Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Адренергические механизмы регуляции желудочной секреции

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Адренергические механизмы регуляции желудочной секреции"

ГОСАГРОПРОМ СССР

ЛЬВОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ '

ЗООВЕТЕРИНАРНЫЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи КОРШАК Александр Леонтьевич

УДК 612.323

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЖЕЛУДОЧНОЙ СЕКРЕЦИИ

03.00.13 — физиология человека и животных 16.00.04 — ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Львов 1989

Работа выполнена в научно-исследовательском институте физиологии Киевского ордена Ленина и ордена Октябрьской Революции государственного университета им. Т. Г. Шевченко.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ШОСТАКОВСКАЯ И. В.; доктор биологических наук, профессор ГОРШКОВ Г. И.; доктор биологических наук, профессор ЛЫСОВ В. Ф.

Ведущее предприятие: Институт питания АМН СССР, г. Москва.

Защита состоится « »........ 1989 г. в.....

часов в аудитории № 1 на заседании специализированного совета Д 120.17.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Львовском ордена Трудового Красного Знамени зооветеринарном институте (290601, Львов, ул. Пекарская, 50).

,С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Львовского ордена Трудового Красного Знамени зооветеринарного института.

Автореферат разослан « ».......198 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

ГОЛОВАЧ П. И.

• ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

г.. : Актуальность теми. Многочисленный',! исследованиями отечест-и зарубежных авторов показано, что сохранение гомеостэза и адаптация организма при стрессе обеспечивается в большей степени симпатико-адреналовой (адренергической) системой. Вместе с тем, адренергическиэ механизмы регуляции секреторной функции желудка с участием периферического звена симпатико-адреналовой системы при стрессе остаются недостаточно изученными.

Влияние симпатической нервной системы на секреторные клетки •желудка представляется сложным. С одной стороны, адренергическая система оказывает влияние на секрецию ¡¡селудочных желез посредством экзосекреции норадреналина (адреналина), оказывающего влияние на адренорецепторы секреторных клеток желудка. С другой стороны, возбуждение адренергических нервов стимулирует экзосекрецию адреналина секреторными клетками мозгового слоя надпочечников и энте-рохромаффиннши клетками иелудочно-кишечного тракта, который также оказывает влияние на секрецию желудочного сока путем изменений кровотока и действия на адренорецепторы секреторных клеток желудка. Кроме того, адреналинеыия возбуждает адренергические нервы, опосредуя экзосекрецию норадреналина.

Процессы экзосекреции медиатора адренергическиии нейронами осуществляются с участием пресинаптических и ^-адренорецеп-торов. Реализация адренергических влияний медиатора на постсинап-тическом уровне в настоящее время остается малоизученным вопросом. Неизвестно, имеются ли постсинаптические - и уб-адренорецепторы на секреторных клетках желудочных желез и какова их роль в механизмах регуляции секреции желудочного сока.

В настоящее время одним из основных подходов к расшифровке взаимосвязей между адренергическими нервами и секреторными клетками желудка является фармакологический метод, позволяющий селективно воздействовать на различные звенья адренергической регуляции секреции желудочных желез. Селективное возбуждение «с- или ^ -адренорецепторов и блокада этих влияний на секреторные клетки желудка даст возможность выяснить участие каждого из адренорецепторов в процессах регуляции секреции желудка.

Эффективность адренергической реакции секреторной клетки желудка зависит от тонуса симпатической нервной системы, количества

и концентрации нейроыедиатора при воздействии его на секреторную клетку. Разовое введение в кровь адреноагонистов, оказывающих возбуждающее влияние на адренергическую нервную систему, малоэффективно для получения устойчивого ответа эффекторной клетки (Б.Н.Ыанухин, 1984; с^ай 1981). Создание постоянной и

длительной концентрации адреноагонистов в зоне адренорецептивно-го воздействия на постсинаптические адренорецепторы секреторных клеток желудка при инфузии в кровь даст возможность раскрыть сложные регуляторные механизмы взаимосвязей адренергических нервов и секреторных клеток желудочных желез.

В механизмах адренергических слияний на секреторные клетки желудка определяющую роль играет кальций. Последний является одним из важных стимуляторов симпатической нервной системы, участвуя в механизмах экзосекреции норадреналина и адреналина адре-нергическими нейронами, хромаффинными клетками надпочечников и вненадпочечникового происхождения. Кальций оказывает сопряженное влияние адренергических нейронов и секреторных клеток путем изменений метаболизма в адренергических нейронах и эффекторных клетках. Однако роль внеклеточного кальция в регуляции секреторной функции желудочных желез остается недостаточно изученной.

Реализация адренергических влияний через адренорецепторы секреторных клеток аелудка происходит с участием холинергиче-ских механизмов регуляции секреторных клеток желудочных желез. Однако взаимосвязи адренорецепторов, холино- и гистэминовых рецепторов в процессе секреции желудочного сока остаются нераскрытыми. Изучение указанных связей позволяет углубить наши представления об участии вегетативной нервной системы в регуляции секреторной функции желудка.

Цель и задачи исследований. Цель работы заключалась в изучении механизмов периферического звена адренергйческой регуляции секреторной функции желудка и взаимосвязей рецепторов желудочных желез в процессе секреции желудочного сока.. Познание адренергйческой регуляции секреции желудка даст возможность выяснить закономерности физиологических приспособительных реакций организма в процессе его биологической адаптации.

Для решения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать методику инфузии адреноагонистов в кровеносную систему в хронических экспериментах на собаках, обеспечивающей симпатотонип и увеличение содержания катехолаыинов в зоне действия адренорецепторов секреторных клеток желудка.

2. Изучить роль постсинаптических лг-адренорецепторов секреторных клеток желудка в регуляции секреция желудочного сока;

а) изучить секрецию желудка у собак, стимулированную основными нейрогуморальными возбудителями секреции желудочных желез при возбуждении ^-эдренорецепторов норадреналнноы и фенилэфрииои (мезатоном), оказывающих различное по механизму действие на секреторные клетки желудка;

б) показать роль блокады «г-адренорецепторов секреторных клеток желудка в механизмах регуляции стимулированной секреции желудка у собак.

3. Изучить роль постсинаптических уз -адренорецепторов в регуляции секреции желудочного сока:

а) изучить секреции желудка у собак при одновременном возбуждении «г- и у$ -адренорецепторов адреналином;

б) изучить секрецию желудка у собак при возбуждении ^-адренорецепторов секреторных клеток желудка изопреналином,' обладающим сосудорасширяющими свойствами;

в) показать роль блокады уз -адренорецепторов секреторных клеток желудка в механизмах регуляции стимулированной секреторной деятельности желудочных желез.

4. Изучить роль внеклеточного кальция в механизмах ад'ренерги-ческих влияний на стимулированную секрецию желудка.

5. Показать роль блокады кальциевого тока при стимуляции адренергических процессов.

6. Изучить взаимосвязи адрено-, холино- и (^-рецепторов в процессе секреции желудочного сока.

Научная новизна и практическая значимость работы. Основные положения, характеризующие научную новизну и практическую значимость результатов проведенных исследований.

Впервые показано:

I. Периферические адренергические механизмы регуляции секреции желудка обеспечивают угнетение секреции соляной кислоты парие-

тальныии и стимуляцию главными гландулоцитами желудка.

2. Угнетающее влияние адренергических нервов на секрецию желудочного сока реализуется через возбуждение -адренорецепторов. Эти процессы происходят с участием ионов кальция.

3. Возбуждение пресинзптических ос2~аДРе110РеЦепт°Р0В адренергических нейронов потенцирует угнетающее действие ^-адренорецепторов секреторных клеток желудка. Этот эффект, возможно, обусловлен экзосекрецией норадреналина на уровне пресинаптических^-ад-ренорецепторов по принципу отрицательной обратной связи.

4. Установлена взаимосвязь между У*-едренорецепторами и холи-норецепторами секреторных клеток желудка в процессе секреции желудочного сока, которая осуществляется, по-видимому, путем изменений • ионно-ферыентативных внутриклеточных реакций в секреторных клетках желудка с участием кальция.

5. На основании изученных механизмов адренергической регуляции секреторной функции желудка и сведений литературы обоснована концепция участия периферического звена адренергической системы в регуляции секреции соляной кислоты желудочного сока.

Ери выполнении настоящей работы использованы новые методические приемы, позволяющие в хроническом эксперименте на собаках создать эффективную симпатотонию и увеличить содержание катехолами-нов в зоне действия адренорецепторов секреторных клеток желудка.

Теоретическое и практическое значение полученных данных. Теоретическое положение, основанное на результатах экспериментальных исследований по изучению адренергических механизмов регуляции секреторной функции нелудка, обосновывает динамическую взаимосвязь между адренергической и холинергической системой в процессе секреции желудочного сока.

В диссертации сформулировано положение об участии периферического звена симпатической нервной системы в регуляции секреции соляной кислоты париетальными клетками нелудка с участием адренорецепторов и кальция.-Показано, что стимуляция ^-адренорецепторов вызывает угнетение стимулированной секреции соляной кислоты обклэ-дочными и стимуляцию пепсина главными клетками желудочных желез.

Результаты экспериментальных исследований по изучению адренергических механизмов регуляции секреции желудка и клинических испытаний позволили обосновать и рекомендовать для клиники новый метод

лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, протекающей с повышенной кислотностью желудочного сока.

Выполненная работа по исследованной проблеме углубляет'наше представление о нейрогуморальных механизмах биологической адаптации организма к меняющимся физиологическим или патологическим условиям существования, обосновывает новый подход к лечению заболеваний желудка и предупреждение стрессорных изменений в организме при стимуляции симпатической нервной системы.

Внедрение результатов исследования. Результаты экспериментальных исследований и клинических испытаний позволили обосновать и рекомендовать для клиники новый метод лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, протекающей с повышенной кислотностью желудочного сока (Киевский НШ1КЗХ (.13 УССР, Пермская городская больница №2), в животноводческой комплексе им.60-летия СССР Киевской области. Наши данные используются в учебном процессе кафедр физиологии Киевского медицинского института им.А.А.Богомольца, Гомельского госуниверситета, Ростов-на-Дону пединститута, в научно-исследовательской работе кафедры физиологии сельскохозяйственных животных Белоцерковского сельскохозяйственного института им.П.Л.Погребняка, опубликованы в 33 печатных работах и монографии "Адренергические механизмы регуляции желудочной секреции" // Л.: Наука, 1986. - 152 е., в монографиях других авторов.

На защиту выносятся;

- роль л- и уз -адренорецепторов в адренергйческой регуляции желудочной секреции;

- участие внеклеточного кальция в ^-адренергйческой регуляции секреторной функции париетальных гландулоцитов;

- роль кальция в осуществлении функциональной взаимосвязи между адрено-, холино- и Н2-рецепторами при секреции желудочного сока.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 13-11 и 14-й Всесоюзных конференциях "Фундаментальные проблемы в гастроэнтерологии" (Киев,1981, Тернополь,1986), Международном 3-ем билатеральном симпозиуме СССР-ЧССР "Физиология и патология пищеварения" (Кишинев,1981),14-м и 15-м Всесоюзных съездах физиологического общества им.И.П.Павлова (Баку,1983, Кишинев, 1987), 4-й Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1985). Проблемной комиссии "физиология пищеварения и всасывания"

Научного совета АН СССР по физиологии висцеральных систем (Тернополь, 1986).

Структура и обьем работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 297 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 рисунком и 31 таблицей. Библиографический указатель включает 384 наименования, в том числе 176 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования по изучению адренергических механизмов регуляции секреторной функции желудочных желез проведены на 22 собаках с фистулой желудка по В.А.Басову (1842) и вживленными в наружную яремную вену полихлорвиниловыми катетерами (А.Л.Коршак, С.Д.Тройская, 1976).

У исследуемых собак желудочный сок получали спустя 16-18-часового голодания и стимуляции желудочной секреции основными ней-рогуморэльными возбудителями гландулоцитов желудка при разовом подкожном введении или инфузии в кровь гистамина (10 мкг/кг/час), ацетилхолина (карбахолина) - 3 мкг/кг/час, пентагастрина (6 мкг/кг/час), инсулина (0,4 ед/кг/час).

Адренорецепторы секреторных клеток желудка стимулировали инфузией »с-адреноагонистов норадреналина гидротартрата, фенил-эфрина (мезатона), обладающих преимущественно сосудосуживающим действием, »с - и ^а-адреноагониста адреналина гидрохлорида, оказывающего вазоконстрикторное, а затем сосудорасширяющее влияние, в дозах 3 ыкг/кг/час. При стимуляции ^б-адренорецепторов желудка использовали ./З-эдреноагонист изопреналин (новодрин), вызывающий вазодилятацшо, в дозах 125-1000 мкг/кг/час.

Для блокады <*--эдренорецепторов секреторных клеток желудка применяли «г-адреноблокатор фентоламин в дозах 2,5-3,0 мг/кг внутривенно ,1975) или дроперидол в дозах 80-100 мг/кг (И.М.Кузин и др.,1976). ./0-адренорецепторы блокировали вера-памилом (изоптином) в дозах 600-800 мг/кг (И.М.Швецов и др.,1969) или индералом (обзиданом) в дозах 250-500 мг/кг(В.В.Зокусов,1978).

Н^-рецептори секреторных клеток желудка у собак - внутривенный введением циметидина в дозах 1,5-2,0 мг/кг (А.Л.Кориак и др.,1984).

О целью повышения тонуса симпэто-адреналовой системы у собак при изучении адренергических механизмов регуляции нелудочной секреции применяли разовое введение кальция хлорида в дозе 14,3 иг/кг (ВЛ'.Ивашкин,1981) или инфузия кальция хлорида на физиологическом растворе в дозах 0,5-1,0 ;¿ раствора в течение 90-180 мин.

Желудочный сок учитывали через каждые 15(30) мин желудочной секреции на протяжении всего стимулирующего действия секретогогов. В желудочном соке по общепринятым методикам определяли общую кислотность и свободную соляную кислоту пирометрическим методом, пепсин - по Ханту 1938) в модификации Л.М.Старицкой и

В.Г.Моргун (1972). Суть последней заключалась в том, что в качестве субстрата для пептидаз использовали стандартную леофильно вы- . сушенную плазму крови или 2,5 i раствор гемоглобина.

При определении глюкозы использовали унифицированный метод с орто-толуидином, утвержденным .Министерством здравоохранения СССР, приказ №. 290 от II апреля 1972 года.

В хронических экспериментах по изучению адренергических механизмов регуляции секреции желудка на собаках были поставлены 1150 опытов, проведено более 44 тис.биохимических исследований желудочного сока. Цифровые данные исследований подвергнуты статистической обработке по Стьюденту (Н.А.Плохинский, 1980).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Роль o¿ -адренорецепторов в регуляции секреторной функции желудка . Стимуляция адренергическои нервной системы сопровождается экзосекрецией норадреналина, оказывающего влияние на адренорецепто-ры секреторных клеток желудка. Роль -адренорецепторов секреторных клеток желудочных желез изучали при разовом внутривенном введении и при инфузии норадреналина гидротартрата в кровеносную систему при стимуляции желудочных желез гистамином, кзрбахолином (ацетилхоли-ном), пентагастрином (табл.1). Разовое внутривенное введение ос -ад-реноагониста, как и инфузия его в кровь, не вызывала секреции желудочного сока. При стимуляции секреции желудочного сока гистамином норадреналин угнетал стимулированную секрецию желудка спустя 1-1,5

2*

- 7 -

часа от начала инфузии адреноагониста. За период инфузии норадре-налина (90 мин) объем желудочного сока уменьшался на 58,4 дебит свободной соляной кислоты - на 62,35^ и пепсина - на 63,7,», в сравнении с контролем. Прекращение инфузии норадреналина при продолжающейся инфузии гистаыинэ восстанавливало секрецию желудочного сока до исходных величин спустя 20-30 мин. При действии норадреналина в такой же закономерности изменялась секреция желудочного сока, стимулированная карбахолином (ацетилхолином), как и при инфузии гис-таыина, но эффект угнетения был более глубоким: объем желудочного сока - на 74,47/», продукция соляной кислоты - на 84,24^ и пепсина - на 66,00/;. Возбуждение «^-адренорецепторов секреторных клеток желудка при инфузии норадреналина и пентагастрина вызывало угнетение объема желудочного сока на 88,18^, продукцию свободной соляной кислоты - на 91,12^ и пепсина - на 63,35/.

Таблица I

Секреция желудка при стимуляции сс-адренорецепторов секреторных клеток »с-адреноэгонистом норадреналином-

Показатели секреции

: Норадреналин гидрохлорид (0,003 мг/кг/час) : Гистамин : Карбахолин: Пентагастрин

Объем желудочного сока, мл

130,46+13,58 172,8+10,82 352,25+39,24

54,28+9,27 44,07+3,49

83,60+10,27

Дебит свободной соляной кислоты, ммоль

Дебит пепсина, мкг

15,19+2,71 12,18+0,50

5,72+1,30 4,57+0,79

1,92+0,66 23,50+5,30

1,66+0,42 7,84+2,09

50,52+^,69 7,14+1,31 18,34+4,24 10,95+2,01

В числителе - контрольные данные, в знаменателе - при инфузии норадреналина на фоне стимулированной секреции желудка (Р<0,05).

При действии «<г-адреноагониста на стимулированную секреции желудка во всех случаях продукция соляной кислоты желудочного сока угнеталась больше, чем объем желудочного сока. Дебит пепсина понижался за счет уменьшения объема желудочной секреции. В отличие от закономерностей угнетения секреции желудка при стимуляции секреторных клеток гистамином или карбахолииом при возбуждении «¿-адрено-рецепторов норадреналином, пентагастриновая желудочная секреция угнеталась уже с первых минут инфузии, в м время гистаминовая или карбахолиновая - спустя 60-75 мин инфузии «г-адреноагониста.

Таким образом, эффект угнетения стимулированной секреции ае-лудка при возбуждении »с-адренорецепторов норадреналином располагается в последующей закономерности: гастриноЕые рецепторы>, аце-тилхолиновые>, гистаминовые. Возможно, механизмы угнетения стимулированной секреции желудка при стимуляции «с-адренорецепторов норадреналином обусловлены вазоконстрикторным действием на кровеносные сосуды и изменением кровотока в желудке {^ас^^оп- , 1970).

Для уточнения_высказанного предположения били проведены исследования с фенилэфрином (мезатонои), обладающим сходным действием на сосуды, но не относящегося к катехоламинам. В этих опытах также отмечено угнетение секреции аелудка, стимулированной гистамином или карбахолином, соответственно: объем желудочного сока - на 61,37/¿, дебит соляной кислоты - на 68,52 и 79,00^ и дебит пепсина-на 59,00 и 73,54/о.

Динамика секреции желудка, стимулированной гистамином или карбахолином, при стимуляции «г-адренорецепторов мезатоном напоминала эффекты угнетения секреторной деятельности желудочных желез норадреналином. Отличие заключалось в том, что концентрация свободной соляной кислоты и пепсина в мл желудочного сока при действии меза-тона практически не изменялась, а понижение дебита кислоты и пепсина происходило за счет уменьшения объема желудочного сока. Кроме того, восстановление секреции желудка после прекращения инфузии ме-затона на фоне продолжающейся инфузии гистамина или карбахолина происходило раньше, чем после инфузии норадреналина. Блокада оС-адренорецепторов секреторных клеток желудка ({.:;нтоламином при стимуляции адренергических процессов норадреналином углубляли эффект угнетения стимулированной секреции желудка гистамином или карбахолином, тогда как блокада ^-адренорецепторов тем не адреиоблокато-

3-51П

- 9 -

рои при стимуляции мезатоном устраняла угнетающее его действие на стимулированную секрецию желудка. Указанные изменения стимулированной секреции желудка при блокаде <*--адренорецепторов фентоламином предполагают участие других, кроме вазоконстрикторных, механизмов регуляции секреции иелудка. Нотенциация угнетения секреции при блокаде «г-адренорецепторов при их возбуждении норадреналином ставит под сомнение наличие постсинэптических «г-адренорецепторов секреторных клеток желудка. Возможно, что угнетение секреции желудка обусловлено влиянием ¿в -адренорецепторов секреторных клеток желудка .

Роль ^ -адренорецепторов в регуляции секреторной функции желудка . Передача возбуждения адренергической нервной системы на секреторные клетки желудка осуществляется не только при экзосекре-ции норадреналина, но и при выделении надпочечниками или энтеро-хромаффинными клетками адреналина. Участие адреналина в механизмах регуляции секреторной функции желудка связывается с преимущественным его действием на ^в -адренорецепторы эффекторных клеток (¿Виъп-, 1979), изменением метаболических процессов и уровнем кальция в них. Адреналин также изменяет кровоток в желудке, проявляя вначале вазоконстрикцию, а затем вазодилятацию () 1963).

Секреция желудка при стимуляции <с- \\ ^-адренорецепторов адреналином. Исследованиями с разовым внутривенным введением или при инфузии в кровь адреналина гидрохлорида в разных дозах, как и норадреналина, показано, что адреноагониста не изменяют секреции желудка у собак без стимуляции секреторных клеток желудка. Разовое внутривенное введение адреналина гидрохлорида при стимуляции секреции желудка вызывает кратковременные (30-45 мин) и недостоверные изменения секреции желудка. Инфузия адреналина в кровь на протяжении длительного времени (до 1,5-2 часов) вызывает угнетение секреции желудка при стимуляции желудочных желез гистамином, карбахоли-ном или пентагастрином (табл.2). Причем, эффект угнетения стимулированной секреции желудка зависел от дозы адреноагониста - малые дозы (0,0003 мг/кг/час) не изменяли стимулированную секреторную функцию желудка. Возможно, что это действие адреноагониста связано с быстрым-дезаминированием катехоламинов (¿Ко/иьП , 1983). Инфузия адреналина в дозе 0,003 мг/кг/час вызывала угнетение секреции же-

лудочного сока. При стимуляции секреторных желез гиотамином или пентагастрином объем сока уменьшался на 60,27 и 64,38^, дебит свободной соляной киолоты - на 63,86 и 69,69/« й дебит пепсина - на 79,29 и 70,34/ь, соответственно. Как и при стимуляции ^-адреноре-цепторов адреналином, отмечено угнетение продукции кислоты в большей степени, чем объема желудочного сока. Секреция пепсина увеличивалась, хотя дебит пепсина уменьшался за счет понижения объема желудочного сока. Адреналин более глубоко угнетал секрецию желудка, стимулированную пентагастрином, чем гистаиином.

Таблица 2

Стимулированная секреция желудка при инфузии адреналина в кровь*

Показатели секреции :Адреналин гидрохлорид (0,003 мг/кг)

: Гистамин : Пентагэстрин

Объем желудочного сока, мл 336,00+32,05 133,50+8,00 352,25+39,24 125,50+16,19

Дебит свободной соляной кислоты, ммол» 44,71+6,46 16,16+1,60 50,52+5,69 15,18+2,06

Дебит пепсина, мкг 18,92+2,89 18,34+4,24

3,92+0,31 5,44+1,60

х В числителе - при инфузии гистамина и пентагастрина, в знаменателе - при инфузии адреналин гидрохлорида СР <0,05).

Динамика угнетения стимулированной секреции желудка при инфузии адреналина и восстановление секреции желудка при продолжающейся инфузии гистамина или пентагастрина свидетельствует о том, что одними вазоконстрикторными влияниями адреноагониста нельзя объяснить угнетение стимулированной секреции желудка.

Согласно современным представлениям, действие адреналина на секреторные клетки желудка осуществляется через ^-адренорецепто-ры, оказывающие влияние на метаболические и ионно-транспортние процессы в секреторных клетках желудка.

Секреция желудка при стимуляции .¿-адренорецепторов изопре-налином (новодрином). Стимуляция адренергической нервной системы i7i irî-tto и in v'îtîo изопреналином увеличивает экзосекрецию норад-реналина посредством механизма положительной связи с участием js-адренорецепторов. В отличие от норадрензлина и адреналина, изопре-налин обладает сосудорасширяющими свойствами и повышает уровень циклического А.МФ (цА!.№) в норадренергических терыиналпх.

Стимуляция .¿-адренорецепторов новодрином при внутривенном разовом введении или при инфузии в кровь не вызывала секреции желудочного сока без применения одного из применявшихся для этих целей гистаминовых, ацетилхолкновых или гастриновых рецепторов секреторных клеток желудка. Инфузия новодрина на фоне стимулированной секреции желудка вызывала изменение гистеминовой, карбахолиновой или пентагастриновой секреции желудочного сока (табл.3). Исследования показали, что возбуждение .^-адренорецепторов новодрином вызывает неконкурентное, доза-зависимое угнетение стимулированной секреции желудка. Стимуляция .^-адренорецепторов новодрином пороговой для новодрина дозой (0,125 мкг/кг/час) достоверно не изменяла секреции желудка, стимулированной гистамином, и глубоко угнете-. ла секрецию желудка, стимулированную карбахолином. Инфузия новодрина в дозе 0,5 мкг/кг/час достоверно угнетала секрецию желудка, стимулированную карбахолином и пентагастрином, и достоверно но изменяла гистаминовой секреции желудка.

Как и при инфузии норадреналина, или адреналина, при стимуляции .^-адренорецепторов новодрином более глубоко угнеталась кис-лотопродуцирующая функция париетальных клеток желудка, что проявлялось уменьшением, вплоть до полного прекращения секреции свободной соляной кислоты. Возбуждение jî -адренорецепторов стимулировало экзосекрецию пепсина главными клетками желудка, однако дебит пепсина понижался за счет .уменьшения объема желудочного сока.

Таким образом, стимуляция ^-адренорецепторов секреторных клеток желудка больше угнетает секрецию желудка, стимулированную пентагастрином, затем карбахолином и не изменяет гистаминовой секреции желудка.

Специфичность угнетающего влияния возбуждения ji -адренорецепторов на стимулированную секрецию желудка карбахолином или пентагастрином была доведена при блокаде ¿в -адренорецепторов верапа-

Таблица 3

Стимулированная секреция желудка при стимуляции ./-адренорецепторов изопреналином (новодрином)*

Показатели секреции

Новодрин (0,5 мкг/кг/час)

Гистамин

: Карбахолин : Пентагастрин

Объем желудочного сока, мл

Дебит свободной соляной кислоты, ыыоль

Дебит пепсина, мкг

180,46+13,58 174,80+12,20 114,70+15,10

123,40+32,00

15,19+2,71

16,10+4,29

4,57+0,79

2)84+0,26

74,00+7,26

13,44+1,00

2,61+0,32

13,82+4,00

2)74+0,39

0,00+0,00 12,50+3,50 0,00+0,00 5,32±2,Ю 0,00+0,00

В числителе - при инфузии гистамина, карбахолина, пентагаст-рина; в знаменателе - при инфузии новодрина на фоне стимулированной секреции желудка (Р<0,05).

милом или индералом (обзиданом). Исследованиями было показано, что предварительная блокада ^в-адренорецепторов предотвращает угнетающее влияние новодрина на секрецию желудка, стимулированную карбахолшюм или пентагастрином (табл.4). С другой стороны, исследованиями с блокадой «оадренорецепторов фентоламином при стиыу-' ляции ,/в-адренорецепторов новодрином было показано, что блокада сс-адренорецепторов потенцировали угнетающее влияние ^-адренер-гических реакций на секрецию желудка, стимулированную карбахолином или пентагастрином, В механизмах угнетающего влияния возбуждения ¿»-адренорецепторов на стимулированную секрецию желудка, очевидно, существенную роль играют пресинаптические ^ 2-адренорецепторц, которые способствуют экзосекреции норвдреналина с участием механизма отрицательной связи. Потенциация угнетающего действия >у-адренорецепторов при блокаде ^-адренорецепторов, очевидно, связана с увеличением освобождения норадреналкна адренергическими нейронами (¿РлпЫж, 1982).

Угнетение стимулированной секреции аелудка при возбуждении ^-адренорецепторов и предотвращение этих реакций при блокаде

ч- зг я*

^-адренорецепторов верапамилои (блокэтор кальциевого тока) предопределяют участие кальция в механизмах угнетающего влияния адре-нергической системы на секреторную функцию желудка.

Таблица 4

Стимулированная секреция желудка при блокаде «¿-адренорецепторов

Показатели : ' Карбахолин : Пентагастрин

секреции : Фон :Новодрин:Новодрин : Фон :Новодрин:Новодрин

. : ¡Верапамил: : :Верапамил

25,40 134,20

+7,20 ±18,30

1,84 16,39

±0,50 ±2,44

0,68 10,69

±0,14 ±р,17

Роль внеклеточного кальция в -^■-адренергичеокой регуляции секреции желудка. На основании экспериментальных данных высказано предположение, что угнетение стимулированной секреции желудка с участием адренергической нервной системы осуществляется с участием кальция.

В этих экспериментах были проведены исследования с разовым внутривенным введением и при инфузии в кровь кальция хлорида. Показано, что кальция хлорид при обоих способах введения в кровь не вызывал у собак секреции активного желудочного сока. В обильном количестве отмечали секрецию видимой слизи покровным эпителием желудка. При стимуляции секреции желудка и разовом введении кальция хлорида в течение первых 0-60 мин отмечали стимуляцию экситосекре-ториых реакций желудочных желез, в дальнейшем (60-180 мин) мы не наблюдали статистически достоверных различий в опыте и контроле.

В последующих сериях опытов мы провели исследования с инфузи-ей кальция хлорида в той жо дозе и на тех же животных (табл.5). При этом установлено, что кальция хлорид не вызывал достоверных

Объем желудоч- 174,80 ного сока, мл . +^ 20

Дебит свободной 13,44 соляной кислоты,,т пп ммоль - 'ии

Дебит пепсина, 13,82

74,00 157,50 114,70

±7,26 ±17,90 ±15,10

2,61 16,20 12,50

±0,82 +1,84 ±3,50

2,74 20,58 5,32

±0,ЗЭ ±5,23 ±2,10

различий в контроле и опыте при стимуляции секреции желудка гиста-мином. Кальция хлорид угнетал секрецию желудка, стимулированную карбахолином или пентагастрином. Динамика секреции желудка характеризовалась фазностью: в течение первых 0-30 (60) мин кальция хлорид достоверно угнетал секрецию желудка, стимулированную карбахолином или пентагастрином, в последующий период (30 (60) - 180 мин) отмечали глубокое угнетение стимулированной секреции желудка. В этот период отмечали более глубокое угнетение свободной соляной кислоты париетальными клетками желудка, в сравнении с изменением объема желудочного сока. Кальция хлорид во всех этих опытах стимулировал секрецию пепсина главными клетками и секрецию слизи покровным эпителием желудка.

Угнетение стимулированной секреции желудка при инфузии кальция хлорида напоминает основные закономерности изменений стимулированной секреции желудка при возбуждении .^-адренорецепторов изопрена-лином. Возможно, что угнетающее влияние кальция хлорида на стимулированную секрецию желудка у собак обусловлено стимуляцией адренер-гических процессов через .^-адренорецепторы. Это предположение аргументируется тем, что одновременная стимуляция ^-адренорецепто-ров новодрином и инфузия кальция хлорида потенцировала эффект угнетения секреции желудка, стимулированной карбахолином. Исследования . показали, что если стимуляция js -адренорецепторов новодрином вызывала угнетение объема желудочного сока на 30,32, прочие показатели стимулированной секреции желудка на 19,4 и 55,3$, то одновременная инфузия адреноагонистов понижала объем желудочного сока на 75,3$, а продукцию соляной кислоты - на 93,5% в сравнении с контролем.

С целью дальнейшего выяснения механизма угнетающего влияния кальция хлорида на стимулированную секрецию желудка были проведены опыты с блокадой jS -адренорецепторов верапамилом. Было показано, что предварительное внутривенное введение верапамила в дозе 0,6-0,8 мг/кг препятствовало выраженному угнетению секреции желудка, стимулированной карбахолином, при инфузии кальция хлорида. В этих исследованиях объем желудочного сока восстанавливался на 80-90$, а продукция соляной кислоты - на 78-80/& в сравнении с контролем. Таким образом, проведенные исследования с инфузией кальция хлорида показали, что внеклеточный кальций принимает участие в угнетающем влиянии ад-ренергической нервной системы на секрецию желудка, стимулированную

Таблица 5

Стимулированная секреция желудка при инфузии кальция хлорида

Показатели секреции = Кальция хлорид (1,0/, раствор)

Гистамин : Карбахолин : Пентагастрин

Объем желудочного сока, мл 263,5+24,86 239,40+20,82 130,80+5,01

273,5+2,39 193,00+15,91 67,00+9,13

Дебит свободной соляной кислоты, ммоль 33,55+3,13 32,28+2,59 16,85+2,23 7,54+2,13 16,80+1,09 7,78+1,19

Дебит пепсина, мкг 1,68+3,67 - 17,90+3,63

14,06+1,93 6,51+1,69

* В числителе - инфузия гистамина, карбахолина, пентагастрина, в знаменателе - влияние кальция хлорида на стимулированную секрецию желудка.

карбахолином или пентагастрином. Эти реакции реализуются через участие ^-адренорецепторов секреторных клеток желудка. Кальций вначале стимулирует, а затем угнетает продукцию соляной кислоты париетальными клетками желудка и стимулирует секрецию пепсина главными клетками желудка.

Как и стимуляция ^-адренорецепторов новодрином, кальция хлорид больше всего угнетает пентагастриновую, затем карбахолиновую секрецию желудка и не изменяет стимулированную гистамином.

Взаимосвязи адрено- и холинорецепторов в процессе секреции желудка. Данные литературы и наши исследования предполагают взаимосвязь адренорецепторов с гистаминовыми, ацетилхолиновыми и гастри-новыми рецепторами секреторных клеток желудка.

Исследованиями .в хронических экспериментах на Животных и на изолированных клетках желудка показано существование раздельных и гистаминовых, ацетилхолиновых и гастриновых рецепторов. Однако, как осуществляются внутриклеточные межрецепторные связи в процессе секреции желудочного сока, в частности соляной кислоты, отдельными рецепторами секреторных клеток желудка до настоящего времени остается неизученным вопросокь

Стройная система регуляции секреции желудка при участии гис-тамина, как конечного звена регуляции секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка, в последние годы подвергается сомнению. Нашими исследованиями с блокадой Н2"-рецепторов циметидином показано, что циметидин в дозе 1,5-2,0 мг/кг полностью угнетал секрецию желудка, стимулированную гистамином, тогда как инфузия в кровь карбэхолина или пентагастринэ и гистамина сопровождается выраженной секреторной реакцией желудочных желез (табл.6). В условиях полной блокады Н2-рецепторов циметидином при инфузии карбэхолина и гистамина объем желудочного сока составлял 74,7% в сравне-чии с контролем, дебит свободной соляной кислоты - 78,7% и дебит пепсине - 53,5%. Следует отметить, что содержание свободной соляной кислоты в мл желудочного сока не изменялось в сравнении с фоновыми данными (контроль). При блокаде Н2-рецепторов циметидином и .^«фузией карбэхолина и гистамина увеличивалась секреция пепсина и количество видимой слизи.

Таблица б

Стимулированная секреция желудка при блокаде Н2~рецепторов циметидином

Показатели секреции : Циметидин

Гистамин : Карбахолин : Пентагастрин

Объем желудочного сока, мл 336,00+32,05 327,40+11,30 410,00+39,24

0 234,75+16,67 295,75+27,71

Дебит свободной соляной кислоты, ммоль 44,71+6,47 0 25,37+1,33 19,98+р,94 • 58,52+5,69 41,28+4,52

Дебит пепсина, мкг 18,92+2,89 23,00+3,10 53,10+4,24

0 35,21+6,19 43,89+6,07

Блокада Н2"рецепторов желудка циметидином и инфузия пентагастринэ и гистамина уменьшала секрецию желудочного сока на 28,8£, дебит свободной соляной кислоты - на 28,7,ь и дебит пепсина - на 18, в сравнении с контролем. Таким образом, угнетение секреции желудка, стимулированной карбахолином или пентагастрином, при блокаде Н2-

-рецепторов циметидином предполагает связь ацетилхолиновых и гастриновых рецепторов с ^-рецепторами слизистой оболочки желудка. Выраженная секреция желудка в условиях полной блокады ^-рецепторов на карбахолин или пентагастрин предполагают существование различных рецепторов для ацетилхолина (карбахолина) и гастри-на.

С целью установления связи между адренорецепторами, гастри-новыми и Н2~рецепторами слизистой оболочки желудка были проведены исследования с полной блокадой пентагастриновой секреции желудка ^й-адреноагонистом новодрином и стимуляцией секреции келудка гис-тамином. Показано, что полная блокада секреции желудка, стимулированной пентагастрином, при инфузии ^-адреноагониста новодрина практически не изменяла секреции желудочных желез на гистомин. Так, в этих условиях объем желудочного сока в ответ на введение гистамина равнялся 142,0+12,48 мл, дебит свободной соляной киоло-ты - 20,60+2,87 ммоль и дебит пепсина - 3,40+1,78 мкг. В контроле же при таком способе введения и в той же дозе гистамина показатели (секреции желудка равнялись соответственно 130,46+13,58 мл, 15,19+ 2,71 ммоль и 4,57+0,79 мкг. Имеющиеся различия в указанных показателях секреции желудка на гистамин в контроле и в опыте статистически недостоверные (Р>0,05).

Таким образом, полное угнетение секреции желудка, стимулированной пентагастрином, при инфузии ^в-адреноагониста новодрина не отражалось на секреции желудка, стимулированной гистамином. Стимуляция ^в-адренорецепторов новодрином и угнетение секреции желудка, стимулированной пентагастрином или карбахолином, блокада ^-рецепторов циметидином свидетельствуют о наличии связей между ^-адренорецепторами и гастриновыми рецепторами слизистой оболочки келудка. Между ^-адренорецепторами и {^-рецепторами желудка такой связи мы не установили. Возможно, эти связи реализуются на клеточном уровне секреции при воздействии адреноагонистов на аденил- или гуа-нилциклазные системы секреторных клеток желудка при участии кальция, изменяющего ферментометаболические внутриклеточные реакции секреторных клеток желудка. ,

- 18 -

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прошедшее десятилетие ознаменовалось значительными достижениями л изучении молекулярных механизмов эдреиергических влияний на эффекторные клетки организма. Больше уделялось внимания изучению влияния адренергической системы на эффекторные клетки мышечной ткани и меньше - на секреторные клетки. Показано, что реакция эффек-торной клетки опосредуется взаимодействием адренергического нейрона с секреторной клеткой при участии пре- и поотсинаптических эдре-норецепторов. Стимуляция периферического звена адренергическш ■ Нейронов сопровождается выделение;.! в синоптическую цель норадреналина (адреналина, серотонина). Способствуют увеличению адренергической реакции зкзосекрецин адреналина хромаффинными клетками мозгового слоя надпочечников и энтерохромаффинными клетками. Величина адренергической реакции зависит от количества и концентрации медиатора адренергических нервов, выделившегося в синаптическую цель в ответ на возбуждение адренергического нейрона.

В механизмах высвобождения норадреналина принимают участие пре- и постсинаптические адренорецепторы. Пресинаптические «ч^-адренорецепторы регулируют высвобождение медиатора посредством механизма отрицательной обратной связи. Постсинаптические с^-адре-норецепторы взаимодействуют с мембраной эффёкторной клетки, уз адренорецепторы осуществляют экзосекрецию норадреналина путем положительной обратной связи, а Л ^--адренорецепторы взаимодействуют с эффёкторной клеткой.

Таким образом, физиологическое действие медиатора адренергической нервной системы на эффекторную клетку опосредуется постсинап-тическими и ^ 2~адРеноРецептоРами" общие механиз-

мы взаимосвязей адренергической нервной системы с эффекторными клетками изучены больше на примере функционирования нервно-мышечного синапса. Адренергические механизмы регуляции секреторных клеток желудочных желез изучены недостаточно.

При изучении роли поотсинаптических адренергических влияний на секреторную деятельность желудочных желез мы использовали фармакологический метод, который позволяет аналитически дифференцировать происходящие процессы в организме, включая то или иные адренергические влияния на секреторную клетку желудка. С этой целью мы разра-

ботали методику длительной инфузии адреноагонистов в кровь, повышающих тонус адренергической нервной системы. Однократное введение адреноагонистов в кровь, как показали наши исследования, малоэффективно в связи с быстрым дезаминированием и отсутствием видимых эффектов на секреторную функцию желудочных желез. Показано также, что инфузия адреноагонистов норадреналнна, адреналина, изопреналина илй кальция хлорида в разных дозах и на протяжении длительного времени не вызывает секреции активного желудочного сока без предварительной стимуляции секреции желудка основными гуморальными стимуляторами (гистамином, ацетилхолином или пентагастрином). Стимуляция же пост-синаптических ^-адренорецепторов норадреналином при действии гистамина, карбахолина или пентагастрина проявляется угнетением стимулированной секреторной функции желудка. Норадреналин в большей мере угнетал секрецию желудка, стимулированную пентагастрином, затем ацетилхолином (карбахолином) и гистамином. Во всех случаях продукция свободной соляной кислоты была угнетена больше, чем объем желудочного сока. Норадреналин стимулировал секрецию пепсина, а дебит пепсина понижался за счет уменьшения объема желудочного сока.

Одним из возможных путей угнетения стимулированной секреции желудочного сока является изменение кровотока в желудке при повышении тонуса адренергической нервной системы. Показано, что раздражение чревных нервов является одной из причин снижения кровотока в желудке. Это приводит к угнетению секреторной деятельности желудочных желез {резерве 1968-, Яе-еоС ¿¿а^. , 1971, 1975)

Однако до настоящего времени точно не установлено - угнетение секреции желудка является следствием влияний с<г-адреноагониста на секреторные клетки желудка, а угнетение кроветока сопровождает указанный эффект или изменение кровотока является причиной понижения секреторной функции желудочных желез?

Наши исследования с инфузией разных доз норадреналнна показали, что угнетение секреции желудка при возбуждении чг-адренорецеп-торов не связано с вазоконстрикторными влияниями агониста. Блокада ¿¿-адренорецепторов фентоламином, обладающим сосудорасширяющими свойствами, не устраняла угнетающего влияния норадреналнна на сти-иулированну;:) секреции желудка.

Использование другого стимулятора «;-адренорецепторов мезато-на с выраженными сосудосуживающими свойствами, но не относящегося

к кзтехоламинам, позволило подтвердить высказанное положение. Угнетение стимулированной секреции желудка при инфузии мезатона сопровождалось уменьшением объема желудочного сока, но без понижения концентрации свободной соляной кислоты. К тому же блокада »с-ад-ренорецепторов фентоламином препятствовала проявлению угнетающего влияния мезатона на стимулированную секрецию желудочных желез.

Указанные изменения в секреторной деятельности желудочных желез при стимуляции постсинэптических «с-адренорецепторов предполагает участие других, кроме вазоконстрикторных, механизмов угнетающего влияния адренергической нервной системы на секрецию желудка.

Возбуждение адренергических нервов приводит к стимуляции функции надпочечников и энтерохромаффинных клеток. Эти процессы сопровождаются экзосекрецией не только адреналина, но и норадреналина, Повышенное содержание адреналина в крови способствует синтез г норадреналина в адренергических нейронах. Таким образом, адсеналин способствует увеличению концентрации медиатора в синапсе и в крови. В свою очередь, как норадреналин, так и адреналин оказывают влияние на эффекторную клетку через ^ -адренорецепторы. Адреналин угнетал стимулированную секрецию желудка в той же закономерности, как и норадреналин. Несмотря на расширение кровеносных сосудов во вторую фазу действия адреналина при возбуждении ^-адренорецепто-ров («/еЛ-^^ ) 1963) и понижения симпзтотонических эффектов вследствие дезаминирования, угнетение секреции желудочных желез резко нарастало.

При анализе ^ -адренорецептивных влияний на секреторные клетки желудка использовали ^-адреноагонист изопреналин (ново-дрин), обладающий выраженным сосудорасширяющим действием. Стимуляция ¿в -адренорецепторов новодрином вызывала дозозависимое угнетение секреции желудка, стимулированной карбахолином или пентагастри-ном, и не изменяла гистаминовой секреции желудочных желез. Эффект угнетения карбахолиновой или пентагэстриновой секреции желудка при инфузии новодрина был еще более глубоким, чем при инфузии норадреналина или адреналина. Блокада ос -адренорецепторов при инфузии новодрина потенцировала угнетающее влияние адреноагониста на секрецию желудка, стимулированную карбахолином или пентэгастрином. Возможно, что в этих случаях блокада пресинаптических «;?-адренорецепторов препятствовала механизму обратного захвата терминалами адренергиче-

ских нейронов. Этим самым способствовала усилению экзосекреции норадреналина, увеличивала концентрацию медиатора, что и проявлялось более глубоким угнетением секреции желудка.

Участие ^-адренорецепторов в угнетающем влиянии адренергиче-ской нервной системы подтверждается их блокадой индералом (обзида-ном) или верапамилоы (изоптином). Блокаде ^-адренорецепторов указанными фармакологическими веществами препятствовала угнетению стимулированной секреции желудочных желез.

В механизмах угнетающего влияния через ¿в -адренорецепторы существенную роль может оказать взаимосвязь уз -адренорецептора и аденилциклазной системы секреторных клеток. Известно, что стимуляция ^ -адренорецепторов приводит к активации аденилциклазы в адре-нергических нейронах и секреторных клетках желудка. В этих процессах регулирующую роль играет кальций и связанные с ним белки (^^г/-гЫ^^в^й/, 1972,- ¿^^■¿¿-¿П'гМх 1973! 19821974 1975 , 1982).

Кальций участвует в механизмах экзосекреции норадреналина, повышает содержание циклических монофосфатов, модулирует процесс стимул-секреция. В высоких концентрациях в крови кальций стимулирует ад-ренергическую нервную систему. Он проникает в адренергические нейроны и хромаффинные клетки пассивно <^*!"'г^г-Д979) и стимулирует высвобождение норадреналина. Последний через ^ -адренорецепторы угнетает стимулированную секрецию желудка. Показано, что кальция хлорид в виде 1%-ног9 раствора на протяжении часа и более, подобно норадреналину, адреналину и изопреналину, наиболее глубоко угнетал продукцию свободной соляной кислоты. Блокэда указанных эффектов верапамилом препятствовала угнетению свободной соляной кислоты. Одновременное введение кальция хлорида и стимуляцчя ^-адренорецепторов изопреналином потенцировала угнетающее влияние агонистов на стимулированную секрецию желудочных желез.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования и данные литературы позволяют предложить гипотетическую схему участия периферического звена адренергической нервной системы в регуляции секреторной функции желудца (рис.1).

Возбуждение адренергических процессов в организме (адренергиче-ский нейрон, хромаффинные клетки) стимулирует экзосекрецию норадреналина (адреналина! серотонина), который посредством $ -адреноре-

цепторов и кальция (кальцийсвязанных белков) активирует аденил-циклазную систему адренергических нейронов секреторных клеток желудочных желез. Активация стимул-секреция обеспечивается сопряжением реакции адренергического нейрона в период возбуждения и секреторной клетки желудка при повышенной активности внутриклеточных ферментов аденилциклазы и фосфодиэстеразы.

АТФ 3.с-5 --А

НОВ

Рис.1. Схема участия ^-адренорецепторов в регуляции

секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка: ХР - холинорецептор; АР - адрено-рецептор; ГР - гистаминовый рецептор.

Вначале активируется аденилциклаза при повышенном входе кальция через плазматическую мембрану с образованием 3,5-монофосфата (цАМФ). Внутриклеточные ионно-ферментативные процессы обеспечивают стимуляцию гликогенолиза и липолиза, обеспечивающих повышение секреции свободной соляной кислоты париетальными и пепсина главными клетками желудочных желез. Активация фосфодиэстеразы происходит при более высоких концентрациях кальция, чем повышение активности аденилциклазы. Стимуляция фосфодиэстеразы сопровождается образованием 5-монофосфата (5-АМФ), декарбоксилированием и понижением кис-лотообразования. Эти процессы сопровождаются угнетением аденилциклазы и уменьшением содержания цАМФ. Уменьшение внутриклеточного кальция приводит к активации аденилциклазы и повторению цикла метаболических процессов в секреторной клетке желудка.

Стимуляция ^-адренорецепторов изопреналином и блокада ^-рецепторов циметидином показала, что ни гистамин, ни пентагастрин не являются конечными звеньями в медиации секреторных клеток желудочных желез. Взаимосвязь между ^?-адренорецепторами, гастриновыми и I ацетилхолиновыми рецепторами в процессе секреции желудочного сока осуществляется с участием кальцийсвязанных белков (кальмодулином). Отсутствие взаимосвязи между ¿1 -адренорецепторами и гистаминовыми рецепторвми указывает на различные механизмы их влияний в процессе секреции желудочного■сока. Секреция желудка при введении гистамина опосредуется гистаминчувствительной аденилциклазой без учаотия кальция (- ,1980), а гистамин стимулирует секрецию желудочного сока без кооперации с гастрином (Н.К.Климов, 1983).

Полученные экспериментальные данные показали, что периферическое звено адренергической нервной системы играет чрезвычайно важную роль в регуляции секреторной функции желудка. Функциональная взаимосвязь между адрено- и холинорецепторами в процессе секреции желудочного сока обосновывает динамическую взаимосвязь между адренергической и холинергической системами в регуляции висцеральных функций организма.

Выполненная диссертационная работа обосновывает новое направление и новый подход к лечению гастродуоденальных заболеваний и стрессорных поражений желудка у человека и животных при стимуляции снипзтико-адреналовой системы.

выводы

1. Симпатико-адреналовая (адренергическая) система угнетает стимулированную желудочную секрецию, понижает продукцию соляной кислоты париетальными и повышает секрецию пепсина главными глан-дулоцитами желудка.

2. Стимуляция бета-адренорецепторов желудочных желез адрено-агонистами вызывает угнетение секреции свободной соляной кислоты париетальными гландулоцитами в последующей закономерности: пептэ-гастриновая желудочная секреция угнетается больше, чем ацетилхоли-новая (карбахолиновая), а карбахолиновая больше, чем гистаминовая. В такой же закономерности повышается секреция пепсина главными гландулоцитами, хотя дебит пепсина уменьшается за счет понижения секреции объема желудочного сока.

3. Стимуляция бета-адренорецепторов и блокада обратного захвата нейротрансмиттера потенцирует угнетающее влияние адренергиче-ской системы на стимулированную желудочную секрецию. Альфа-адрено-блокаторы предупреждают вазоконстрикторные влияния адренергической системы на секреторные клетки желудка.

Внеклеточный кальций в виде 1%-ного раствора при инфузии в кровеносную систему стимулирует холино- и адренергические процессы желудочной секреции, что проявляется вначале' стимуляцией, а затем угнетением секреции желудочного сока, продукции свободной соляной кислоты и стимуляцией пепсиновыделения. Стимуляция адренергических процессов желудочной секреции внеклеточным кальцием реализуется через возбуждение бета-адренорецепторов желудочных желез.

5. Инфузия бета-адреноагониста новодрина и кальция потенцирует угнетающее влияние адренергической системы на стимулированную желудочную секрецию.

6. В процессе секреции желудочного сока выявлена функциональ-. ная межрецепторная взаимосвязь между бета-адренорецепторами и хо-

линорецептбрами при участии кальция и циклических нуклеотидов, обеспечивающая динамическую регуляцию секреции свободной соляной кислоты париетальными гландулоцитами желудка. Между бета-адрено-рецепторами и [^-рецепторами указанной связи не установлено.

7. В механизмах регуляции желудочной секреции с участием периферической холинергической и адренергической систем ¡^-рецепторы

не являются конечным звеном в биохимическом ансамбле образования свободной соляной кислоты париетальными гландулоцитами желудка.

8. Сосудосуживающие реакции, опосредованные стимуляцией альфа-адренорецепторов норадреналинои, не являются определяющими в угнетающем влиянии адренергической системы на стимулированную желудочную секрецию.

РЕКОМЕНДАЦИИ

для внедрения в практику народного хозяйства и медицину

1. Разработана методика инфузии фармакологических средств в хроническом эксперименте на собаках, обеспечивающая более эффективное использование животных для физиологических и фармакологических исследований. Указанная методика позволяет не только вводить непрерывно в организм фармакологическое средство в хроническом эксперименте, но и без частых проколов кровеносных сосудов брать кровь для исследований, вводить катетер в полость сердца и измерять венозное давление.

2. Стимуляция симпатико-адреналовой системы обосновывает новый подход к лечению гастродуоденальных заболеваний, протекающих с повышенной кислотностью желудочного сока. Применение инфузии адре-ноагонистов и кальция хлорида повышает активность адренергической системы и понижает гиперсекреторные реакции желудочных желез, что способствует увеличению защитных и репаративных свойств слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Альфа-адреноблокаторы, фенто-ламин и дроперидол предупреждают вазоконстрикторные влияния адренергической системы на эффекторные органы и действие стрессорных факторов на висцеральные функции организма.

3. Результаты экспериментальных исследований по изучению адре-нергических механизмов регуляции секреции желудка могут найти применение в педагогической практике при изучении нейрогуморальной регуляции секреторной функции желудка. Опубликованная по материалам диссертации монография - "Адренергические механизмы регуляции желудочной секреции" // Л.: Наука, 1986.- 152 с. - раскрывает роль симпати-ко-адреналовой (адренергической) системы в регуляции секреторных процессов желудка париетальных и главных гландулоцитов с участием альфа- и бета-адренорецепторов.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. КОРШАК А.Л., ГРОйСМАН С.Д. Способ вживления катетера в яремную вену собак для инфузии лекарственных средств и многократного забора проб крови // Физиологический журнал СССР. 1976. Т.62. № 5. С.803-805. '

2. ЦИММЕРМАН Я.С., КОРШАК А.Л., ГРОЙСМАН С.Д. и др. Фармакологический анализ механизма влияния симпатической нервной системы на основные функции желудка при язвенной болезни // Материалы 4-ой Всесоюзной конф. по физиологии вегетативной нервной системы. Ереван. 1976. С.321. :

3. КОРШАК А.Л., ЗУБКОВ В.И., ВШПКОВ В.И. Влияние альфа-адрено-блокатора дроперидола на стимулированную секрецию желудка у собак // Материалы 4-ой Всесоюзной конф. по физиологии вегетативной нервной системы. Ереван. 1976. С.161.

4. КОРШАК А.Л. О механизме влияния алъфа-адреноблокатора феь.эл-амина на секрецию желудка у собак // Фармаколог.и токсиколог. 1976. К= 6. С.678-680.

5. КОРШАК А.Л. Влияние внутривенной инфузии мезатона на желудочную секрецию у собак // Материалы 10-го съезда-Украинского физиологического общества. Киев. 1977. С.177 (на укр.языке).

6. КОРШАК А.Л. Влияние фентоламина на секрецию желудка у собак, стимулированную карбахолином // Механизмы адаптации и компенсации физиологических функций в экстремальных условиях. Тезисы докладов. Томск. 1977, С.104.

7. ЦИММЕРМАН Я.С., ГРОЙСМАН С.Д., КОРШАК А.Л. и др. Фармакологический анализ действия симпатической нервной системы на основные функции желудка при язвенной болезни // Заболевания органов пищеварения. Пермь. 1977. Вып.К? 10. С.102-106.

8. ЦИММЕРМАН Я.С..ГРОйСМАН С.Д., КОРШАК А.Л. и др. Применение альфа-адреноблокаторэ фентоламина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Врачебное дело. 1978. № 7. С. 70-73.

9. ЦИММЕРМАН Я.С., ГРОЙСМАН С.Д., КОРШАК А.Л. и др. Использование симпэтолитиков в терапии язвенной болезни // Труды 2-ро Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. Ленинград. 1978. С.18.

10. КОРШАК А.Л., ЦИММЕРМАН Я.С. Влияние адреномиметиков норадре-налина и мезатона на желудочную секрецию в клинике и эксперименте // Фармаколог, и токсиколог. 1979. № 2. С.123-128.

. II. КОРШАК А.Л., ГРОйСМАН С.Д. О влиянии адреналина на желудочную секрецию у собак // Проблемы диагностики и терапии заболеваний желудка. Пермь. 1978. С.29-34.

12. БОГАЧ П.Г., ГРОЙСМАН С.Д., КОРШАК А.Л. Фармакологический анализ участия симпатической нервной системы в регуляции секреторной функции желудка Ц Международный билатеральный 3-й симпозиум СССР-ЧССР "Физиология и патология пищеварения". Кишинев. С.12-13.

13. КОРШАК А.Л., ГРОЙСМАН С.Д. О влиянии возбуждения бета-адрено-рецепторов на желудочную секрецию, стимулированную гистамином, ацетилхолином и пентагастрином // Бюллетень экспериментальной биолог, и медицины, 1981. № 7. С.5-7.

14. КОРШАК А.Л. Фармакологический анализ участия альфа- и бетв-адренорецепторов в секреторном процессе в слизистой оболочке желудка // Материалы 4-го съезда фармакологов Украины "Актуальные вопросы фармакологии и токсикологии". Тернополь, 1981. С.65-67.

15. КОРШАК А.Л. О влиянии сиыпатотропных лекарственных средств на желудочную секрецию у людей и собак // Материалы 13-ой Всесоюзной конференции "Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии". Тезисы докладов. Киев. 1981, С.126-127.

16. КОРШАК А.Л. Роль возбуждения бета-адренорецепторов в эффекте симпатической нервной системы на секрецию желудка // Тезисы докл.11-й Всесоюзной конф. по физиолог, и патолог, кортико-висцеральных взаимоотношений. Ленинград. 1981. С.164.

17. КОРШАК А.Л. Роль повышенного тонуса чревных нервов на секрецию желудка у собак при инсулиновой гипогликемии // Материалы 11-го съезда физиологического общества Украинской ССР. Днепропетровск. 1982. С.215-216 (на укр.языке).

18. КОРШАК А.Л. Влияние возбуждения гипоталамических центров сокоотделения на желудочную секрецию, стимулированную карбахо-лином, у собак // Матеоиалы 5-й Всесоюзной научной конф. ЦНйЛ Тбилисского Г1ДДУВ "Центральная регуляция вегетативных функций". Тбилиси. 1982. С.НО-III.

. 19. КОРШАК А.Л. Влияние новодрина на секрецию желудка в зависимости от дозы и способа введения // Первый съезд гастроэнтерологов Украинской ССР. Тезисы докладов. Днепропетровск, 1983. С.120.

20. КОРШАК А.Л. Взаимосвязи адрено- и холинорецеяторов в процессе секреции желудка // Материалы 14-го съезда Всесоюзного физиологического общества им.И.П.Павлова. Баку. 1983. Т.2. С.197.

21. КОРШАК А.Л., НОСЕНКО А.Ф., ШУЛЯК Л.Г. Влияние норадреналина и адреналина на секрецию желудка у собак, стимулированную пентагастрином // Физиологический журнал СССР. 1984. Т.70. С.511-515.

22. КОРШАК А.Л., КОСЕНКО А.Ф., ШУЛЯК Л.Г. Пути стимуляции секреции желудка у собак, стимулированной гистамином, карбахсу лином и пентагастрином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1984. 5. С.522-524.

23. ГРОЙСМАН С.Д., КРАСИЛЬЩИКОВ К.Б., КОРШАК А.Л. и др. О влиянии АТФ на сократительную активность различных отделов пищеварительного тракта и секреторную функцию желудка // Материалы 13-го съезда Всесоюзного физиологического общества

им.И.П.Павлова. 1979. Алма-Ата. Т.2.С.201-202.

24. КОРШАК А.Л. Участие катехоламинов в реализации влияний симпатической нервной системы на секрецию желудка у собак // Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума "Стресс, адаптация

и функциональные нарушения". Кишинев: Штиинца. 1984. С.112.

25. КОРШАК А.Л., ШУЛЯК Л.Г. Участие кальция в регуляции секреции желудка симпатической нервной системы // Материалы

У1 Всесоюзной научной конф. ЦНИЛ Тбилисского ГИУВ "Центральная регуляция вегетативных функций". Тбилиси. 1984. С.128.

26. КОРШАК А.Л., КОСЕНКО А.Ф., ШУЛЯК Л.Г. Участие бета-адрено-рецепторов в реализации влияний пентагастрина на секрецию желудка у собак // Тезисы докладов Всесоюзной конф. "Системы мозговых и внемозговых пептидов". Ленинград: Наука. 1984. С.58-59.

27. КОРШАК А.Л. Участие кальция в регуляции секреции желудка // Тезисы' докладов Республиканской нэучно-практич.конф. "Ветеринарные проблемы промышленного животноводства". Белая Церковь. П ч. 1985. С.41-42.

28. КОРШАК А.Л., КОСЕНКО А.Ф.,.ШУЛЯК Л.Г. Роль кальция в модуляции адренорецептивных систем секреторных клеток желудка // Тезисы докладов 1У Всесоюзной конф. "Физиология и биохимия медизторных процессов". Москва. 1985. I ч. С.165.

29. КОРШАК А.Л., НОСЕНКО А.Ф. Взаимодействие Н2~рецелторов с холино- и адренорецепторами в процессе секреции желудочных желез // Тезисы докладов 1У Всесоюзной конф. "Физиология и биохимия медиаторных процессов". Москва. 1985. I ч. С.167.

80. КОРШАК А.Л., КОСЕНКО А.Ф. Адренергические механизмы регуляции желудочной секреции // Ленинград: Наука. 1986, 152 о.

31. КОРШАК А.Л. Влияние сосудосуживающих и сосудорасширяющих адреноагониотов на секреторную функцию желудка // Тезисы докл. 14-ой Всесоюзной конф. по физиологии пищеварения и всаоывания. Тернополь-Львов. 1986. С.155-156.

32. КОРШАК А.Л. Роль кальция в холинергических и адренергиче-ских механизмах регуляции желудочной секреции // Материалы 12-го съезда Украинского физиологического общества

им.И.П.Павлова. Львов. 1986. С.196 (на укр.языке).

33. КОСЕНКО А.Ф., КОРШАК А.Л., ДОБРОВОЛЬСКАЯ З.А. и др. Роль

• адренорецепторов в регуляции секреторной и моторной функции желудочно-кишечного тракта // Материалы 15-го съезда Всесоюзн.физиологичеокого общества им.И.П.Павлова. Л.: Наука, 1987. Т.2. С.470.

34. КОРШАК А.Л, Роль угнетения холинэстеразы в регуляции отиму-лированной желудочной секреции // Секреция пищеварительных желез в норме и патологии. Тез.докл.Всесоюзн.конф., посвященной 100-летию со дня рождения И.П.Разенкова. Андижан. 1988. С.117.