Возрастные особенности влияния блокады мускариновых холинорецепторов на сердечную деятельность крыс

Сибалакова, Лейсан Радифовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Возрастные особенности влияния блокады мускариновых холинорецепторов на сердечную деятельность крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Возрастные особенности влияния блокады мускариновых холинорецепторов на сердечную деятельность крыс"

На правах рукописи

Сибалакова Лейсан Радифовна

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ БЛОКАДЫ МУСКАРИНОВЫХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ НА СЕРДЕЧНУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ КРЫС

03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Казань - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении иысшего профессионального образования "Татарский государственный гуманитарно-педагогический университет"

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Зефиров Тимур Львович

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

Гайнутдинов Халил Латыпович

доктор биологических наук, Нигматуллина Разина Рамазановна

Ведущая организация ГОУ ВПО "Московский государственный

университет им. М.В. Ломоносова"

Защита состоится "_"__2006 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 212.078.02 при ГОУ ВПО "Татарский государственный гуманитарно-педагогический университет" по присуждению ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.00.13 - физиология по адресу: 420021, г.Казань, ул.Татарстан, д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Татарский государственный гуманитарно-педагогический университет" по адресу: 420021, г. Казань, ул. Межлаука, д. 1.

Автореферат разослан "_"__2005 года

Ученый секретарь диссертационного Л

совета, доктор медицинских наук, > д^^

профессор ' / Т.Л.Зефиров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Изучение механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы более двух веков занимают умы исследователей (Павлов В.А., 1883; Курмаев О.Д., 1966; Косицкий Д.И., 1975; Удельное М.Г., 1975; Покровский В.М., 2004; Абзалов P.A., 2004; Ситдиков Ф.Г., 2005; Зефиров Т.Л., 2005; Weber Е., 1846; Brodde O.E., 1999; Adams J., 2004).

Деятельность сердца регулируется симпатическими и парасимпатическими отделами вегетативной нервной системы, которые реализуют свои влияния через взаимодействия, через адренорецепторы и мускариновые холинорецепторы клеточных элементов сердца (Косицкий Г.И., 1984; Ноздрачев А.Д., 1995; Robinson А., 1996). В настоящее время известно о наличие как минимум 9 подтипов адренорецепторов и 5 подтипов мускариновых холинорецепторов. В организме человека, млекопитающих и амфибий идентифицированы Мь М2, М3, М4, М5 холинорецепторы, изучены их молекулярные и фармакологические свойства. Также описана хромосомная локализация различных подтипов мускариновых холинорецепторов у человека.

На протяжении значительного времени интерес исследователей привлекали механизмы, определяющие динамику сердечной деятельности на разных этапах онтогенеза (Адольф Э.Ф., 197!; Аршав-ский И.А., 1982; Зефиров T.JL, 2003; Нигматуллина P.P., 2005). Долгие годы преобладала точка зрения, что изменения деятельности сердца с возрастом обусловлены усилением парасимпатических и ослаблением симпатических влияний на сердце (Аршавский И.А., 1967; Адольф Э.Ф., 1971). Однако в работах других исследователей было показано, что симпатическая иннервация сердца млекопитающих развивается значительно позже, чем парасимпатическая (Мс Kenzi, 1980; Agawa et al., 1992).

Существенное значение в становлении регуляции сердечной деятельности имеют и внутрисердечные рефлекторные механизмы (Ноздрачев А. Д., 1995; Pauza et al., 1997). В настоящее время основной рабочей гипотезой, объясняющей возрастные особенности работы сердца, является предположение об изменениях морфо-функционального состояния рецепторных структур клеток сердца и особенности работы систем вторичных посредников в интракардиальных нейронах и мио-кардиоцитах (Steinberg S.F. et al., 1996; Зефиров T.JI., 2004). Неослабевающий интерес к изучению данной проблемы основан различными, а, нередко, и противоположными результатами, полученными разными исследователями в экспериментах по активации и ингибиро-ванию симпатических и парасимпатических регуляторных влияний на сердце. Так, известно, что "тивту'Г1! i j. а г плш^м0 вызывать не

^АЦМОМЛЛЬИЛМ БИБЛИОТЕКА I

«■%/Г'

голько урежение, но и учащение работы сердца (Соколова H.A., Удельное М.Г., 1978). Ряд исследователей считает, что хронотропный •ффект вагуса состоит из двух компонентов: тонического тормозного и синхронизирующего (Осадчий O.E., 1998). Неселективная блокада мускариновых холинорецепторов атропином и ваготомия также вызывают различные эффекты действия на сердце (Duchene-Marrullaz Р. et al., 1973; Зефиров T.JI., 1999). Неоднозначные результаты были получены также и при изучении симпатических влияний на сердце (del Baleo et al., 1990; Xiao et al., 1995).

Безусловным является факт, что в основе регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы лежат симпато-парасимпатические взаимодействия. Различают несколько видов этих взаимодействий -антагонизм, взаимокомпенсация, акцентированный антагонизм (Ауха-деев Э.И., КурмаевО.Д., 1971; Levy M.N., 1984). В то же время центральным звеном регуляции, как минимум хронотропии сердца, является постганглионарный парасимпатический нейрон, высвобождающий ацетилхолин, который в свою очередь взаимодействует с муска-риновыми холинорецепторами на мембране миокардиоцитов (Зефиров Т.Л., 2003).

В современной физиологии наиболее распространенными экспериментальными млекопитающими животными являются грызуны. Однако в научной литературе имеется значительное количество данных о видовых особенностях реакции животных на идентичные экспериментальные воздействия, изменяющие работу сердца (Смирнов В.М., 1989; Brodde O.E., Mischel, 1999). В частности, наличие тонического эффекта блуждающего нерва у крыс ставится под сомнение (Конради Г.П., 1980; Зефиров T.JI., 2004). В то же время выявлено наличие полноценных механизмов экстренного торможения работы сердца у данного вида животных (Гайнуллин A.A. и др., 1995). Причем, экстренное торможение при стимуляции вагуса полностью блокируется введением атропина (Зефиров Т.Л., 2005). Именно поэтому изучение тонких механизмов парасимпатической регуляции сердца является актуальным. Безусловно, механизмы формирования мембранного потенциала и генерации потенциала действия являются основополагающими для всей современной нейрофизиологии (Волков, 1983; Зефиров Т.Л. и др., 2001).

В зависимости от механизмов действия мускариновые холино-рецепторы можно обьединить в две группы, в зависимости от активации систем вторичных посредников и мембранных механизмов (Felder С.С., 1995; WessJ., 1996). Согласно классическим представлениям, постулатом является тезис о преимущественном значении мускариновых холинорецепторов в парасимпатической регуляции работы сердца (Giessler С. et al., 1998; Gomeza J. et al., 1999). Меньшее внима-

ние уделялось первому подтипу мускариновых холинорецепторов. Однако, в последнее время все большее внимание исследователей привлекало изучение М! и М3, и особенно М3 холинорецепторов (Sun L.S. et al, 1996; Shi H. et al., 1999; Shen JB et al., 1999; Hellgren, 2000; Wang et al., 2004; Liu et al., 2001; Shi et al., 2004; Fischer et al, 2004; Willmy-Matthress P. et al., 2003.).

Можно предположить, что в основе возрастных и видовых особенностей парасимпатической регуляции сердечно-сосудистой системы лежит гетерогенность популяции мускариновых холинорецепторов, особенности плотности и активности данных рецепторных структур. Именно поэтому изучение влияния блокады разных подтипов мускариновых холинорецепторов представляется нам особенно актуальным.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение роли разных подтипов мускариновых холинорецепторов в становлении механизмов регуляции сердечной деятельности крыс на разных этапах постнаталь-ного развития.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние блокады Mгхолинорецепторов (МГХР) на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

2. Изучить влияние стимуляции правого блуждающего нерва на параметры сердечной деятельности после блокады М,-ХР пирензепи-ном у животных 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

3. Изучить влияние блокады М2-ХР на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

4. Изучить влияние стимуляции правого блуждающего нерва на параметры сердечной деятельности после блокады М2-ХР галламином у животных 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

5. Изучить влияние блокады М3-ХР на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

6. Изучить влияние стимуляции правого блуждающего нерва на параметры сердечной деятельности после блокады М,-ХР 4-DAMP у животных 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

7. Изучить влияние блокады М-ХР на показатели сердечной деятельности крыс 1 -но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

8. Изучить влияние стимуляции правого блуждающего нерва на параметры сердечной деятельности после блокады М-ХР атропином у ■ животных 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

Положения, выносимые на защиту:

1. М3-ХР участвуют в становлении возрастных особенностей механизмов регуляции сердца крыс.

2. Особенности влияния селективной блокады М-ХР на сердечно-сосудистую систему крыс зависят от возраста животных.

Научная новизна:

1. Впервые установлены возрастные особенности динамики показателей сердечной деятельности крыс 1-20 недельного возраста при селективной блокаде первого, второго и третьего подтипа М-ХР. Показано, что введение различных селективных блокаторов оказывает различное влияние на изменение показателей сердечной деятельности и артериального давления (АД) крыс. Выраженность изменений в разных возрастных группах была различной.

2. Впервые выявлены возрастные особенности динамики показателей работы сердца при электрической стимуляции правого блуждающего нерва на фоне внутривенного болюсного введения селективных блокаторов Мь М2 и М3-ХР. Показано отсутствие блокады развития брадикардии селективными антагонистами Mi, М2, М3-ХР.

3. Впервые в экспериментах in vivo показано участие М3-ХР в регуляции сердечной деятельности крыс.

4. Впервые показан противоположный эффект действия селективного блокатора М3-ХР 4-DAMP на показатели сердечной деятельности крыс разного возраста.

5. Впервые показан "парадоксальный" эффект действия 4-DAMP на сердце новорожденных крысят.

Практическая значимость.

Полученные в настоящем исследовании результаты расширяют представления о роли и механизмах действия парасимпатического отдела ВНС в становлении сердечной деятельности крыс и возрастных особенностях механизмов ее регуляции. Полученные данные подтверждают необходимость точной идентификации возраста животных при анализе экспериментально-полученных данных. В наибольшей степени это относится к результатам экспериментов на изолированных неона-тальных миокардиоцитах и сердечно-сосудистой системы крысят в целом.

Полученные нами результаты представляют безусловный интерес для фармакологов, изучающих влияние различных холиноблокато-ров на сердечный ритм и АД при использовании в качестве экспериментальных животных крыс. Изученные нами возрастные особенности реакции сердечно-сосудистой системы на селективную блокаду М-ХР могут представлять известный интерес так же для возрастных фармакологов и педиатров. Материал исследований заслуживает внимания

со стороны специалистов возрастной и нормальной физиологии, фармакологии и кардиологии.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены на итоговых научных конференциях молодых ученых и преподавателей Казанского Государственного Педагогического Университета (2002-2003); Всероссийской конференции с международным участием (Самара, 2003); I съезде физиологов СНГ (Дагомыс, 2005); III конференции нейронаук с международным участием (Донецк, 2005); съезде физиологов Сибири (2005).

Основное содержание исследования отражено в 12 печатных работах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, описания методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего наименований, в том числе отечественных и зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для экспериментов использовались 200 белых беспородных крыс в возрасте от 1-ой до 20-ти недель. Для наркоза при проведении экспериментов использовали 25% раствор уретана, вводимый внутрибрюшинно в количестве 1000 мг/кг массы. Операционное поле животного выстригалось, обрабатывалось растворами йода и спирта. На внутренней стороне бедра проводили разрез кожи. Обнажали сосудисто-нервный пучок, отделяли бедренную артерию и брали ее на лигатуру. Через небольшой поперечный разрез в артерию вводили пластиковый катетер, наполненный 1% раствором гепарина. После окончания препаровки операционное поле закрывали марлевой салфеткой смоченной теплым физиологическим раствором. Другой конец катетера был соединен с установкой для измерения АД. По срединной линии шеи проводили разрез кожи, обнажались сосудисто-нервные пучки с двух сторон. Далее отделялся ствол блуждающего нерва. Блуждающий нерв брали на шелковые лигатуры. В ходе всего эксперимента проводилась постоянная регистрация электрокардиограммы и АД с получением усредненных значений параметров вариационной пуль-сограммы. Правый блуждающий нерв накладывался на платиновые биполярные электроды лабораторного электростимулятора ЭСЛ-2. Амплитуда раздражающих импульсов составляла 5 V. Частота стимуляции варьировала от 1 до 10 Гц, длительность импульсов от 1 до 16 те, задержка - 0,81,6 те. В ходе стимуляции визуальный контроль за электрокардиограммой осуществлялся на экране осциллографа С1-83. На внутренней поверхности

правой нижней конечности выстригали шерстный покров, производили кожный разрез, открывая доступ к правой бедренной вене. Для инъекций использовали 0,1 % раствор атропина сульфата, отечественного производства в дозе 0,6 мг/кг массы животного, раствор пирензепина в дозе 0,02 мг/кг, раствор галламина в дозе 0,2 мг/кг и 0,02 мг/кг и раствор 4-DAMP в позе 0,02 мг/кг. В течение эксперимента измерялось АД. Для этого через небольшой поперечный разрез в артерию вводили пластиковый катетер, наполненный 1% раствором гепарина, который соединялся с электроманометрическим датчиком давления (датчик MLT 0698, ADInstruments), усилителем потенциалов и компьютера со встроенным аналогово-цифро-вым преобразователем (АЦП) L-card.

На протяжении всех экспериментов у крыс постоянно отводилась электрокардиограмма. Регистрация ЭКГ осуществлялась при помощи электрокардиографа ЭК 1Т-03М. Использовалось второе стандартное отведение. Сигналы с электрокардиографа и установки для измерения АД поступали в осциллограф С1-83, а затем на ЭВМ. Мы использовали метод математического анализа кардиоинтервалов, в основе которого лежат известные разработки математического анализа сердечного ритма выполненные под руководством Р.М.Баевского, позволяющие оценивать функциональное состояние различных систем регуляции сердечной деятельности (Баевский P.M. и др., 1984). В своей работе для дальнейшей статистической обработки результатов серий экспериментов на животных, мы выбрали 5 параметров отражающих, на наш взгляд, активность наиболее важных механизмов регуляции сердечной деятельности: значения среднего кардиоинтервала (Хер), моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационный размах (АХ), а также диастолическое и систолическое давление. Статистическая обработка результатов серий экспериментов проводилась на персональном компьютере Pentium2 с использованием программы Microcoft Excel по t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования влияния блокады М-ХР атропином на показатели сердечной деятельности 20-ти, 8-ми, 6-ти, 3-х, 1-но недельных крыс

Введение 20-ти недельным животным атропина приводило к незначительному уменьшению значения среднего кардиоинтервала (Хер) в течение 15 минут, достоверному снижению АД (диастолического с 88,57±4,55 мм.рт.ст. до 66,43±6,44 мм.рт.ст. (Р<0,01)), систолического с 99,65±6,88 мм.рт.ст. до 79,11±6,47 мм.рт.ст. (Р<0,05)).

При введении атропина новорожденным крысятам наблюдалось уменьшение значения Хер с 282,2±22,2 мс до 271,4±25,0 мс.

Введение атропина 3-х недельным животным приводило к незначительному уменьшению значения среднего кардиоинтервала с 133,0±5,6 мс до 123,0±9,6 мс, при этом значение АМо достоверно увеличивалось (Р<0,01), а значение вариационного размаха несколько снижалось.

Неселективная блокада М-ХР атропином у 6-ти недельных крыс приводила к достоверному увеличению значения Хер (Р<0,05) и снижению АД. Значения АМо достоверно увеличивалось (Р<0,001), значение с!Х так же достоверно увеличилось (Р<0,05).

При введении атропина 8-ми недельным животным наблюдалось уменьшение значения Хер (Р<0,001) и значительное снижение АД. Значение <1Х достоверно снижалось (Р<0,05).

Исследования влияния блокады М]-ХР пирензепином

на показатели сердечной деятельности 20-ти, 8-ми, 6-ти, 3-х, 1-но недельных крыс

При селективной блокаде Мгхолинорецепторов пирензепином у 20-ти недельных крыс значение Хер недостоверно уменьшалось. Динамика диастолического АД была менее выражена, чем систолического АД.

Введение новорожденным животным пирензепина приводило к плавному увеличению значения Хер (рис. 1). При этом значение АМо достоверно уменьшалось (Р<0,01), значение <ЗХ достоверно увеличивалось (Р<0,01).

Однократное введение 3-х недельным животным пирензепина приводило к уменьшению значения Хер. Значения АМо и с!Х не изменялись.

Однократное введение 6-ти недельным животным пирензепина приводило к уменьшению значения среднего кардиоинтервала и снижению АД.

При избирательной блокаде МГХР у 8-ми недельных крыс наблюдалось плавное снижение значения среднего кардиоинтервала и АД.

Исследования влияния блокады М2-ХР галламином на показатели сердечной деятельности 20-ти, 8-ми, 6-ти, 3-х, 1-но недельных крыс.

Значение Хер при блокаде МГХР у 20-ти недельных крыс недостоверно уменьшалось со 189,73±4,97 мс до 185,89±6,09 мс. При введении галламина наблюдалось снижение АД на 30 секунде эксперимента. Затем значение АД плавно повышалось. Значение АМо достоверно увеличивалось (Р<0,01), значение (IX достоверно уменьшалось (Р<0,05).

Рисунок I

Динамика значения Хер при введении различных блокаторов М-ХР крыс 1-но недельного возраста.

атропин пиренэелин галламин 4-ОАМР

При блокаде М2-ХР у I -но недельных крысят наблюдалось увеличение значения Хер с 172,4± 10,71 мс до 185,5± 12,63 мс на протяжении 15 минут.

При избирательной блокаде М2-ХР галламином у 3-х недельных крысят наблюдалось некоторое уменьшение значения Хер с 144,5± 10,64 мс до 136,1 ±8,96 мс. В ходе эксперимента наблюдались изменения параметров вариационной пульсограммы. Так, значение АМо достоверно увеличивалось (Р<0.01).

При внутривенном введении галламина 6-ти недельным крысам достоверных изменений значений Хер и АД не наблюдалось.

При введении галламина 8-ми недельным животным достоверных изменений показателей сердечно-сосудистой системы не наблюдалось.

Исследования влияния блокады 1У13-ХР 4-ОАМР на показатели сердечной деятельности 20-ти, 8-ми, 6-ти, 3-х, 1-но недельных крыс

При избирательной блокаде Мтхолинорецепторов 4-ОАМР взрослым животным значение Хер снижалось на 30 секунде эксперимента с 177.7132,14 мс до 149,2+12,05 мс (Р<0,05). Наблюдалось незначительное снижение АД и достоверное уменьшение величины с!Х (Р<0,05).

Рисунок 2

Динамика значения Хер при введении блокатора МЗ-ХР 4-ОАМР крысам разного возраста.

При блокаде М3-холинорецепторов у новорожденных крысят значение Хер повышалось. Анализ вариабельности сердечного ритма выявил, что значение АМо снижалось (Р<0,05), а величина <1Х повышалось (Р<0,05).

При избирательной блокаде М3-ХР у 3-х недельных крысят значение Хер снижалось с 132,8±3,52 мс до 124,8±5,2 мс. Значения АМо и с1Х изменялись.

При блокаде М3-ХР у 6-ти недельных крыс достоверных изменений показателей сердечно-сосудистой системы не наблюдалось.

При внутривенном введении 4-ЭАМР 8-ми недельным животным наблюдалось некоторое учащение сердечной деятельности и достоверное снижение АД через 30 секунд после введения вещества (диа-столического с 84,61±4,55 мм.рт.ст. до 59,93±7,52 мм.рт.ст., систолического с 72,66±7,2 мм.рт.ст. до 47,67±7,2 мм.рт.ст.) (Р<0,01). Значения параметров вариационной пульсограммы не менялись.

Особенности влияния электрической стимуляции правого блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти, 8-ми, 6-ти,

3-х, 1-но недельных крыс до и после введения атропина

При стимуляции вагуса у 20-ти нелельных животных до введения неселективного блокатора наблюдалась ярко выраженная бради-кардия и недостоверное снижение АД. Значения АМо и вариационного

размаха изменялись соответственно динамике значения среднего кар-диоинтервала. Значение АМо достоверно снижалось (Р<0,001). Значение с1Х достоверно повышалось (Р<0,01). При стимуляции блуждающего нерва на фоне введения неселективного блокатора М-ХР значе- , ния АД и среднего кардиоинтервала не изменялись. Значения АМо и вариационного размаха также оставались без изменений.

При с симуляции блуждающего нерва у 1-но недельных интакт- .

ных животных наблюдалось достоверное увеличение среднего кардиоинтервала с 274,8±22,1 мс до 545,0±118,0 мс (Р<0,05). Значение АМо достоверно уменьшилось (Р<0,05). Значение вариационного размаха достоверно увеличилось (Р<"0,01). При стимуляции блуждающего нерва на фоне введения атропина, изменений значения Хер не наблюдалось. Значения АМо и ¿X не изменялись.

Электрическая стимуляция блуждающего нерва до введения атропина у 3-х недельных крысят вызывала недостоверное урежение значения среднего кардиоинтервала с 131,0±4,8 мс до 169,0±6,3 мс. Значение вариационного размаха достоверно увеличивалось (Р<0,05). Электрическая стимуляция правого блуждающего нерва на фоне действия атропина не приводила к урежению сердцебиений.

Стимуляция блуждающего нерва до введения атропина 6-ти недельным животным приводила к брадикардии. Значение Хер увеличилось при стимуляции с 143,3^=5,38 мс до 241,6±15,76 мс (Р<0,01). АД достоверно снижалось. (Р<0,01). Значение АМо достоверно уменьшилось (Р<0,001). Значение вариационного размаха достоверно увеличилось (Р<0,05). При стимуляции вагуса на фоне введения атропина значение Хер не менялось. Снижения АД так же не наблюдалось.

Электрическая стимуляция блуждающего нерва до введения атропина у 8-ми недельных крыс вызывала выраженную брадикардию. Значение Хер увеличилось с 143,27±5,38 мс до 241,6±15,76 мс (Р<0,001). При этом АД несколько снижалось. Электрическая стимуляция правого вагуса на фоне введения атропина не вызывала изменений значения среднего кардиоинтервала и АД. Значения АМо и с!Х так же оставались без изменений. Т

Особенности влияния электрической стимуляции правого блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти, 8-ми, 6-ти, 3-х, 1-но недельных крыс до и после введения пирензепина

Стимуляция вагуса у 20-ти недельных животных до введения пирензепина вызывала достоверное урежение сердечной деятельности. Значение Хер увеличивалось с 169±7,69 мс до 226,4±28,39 мс (Р<0,05). АД незначительно снижалось. Величина АМо снижалось (Р<0,001), значение с!Х повышалось (Р<0,05). Стимуляция вагуса на фоне введе-

ния пирензепина приводила к достоверному увеличению значения Хер с 167,5±4,04 мс до 217,4±25,2 мс (Р<0,05). Величина АД незначительно снижалась. Значение АМо достоверно снижалось (Р<0,01).

При стимуляции вагуса до введения пирензепина 1-но недельным крысятам наблюдалось увеличение Хер со 164,3±4,7 мс до 202,4±0,45 мс (Р<0,001). Значение АМо уменьшалось (Р<0,05), а величина с1Х, наоборот, увеличивалась (Р<0,001). При электрической стимуляции вагуса на фоне введения пирензепина наблюдались аналогичные изменения показателей сердечно-сосудистой системы.

При стимуляции блуждающего нерва до блокады Мгхолиноре-цепторов у 3-х недельных крыс значение Хер увеличивалось со 161,1±6,9 мс до 293,3±52,2 мс. Значение АМо достоверно уменьшалось (Р<0,01). При электрической стимуляции правого вагуса на фоне внутривенного введения пирензепина наблюдалась достоверная брадикар-дия (Р<0,05). Значение Хер достоверно увеличивалось со 172,2±7,57 мс до 413,4±71,8 мс. Величина АМо снижалась (Р<0,01).

При электрической стимуляции правого блуждающего нерва до введения пирензепина у 6-ти недельных животных наблюдалось достоверное снижение АД (Р<0,01). Величина Я-К интервала достоверно увеличивалась со 183,4± 16,87 мс до 286,6±24,77 мс (Р<0,01). При этом значение АМо уменьшалось (Р<0,01); значение с!Х, наоборот, увеличивалось (Р<0,05). При электрической стимуляции правого вагуса на фоне введения пирензепина наблюдалось достоверная брадикардия (Р<0,01). Значение среднего кардиоинтервала достоверно увеличивалось со 166,5±8,36 мс до 407,3±61,77 мс, а величина АД достоверно снижалось (Р<0,001).

Электрическая стимуляция блуждающего нерва до введения пирензепина у 8-ми недельных животных вызывала увеличение значения Хер с 152,1 ±4,61 мс до 263,3±17,0 мс (Р<0,001) и снижение АД (Р<0,05). при этом, величина АМо достоверно понижалась (Р<0,001), а значение с!Х повышалось (Р<0,05). Стимуляция правого вагуса на фоне введения пирензепина вызывала увеличение значения Хер с 149,8±2,9 мс до 265,2±25,9 мс (Р<0,01) и снижение АД (Р<0,01).

Особенности влияния электрической стимуляции правого блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти, 8-ми, 6-ти, 3-х, 1-но недельных крыс до и после введения галламина

При электрической стимуляции блуждающего нерва до введения галламина у взрослых животных наблюдалось увеличение значения среднего Я-Я интервала с 191,4±8,67 мс до 321,5±69,8 мс и некоторое снижение АД. При стимуляции правого вагуса на фоне введения галламина наблюдалось недостоверное увеличение значения среднего

кардиоинтервала и недостоверное понижение значения АД. Значение \Мо при стимуляции достоверно понижалось (Р<0,01). Значение с1Х повышалось недостоверно.

При стимуляции блуждающего нерва до введения галламина в дозе 0,2 мг/кг у 20-ти недельных крыс наблюдалось недостоверное увеличение значения И-Я интервала и недостоверное снижение АД. Значение АМо достоверно понижалось (Р<0,01); значение вариационного размаха недостоверно увеличилось. При стимуляции блуждаю- * щего нерва на фоне введения вещества наблюдалось достоверное увеличение значения среднего кардиоинтервала с 198,5+10,08 мс до 337,5±79,53 мс (Р<0,05) и недостоверное понижение значения АД. Значение АМо при стимуляции понижалось, значение вариационного размаха, напротив, повышалось.

При стимуляции правого вагуса до введения галламина у новорожденных животных наблюдалось достоверное увеличение значения Хер (Р<0,001). При этом величина АМо уменьшалась (Р<0,01), а значение вариационного размаха увеличилось (Р<0,01). При стимуляции блуждающего нерва на фоне блокады М2-ХР наблюдалось увеличение значения среднего кардиоинтервала с 149,8±7,46 мс до 318,4±35,85 мс (Р<0,01), значение АМо при этом понижалось (Р<0,01), а значение вариационного размаха повышалось (Р<0,05).

Стимуляция блуждающего нерва до введения галламина у 3-х недельных крысят приводила к увеличению значения Хер с 159,1 ±7,28 мс до 552,6*29,28 мс (Р<0,001). При стимуляции значение АМо уменьшилось (Р<0,01), а величина с1Х возрастала (Р<0,001). При стимуляции блуждающего нерва на фоне блокады М2-ХР наблюдалось увеличение значения Хер с 251,0±4,62 мс до 366,7±39,26 мс (Р<0,05). Следует отметить снижение АМо при стимуляции (Р<0,05).

Стимуляция блуждающего нерва у 6-ти недельных животных наблюдалось достоверная брадикардия (Р<0,05) и некоторое снижение АД. При стимуляции величина АМо уменьшалось (Р<0,001), а значение с!Х увеличивалось (Р<0,05). При стимуляции правого вагуса на фоне блокады М2-ХР значение Хер увеличивалось с 192,4+10,95 мс до ; 315,7±42,93 мс (Р<0,05). При стимуляции наблюдалось незначительное повышение АД. Значение АМо при стимуляции на фоне введения галламина уменьшалось (Р<0,05), а значение с!Х увеличивалось (Р<0,05).

Электрическая стимуляция блуждающего нерва до введения галламина вызывала незначительное урежение сердцебиения и снижение АД у 8-ми недельных крыс. Стимуляция на фоне внутривенного введения галламина приводила к увеличению значения Хер с 155,1±10,38 мс до 211,4±20,56 мс и некоторому снижению АД.

3-х, 1-но недельных крыс до и после введения 4-ПАМР

Стимуляция правого вагуса у интактных взрослых животных вызывала выраженнную брадикардию и снижение АД. Значение Хер возрастало с 165,9±7,52 мс до 303,3±33,27 мс (Р<0,01). АД снижалось (диастолическое с 58,54±6,4 мм.рт.ст. до 44,16±5,44 мм.рт.ст. (Р<0,01), систолическое с 84,49±7,76 мм.рт.ст. до 67,13±6,4 мм.рт.ст. (Р<0,05)). При стимуляции вагуса наблюдалось снижение значения АМо (Р<0,05) и увеличение <1Х (Р<0,05). Стимуляция на фоне введения 4-ОАМР приводила к незначительному увеличению значения среднего кардиоин-тервала и выраженному снижению АД (Р<0,05). Стимуляция правого вагуса на фоне 4-0АМР вызывала снижение значения АМо (Р<0,01), величина с!Х увеличивалась незначительно.

Стимуляция правого блуждающего нерва до введения 4-ОАМР у новорожденных животных вызывала увеличение значения Хер с 222,3± 10,06 мс до 335,8±31,29 мс (Р<0,05). Значение АМо при этом уменьшалось с 55,33±3,57 % до 32,33^2,44 % (Р<0,001), а значение вариационного размаха, напротив, возрастала (Р<0,01). Введение 4-ОАМР до стимуляции правого вагуса приводило к существенному снижению выраженности брадикардии.

Стимуляция вагуса до введения избирательного блокатора М3-ХР у 3-х недельных крысят вызывала увеличение значения Хер со 123,1±5,5 мс до 435,6±45,8 мс (Р<0,01). Стимуляция на фоне блокады М3-ХР приводила к увеличению значения среднего кардиоинтервала со 135,5± 1,6 мс до 296,5±48,97 мс (Р<0,05). При этом значение АМо снижалось (Р<0,05), а значения с1Х возрастало (Р<0,05).

Стимуляция блуждающего нерва до введения 4-ОАМР у 6-ти недельных животных вызывала брадикардию (Р<0,001) и незначительное снижение АД. Значение АМо при этом уменьшалось (Р<0,001), а значение <1Х увеличилось (Р<0,01). Стимуляция вагуса на фоне введения 4-ОАМР приводила к увеличению значения Хер со 150,6±5,29 мс до 245,0±9,3 мс (Р<0,001) и снижению АД (диастолического с 72,63±7,82 мм.рт.ст. до 52,27±5,55 мм.рт.ст., систолического с 98,6±6,84 мм.рт.ст. до 84,79±5,96 мм.рт.ст. недостоверно).

Электрическая стимуляция правого вагуса до блокады М3-ХР у 8-ми недельных крыс вызывала увеличение значения среднего кардиоинтервала с 163,8±12,5 мс до 236,9±20,38 мс (Р<0,01) и незначительное снижение АД. Электрическая стимуляция правого блуждающего нерва на фоне 4-ОАМР вызывала увеличение значения среднего кардиоинтервала с 171,6±13,21 мс до 290,7±50,45 мс (Р<0,05) и снижение АД (диастолического с 82,2*7,3 мм.рт.ст. до 67,95±4,02 мм.рт.ст., систоли-

ческого с 70,66±7,5 мм.рт.ст. до 53,73±4,12 мм.рт.ст. (Р<0,05)). При стимуляции наблюдалось уменьшение значения АМо (Р<0,001).

Заключение

В предыдущих работах кафедры анатомии, физиологии и охраны здоровья человека Татарского государственного гуманитарно-педагогического университета было показано наличие существования видо- л вых особенностей при изучении парасимпатической регуляции сердечной деятельности млекопитающих. Изучение возрастных особенностей неселективной блокады М-ХР атропином выявила ряд интересных научных фактов.

Как известно, введение атропина вызывает выраженное учащение сердечной деятельности у человека и собаки. Однако, в исследованиях нашей научной лаборатории достоверное учащение работы сердца крыс в ответ на введение атропина наблюдалось только у животных пубертатного периода развития, в возрасте 8-ми недель. В этом периоде у крыс зафиксировано второе повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), первое и максимальное наблюдается в возрасте 3-4 недель. Более того, в 6-ти недельном возрасте, в период начала функционирования симпатического канала регуляции работы сердца, введение атропина вызывало у крыс не учащение, а, напротив, достоверное уреженис работы сердца. В других возрастных группах исследуемых животных внутривенное болюсное введение атропина приводило лишь к незначительному недостоверному уменьшению среднего кар-диоинтервала.

Другой особенностью механизмов парасимпатической регуляции сердечной деятельности крыс, явились результаты экспериментов с перере $кой блуждающих нервов. Перерезка вагуса приводила к кратковременному, в течение 5 минут, учащению работы сердца, которое затем восстанавливалось до исходных значений. Более того, последующая перерезка двух блуждающих нервов вызывала в итоге даже некоторое замедление сердечного ритма крыс. Полученные результаты экспериментов по последовательной ваготомии подтверждают на наш ^

взгляд гипотезу о механизме акцентированного антагонизма симпато-парасимпатических взаимодействий. Об этом же свидетельствует и возрастная динамика ЧСС в период становления симпатической иннервации сердца данного вида млекопитающих (3-6-неделя постна-тального онтогенеза). Ряд исследователей показали существенное понижение ЧСС в этих возрастных рамках.

ханизмов парасимпатического контроля сердца может объясняться наличием на мембране миокардиоцитов различных подтипов М-ХР, запускающих разные каскады биохимических клеточных реакций.

Разнообразие, а иногда и противоположность результатов по стимуляции вагуса позволило ряду ученых выдвинуть гипотезу о способности блуждающего нерва не только урежать, но и учащать сердечную деятельность (Удельное М.Г., 1975; Levy M., 1984; ОсадчийО.Е., Покровский В.М., 1998). Разные авторы выдвигали различные предположения о природе механизмов, обеспечивающих данный эффект стимуляции вагуса. Однако до конца особенности парасимпатических влияний на сердце остаются неизвестными.

Некоторые отечественные исследователи считают, что хроно-тропный эффект вагуса состоит из двух компонентов: тормозного тонического и синхронизирующего (ОсадчийО.Е., 1998). Другие выдвигают предположение о том, что тормозной эффект вагуса на сердце крыс следует подразделять на тормозное тоническое влияние, устраняемое перерезкой вагуса и введением атропина, и тормозное экстренное, наблюдаемое при электрической стимуляции блуждающего нерва с определенной частотой.

Весьма заманчивой представляется идея о возможности участия разных подтипов М-ХР в реализации двух этих типов регуляторных воздействий на сердце крыс При этом, безусловного внимания заслуживает сравнительный анализ систем вторичных посредников, которые активируются при взаимодействии катехоловых аминов с ai и a2 адре-норецепторами с одной стороны и ацетилхолина с разными подтипами М-ХР с другой. Оказывается, что эти системы и конечный эффект их активации практически идентичны. Изучение этого факта позволяет по-новому взглянуть на теорию акцентированного антагонизма, согласно которой, стимуляция симпатических нервных волокон, идущих к сердцу, усиливает эффект брадикардии при одновременной стимуляции волокон вагуса.

Косвенным подтверждением данной гипотезы являются результаты по изучению стимуляции разных подтипов агадренорецепторов с получением положительного и отрицательного хронотропного эффектов, что, по мнению исследователей, может объяснять возрастные особенности работы сердца (del Balzo et al., 1990). Созвучные результаты были получены нами при изучении влияния блокады третьего подтипа М-ХР на деятельность сердечно-сосудистой системы крыс различного возраста.

но и изучено влияние селективной блокады этих рецепторов на показатели деятельности сердечно-сосудистой системы крыс в разные периоды иостнатального развития. Введение селективного блокатора М3-ХР 4-DAMP вызывает достоверное учащение сердцебиения у взрослых половозрелых крыс. В то же время, аналогичное воздействие приводит к существенному урежению работы сердца 1 -но недельных крысят.

Весьма интересно, что аналогичную динамику сердечного ритма, но меньшей выраженности, мы наблюдали и при селективной блокаде других подтипов М-ХР. В то же время мы не смогли зафиксировать эффект полной блокады брадикардии при стимуляции вагуса при избирательной блокаде всех исследуемых нами М-ХР. Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что введение атропина полностью предотвращало урежение работы сердца при электрической стимуляции вагуса.

Таким образом, в нашей работе удалось установить существенное значение блокады М3-ХР на работу сердца. На основании полученных нами данных можно выдвинуть предположение об изменении количественного соотношения популяции разных подтипов М-ХР в разные периоды постнатального развития. Запускающие механизмы акта-рации синтеза различных рецепторных белков могут быть изменения уровня симпатической иннервации сердца и выработки биологически активных веществ в пубертатный период развития.

В нашей работе мы показали, что селективная блокада 3-го подтипа М-ХР оказывает выраженное значение на показатели сердечной деятельности. Причем, динамика этих показателей имеет существенные возрастные особенности. Блокада МЗ-ХР у новорожденных крысят вызывает достоверное увеличение значения Хер, у взрослых животных, напротив, достоверное учащение работы сердца. Наши наблюдения подтверждают гипотезу о существовании возрастных особенностей механизмов негетативной регуляции деятельности сердца. Аналогичные результаты были получены американскими исследователями при сравнительном анализе функциональной активности al-адренорецепторов у взрослых и новорожденных крыс (Robinson, 1996). На наш взгляд, в основе изменений синтеза и фосфорилирования рецепторных белков в мембране миокардиоцитов могут лежать следующие моменты:

1. формирование симпатической иннервации сердца;

2. изменение гормонального фона в пубертатном периоде развития.

Этим, на наш взгляд, можно объяснить динамику ЧСС в постна-тальном онтогенезе, когда наивысшие значения ЧСС наблюдается в возрасте 3-4 недель и 7-8 недель.

ВЫВОДЫ

1. Блокада М-ХР вызывает незначительное учащение сердцебиения 6-ти, 8-ми, 20-ти недельных крыс, некоторое урежение сердечной деятельности у новорожденных крысят и не влияет на ЧСС 3-х недельных животных. При этом, наблюдается кратковременное снижение АД у крыс 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

2. Блокада МГХР повышает выраженность брадикардии при стимуляции вагуса у 3-х и 6-ти недельных крысят и усиливает падение АД у 6-ти недельных животных.

3. Блокада М2-ХР приводит к учащению сердцебиений у 6-ти и 8-ми недельных животных и некоторому урежению работы сердца новорожденных крысят. Введение галламина вызывает снижение АД у крыс 6-ти и 20-ти недельного возраста.

4. Блокада М2-ХР приводит к снижению эффекта стимуляции правого вагуса у 3-х недельных животных и усилению падения АД у взрослых крыс.

5. Блокада М3-ХР вызывает достоверное увеличение ЧСС у взрослых крыс. У животных 3-х, 6-ти, 8-ми недельного возраста учащение сердцебиений выражено в меньшей степени, у новорожденных крысят введение 4-ОАМР вызывает урежение работы сердца. Наиболее выраженное падение АД наблюдалось при этом у 8-ми недельных животных.

6. Блокада М3-ХР снижала выраженность брадикардии при стимуляции вагуса у 1-но, 3-х и 20-ти недельных крыс. При этом снижение АД у животных 6-ти и 20-ти недельного возраста увеличивалась.

7. Введение атропина вызывала достоверное учащение сердечной деятельности у крыс 8-ми недельного возраста. АД достоверно понижалось лишь у взрослых животных.

8. Неселективная блокада М-ХР предотвращала развитие брадикардии и снижение АД при стимуляции правого вагуса во всех исследованных возрастных группах животных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сайфутдинова Л.Р. Возрастные особенности реакции сердца крыс на избирательную блокаду а1-адренорецепторов празозином / ТЛ.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова // Тезисы Всерос. симп. - Казань, 2002. - С.72-73.

2. Сайфутдинова Л.Р. Вагусная регуляция артериального давления крыс на фоне блокады мускариновых холинорецепторов / Т.Л.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова // Сборник тез. Всерос. конф. с международным участием. - Самара, 2003. - С. 101.

3. Сайфутдинова J1.P. МЗ-холинорецепторы участвуют в регуляции сердечной деятельности крыс / Т.Л.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова, Н.И.Зиятдинова // Росс. Физиол. журн. им.Сеченова. - Т.90. - 2004. -№8. - С.430-431.

4. Сайфутдинова Л.Р. Влияние стимуляции блуждающих нервов на сердце и артериальное давление крыс при блокаде различных подтипов мускариновых холинорецепторов / Т.Л.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова, Н.И.Зиятдинова // VI симп. по сравнительной элекрокардиоло-гии. - Сыктывкар, 2004. - С.25-26.

5. Сайфутдинова Л.Р. Влияние блокады МЗ-ХР на сердечную деятельность крыс / ТЛ.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова // Тез Все-рос.симп. - 4.2. - Наб.Челны, 2004. - С.42-43.

6. Сайфутдинова Л.Р. Динамика показателей сердечной деятельности крыс при селективной блокаде мускариновых холинорецепторов / ТЛ.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова // Тез Всерос. симп. - 4.2. -Наб.Челны, 2004. - С.4М2.

7. Сайфутдинова Л.Р. МЗ-холинорецепторы участвуют в тоническом и экстренном тормозном влиянии вагуса на сердце крыс / Т.Л.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова, Н.И.Зиятдинова // Вестн. молодых ученых "Физиология и медицина". - 2005. - С.44.

8. Сайфутдинова Л.Р. Влияние селективной блокады разных подтипов мускариновых холинорецепторов на сердечную деятельность и артериальное давление крыс / Т.Л.Зефиров, Н.И.Зиятдинова, Л.Р.Сайфутдинова, А.Л.Зефиров // Бюлл. экспер. биол. и мед., принята в печать.

9. Сайфутдинова Л.Р. Влияние внутривенного введения 4-DAMP на сердечную деятельность крыс разного возраста / Т.Л.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова, А.А.Гайнуллин, Н.И.Зиятдинова // Бюлл. Сибирской медицины, прил. 1. - 2005. - С.6, 113.

10. Сайфутдинова Л.Р. Эволюция третьего подтипа М-ХР в регуляции работы сердца крыс в онтогенезе / Т.Л.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова, А.А.Гайнуллин, Н.И.Зиятдинова // Нейронауки: теор. и клинич. аспекты. - T. I. - 2005. - №1.- С.42.

11. Сайфутдинова Л.Р. Подтипы М-ХР в регуляции сердца новорожденных крысят / ТЛ.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова, Н.И.Зиятдинова // Нейронауки: теор. и клинич. аспекты. - Т.1.-2005. -№1. -С.43.

12. Сайфутдинова Л.Р. Становление парасимпатической регуляции сердца крыс / Т.Л.Зефиров, Л.Р.Сайфутдинова, Н.И.Зиятдинова // Науч. труды I съезда физиологов СНГ. - 2005. - С.76-77.

Подписано в печать 22 12 05 г Форм бум 60x80 1/16 Печ л 1,125 Тяр«ж 100 Заказ 302

Отпечатано с готового оригинал—манеп я ООО «Вестфалнка» г Казань, ул Б Красная, 67

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сибалакова, Лейсан Радифовна

Введение

Цели и задачи исследования Положения, выносимые на защиту Научная новизна Практическая значимость

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Холинергическая регуляция сердца

1.2. Регуляция хронотропной функции сердца в постнатальном онтогенезе

1.3. Мускариновые холинорецепторы в сердце

Глава 2. Методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Методы оперативных вмешательств

2.2.1. Установка прибора для измерения АД

2.2.2. Препаровка правого блуждающего нерва

2.3. Методика определения АД

2.4. Методика стимуляции стволов блуждающих нервов

2.5. Методы фармакологического воздействия

2.6. Методы регистрации кардиоинтервалов и АД

2.7. Методы математического анализа кардиоинтервалов и АД

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Исследования влияния неселективной блокады мускариновых холинорецепторов атропином на показатели сердечной деятельности крыс

3.1.1. Исследования влияния неселективной блокады М-ХР атропином на показатели сердечной деятельности 20-ти недельных крыс

3.1.2. Исследования влияния неселективной блокады М-ХР атропином на показатели сердечной деятельности 1-но недельных крыс

3.1.3. Исследования влияния неселективной блокады М-ХР атропином на показатели сердечной деятельности 3-х недельных крыс

3.1.4. Исследования влияния неселективной блокады М-ХР атропином на показатели сердечной деятельности 6-ти недельных крыс

3.1.5. Исследования влияния неселективной блокады М-ХР 57 атропином на показатели сердечной деятельности 8-ми недельных крыс

3.2. Исследования влияния блокады МГХР пирензепином на 58 показатели сердечной деятельности крыс

3.2.1. Исследования влияния блокады МГХР пирензепином на 58 показатели сердечной деятельности 20-ти недельных крыс

3.2.2. Исследования влияния блокады МГХР пирензепином на 61 показатели сердечной деятельности крыс 1-но недельных крыс

3.2.3. Исследования влияния блокады МГХР пирензепином на 61 показатели сердечной деятельности крыс 3-х недельных крыс

3.2.4. Исследования влияния блокады МГХР пирензепином на 63 показатели сердечной деятельности крыс 6-ти недельных крыс

3.2.5. Исследования влияния блокады МГХР пирензепином на 64 показатели сердечной деятельности крыс 8-ми недельных крыс

3.3. Исследования влияния блокады М2-ХР галламином на 66 показатели сердечной деятельности крыс

3.3.1. Исследования влияния блокады М2-ХР галламином в дозе 66 0,02 мг/кг на показатели сердечной деятельности крыс 20-ти недельных крыс

3.3.2. Исследования влияния блокады М2-ХР галламином в дозе 68 0,2 мг/кг на показатели сердечной деятельности 20-ти недельных крыс

3.3.3. Исследования влияния блокады М2-ХР галламином показатели сердечной деятельности 1 -но недельных крыс

3.3.4. Исследования влияния блокады М2-ХР галламином показатели сердечной деятельности 3-х недельных крыс

3.3.5. Исследования влияния блокады М2-ХР галламином показатели сердечной деятельности 6-ти недельных крыс

3.3.6. Исследования влияния блокады М2-ХР галламином показатели сердечной деятельности 8-ми недельных крыс

3.4. Исследования влияния блокады М3-ХР 4-DAMP показатели сердечной деятельности крыс

3.4.1. Исследования влияния блокады М3-ХР 4-DAMP показатели сердечной деятельности 20-ти недельных крыс

3.4.2. Исследования влияния блокады М3-ХР 4-DAMP показатели сердечной деятельности 1-но недельных крыс

3.4.3. Исследования влияния блокады М3-ХР 4-DAMP показатели сердечной деятельности 3-х недельных крыс

3.4.4. Исследования влияния блокады М3-ХР 4-DAMP показатели сердечной деятельности 6-ти недельных крыс

3.4.5. Исследования влияния блокады М3-ХР 4-DAMP показатели сердечной деятельности 8-ми недельных крыс

3.5 Особенности влияния электрической стимуляции правого 80 if- блуждающего нерва на сердечную деятельность до и после введения атропина

3.5.1. Особенности влияния электрической стимуляции правого 80 блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти недельных крыс до и после введения атропина

3.5.2. Особенности влияния электрической стимуляции правого 83 блуждающего нерва на сердечную деятельность 1-но недельных крыс до и после введения атропина

3.5.3. Особенности влияния электрической стимуляции правого 84 блуждающего нерва на сердечную деятельность 3-х недельных крыс до и после введения атропина

3.5.4. Особенности влияния электрической стимуляции правого 86 блуждающего нерва на сердечную деятельность 6-ти недельных крыс до и после введения атропина

3.5.5. Особенности влияния электрической стимуляции правого 88 блуждающего нерва на сердечную деятельность 8-ми недельных крыс до и после введения атропина

3.6. Особенности влияния электрической стимуляции правого 89 блуждающего нерва на сердечную деятельность до и после введения пирензепина

3.6.1. Особенности влияния электрической стимуляции правого 89 блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти недельных крыс до и после введения пирензепина

3.6.2. Особенности влияния электрической стимуляции правого 92 блуждающего нерва на сердечную деятельность 1-но недельных крыс до и после введения пирензепина * 3.6.3. Особенности влияния электрической стимуляции правого блуждающего нерва на сердечную деятельность 3-х недельных крыс до и после введения пирензепина

3.6.4. Особенности влияния электрической стимуляции правого 95 блуждающего нерва на сердечную деятельность 6-ти недельных крыс до и после введения пирензепина

3.6.5. Особенности влияния электрической стимуляции правого 97 блуждающего нерва на сердечную деятельность 8-ми недельных крыс до и после введения пирензепина

3.7. Особенности влияния электрической стимуляции правого 99 блуждающего нерва на сердечную деятельность до и после введения галламина

3.7.1. Особенности влияния электрической стимуляции правого 99 блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти недельных крыс до и после введения галламина в дозе 0,02 мг/кг

3.7.2. Особенности влияния электрической стимуляции правого 101 блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти недельных крыс до и после введения галламина в дозе 0,2 мг/кг

3.7.3. Особенности влияния электрической стимуляции правого 102 блуждающего нерва на сердечную деятельность 1-но недельных крыс до и после введения галламина

3.7.4. Особенности влияния электрической стимуляции правого 105 блуждающего нерва на сердечную деятельность 3-х недельных крыс до и после введения галламина

3.7.5. Особенности влияния электрической стимуляции правого 107 блуждающего нерва на сердечную деятельность 6-ти недельных крыс до и после введения галламина

3.7.6. Особенности влияния электрической стимуляции правого 108 блуждающего нерва на сердечную деятельность 8-ми недельных крыс до и после введения галламина

3.8. Особенности влияния электрической стимуляции правого 110 блуждающего нерва на сердечную деятельность до и после введения 4-DAMP

3.8.1. Особенности влияния электрической стимуляции правого 110 блуждающего нерва на сердечную деятельность 20-ти недельных крыс до и после введения 4-DAMP

3.8.2. Особенности влияния электрической стимуляции правого 111 блуждающего нерва на сердечную деятельность 1 -но недельных крыс до и после введения 4-DAMP

3.8.3. Особенности влияния электрической стимуляции правого 113 блуждающего нерва на сердечную деятельность 3-х недельных крыс до и после введения 4-DAMP

3.8.4. Особенности влияния электрической стимуляции правого 114 блуждающего нерва на сердечную деятельность 6-ти недельных крыс до и после введения 4-DAMP

3.8.5. Особенности влияния электрической стимуляции правого 115 блуждающего нерва на сердечную деятельность 8-ми недельных крыс до и после введения 4-DAMP

Введение Диссертация по биологии, на тему "Возрастные особенности влияния блокады мускариновых холинорецепторов на сердечную деятельность крыс"

Изучение механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы более двух веков занимают умы исследователей (Павлов И.П. 1883; Курмаев О.Д. 1966; Косицкий Г.И. 1975; Удельнов М.Г. 1975; Покровский 2004; Абзалов Р.А. 2004; Ситдиков Ф.Г. 2005; Зефиров Т.Л. 2005; Weber 1846; Brodde О.Е. 1999; Adams , Cuevas 2004)

Деятельность сердца регулируется симпатическими и парасимпатическими отделами вегетативной нервной системы, которые реализуют свои влияния через взаимодействия, через адренорецепторы и мускариновые холинорецепторы клеточных элементов сердца (Косицкий Г.И. 1984; Ноздрачев А.Д. 1995; Robinson 1996). В настоящее время известно о наличие как минимум 9 подтипов адренорецепторов и 5 подтипов мускариновых холинорецепторов. В настоящее время в организме человека, млекопитающих и амфибий идентифицированы Мь Mo, М3, М4, М5 холинорецепторы, изучены их молекулярные и фармакологические свойства. Также описана хромосомная локализация генов различных подтипов I мускариновых холинорецепторов у человека.

На протяжении значительного времени интерес исследователей привлекали механизмы, определяющие динамику сердечной деятельности на разных этапах онтогенеза (Адольф Э.Ф. 1971; Аршавский И.А. 1982; Зефиров Т.Л. 2003; Нигматуллина P.P. 2005).

Долгие годы преобладала точка зрения, что изменения деятельности сердца с возрастом обусловлены усилением парасимпатических и ослаблением симпатических влияний на сердце (Аршавский И.А. 1967; Адольф Э.Ф. 1971). Однако в работах других исследователей было показано, что симпатическая иннервация сердца млекопитающих развивается значительно позже, чем парасимпатическая (Mackenzie Е. 1980).

Существенное значение в становлении регуляции сердечной деятельности имеют и внутрисердечные рефлекторные механизмы (Ноздрачев А.Д. 1995; Pauzaetal., 1997).

В настоящее время основной рабочей гипотезой, объясняющей возрастные особенности работы сердца, является предположение об изменениях морфо-функционального состояния рецепторных структур клеток сердца и особенности работы систем вторичных посредников в интракардиальных нейронах и миокардиоцитах (Steinberg S.F. et al., 1996; Зефиров Т.Д. 2004).

Неослабевающий интерес к изучению данной проблемы основан различными, а, нередко, и противоположными результатами, полученными разными исследователями в экспериментах по активации и ингибированию симпатических и парасимпатических регуляторных влияний на сердце. Так известно, что стимуляция вагуса способна вызывать не только урежение, но и учащение работы сердца (Соколова Н.А., Удельнов М.Г. 1978).

Ряд исследователей считает, что хронотропный эффект вагуса состоит из двух компонентов: тонического тормозного и синхронизирующего (Осадчий О.Е. 1998). Неселективная блокада мускариновых холинорецепторов атропином и ваготомия также вызывают различные эффекты действия на сердце (Duchene-Marrullaz P. et al. 1973; Зефиров Т.Д. 1999). Неоднозначные результаты получены также при изучении симпатических влияний на сердце (del Balco et al., 1990; Xiao et al., 1995).

Безусловным является факт, что в основе регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы лежат симпато-парасимпатические взаимодействия. Различают несколько видов этих взаимодействий — антагонизм, взаимокомпенсация, акцентированный антагонизм (Аухадеев Э.И., Курмаев О.Д. 1971; Levy M.N. 1984). В то же время центральным звеном регуляции как хчинимум хронотропии сердца, является постганглионарный парасимпатический нейрон, высвобождающий ацетилхолин, который в свою очередь взаимодействует с мускариновыми холинорецепторами на мембране миокардиоцитов (Зефиров T.JT. 2003).

В частности, наличие тонического эффекта блуждающего нерва у крыс ставится под сомнение (Конради Г.П. 1980, Зефиров T.JI. 2004). В то же время выявлено наличие полноценных механизмов экстренного торможения работы сердца у данного вида животных (Гайнуллин А.А. и др. 1995). Причем, экстренное торможение при стимуляции вагуса полностью блокируется введением атропина (Зефиров T.JI. 2005). Именно поэтому изучение тонких механизмов парасимпатической регуляции сердца является актуальным.

Безусловно, механизмы формирования мембранного потенциала и генерации потенциала действия являются основополагающими для всей современной нейрофизиологии (Зефиров Т.Д. и др., 2001).

В зависимости от механизмов действия мускариновые холинорецепторы можно объединить в две группы, в зависимости от активации систем вторичных посредников и мембранных механизмов (Felder С.С. 1995; Wess J. 1996). Согласно классическим представлениям, постулатом является тезис о преимущественном значении мускариновых холинорецепторов в парасимпатической регуляции работы сердца (GiesslerC et al., 1998; GomezaJ et al., 1999). Меньшее внимание уделялось первому подтипу мускариновых холинорецепторов. Однако в последнее время все большее внимание исследователей привлекало изучение Mi и М2, и особенно Мз холинорецепторов (Sun L.S et al., 1996; Shi H et al., 1999; Shen JB et al.,

1999; Wang et al., 2004; Liu et al., 2001; Shi et al., 2004; Fischer et al., 2004; Wi 1 lmy-Matthress P. et al., 2003.).

В связи с выше сказанным, можно предположить, что в основе возрастных и видовых особенностей парасимпатической регуляции сердечно-сосудистой системы лежит гетерогенность популяции мускариновых холинорецепторов, особенности плотности и активности данных рецепторных структур. Именно поэтому изучение влияния блокады разных подтипов мускариновых холинорецепторов представляется нам особенно актуальным.

Цели и задачи исследования

В соответствии с целью были поставлены конкретные задачи исследования:

1. Изучить влияние блокады Mi-холинорецепторов (МГХР) на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

2. Изучить влияние стимуляции правого блуждающего нерва на параметры сердечной деятельности после блокады МрХР пирензепином у животных 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

5. Изучить влияние блокады М3-ХР на показатели сердечной деятельности крыс 1 -но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

6. Изучить влияние стимуляции правого блуждающего нерва на параметры сердечной деятельности после блокады М3-ХР 4-DAMP у животных 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

7. Изучить влияние блокады М-ХР на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

8. Изучить влияние стимуляции правого блуждающего нерва на параметры сердечной деятельности после блокады М-ХР атропином у животных 1-но, 3-х, 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста. Основные положения, выносимые на защиту

1. М3-ХР участвуют в становлении возрастных особенностей механизмов регуляции сердца крыс.

2. Особенности влияния селективной блокады М-ХР на сердечнососудистую систему крыс зависят от возраста животных.

Научная новизна

Впервые установлены возрастные особенности динамики показателей сердечной деятельности крыс 1-20 недельного возраста при селективной блокаде первого, второго и третьего подтипа М-ХР. Показано," что введение различных селективных блокаторов оказывает различное влияние на изменение показателей сердечной деятельности и артериального давления (АД) крыс. Выраженность изменений в разных возрастных группах была различной.

Впервые выявлены возрастные особенности динамики показателей работы сердца при электрической стимуляции правого блуждающего нерва на фоне внутривенного болюсного введения селективных блокаторов М(, М2 и М3-ХР. Показано отсутствие блокады развития брадикардии селективными антагонистами Мь М2, М3-ХР.

Впервые в экспериментах in vivo показано участие М3-ХР в регуляции сердечной деятельности крыс.

Впервые показан противоположный эффект действия селективного блокатора М3-ХР 4-DAMP на показатели сердечной деятельности крыс разного возраста.

Впервые показан «парадоксальный» эффект действия 4-DAMP на сердце новорожденных крысят.

Научно-практическая значимость

Полученные в настоящем исследовании результаты расширяют представления о роли и механизмах действия парасимпатического отдела ВНС в становлении сердечной деятельности крыс и возрастных особенностях механизмов ее регуляции. Полученные данные подтверждают необходимость точной идентификации возраста животных при анализе экспериментально-полученных данных. В наибольшей степени это относится к результатам экспериментов на изолированных неонатальных миокардиоцитах и сердечнососудистой системы крысят в целом.

Полученные нами результаты представляют безусловный интерес для фармакологов, изучающих влияние различных холиноблокаторов на сердечный ритм и АД при использовании в качестве экспериментальных животных крыс. Изученные нами возрастные особенности реакции сердечнососудистой системы на селективную блокаду М-ХР могут представлять известный интерес так же для возрастных фармакологов и педиатров. Материал исследований заслуживает внимания со стороны специалистов возрастной и нормальной физиологии, фармакологии и кардиологии.

Апробация работы

Публикации

Автором опубликовано 12 печатных научных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, описания методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 330 наименований, в том числе 90 отечественных и 240 зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Сибалакова, Лейсан Радифовна

выводы

1. Блокада М-ХР вызывает незначительное учащение сердцебиения 6-ти,8-ми, 20-ти недельных крыс, некоторое урежение сердечной деятельности у новорожденных крысят и не влияет на ЧСС 3-х недельных животных. При этом наблюдается кратковременное снижение АД у крыс 6-ти, 8-ми и 20-ти недельного возраста.

2. Блокада МрХР повышает выраженность брадикардии при стимуляции вагуса у 3-х и 6-ти недельных крысят и усиливает падение АД у 6-ти недельных животных.

5. Блокада М3-ХР вызывает достоверное увеличение ЧСС у взрослых крыс. У животных 3-х, 6-ти, 8-ми недельного возраста учащение сердцебиений выражено в меньшей степени, у новорожденных крысят введение 4-DAMP вызывает урежение работы сердца. Наиболее выраженное падение АД наблюдалось при этом у 8-ми недельных животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В предыдущих работах кафедры анатомии, физиологии и охраны здоровья человека Татарского Государственного Гуманитарно-Педагогического Университета было показано наличие существования видовых особенностей при изучении парасимпатической регуляции сердечной деятельности млекопитающих. Изучение возрастных особенностей неселективной блокады М-ХР атропином выявила ряд интересных научных фактов.

Как известно, введение атропина вызывает выраженное учащение сердечной деятельности у человека и собаки. Однако в исследованиях нашей научной лаборатории достоверное учащение работы сердца крыс в ответ на введение атропина наблюдалось только у животных пубертатного периода развития, в возрасте 8-ми недель. В этом периоде у крыс зафиксировано второе повышение частоты сердечных сокращений, первое и максимальное наблюдается в возрасте 3-4 недель. Более того, в 6-ти недельном возрасте, в период начала функционирования симпатического канала регуляции работы сердца, введение атропина вызывало у крыс не учащение, а, напротив, достоверное урежение работы сердца. В других возрастных группах исследуемых животных внутривенное болюсное введение атропина приводило лишь к незначительному недостоверному уменьшению среднего кардио и нтер вал а.

Другой особенностью механизмов парасимпатической регуляции сердечной деятельности крыс, явились результаты экспериментов с перерезкой блуждающих нервов. Перерезка вагуса приводила к кратковременному, в течение 5 минут, учащению работы сердца, которое затем восстанавливалось до исходных значений. Более того, последующая перерезка двух блуждающих нервов вызывала в итоге даже некоторое замедление сердечного ритма крыс. Полученные результаты экспериментов по последовательной ваготомии подтверждают на наш взгляд гипотезу о механизме акцентированного антагонизма симпато-парасимпатических взаимодействий. Об этом же свидетельствует и возрастная динамика ЧСС в период становления симпатической иннервации сердца данного вида млекопитающих (3-6-неделя постнатального онтогенеза). Ряд исследователей показали существенное понижение ЧСС в этих возрастных рамках.

На основании анализа многочисленных экспериментов по этому вопросу, а также результатов собственных наблюдений, мы предположили, что гетерогенность результатов экспериментов по изучению механизмов парасимпатического контроля сердца может объясняться наличием на мембране миокардиоцитов различных подтипов М-ХР, запускающих разные каскады биохимических клеточных реакций.

Разнообразие, а иногда и противоположность результатов по стимуляции вагуса позволило ряду ученых выдвинуть гипотезу о способности блуждающего нерва не только урежать, но и учащать сердечную деятельность (Удельнов М.Г. 1975; Levy М 1984; Осадчий О.Е., Покровский В.М. 1998). Разные авторы выдвигали различные предположения о природе механизмов, обеспечивающих данный эффект стимуляции вагуса. Однако до конца особенности парасимпатических влияний на сердце остаются неизвестными.

Некоторые отечественные исследователи считают, что хронотропный эффект вагуса состоит из двух компонентов: тормозного тонического и синхронизирующего (Осадчий О.Е. 1998). Другие выдвигают предположение о том, что тормозной эффект вагуса на сердце крыс следует подразделять на тормозное тоническое влияние, устраняемое перерезкой вагуса и введением атропина, и тормозное экстренное, наблюдаемое при электрической стимуляции блуждающего нерва с определенной частотой.

Весьма заманчивой представляется идея о возможности участия разных подтипов М-ХР в реализации двух этих типов регуляторных воздействий на сердце крыс. При этом безусловного внимания заслуживает сравнительный анализ систем вторичных посредников, которые активируются при взаимодействии катехоловых аминов с а( и а2 адренорецепторами с одной стороны и ацетилхолина с разными подтипами М-ХР с другой. Оказывается, что эти системы и конечный эффект их активации практически идентичны. Изучение этого факта позволяет по-новому взглянуть на теорию акцентированного антагонизма, согласно которой, стимуляция симпатических нервных волокон, идущих к сердцу, усиливает эффект брадикардии при одновременной стимуляции волокон вагуса.

Косвенным подтверждением данной гипотезы являются результаты по изучению стимуляции разных подтипов а|-адренорецепторов с получением положительного и отрицательного хронотропного эффектов, что, по мнению исследователей, может объяснять возрастные особенности работы сердца (del Balzo et al., 1990). Созвучные результаты были получены нами при изучении влияния блокады третьего подтипа М-ХР на деятельность сердечно-сосудистой системы крыс различного возраста.

В настоящей работе было показано не просто наличие этого подтипа М-ХР в сердце мелких лабораторных млекопитающих, что уже подтверждено рядом исследователей (Liu et al., 2001; Wang et al., 2004), но и изучено влияние селективной блокады этих рецепторов на показатели деятельности сердечно-сосудистой системы крыс в разные периоды постнатального развития. Введение селективного блокатора М3-ХР 4-DAMP вызывает достоверное учащение сердцебиения у взрослых половозрелых крыс. В то же время, аналогичное воздействие приводит к существенному урежению работы сердца 1-но недельных крысят.

Таким образом, в нашей работе удалось установить существенное значение блокады М3-ХР на работу сердца. На основании полученных нами данных можно выдвинуть предположение об изменении количественного соотношения популяции разных подтипов М-ХР в разные периоды постнатального развития. Запускающие механизмы активации синтеза различных рецепторных белков могут быть изменения уровня симпатической иннервации сердца и выработки биологически активных веществ в пубертатный период развития.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сибалакова, Лейсан Радифовна, Казань

1. Абзалов Р.А. Содержание катехоламинов в надпочечниках крыс, развивающихся в условиях гипокинезии и мышечной тренировки / Р.А.Абзалов // Биол. науки. 1985. - №10. - С.55-58.

2. Абзалов Р.А. Двигательная деятельность крысят в постнатальном периоде после химической десимпатизации // Функции двигательного аппарата человека и животных. КГУ.- Казань: 1986.-С.144-148

3. Абзалов Р.А. Регуляция функций сердца неполовозрелого организма при различных двигательных режимах:Дисс.докт. биол. Наук. — Казань: 1987.-311с

4. Адольф Э.Ф. Развитие физиологических регуляций / Э.Ф.Адольф. -М.: Мир, 1971.- 192 с.

5. Александрова Л.А. Чувствительность и реактивность сердца крыс к экзогенным катехоламинам и ацетилхолину в онтогенезе и при адаптации к физическим нагрузкам: Дис. . канд. биол. наук / Л.А.Александрова. -Казань, 1982.- 151 с.

6. Алипов Н.Н. Медиаторные механизмы стимулирующего влияния блуждающего нерва на сердце / Н.Н.Алипов, Г.И.Косицкий // Вестн. АМН СССР. 1987. - №6. - С.29-35.

7. Амиров Л.Г. К механизму "ускользания" сердца из-под влияния блуждающего нерва: Дис. . канд. биол. наук / Л.Г.Амиров. Казань, 1966. -295 с.

8. Аникина Т.А. Состояние системы ацетилхолин-холинэстераза крыс в раннем постнатальном онтогенезе. Растущий организм в условиях мышечной деятельности / Т.А.Аникина, И.Сибгатуллина. Казань, 1990. -С.8-12.

9. Антонова Г.А. Динамика активности ацетилхолин- и бутирилхолинэстеразы в тканях сердца у собак в постнатальном онтогенезе / Г.А.Антонова // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1973. - Т.76, №12. - С.7-9.

10. Аршавский И.А. Очерки по возрастной физиологии / И.А.Аршавский. М.: Медицина, 1967. - 476 с.

11. Аршавский И.А. Нервная регуляция сердечно-сосудистой системы в онтогенезе / И.А.Аршавский. — М., Л., 1936. — 75 с.

12. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. М.: Наука, 1982. - 270с.

13. Аухадеев Э.И. Вопросы взаимоотношения между симпатическими и парасимпатическими нервами сердца / Э.И.Аухадеев, О.Д.Курмаев // Механизмы нервной и гуморальной регуляции деятельности сердца. Казань, 1971. - С.53-64.

14. Воробьев В.П. К топографии нервных стволов узлов сердца человека / В.П.Воробьев. Харьков, 1917. - 18 с.

15. Гайнуллин А.А. Влияние электрической стимуляции блуждающего нерва на хронотропную функцию сердца крыс в онтогенезе. Автореф. дис. . канд. биол. наук / А.А.Гайнуллин. Казань, 1995. - 18 с.

16. Говырин В.А. Трофическая функция симпатических нервов и скелетных мышц / В.А.Говырин. Л.: Наука, 1967. - 132 с.

17. Еланцев А.Б. К анализу некоторых нейрогуморальных механизмов в регуляции процессов роста в ранние возрастные периоды: Автореф. дис. . канд. биол. наук / А.Б.Еланцев. Алма-Ата, 1968. - 14 с.

18. ЕникееваС.И. К анализу роли гиподинамики в становлении вагусной регуляции деятельности сердца в процессе постнатального онтогенеза. Экспериментальная и возрастная кардиология / С.И.Еникеева. -Владимир. 4.2. - 1971.-С.27-29.

19. Западнкж И.П., Западнюк И.В., Западнюк Б.В. Лабораторные животные. Развитие, содержание, использование в эксперименте. Учебное пособие для студентов биологических ВУЗов. Киев: 1983. — 383с.

20. Зефиров Т.Л. Влияние электрической стимуляции правого блуждающего нерва на хронотропную функцию сердца крыс в онтогенезе / Гайнуллин А.А., Святова Н.В. Актуальные проблемы валеологии и синаптологии.- Наб. Челны. - 1999. - С. 21

21. Зефиров Т.Д. Нервная регуляция сердечного ритма крыс в постнатальном онтогенезе: дисс. док. мед. наук / Зефиров Т.Д. Казань. -1999.-С. 535

22. Зефиров Т.Д. Возрастные оособенности реакции сердечного ритма интактных и десимпатизированных крыс на введение атропина / Святова Н.В. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1999. № 12, С. 627-630

23. Зефиров Т.Д. Вагусная регуляция сердечной деятельности крыс разного возраста при блокаде / Святова Н.В., Зиятдинова Н.И., Гайнуллин А.А. // Тезисы XVIII съезда физиологов России. — Казань. — 2001.- С. 342

24. Зефиров Т.Д. Блокада гиперполяризационных токов оказывает дозозависимый эффект на сердечный ритм / Зиятдинова Н.И., Гиниатуллин Р.А., Святова Н.В // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2001. - №3. - С. 256-259

25. Зефиров Т.Д. Новый взгляд на механизмы возрастных изменений сердечного ритма / Святова Н.В., Зиятдинова Н.И // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 2001. №6. - С. 612-616

26. Зефиров T.JT. Возрастные особенности вагусной регуляции сердца млекопитающих / Гайнуллин А.А., Святова Н.В., Зиятдинова Н.И. // Сборник тез. посвященных 125-летию каф. физ. чел. и жив. КГУ. Казань. -2001.-С. 172-180

27. Зефиров T.JT. Вагусная регуляция сердечной деятельности новорожденных крысят / Зиятдинова Н.И. // Тез. Всеросс. школы нейробиологов. 2001 С. 35-36

28. Зефиров T.JT. Вегетативный контроль сердечной деятельности включает модуляцию каналов, активируемых при гиперполяризации in vivo / Зефиров A.JL, Ситдиков Ф.Г // Росс. Физиол. ж. им. Сеченова, 89-№2 2003 -С 154-160

29. Зефиров T.J1. Каналы активируемые при гиперполяризации модулируются отделами вегетативной нервной системы / Зиятдинова Н.И. // Архив клинической и экспериментальной медицины, т. 12, №1, 2003, - С. 37

30. Зефиров Т.Л. Вегетативная нервная система модулирует влияние аденозина на сердце / Зиятдинова Н.И., Гайнуллин А.А. // "Нейрогуморальные механизмы регуляции сердца". Материалы Всероссийской конференции, Казань, 2004, С. 59-66

31. Зефиров Т.Л. Стимуляция вагуса изменяет отрицательное хронотропное и гипотензивное действие аденозина / Зиятдинова Н.И., Гайнуллин А.А., Зиганшин А.У. // Бюлл. Эксп.и биол. Мед. №5, 2004. - С. 486-488

32. Зефиров Т.Л. Механизмы модуляции холинергической регуляции сердца крыс / Зиятдинова Н.И., Мизяйкина Е.А. // Росс. Физиол. ж. им. Сеченова, Т. 90-№8 2004 - С. 431 -43

33. Зефиров Т.Л. Возрастная физиология сердца / Ситдиков Ф.Г. -Казань.-.Учебное пособие -2005.

34. Зефиров Т.Л. Становление парасимпатической регуляции сердца крыс / Сайфутдинова Л.Р., Зиятдинова Н.И. // Научные труды I Съезда физиологов СНГ, 2005, с.76-77

35. Зубков А.А. Исследования по адаптации сердца / А.А.Зубков // Физиол. журн. СССР. 1935. - Т. 18, №3. - С.366-381; №4. - С-539-547.

36. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма / Г.Н.Кассиль. — М.: Наука, 1983.-225 с.

37. Конради Г.П. Значение эфферентной иннервации сердца // Физиология кровообращения. Физиология сердца. Л:Наука,1989. — С.400-411.

38. Косицкий Г.И. Экстракардиальная и интракардиальная нервная регуляция сердца / Г.И.Косицкий // Вестн. АМН СССР. 1984. - №4. - С.29-32.

39. Косицкий Г.И. Афферентные системы сердца. М.: Наука, 1975.207с.

40. Крохина Е.М. Функциональная морфология • и гистохимия вегетативной иннервации сердца / Е.М.Крохина. — М.: Медицина, 1973. — 229 с.

41. Кулаев Б.С. Эволюция вегетативной нервной системы / Б.С.Кулаев, Л.И.Анфицерова // Физиология вегетативной нервной системы. Руководство по физиологии. — Л.: Наука, 1981. С.496-532.

42. Курмаев О.Д. Механизмы нервной и гуморальной регуляции сердца / О.Д.Курмаев. 1966.

43. Лебедев В.Г. О некоторых закономерностях формирования ритма сердца у щенков в онтогенезе / В.Г.Лебедев // Физиология и патология сердечно-сосудистой системы. Ярославль, 1975. — С.36-40.

44. Мусаханова М.Я. Биохимические и физиологические показатели состояния вегетативной нервной системы у людей и животных разного возраста: Автореф. дис. . канд. биол. наук / М.Я.Мусаханова. Фрунзе, 1969.-25 с.

45. Нигматуллина P.P. Регуляция сердечного выброса крыс, развивающихся в условиях различных двигательных режимов: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Р.Р.Нигматуллина. Казань, 1991.-21 с.

46. Новиков И.И. Нервы и сосуды сердца / И.И.Новиков. 1990.

47. Ноздрачев А.Д. Современное состояние изучения физиологии автономной (вегетативной) нервной системы у нас в стране / А.Д.Ноздрачев // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1995. - Т.81, № 1. - С.З-18.

48. Ноздрачев А.Д., Буколова Р.П. Симпатический ганглий — периферический нейроэндокринный центр //Успехи физиологических наук. — Т.24,№1. С. 80-98

49. Орбели Л.А. Теория адаптационно-трофического влияния нервной системы. Избр. тр. / Л.А.Орбели. М.: Изд-во АН СССР, 1962. - Т.2.- С227-283.

50. Осадчий Л.И. Взаимосвязь холинергических и пептидэргических механизмов в реализации парасимпатических влияний на ритм сердца: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.И.Осадчий. Краснодар, 1998. - 40 с.

51. Осадчий О.Е. Дина>мика вагусного влияния на ритм сердца и атриовентрикулярное проведение при залповом раздражении блуждающего нерва в эксперименте / О.Е.Осадчий, В.М.Покровский // Кардиология. 1997.- Т.37, №6. С.38-44.

52. Павлов В.А. Исследования хронотропного и дромотропного действия правого блуждающего нерва / В.А.Павлов. Изд-во ин-та эксперим. мед. Болг. АН, 1960. - С. 177-185.

53. Покровский В.М. Механизмы экстракардиальной регуляции ритма сердца / В.М.Покровский // Физиол. журн. СССР. 1988. - Т.74, №2. -С.259-264.

54. Покровский В.М. Нервные механизмы формирования ритма сердца. Регуляция висцеральных функций: закономерности и механизмы / В.М.Покровский. Л., 1987. - С. 192-202.

55. Посконова М.Д. Анализы измерительной основы периодической смены фаз угнетения и стимуляции сердца при длительном раздражении блуждающего нерва / М.Д.Посконова // Бюллетень экспер. биол. и мед. — 1957. -Т.44, №7. С. 12-19.

56. Розанова В.Д. Развитие дыхательной и сердечно-сосудистой системы у крыс в онтогенезе в условиях тренировки / В.Д.Розанова, Б.С.Мусин // Физиол. журн. СССР. 1968. -Т.54, №11. - С. 1327-1333.

57. Росин Я.А. Регуляция функций / Я.А.Росин. М.: Наука, 1984.172 с.

58. Савин В.Ф. Экстра- и интракардиальные механизмы регуляции ЧСС в постнатальном онтогенезе: Дис. . канд. биол. наук / В.Ф.Савин. -Казань, 1988.- 192 с.

59. Самигуллина М.С. Возрастные особенности вариационной пульсограммы крыс после ваготомии и блокады аксонального транспорта: Дис. . канд биол. наук / М.С.Самигуллина. 1991. - 184 с.

60. СитдиковФ.Г. Адренергические и холинергические факторы регуляции сердца в онтогенезе у крыс / Ф.Г.Ситдиков, Т.А.Аникина, Р.И.Гильмутдинова // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1998. - №9. - С.318-320.

61. Ситдиков Ф.Г. Механизмы и возрастные особенности адаптации сердца к длительному симпатическому воздействию: Дисс.докт.биол.наук. -Казань: 1974.-312 с.

62. Ситдиков Ф.Г. Влияние химической десихмпатизации на возрастную динамику сердечного ритма и чувствительности сердца к адреналину и ацетилхолину / Ф.Г.Ситдиков, В.Ф.Савин // Физиол журн. СССР. Т.73, №1. - 1987. - С.76-82.

63. Ситдиков Ф.Г. Динахмика статистических показателей сердечного ритма белых крыс в онтогенезе. Вегетативные показатели адаптации организма к физическим нагрузкам / Ф.Г.Ситдиков, В.Ф.Савин. — Казань, 1984. -С.100-109.

64. Смирнов В.М. Анализ механизмов разнонаправленного влияния блуждающего нерва на функцию внутренних органов / В.М.Смирнов и др. // Структурно-функциональная организация вегетативных ганглиев: Всесоюзн. симп. ин-та физиол. АН БССР. Минск, 1978. - С.75-77

65. Смирнов В.М. Механизмы вагусного ускорения сердечной деятельности у лягушек / В.М.Смирнов и др. // Регуляция деятельности сердца и коронарного кровообращения: Т.2. МОЛГМН. - Сер. физиол. -Т.83.-Вып.2.- 1977.-С. 123-129.

66. Смирнов В.М. Изучение регуляции сердца блуждающим нервом у кроликов в условиях низкого артериального давления // Кардиология. -Т.23,№11.- 1983.-С.126.

67. Смирнов В.М. Механизмы двойственного влияния симпатических и парасимпатических нервов на функции внутренних органов: Автореф. дис. . д-ра биол. наук / В.М.Смирнов. М.: Ин-т физиологии АН БССР, 1984. - 38 с.

68. Смирнов В.М. Анализ гипотез о механизмах вагусного ускорения сердцебиений / В.М.Смирнов // Успехи физиол. наук. 1991. - Т.22, №4. -С.32-57.

69. Смирнов В.М. Анализ механизмов ускорения сердцебиений, возникающих при раздражении блуждающего нерва / В.М.Смирнов // Физиол. журн. СССР. Т.75, №2. - 1989. - С.1782-1787.

70. Смирнов В.М. Исследование функциональной структуры внутрисердечной нервной системы / В.М.Смирнов и др. // XII съезд физиологов СССР: тезисный доклад. -Т.2. Тбилиси, 1975. - С.119.

71. Смирнов В.М. Симпатическая нервная система не участвует в развитие ваготомической тахикардии / В.М.Смирнов // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1995.-№8.-С. 125-128.

72. Смирнов В.М. Ускорение работы сердца при раздражении блуждающего нерва у животных разных видов / В.М.Смирнов // Проблемы сравнительной электрокардиологии: Всесоюзн. симп. — Сыктывкар, 1979. — С. 186.

73. Соколова Н.А. Электрофизиологический анализ влияния катехоламинов на разнонапраленные парасимпатические хронотропные эффекты / Н.А.Соколова, М.Г.Удельнов.

74. Сосунов А.А. Нервный аппарат сердца млекопитающих животных и человека в индивидуальном развитии. Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.А.Сосунов. М., 1988. - 31 с.

75. Сюткина Е.В. Влияние блокады холинорецепторов и р~ адренорецепторов на вариабельность сердечного ритма плодов крысы / Е.В.Сюткина // Вест. АМН СССР. 1985. - №6. - С.31-35.

76. ТригуловИ.М. Особенности физиологии постнатального развития при различных видах двигательной активности: Автореф. дис. . канд. биол. наук / И.М.Тригулов. М., 1970. - 18 с.

77. Турбина-Шапуга Е.И. К автоматизму центра блуждающего нерва у щенят / Е.И.Турбина-Шапуга // Журн. экспер. биол. и мед. 1927. - Т.8. — С.405-409.

78. Удельнов М.Г. Нервная регуляция сердца / М.Г.Удельнов. — М.: Изд-во МГУ, 1961.-380 с.

79. Удельнов М.Г. Физиология сердца / М.Г.Удельнов. — М.: Изд-во МГУ, 1975.-363 с.

80. Фролькис В.В. Возрастные особенности нейро-гуморальной регуляции. Возрастная физиология / В.В.Фролькис. Л.: Наука, 1975. -С.375-383.

81. Фролькис В.В. Эффекты раздражения сердечных нервов. Физиология кровообращения. Физиология сердца / В.В.Фролькис. Л., 1980. - С.350-368.

82. Чинкин А.С. Сократительная функция сердца и ее регуляция при различных режимах физических нагрузок: Дис. . д-ра биол. наук /

83. A.С.Чинкин. Казань, 1988. - 346 с.

84. Швалев В.Н. Морфологические основы иннервации сердца /

85. B.Н.Швалев, А.А.Сосунов, Г.Гуски. -М.: Наука, 1992.-366 с.

86. Яшина Л.П. Влияние раздражения блуждающего нерва на частоту сердечных сокращений у ненаркотизированных кошек / Л.П.Яшина и др. // V-Всесоюзная конф. по физиологии вегетативной нервной системы. — Ереван, 1982. 36 с.

87. Abi-Gerges N., Eschenhagen Т., Hove-Madsen L., Fischmeister R. and Mery P.F. Methylene blue is a muscarinic antagonist in cardiac myocytes. — 1997. P.482-490.

88. Accili E.A. et al. Properties and modulation of if in newborn versus adult cardiac SA node // AM. J. Physiol V.272 (3Pt 2). 1997. - P. 1549-1552.

89. Adams A., Guevas J. Electrophysiological properties of intrinsic cardiac neurons // Basic and Clinical Neurocardiology Oxford University Press, 2004. — Ch. 1. P. 1-60.

90. Adolph E.F.Ranges of heart rates and their regulations at various ages (rat)//Am. J. Physiol. 1967. - V.212, №3. - P.595-602.

91. Ahmad Z., Green F.J., Subuhi H.S. and Watanabe A.M. Autonomic regulation of type I phosphotase in cardiac muscle. 1989. - P.3859-3863.

92. Akahane K. et al. Muscarinic receptor subtypes mediating negative chronotropic and inotropic responses in isolated, blood-perfused dog right atria // J. auton. Pharmacol. V. 10 (1). - 1990. - P.39-48.

93. Aoyama N. et al. Immunohystochemical study on the development of the heart conduction system using anti-leu -7-antibody // Arch. Histol. Cytol. -V.56(3). 1993. - P.303-315.

94. Balligand J.L., Kelly R.A., Marsden P.A., Smith T.W. and Michel T. Control of cardiac muscle cell function by an endogenous nitric oxide signaling system. 1993.-P.347-351.

95. Baruscotti M. et al. The newborn rabbit sino-atril node expresses neuronal type I-like Na+ channel // J. Physiol. (Lond). V.498 (Pt3). - 1997. -P.641-648.

96. Bazan A., Van de Velde E., Fraeyman N. Effect of age on beta-receptors, Gs alpha- and Gi alpha-proteings in rat heart // Biochem. Pharmacol. -1994. V.48 (3). - P.479-486.

97. Belardinelly L. and Isenberg G. Isolated atrial myocites: Adenosine and acetylcholine increase potassium conductance. — 1983. P.734-737.

98. Benediktsdottir V.E. et al. Effects of ageing and adrenergic stimulation on al and (3-adrenoreceptors and phospholipids fatty acids in rat heart // Eur. J. Pharmacol. V.289(3). - 1995. - P.419-427.

99. Bognar I.T., Kann P. and Fuder H. Different muscarinic receptors mediate autoinhibition of acetylcholine release and vagally-induced vasoconstriction in the rat isolated perfused heart. 1990. - P.279-287.

100. Bohm M., Dorner H., Htun P., Lensche H., Piatt D. and Erdmann E. Effects of exercise on myocardial adenylate cyclase and G expression in senescence. 1993. - P.805-814.

101. Bohm M., Gierschik P., Jacobs K.H., Pieske В., Schnabel P., Ungerer M. and Erdmann E. Increase of G in human hearts with dilated but not ischemic cardiomyopathy. 1990. - P. 1249-1265.

102. Bohm M., Gierschik P., Schwinger R., Uhlmann R. and Erdmann E. Coupling of M-cholinoreceptors and Al adenosine receptors in human myocardium. 1994. - P.1951-1958.

103. Bonner T.I., Young A.C., Brann M.R., Buckley N.J. Cloning and expression of the human and rat m5 muscarinic acetilholine receptor genes. — 1988.-P.410.

104. Bonner T.I., Buckley N.J., Young A.C. and Brann M.R. Identification of a family of muscarinic acetilholine receptor genes. 1987. — P.532.

105. Brady A.J.B., Warren J.В., Poole-Wilson P.A., Williams T.J. and Harding S.E. Nitric oxide attenuates cardiac myocite contraction. 1993. - P. 176182.

106. Brehm G., Lindmar R. and Loffelholz K. Inhibitory and excitatory muscarinic receptors modulating the release of acetylcholine from the postganglionic parasympathetic neuron of the chicken heart. 1992. - P.3 75-382.

107. Bristow M.R., Minobe W.A., Raynolds M.V., PortJ.D., Rasmussen R., Ray PE. and Feldman AM. Reduced P1 receptor messenger RNA abundance in the failing human heart. — 1993. — P.2737-2745.

108. Brodde O.E., Mishel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart// Pharmacol. Rew. 1999. - V.51, №4. - P.651-689.

109. Brodde O.E., Konschak U., Becker K., Ruter F., Poller U., Jakubetz J., Radke J., Zerkowski H.R. Cardiac muscarinic receptors decrease with age. In witro and in vivo studies //J.Clin.Invest. 1998. - V.101 (2). - P.471-478.

110. Brown J.H. and Brown S.L. Agonists differentiate muscarinic receptors that inhibit cAMP formation from those that stimulate phosphoinositide metabolism. 1984.-P.3777-3781.

111. BurnstockG., Costa M. Адренергические нейроны; их организация, функция и развитие в периферической нервной системе. -Минск, 1979.-226 с.

112. Buxton I.L., Cheek D.J., Eckman D., Westfall D.P., Sanders K.M. and KeefK.D. NG-Nitro L-arginine methyl ester of arginin are muscarinic receptor antagonists. 1993. - P.387-395.

113. Carmine A.A. and Brogden R.N. Pirenzepine: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapevtic efficacy in peptic ulcer disease and other allied disease. 1985. - P.85-126.

114. Caulfield M.P. and Rirdsall N.J.M. International of Farmacology. XVII. Classification of muscarinic acetilholine receptor. 1998. - P.279-290.

115. Caulfield M.P. Muscarinic receptors: Characterization, coupling and function. 1993.-P.379

116. Charpentier F. et al. Age related difference in p-adrenergic regulation of repolarization in canine epicardial myocytes // Am. J. Physiol. 1996. - V.271.- P. 1174-1181.

117. Charpentier F. et al. Developmental changers in p-adrenergic regulation and repolarization in canine epicardial cells // С ire. Res. — 1994. — V.90.- P.1-58.

118. Chen H.I., Chai C.Y. Integration of the cardiovagal mechanism in the medulla oblongata of the cat // Am. J. Physiol. 1976. - V.231, №2. - P.454-461.

119. Chevalier В., Mansier P., Teiger E., Callens E.I., Amrani F. and Swynghedauw B. Alteration in p-adrenergic and muscarinic receptors in aged rat heart: Effects chronic administration of propranolol and atropine. 1991. - P.215-224.

120. Clerk A., Bogoyevitch M.A., Parker P.J., Sugden P.H. Down-regulation of protein kinase С isotypes during postnatal development of rat heart // Biochem. Soc. Trans. 1993. - V.21 (4). - P.385.

121. Cohen C.J., Bean B.P., Colatsky Y.J., Tsien R.W. Tetrodotoxin block of sodium channels in rabbit Purkinje fibers // J. gen. Physiol. 1981. - V.78. -P.383-411.

122. Colecraft H.M., Egamino J.P., Sharma V.K. and Sheu S.S. Signaling mechanism underlying muscarinic receptor-mediated increase in contraction rate in culture heart cells. 1998. - P.32158-32166.

123. Collins K.J., Exton-Smith A.N., James M.H. and Oliver D J. Funcional changes autonomic nervous responses with ageing. — 1980. — P. 17-24.

124. Danilo P. et al. Chronotropic and dromotropic actions of acetylcholine on the developing fetal heart // Dev. Pharmacol. Ther. 1993. - V.20 (3-4). -P.231-238.

125. Dauchot P. and Gravenstein J.S. Effects of atropine on the electrocardiogram differenr age groups. 1971. - P.274-280.

126. Dexter F. et al. Mathematical model of acetylholine kinetics in neuroeffector junctions // Am. J. Physiol. 1994. - V.26 (lpt2). - P.298-309.

127. Doherty J.R. Cardiovaskular responses in ageing: A review. — 1990. -P. 103-125.

128. Du X.Y., Schoemaker R.G., Bos E. and Saxena P.R. Characterization of the positive and negative inotropic effects of acetylcholine in the human myocardium. 1995.-P. 119-127.

129. Du X.Y., Schoemaker R.G., Bos E. and Saxena P.R. Different pharmacological responses of atrium and ventricle: Stadies with human cardiac tissue. 1994.-P. 173-180.

130. Duchene-Marrullaz P. Effet de l'innervation cholinergijue sur le coeur de mammifere // J. Physiol. (Paris). 1973. - V.66, №4. - P.373-397.

131. Duchene-Marrullaz P. et al. Comparison des affects chronotrope, inotrope at dromotrope de Texitation du stelair droit cher le chien chloralose // C.R. Soc. Biol. 1966.- V.160.-P.1586-1589.

132. Duke P.C., Wade J.G., Hickey R.F. and Larson C.P. Effects of age on baroreceptor function in man. 1976. - P. 111-124.

133. Elfellah M.S., Johns A. and Shepherd A.M. Effects of age on responsiveness of isolated rat atria to carbachol and on binding characteristics of atrial muscarinic receptors. 1986. - P.873-877.

134. Endoh M., TamuraK. and Hashimoto К. Negative and positive inotropic responses of the blood-perfused canine papillary muscle to acetylcholine. 1970. — P.377-387.

135. England P.J. Studies on the phosphorilation of the inhibitory subunits of troponine during modification of contraction in perfused rat heart. 1976. -P.295-304.

136. Epstein A.E., Hirschowitz B.I., Kirklin J.K., Kirk K.A., Kay G.N. and Plumb V.J. Evidence for a central site of action to expiain the negative chronotropic effect of atropine: Studies on the human transplanted heart. — 1990. — P.1610-1617.

137. FaberJ.E., Brody M.J. Reflex gemodinamic response to superior laryngeal nerve stimulation in the rat // J. Auton. Nerv. Syst. 1983. - V.9, №4. -P.607-622.

138. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: Signal Transduction through multiple effectors. 1995. - P.619-625.

139. Ferrari A., Daffonchio A., Gerosa S. and Mancia G. Alteration in cardiac parasympathetic function in aged rats. 1991. - P.647-649.

140. Fisher J.T., Vincent S.G., GomezaJ., Yamada M., Wess J. Loss of vagally mediated bradycardia and bronchoconstriction in mice lacking M2 or M3 muscarinic receptors // FASEB J. 2004. - V. 18(6). - P.711-3.

141. Folkow B. and Svanborg A. Phisiology of cardiovascular aging. -1993. — P.725-764.

142. FordAPDW, Eglen R.M. and Whiting R.L. Analysis of muscarinic cholinoreceptors mediating phosphoinositid hydrolysis in guinea pig cardiac muscle. 1992.-P. 105-112.

143. Ford T.W. et al. The effects of stimulation of myelinated vagal fibres on heart in the rabbit //J. Physiol. 1987. - V.386. - P.8.

144. Ford Т. W., Мс William P.N. The effects of electrical stimulation of myelinated and non-myelinated vagal fibres on heart rate in the rabbit // J. Physiol. -1986. V.380. - P.341 -347.

145. Fouad F.M., Tarazi R.C., Fighaly S. and Alicandri C. Assessment of parasympathetic control of heart rate by a noninvasive method. 1984. - P.838-842.

146. Freeman L.C., Kass R.S. Cholinergic inhibition of slow delayed-rectifier K+ current in guinea-pig sino-atrial node is not mediated by muscarinic receptor // Mol. Pharmacol. 1995. - V.47 (6). - P. 1248-1254.

147. Gallo M.P., AlloattyG., EvaC. and Levy R.C. Ml muscarinic receptors increase calcium current and phosphoinositid turnover in guinea pig ventricular cardiocytes. 1993. - P.41-60.

148. Gelsema A.J. et al. Instantneuos cardiac acceleration in the cat elicited by peripheral nerve stimulation // J. Appl. Physiol.: Respir. Environ and Exercise Physiol. 1983. - V.55, №3. - P.703-710.

149. George E.F., Romano F.D. and Dobson J.R. Adenosine and acetylcholine reduce isoproterinol-induced protein phosphorylation of rat myocytes. 1991. - P.749-764.

150. George W.J., Wilkerson R.D., Kadowitz P.J. Influence of acetylcholine on contractile force and cyclic nucleotide levels in the isolated perfused rat heart. 1973. - P.228-235.

151. Giachetti A. et al. Cardioselective profile of AF-DX 116, a muscarinic M2 receptor antagonist // Life Sci. 1986. - V.38 (18). - P. 1663-1672.

152. GiesslerC., Wangemann Т., Zerkowski H.R. and Brodde O.E. Age-dependent decrease in the negative inotropic effect of carbachol on isolated human right atrium. 1998. - P. 199-202.

153. Giraldo E., Martos F., Gomez A., Garcia A., Vigano M.A., Ladinsky H. and Sanches de la Cuesta F. Characterization of muscarinic receptor subtypes in human tissue. 1988. - P. 1507-1515.

154. Goldberg N.D., Haddox M.K., Nicol S.E., Glass D.B., Sanford C.H., Kuehl F.A. Jr and Estensen R. Biologic regulation through opposing influence of cyclic AMP. 1975. - P.307-338.

155. Gomeza J., Shannon H., Kostenis E., FelderC., Zhang L., Brodkin J., Grinberg A., Sheng H. and Wess J. Pronounced pharmacologic deficits in M2 muscarinic acetylcholine receptor knock out mice. 1999. - P. 1692-1697.

156. Gribbin В., Pickering T.G., Sleight P. and Peto R. Effect of age of high blood pressure on baroreflex sensitive in man. 1971. - P.424-429.

157. Gupta R.C., Neumann J., Boknik P. and Watanabe A.M. M2 specific muscarinic cholinergic receptor-mediated inhibition of cardiac regulatory protein phosphorilation. 1994. - P. 1138-1144

158. Habermeier-Muth A., Altes U., Forsyth K.M. and Muscholl E. A presinaptic excitatory Ml muscarinic receptor at postganglionic cardiac noradrenergic nerve fibres that is activated by endogenous acetylcholine. 1990. -P.483-489.

159. Habuchi Y. et al. Muscarinic inhibition of basal 1-type calcium current in pacemaker cells from the rabbit atrioventricullar node. Can. J. Cardiol. 1997. -V.13 (12). — P. 118-1190.

160. Haddad C., Armour J.A. Ontogeny of canine intrathoracic cardiac nervous system. American //J. Phisiol. 1997. - V.261 (4 Pt 2). - P.920-927.

161. Han X., Kobzik L., Balligand J.L., Kelly R.A. and Smith T.W. Nitric oxide syntase (NOS3)-mediated cholinergic modulation of Ca2+ current in adult rabbit atrioventricular nodal cells. 1996. - P.998-1008.

162. Han X., Shimoni Y. and Giles W.R. An obligatory role for nitric oxide in autonomic control of mammalian heart rate. 1994. - P.309-314.

163. Hardovin S., Mansier P., Bertin В., Dakhly Т., Swynghedauw В. and Moalic J.M. B-Adrenergic and muscarinic receptor expression are regulated in opposite ways during senescense in rat left ventricle. 1997. - P.309-319.

164. Hare J.M., Keaney J.F. Jr, Balligand J.L., Loscalzo J., Smith T.W. and Collucci W.S. Role of nitric oxide in parsympathetic modulation of p-adrenergic stimulation in human with left ventricular dysfunction. 1995. - P.2198-2203.

165. Hartzell H.C. Regulation of cardiac ion channels by catecholamines, acetylcholine and second messenger systems. 1988. - P. 165-247.

166. Hassall C.J. et al. Co-expression of four muscarinic receptor genes by the intrinsic neurons of the rat and guinea-pig heart. Neuroscience. 1993.- V.56 (4). - P.l041-1048.

167. Herzig S., Meier A., Pfeiffer M. and Neumann J.Stimulation of proteinphosphatases as a mechanism of the muscarinic receptor-mediated inhibition of cardiac L-type Ca2+channels. 1995. - P.531-538.

168. Higgins C.B. et al. Parasympatetic control of the heart. Pharmacol Rev. 1973. - V.25, № 1. - P. 119-155.

169. Hochstenbach S.I., Ciriello I. Cardiovascular effects of NaCl microinjections of the into the nucleos of the solitary tract. Brain. Res. 1994. -V.644 (2). - P.233-242.

170. Hoover D.B. et al. Localization of muscarinic receptor mRNAs in rat heart and intrinsic cardiac ganglia by in sitn hibridisation. Circ. Res. — 1994. — V.75(5).-P.813-820.

171. Hove-Madsen L., Mery P.F., Jurevicius J., Skeberdis A.V., Fischmeister R. Regulation of myocardial calcium channels by cyclic AMP metabolism. 1996. - P.l-8.

172. Hulme E.C., Birdsall NJM. Muscarinic receptorsubtype. 1990.1. P.673.

173. InayatullaA. et al. Ontogeny of positive inotropic responses to simpatomimetics agents and of myocardial adrenoreceptors rats // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1993. - V.72. - P.361-367.

174. Inui J., Brodde O.E. and Schumann H.J. Influence of acetylcholine on the positive inotropic effect evoked by a or {3 adrenoreceptor stimulation in the rabbit heart. 1982.-P.152-159.

175. IrisawaH. Comparative phisiology of the cardiac pasemaker mechanism//Physiol. Rev. 1978 — V.58. — P.461-498.

176. Ito H., Hosoya Y., Inanobe A., Tomoike H. and Endoh M. Acetylcholine and adenosine activate the G protein-gated muscarinic K+channel in ferret ventricular myocytes. 1995. - P.610-617.

177. Ito H. et al. Background coductence otributable to spontenous opening of muscarine K+ shannels in rabbit sino-atrial node cells. J. Physiol. (Lond). -1994. V.476 (1). - P.55-68.

178. Jakob H., Oelert H., Rupp J. and Nawrath H. Functional role of cholinoreceptors and purinoreceptors in human isolated atrial and ventricular heart muscle. 1989. - P.l 199-1208.

179. Jeck D., Lindmar R., Loffelholz K. and Wanke M. Subtypes of muscarinic receptor on cholinergic nerves and atrial cells of chicken and guinea-pig hearts. 1988. - P.357-366.

180. Johnson D.S:, Heinemann S.F. Embrionic expression of the 5-HT3 receptor subunit, 5-HT3R-A, in rat: an in situ hybridization study. 1995.

181. Kalia M. Early ontogeny of the vagus nerve: an analysis of the medulla oblongata and cervical spinal cord of the postnatal rat. Neurochemistry International. 1992. - V.20 (1). - P. 119-128.

182. Kelliher G.J. and Conahan S.T. Change in vagal activity and response to muscarinic receptor agonist with age. 1980. - P.842-849.

183. Kelly R.A., Balligand J.L. and Smith T.W. Nitric oxide and cardiac funksion. 1996. - P.363-380.

184. Kennedy R.H., Hicks K.K., Brian J.E. and Seifer E. Nitric oxide has no chronotropis effect in right atria isolated from rat heart. 1994. - P. 149-156.

185. Kent K.M., Epstein S.E., Cooper T. and Jacobowitz D.M. Cholinergic innervation of the canine and human ventricular conducting system: Anatomic and electrophisiologic correlations. 1974. - P.948-955.

186. Kim D., Lewis D.L., Graziadei L., NeerE.J., Bar-Sagi D. and Clapham D.E. G-protein py-subunits activate the cardiac muscarinic K+ channel via phospholipase A2. 1989. - P.557-560.

187. Kirstein M., Rivet-Bastide M., Hatem S., Benardeau J.J. and Fischmeister R. Nitric oxide regulates the calcium current in isolated human atrial myocytes. 1995. - P.794-802.

188. Klossek Hartmut, et al. Tierexperimentable Untersuchungen zur neurovegetativen herfreguenzcteuerung. Wiss Z.E.M., Arndt- Univ. Geifswald Med. R. 1988. - V.37, №4. - P.69-71.

189. KoglinJ., Bohm M., von Scheidt W., Stablein A., Erdmann E. Antiadrenergic effect of carbachol but not of adenosine on contractility in the intact human ventricle in vivo. 1994. - P.678-683.

190. Kottmeier C.A. and Gravenstein J.S. The parasympathomimetic activity of atropine and atropine methylbromide. 1968. - P.l 125-1133.

191. Koumi S., Sato R., Nagasawa K. and Hayakawa H. Activation of inwardly rectifying potassium channels by muscarinic receptor-linked G protein in isolated human ventricular myocytes. 1997. - P.71-81.

192. Kovach J.A. et al. Vagal modulation of epicardial coronary artery size in dogs. A two dementional intravascular ultrasound study. Circ. 1995. -V.92 (8).-P.2291-2298.

193. Kreutzberg G.W. Neuronal dynamics and acsonal flow IV. Blocade of intraacsonal enzyme transport by colchicines. Proc. Nat. Acad. USA. 1969. -V.62. - P.722-728.

194. Kubo Y. et al. Primary structure and functional expression of rat G-protein-copled muscarinic potassium channel. Nature. 1993. - V.364 (6440). -P.758-759.

195. Kurachi Y. G-protein regulation of cardiac muscarinic potassium channels. 1995.-P.821-830.

196. Kuznetzov V., Рак E., Robinson R.B., Steinberg S.F. Beta2-adrenergic receptor actions in neonatal and adult rat ventricular myocytes. Circ. Res. 1995. - V.76. - P.40-52.

197. Lakatta E.G. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age. 1993. - P.413-467.

198. Lakatta E.G. Deficient neuroendocrine regulation of the cardiovascular system with advancing age in healthy humans. 1993. - P.631-636.

199. Landzberg J.S., Parker J.D., Gauthier D.F. and Colucci W.S. Effects intracoronaiy acetylcholine and atropine on basal and dobutamine-stimulated left ventricular contractility. 1994. - P. 164-168.

200. Levy M.N. Accessment of beat- by- beat control of heart rate by the autonomic nervous system: molecular biology technic are necessary, but not sufficient // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1993. - V.4 (2). - P. 189-193.

201. Levy M.N. Cardiac sympathetic-parasympatetic interaction. Fed. Proceeding. 1984. - V.43 (11). - P.2598-2602.

202. Levy M.N. et al. Effects of repetitive bursts of vagal activity on heart rate. Circ. Res. 1972. -V.30. - P.186-195.

203. Levy M.N. Simpatetic-parasympatetic interactions in the heart. Circ. Res. 1971. - V.29. - P.43 7-445.

204. Levy M.N., Yang Т., Wallieck D.W. Assessment of beat-by-beat control of heart rate by the autonomic nervous system: molecular biology technique are necessary, but not sufficient // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1993. -V.4 (2). - P.189-193.

205. Linck В., Boknik P., Knapp J., Muller F.U., Neumann J., Schmitz W. and Vahlensieck U. Effects of contaridin on force of contraction and phosphatase activity in nonfeiling and feiling human hearts. — 1996. P.545-550.

206. Lindemann J.P. and Watanabe A.M. Muscarinic cholinergic inhibition of P-adrenergic stimulation of phospholamban phosphoiylation and Ca2+ Transport in guinea-pig ventricle. — 1985. P.13122-13129.

207. Liu Q.Y. et al. Changes in a 1-adrenoreceptor coupling to Ca2+ channels during development in rat heart. FEBS-lett. 1994. - V.338(2). - P.234-238.

208. Liu Q.Y., Wang Y., Ma M.L., Zhang Y., Li H.W., Chen Q.W., Yang B.F. M3-receptor agonist on rat and rabbit heart. Jao Xue Xue Bao, 2001. -V.36(2). - P.84-7.

209. Lloyd T.R., Marvin W.J. Sympatetic innervation improves the contractile performance of neonatal cardiac ventricular myocytes in culture. Mol. Cell. Cardiol. 1990. - V.22. - P.333-342.

210. Loffelholz K. and Pappano A.J. The parasympathetic neuroeffector junction of the heart. 1985. - P.24.

211. Loffelholz K. Release of acetylcholine in the isolated heart // Am. L. Physiol. 1981. - V.240. - P.431-440.

212. Lohmann S.M., Fischmeister R. and Walter U. Signal transduction by cGMP in the heart. 1991. - P.503-514.

213. Lohmann S.M., Vaandrager A.B., Smolenski A., Walter U. and De Jonge H.R. Distinct and specific functions of cGMP-dependent protein kinases.1997. P.307-312.

214. Low P.A., Opfer-Gehrking T.L., Proper C.J. and Zimmermann I. The effect of aging on cardiac autonomic and postganglionic sudomotor function.1990.-P. 152-157.

215. Machado Benedito H. et al. Tachycardic responses during the development of renal hypertension. Hypertension. 1983. - V.5, 6. - P.122-127.

216. Mackenzie E., Standen N.B. The postnatal development of adrenoreceptor responses in isolated pappilary muscles from rat. Pfluger Arch.1998.-V.383.-P.185-187.

217. Matsumoto K. and Pappano A.J. Carbachol activates a novel sodium current in isolated guinea-pig ventricular myocytes via M2 muscarinic receptor. —1991. P.359-363.

218. McAllen R.M., Spyer K.M. The origin of cardiac vagal efferent neuronse in the medulla of the cat // J. Physiol. 1975. - V.244, №1. - P.82-83.

219. McDermott D.J., Stekiel W.J., Barboria J.J., Kloth L.C. and Smith J.J. Effect of age on haemodynamic and metabolic response to static exercise. — 1947. P.923-926.

220. McWilliam P.N., Wolley D.C. The action of the myelinated and nonmyelinated vagal fibres on heart rate in the guinea-pig // J. Physiol. 1987. -V.392. - P.92.

221. Mery P.F., Hove-Madsen L., Chesnais J.M., Hartzell H.C. and Fischmeister R. Nitric oxide syntase does not participate in the negative inotropic effect of acetylcholine in frog heart. 1996. - P. 1178-1188.

222. Mery P.F., Lohmann S.M., Walter U. and Fischmeister R. Ca2+current is regulated by cyclic GMP-dependent protein kinase in mammalian cardiac myocytes. 1991. - P. 1197-1201.

223. Mery P.F., Pavoine C., Belhassen L., Pecker F. and Fischmeister R. Nitric oxide regulates Ca2+current: Involvement of сGMP-inhibited and cGMP-stimulated phosphodiesterases through guanylyl cyclase activation. 1993. -P.26286-26295.

224. Mery P.F., Abi-Gerges N., Vandecasteele G., Jurevicius J., Eschenhagen T. and Fischmeister R. Muscarinic regulation of the L-type calcium current in isolated cardiac myocytes. — 1997. P.l 113-1120.

225. Meyer E.C. and de Sommers K. Possible mechanisms of anticholinergic drug-induced bradycardia. 1988. - P.503-506.

226. Michelini I.C. Vasopressin in the nucleus tractus solitarius: a modulator of baroreceptor reflex control of heart rate // Braz. J. Med. Biol. Res. -1994. V.27 (4). - P. 1017-1032.

227. Mitchell C.A. Cardiovascular innervation. London, 1956. - P.356.

228. Morad M., Kurachi Y. Cs end Ba block the inward rectifier К channel from the outside site in single isolated ventricular cells. — 1982 (in preparation).

229. MotomuraS., Deighton N.M., Zercowski H.R., Doetsch N., Michel M.C. and Brodde O.E. Chronic p 1-adrenoreceptor antagonist treatment sensitizes p2-adrenoreceptors, but desensitizes M2-muscarinic receptors in the human atrium. 1990. - P.363-369.

230. Nagashima Y. et al. Inhibition by E-4031 of the prolongation of the first returning cycle length after overdrive in the anesthetized dog heart // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - V.31(I). - P. 18-24.

231. NakagavaM., Thompson R.P., Terrachio L., Borg Т.К. Developmental anatomy of HNK-1 immunoreactivity in the embrionic rat heart: co-distribution with early conduction tissue // Anat. Embriol. Berl. 1993. - V.187 (5). - P.445-460.

232. Nakanishi Т., Kamata K., Nojima K., Seguchi M., Takao A. Intropic effects of phelylephrine and myocardial alfa-adrenergic receptor in newborn and adult animals // J. Mol. Cell. Cardiol. 1989. - V.21. - P.975-985.

233. Nalefski L.A. and Brown C.F.G. Axtion of atropine on the cardiovascular system in normal persons. 1950. - P.898-907.

234. Narayanan N. and Derby J. A. Effects of age on muscarinic cholinergic receptors in rat myocardium. 1983. - P.822-829.

235. Narayanan N. and Tucker L. Autonomic interaction in the aging heart: age-associated decrease in muscarinic cholinergic receptor mediated inhibition of P-adrenergic activation of adenylate cyclase. 1986. - P.249-259.

236. Nawrath H., Baumner D., Rupp J. and Oelert H. The Ineffectiveness of the NO-cyclic GMP signaling pathway in the atrial myocardium. 1995. -P.3061-3067.

237. Neumann J. and Scholz H. Deferoxamine blocks interaction of fluoride and carbachol in isolated mammalian cardiac preparations. — 1998. -P.189-194.

238. Neumann J., Boknik P., Bodor G.S., Jones L.R., Schmitz W. and Scholz H. Effects of adenosine receptor and muscarinic cholinergic receptor agonists on cardiac protein phosphorylation: Influence of pertussis toxin. — 1994. — P.1310-1318.

239. Neumann J., Kaspareit G., Kirchefer U. and Scholz H. Sodium fluoride attenuates the negative inotropic effects of muskarinic M2 and adenosine receptor agonists. 1995. - P.451-457.

240. Norris J. et al. Responses of the canine heart to stimulation of the first five ventral thoracie roots // Am. J. Physiol. 1974. - V.227, №1. - P.9-12.

241. O'Brien I.A.D., O'Hare P. and Corral R.J.M. Heart rate variability in healthy subjects: Effect of age and the derivation of normal ranges for tests of autonomic function. 1986. - P.348-354.

242. OgawaS., BarnettJ.V., Sen L., GalperJ.B., Smith T.W., Marsh J.O. Direct contact between sympathetic neurons and rat cardiac myocytes in vitro increases expression of functional calcium channels // J. Clin. Invest. — 1992. -V.89. P.1085-1093.

243. Oppenheimer S. The anatomy and physiology of cortical mechanisms of cardiac control. Stroke. 1993. - V.24(12). - P.l-5.

244. Ostadalova I. et al. Eacly postnatal development of contractile performance and responsiveness // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993. — V.25(6). — P.733-740.

245. Page P.Z. et al. Comparison of the infusion of acetylcholine into the artery of the sino-atrial node with the electric stimulation of cardiac parasympathetic nerves // Ann. Chir. 1995. - V.49(8). - P.719-727.

246. Parati G., Frattola A., Di Rienzo M., Castiglioni P., Pedotti A. and Mancia G. Effects of aging on 24-h dynamic baroreceptor control of heart rate in ambulant subjects. 1995. - P. 1606-1612.

247. Paulus W.J., Van Trimpont P.J. and Shah A.M. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic and distensibility in humans. -1994. P.2070-2078.

248. Pauza D.H., Skripkiene G., Skripka V., Pauziene N. and Stropus R. Morphological study of neurons in the nerve plexus on heart base of rats and guinea-pigs // J. Auton. Nerv. Syst. 1997. - V.62. - P. 1-12.

249. Peiss H. et al. The role of carotide sinus reflex, cardiac distention and catecholamines in the vagal escape mechanism // Arch. Intern. Pharm. et ther. — 1974". V.210, №2.' - P.347-358.

250. Pelleg A., Michelson E.L. Role of the vagus in modulation by Ca2+ of the depressant action of adenosine and adenosine-5-triphosphate on the canine sinus node in vivo //J. Auton. Pharmacol. 1987. - V.7(2). - P. 127-134.

251. Peralta E.G., Ashkenazi A., Winslovv J.W., Smith D.H., i Ramachandran J. and Capon D.J. Distinct primary structures, ligand-bindingproperties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors. 1987. - P.3929.

252. Persson P.B. Modulation of cardiovascular control mechanisms and their interaction. 1996. - P.l93-244.

253. Pfaffendorf M., Bruning T.A., Batink H.D. and Van Zwieten P.A. The interection between methylene blue and the cholinergic system. 1997. - P.95-98.4. 266. Pfeifer M.A., Weinberg C.R., Cook D., BestJ.D., Reenan A. and

254. Halter J.B. Differential changes of autonomic nervous system function with age in man. 1983.-P.249-258.

255. Pickoff A.S. et al. Postnatal naturation of the response of the canine sinus node to Crirically timed, brief vagal stimulation. Pediatric research. 1994.4 V.35. P.55-61.

256. Pitchner and Wellstein A. Dose response curves of pirenzepine in man in relation to Ml and M2 choli no receptor occupancy. 1988. - P.207-210.

257. Poller U., Nedelka G., Ponicke K. and Brodde O.E. Age dependent changes in cardiac muscarinic receptor Function in healthy volunteers. 1997. -P. 187-193.

258. Poller U., Schafers R.F., Schmuck S., Jakubetz J., Radke J., Daul A.E., Ponicke K. and Brodde O.E. Influence of atropine on the cardiovascular effects of noradrenaline and Tyramine in elder volunteers. 1997. - P.l 00-106.

259. Priola D., Fulton R. Positive and negative responses of the atria and ventricle to vagosympathetic stimulation in the isovolume canine heart // Circ. Res. 1969. - V.25, №3. - P.265-275.

260. Protas L., Shen J.B. and Pappano A J. Carbachol increases contructions and intracellular Ca2+ transients in guinea pig ventricular myocytes. -1998. P.66-74.

261. Renaudon В., Bois P., Bescond J., Lenfant J. Acetylcholine modulates 1(f) and LK(ACh) via different pathways in rabbit sino-atrial node cells // J. Mol. Cell. Cardial. 1997. - V.29 (3). - P.969-975.

262. Robinson Autonomic receptor-effector coupling during postnatal development // Cardiovasc. Res. 1996. - V.31. - P.68-86.

263. Rosen M.R., Robinson R.S., Cohen I.S., Bilezikian J.P. Developmental changes in alpha-adrenergic modulation of cardiac rhythm. Physiology and Pathophysiology of the heart. — 2 nd Edition. Kluwer Academic Publishers, 1989. - P.413-422.

264. Rothbaum D., Shaw D.J., Angell C.S. and Shock N.W. Age difference in the baroreceptor response of rats. 1974. - P.488-492.

265. Rothberger C.J., Winterberg H. Urbes das elektrokardiogramn bei Flimmern der vorhote. Pfug. Arch. 1910. - V. 131. - P.387.

266. Rubin V.O., Steinberg S.F. Protein kinase С isoform expression and regulation in the developing rat heart // Circ. Res 1994. - V.74(2). - P.299-309.

267. Rubin V.O., Steinberg S.F. Thyroid hormone represses protein kinase С isoform expression and activity in rat cardiac myocytes // Circ. Res. — 1996. -У.19.- P.388-398.

268. Sah P., Mc Yachlen E.M. Differences in electrophysiological properties between neurons of the dorsal motor nucleus of the vagus in the rat and guinea-pig // J. Auton. Nerv. Syst. 1993. - V42(2). - P.89-98.

269. Samonina G.E., Hakumaki M.O.K. The role of the sympathetic nervous system in atria-induced tachycardia conscious cats. Scand // L. Clin and Lab. Ivest. 1983. - V.43, №5. - P.389-392.

270. Satoh H. et al. Developmental aspects of electrophysiology in cardiac muscle. Nipon. Yakurigaku. Zasshi. 1996. - V. 107(5). - P.213-223T

271. Schafers R.F., Poller U., Geissler M., Daul A.E., Michel M.C. and Brodde O.E. Influence of adrenoreceptor and muskarinic receptor blockade on the cardiovascular effects exogenous noradrenaline released by infused tyramine. -1997. — P.239-249.

272. Schagger H. et al. Cytochrome oxidase in developing rat heart. Enzime properties and amino-terminal sequences suggest identity of the fetal heart and the adult liver isoform// Eur. J. Biochem. 1995. - V.230(l). - P.235-241.

273. Schlack W., Ebel D., Grunert S., Halilovic S., Meyer O., Thdmer V. Effect of heart rate reduction by 4-(N-ethil-N-phenil-amino)-l,2-dimethyl-6-(metilamino)pyrimidinium chloride on infarct size in dog. -Arzneimittelforschung, 1998. V.48:l. - P.26-33.

274. Schulte В., Volz-Zang C., Mutschler E., Home C., Palm D., Wellstein A. and Pitscher H.F. AF-DX 116, a cardioselective muscarinic antagonist in humans: Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. 1991. - P.372-378.

275. Schwaber J., Schneiderman N. Cardiac units in dorsal motor nucleus and nucleus solitarius of the rabbit // Federat. Proc. 1974. - V.33, №3. - P.429.

276. Sechi L.A. et al. Angiotensin receptors in the rat myocardial during prenatal and postnatal development // Cardiologia. 1993. - V.38(7). - P.471-476.

277. Sharma V.K., Colercraft H.M., Rubin L.E. and Sheu S.S. Does mammalian heart contein only the M2 muscarinic receptor subtype? — 1997. — P. 1023-1029.

278. Sharma V.K., Colercraft H.M., Wang D.X., Levey A.L, Grigorenko E.V., Yen H.H. and Sheu S.S. Molecular and functional indentificationof Ml muscarinic acetylholine receptors in rat ventricular myocytes. 1996. -P.86-93.

279. Shen J.B., Jiang B. and Pappano A.J. Lack of effect of McN-A-343 on membrane current and contraction in guinea pig ventricular myocytes. 1999. -P.641-648.

280. Shi H., Wang H. and Wang Z. Identification and characterization of multiple subtypes of muscarinic acetylcholine receptors and their physiological functions in canine hearts. 1999. - P.497-507.

281. ShiH., WangH., Yang В., Xu D., Wang Z. The M3-receptor-mediated K+ current (IICM3), a G (q) protein-coupled K+-channel // J. Biol. Chem., 2004. V.279(2l). - P.21774-8.

282. Shu Y., Scarpace P.J. Forskolin binding sites and G-protein immunoreactivity in rat heart during ageing // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. -V.23(2). P.188-193.

283. Slavikowa I., Tucek S. Postnatal changes of the tonic influence of the vagus nerves on the heart rat, and of the activity of choline acetyltransferase in the heart atria of rats // Physiol. Bohemose. 1982. - V.31, №2. - P.l 13-120.

284. Slotkin T.A. et al. Ontogeny of р-adrenoreceptor adenylyl cyclase desensitization mechanisms the role of neonatal innrvation. Brain. Res. — 1996. -V.792.-P.317-328.

285. Smith D.C. Synaptic sites in sympathetic and vagal cardioaccelator nerves of the dog // Amer. J. Physiol. 1970. - V.218, №6. - P. 1618-1623.

286. Standish A. et al. Central neuronal circuit innervating the rat heart defined by transneuronal transpors of pseudorabies virus // J. Neurosci. 1995. -V.15(3ptl).-P. 1998-2012.

287. Steele P.A. et. al. Endogenous opioid peptides in parasympathetic and sensory nerves in guinea-pig heart // Cell. Tissue. Res. 1996. - V.284(2). -P.331-339.

288. Stein В., Drogemuller A., Mulsch A., Schmitz W. and Scholz H. Ca2+-dependent constitutive nitric oxide syntase is not involved in the cyclic GMP-increasing effects of carbachol in ventricular cardiomyocytes. — 1993. -P.919-925.

289. Stein В., Eschenhagen Т., Rudiger J., Scholz H., Forrstermann U. and Gath I. Increased expression of constitutive nitric oxide syntase III but not inducible nitric oxide syntase II, in human heart failure. 1998. - P.l 179-1186.

290. Sternberg S.F., Han H.M., Rybin V.O. The G-protein dependence of a 1-adrenergic receptor subtypes action in the heart. Conn PM, Methods in Neuroscience. 1996. - P.344-361.

291. Stull J.T., Mayer S.E. Biochemical mechanisms of adrenergic and holinergic regulation of myocardial contractility // Am. Physiol. Society. — 1979. — P.741-774.

292. SuN. and Narayanan N. Enchanced chronotropic and inotropic responses of rat myocardium to cholinergic stimulus with aging. 1992. - P. 16181624.

293. Sun L.S., Huber F., Robinson R.B., Bilezikian J.P., Steinberg S.F., Vulliemoz Y. Muscarinic receptor heterogeneity in neonatal rat ventricular myocytes in culture // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - V.27. - P.455-461.

294. Tanaka H. et al Positive chronotropic responses of rabbit sino-atrial node cells to flash photolysis of caged isoproterinol and cyclic AMP // Proc. Lond. Biol. Sci. 1996. - V.263(1368). - P.241-248.

295. Tanaka H. et al. Postnatal decrease in chronotropic sensitivity to acetylcholine in rat heart // Gen. Pharmacol. 1994. - V.25(l). - P. 157-160.

296. Thomas M.R., Calaresu F.R. Localization and function of medullery sites mediating vagal bradicardia in the cat // Am. J. Physiol. 1974. - V.226, №6. - P. 1341-1349.

297. Ungerer M., Bohm M., Schwinger R.H.G. and Erdmann E. Antagonism of novel inotropic agents at Al adenosine receptors and m-cholinoceptors in human myocardium. — 1990. — P.577-585.

298. Van Scheit W., Bohm M., Stablein A., Autenrieth G. and Erdmann E. Antiadrenergic effect of M-cholinoreceptor stimulation on human ventricular contractility in vivo. 1992. - P.H1927-1931.

299. Vandecasteele G., Eschenhagen T. and Fischmeister R. Role of the NO-cGMP pathway in the muscarinic regulation of the L-type Ca2+ current in human atrial myocytes. 1998. - P.653-663.

300. WangZ., Shi H., Wang H. Functional M3 muscarinic acetylholine receptors in mammalian heart // Br. J. Pharmacol. 2004. - V. 142(3). - P.395-408.

301. Watanabe A.M. et al. Biochemical mechanisms mediating neural control of the heart. Disturbances in neurogenic control of the circulation. -Bethesda: Am. Physiol. Soc., 1981. P. 189-203.

302. Webb W.W. and Pappano A.J. Muscarinic agonist-induced positive inotropic response in chick atria. 1995. - P.2365-2376.

303. Weber E. Muskelbewegung // Handworterbuch der physiol. -B.1846.-B.3/2. P.42-95.

304. Wellstein A. and Pitschner H.F. Complex dose-response curves of atropine in man explained by different functions of Ml and M2 cholinoreceptors. — 1988. P.19-27.

305. Wess J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors. -1996. P.69-99.

306. Wickman К. and Clapham D.E. Ion channel regulation by G-proteins. 1995. - P.865-885.

307. Wiersma A. et al. Corticotropine- releasing hormone microinfiision in the central amygdale diminishes a cardiac parasympathetic outflow under stress-free conditions // Brain. Res. 1993. - V.625(2). - P.219-227.

308. Willmy-Matthes P., Leineweber K., WangemannT., SilberR.E., Brodde O.E. Existence of functional M3-muskarinic receptors in the human heart //

309. Naynyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2003. - V.368(4). - P.316-9.

310. Xiao K.P., Ji X., Lakatta E.G. Functional coupling of the (32-adrenoreceptor to a pertussis toxin sensitive G-protein in cardiac myocytes // Mol. Pharmacol. Circ. Res. 1995. - V.47. - P.322-329.

311. Xu Z. et al. Location and characteristics of nitric oxide syntase in sheep spinal „ cord and its interaction with a2-adrenergic and cholinergic antinoceptoin // Anestesyiology. 1996. - V.84(4). - P.890-999.

312. Yamada M., Inanobe A. and Kurachi Y. G-protein regulation ofpotassium ion channels. 1998. - P.723-760.

313. Yamaguchi N., de Champlain J., Nadeau R.A. Regulation of norepinephrine release from cardiac sympathetic Fibres in the dog by presynaptic alpha- and beta-receptors // Circ. Res. 1977. - V.41 (1). - P. 108-117.

314. YangJ.M., Chung K.T. and Lin C.I. Simultaneous effects of charbahol in intracellular Na+ activity, action potential and twitch tension in guinea-pig cardiac ventricular papillary muscles. 1996. - P.225-230.

315. Yu G.S. et al. Alteration of subtypes of cardiac adrenoreceptors in old rat // Chung. Kuo. Yao. Li. Hsueh. Pao. 1995. - V.16(5). - P.452-454.

316. Yuan B.X. et al. Gross and microscopic anatomy of canine intrinsicr cardiac nervous system // Anat. Rec. 1994. - V.239( 1). - P.75-87.

317. Zakharov S.I., Piermici S., Kumar G.K., Prabhakar N.R. and Harvey R.D. Nitric oxide synthase activity in guinea-pig ventricular myocytes isnot involved in muscarinic inhibition of cAMP-regulated ion channels. 1996. -P.925-935.

318. Zoli M. et al. Developmental regulation of nicotinic Ach. receptor subunit mRNAs in the rat central and peripheral nervous system // J. Neurosci. -1995. V. 15( 1 pt3). - P. 1912-1939.

Информация о работе

Сибалакова, Лейсан Радифовна
кандидата биологических наук
Казань, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Возрастные особенности влияния блокады мускариновых холинорецепторов на сердечную деятельность крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы