C., et al. Geographically Separate Increases in the Frequency of the Derived AD-HI B*47His Allele in Eastern and Western Asia. Am J Hum Genet. 2007 - 81 -P. 842-846.

214. Li Q., Wichems C.H., Ma L., et al. Brain region-specific alterations of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in serotonin transporter knockout mice- // J Neurochem. 2003. - V. 84(6). - P. 1256-1265.

215. Li T., Chen C.-K., Hu X., et al. Association-analysis of the DRD4 and COMT genes in methamphetamine abuse // Am J Med Genet. 2004. - Vol. 129B (1). - P. 120-124.

216. Li T.-K., Yin Sh.-J., Crabb D.W. et al. Genetic and environmental influences on alcohol metabolism in humans // Alchol. Clin. Exp. Res. 2001. — V.25, N1. - P. 136-144.

217. Light J.M., Irvine K.M., Kjerulf L. Estimaring genetic and environmental effects of alcohol use and dependence from a national survey: A "Quasi-adoption"study // J. Stud. Alcohol. 1996. - V.57(5). - P.507-520.'

218. Lim L.C.C., Powell J.F., Sham P. et al. Evidence fer a genetic association between alleles of monoamine oxidase A and bipolar affective disoder. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V.60. - P.325-331.

219. Limosin F., Romo L., Batel P., et al. Association between dopamine receptor D3 gene Ball polymorphism and cognitive impulsiveness in alcohol-dependent men // Eur Psychiatry. 2005. - 20(3) - P.304-310.

220. Lin F.-Y., Lu R.-B. Neither single-marker nor haplotype analysis support an association between monoamine oxidase A gene and bipolar disorder. Eur. Arch.Psychiatr.Clin. Neurosci. 2008 - 258 - p. 350-356.

221. Ling D., Niu T., Feng Y. et al. Association between polymorphism of the dopamine transporter gene and early smoking onset: an interaction risk on nicotine dependence // J. Hum. Genet. 2004 - V.49(l) - P. 35-39

222. Long J.C., Knowler W.C., Hanson R.L., et al. Evidence for genetic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and 11 from an autosome-wide scan in an American Indian population // Am J Med Genet. 1998. - Vol. 81(3). — P. 216-221.

223. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L., et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence. // Am J Hum Genet. 2007. - 80(6). -P.l 125-37.

224. Lowe N., Kirley A., Mullins C., et al. Multiple marker analysis at the promoter region of the DRD4 gene and ADHD: evidence of linkage and association with the SNP -616 // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. -2004. V. 131B(1). - P. 33-37.

225. Lu R-B., Ko H.-C., Chang F.M. et al. No association bwtween alcoholism and multiple polymorphisms at the dopamine D2 receptor gene (DRD2) in three distinct Taiwanese populations. // Biol Psychiatry 1996. V.39. - P.419-429.

226. Lundstrom K., Turpin M. Proposed schizophrenia-related gene polymorphism: expression of the Ser9Gly mutant human dopamine D3 receptor with the Semliki Forest vims system. // Biochem Biophys Res Commun. -1996. 225(3). - P. 1068-72.

227. Ma L.L., Xue Y.L., Liu Y., et al. Polymorphism study of seven SNPs at ADH genes in 15 Chinese populations // Hereditas 2005. - 142 - P. 103-111.

228. Madrid G.A., MacMurray J.3 Lee J.W., et al. Stress as a mediating factor in the association between the DRD2 TaqI polymorphism and alcoholism // Alcohol. 2001. - V.23(№2). - P. 117-122.

229. Martin E.R., Gilbert J.R., Lai E.N. Analysis of association at single nucleotide polumorphisms in the APOE region // Genomics. 2000. - V.63. -P.7-12.

230. Marziniak M., Mossner R., Benninghoff J;, et al. Association analysis of the functional monoamine oxidase A gene promotor polymorphism in migraine // J Neural Transm. 2004. - 111(5). - P.603-612:

231. Matsumoto M., Hidaka K., Tada S., et al. Polymorphic tandem repeats in dopamine D4 receptor are spread over primate species // Biochem Biophys Res Commun. 1995. - V. 207(1). - P. 467-475.

232. Matsuo K., Hamajima N., Shinoda M., et al. Gene-environment interaction between an aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) polymorphism and alcohol consumption for the risk of esophageal cancer. Carcinogenesis. 2001 - 22 - P. 913-916

233. McBride W.J., Murphy J.M., Gatto G.L. et al. Serotonin and dopamine systems regulating alcohol intake. // Alcohol. Alcohol 1991. - V.l(Suppl.). -P.411-416.

234. Mechanic L.E., Luke B.T., Goodman J.E., et al. Polymorphism Interaction Analysis (PIA): a method for investigating complex gene-gene interactions. // BMC Bioinformatics. 2008. - 9. - P. 146.

235. Melchior C.L., Tabakoff B. Modification of environmentally cued tolerance to ethanol in mice. // J Pharmacol Exp Ther. 1981. - 219(1) - P.175-80.

236. Mellick G., Buchanan D., Siburn P., et al. The monoamine oxidase H gene GT repeat polymorphism and Parkinson's disease in Chinese population // J. Neurol., 2000 247 - P. 52-55.

237. Mericangas K.R. The genetic epidemiology of alcoholism // Psychol. Med. -1990.-V.20.-P.11-22.

238. Messas G., Meira-Lima I., Turchi M., et al. Association study of dopamine D2 and D3 receptor gene polymorphisms with cocaine dependence. // Psychiatr Genet. 2005. - 15(3). - P.171-175.

239. Miller G.M., Madras B.K. Polymorphisms in the 3'-untranslated region of human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene expression // Mol. Psychiatry. 2002 - V.7(l) - P. 44-55.

240. Mitchell P., Waters B., Vivero C. et al. Exclusion of close linkage of bipolar disorder to the dopamine D3 receptor gene in nine Australian pedigrees. // J Affective Disord. 1993. - V.27. - P.213-224.

241. Mitsuyasu H., Hirata N., Sakai Y., et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene (DRD4) with schizophrenia and personality traits // J Hum Genet. 2001. -V. 46(1).-P. 26-31.

242. Mokrovic G., Matosic A., Hranilovic D., et al. Alcohol Dependence and Polymorphisms of Serotonin-Related Genes: Association Studies // Coll. Antropol. 2008, №32 Suppl. 1 - P. 127-131

243. Monakhov M.V., Golimbet V.E., Chubabriia K.V., et al. The association study of the DRD2 gene C939T polymorphism and schizophrenia // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2007 - 107(10) - P. 58-60.

244. Motsinger-Reif A.A., Fanelli T.J., Davis A.C., Ritchie M.D. Power of grammatical evolution neural networks to detect gene-gene interactions in the presence of error. // BMC Res Notes. 2008. - 1. - P.65

245. Munafo M.R., Clark T.G., Moore L.R., et al. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta-analysis // Mol Psychiatry. 2003. - V. 8(5). - P. 471-484.

246. Munafo M.R., Matheson I.J., Flint J. Association of the DRD2 gene Taql A polymorphism and alcoholism: a meta-analysis of case-control studies and evidence of publication bias // Mol Psychiatry. 2007. - 12(5). - P.454-561. ,

247. Mundo E., Walker M., Tims H., et al. Lack of linkage disequilibrium between serotonin transporter protein gene (SLC6A4) and bipolar disorder. // Am. J Med Genet. 2000. V. 96 (3). P. 379-383.

248. Muramatsu T., Wang Z.C., Fang Y.R., et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Chinese living in Shanghai". Human Genetics. 1995 - 96 (2) - P. 151-154.

249. Muramatsu T., Higuchi S., Murayama M., et al. Association between alcoholism and the dopamine D4 receptor gene // J Med Genet. 1996. - 33(2). - 113-118.

250. Nakajima M., Hattori E., Yamada K., et al. Association and synergistic interaction between promoter variants of the DRD4 gene in Japanese schizophrenics. // J Hum Genet. 2007. - 52(1). - P.86-91.

251. Nakamura K, Sekine Y, Takei N., et al. An association study of monoamine oxidase A (MAOA) gene polymorphism in methamphetamine psychosis // Neurosci Lett. 2009 - 455(2) - P. 120-3

252. Nakamura M., Ueno S., Sano A., et al. The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants // Mol Psychiatry. 2000 - V.5(l). - P. 32-38.

253. Nakamura, T., Matsushita, S., Nishiguchi, N., et al. Association of a polymorphism of the 5HT2A receptor gene promoter region with alcohol dependence. Mol. Psychiat. 1999- 1 - P. 85-88.

254. Naranjo C.A., Sellers E.M., Lawrin M.O. Modulation of ethanol intake by serotonin uptake inhibitors // J Clin Psychiatry. 1986. - 47 Suppl. - P. 16-22.

255. Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B. Association and linkage studies of the TaqI A1 allele at the dopamine D2 receptor gene in samples of female and male alcoholacs // Amer. J. Med. Genet. 1995. - V.60.(№4). - P.267-271.

256. Netter P., Hennig J., Roed I.S. Serotonin and dopamine as mediators of sensation seaking behavior. //Neuropsychobiology 1996. - V.34. - P.155-165.

257. Neville MJ., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 1 lq23.1 // Hum Mutat. 2004. - V. 23(6). - P. 540-545.

258. New A.S., Gelernter J., Goodman M., et al. Suicide, impulsive aggression, and HTR1B genotype // Biol Psychiatry. 2001. - 50(1). - P.62-67.

259. Niimi Y., Inoue-Murayama M., Murayama Y., et al. Allelic variation of the D4 dopamine receptor polymorphic region in two dog breeds, Golden retriever and Shiba // J Vet Med Sci. 1999. - V. 61(12). - P. 1281-1286.

260. Nishiguchi N., Matsushita S., Suzuki K., et al. Association between 5HT2A receptor gene promoter region polymorphism and eating disorders in Japanese patients // Biol Psychiatry. 2000 - 50(2) - P. 123-8.

261. Noble E.P. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. -2003.-V. 116B(1).-P. 103-125.

262. Noble E.P., Bloom K., Ritchie T. et al. Allellic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism. // Arch Gen Psychiatry -1991. V.48. - P.648-654.

263. Nollier D.A., Arranz M.J., Sham P., et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System Disease. 1996. - V.7( 10). - P. 1675-1679.

264. Nöthen M.M., Erdmann J., Shimron-Abarbanell D., Propping P. Identification of genetic variation in the human serotonin iDp receptor gene. // BiochemBiophys Res Commun. 1994. - V.205. - P. 1194-1200.

265. Ogilvie A.D., Battersby S., Bubb V.J. et al. Polymorphism in serotonin transporter gene assosiated with susceptibility to major depression // Lancet. -1996. №9003. - P.731-733.

266. Okuyama Y., Ishiguro H., Torn M., et al. A genetic polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with expression and schizophrenia // BiochemBiophys Res Commun. 1999. -V. 258(2). - P. 292-295.

267. Okuyama Y., Ishiguro H., Nankai M., et al. Identification of a polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with the human novelty seeking personality trait. // Mol Psychiatry. 2000. - 5(1). - 64-73.

268. Oreland L., Hallman J., Damberg M. Platelet MAO and personality-function and dysfunction // Curr Med Chem. 2004. - V. 11(15). - P. 20072016.

269. Oroszi G., Goldman D. Alcoholism: genes and mechanisms // Pharmacogenomics. 2004. - V. 5(8). - P. 1037-1048.

270. Osher Y., Hamer D. and Benjamin J. Association and linkage of anxiety-related traits with a functional polymorphism of the serotonin transporter gene regulatory region in Israeli sibling pairs. // Mol.Psychiatry. 2000. - V.5. -P.216-219.

271. Osier M.V., Pakstis A.J., Soodyall H., et al. A global perspective on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequilibrium and diversity // Am J Hum Genet. 2002 - 71 - P. 84-99.

272. Ozaki N., Rosenthal N.E., Pesonen U. et al. Two naturally occuring amino acid substitutions of the 5HT2A receptor: similar prevalence in patients withseasonal affective disorder and control. // Biol. Psyphiatry. 1996. - V.40. -P. 1267-1272.

273. Parsian A., Todd R.D. Genetic association between monoamine oxidase A and bipolar manic-depressive illness: comparison of relative risk and haplotype relative risk data. // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 74. P. 475-479.

274. Parsian A., Cloninger C.R., Sinha R., Zhang Z.H. Functional variation in promoter region of monoamine oxidase A and subtypes of alcoholism: haplotype analysis. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003. -117B(1).-46-50.

275. Parsons M.J., D'Souza U.M., Arranz M.J., et al. The -1438A/G polymorphism in the 5-hydroxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity // Biol Psychiatry. 2004. - V. 56(6). - P. 406-410.

276. Pato C.N., Macciardi F., Pato M.T., et al. Review of the putative association of dopamine D2 receptor and alcoholism // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Genet.) 1993. - V.48. - P.78-82.

277. Pérsico A.M., Bird G., Gabbay F.N., Uhl G.R. D2 dopamine receptor gene TaqI Al and B1 restriction fragment length polymorphisms: Enhanced frequencies in psychostimulant-preffering polysubstance abusers. // Biol. Psychiatry 1996. V. 40. P. 776-784.

278. Pérsico A.M., Macciardi F. Genomic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia. // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Genet.) 1997. V. 74. P.53-57.

279. Pérsico A.M., Vandenbergh D.J., Smith S.S., Uhl G.R. Dopamine transporter gene polymorphisms are not associated with polysubstance abuse. // Biol Psychiatry. 1993. V. 34. P. 265-267.

280. Piccardi M.P., Severino G., Bocchetta A., et al. No evidence óf association between dopamine D3 receptor gene and bipolar affective disorder. // Am J Med Genet. 1997. - V.74. - P.137-139.

281. Pilar A. Saiz, M.P. Garcia P., et al. Differential role of serotonergic polymorphisms in alcohol and heroin dependence // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2009. - №33 - P. 695-700

282. Pinto E., Reggers J., Gorwood P., et al. The Taql A DRD2 polymorphism in type II alcohol dependence: a marker of age at onset or of a familial disease? // Alcohol. -2009. 43(4). - P.271-276.

283. Pivac N, Knezevic J, Mustapic M, et al. The lack of association between monoamine oxidase (MAO) intron 13 polymorphism and platelet MAO-B activity among men // Life Sci. 2006 - 79(1) - P. 45-9.

284. Poduslo S., Dean M., Kolch U., o'Brien S. Detecting high resolution polymorphisms in human coding loci by combining PCR and single-stranded conformation polymorphism (SSCP) analysis. // Am J Med Genet. -1992. -V.49.-P.106-111.

285. Polina, E.R.; Contini, V.; Hutz, M.H.; Bau, C.H. The serotonin 2A receptor gene in alcohol dependence and tobacco smoking // Drug Alcohol Depend. -2009-1 -P. 128-131.

286. Ponce G., Pérez-González R., Aragüés M., et al. The ANKK1 kinase gene and psychiatric disorders. // Neurotox Res. 2009. - 16(1). - P.50-59.

287. Presutti C., Rosati J., Vincenti S., Nasi S. Non coding RNA and brain // BMC Neurosci. 2006 - V.7. Suppl. 1.

288. Preuss U.W., Koller G., Bondy B., et al. Impulsive traits and 5-HT2A receptor promoter polymorphism in alcohol dependents: possible association but no influence of personality disorders // Neuropsychobiology. 2001 - 43(3) -P. 186-91.

289. Qing-he Xing, Sheng-nan Wu, Zhi-guang Lin, et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene in schizophrenia // Schizophrenia Research. 2003 - 65 — P. 9—14

290. Ramchandani V.A., Bosron W.F., Li T.K. Research advances in ethanol metabolism. Pathol Biol (Paris). 2003 - 49 - P. 676-682.

291. Rao D., Jonsson E.G., Paus S. et al. Schizophrenia and serotonin transporter gene //Psych. Genetics. 1998. - V.8. - P.207-212.

292. Rebaudengo N., Rainero I., Parziale A., et al. Lack of interaction between a polymorphism in the dopamine D2 receptor gene and the clinical features of migraine. Neurology Service, Gradenigo Hospital, Turin, Italy, 2009

293. Reich T., Edenberg H.J., Goate A., et al. Genome-wide search for genes affecting the risk for alcohol dependence // Am J Med Genet. 1998. - 81(3). -P.207-215.

294. Reif A., Schneider M.F., Kamolz S., Pfuhlmann B. Homocysteinemia in psychiatric disorders: association with dementia and depression, but not schizophrenia in female patients. // J Neural Transm. 2003. - 110(12). -P.1401-11.

295. Reuter M., Schmitz A., Con* P., Hennig J. Molecular genetics support Gray's personality theory: the interaction of COMT and DRD2 polymorphisms predicts the behavioural approach system. // Int J Neuropsychopharmacol. -2006.-9(2)-P.155-166.

296. Ritchie T., Noble E.P. Association of seven polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene with brain receptor-binding characteristics // Neurochem Res. 2003. - V. 28(1). - P. 73-82.

297. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N., et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer. // Am J Hum Genet. 2001. - 69(1). - P. 138-47.

298. Roff P., Bentzen P. The statistical analysis of DNA polymorphism chi 2 and problem of small samples // Mol. Biol. Evol. 1989. - V.6. - P. 539-545.

299. Rogers G., Joyce P., Mulder R., et al. Association of a duplicated repeat polymorphism in the 5'-untranslated region of the DRD4 gene with novelty seeking // Am J Med Genet. 2004. - Vol.l26(B). - P. 95-98.

300. Rogers G., Joyce P., Mulder R., et al. Association of a Duplicated Repeat Polymorphism in the 5'-Untranslated Region of the DRD4 Gene With Novelty

301. Seeking // American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). 2004 - 126B - P. 95-98

302. Ronai Z., Szekely A., Nemoda Z., et al. Association between Novelty Seeking and the -521 C/T polymorphism in the promoter region of the DRD4 gene // Mol Psychiatry. 2001. - V. 6(1). - P. 35-38.

303. Rosmond R., Rankinen T., Chagnon M., et al. Polymorphism in exon 6 of the dopamine D(2) receptor gene (DRD2) is associated with elevated blood pressure and personality disorders in men // J Hum Hypertens. 2001. - 15(8) -P.553-561.

304. Rubinstein M., Phillips T.J., Bunzow J.R., et al. Mice lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine // Cell. 1997. - V. 90(6). -P. 991-1001.

305. Ruchkin V.V., Koposov R.A., af Klinteberg B., et al. Platelet MAO-B, personality, and psychopathology. // J Abnorm Psychol. 2005. - 114(3). -P.477-82.

306. Rujescu D., Giegling I., Sato T., Moeller H. Lack of association between serotonin 5-HT1B receptor gene polymorphism and suicidal behavior // Am. J. Med. Genet. 2003. - V. 116B. - P. 69-71.

307. Sabol S.Z., Nelson M.L., Fisher C. et al. A genetic association for cigarette smoking behavior // Health Psychol. 1999 - V.18(l) - P. 7-13.

308. Saiz P.A., Garcia-Portilla M.P., Florez G., et al. Differential role of serotonergic polymorphisms in alcohol and heroin dependence. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 - 33(4) - P. 695-700.

309. Samochowiec J., Kucharska-Mazur J., Grzywacz A., et al. Family-based and case-control study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT genes polymorphisms in alcohol dependence. //Neurosci Lett. 2006. - 410(1) -P.l-5.

310. Samson H.H., Pfeffer A.O., Tolliver G. A. Oral ethanol self-administration in rats: Models of ethanol-seeking behavior // Alcoholism (NY). 1988. V. 12. N 5. P. 591-598.

311. Sanders A.R., Duan J., Gejman P.V. DNA variation and psychopharmacology of the human serotonin receptor IB (HTR1B) gene // Pharmacogenomics. 2002. - V. 3(6). - P. 745-762.

312. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K., et al. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor (DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but no structural change in the receptor. // Genomics. 1991. - 11(1). - P.8-14.

313. Schuckit M.A. Alcohol-related disorders // Comprehensive textbook of psychiatry. Baltimore: Williams and Wilkins. 1995. P. 755-774.

314. Seaman M.I., Fisher J.B., Chang F., et al. Tandem duplication polymorphism upstream of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) // Am J Med Genet. 1999. - V. 88(6). - P. 705-709.

315. Seixas J., Youcha G. Children of Alcoholism. New York, 1985.

316. Sellers E.M., Higgins G.A., Sobell M.B. 5HT and alcohol abuse. // TIPS. -1992.-V.13.-P.69-75.

317. Serretti A., Drago A., De Ronchi D. HTR2A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies. Curr. Med. Chem. 2007 - 19 - P. 2053-2069.

318. Shin J.C., Chen K. MAO-A and -B gene knock-out mice exhibit distinctly different behavior // Neurobiology (Bp). 1999. - V. 7(2). - P. 235-246.

319. Simonen R.L., Rankinen T., Pérusse L., et al. dopamine D2 receptor gene polymorphism and physical activity in two family studies // Physiol Behav. -2003.-78(4-5).-751-758.

320. Sjoberg R., Ducci F., Barr C.S., et al. A non-additive interaction of a functional MAO A-VNTR and testosterone predicts antisocial behavior // Neuropsychpharmacology. 2008 - 33(2) - P. 425-430.

321. Sokoloff P., Giros B., Martres M-P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine raceptor (D3) as a target for neuroleptics. //Nature. 1990. - V.347. - P. 146-151.

322. Sorbi S., Nacmias B., Tedde A., et al. 5HT2A promoter polymorphism in anorexia nervosa//Lancet., 1998.-Vol. 351.-P. 1785.

323. Spanagel R, Heilig M. Addiction and its brain science // Addiction. 2005. -100(12)-P.1813-22.

324. Stefanis N.C., Bresnick J.N., Kerwin R.W., et al. Elevation of D4 dopamine receptor mRNA in postmortem schizophrenic brain // Brain Res Mol Brain Res. 1998. - V. 53(1-2). - P. 112-119.

325. Stefulj J., Büttner A., Skavic J., et al. Serotonin IB (5HT-1B) receptor polymorphism (G861C) in suicide victims: association studies in German and Slavic population // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004. - V. 127B(1). - P. 48-50.

326. Strat Y.L., Ramoz N., Pickering P., et al. The 3f Part of the Dopamine Transporter Gene SLC6A3^SLC6A3 Is Associated With Withdrawal Seizures in Patients With Alcohol Dependence // Alcohol Clin Exp Res. 2008 - Vol.32, No 1-P. 27-35

327. Sullivan J.L., Baenzi'ger J.C., Wagner D.L., et al. Platelet MAO in subtypes of alcoholism. // Biol Psychiatry. 1990. - 27(8). - 911-22.

328. Szantai E., Szmola R., Sasvari-Szekely M., et al. The polymorphic nature of the human dopamine D4 receptor gene: a comparative analysis of known variants and a novel 27 bp deletion in the promoter region. // BMC Genet. -2005.-6(1).-P.39.

329. Talkowski M.E., Mansour H., Chowdari K.V., et al. Novel, replicated associations between dopamine D3 receptor gene polymorphisms and schizophrenia in two independent samples. // Biol Psychiatry. 2006. - 60(6) -P. 570-577.

330. Tan E.K., Chai A., Lum S.Y., et al. Monoamine oxidase B polymorphism, cigarette smoking and risk of Parkinson's disease: a study in an Asian population // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003 - 120B(1) - P. 58-62.

331. Thomasson H.R., Crabb D.W., Edenberg H.J., et al. Low frequency of the ADH2*2 allele among Atayal natives of Taiwan with alcohol use disorders // Alcohol Clin Exp Res. 1994 - 18 - P. 640-643.

332. Thome J., Weijers H.-G., Weisbeck G.A. et al. Dodamine D3 receptor gene polymorphism and alcohol dependence: relation to personality rating. // Psychiatric Genetics. 1999. - V.9(№1). - P. 17-22.

333. Thompson J., Thomas N., Singleton A., et al. D2 dopamine receptor gene (DRD2) Taql A polymorphism: reduced dopamine D2 receptor binding in the human striatum associated with the Al allele // Pharmacogenetics. 1997. - V. 7(6).-P. 479-484.

334. Thorpe L.W., Westlund K.N., Kochersperger L.M. et al. Immunocytochemical localization of monoamine oxidase A and B in human peripheral tissues and brain. // J. Histochem. Cytochem. 1987. - V.35. - P.23-32.

335. Tikkanen R., Sjoberg R.L., Ducci F., et al. Effects of MAOA-genotype, alcohol consumption, and aging on violent behavior // Alcohol Clin Exp Res. -2009-33(3)-P. 428-34.

336. Triano E.A., Slusher L.B., Atkins T.A., et al. Class I Alcohol Dehydorgenase is highly expressed in normal human mammary epithelium but not in invasive breast cancer: Implications for breast carcinogenesis // Cancer Research, 2003 - 63 - P. 3092-3100.

337. Tsai S.J., Wang Y.C., Chen J.Y., et al. Allelic variants of the tryptophan hydroxylase (A218C) and serotonin IB receptor (A-16IT) and personality traits // Neuropsychobiology. 2003. - V. 48(2). - P. 68-71.

338. Tyndale R.F. Genetics of alcohol and tobacco use in humans // Ann Med. -2003-35(2)-P.94-121.

339. Ueno S., Nakamura M., Mikami M., et al. Tanabe H. Identification of a novel polymorphism of the human dopamine transporter (SLC6A3) gene and the significant association with alcoholism // Mol Psychiatry. 1999 - 4(6) - P. 552-7.

340. Vandenberg D.J., Pérsico A.M., Hawkins A.L. et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5pl5.3 and displays a VNTR. // Genomics. 1992. - V. 14. - P. 1104-1106.

341. VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. The variable number of tandem repeats element in SLC6A3 regulates in vitro dopamine transporter density // BMC Genet. 2005 - V.6. - P. 55.

342. Vanyukov M.M., Moss H.B., Yu L.M. et al Preliminary evidence for an association of a nucleotide repeat polimorphism at the MAOA gene with early onset alcoholism/substance // Amer. J. Med. Genet. 1995. - V.60(2). - P. 122126.

343. Vaske J., Beaver K.M., Wright J.P., et al. An interaction between SLC6A3 and having an alcoholic father predicts serious alcohol problems in a sample of males. // Drug Alcohol Depend. 2009 - 104(1-2) - P. 17-22.

344. Vengeliene, V. et al. Neuropharmacology of alcohol addiction. Br. J. Pharmacol. 2008 - 154-P. 299-315

345. Vidal F., Lorenzo A., Auguet T. et al. Genetic polymorphisms of ADH2, ADH3, CYP4502E1 Dra-I and Pst-I, and ALDH2 in Spanish men: lack of association with alcoholism and alcoholic liver disease // J. Hepatol. 2004. -V.41, N5. - P. 744-750.

346. Vincent J.B., Mesellis M., Lawrence J., et al. Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disoder // Am. J. Psychiatry. 1999. - V.156(l). - P.136-138.

347. Volkow N.D. Imaging the addicted brain: from molecules to behavior // J Nucl Med. 2004. - V. 45(11). - P. 13N-16N, 19N-20N, 22N.

348. Wang T.J., Huang S.Y., Lin W.W., et al. Possible interaction between MAOA and DRD2 genes associated with antisocial alcoholism among Han

349. Chinese men in Taiwan. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. -2007.-31(1).- 108-122.

350. Warren J.T., Peacock M.L., Rodrigues L.C., Fink J.L. An Mspl polymorphism in the human serotonin receptor gene (HTR2): detection by DGGE and RFLP analysis. // Hum Mol Genet. 1993 - Vol.2. - P. 338.

351. Wernicke C., Smolka M., Gallinat J., et al. Evidence for the importance of the human dopamine transporter gene for withdrawal symptomatology of alcoholics in a German population // Neuroscience Letters. 2002 - 333(1) - P. 45^8.

352. White F.J. // J. Neurosci. 2002 - V.22. (№9) - P. 3303 - 3305.

353. Woo S.I., Kim J.W., Rha E., et al. Association of the Ser9Gly polymorphism in the dopamine D3 receptor gene with tardive dyskinesia in Korean schizophrenics. // Psychiatry Clin Neurosci. 2002. - 56(4) - P.469-74.

354. Woutersen R.A., Appelman L.M., Van Garderen-Hoetmer A., Feron V.J. Inhalation toxicity of acetaldehyde in rats. III. Carcinogenicity study // Toxicology. 1986-41 - P. 213-31.

355. Wu C.Y., Wu Y.S., Lee J.F., et al. The association between DRD2/ANKK1, 5-HTTLPR gene, and specific personality trait on antisocial alcoholism among Han Chinese in Taiwan. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008. -147B(4). - P.447-453.

356. Xing Q.H., Wu S.N., Lin Z.G., et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene in schizophrenia. // Schizophr Res. 2003. - 65(1). - P.9-14.

357. Yao C.T., Liao C.S., Yin S.J. Human hepatic alcohol and aldehyde dehydrogenases: genetic polymorphism and activities // Proc Natl Sci Counc Repub China. 1997 - B.21(3) - P. 106-111.

358. Yoo H.J., Kim M., Ha J.H. et al. Biogenetic temperament and character and attention deficit hyperactivity disorder in Korean children // Psychopathology. -2006-V.39(l)- P. 25-31

359. Yoshida A, Hsu LC, Yasunami M. Genetics of human alcohol-metabolizing enzymes // Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 1991 - 40 - P. 255-287.

360. Zalsman G., Huang Y.Y., Oquendo M.A., et al. Association of a triallelic serotonin transporter gene promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with stressful life events and severity of depression // Am J Psychiatry. 2006. - V. 163(9).-P. 1588-1593.

361. Zhao J.H., Sham P.C. Faster haplotype frequency estimation using unrelated subjects // Hum Hered. 2002. - V. 53(1). - P. 36-41.

362. Zhuang X., Gross C., Santarelli L., et al. Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21(2 Suppl). - P. 52S-60S.

363. Zuccolo L., Fitz-Simon N., Gray R., et al. A non-synonymous variant in ADH1B is strongly associated with prenatal alcohol use in a European sample of pregnant women// HMG Advance Access published 2009.

Информация о работе

Куличкин, Степан Степанович
кандидата биологических наук
Уфа, 2009
ВАК 03.00.15

Диссертация

Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы