Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Взаимодействие некоторых транскрипционных факторов РНК-полимеразы II с ALU-повторами и его биологическая роль

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Бабич, Виктор Сергеевич

Оглавление Список сокращений

1. Введение

2. Обзор Литературы

2.1. Alu-повторы, часто повторяющиеся элементы генома человека со свойствами ретропозонов.

2.1.1. Структура Alu-повторов

2.1.2. Предполагаемый механизм амплификации Alu-повторов

2.1.3. Классификация Alu-повторов

2.1.4. Эволюция подсемейств Alu-повторов

2.1.5. Гипотезы, объясняющие механизм амплификации Alu-повторов

2.1.6. Распределение Alu-повторов в геноме человека.

2.1.7. Роль Alu-повторов в регуляции активности геномов

2.1.8. Роль Alu-повторов в этиологии наследственных болезней человека

2.2. Регуляция транскрипции у эукариот.

2.2.1. Характеристика транскрипционного фактора YY1.

2.2.2. Суперсемейство ядерных рецепторов.

3. Материалы и методы

3.1. Материалы.

3.2. Методы

4. Результаты и их обсуждение

4.1. Анализ консенсусных сайтов связывания для ядерного фактора YY1 в генах человека

4.2. Связывание белка YY1 с потенциальным сайтом в Alu-повторах.

4.3. Ассоциация некоторых ядерных рецепторов с Alu-повторами и их функциональность.

4.4. Экспериментальное изучение взаимодействия некоторых ядерных рецепторов с участком AUB Alu-повтора.

4.5. Компьютерный анализ встречаемости Alu-ассоциированных сайтов YY1, Spl, DR-4 в случайных и рекомбинационно-активных Alu

Введение Диссертация по биологии, на тему "Взаимодействие некоторых транскрипционных факторов РНК-полимеразы II с ALU-повторами и его биологическая роль"

Актуальность проблемы. Одним из основных механизмов регуляции активности генов эукариот является контроль их активности на уровне инициации транскрипции. Он осуществляется с помощью специальных белков (транскрипционных факторов), которые связываются с определенными консервативным^ последовательностями ДНК, расположенными, как правило, в промоторной области гена. Изучение механизма регуляции активности генов проводится в направлении выявления и характеристики транскрипционных факторов и установления последовательностей ДНК, с которыми они связываются.

Большая часть генома человека (97%) представлена последовательностями, не кодирующими РНК, значительную часть которых составляют ретротранспозоны семейства Alu. Анализ консенсусной последовательности Alu-повторов показал, что она содержит консервативные участки, с которыми теоретически могут связываться такие транскрипционные факторы РНК-полимеразы II, как Spl и YYI. В консенсусной последовательности Alu-повторов также обнаружен блок AGGTCA, с которым могут связываться транскрипционные факторы, принадлежащие семейству ядерных гормональных рецепторов. Белки этого большого семейства могут связываться не только с АСЮТСА-блоком, но и с различными вариантами, возникшими в результате его дупликации (инвертированные повторы, IR, и прямые повторы, DR, которые могут быть разделены несколькими нуклеотидами, Umesono, Murakami et al. 1991; Mangelsdorf and Evans 1995). На основании приведенных фактов было высказано предположение о том, что Alu-повторы являются "контейнерами", содержащими наборы потенциальных последовательностей для связывания различных транскрипционных факторов. Перемещение такого "контейнера" в новый участок генома предположительно будет индуцировать появление новых связей в сложной сети регуляции транскрипции, которые могут закрепляться эволюционно. К тому же мутации в функционально значимых Alu-повторах могут приводить к нарушению экспрессии генов и быть причиной наследственных заболеваний.

Широко распространенные в геноме человека (около 1 миллиона копий на геном) Alu-повторы могут быть источниками неконтролируемой гомологичной рекомбинации, способствующей дестабилизации генома. Существование механизма образования перестроек путем рекомбинации между Alu-повторами подтверждается идентификацией семей с наследственными заболеваниями, вызываемыми такой рекомбинацией (мышечная дистрофия Дюшена, семейная гиперхолестеринемия, а- и (3-талассемии, болезнь Тей-Сакса и др. (Lehrman, Goldstein et al. 1987; Myerowitz and Hogikyan 1987; Hu, Ray et al. 1991; Harteveld, Losekoot et al. 1997) ).

Таким образом, изучение роли Alu-повторов в регуляции активности генов и их участия в геномных перестройках является актуальной задачей молекулярной биологии.

Цели и задачи исследования. Основная цель работы состояла в изучении способности Alu-повторов регулировать активность генов человека.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. С помощью специально написанной программы провести анализ встречаемости, распределения и локализации в генах сайтов дня связывания следующих транскрипционных факторов: YY1, рецептора тиреоидного гормона (TR), рецептора 9-г/г/оретиноевой кислоты (RXR), рецептора т/?аис-ретиноевой кислоты (RAR), рецептора эстрогенов, глюкокортикоидного рецептора.

2. В Alu-повторах методами компьютерного анализа определить уровень содержания сайтов для перечисленных выпге транскрипционных факторов.

3. Используя синтетические олигонуклеотиды, соответствующие различным участкам консенсусной последовательности Alu-повторов, методом гель-шифт анализа установить специфичность взаимодействия транскрипционных факторов YY1, рецептора тиреоидного гормона, рецептора 9-г/кс-ретиноевой кислоты, рецептора т/?а//с-ретиноевой кислоты с этими олигонуклеотидами.

4. Методом временной транс фекции проверить функциональную значимость взаимодействия перечисленных транскрипционных факторов с участками, 6 соответствующими фрагментам консенсусной последовательности А1и-повторов.

5. Исследовать различия в распределении сайтов связывания транскрипционных факторов (У¥1, Бр1 и рецептора тиреоидного гормона) в А1и-повторах, принимающих участие в рекомбинации и в случайной выборке А1и-повторов. Основные положения, выносимые на защиту. В А1и-по вторах с неперекрывающимися соседними участками специфически взаимодействуют транскрипционные факторы УУ1, ТК/КХЯ и ЯЛИ/ЯХИ.

1. В геноме человека гормон-акцепторные элементы для тиреоидного гормона, эстрогенов и ретиноевой кислоты преимущественно расположены в Ми-повторах.

2. Различные участки консенсусной последовательности А1и-повторов могут регулировать активность РНК-полимеразы II.

3. Распределение сайтов транскрипционных факторов УУ1, Эр1 и рецепторам тиреоидного гормона в А1и-повторах, принимающих участие в рекомбинации и в случайной выборке, достоверно различно. Количество А1и-повторов, нес о держащих потенциальных сайтов для связывания транскрипционных факторов, среди А1и-повторов, принимающих участие в рекомбинации, почти в три раза больше, чем в случайной выборке А1и-повторов.

Научная новизна. Впервые применение специально написанной программы позволило установить, что гормон-акцепторные элементы для тиреоидного гормона, эстрогенов и ретиноевой кислоты в основном расположены в А1и-повторах. Экспериментально показано, что с участком консенсусной последовательности А1и-повторов специфически связываются ядерные гормональные рецепторы; кроме того; в опытах по временной трансфекции продемонстрирована способность данного участка А1и-повтора регулировать транскрипцию гена-репортера.

Методом гель-шифт анализа получены доказательства образования сиквенс-специфического комплекса между транскрипционным фактором УУ1 и участком 7 консенсусной последовательности А1и-повтор овуи с помощью ко-трансфекционных экспериментов показана способность этого участка регулировать транскрипцию.

Методами компьютерного анализа показано различие в распределение потенциальных сайтов для связывания транскрипционных факторов между Ми-повторами, принимающими участие в рекомбинации, и случайной выборкой Ми-повторов.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в работе результаты расширяют представление о роли, которую могут играть /\1и-гювторы в регуляции транскрипции генов эукариот, что свидетельствует в пользу предположения об эволюционном значении А1и-повторов.

Материалы, полученные в работе, могут быть включены в курсы лекций по молекулярной биологии для студентов медицинских и биологических специальностей высших учебных заведений.

Апробация результатов работы. По теме диссертации опубликовано 3 работы. Материал диссертации обсужден на XIII конференции «Структура и функции клеточного ядра», Санкт-Петербург, 1999 г. (стендовое сообщение), а также на научных семинарах Лаборатории стабильности хромосом и клеточной инженерии Института цитологии РАН. 8

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В разделе "Обзор литературы" будут рассмотрены вопросы, касающиеся роли часто повторяющихся последовательностей в геноме человека, их участия в регуляции активности генов и поддержании стабильности генома.

2.1. Alu-повторыгчасто повторяющиеся элементы генома человека со свойствами ретропозонов.

Геном человека содержит около 97% некодирующих последовательностей, которые представлены гетерогенной фракцией. Они включают уникальные последовательности интронов, тандемные повторы (сателлиты), неэкспрессируемые псевдогены, короткие (short) и длинные (long) диспергированные повторы (interspersed elements, SINE и LINE, соответственно).

Классический анализ кинетики реассоциации ДНК геномов показал, что для геномов человека и млекопитающих характерно присутствие коротких, часто встречающихся повторов. Об этом же свидетельствуют и данные, полученные с помощью рестрикционного анализа, клонирования и секвенирования ДНК. Часто встречающиеся повторы образуют многочисленные семейства и подсемейства, но лишь некоторые из них являются преобладающими. Группа таких преобладающих семейств, в которую входят повторы, имеющие длину от 100 до 500 п.н.^ ыюга+ощм пр&юсри принадлежат SINE. Альтернативно, группа семейств^Гдшнной до 6 т.п.н.^ принадлежат LINE. Последовательности SINE и LINE амплифицируются с помощью обратной транс криптазы и по этому признаку относятся к ретропозонам

Rogers 1985; Weiner, Deininger et al. 1986).

Одно из наиболее изученных семейств SINE — Alu-повторы, обнаруженные в геноме всех приматов, мартышек и галаго. Alu-повторы получили свое название по рестрикционному сайту дня эндонуклеазы Alul, который расположен в 170 п.н. от начала повтора. Впервые Alu-повторы были выделены и клонированы из ДНК человека Deininger с соав. (Deininger, Jolly et al. 1981) как часто повторяющиеся последовательности. Позже было установлено, что геном человека включает в себя около 1 миллиона копий Alu-повторов (Schmid and Jeilinek 1982). Alu-повторы как ретропозоны характеризуются потерей поли(А)-последовательности, 9 локализованной на З'-конце и используют для амплификации механизм обратной транскрипции (Rogers 1985; Weiner, Deininger et al. 1986). О способности Alu-повторов перемещаться по геному, в первую очередь, свидетельствует присутствие множества их копий в геноме. К тому же, зафиксированы случаи инсерции .Ми-повторов deiiovo (Cambien, Poner et al. 1992).

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Бабич, Виктор Сергеевич

6. ВЫВОДЫ.

1. В геноме человека имеется большое число консенсусных сайтов для связывания транскрипционного фактора YY1, и часть их (24%) локализована в Alu. Около 50% Alu-повторов содержит потенциальный сайг для связывания YY1.

2. Транскрипционный фактор YY1 специфически связывается с Alu in vivo и in у vitro, и это связывание приводит к подавлению транскрипции.

3. Основная часть (более 70%) потенциальных гормон-ассоциированных элементов для тиреоидного гормона, ретиноевой кислоты и эстрогенов расположена в Alu-повторах.

4. Alu-повторы связываются с ядерными рецепторами, и Alu-ассоциированный элемент DR-4 может регулировать транскрипционную активность в зависимости от присутствия гормона щитовидной железы в клетках CV-1.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В совокупности, данные литературы и результаты, полученные в этой работе, подтверждают предположение об активном участии Alu-повторов в регуляции экспрессии геномов высших эукариот (Tomilin 1999). Общепринято, что Alu-повторы возникли из 7SL-PHK и начали распространяться в геноме приматов около 65 миллионов лет назад. Представленные в геноме человека примерно 1 миллионом копий Alu-повторы, несмотря на хорошо идентифицируемый разный возраст появления, остаются структурно сходными элементами. Согласно теории нейтральной эволюции^ на последовательности, сохраняющиеся в геноме длительные отрезки времени, действует давление естественного отбора. Это свидетельствует о функциональной значимости этих последовательностей (Кимура 1985; Ohta 1996). Следовательно, Alu-повторы, «не^рассыпавшиеся» в ходе дивергенции за 65 миллионов лет эволюции, можно с уверенностью отнести к значимым элементам генома. Похоже, что на современном этапе эволюции роль Alu-повторов, многочисленных гомологичных последовательностей ДНК, распределенных в геноме с разной плотностью, складывается из их участия в регуляции активности генов и в создании «горячих» точек гомологичной рекомбинации.

В работе установлено, что содержащаяся в Alu-повторах подсемейства MS последовательность CCATNTT может служить сайтом для специфического связывания транскрипционного фактора YY1. Это позволяет нам высказать предположение о роли Alu-повторов в активации и в подавлении транскрипции. Предположение косвенно поддерживается данными о способности белка YY1 связываться с регуляторными участками гена и таким путем повышать, или понижать, уровень транскрипции (Thomas and Seto 1999). Свойство YY1 привлекать к сайту своего связывания с ДНК другие белки также может влиять на активность генома. Например, YY1, специфически связываясь с белком hRPD3, проявляющим гистондеацетилазную активность, может инициировать в определенных участках генома образование комплекса, который переводит

85 хроматин в неактивное состояние (Yang, Inouye et al. 1996). Такое взаимодействие может приводить к изменению уровня транскрипции.

Помимо этого, белок YY1 может взаимодействовать с белком ADPRT, обладающим АДФ-рибозил-транеферазной активностью (Oei, Griesenbeck et al. 1997). Ядерный белок ADPRT относится к мажорным белкам фракции растворимых ядерных белков. Его ферментативная активность состоит в способности модифицировать белки, в том числе и себя, путем присоединения поли-АДФ-рибозной цепи, которая синтезируется из NAD+ (Oei, Griesenbeck et al. 1997). Цепи поли-АДФ-рибозы могут содержать более 100 остатков и иметь множественные точки ветвления (Alvarez-Gonzalez and Jacobson 1987). Показано, что белок YY1, привлекая белок ADPRT, стимулирует, его авто-рибозилирование (Griesenbeck, Ziegler et al. 1999). Совместно эти данные позволяют предложить механизм, с помощью которого может осуществляться негативная регуляция транскрипции с участием Alu-повторов. Белок YY1 связывается с Alu-повтором, привлекает белок ADPRT и инициирует его авто-рибозилирование. В определенном участке гена возникает комплекс, стерически препятствующий образованию инициаицонного комплекса транскрипции. Сходным образом может осуществляться регуляция генов, находящихся под контролем гормон-ассоциированных элементов. В пользу этого прямо свидетельствуют данные о взаимодействии белка ADPRT с комплексом TR/RXR, что препятствует связыванию ядерных рецепторов с инициационным комплексом (Miyamoto, Kakizawa et al. 1999).

Г?' fejLjAsTaTtsj анализе/ генома человека позволяет думать, что важные регуляторные элементы могут образовываться из различных некодирующих последовательностей, значительную часть которых составляют Alu-повторы. Вероятно, что кратчайший путь появление таких регулятор пых последовательностей как HRE, является присутствие Alu-повтора в промоторном участке гена. На это указывает и то, что консенсусная последовательность Alu-повтора подсемейства MS содержит в своем составе потенциально активный сайт RARE/TRE (Vasant and Reynolds 1995; Babich, Aksenov et al. 1999). Alu-повторы

86 подсемейства MS активно амшшфицировались около 30 миллионов лет назад. Это привело к их расселению в геноме человека и к возникновению почти астрономического числа потенциальных сайтов HRE. Ускорение эволюции участков, регулирующих транскрипцию, за счет мобильных элементов типа Alu подтверждается эволюцией организмов (Britten 1994; Kidwell and Lisch 1997). С другой стороны, большинство Alu-повторов в промоторных участках генов, как показывают данные представленной работы, не содержат сайтов HRE. Это косвенно указывает на отсутствие давления естественного отбора на эти сайты. В настоящее время не существует подходов для определения доли Alu-повторов, которая содержит действительно активные сайты HRE. Для этого необходимо в каждом конкретном случае установить способность HRE в составе Alu-повторов изменять активность гена, которая зависит от его положения относительно точки начала транскрипции, от того находится ли он в составе активного хроматина или переведен в неактивное состояние деацетилированием нуклеосом.

Примерно 50%, то есть около 500000, Alu-повторов содержат в себе потенциальный сайт для связывания белка YY1. Так как геном человека содержит примерно 80000 генов, то лишь часть таких Alu может располагаться в промоторных областях генов и принимать участие в регуляции транскрипции. Избыток Alu-ассоциированных сайтов YY1 в геноме, поддерживаемый отбором, позволяет предположить, что они, помимо участия в регуляции транскрипции, являются также частью других клеточных механизмов. В разделе «Обзор литературы» рассматривались данные об участии Alu-последовательностей в провокации гомологичной рекомбинации, ведущей к наследственным заболеваниям. Эти факты позволяют предсказать наличие клеточного механизма, препятствующего гомологичной рекомбинации в местах хромосом, содержащих Alu-повторы. Они могут функционировать сходно с механизмом, препятствующим незаконной гомологичной рекомбинации во время репарации ДНК. Этот механизм включает белок ADPRT, одной из установленных функций которого является способность эффективно связываться с однонитевыми разрывами ДНК. Связывание стимулирует авто-рибозилирование, которое, в свою очередь, вызывает

87 электростатическое отталкивание второго дуплекса, способного служить мишенью для рекомбинационной атаки (Satoh, Poirier et al. 1994; Lindahl, Satoh et al. 1995). В клетках человека ингибиторы поли-АДФ-рибозилирования увеличивают выход гамма-индуцированных хромосомных аберраций и образование спонтанных сестринских обменов хромосом, что однозначно свидетельствует о роли ADPRT в стабилизации генома (Shiraishi, Tanaka et al. 1983).

Каким образом ADPRT подавляет спонтанные сестринские обмены хромосом в отсутствие индуцированных однонитевых разрывов остается неясным. Одно из возможных объяснений состоит в том, что ADPRT подавляет рекомбинацию между сестринскими дуплексами в репликативной вилке, поскольку задерживающаяся нить содержит временные бреши и однонитевые разрывы, с которыми он связывается. Поли-АДФ-рибозилирование может препятствовать незаконной рекомбинации и в отсутствие разрывов ДНК. Так, недавно показано, что в клетках человека белок, ассоциированный с теломерами (TRF1) и специфически связывающий повтор (TTAGGG)n, находится в комплексе с ферментом танкиразой, который, как и ADPRT, катализирует поли-АДФ-рибозилирование (van Steensel, Smogorzewska et al. 1998). Вероятно, танкираза, кооперативно с другим теломерным белком, TRF2, препятствует рекомбинации между теломерными повторами разных хромосом. Возможно, сайты для связывания белка YY1, часто встречаемые в хромосомных последовательностях ДНК служат местами связывания комплекса YY1/ADPRT, который препятствует рекомбинации. Косвенно это подтверждается и нашими данными.

Анализ Alu-повторов, принимающих участие в рекомбинации, показывает, что в них достоверно реже встречаются сайты для связывания белка YY1, Spl, TR/RXR. Все выше перечисленные белки, кроме Spl, могут непосредственно взаимодействовать с ADPRT. Доказательств непосредственного связывания ADPRT с Spl не найдено, но есть данные о взаимодействии Spl и YY1 (Lee, Galvin et al. 1993). Можно предположить, что Spl привлекает к себе YY1, который затем привлекает ADPRT, то есть YY1 служит «аттрактантом» для ADPRT. В целом можно допустить, что Alu-повторы, содержащие сайты связывания для YY1 и не

88 участвующие в регуляции активности генов, находятся под контролем механизма, запрещающего гомологичную рекомбинацию.

Только 25% сайтов связывания для белка УУ1, обнаруженных в геноме, ассоциированы с А1 и-повтора ми (см. табл. 3). Это, вместе с мажорностью УУ1 и АВРЯТ в ядре, позволяет допустить, что все сделанные предположения относительно роли УУ1 в контроле над рекомбинацией справедливы не только для А1и-повторов, но и для других гомологичных последовательностей ДНК. Поэтому система, включающая А1 и-ассо циирован ный сайг для УУ1, белок УУ1 и АОРЯТ, может служить удобной моделью для изучения участия УУ1 и АБРЛТ в механизме запрета рекомбинации между другими гомологичными участками ДНК. Этому способствует и существование наследственных болезней, связанных с X рекомбинацией между А1и-повторами - природными моделями для исследовании такого рода.

В заключении можно отметить, что на примере анализа роли А1и-повторов в активности генома выявляются общие закономерности, лежащие в основе регуляции фундаментальных клеточных процессов. Так, амплификация и расселение А1и-повторов в геноме, в зависимости от локализации, привело к появлению различных механизмов, использующих их. Часть А1и-повторов, попавшая в промоторные области, стала использоваться для регуляции транскрипции через транскрипционные факторы, в частности белка УУ1. Теперь мутации в них могут приводить к дефициту, или к избытку, продукта данного гена. С другой стороны, высокая частота встречаемости гомологичных друг другу А1и-повторов, которая может быть источником гомологичной рекомбинации, нивелируется включением в их последовательность сайта для связывания белка УУ1. Таким образом, изучение А1и-повторов может дать полезные сведения о механизмах обеспечивающих адаптивность, стабильность и целостность генома в эволюции.

90

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Бабич, Виктор Сергеевич, Санкт-Петербург

1. Alvarez-Gonzalez, R. and M. К. Jacobson (1987). " Characterization of polymers of adenosine diphosphate ribose generated in vitro and in vivo." Biochemistry 26: 32183224.

2. Ariga, Т., P. E. Carter and A. E. Davis (1990). "Recombination between Alu repeat sequences that result in partial deletions within the CI inhibitor gene." Genomics 8: 607613.

3. Babich, V., N. Aksenov, V. Alexeenko, S. L. Oei, G. Buchlow and N. Tomilin (1999). "Association of some potential hormone response elements in human genes with the Alu family repeats." Gene 239: 341-349.

4. Baniahmad, A., M. Eggert and R. Renkawitz (1997). "Steroid, Thyroid and Retinoid receptors as transcription factors. In: Transcription factors in eukariotes (ed. Papavassiliou)." Springer-Verlag: 95-123.

5. Batzer, M. A. and P. L. Deininger (1991). "A human-specific subfamily of Alu sequences." Genomics 9: 481-487.

6. Berns, К. I. and R. A. Bohenzky (1987). "Adeno-associated viruses: an update."

7. Adv. Virus. Res. 32: 243-306.

8. Blackwell, J. M. and S. Searle (1999). "genetic regulation of macrophage activation: understanding the function of NramplImmunol. Lett. 65: 73-80.

9. Boeke, J. D. (1997). "LINEs and Alus The poly A connection." Nature Genet. 16: 67.102

10. Botto, M., K. Y. Fong, A. K. So, R. Barlow, R. Routier, B. J. Morley and M. J. Walport (1992). "Homozygous hereditary C3 deficiency due to a partial gene deletion."

11. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4957-4961.

12. Brini, A. T., G. M. Lee and J. P. Kinet (1993). "Involvement of Alu sequences in the cell-specific regulation of Iranscription of the gamma chain Fc and T cell receptors/." J. Biol. Chem. 268: 1355-1361.

13. Britten, R. J. (1994). "Evidence that most human Alu sequences were inserted in a process that ceased about 30 million years ago." Proc. Natl. Acad Sci. USA 91: 61486150.

14. Britten, R. J. (1994). "Evolutionary selection against change in many Alu repeat sequences interspersed through primate genomes." Proc. natl. Acad. Sci USA 91: 59925996.

15. Britten, R. J. (1997). "Mobile elements inserted in the distant past have taken on important functions." Gene 205: 177-182.

16. Britten, R. J., W. F. Baron, D. Stout and E. H. Davidson (1988). "Sources and evolution of human Alu repeated sequences." Proc. natl. Acad. Sci. USA 85: 4770-4774.

17. Brown, J. L., D. Mucci, M. Whiteley, M. L. Dirksen and J. A. Kassis (1998). "The Drosophila Polycomb group gene pleiohomeotic encodes a DNA binding protein with homology to the transcription factor YY1." Mol Cell. 1: 1057-64.

18. Burwinkel, B. and M. W. Kilimann (1998). "Unequal homologous recombination between LEME-1 elements as a mutational mechanism in human genetic disease." J. Mol. Biol. 277: 513-517.

19. Bushmeyer, S., K. Park and M. L. Atchison (1995). "Characterization of functional domains within the multifunctional transcription factor, YY1." J. Biol Chem. 270: 30213-20.

20. Bushmeyer, S. M. and M. L. Atchison (1998). "Identification of YY1 sequences necessary for association with the nuclear matrix and for transcriptional repression functions."./ Cell Biochem 68(4): 484-99.

21. Cambien, F., O. Porier, L. Lecreft, A. Evans, J. P. Cambou, D. Arveiler, G. Luc, j. M. Bard, L. Bara, S. Ricard, L. Tiret, P. Amouyel, F. Alhenc-Gelas and F. Soubrier (1992).103

22. Deletion polymorphism in the gene of angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction." Nature 359: 641-644.

23. Chen, J. D. and R. M. Evans (1995). "A transcriptional co-repressor that interact with nuclear hormone receptors." Nature 377: 454-457.

24. Chu, W. M., Z. Wang, R. G. Roeder and C. W. Schmid (1997). "RNA polimerase III transcription repressed by Rb through its interactions with TFIIIB and TFIIIC2." J. Biol. Chem. 272: 14755-14761.

25. Daniels, G. R, G. M. Fox, D. Loewensteiner, C. W. Schmid and P. L. Deininger (1983). "Species-specific homogeneity of the primate Alu family of repeated DNA sequences." Nucleic Acid Res. 11: 7579-7593.

26. Deininger, P. and M. Batzer (1995). "SINE master genes and population biology. In The impact of Short, Interspersed Elements (SINEs) on the Host Genome (Maraia R. Ed.)." Georgetown,TX: Landes: 43-60.

27. Deininger, P. L. and M. A. Batzer (1999). "Alu repeats and human disease." Moi. Genet. Metab. 67: 183-193.

28. Deininger, P. L., M. A. Batzer, C. A. Hutcchinson and M. H. Edgell (1992). "Master genes in mammalian repetitive DNA amplification." Trends Genet. 8: 307-311.104

29. Deininger, P. L. and G. R. Daniels (1986). "The recent evolution of mammalian repetitive DNA elements." Trends. Genet. 2: 76-80.

30. Deininger, P. L., D. J. Jolly, C. M. Rubin, T. Friedman and C. W. Sehmid (1981). "Base sequence studies of 300 nucleotide renatured repeated human DNA clones." J. Mol. Biol. 151: 17-33.

31. Deininger, P. L. and V. K. Slagel (1988). "Recently amplified Alu family members share a common parental Alu sequence." Moil. Cell. Biol. 8: 4566-4569.

32. Donohoe, M. E., X. Zhang, L. McGinnis, J. Biggers, E. Li and Y. Shi (1999). "Targeted disruption of mouse Yin Yang 1 transcription factor results in periimplantation lethality." Mol. Cell. Biol. 19: 7237-44.

33. Duncan, C. H., P. Jagadeeswaran, R. C. Wang and S. M. Weissman (1981). "Structural analysis of templates and RNA polymerise III transcripts of Alu family sequences interspersed among the human beta-like globin genes." Gene 13: 185-196.

34. Fanning, T. G. and M. F. Singer (1987). "LINE-1: A mammalian transposable element." Biochim. Biophys. Ada 910: 203-212.

35. Feng, Q., J. V. Moran, H. H. J. Kazazian and J. D. Boeke (1996). "Human LI retrotransposon encodes a conserved endonuclease required for retrotransposition." Cell 87: 905-916.

36. Forman, B. M., K. Umesono, J. Chen and R. M. Evans (1995). "Unique response pathway are established by allosteric interactions among nuclear hormone receptors." Cell 81: 541-550.105

37. Fowelkes, D. M. and T. Shenk (1980). "Transcriptional control regions of the adenovirus VAI RNA gene." Cell 22: 405-413.

38. Galvin, K. M. and Y. Shi (1997). "Multiple mechanisms of transcriptional repression by YY1." Mol. Cell Biol 17: 3723-32.

39. Griesenbeck, J., M. Ziegler, N. Tomilin, M. Schweiger and S. L. Oei (1999). "Stimulation of the catalytic activity of poly(ADP-ribosyl) transferase by transcription factor Yin Yang 1." FEBS Lett. 443: 20-24.

40. Hambor, J. E., J. Mennone, M. E. Coon, J. H. Hanke and P. Kavanthas (1993). "Identification and characterization of an Alu-containing, T-cell-specific enhancer in the last intron of the human CD8-alpha gene." Mo//. Cell Biol 13: 7056-7070.

41. Hanks, S. K., A. M. Quinn and T. Hunter (1988). "The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains." Science 241: 42-45.

42. Hard, T., E. Kellenbach, R. Boelens, B. A. Maier, K. Dahlman, L. P. Freedman, J. Carlstedt-Duke, K. R. Yamamoto, J. A. Gustafson and R. Kaptein (1990). "Solution structure of the glucocorticoid receptor DNA-binding domain." Science 249: 157-160.

43. Hariharan, N., D. Kelly and R. P. Perry (1991). "Delta, a transcription factor that binds to downstream elements in several polymerase II promoters, is a functionally versatile zinc finger protein." Proc. Natl Acad. Sci. USA 88: 9799-9803.

44. Hasse, A. and Shulz (1994). "Enhancement of reporter gene de novo methylation by DNA fragments from the alpha-fetoprotein control region." J. Biol Chem 269: 18211826.

45. Hasty, P., J. Rivera-Perez and A. Bradley (1991). "The length of homology required for gene targeting in embryonic stem cells." Moll.Cell. Biol 11: 5586-5591.

46. Heinzel, T., R. M. Lavinsky, T. M. Mullen, M. Soderstrom, C. D. Laherty and J. Torchia (1997). "A complex containing N-CoR, mSin3 and histone deacetylase mediates transcriptional repression." Nature 387: 43-48.106

47. Hellmann-Blumberg, U., M. F. Hintz, J. Gatewood and C. W. Schmid (1993). "Developmental differences in methylation of human Alu repeats." Mol. Cell. Biol. 13: 4523-4530.

48. Hu, X. Y., P. N. Ray and R. G. Worton (1991). "Mechanisms of tandem duplication in the Duchenne muscular dystrophy gene include both homologous and nonhomologous intrachromosomal recombination." EMBO J. 10: 2471-2477.

49. Hua, S., M. Qiu, E. Chan, L. Zhu and Y. Luo (1997). "Minimum Length of Sequence Homology Required for in Vivo cloning by Homologous Recombination in Yeast." Plasmid 38: 91-96.

50. Huang, L. S., M. E. Ripps, S. H. Korman, R. J. Deckelbaum and J. L. Breslow (1989). "Hypobetalipoproteinemia due to an apolipoprotein B gene exon 21 deletion derived by Alu-Alu recombination." J. Biol Chem. 264: 11394-11400.

51. Hutchinson, G. B., S. E. Andrew, H. McDonald, Y. P. Goldberg, R. Graham, J. M. Rommens and M. R. Hayden (1993). "An Alu element retroposition in two families with Huntington disease a new active Alu subfamily." Nucleic Acid Res. 21: 3379-3383.

52. Hyde-DeRuyscher, R. P., E. Jennings and T. Shenk (1995). "DNA binding sites for the transcriptional activator/repressor YY1." Nucleic Acids Res. 23: 4457-65.

53. Jurka, J. (1997). "Sequence patterns indicate an enzymatic involvement in integration mammalian retroposons." Proc. Natl Acad. Sci. USA 94: 1872-1877.

54. Jurka, J. and A. Milosavljevic (1991). "Reconstruction and analysis of human Alu gene." J. Mol Evol. 32: 105-121.107

55. Jurka, J. and T. Smith (1988). "A fundamental division in the Alu family of repeated sequences." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 4775-4778.

56. Kamitani, A., H. Rakugi, J. Higaki, M. Ohishi, S. J. Shi, S. Takami, Y. Nakata, Y. Higashino, K. Fujii and H. Mikami (1995). "Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese by combined genotype analysis." Hypertension 25: 950-953.

57. Kazakov, V. I. and N. V. Tomilin (1996). "Increased concentration of some transcription factor binding sites in human retroposons of the Alu family." Genetica 97: 15-22.

58. Kazazian, H. H. J. and J. V. Moran (1998). "The impact of LI retrotransposons on the human genome." Nature Genet. 19: 19-24.

59. Kidwell, M. G. and D. Lisch (1997). "Transposable elements as source of variation in animals and plants." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 7704-7711.

60. Kigawa, K., K. Kihara, Y. Miyake, S. Tajima, T. Funahashi, T. Yamamura and A. Yamamoto (1993). "Low-density lipoprotein receptor mutation that deletes exons 2 and 3 by Alu-Alu recombination." J. Biochem. (Tokyo) 113: 372-376.

61. Ko, T. M., L. H. Tseng, C. H. Kao, Y. W. Lin, H. L. Hwa, P. M. Hsu, S. F. Li and S. M. Chuang (1998). "Molecular characterization and PCR diagnosis of Thailand deletion of alpha-globin gene cluster." Am. J. Hematol. 57: 124-130.

62. Kochanek, S., D. Renz and W. Doerfler (1993). "DNA methylation in the Alu sequences of diploid and haploid primary human cells." EMBO J. 12: 1141-1151.

63. Kornreich, R., D. F. Bishop and R. J. Desnick (1990). "Alpha-galactosidase A gene rearrangements causing Fabry disease. Identification of short direct repeats at breakpoints in an Alu-rich gene." J. Biol. Chem. 265: 9319-9326.

64. Krust, A., S. Green, P. Argos, V. Kumar, P. Walter, J. M. Bornert and P. Chambon (1986). "The chicken oestrogen receptor sequence: homology with v-erbA and the human oestrogen and glucocorticoid receptor." EMBO J. 5: 891-897.

65. Kurokawa, R., J. DiRenzo, M. Boehm, J. Sugarman, B. Gloss, M. G. Rosenfeld, R. A. Heyman and C. K. Glass (1994). "Regulation of retinoid signaling by receptor polarity and allosteric control of ligand binding." Nature 371: 528-531.108

66. Labuda, D. and G. Strieker (1989). "Sequence conservation in Alu evolution." Nucleic Acid res. 17:2477-2491.

67. Laimins, L., M. Holmgren-Konig and G. Khoury (1986). "transcriptional "silencer" element in rat repetitive sequences associated with the rat insulin 1 gene locus." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 3151-3155.

68. Lee, J. S., K. M. Galvin and Y. Shi (1993). "Evidence for physical interaction between the zinc-finger transcription factors YY1 and Spl." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6145-6149.

69. Lee, T. C., Y. Zhang and R. J. Schwartz (1994). "Bifunctional transcriptional properties of YY1 in regulating muscle actin and c-myc gene expression during myogenesis." Oncogene 9: 1047-1052.

70. Leeflang, E. P., I. Chesnokov and C. W. Scbmid (1993). "Mobility of short interspersed repeats within the chimpanzee lineage." J. Mol. Evol. 37: 559-565.

71. Lehrman, M. A., J. L. Goldstein, D. W. Russel and M. S. Brown (1987). "Duplication of seven exons in LDL receptor gene caused by Alu-Alu recombination in a subject with familial hypercholesterolemia." Cell 48: 827-835.

72. Lehrman, M. A., W. J. Schneider, T. C. Sudhof, M. S. Brown, J. L. Gold-stein and D. W. Russell (1987). "Mutation in LDL receptor: Alu-Alu recombination deletes exons encoding transmembrane and cytoplasmic domains." Science 221: 140-146.

73. Li, L. and P. F. Bray (1993). "Homologous recombination among three intragene Alu sequences causes an inversion-deletion resulting in the hereditary bleeding disorder Glanzmann thrombasthenia." Am. J. Hum. Genet. 53: 140-149.

74. Lindahl, T., M. S. Satoh and G. Dianov (1995). "Enzymes acting at strand interruptions in DNA." Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 347: 57-62.

75. Luan, D. D., M. H. Korman, J. L. Jakubczak and T. H. Eickbuch (1993). "Reverse transcription of R2BM RNA is primed by a nick at the chromosomal target site: A mechanism for non-LTR retrotransposition." Cell 72: 595-605.

76. Luisi, B. F., W. X. Xu, Z. Otwinowski, L. P. Freedman, K. R. Yamamoto and P. B. Sigler (1991). "Crystallographic analysis of the interaction of the glucocorticoid receptor with DNA." Nature 352: 497-505.

77. Maia, A. L., J. W. Harney and R. P. Larsen (1996). "Is there a negative TRE in the luciferase reporter cDNA?" Thyroid 6: 325-328.

78. Makalowski, W., G. A. Mitchell and D. Labuda (1994). "Alu sequences in the coding regions of mRNA: A source of protein variability." Trends Genet. 10: 188-193.

79. Mangelsdorf, D. J., U. Borgmeyer, R. A. Heyman, J. Y. Zhou, E. S. Gng, A. E. Qro, A. Kakizuka and R. M. Evans (1992). "Characterization of the three RXR genes that mediate the action 9-cis retinoic acid." Genes Dev. 6: 329-344.

80. Mangelsdorf, D. J. and R. M. Evans (1995). "The RXR heterodimers and orphan receptors." Cell 83: 841-850.

81. Mangelsdorf, D. J., E. S. Gng, J. A. Dyck and R. M. Evans (1990). "Nuclear receptor that identifies a novel retinoic acid response pathway." Nature 345: 224-229.

82. Mangelsdorf, D. J., C. Thummel, M. Beato, G. Sehuttz, K. Umesono, B. Blumberg, P. Kastner, M. Mark, P. Chambon and R. M. Evans (1995). "The nuclear receptor superfamily: the second decade." Cell 83: 835-839.

83. Marcus, S., D. Hellgren, B. Lambert, S. P. Fallstrom and J. Wahlstrom (1993). "Duplication in the hypoxanthine phosphoribosyl-transferase gene caused by Alu-Alu recombination in a patient with Lesch Nyhan syndrome." Hum. Genet 90: 477-482.

84. Matassi, G., B. Cherif-Zahar, I. Mouro and J. P. Cartron (1997). "Characterization of the recombination hot spot involved in the genomic rearrangement leading to the hybrid D-CE-D gene in the D-IV phenotype." Am. J. Hum. Genet. 60: 808-817.

85. Matera, A. G., U. Hellmann and C. W. Schmid (1990). "A transpositionally and transcriptionally competent Alu subfamily." MollCell.Biol 10: 5424-5432.

86. Matera, G. A., U. Hellman, M. F. Hintz and C. W. Schmid (1990). "Recently transposed Alu repeats result from multiple source genes." Nucleic Acid Res. 18: 60196023.

87. Matikainen, S., A. Lehtonen, T. Sareneva and I. Julkinen (1998). "Regulation IRF and STAT gene expression by retinoic acid." Leuk. Lymphoma 30: 63-71.

88. McHaffie, G. S. and S. H. Ralston (1995). "Origin of a negative calcium response element in an ALU-repeat: Implication for regulation of gene expression by extracellular calcium." Bone 17: 11-14.

89. Miyamoto, T., T. Kakizawa and K. Hashiz (1999). "Inhibition of nuclear receptor signalling by Poly(ADP-ribose) polymerase." Mol.Cell. Biol. 19:2644-2649.

90. Moran, J. D., R. J. DeBerardinis and H. H. J. Kazazian (1999). "Exon shuffling by LI retrolransposition." Science 283: 1530-1534.1.l

91. Moyzis, R. K., D. C. Torney, J. Meyne, J. M. Buckingham, J.-R. Wu, C. Burks, K. M. Sirotkin and W. B. Goad (1989). "The distribution of interspersed repetitive DNA sequences in the human genome." Genetics 4: 273-289.

92. Myerowitz, R. and N. D. Hogikyan (1987). "A deletion involving Alu sequences in the beta-hexosaminidase alpha-chain gene of French Canadians with Tay-Sachs disease."/. Biol. Chem. 262: 15396-15399.

93. Nagy, L., H. Y. Kao, D. Chakravarti, R. J. Lin, C. A. Hassig, D. E. Ayer, S. L. Schreiber and R. M. Evans (1997). "Nuclear receptor repression mediated by a complex containing SMRT, mSm3A, andhistone deacetylase." Cell 89: 373-380.

94. Nehls, M., M. Schorpp and T. Boehm (1995). "An intragenic deletion in the human PTPN6 gene affects transcriptional activity." Hum. Genet. 95: 713-715.

95. Neote, K., B. Mchmes, D. J. Mahuran and R. A. Gravel (1990). "Structure and distribution of an Alu-type deletion mutation in Sandhoff disease." J. Clin. Invest. 86: 1524-1531.

96. Nicholls, R. D., N. Fischel-Ghodsian and D. R. Higgs (1987). "Recombination at the human alpha-globin gene cluster: Sequence features and topological constraints." Cell 49: 369-378.

97. Oei, S. L., J. Griesenbeck and M. Schweiger (1997). "The role of poly(ADP-ribosil)ation." rev. physiol Biochem. Pharmacol. 131: 127-174.

98. Oei, S. L., J. Griesenbeck, M. Schweiger, V. Babich, A. Kropotov and N. Tomilin (1997). "Interaction of the transcription factor YY1 with human Poly(ADP-ribosyl) transferase." Bioch. Bioph. Res. Comm. 240: 108-111.112

99. Ohta, T. (1996). "the current significance and standing of neutral and nearly neutral theories." BioEssays 18: 673-677.

100. Olds, R. J., D. A. Lane, V. Chowdhury, S. V. De, G. Leone and S. L. Thein (1993). "Complete nucleotide sequence of the antithrombin gene: Evidence for homologous recombination causing thrombophilia." Biochemistry 32: 4216-4224.

101. Onno, M., T. Nakamura, J. Hillova and M. Hill (1992). "Rearrangement of the human tre oncogene by homologous recombination between Alu repeats of nucleotide sequences from two different chromosomes." Oncogene 7: 2519-2523.

102. Ouzounis, C. A. and A. G. Papavassiliou (1997). "DNA-binding motifs of eukaryotic transcription factors. In: Transcription factors in eukariotes (ed. Papavassiliou)." Springer-Verlag: 1-21.

103. Park, K. and M. Atchison (1991). "Isolation of a candidate repressor/activator, NF-E1 (YY-1, delta), that binds to the immunoglobulin kappa 3' enhancer and the immunoglobulin heavy-chain mu El site." Proc. Natl. Acad Sci. USA 88: 9804-9808.

104. Perez-Stable, C. and C.-K. J. Shen (1986). "Competitive and cooperative functioning of the anterior and posterior promoter elements of An Alu family repeat." Moll. Cell. Biol. 6. 2041-2052.

105. Perlmann, T. and R M. Evans (1997). "Nuclear receptors in Sicily: All in the Famiglia." Cell 90: 391-397.

106. Polak, M. (1997). "New data on nuclear hormone receptor cofactors suggest a control of transcriptional repression by hormone-dependent chromatin remodeling." Eur. J. Endoc. 137: 455-456.113

107. Puget, N., O. Sinilnikova, D. Stoppa-Lyonnet, R. Ayyadevera, S. Pages, H. Lynch, D. Goldgar, G. M. Lenoir and S. Mazoyer (1999). "An Alu-mediated 6-kb duplication in the BRCA1 gene: A new founder mutation?" Am. J. Hum. Genet. 64: 300-302.

108. Quentin, Y. (1988). "The Alu family developed through successive waves of fixation closely connected with primate lineage history." J. Mol. Evol. 27: 194-202.

109. Rastinejad, F., T. Perlmaon, R. M. Evans and P. B. Sigter (1995). "Structural determinants of nuclear receptor assembly on DNA direct repeats." Nature 375: 203-211.

110. Razin, A. and H. Cedar (1994). "DNA methylation and genomic imprinting." Cell 77: 473-476.

111. Refetroff, S. (1994). "Resistance to thyroid hormone: an hysterical overview." Thyroid 4: 345-349.

112. Rogers, J. (1985). "The origin and evolution of retroposons." Int. Rev. Cytol. 76: 67-112.

113. Rouyer, F., M. C. Simmler, D. C. Page and J. Weissenbach (1987). "A sex chromosome rearrangement in a human XX male caused by Alu-Alu recombination." Cell 51: 417-425.

114. Rozmahel, R., H. H. Heng, A. M. Duncan, X. M. Shi, J. M. Rommens and L. C. Tsui (1997). "Amplification of CFTR exon 9 sequences to multiple locations in the human genome." Genomics 45: 554-561.

115. Rubin, C. M., C. A. Vandevoort, R. L. Teplitz and C. W. Schmid (1994). "Alu repeated DNAs are differentially methylated in primate germ cells." Nucleic Acid Res. 22: 5121-5127.114

116. Rudiger, N. S., N. Gregersen and M. C. Kielland-Brandt (1995). "One short well conserved region of Alu-sequences is involved in human gene rearrangements and has homology with prokaryotic chi." Nucleic Acid res. 23: 256-260.

117. Rudiger, N. S., E. M. Heinsvig, F. A. Hansen, O. Faergeman, L. Bolund and N. Gregersen (1991). "DNA deletions in the low density lipoprotein (LDL) receptor gene in Danish families with familial hypercholesterolemia." Clin.Genet. 39: 451-462.

118. Saegusa, Y., M. Sato, I. Galli, Y. Nakagawa, N. Ono, S. M. M. Igushi-Aiiga and H. Ariga (1993). "Stimulation of SV40 DNA replication and transcription by Alu family sequence." Biochim. Biophys. Acta 1172: 274-282.

119. Sainz, J., L. Pevny, Y. Wu, C. R. Cantor and C. L. Smith (1992). "Distribution of interspersed repeats (Alu and Kpn) on NotI restriction fragments of human chromosome 21." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1080-1084.

120. Samani, N. J., J. R Thompson, L. O'Toole, K. Channer and K. L. Woods (1996). "A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction." Circulation 94: 708-712.

121. Satoh, M. S., G. G. Poirier and T. Lindahl (1994). "Dual function for poly(ADP-ribose) synthesis in response to DNA strand breakage." Biochemistry 33: 7099-7106.

122. Sawago, M. and M. N. Szentirmay (1997). "Specific transcription initiation by RNA polymerase II and associated factors. In: Transcription factors in eukariotes (ed. Papavassiliou)." Springer-Verlag: 23-36.

123. Schmid, C. W. (1991). "Human Alu subfamilies and their methylation revealed by blot hybridization." Nucleic Acid Res. 19: 5613-5617.115

124. Schmid, C. W. (1993). "How many source Alu?" Trends Genet 9: 39.

125. Schmid, C. W. (1996). "Alu: structure, origin, evolution, significance and function of one-tenth of human DNA." Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 53: 283-319.

126. Schmid, C. W. (1998). "Does SINE evolution preclude Alu function?" Nucleic Acid Res. 26: 4541-4550.

127. Schmid, C. W. and W. R. Jeilinek (1982). "The Alu family of dispersed repetitive sequences." Science 216: 1065-1070.

128. Schwabe, J. W., L. Chapman, J. T. Finch and D. Rhodes (1993). "The ciystal structure of the estrogen receptor DNA-binding domain bound to DNA: how receptors discriminate between their response elements." Cell 75: 567-578.

129. Sell, C., C. D. Chang, J. Koniecki, H. M. Chen and R. Baserga (1992). "A cryptopromoter is activated in the proliferating cell nuclear antigen gene of growth arrested cells." J. Cell. Physiol. 152: 177-184.

130. Shen, M. R., M. A. Batzer and P. L. Deininger (1991). "Evolution of the master Alu Gene(s)." J. Mol. Evol. 33: 311-320.

131. Shi, L.-S., E. Seto, L. S. Chang and T. Shenk (1991). "Transcriptional repression by YY1, a human GLI-Kruppel-related protein, and relief of repression by adenovirus E1A protein." Cell 67: 377-388.

132. Shi, Y., J.-S. Lee and K. M. Galvin (1997). "Everything you have ever wanted to know about Yin Yang 1." Bioch. Bioph. Acta 1332: F49-F66.

133. Shimada, F., M. Taira, Y. Suzuki, N. Hashimoto, O. Nozaki, M. Tatibana, Y. Ebina, M. Tawata and T. Onaya (1990). "Insulin-resistant diabetes associated with partial deletion of insulin-receptor gene." Lancet335: 1179-1181.

134. Shiraishi, Y., Y. Tanaka, M. Kato, M. Miwa and T. Sugimura (1983). "Effect of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors on the frequency of sister-chromatid exchanges in Bloom syndrome cells." Mutat. Res. 122: 223-228.

135. Shirvastava, A. and K. Calame (1994). "An analysis of genes regulated by the multi-functional transcriptional regulator Yin Yang-1." nucleic Acid Res. 22: 5151-5155.116

136. Shrivastava, A., S. Saleque, G. V. Kalpana, S. Artandi, S. P. Goff and K. Calame (1993). "Inhibition of transcriptional regulator Yin-Yang-1 by association with c-Mye." Science 262: 1889-1892.

137. Slagel, V., E. Flemington, V. Triana-Dorge, H. J. Bradshaw and P. L. Deininger (1987). "Clustering and sub-family relationships of the Alu family in the human genome." Mol. Biol. Evol. 4: 19-29.

138. So, C. W., Z. G. Ma, C. M. Price, S. Dong, S. J. Chen, L. J. Gu, C. K. So, L. M. Wiedemann and L. C. Chan (1997). "MLL self fusion mediated by Alu repeat homologous recombination and prognosis of AML-M4/M5 subtypes." Cancer. Res. 57: 117-122.

139. Stoppa-Lyonnet, D., P. E. Carter, T. Meo and M. Tosi (1990). "Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human CI inhibitor locus to deleterious rearrangements." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1551-1555.

140. Swensen, J., M. Hoffman, M. H. Skolniek and S. L. Neuhausen (1997). "Identification of a 14 kb deletion involving the promoter region of BRCA1 in a breast cancer family." Hum. Mol. Genet. 6: 1513-1517.

141. Tadokoro, K., H. Fujii, A. Ohshima, Y. Kakizawa, K. Shimizu, A. Sakai, K. Sumiyoshi, T. Inoue, Y. Hayashi and M. Yamada (1992). "Intragenic homozygous deletion of 1he WT1 gene in Wilms' tumor." Oncogene 7: 1215-1221.

142. Thomas, M. J. and E. Seto (1999). "Unlocking the mechanisms of transcription factor YY1: are chromatin modifying enzymes the key?" Gene 236: 197-208.

143. Tillmann, J. B., D. E. Crone, H. S. Kim, C. N. Sprung and S. R. Spindler (1993). "Promoter independent down-regulation of the firefly lucifirase gene dy T3 and T3 receptor in CV1 cells." Mol. Cell Endocrinol 95: 101-109.

144. Tomilin, N. and V. Bozhkov (1989). "Human nuclear protein interacting with a conservative sequence motif of Alu family DNA repeats." FEBS Let. 251: 79-83.117

145. Tomilin, N., S. M. M. Igushi-Ariga and H. Ariga (1990). "Transcription and replication silencer element is present within conserved region of human Alu repeats interacting with nuclear protein." FEBS Lett. 263: 69-72.

146. Tomilin, N., Y. Rosanov, V. Zenin, V. Bozhkov and B. Vig (1993). "A new and rapid method for visualizing DNA replication in spread DNA by immunofluorescence detection of incorporated 5-iododeoxyuridine " Biochem. Biophys. Res. Comm. 190: 257262.

147. Tomilin, N. V. (1999). "Control of genes by mammalian retroposons." Int. Rev. Cytology 186.

148. Ullu, E. and C. Tsculdi (1984). "Alu sequences are processed 7SL RNA genes." Nature 312: 171-172.

149. Ullu, E. and A. M. Weiner (1984). "human genes and pseudogenes for the 7SL components of signal recognition particle." EMBOJ. 3: 3303-3310.

150. Vasant, G. and W. F. Reynolds (1995). "The consensus sequence of a major Alu subfamily contains a functional retinoic acid response element." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 8229-8233.

151. Vivanco Ruiz, M. D. M., T. H. Bugge, P. Uitshmann and H. G. Stunnenberg (1991). "functional characterization of a natural retinoic acid response element." EMBO J. 10: 3829-3838.118

152. Walter, P. and G. Blobel (1982). "Signal recognition particle contains a 7SL RNA essential for protein translocation across the endoplasmic reticulum." Nature 299: 691698.

153. Weiner, A. M., P. L. Deininger and A. Efstradiadis (1986). "Nonviral retroposones: Genes, pseudogenes, and transposable elements generated by the reverse flow of genetic information." Annu. Rev. Biochem 55: 631-661.

154. Willard, C., H. T. Nguyen and C. W. Schmid (1987). "Existence of at least three distinct Alu subfamilies." J. Mol. Evol. 26: 180-186.

155. Willy, P. J., K. Umesono, E. S. Gng, R. M. Evans, R. A. Heyman and D. J. Mangelsdorf (1995). "LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway." genes Dev. 9: 1033-1045.

156. Wu, J., G. C. Grindlay, P. Bushel, L. Mendelsohn and M. Allan (1990). "Negative regulation of the human epsilon-globin gene by transcriptional interference: Role of an Alu repetitive element." Moll. Cell. Biol. 10: 1209-1216.

157. Yamakawa, K., K. Takada, H. Yanagi, S. Tsuchiya, K. Kawai, S. Nakagawa, G. Kajiyama and H. Hamaguchi (1989). "Three novel partial deletions of the low-density lipoprotein (LDL) receptor gene in familial hypercholesterolemia." Hum. Genet. 82: 317321.

158. Yang, W. M., C. Inouye, Y. Zeng, D. Bearss and E. Seto (1996). "Transcriptional repression by YY1 is mediated by interaction with a mammalian homolog of the yeast global regulator RPD3." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 12845-50.

159. Yulug, I. G., A. Yulug and E. Fisher (1995). "The frequency and position of Alu repeats in cDNAs, as determined by database searching." Genomics 27: 544-548.

160. Zechel, C., X.-Q. Shen, J.-Y. Chen, Z.-P. Chen, P. Chambon and H. Gronemeyer (1994). "The dimerization interfaces between the DNA binding domains of RXR, RAR