Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Анализ адренергических механизмов длительного барорефлекторного торможения активности симпатических вазомоторных нервов

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Анализ адренергических механизмов длительного барорефлекторного торможения активности симпатических вазомоторных нервов"

РГ8 ОД

Свнкт-ПвтврбургскиИ государственный унжйерситвт

^ - т

На правах рукописи

ХРУСТАЛЕВА Раиса Серафимовна

АНАЛИЗ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЛИТЕЛЬНОГО БАРОРВМЕКТОРНОГО ТОРМОЖЕНИЯ АКТИВНОСТИ СИМПАТИЧЕСКИХ ВАЗОМОТОРНЫХ НЕРВОВ

03.00.13 - физиавэгия человека и ипютпых

АВТОРКвЕРА? диссертации на. соискание ученой степа ни кандидате бжыюпгчвскш наук

I

Санхт-Петербург ■ 1994

С"

Работа вшкишаиа в яаучжэ-исагадрвательскоц институте кардиологии Минздравмедпрома Рос ею г. Сеикт-ПвторОурп

Научный руководитель: кандидат медицинских наук В.0.Еремеев

Официальные оппоненты:

на аасадашш специализированного совета К 063.57.09 по при суждении ученой степена кандидата биологически* наук а Санкт-Петербургском государственном университете по адресу 199094, С.-Петербург, Университетская наб.,7/9,ауд.90. ^

С диссертацией можно ознакомятся в библиотека км. Ж.М.Горького Санкт-Петербургского государственного университета. -

доктор медицинских наук, академик Ш1 РФ,

профессор Р.О.Орлов доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Пвтрищвв

Ведущая организация - Институт физиологии АН Россия им.И.П.Павлова

Звцита состоится

9 - сит4

.1994 г. в часа!

Автореферат разослан

Ученный секретарь специализированного совета

Х.б.н. А.Г.Марко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Исследования последних дат позволили нотам авторам в качестве определителя величины артериального давания рассматривать центральную нервную систому, роэлжзужщую ату ункцию через модуляцию активности симпатических вазомоторных норов CK.В.Судаков, 1981; Brody et al., 1986; Reis, 1988; Регззоп et 1., 1988). Вместе с тем, механизма формирования уровня симпатячес-ой вазомоторной активности во многих отношениях остаются неясными.

Как известно, симпатические вазомоторные нейроны испытывают юстоянное тормозное влияние аффорентации от барорецепторов сино-вротидпых и аортальной рефлексогенных зон. Этот факт позволил ряду второв рассматривать артериальный барорефлекс как важный элемент рлгосрочной регуляции симпатического вазомоторного тонуса и уров-[я артериального давления [Heyœana & Nell, 1958; Sielet, 1991]. 1днако признании такой точки зрения препятствуют многочисленнее (анныа о перенастройке ("resetting") артериального барорефлекса яра юдьеме артериального давления ШсСиЬМп et al., 1956; Coleridge et il., 1984; Kunze, 1986],связанной как с адаптацией барорецепторов к ювышенночу давлению, так и с адаптацией в центральном звене дуги (арорефлвкса при увеличении афферентации от механорэцепторов. Боше того, ати данные лэгли в основу представления о наизбеглости извитая адаптации барорефлекса при более или менее продолжитель-юм подъеме артериального давления IGuyton, 1981].

Вместе с тем, в последние годы получены экспериментальные (анныэ, позволявшее предположить, что в определенных условиях фоцессы адаптации артериальных барорефлексов могут существенно хзлабевать. Показано длительное (в течение месяца) увеличение активности кардаохропотропного компонента барорефлекса при ипфузии юрадреналина [King et al., 1987; Wang et al., 19911. Ha исключено, ITO в этих опытах одновременно имело места усиление барорефлвктор-юго торможения активности симпатических вазомоторных нейронов. В юльзу такого предположения могут свидетельствовать данные о напиши интенсивного барорефлекторгого торможения электрической активности почечного нврва на протяжении инфузии а-адредамиметика фени-иэфрина IUnde3ser et al., 1984; Imalzuml et al.,1985; Kenney et al., I9901. Однако в указанных работах длительность инфузии ив превышена одного часа и отсутствовал анализ динамики интенсивности тор)-, . «линия на протяжении инфузии, что имеет принципиальное значение цдя суждения об участии барорецепторных рефлексов в длительном

контроле симпатической вазомоторной активности.

Сохраняется ли торможение при более продолжительной ш«{,"узин будет ли оно иметь барорефлоктирный гоннз на всем протяжении ин-фузии и ограничено только шчешшм iujjjijijm или расаостраняется на все или большинство симпатических вазомоторных нервов, нииэвестн Неясно, способны ли одни артериальные барорефлексы длительно, бе признаков "ускользания", тормозить активность симпатических вазо тория нейронов или для атмч) необходима таюье активация сердочн легочных мехашроцепторон П'штзюн et al.t 19<«Л.

Данные литературы иозеолиит предполагать возможность нрямог ж опосредованного ноздмйстния норадрвяалянн яри его внутриввашЛ ш «фузии как на рецопторное, так и на центральное звено а рте риал t наго баророфлокса ID. И. Чорииговсяжй, i56J; RojTier, 1970; Kenney al., 19911. Каков относительный вклад каждого из путей воздейсте я различных звеньев дуги барорефлекса в обеспечении торможения симпатической активности, но установлено.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить динамику изменения электрически! активности симпатических нервов при длительной внутривенной инфз вга нпрадреналина и проанализировать механизмы, лежанью в основ* втих изменений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Изучить динамику электрической активности вазомоторных но] вов ори внутривенной инфузии норадрвналина.

2.Изучить роль артериальных баророцооторных рефлексов в из» нении электрической активности симпатических нервов при шфузии шрадреналина.

3.Изучить роль норад]шналина при его иифузин в обеспечении баророфлокторного торможения симпатической вазомоторной активно стн.

4.Изучить роль рецвпторного и центрального звеньев вртериа, во го барорафлакса в обеспечении влияния аорядреналина на симпат ческур вазомоторную активность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Показано существование длительного (татене вого торможоиия симпатической вазомоторной активности при инфуз порпдренилиш.Доказана бяророфлакторная природа данного торможо Показано, что под влиянием норадренашгаа на протяжении его wCry происходит усалониа торюжа пил вктинпоста симпатической нервной системы «Мпрентацией от барорецентороп, связанное с процессами центральном апенп дуги артериального Оаророцопторного рефлексе.

г

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1.Афферчитвция от баророценторов при инфузии порадроналина

К83ЫВ8ВТ ДЛИТВЛЬНОВ ИНТОПСИВНОО тормозное ВЛИЯНИВ НВ СИМП8Т5ГШС-

ую вазомоторную активность.

2.На протяжении инфузии норадроналила интенсивность торможения импатической вазомоторной активности яфферентацией от Оарарвцва-ороп нарастет.

3.Усиление барорецапторного торможения симпатической вазомо-орной активности на протяжении инфузии порадреналина обусловлено лиянием на митральное звено дуги барорефлекса.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Доказательство участия артери-лыгого барорефлекса в длительном контроле симпвтической ввзомо-орной активности существенно для формирования представлений о 8Тогенэзе гипертонической болезни и обоснования целесообразности перспективности изыскания антигипэртензшвшх соединений, ревизующих их эффект через модуляцию барорефлакторной активности.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.Результаты приведенных исследований были ожжены на сателитном симпозиуме XXXI международного физиологи-еского конгресса, на П Всвсопэном симпозиуме "Центральная егуляния кровообращения".

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация излажена на 164 траницах машинописного текста и состоит из введения, обзора итвратуры, методики, 4 глав результатов, обсуждения, выводов, вучно-практяческих рекомендаций и списка литературы.

Робота иллюстрирована 33 рисунками. Список литературы содвр-ят 287 наименований (20 отвчветвшишх и 267 зарубежных авторов).

МЕТОДИКА ОПЫТОВ

Работа выполнена на 1Т7 котах в условиях острых опытов и на 6 отах в условиях хронических экспериментов.

Острые опыта на котах выполнены под хлоралозным наркозом (400 мг/кг, в/в). Артериальное давление регистрировали в бедренной рте рал датчиком фир№ "Siemena-Elema" (модель 746). Иажсистоли-еский интервал измеряли по пульсовым волнам артериального дэплэ-ия. Элвктричвскую активность почечного, синусного и нижнего сер-рчдаго порпов регистрировали общрпринятым методом и оценивали I помощью специально изготовленного интегратора. Выключение вффо-юптации от портальной рефлексогенной зоны достигали ппрп резкой

обоих ваго-сижтплоских стволов. Выключение а^форонтации от сино-каротидных рефлексогенных зон осуществляли перерезкой синусных нервов. Для стабилизации артериального давления использовали прес-соствт, которнй подключали к бршной аорте. Для осуществления ге-модинамической изоляции кяротидгшх синусов перевязывали все сосуды каротидного синуса за исключением периферического конца общей санной и чалюстных срторигй, которые использовали для проточной перфузии. Гемодинамически изолированные каротидные синусы кота-ре цштионта порфузировали артериальной кровыо кота-донора с помощьв резистографа, чем достигалась возможность удерживать давление в каротцдаых синусах на постоянном заданном уровне и обоспечлвать необходимую частоту пульсаций.

В хронических огонах на котах регистрировала артериальное давление в аорте и по пульсовой волне определяли мексистолический интервал. Оперативную подготовку проводили в стирнлыпл условиях. Животных брали в опыт через 3-7 дней после операции при условии хорошего общего состояния и нормальной ректальной температуры.

Инфузию норадреналила осуществляли в яремную вену. Скорость иафузвм шрддроядджга составляла в разных опытах от 4,2 до 33,5 ккг/КГ«МИН"*.

Интенсивность барорецепторного рефлекса оценивали путем подъема артериального давления мозвтоном (0,Ш-0,1мг/кг, в/в). Показателями функционирования барорецепторного рефлекса служили увеличение можсистоличвского интервала (кардиогронотропный компонент) а уменьшение активности почечного нера (вазомоторный л компонент) барорефлоксв.

В части опытов внутривенно вводили метилатрошш в дозе 1,0-2 кг/кг и пентамин в дозе 10-15 кг/кг.

Все параметры регистрировали на чернилогшшущих приборах Н338-6П или Н3031-6П.

Для обработка эксаершинталышх данных в реальном масштабе времени использовали программный комплекс автоматизации эксперимента, разработанный на базе ПЭЬУ 1Ш А1 к 8-канальыого устройств ввалого-ци1рового преобразователя, представлящего собой плату, вставляемую в разъем расширителя компьютера.

Система позволяла одновременно регистрировать да в параметре отображать ход проведения эксперимента (с периодом 1-5 мин) на дисплее, создавать базу данных, проводить математическую обработг в документировать полученные результата на принтере в вида графа-

ов и теблиц. Во всех режимах комплекс имел гибкую систему отоб-ахення данных на вкраяе, позволявшую проводить измерения на рафиках. Управление ее работой осуществлялось при помощи мыши /или клавиатуры, текстовых и иконических меню.

Особенностью данного класса экспериментов является "рупюе" оздойствив на животное в следующем виде: Солюсное введение Барства, инфузия, электрическая стимуляция и перерезка нврвов, врежатив сосудов, подключение пврфузионного насоса или прессос-ата. Для регистрации конкретного воздействия в бпзо данных доста-очяо с помощью мыши указать на иконичвском меню изображение этого оздейстпия. Система позволяет проводить суточные эксперименты.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на ЭВМ типа ЮН/АЗ" с помощью пакета прогромм ТЧгизгарМсз".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I.Анализ роли артериальных бврсрефлекссв в торможении алвкт-ической активности почечного нерва при инфузии норадреналина у яркотиэированных котов. В опытах на 14 наркотизированых котах нфузия норадреналина со скоростью 4,2-10,6 мкг/кг.мин приводила в ■еченив первых 6-7 мин к подъему артериального давления до 170±6 м рт. ст., увеличению межсистолического интервала До 432148 мс и голпочу торможению алвктричвской активности почечного нерва. После [врвояачалыгого максимального увеличения артериальное давление и вжсистоличвский интервал уменьшались и через 65-95 мил от начала ифузии устанавливались на стабильном уровне 140±4мм рт.ст.(р<0,001) [ 366129 мс (р<0,05), сохраняваемся до конца 3-х часовой инфузии. 1лвктрическая активность почечного нерва оставалась полностью за-■орможэнной на протяжении всего времвни инфузии норадреналина.

Прекращение инфузии норадреналина приводило в течение 5-в мин : снижению среднего артериального давления на 24»5 мм рт.ст. р<0,05) ниже исходного. В течениэ того же промежутка времени меж-¡истоличаский интервал возвращался к уровню, достоверно не отли-(ащемуся от исходного. При максимальном снижении среднего арте-иалмгого давления электрическая активность почечного нерва соот-ютствовола 12% от исходного уровня а оставалась сниженной в тече-Ш8 45-122 мин от момента прекращения инфузии норадреналина.

Доя выяснения роли барорефдэкторного механизма в обеспечении (литвлыгого торяюжвния активности почечного на рва у 10 котов ивфу-1ию норадреналина осуществляли через 40 мин после двнервации сино-

патической вазомоторной активности у бодрствуицих животных в период инфузии корадрсшвлишз.

Этот результат позволяет утверждать, что полное баророфлек-торное торможение симпатической вазомоторной активности на Ц{ютн-хашш инфузии норадрвналина нвблодается не только у наркотизированных, но и у бодрствующих животных.

3.Анализ ролы корадреналинл в обеспечении длительного торможения симпатической вазомоторной активности при его инфузии. Результаты опытов показали, что в условиях внутривенной инфузии норадрвналина развивается длительное барорефлекторное торможиниа симпатической вазомоторной активности. При втом нв артериальный баророфлекс могут оказывать влияние два фактора: повышенное артериальное давлениг и увеличение в крови концентрации норадрвналина. Исходя из данных литературы, в наших 8ксноримвнталыш1 условиях могла иметь место двойная природа торможения симпатической вазомоторной активности при инфузии норадрвналина, связанная как с воздействием на баро-рецвпторы подъема артериального давления, так и с пряшм влиянием норадреналила на какие-то компоненты дуги барорефлекса.

Для проверки атаго предположения инфузии норадроналшш осуществляла в условиях стабилизация артериального давления на исходном уровне 1фа домощи ирессостата. В в тих условиях исклтвлся подъем арториальшго давления и оставалось только влияние самого шрадреналина на артериальный барорефлвкс.

Инфузия норадрвналина со скоростью 6,9 мкг/кг«мин, вызыващая без стабилизации артериального давления его подъем и торможение алактрической актившсти почечного иерва, при стабилизации артериального давления на исходном уровне у 4 из 7 котов вызывала поо тепанное ушньионио актившсти почечного нерва :, частоты сердечны* сокраиузний. У одного из 4-х котов наблвдалось полное торможэниа аввктрической активности почечного нерва. У 3-х животных аналогии • ная иафузкя норадровапина в условиях стабилизации артериального давления но оказывала влияния на регистрируемые параметры.

Увеличение скорости инфузии норадраналиня щотводияо к посте-пвнноцу ослаблению актившсти почечного нерва и увеличению межсистолического интервала, при втом артериальное давление оставалось на постоянном уровне. При скорости инфузии норадрвналина 33,5 мкг/кг.мин у всех животных наблвдалось сшштив активности почечного нерва. Денврвация сино-аортальных и сещачно-лвгочгых механороцьптчров исключала ато торможашв.

Устранение с помощью нрессостата подъема артериального давления при инфузия норадреналина исключало дополнительную активацию давлением артериальных барорецеиторов. Тем не минее, как показывают результаты приведенных выше опытов, инфузия норадреналина в условиях стабилизации артериального давления продолжала тормозить активность почечного нерва.

У ненаркотизированннх котов такая жв инфузия норадреналина в условиях стабилизации артериального дашюния вызывала усиливающе-вся со временем тори;)¡киши алактрической активности 1ючоч1юго нер ва и уменьшение частоты сокращения сордца. Эти аффекты аналогичны возникавшим при активации барорецаптаров в условиях отсутствия проссостата. Вместо с том они имеют существенное отличие. На протяжении времени их интенсивность у ценаркотизиронанных животных на только на ослабевает, но может даже нарастать, т.е. не только полностью отсутствует ускользание симпатической вазомоторной активности и частоты сокращений сордца, да могут развиваться процессы, противоположные ускользанию.

Исчезновение влияния нораД{юналила на активность почечного нврва при двнврвации квротидшх синусов и перерезка ваго-симнати-чвских стволов позволяет утце|эдлть, что действие норадреналина в условиях стабилизации артериального давления на исходном уровне имавт баророфлекторную природу.

Возможны два объяснения полученного результата. Первое првдею ложвние, что торможение активности почечного норва и уреженяв частоты сокращения сордца связано с дополнительной активацией норад-реналююм айферентации от сино-каротидной и аортальной рефлексогенных зон. Второе предположение -влияние норадреналина (прямое или опосредованное) на центральное звано артериального Саророф-лвкса.

4.Изучение локализации действия норадреналина крови на дугу артериального барорефлекса. Для определения локализации действия норадреналма изучалось его влияние отдельно на рецвпторный аппарат и центральное звено артериального бнрорефлекса.

У 9 наркотизированных котов изучали динамику активности синусного нврва на протяжении 3-х часов инфузии норадренвли .а. Пврвоначьлышй подъем артериального давления сопровождался увеличением алектраческой активности синусного нерва на 2141 по сравнению с исходным уровнем и полным торможением алектрячаской активности точечного нерва. В дальнейшем, при снижении простор-

ч

на квротидтшв синусы наблюдалось постепенное осдаЯлэниа торможения активности почечного нврвв. Можно предположить, что "ускользание" активности почечного нерва из-под тормозного влияния аффорентации от баророцепто1юв в этих условиях связано с перанастройкой центрального зшнв барорэфлоксв. При поступлении норадреналина в общий кровоток и наличии бароаффороптаого потока перенастройка в центральном звено вртериалыюго йарорэфлокса либо очень ослаблена, либо отсутствует вообще.

Подтверждением предположения об усиливающем влиянии ворадре-налшш при его воздействии на центральное звено артериального ба-рорефлексв служат акспериментальные данные, полученные при электрической стимуляции синусного нерва в период шжрупии горадренвлина.

Электрическое раздражение в течение одной минуты синусного нерва до начала инфузии норадреналина вызывало уменьшение активности почечного да рва с 37,5±5,7 мкВ«с до 13,5±3,4 мкВ.с (р<0,0б). Аналогичная стимуляция через 30 мин от начала инфузии норадреналина вызывала почти полное исчезновение электрической активности почечного нерва. Усиление торможения электрической активности почеч~ ного нерва при стимуляции синусного сохранялось на остальном протяжении 3-х часов инфузии норадреналина, а также в течение 65-118 мин после ее прекращения.

------------------О-----о---О------------------------

Таким образом, в условиях инфузии норадреналина в дуге артериального барорецепторного рефлекса может возникать процесс, по внешнему проявлению противоположный "перенастройка" барорефлвкса, а имонно, постепенное усиление артериального барорефлвкса на протяжении гифузии. Благодаря атому процессу артериальный барорвфлвко приобретает черты системы, способной обеспечивать длительный контроль уровня активности симпатических вазомоторных нейронов.

Пряже влияние повышенной концентрации норадреналина крови на сияэ-аортальные рефлексогенные зоны или воздействие плвыаенного давления на на барорецвпторы усиливают баророфлакторноо торыоже-*ТЙЯ*с^мцвтической активности, однако, нэ могут обеспечить сохранение его на постоянном уровне. Через минуты - десятки минут развивается "ускользание" симпатической активности, связанное, в основном, о процессами адаптации в центральном звене дуги барорефлвкса.

Возможность обеспечить длительное торможение симпатической вязомэ торной активности вфферентацией от барорецепторов оказалась связанной о влияние« норадреналина ва центральное звено барореф-

лвкторной дуги. Исходя из данных литературы iPeldznan et al.,1967; Tung et al.,1988; ?eldaian et al.,19891 и результатов опытов наиболее вероятным механизмом втого влияния норадреналина является его проникновение в центральную нервную систему с оказанием воздействия на структуры, участвующие в модуляции артериального барорефлекса.

Центральный генез потенцирующего влияния норадреналина на артериальный барорефлекс предполагает существование в центральной нервной системе механизмов, способных обеспечить модулирующее влияние на центральное звено артериального барорефлексв в долгосрочном режиме.

Таким образом, исходя из подученных результатов, артериальный барорефлекс можвт участвовать в обеспечении длительного контроля симпатических вазомоторных нейронов, однако основным фактором, определяющим интенсивность Оарорефлекторного торможения, является нв интенсивность афферентного потока, а интенсивность соответствующих модулирупцих влияний на центральное звено барорефлекса.

ВЫВОДЫ

I. Внутривенная многочасовая иэфузия котам раствора норадреналина, говышвщего среднее артериальное давление на 40-60 m рт.ст., вызывает на всем протяжении введения норадреналина исчов-новенив симпатической сосудосуживающей активности и длительное ев ослаблен.« после прекращения иафузии.

Z. Hjth Ш1фузии норадреналина нв выявляются процессы адаптации как в ршдвпторном, так и в центральном авенв дуги барорефлекса.

3. Отсутствие симпатической сосудосуживащвй активности в период инйузии шрвдроналина я ее ослабление после прекращения ияфу-зии являются результатом усиления вртериальшго барорецепториого рефлекса.

4. Иорадреналин при его нвфуаии усиливает артериальный Оаро рефдвкс несколькими механизмами: а) активацией барорецепторов таи шенным артериальным давлшивм, б) непосредственным воздействием на сиго-каротидные я аортальную рефлексогенные зоны, в) воздействием на центральное звено дуги барорефлекса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

I). Еремеев B.C., Хрусталава P.O., Цырлин В.А., Щербин D.H. Роль барорецапторных рефлексов в краткосрочном ■ длительном контроле артериального давления // TI Всвсоюз. сими. "Центральная регуляция кровообращения": Тез. докл.-Ростов, 1991. 0. 46-48.

2). Еремеев B.C., Плисо М.Г., Хрусталвва P.O., Цирджн В.А., Ввр-бин С.И. К анализу механизмов компенсации артериальной гкпвртензии при иафузии ворадренвлина // Физиол. »ура. СССР.-1988.-Т. 74.-

И. II.-0. I571-1579.

3). Еремеев B.C., Хрусталвва P.O., Цырлин В.А., Щарбин В.И. Участие артериальных барорецепторных рефлексов в длительном торможении электрической активности симпатических нвраов // Физяол. жури. СССР.-1990.-Т.76.-N.7.-С.881-890.

4). Еремеев B.C., Хрусталвва P.C., Цырлин В.А., Щербин D.H. Анализ механизмов усиления артериальных барорецвигорных механизмов усиления артериальных барорецепторных рефлексов при квфузии норадреналинв // Физиол. журн. СССР.-I99I.-Т.77.-Н.Э.-С.159-166.

5). Еремеев B.C., Хрусталвва P.O., Щербин D.H..Слвстввш O.k., Смирнов В.А. Автоматизированная система измерения и обработки физиологичэской информации // Физаол.журп. им. Сеченова. -1993. -Т.79.-Я.8.-С.131-134.

6). Егешеет V.S., Rubanova U.S., SyrenaXy A.V., Khrustalara

П.S., Tsyrlln T.A., Shchertoln Yu.I. Blood ргеззиге and reslstlTe vessels tone dynamics during norepinephrine infusion // The XXXI International Congress of Physiological Sclencee: Abatract8 of Reports of the Satellte Бушроз1ув.-Leningrad.-1969.-P. 12-13.