Внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе

Сулкарнаева, Гульнур Ахмеровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе"

На правах рукописи

.¿Г?

003052724

СУЛКАРНАЕВА Гульнур Ахмеровна

ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ, ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ТРОМБИНУ, АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ И ИНТЕНСИВНОСТЬ ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИИ ПРИ ГИПЕР - И ГИПОТИРЕОЗЕ

03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тюмень 2007

003052724

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентств! по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шаповалов Петр Яковлевич

доктор медицинских наук, профессор Соловьев Владимир Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Камилов Феликс Хусаинович

доктор биологических наук, профессор Цейликман Вадим Эдуардович

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Гематологический научный центр РАМН» (Москва)

Защита состоится 30 марта 2007 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.274.07 при Тюменском государственном университете по адресу: 625003, г.Тюмень, ул. Пирогова, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки Тюменского государственного университета.

Автореферат разослан «18» февраля 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор

Е.А. Чирятъев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований. Одна из причин кровоточивости при оперативном лечении тиреотоксического зоба, не связанная с анатомическими особенностями ЩЖ, - изменения функционального состояния системы гемостаза [Б.П.Трач, 1971; В.М.Панченко, А.В.Антонидзе, 1973], что многократно подтверждено позднее [М.И.Неймарк, 1977; А.П.Ковалев, 1990; В.ВЛнголенко, 1991;

A.Ш.Бышевский и др., 2005; В.Кгашапп е.а., 1997; Е.МопвЬ^ е.а., 1998; Н.НеЬешШгк е.а., 2000; М.МсЬюг е.а., 2000; .Г.Вппкег , 2004; Н.Ва1 е.а., 2006; ^иПпаг е.а., 2006]. Существует и обратная зависимость - гемокоагуляционные сдвиги, не связанные с заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ), могут сопровождаться изменениями функции ЩЖ [Г.В.Коршунов и др., 1973; В.Ф.Киричук, 1973; С.А.Георгиева, 1973]. О зависимости ЩЖ-гемостаз свидетельствует и наблюдения на животных. Гипокоагулемию при тиреотоксикозе находили в экспериментах [С.А.Георгиева, 1975; В.Ф.Киричук, 1975; К.№е8йеп е.а., 1996; Н.Зеутеп е.а., 2004], связывая её со снижением активности прокоагулянтов.

Однако четкие представления о характере и механизме гемостатических сдвигов не сложились и, несмотря на признание многими исследователями гипокоагуле-мии как причины кровоточивости при гипертиреоидных состояниях, не исключено вторичное происхождение гипокоагулемии.

В связи с изучением роли ЛПО в патогенезе тиреотоксикоза появились дополнительные сложности. Оказалось, что ЛПО тесно связана с гемостазом [В.П.Мищенко, 1981; А.Ш.Бышевский и др., 1995, 2000, 2006; А.А.Нелаева и др., 1998-2003; Р.Г.Алборов и др., 2000, 2003; П.Я.Шаповалов, 2000; С.Л.Галян и др., 2003; В15ЬеУ51а е.а., 1995; Я.МояиНсос е.а., 2006], как и многие физиологические и патологические состояния [Ю.В.Виноходова и др., 2001; Л.Н.Гончарова и др., 2001;

B.В.Щуковский, 2001; О.И.Цебржинский, 1999-2001; Е.А.Винокурова, 2003; И.А.Григорова и др., 2004; Р.Маптег-Спк е.а., 2002; З.Сиггосгеа е.а., 2004; T.Kumagai е.а., 2005; М.ТИуяясп е.а., 2005; Т.Яопй е.а., 2006]: сахарный диабет [И.А.Поршенникова, 2001; И.В.Ральченко и др., 2002; Н.В Грачева, 2002; В.Эето/ау е.а., 2004], гипертоническая болезнь [Д.М.Плотников и др., 2001; Н.В.Ионидис и др., 2004], атеросклероз и его осложнения [Г.Х.Мирсаева и др., 2002; С.Л.Галян и др., 2004; Ь.ВасНшоп, 2001; А.Рокот, 2001], поражения печени [В.В.Недогода и др., 2002], герпетический кератит [Л.И.Соловьева, 2002], эндометриоз [Е.А.Целюба, 2002]. То же наблюдали в пожилом возрасте [В.В.Якубенко, 2001], при желчекамен-ной болезни [В.В.Якубенко, 2001; Г.Д.Кадочникова и др., 2004], аденоме простаты [Э.А.Согрин, 2004], уросепсисе [С.Ю.Мухачева и др., 2004], гестозах и оральной контрацепции [В.А.Полякова и др., 2001; Е.Ф.Котовщикова и др., 2002; ,1.11о5епс1аа1 е.а., 2001; С.Ьоск\уоос1 е.а., 2004], при адаптации к условиям крайнего Севера [С.Н.Суплотов, 2001], занятии виброопасными профессиями В.Ю.Суровцева, Т.В.Болотова, 2001], офтальмогерпесе [Н.А.Терёхина и др., 2002]. То же находили при экспериментальной патологии [К.Тигпег е.а., 2005], в частности, острых интоксикациях [Т.В.Болотнова и др., 2001; М.А.Юрина, 2002], гепатите [Д.В.Черданцев и др., 2001], перитоните [О.В.Конышева и др., 2001].

Такой далеко не полный перечень состояний, при которых ускоряется ЛПО, демонстрирует высокую распространенность этого явления. Изучая свободноради-

кальные процессы при разных тиреоидных состояниях, нашли, что изменения ЛПО сопряжены с нарушениями функции ЩЖ, участвующей в поддержании перекисного окисления липидов [Л.Ю.Рудзевич, 2000; С.Л.Галян и др., 2003; М.К.Умутбаева, 2003; Р.Г.Алборов, 2006; V.Badmaev е.а., 1996; C.Fitch е.а., 1999]. Так, генетически гипертиреоидные крысы (Gunn rats) в сравнении с крысами линии Wistar отличаются пероксидазной активностью фолликулярных клеток ЩЖ [S.Gomba е.а., 1976]. Показано, что Тз тормозит ЛПО в микросомальной фракции печени [K.Suwa, M.Nakano, 1975], хотя гипертиреоз характеризуется высокой интенсивностью ЛПО, затрагивающей и липопротеины [F.Constantini е.а., 1998]; антиоксиданты, замедляя ЛПО при дисфункции ЩЖ, вызванной прооксидантом, поддерживают сывороточные концентрации тиреогормонов и способствуют сохранению мембранных структур клеток ЩЖ [S.Chaurasia, А.Каг, 1997]; селенпротеины клеток млекопитающих - важный компонент антиоксидантной защиты ЩЖ [V.Badmaev е.а., 1996]; состояние ЛПО в организме отражается на эффекте ингибиторов превращений арахидоновой кислоты [Р.Г.Алборов, А.И.Бродер, 2001; R.fciccoli е.а., 2005]; гормон ЩЖ in vitro тормозит дозазависимо окисление ЛПНП [V.Sundaram е.а., 1997]. Найдено, что активация сво-боднорадикальных процессов может изменять доступность генома синтеза тирео-глобулина [R.Lonigro е.а., 2000].

Находили, что в малых дозах тиреогормоны уменьшают уровень липидперок-сидов в тканях, а в больших - угнетают антиоксидантную защиту [A.Bozhko е.а., 1990]. Есть указания и на дозазависимость влияния Т4 на ЛПО [О.Ф.Мысник, 2001]. Такие противоречия не исключение, но несомненно, что ЛПО - один из механизмов адаптивных и патологических процессов, сдвиги интенсивности которого зависят от характера заболевания [В.И.Николаев и др., 1995; М.Н.Деев, 2001; М.И.Сидоркина, 2002; P.Ferroni е.а., 2004]. Эффекты тиреогормонов на разные ткани не одинаковы [А.И.Марзоев и др., 1983], не одинаковы и сдвиги ЛПО при разных тиреоидных состояниях [А.И.Марзоев и др., 1985J С.Н.Вадзюк, 1992; Е.С.Ром-Бугославская и др., 1997; И.Е.Попова, 1999; P.Venditti е.а. 1998].

Небольшое число исследований свидетельствует, что антиоксиданты в эксперименте благоприятно влияют на функцию ЩЖ, а прооксиданты вызывают противоположный эффект [Р.Г.Алборов, |2001; P.Gupta е.а., 1998; C.Le Blanc е.а., 2005; R.Hirano-Ohmori е.а., 2005; W.Park е.а., 2005], что при разных тиреопатиях в плазме и эритроцитах увеличено содержание липидпероксидов [E.Rom-Bugoslavskaia е.а., 1998], а АОП снижен [I.Durak ¿.а., 1996], что мишень тиреостатиков - перокси-даза ЩЖ - [Orgiazzi, Millot, 1994] контролирует использование ЩЖ йода, и продук-

цию перекисей, что тиреолиберин дазную активность в ЩЖ (прямое

гипоталамуса (TRF) тормозит липид-перокси-указание на связь ЛПО с функционированием ЩЖ) [Joseph е.а., 1989]. Есть и свидетельства модифицирующего влияния ингибиторов пероксидазы ЩЖ на ЛПО в ней [J.Pommier е.а., 1976; B.Davidson е.а., 1979; S.Chaurasia, е.а., 1996-1998], а также сведения о свойстве тиреолиберина ограничивать накопление липидпероксидов [R.Koz е.а., 1995].

Несомненно, однако, что ЩЖ - один из важных регуляторов интенсивности ЛПО, а её функционирование в свою очередь определяется, в частности, состоянием свободнорадикальных процессов. |

За последние годы кафедрой биохимии совместно с клиническими кафедрами ТюмГМА и лечебными учреждениями города накоплены свидетельства связи гемо-стаз<-»ЛПО, показана возможность ограничивать гемостатические сдвиги при ряде

заболеваний, протекающих с гипероксидацией, снижать опасность тромбоэмболий и повышать толерантность к тромбину обогащением организма антиоксидантами-витаминами, экспериментально показано, что витамины-антиоксиданты при тром-бинемии ограничивают гипокоагулемию потребления [С.Л.Галян, 1993;

B.Г.Соловьев, 1997; В.А.Полякова, 2004; Д.С.Марченко, 1998; П.Я.Шаповалов, 2000; Р.Г.Алборов, 2006; Н.Н.Зороастрова, 2006], ограничивать активацию прооксиданта-ми тромбоцитов [И.В.Ральченко и др., 1998; В.Г.Соловьев, 2000; А.Ш.Бышевский, 2002; Н.Б.Баклаева, 2005], ограничивать гемокоагуляционные сдвиги при остеосин-тезе [А.Ш.Бышевский и др., 2005], гестозе [Е.А.Винокурова, 1999, Н.Н.Зороастрова, 2006], аорто-бедренном и бедренно-подколенном шунтировании в связи с обли-терирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей [К.В.Горбатиков, 1998; А.Ш.Бышевский и др., 2005], у оперированных по поводу миомы матки [Т.П.Шев-люкова, 2000], у беременных с хроническим гепатитом [Д.Т.Каюмова, 2001], при транспузырной аденомэктомии простаты [В.М.Шафер, 1989; Р.Е.Шульгин, 2001;

C.В.Миневцев, 2006].

Известен положительный эффект антиоксидантов при лечении диабетических ангиопатий [Л.Е.Бобырева, 1998], нарушений гемостаза при длительной гипокинезии [Т.А.Куняева, А.В.Зорькина, 2002]. Особенно заметным оказался эффект анти-оксидантного комплекса селмевит, используемого в тех же целях [А.А.Нелаева, 1997; Ю.Ф.Удалов и др., 2000; С.Л.Галян, 2001].

Зависимость гемостаз*->ЛПО [В.П.Мищенко, 1981; А.Ш.Бышевский, 1991 -2004; П.Я.Шаповалов и др. 1999; .Г.Егк^апс!, 2000; У.ЗспШеЬеп е.а., 2000; Р.РаЬ^паш е.а., 2005; \V.Zhang, Я.8а1отоп, 2005; К.ЯаЬтап е.а., 2006; Б.УПаг е.а., 2006 ], сведения о гемокоагуляционных сдвигах при тиреотоксикозе, положительное влияние ви-таминов-антиоксидантов на гемостаз определили актуальность планируемой нами работы. Недавнее сообщение о том, что вещества, ускоряющие образование радикалов Ог, могут уменьшать концентрацию тромбогенных факторов [О.В.Дунаева и др., 2002] противоречит основному числу работ этого направления, что ещё более актуализирует необходимость продолжения исследований.

Важно, что нет данных о зависимости между содержанием продуктов ВТФ в кровотоке и функционированием ЩЖ. Вместе с тем, содержание маркеров ВТФ в плазме отражает состояние НВСК, интенсивность которого характеризует степень напряженности гемостаза. Нет и сведений о зависимости толерантности к тромбину от функциональной активности ЩЖ и от состояния ЛПО и АОП в тромбоцитах -клетках, существенно влияющих на уровень липидпероксидов в крови [Т.А.Батрак, 1999; М.К.Умутбаева, 2003,2005].

Интерес к оценке НВСК, протекающего в условиях физиологической нормы с малой интенсивностью [Д.М.Зубаиров, 1978, 2000; И.Н.Бокарев, 2000 а, б, в, 2002; А.Ш.Бышевский и др., 1990, 2003, 2006], связан с тем, что при экстремальных воздействиях сдвиги плазменного содержания маркеров НВСК (маркеров ВТФ) определяют наклонность к гипер- или гипокоагуляции [А.П.Момот, 1999; Т.А.Батрак, 1999; И.Н.Бокарев, 2000; М.К.Умутбаева, 2003]. Не известно, однако, как зависит от функционального состояния ЩЖ и от скорости ЛПО в тромбоцитах внутрисосуди-стое свертывание крови. Интенсивность же НВСК, как показано в экспериментах и в клинике, тесно связана с интегральным показателем состояния системы гемостаза -толерантностью к тромбину [Р.Г.Алборов, 2005; А.Ш.Бышевский и др., 2006; Н.Н.Зороастрова, 2006].

Цель исследований: изучить динамику изменений общей свертывающей активности крови, плазменное содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, толерантность к тромбину, перекисное окисление липидов и антиоксидант-ный потенциал тромбоцитов при разных тиреоидных состояниях, с тем, чтобы уточнить механизмы связи ЛПО-гемостаз и оценить целесообразность коррекции анти-оксидантами гемостатических сдвигов при гипертиреозе.

Задачи исследований: 1. Изучить общую свертывающую активность крови, агрегационную и «высвобождающую» активность тромбоцитов (далее - коагуляци-онную активность), плазменное содержание маркеров ВТФ, липидпероксидацию и антиоксидантный потенциал в тромбоцитах больных ДТЗ с повышенным уровнем в крови Т3 и Т4 при поступлении, после предоперационной подготовки, после оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде; 2. Изучить те же показатели у больных ДТЗ, терапия которых дополнялась антиоксидантом (селмевитом); 3. Параллельно изучить то же у здоровых доноров, используя те же методы исследования (контроль); 4. Изучить у экспериментальных животных изменения тех же показателей и толерантности к тромбину при гипо-, гипертиреозе и тиреотоксикозе, вызываемых введением тиреостатических соединений на фоне угнетения и ускорения липидпероксидации введением про- или антиоксидантов; 5. Изучить в эксперименте изменения тех же показателей и толерантности к тромбину при гипо-, гипертиреозе и тиреотоксикозе при введении ингибиторов каждой из трёх стадий превращения арахидоновой кислоты; 6. Изучить в эксперименте in vivo дозазависимость влияния тироксина на ЛПО, АОП тромбоцитов, их активность, на плазменное содержание маркеров ВТФ и на толерантность к тромбину.

Научная новизна.

Впервые установлено, что у больных ДТЗ наряду со снижением общей свертывающей активности крови, ускорена ЛПО и снижен АОП в тромбоцитах, повышена их агрегационная активность и способность к реакции высвобождения, повышено плазменное содержание маркеров ВТФ (т.е. ускорено НВСК), причем, глубина этих сдвигов тем значительнее, чем выше уровень Т3 и Т4 в кровотоке.

Показано, что после субтотальной резекции ЩЖ изменения ЛПО и гемостаза усиливаются, ослабляясь постепенно, и не достигают донорских значений к моменту выписки больных.

Впервые показано, что дополнение обычной медикаментозной терапии, обеспечивающей восстановление эутиреоидного состояния, комплексным антиоксидантом селмевитом, сопровождается более заметным приближением всех лабораторных показателей (ЛПО, АОП, гемостаза, особенно содержания маркеров ВТФ) к донорским значениям, ограничивает вызываемые операцией сдвиги, интраоперационную кровопотерю, и сокращает период восстановления нормальных значений.

Впервые показано, что эффект селмевита не связан с его влиянием на содержание Т3 и Т4 в кровотоке, а реализуется через ограничение ЛПО и поддержание АОП в тромбоцитах.

Впервые показано, что на ранних этапах введения Т4 активируются тромбоциты (агрегация и реакции высвобождения), а позднее повышается общая свертываемость крови, сменяющаяся при длительном введении Т4 гипокоагулемией потребления и продолжающимся ускорением ВТФ (т.е.НВСК).

Впервые установлена дозазависимость влияния тироксина на ЛПО, АОП, коа-гуляционную активность тромбоцитов, плазменное содержание маркеров ВТФ и то-

лерантность к тромбину.

Установлена с помощью ранее не применявшихся экспериментальных моделей (гипо-, гипертиреоз и тиреотоксикоз) прямая зависимость между степенью активации ЛПО в тромбоцитах и ростом их коагуляционной активности, а также то, что торможение ЛПО антиоксидантами уменьшает вторичную гипокоагулемию, рост коагуляционной активности тромбоцитов, прирост плазменного содержания маркеров ВТФ и повышает толерантность к тромбину.

Впервые установлено, что вызываемую тироксином активацию тромбоцитов ограничивают ингибиторы превращения арахидоновой кислоты (ингибиторы фос-фолипаз, циклооксигеназы и тромбоксансинтазы), и что эффект ингибиторов проявляется с большей силой на фоне антиоксидантов и с меньшей-на фоне прооксиданта.

Практическая значимость работы заключена в том, что полученные нами данные указали на целесообразность включения селмевита (возможно и других эффективных антиоксидантов) в комплекс обычной терапии больных ДТЗ или иными заболеваниями ЩЖ, сопровождающимися гипертиреозом. Наиболее эффективным является включение селмевита в период подготовки к оперативному вмешательству.

Наши данные использованы при разработке практических рекомендаций по применению селмевита у больных, готовящихся к операции, а также при разработке методических рекомендаций по применению аналога селмевита (компливита) для профилактики гемостатических сдвигов, сопровождающих использование этинил-эстрадиола и левоноргестрела как компонентов оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии.

Полученные нами данные использованы при написании монографий «О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза» (А.Ш.Бышевский и др. - М : Медицинская книга, 2006), «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидперок-сидация» (А.Ш.Бышевский и др. - М.: Медицина. - 2006), «Гемостаз при оперативных вмешательствах в гинекологической практике» (Е.А.Винокурова - М.: Медицинская книга. - 2006).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ДТЗ при госпитализации с показаниями к оперативному лечению, выявляется гипокоагулемия потребления, повышенная активность тромбоцитов и интенсификация непрерывного внутрисосудистого свертывания крови на фоне ускоренной ЛПО и сниженного АОП в тромбоцитах.

2. После субтотальной струмэктомии активируется ЛПО, снижается АОП тромбоцитов, усугубляется гипокоагулемия и интенсивность непрерывного внутри-сосудистого свертывания крови. Эти изменения, связанные с травмированием тканей-источников тканевого фактора, ослабляются к моменту выписки, не исчезая полностью.

3. Введение Т4 экспериментальным животным сопровождается дозазависи-мым ростом агрегационной активности тромбоцитов и усилением реакции высвобождения фф. Рз и Р4 при одновременном ускорении ЛПО и снижении АОП в них. При продолжительном введении гиперкоагуляция сменяется гипокоагулемией потребления на фоне нарастающего ускорения внутрисосудистого свертывания крови и активации тромбоцитов.

4. Активация тромбоцитов, рост общей свертывающей активности крови и интенсивность внутрисосудистого свертывания при экспериментальном гипертиреозе (введение умеренных доз Т4) или гипотиреозе (введение мерказолила или 6-МТУ)

коррелирует с содержанием в тромбоцитах липидпероксидов, и находятся в отрицательной связи с изменениями антиоксидантного потенциала в них. При тиреотоксикозе (высокие дозы Т4) глубина изменений и скорость их возникновения увеличивается.

5. Включение в обычную терапию больных ДТЗ селмевита и обогащение рациона животных антиоксидантами сглаживает эффекты тиреоидных гормонов на гемостаз, особенно на тромбоцитарный компонент, что свидетельствует о целесообразности использования антиоксидантов для ограничения нарушений гемостаза при заболеваниях ЩЖ, протекающих с развитием гипертиреоза.

Апробация и публикации. Основные положения диссертации доложены на Международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2000, 2001, 2004, 2005 и 2006), «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005); Международном конгрессе «International congress on thrombosis, haemostasis, vascular pathology» (St.Petersburg, 2004); 2-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и геморео-логия в сердечно-сосудистой хирургии»; межрегиональной научно-практической конференции «Новая идеология в единстве фундаментальной науки и клинической медицины» (Самара, 2005); региональных научно-практических конференциях «Экологическое образование и здоровый образ жизни» (Сургут, 2005, 2006); на II городской научно-практической конференции «Перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи в Тюмени» (Тюмень, 2004); на заседаниях Тюменского областного отделения ВБО и Тюменского регионального отделения РАЕ (2006).

По материалам диссертации опубликовано 43 работы, из них 24 статьи в журналах и сборниках, в том числе рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций - 17, в региональных - 7, монография - 1, главы в монографиях - 9, материалы конгрессов, симпозиумов, конференций - 9.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 256 страницах, содержит 46 таблиц и 33 рисунка, включает введение, обзор литературы, собственные исследования (материалы, методы и результаты), обсуждение и заключение, выводы и практические рекомендации, список литературы (502 источника, из них 314 отечественных и 188 иностранных).

ОБЪЕКТЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика обследованных. Совместно с заведующей отделением городского эндокринологического центра «ЛИК» (г. Тюмень) к.м.н. И.Е.Поповой обследованы больные, госпитализированные для оперативного вмешательства - 98 пациентов (2/3 женщин и 1/3 - мужчины от 17 лет до 61 года) с диагнозом «Диффузный токсический зоб» (классификация В.Г.Баранова, 1977). Учитывали данные пациентов с зобом II-IV степени с показаниями к оперативному вмешательству (тяжелая форма заболевания, рецидивирующее течение на фоне длительной тиреостати-ческой терапии и лекарственная непереносимость мерказолила). У 73 больных диагностирован ДТЗ средней степени тяжести и у 25 - тяжелая форма. Размеры зоба оценивали пальпаторно [О Н.Николаев, 1966], объем - по данным УЗИ и компьютерной томографии.

В предоперационном периоде (со дня поступления в стационар) пациенты получали обычное лечение: 1% раствор Люголя (30 капель 3 раза в день, 7 дней перед операцией), рибоксин 2%, 5 мл внутривенно струйно, раствор КС1 4%, 20 мл + 5%

раствор глюкозы, 400 мл внутривенно капельно), нозепам 0.01 - 1 табл. на ночь, мерказолил (прекращали не менее чем за 3 сут до операции и не назначали при его непереносимости), преднизолон (только перед операцией при тяжелой форме). Антикоагулянты и дезагреганты не применяли.

У всех больных после достижения эутиреоидного состояния выполнена субтотальная резекция ЩЖ. По показаниям в ходе операции вливали эритромассу (при кровопотере > 500 мл - «капля за каплю»). Активную трансфузионную терапию (до 2-3 л) проводили первые 2-3 сут после операции.

Больных разделили на группы сравнения (обычное лечение) и основную (обычное лечение+селмевит). Селмевит - комплекс витаминов и минеральных веществ с высокими антиоксидантными свойствами за счет присутствия «ловушек» свободных радикалов, мембранопротектора, протектора НЯ-групп и селена - компонента энзимов антиоксидантной защиты [А.Ш.Бышевский и др., 1995-2006; Ю.Ф.Удалов, 1997]. Сопоставимость группы сравнения и основной достигали попарным распределением больных (клинико-анамнестическая характеристика- в табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика группы сравнения и основ-

ной группы (в % от числа пациентов в группе)

Сопоставляемые признаки Группа сравнения, п - 48 Основная группа, п -50

Возраст, лет 37,9 38,8

Пароксизмальная мерцательная аритмия 8 9

Офтальмопатия (в фазе стабилизации) 56,0 60,6

Токсическое поражение печени 6 7

Артериальная гипертензия 16 21,2

Ишемическая болезнь сердца 4 3

Хронический холецистит, ЖКБ 4 6

Хронический гастрит, гастродуоденит 4 3

Церебральный атеросклероз 4 6

Пробы крови из локтевой вены брали на 1-2 сут госпитализации (до начала предоперационной подготовки), на 6-7 сут предоперационной подготовки, на 3 и 7 сут по операции. Отбор производили в утренние часы с учетом суточного ритма активности гемостаза [С.С.Краюшкин и др., 2001]. Объем интраоперационной кро-вопотери устанавливали по описанию [Б.И.Альперович, 1987]. Контролем состояния ЛПО и гемостаза явились 50 здоровых доноров без поражения ЩЖ (34 женщины и 6 мужчин от 18 до 60 лет (контроль или донорские показатели).

Методы лабораторного обследования больных. Наряду со специальными приемами обследования, общим анализом крови и мочи, выполняемыми способами, принятыми в клинико-диагностических лабораториях, у больных в соответствии с целью работы определяли показатели, характеризующие гемостаз с интересующих нас позиций, а также интенсивность ЛПО в тромбоцитах.

Для оценки гемостаза согласно задачам исследований определяли тесты, позволяющие судить об общей свертывающей активности крови, о содержании продуктов ВТФ (для суждения об интенсивности НВСК), оценивали количество тромбоцитов, их способность к агрегации и реакции высвобождения):

1. Активированное время рекальцификации (АВР) [Г.Н.Детинкина и др. 1984];

2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [Г.Н.Детинкина и др 1984]). /Тесты 1-й и 2-й позволяют судить об общей свертывающей

активности крови (нормо-, гипо- или гиперкоагулемии)/.

3. Содержание продуктов деградации фибрина (ПДФ) - маркера ВТФ или компенсаторной активации фибринолиза [Т.А.Рудницкая, 2003; N.Kobayashi е.а., 1987; H.Wada е.а., 1994, 1995,2003] - в модификации А.Ш.Бышевского и др. [1991].

4. Содержание РКМФ - показатель скорости ВТФ [С.Т.Ветрилэ и др. 2003; H.Wada е.а., 1994, 1996] - определяли количественно [А.П.Момот и др, 1999].

5. Содержание D-димеров - маркеров ВТФ или компенсаторного фибринолиза [А.П.Момот и др., 2003; Н.К.Зяблицкая 2003; Е.Г.Соболева и др. 2003; De P.Moerloose, F.Boehlen, 2003] - метод латексной агглютинации с моноклональными по отношению к D-димерам антителами (набор «D-dimer test", Roche).

6. Концентрацию в плазме фибриногена, осаждаемого тромбином (снижение при наличии других признаков активации свертывания, свидетельствует об ускорении ВТФ) [Н.Н.Боровков, 2002; В.А.Шабанов и др., 2002; H.Wada е.а., 2003]) определяли спектрофотометрически [А.Ш.Бышевский, В.Мохнатов, 1969].

7. Содержание ф. Р3 в плазме оценивали по разнице показателей АВР в нормальной и бестромбоцитной плазме [Rabiner, Groder в описании В.П.Балуды и др. 1980].

8. Содержание ф. Р4 в плазме - по действию прогретой и обедненной тромбоцитами плазмы (источник термостабильного ф. Р4) на тромбин-гепариновое время свертывания плазмы (источник фибриногена и антитромбина III). Укорочение времени свертывания - мера активности ф. Р4 [В.П.Балуда и др., 1980].

9. Количество тромбоцитов определяли в периферической крови [З.С.Барка-ган, А.П.Момот, 1999] - их ускоренное потребление позволяет судить об ускорении ВТФ [З.С.Баркаган, 1988; Н.Н.Боровков, 2002; H.Wada е.а., 2003].

10. Агрегацию тромбоцитов - на агрегометре "Биола", индуктор агрегации -АДФ [З.А.Габбасов и др., 1989].

11.Спонтанную агрегацию - по Н.И.Тарасовой [В.П.Балуда и др., 1980]. Концентрацию тромбоцитов в плазме приводили к 250 - 500 тыс. клеток в мкл (диапазон, корректный для работы на агрегометре), разбавляя нормальную исследуемую плазму гомологичной (1:2), предварительно обедненной тромбоцитами плазмой.

Расшифровывая агрегатограммы, в части опытов устанавливали значения максимальной агрегации (МА) и начальную скорость АДФ-агрегации соответственно при малой (1 tg а) и высокой (10 tg а) концентрации АДФ (1 и 10 ммоль/л).

ЛПО и АОП оценивали по содержанию первичных и вторичных липидперок-сидов (ДК и ТБК-продуктов соответственно), величине периода индукции (ПИ) и по скорости окисления (СО) в тромбоцитах, которые раньше других клеток реагируют на многие воздействия, в частности, на про- и антиоксиданты, являясь важным источником липидпероксидов в плазме крови [В.Г.Соловьев, 1997; П.Я.Довгалевский и др., 2000; K.Rahman е.а., 2006; D.Segura е.а, 2006]. Липиды экстрагировали 100-кратным избытком смеси равных объемов гептана и изопропилового спирта. Содержание ДК устанавливали по оптической плотности (X = 232 нм) гептановой фазы. Содержание ТБК-продуктов определяли в том же экстракте флуорометрически [В.Н.Ушкалова и др., 1986, 1987]. Интенсивность флуоресценции возбуждения оценивали на флуориметре «Биан 130».

В экстрактах определяли и кинетические величины прямого инициированного окисления липидов молекулярным Ог в присутствии инициатора свободнорадикаль-ного окисления (динитрилазобисизомаслянная кислота) - скорость окисления (СО),

которую выражали углом наклона линейного участка кинетической кривой [С.Н.Ель-децова, 1990] . Период индукции (ПИ) выражали как время, затрачиваемое на поглощение исследуемой пробой 25 мм3 Ог. Выделяли и отмывали тромбоциты для оценки ЛПО по описанию [А.Б.Самаль и др., 1990].

Гормоны щитовидной железы Тз и Т4 определяли радиоиммунным методом, используя набор рио-ТЗ-ПГ и рио-Т4-ПГ), содержание общего Тз выражали в нмоль/л, содержание свободного Т4 - в пмоль/л. Определяли также и тиреотропный гормон (ТТГ), выражая его содержание в мкМЕ/мл.

Экспериментальные исследования проведены на нелинейных белых крысах-самцах (454 особи, 200±15 г), которых содержали на смешанном рационе вивариума, а за неделю до начала и во время опытов на рационе, приготовляемом в виде вязкой кашицы из смеси ячменной и овсяной круп с добавлением пекарских дрожжей и растительного масла (такой рацион позволяет вводить вещества, эффект которых изучается). Для полного потребления добавок их вносили в 1/2 суточной порции рациона, помещаемой в кормушку в утренние часы. После потребления этой части рациона в кормушку вносили его оставшуюся часть (всего 100 г рациона на 1 кг массы тела).

Пробы крови брали из яремной вены, наркотизируя животное (диэтиловый эфир) и фиксируя затем на препаровальном столике. Вену обнажали овальным разрезом, кровь брали в шприц, содержащий 3,8% лимоннокислый натрий, 1:10, затем накладывали шелковые швы. Сроки отбора проб определялись задачами отдельного эксперимента (приведены при описании опытов). В плазме животных и в тромбоцитах определяли все перечисленные выше показатели.

Для оценки толерантности к тромбину в части опытов животным внутривенно вводили тромбин (1 мл/кг, активность по времени свертывания 0,2% раствора фибриногена - 17 или 25 с), оценивая частоту гибели и степень реакции на экзогенную тромбинемию по изменению (через 0.5 ч после инъекции) АВР, АЧТВ и по изменению концентрации фибриногена, содержания ПДФ, РКМФ и тромбоцитов в плазме. Совокупность этих показателей позволяет определить глубину (степень выраженности) гипокоагулемии потребления [Л.В.Михайлова, 1970; Б.А.Кудряшов, 1975]. Уже в процессе работы появилось описание способа количественной оценки толерантности к тромбину [А.Ш.Бышевский и др., 2003], что позволило в ряде экспериментов применить и этот новый приём.

Гормоны Тз и Т4 определяли теми же способами, что и у больных, ТТГ у животных не определяли.

Извлекали ЩЖ у животных, находящихся в состоянии глубокого эфирного наркоза. На часовом стекле под контролем бинокуляра освобождались от прилежащих тканей. Обе дольки взвешивали на торсионных весах и помещали в жидкость Буэна (на 24 ч). После проведения через спирты заливали в парафин. Толщина срезов - 7 микрон, окраска - азан. Принимали во внимание характер окраски, массу, размеры фолликулов и высоту клеток фолликулярного эпителия, т.е. показатели, рекомендованные протоколом TG 407 для обнаружения эндокринных дефектов (протокол ратифицирован после проверки с применением антиэстрогенов и антиандрогенов, Т4 и пропилтиоурацила. [G.Cunha, van B.Ravenzwaay, 2005]. Микроскопическую структуру срезов изучали при увеличении в 400х. Измеряли высоту эпителиальных клеток и диаметр фолликулов (сумма двух взаимоперпендикулярных диаметров - наибольший и наименьший, деленная на два) с помощью окулярного микрометра (увеличение 900х иммерсионная система). Средняя величина изучаемого объекта в препарате вы-

числялась из результатов 100 измерений.

Анализ результатов. Полученные цифровые результаты обрабатывали методом вариационной статистики для малых рядов наблюдений с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (т) и среднеквадра-тического отклонения (а). Для определения достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стьюдента (t) и величину вероятности (р). При сопоставлении интенсивных показателей использовали альтернативное варьирование с определением тех же величин [И.Ойвин, 1960]. Различия оценивали как достоверные при значениях степени вероятности (р) < 0.05. Для оценки результатов совместного действия двух факторов устанавливали, имеет ли место суммация, синергизм или антагонизм известным математическим приёмом [Э.Уэбб, 1966]. Графический анализ проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 97) с построением ап-проксимационных кривых, корректность которых характеризовали по значению коэффициентов аппроксимации (R2).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Тиреоидные гормоны, ТТГ, гемостаз, ЛПО и АОП у больных ДТЗ групп сравнения и основной. В соответствии с алгоритмом исследований (представлен в виде задач работы) вначале изучали гемостаз, ЛПО и АОП при обычной терапии и при терапии, дополненной селмевитом. Наблюдавшиеся больные имели показания к оперативному вмешательству и поэтому с 1-2 дня госпитализации проводилась подготовка к операции, главная цель которой - достижение эутиреоидного состояния.

Данные, приведенные в таблицах 2-13, показали, что концентрация Тз и Т4 в сыворотке крови больных ДТЗ средней степени тяжести при поступлении выше, а сывороточное содержание ТТГ ниже, чем у доноров. В этот же срок наблюдали удлинение АВР, АЧТВ, увеличение содержания ПДФ, РКМФ и D - димеров.

Содержание тромбоцитов ниже контрольного, CA и АДФ-агрегация при малой и высокой концентрациях АДФ увеличены (показатели скорости агрегации оказались мало информативны и в связи с этим мы их здесь не рассматриваем). Содержание в плазме фф. Р3 и Р4 также увеличено.

Таким образом, при ДТЗ, наряду с ожидаемым высоким сывороточным уровнем Тз и Т4 и сниженным содержанием ТТГ, снижается общая свертываемость крови, сопровождаемая умеренной тромбоцитопенией, ростом CA, АДФ-агрегации и плазменного содержания маркеров ВТФ.

Степень этих изменений значительнее при тяжелой форме тиреотоксикоза. При восстановлении эутиреоидного состояния интенсивность изменений уменьшается. После оперативного вмешательства все сдвиги вновь усиливаются, сохраняясь до конца наблюдений, хотя и в меньшей степени.

Таблица 2. Содержание Тз, Т4 и ТТГ в сыворотке крови больных ДТЗ средней сте-

пени тяжести при обычной терапии (группа сравнения)

Сроки отбора проб Тз, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры (контроль) 1,72±0,09 18,2+1,3 4,5±0,30

1-2 дни после госпитализации 2,62±0,31 * 23,6+1,2* 0,9+0,03*

6-7 дни предоперационной подготовки 1,93±0,16 19,1±0,9 1,1±0,03*

3 день после операции 1,01+0,19* 11,2+0,8* 2,4+0,27*"

7 день после операции 1,43±0,05* 9,9+0,6* 3,9±0,14*х

Обозначения: * - достоверные отличия от контроля, х - от уровня перед операцией

Таблица 3. Общая свертывающая активность, плазменное содержание маркеров ВТФ и состояние тромбоцитов у больных ДТЗ средней степени тяжести

п ри обычной терапии (группа сравнения)

Показатели Доноры 1-2 дни предоперационной подготовки 6-7 дни предоперационной подготовки 3 день после операции 7 день после операции

АВР, с 693±1,0 76,1±1,6* 76,2±2,3* 77,6±2,2* 70,3±2,1»

АЧТВ, с 38,9±0,8 42,1±1,5* 40,2±1,4 45,2±1,5* 41,3±2,4*

ПДФ, мг% 14,2±0,9 17,3±1,0* 15,8±1,1 22,9+1,2* 18,2±0,03*

РКМФ,мкг/мл 22,0±0,5 27,9±0,5* 25,6±0,4* 34,2+0,5* 26,9±1,0*

Э-Д, мкг/мл 0,21±0,013 0,29±0,013* 0,24±0,04* 0,35±0,01* 0,30±0,012

ФГ, г/л 3,12±0,08 3,25±0,13 3,10+0,18 2,31+012* 2,91 ±0,17*»

ТЦ, 10"/л 258±11 225±21* 245±22 219+20* 238±22

СА, % 3,4±0,1 6,7+0,4* 5,8±0,3* 7,9±0,4* 5,3±0,5*

АДФ-АГ,% 1 ммол/л 10 ммоль/л 5,21±0,2 4<Ш1,6 5,98±0,3 43,8±1,1* 5,54±0,4 47,2+1,0* 8,60+0,5*» 55,1+1,2* 6,13±0,3* 46,3+1,2*

9,4±0,8 10,4±0,9* 9,6±0,7 11,7+1,0* 10,1 ±0,6*

10 tg а ЗЗД±2,1 40,0±2,4* 36,8±2,3 45,1±2,4* 41,1±2,2*

Ря.7, 88,5±2,1 96,7±2,0 93,6±2,7* 102,4±3,1* 90,2±3,0

Р4, с 4,5±0,08 5,2±0,07* 4,9+0,05* 6,3±0,11* 5,3±0,06*

Обозначения. АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время плазмы, ПДФ - продукты деградации фибрина, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина, П-Д - О-димеры, ФГ - фибриноген, ТЦ - тромбоциты, СА - спонтанная агрегация, АДФ-АГ - АДФ-агрегация, а и 10. tg а - начальная скорость АДФ-агрегации соответственно при концентрации АДФ, равной 1 и 10 ммоль/л, * - достоверные отличия от донорских значений, » - достоверные отличия от показателей на 1-2 день предоперационной подготовки

Дополнение обычной терапии селмевитом ограничивает интенсивность ЛПО к концу предоперационной подготовки, приближая к донорским значениям в конце послеоперационного периода. Изменение ЛПО сопровождается ограничением интенсивности гемостатических сдвигов. На фоне селмевита к выписке больных, в том числе и с тяжелой формой ДТЗ, происходит почти полное восстановление показателей общей свертываемости крови и интенсивности ВТФ до донорских значений, в то время как при обычном лечении это не наблюдается. Таблица 4. ЛПО и АОП в тромбоцитах больных с ДТЗ средней степени тяжести

(группа сравнения)

Сроки отбора проб ДК, А/мг ЛП ТБК,ед/мг ЛП ПИ, мин/мл СО, мм"7 мин

Доноры 0,15±0,006 0,67±0,01 57,2±2,8 0,81±0,03

1-2 дни предоперационной подготовки 0,17±0,008* 0,89±0,06* 49,9±3,1* 0,89±0,03*

6-7 дни предоперационной подготовки 0,12±0,009 0,71±0,011 54,3±2,3 0,84±0,03

3 день после операции 0,34±0,020* 0,99±0,011* 32,3±2,9* 0,97±0,03*

7 день после операции 0,25±0,009* 0,78±0,009* 45,21±2,4* 0,91 ±0,03*

Обозначения: ДК - диеновые конъюгаты, ТБК - продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, ПИ - период индукции, ЛП - липид, СО - скорость окисления, знак * - достоверные отличия от донорских значений

Таблица 5. Содержание Тэ, Т4 и ТТГ в сыворотке крови больных с тяжелой формой

ДТЗ (группа сравнения)

Сроки отбора проб Ti, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72±0,09 18,2±1,3 4,5±0,30

1-2 дни предоперационной подготовки 3,81 ±0,43* 30,1+1,9* 0,6+0,02*

6-7 дни предоперационной подготовки 2,80+0,21* 24,4±1,1 0,9+0,031*

3 день после операции 1,5±0,18*" 11,2+0,8*" 2,0+0,30*"

7 день после операции 1,4±0,05*х 8,4±0,6*х 3,7±0,14*х

Обозначения• Тэ - трийодтиронин, Т4 - тетрайодтиронин, * - достоверные отличия от контроля, х - от уровня перед операцией

Таблица 6. Гемостаз у больных с тяжелой формой ДТЗ (группа сравнения)

1-2 дни 6-7 дни 3 день после 7 день после

Показатели Доноры предопер подготовки предопср подготовки операции операции

АВР, с 693 ±1,0 79,6+1,8* 80,2±2,4* 81,3+2,1* 76,2±2,4*

АЧТВ, с 38,9 ±0,8 45,3±1,5* 43,2±1,7 47,9±1,9* 44,2±3,2*

ПДФ, мг% 14Д±0,9 18,8+1,0* 15,7±1,1 25,7±1,2* 19,2±0,02*

РКМФ,мкг/мл 22,0±0,5 29,8±0,6* 26,9±0,3* 38,5+0,6* 27,6+0,9*

О-Д, мкг/мл 0Д1±0,013 0,32+0,012* 0,27±0,05* 0,38±0,016* 0,33±0,014*

ФГ, г/л ЗД2±0ДЗ 3,25±0,13 3,10±0,18 2,03+0,17* 2,87±0,17*

ТЦ, 10'/л 258±11 187+24* 237±21 191±22* 218+15*

СА, % 3,4±0,1 7,2±0,5* 6,0±0,4* 8,1±0,5* 5,8+0,4*

АДФ-АГ,%

1 ммоль/л 5Д±0,2 6,2+0,3* 5,7±0,3* 9,7±1,0* 6,8±0,3*

10 ммоль/л 40,3±1,6 53,7±2,0* 50,2±1,8* 58,9±1,9* 51,5+1,7*

9,4±0,8 11,3+0,9* 10,2±0,5* 13,3±0,7* 12,2±0,6*

10^ а 33,2±2,1 43,3±2,5* 39,1+1,9* 47,0±1,9* 43,8+1,7*

Рз.я, 88,5±2,1 99,8±2,3* 95,4±2,1* 109±2,2* 94,9±1,5*

Р4, с 4,610,08 5,7±0,07* 5,1±0,05* 6,8±0,09* 5,5±0,06*

Обозначения, как к табл. 3

При ДТЗ одновременно с ростом содержания Т3, Т4 и уменьшения уровня ТТГ снижена общая свертываемость крови, наблюдается умеренная тромбоцитопения, рост концентрации маркеров ВТФ, а также агрегационной и «высвобождающей» способности тромбоцитов.

Таблица 7. ЛПО и АОП в тромбоцитах больных с тяжелой формой ДТЗ (группа

сравнения)

Сроки отбора проб ДК,А/мгЛП ТБК.ед /мг ЛП ПИ, мин/мл СО, мм3/ мин

Доноры 0,15±0,006 0,67±0,009 57,2±2,8 0,81±0,03

1-2 дни предоперационной подготовки 0,31±0,015* 0,99+0,011* 93,2±2,9* 0,93±0,03*

6-7 дни предоперационной подготовки 0,25±0,009* 0,83±0,010* 65,0±3,1* 0,89+0,03*»

3 день после операции 0,43±0,04* 1,09+0,09* 1,01 ±4,8* 1,17+0,05*»

7 день после операции 0,35±0,03* 0,8610,010* 79,1±3,0* 0,99±0,03»*

Обозначения: ДК - диеновые конъюгаты, ТБК - ТБК-активные продукты, ПИ - период индукции; знак * - достоверное отличие от контроля, знак « - от значения на 1-2-й дни предоперационной подготовки

Ускорение НВСК, оцениваемое по содержанию маркеров ВТФ, позволяет допустить, что гипокоагулемия не связана со свойством Т3 и Т4 уменьшать активность или продукцию прокоагулянтов или повышать противосвертывающий потенциал крови. Более вероятно, что гипокоагулемия обусловлена активацией ВТФ, приводящей к ускоренному потреблению факторов свертывания. Об этом свидетельствуют снижение содержания фибриногена и тромбоцитов, а также рост уровня продуктов ВТФ [З.С.Бар-каган, 1988]. Возможно, рост содержания тиреогормонов первоначально активирует свертывание крови, а при длительном повышении уровня Т3 и Т4, как это имеет место у больных ДТЗ, развивается гипокоагулемия потребления. После операции гемокоагуля-ционные сдвиги усиливаются и сохраняются (хотя и ослабевают) до выписки пациентов. Так как концентрация Тз и Т4 накануне операции уже близка к норме, а после операции понижена, усиление гемостатических сдвигов после операции можно расценить как следствие «тромбопластинемии» (т.е. повышения в крови уровня тканевого фактора), обусловленное травмированием ткани ЩЖ, богатой высокоактивным тканевым фактором [А.Ш.Бышевский и др., 1993; В.П.Скипетров и др., 1999; Л.П.Папаян, 2003; г.СЬеп е.а., 2001; Р.Шаг-Оиуапо е.а., 2006; Н.КиЫ е.а., 2006; З.Моиэа , 2006].

Таблица 8. Содержание гормонов Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке крови больных ДТЗ средней степени тяжести, получавших селмевит на фоне обычной терапии

Сроки отбора проб Тя, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72±0,09 18Д±1,3 4,5±0,30

1-2 дни предоперационной подготовки 2,60±0,30* 22,9±1,3* 1,4±0,04

6-7 дни предоперационной подготовки 1,89±0,15х 20,0+0,8" 1,7±0,06*

3 день после операции 1,10±0,17** 10,3±0,7*х 2 1±0,44*х

7 день после операции 1,39+0,04*" 10,0+0,3*" 3,8±0,15*"

Обозначения- знак * - достоверные отличия от значений у доноров, х- от значений на 1-2 дни предоперационной подготовки

При тяжелой форме гипертиреоза и гипертиреозе средней степени тяжести, ЛПО активирована, АОП снижен: уровень ДК и ТБК-продуктов выше, ПИ сокращен, а СО ниже величин, найденных у доноров (табл. 7)

Таблица 9. Гемостаз у больных с ДТЗ средней степени тяжести, получавших селмевит

на фоне обычной терапии (основная группа)

Показатели Доноры 1-2 дни предопер 6-7 дни предопер 3 день после 7 день после

подготовки подготовки операции операции

АВР, с 693±1,0 74,6±1,6* 71,1±2,3 73,6±1,8* 68,7±2,1

АЧТВ, с 38,9±0,8 42,1±1,3* 40,0±1,1 43,0±1,0* 38,7±2,2

ПДФ, мг% 14Д±0,9 15,4+0,9 16,9+1,0* 19,7+1,1* 15,3+1,3

РКМФ, мкг/мл 22,0±0,5 26,9±0,4* 27,2±0,3 31,0±0,3* 24,8±1,0

О-Д, мкг/мл 0,21±0,013 0,28±0,013* 0,22±0,04 0,31+0,011* 0,23±0,012

ФГ, г/л 3,12±0,13 3,23+0,13 3,09+0,10 3,89+0,15* 3,16+0,16

СА, % 3,4±0,1 6,6 ±0,4* 5,0±0,1* 6,8±0,5* 3,7±0,5

ТЦ, 10'7л 258±11 231±19* 264±20 249±12 271±23

АДФ-АГД

1 ммол/л 5Д±0,2 5,7±0,3 5,5+0,3 7,5±0,6* 5,0±0,4

10 ммоль/л 40,3±1,6 44,0±1,4* 41,2+1,1 51,1+1,3* 42,0±1,4

1.1ёа 9,4±0,8 10,4+0,8* 9,1 ±0,4 10,0±1,1* 9,3±0,7

10 tg а 33,2±2,1 39,0±2,1* 34,8±2,2 41,2±2,3* 34,9±2,6

Рз ч, 88,5±2Д 96,9±2,7* 91,3±2,7 98,0±3,3* 87,9±3,1

Р4, с 4,6±0,08 5,2±0,05* 4,7+0,04 5,4+0,11* 4,9±0,07

Таблица 10. ЛПО, АОП в тромбоцитах больных ДТЗ средней степени тяжести, по-

лучавших селмевит на фоне обычной терапии

Сроки отбора проб ДК, А/мглипида ТБК, Ед/мг липида ПИ, мин/мл СО, мм1/ мин

Доноры 0,15±0,006 0,67+0,009 57,2+2,8 0,81±0,03

1-2 дни предоперационной подготовки 0,26±0,010 0,84+0,011* 46,0±2,9* 0,93±0,03*

6-7 дни предоперационной подготовки 0,09+0,005* 0,59±0,10* 69,2+2,1* 0,89±0,03*»

3 день после операции 0,29±0,009* 0,80±0,0098 49,8±2,0 1,17±0,05*»

7 день после операции 0,08+0,002* 0,45±0,08* 61,5±2,0* 0,87±0,03»*

Обозначения: ДК - диеновые конъюгаты, ТБК - продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой (вторичные продукты ПОЛ), ПИ - период индукции, СО - скорость окисления

Таблица 11. Содержание Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке крови больных с тяжелой фор-

мой ДТЗ, получавших селмевит на фоне обычной терапии (основная группа)

Сроки отбора проб Т^, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72±0,09 18,2±1,3 4,5±0,30

1-2 дни предоперационной подготовки 3,95±0,47* 31,2±1,8* 0,8±0,03*

6-7 дни предоперационной подготовки 2,79±0,24*+ 23,9±1,0 0,9+0,05*

3 день после операции 1,5±0,18*+ 12,0±0,9*+ 1,9±0,05*

7 день после операции 1,2±0,07*+ 8,7±0,6*+ 3,8±0,11*+

Обозначения- Знак * - достоверные отличия от значений у доноров, достоверные отличия от значений, найденных на 1 -2 дни предоперационной подготовки

Таблица 12. Общая свертывающая активность крови, плазменное содержание маркеров ВТФ, и состояние тромбоцитов у больных с тяжелой формой ДТЗ, получавших селмевит на фоне обычной терапии (основная группа)

Показатели Доноры 1-2 дни предопер 6-7 дни пред- 3 день после 7 день после

подготовки опер подготовки операции операции

АВР, с 69,3±1,0 79,6±1,8* 80,2±2,4* 81,3±2,1* 76,2±2,4

АЧТВ, с 38,9±0,8 45,3±1,5* 43,2±1,7 47,9±1,9* 44,2+3,2*

ПДФ, мг% 14,2±0,9 16,8+1,0* 17,7+1,1* 21,6±1,2* 16,4+1,1*

РКМФ, 22,0±0,5 26,9±0,4* 22,4±0,3 31,0±0,3* 24,8±1,0

мкг/мл

О-Д, мкг/мл 0,21±0,013 0,28+0,013* 0,22±0,04 0,31±0,011* 0,23±0,012

ФГ, г/л 3,12±0,13 3,12+0,12 3,10±0,17 2,11±0,17* 2,87±0,17*

ТЦ, 10ч/л 258±11 187±24* 237±21 191±22* 228±21*

СА, % 3,4±0,1 7,20,4* 5,9±0,3* 7,9±0,6* 4,6±0,4*

АДФ-АГ,%

1 ммол/л 5,2±0,2 6,9±0,3* 5,59±0,4 7,7±0,6* 5,7±0,2

10 ммоль/л 40,3±1,6 60,4±1,7* 49,9+1,1* 54,9±1,7* 44,0±1,5

9,4±0,8 11,3±0,7* 9,9±0,5 11,3±1,2* 9,9±0,6

10^ а 33,2±2,1 41,0+2,3* 34,9±2,2 41,2±2,3* 34,9±2,6

Ря <7< 88,5±2,1 104±2,9* 95,6+2,4* 104+3,2* 86,1+3,0

Р4,с 4,6±0,08 6,3±0,05* 4,5±0,03 5,6±0,10* 5,0±0,06

Обозначения: знак * - достоверные отличия по сравнению с донорами

Степень активации ЛПО и угнетения АОП при тяжелой форме ДТЗ значительнее, чем при тиреотоксикозе средней степени тяжести.

Таблица 13. ЛПО и АОП в тромбоцитах больных с тяжелой формой ДТЗ, получав-

Сроки отбора проб ДК, А/мг ЛП ТБК, Ед/мг ЛП ПИ, мин/мл СО, мм3/ мин

Доноры 0,15±0,006 0,72±0,010 54,2±2,6 0,8110,03

1-2 дни предоперационной подготовки 0,3110,010 0,88+0,012* 44,9+2,8* 0,93+0,03*

6-7 дни предоперационной подготовки 0,0910,005* 0,60Ю,Ю* 70,012,2* 0,89+0,03*»

3 день после операции 0,33+0,008* 0,8610,0098 48,911,7 1,17Ю,05*»

7 день после операции 0,0910,003* 0,4710,07* 60,712,1* 0,8710,03»*

Обозначения: знак * - достоверные отличия по сравнению с донорами

Кроме того, оказалось, что величина интраоперационной кровопотери, зависимая непосредственно от состояния гемостаза, снижается при дополнении обычной терапии селмевитом с 251±24 мл (группа сравнения) до 190111 мл (т.е. на 24,3%, р<0,05) при включении в терапию селмевита. Снизилась и частота показаний к ге-мотрансфузиям (в группе сравнения 15,7±1,7 % больных, в основной группе -12,6±1,4 % больных, что ниже на 19,7%, р<0,05). Продолжительность госпитализации применение селмевита не изменило: 20,4±0,99 дня в группе сравнения и 19,9±1,07 дня - в основной (р > 0,05).

В конечном счете, важно, что при ДТЗ имеется гипокоагулемия, степень которой значительнее при более высоком содержании в крови Тз и Т4, и параллелизм между активацией ЛПО и гемостатическими сдвигами. Неясно, однако, что первично при ДТЗ в паре ЛПО-гемостаз.

Гипокоагулемия у больных компенсирована - при выраженном потреблении прокоагулянтов падала бы активность антитромбинов за счет антитромбина III, и снижалось содержание фибриногена [З.С.Баркаган, 1988; В.П.Скипетров и др., 1999], чего у аналогичных больных при обследовании в те же сроки не наблюдали [И.Е.Попова, 1999]. Естественно, мы наблюдали больных не в первые дни усиленного функционирования ЩЖ. Видимо, то, что мы находим у этих больных при обращении к врачу - вторичное следствие гиперкоагулемии.

У больных с тяжелой формой ДТЗ биохимические сдвиги в принципе такие же, но выражены значительнее: содержание Т3 и Т4 при поступлении заметно выше, более высоким оно сохраняется и к концу предоперационной подготовки, снижаясь после операции в меньшей мере, чем при ДТЗ средней степени тяжести

Таким образом, показатели общей свертываемости крови у больных с тяжелой формой ДТЗ изменены заметнее, чем при тиреотоксикозе средней тяжести.

На рис.1 (рассмотрены только величины, которые отличались от донорских статистически достоверно) видно, что у больных с тяжелой формой тиреотоксикоза в крови содержание Т3_и Т4 более, чем в 2 раза выше, чем при токсикозе средней степени тяжести. Выше у них и степень удлинения АВР и АЧТВ (более глубокая гипокоагулемия), а также плазменное содержание маркеров ВТФ, особенно D-димеров, а также CA и АДФ-индуцируемая агрегация, выше и скорость высвобождения тромбо-цитарных факторов.

Рисунок 1. Степень отклонения (% от контроля) показателей уровня гормонов и гемо-коагуляции у больных группы сравнения при ДТЗ средней тяжести (светлые столбцы) и тяжелой форме (темные столбцы) на 1-2 дни госпитализации

Обозначения: АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПДФ - продукты деградации фибрина, РКМФ - растворимые комплексы фибринмономера, Д-Д - О-димсры, СА - спонтанная агрегация, АДФ-АГ - АДФ-агрегация с большей концентрацией АДФ, Р-3 и Р4 - фф. Р3 и Р4, Т-3 и Т-4 - трийодтиронин и тетрайодтиронин, ДТЗ ССТ - ДТЗ средней степени тяжести, ДТЗ ТФ - ДТЗ тяжелая форма

Согласуется с содержанием Т3 и Т4 и ускорение ЛПО. То, что высокий уровень тиреогормонов может стать причиной активации свертывания и усилить процессы ЛПО, известно из литературы [Р.МоНзЫШ е.а., 1996; О.Тар1а е.а., 1997; Р.СогШапйш е.а., 1998; 5.Вепуег^а, 1998]. В сочетании с этим наши данные - свидетельствуют, что гипокоагулемия у больных ДТЗ - гипокоагулемия потребления.

Итак, у больных с тиреотоксикозом, рост уровня в сыворотке крови Т3 и Т4 сопровождается гипокоагулемией и ростом содержания в плазме крови маркеров ВТФ. Одновременно растет уровень продуктов ЛПО в тромбоцитах, сокращается ПИ и увеличивается СО. С восстановлением эутиреоза ослабевают сдвиги гемокоагуляции, уменьшается и степень активации ЛПО. Степень всех сдвигов растет с увеличением тяжести тиреотоксикоза в предоперационном периоде, указывая на связь гемостати-ческих изменений и сдвигов ЛПО с уровнем тиреогормонов в крови. После операции изменения ЛПО, АОП и гемокоагуляционные сдвиги существенно усиливаются в том же направлении, которое выявлено при поступлении.

Назначение селмевита на содержании Т3 и Т4 у больных не сказывалось, но ограничивало существенно гемостатические сдвиги: АВР при поступлении (1-2 дни) одинаково у обеих групп больных: на 6-7 дни предоперационной подготовки и на 3 день после операции АВР было короче при назначении селмевита, АЧТВ, удлиненное при ДТЗ средней степени тяжести, в послеоперационном периоде укорачивается при включении в терапию больных селмевита.

Введение в терапию селмевита сопровождалось снижением уровня маркеров ВТФ (рис.2): при поступлении на фоне селмевита уровень ПДФ, РКМФ и Б-димеров ниже уже на 6-7-й дни подготовки), рост их содержания через 1 сут после операции также ниже на фоне селмевита. К концу наблюдений (7-й день после операции), когда сдвиги содержания маркеров ВТФ при обычном лечении приблизились к найденным при поступлении (1-2-й дни госпитализации), у больных, получавших селмевит, отклонения от донорских значений менее значительны.

Рисунок 2, Изменения плазменного содержания маркером ВТФ (в % от контроля) у больных с ДТЗ средней степени тяжести: 1, 11, III. IV - при поступлении, на 6-7-й дни предоперационной подготовки. 3 и 7-й дни после операции у больных, не получавших еелмевит; la. Па, illa и IVa - то же у больных получавших еелмевит Обозначения: светлые столбцы - ПДФ, серые - РКМФ и темные - D-димсры

На рисунке 3 (А, Б и В} видно, что при назначении селмевита интенсивность JI110 угнетается, a AOi I растет.

Следовательно, ограничению ЛПО и росту АО 11 при использовании н лечении ДТЗ селмевита соответствует выраженное снижение содержания маркеров ВТФ, т.е. снижение интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген:

ДК

лк

во

К 40

2(1 10 0

Рисунок 3. Абсолютные значения уровня ДК и ПИ в тромбоцитах. А - на 6-7 дни предоперационной подготовки, Б - на 3-й, В - на 7-й день после операции у больных с ДТЗ средней степени тяжести

Обозначения: Светлые столбики - обычное лечение, темные - обычное лечение + еелмевит (концентрация ДК умножены на I (X), чтобы их можно было представить в обшей с АВР системе координат).

Такие же результаты дает анализ данных, полученных при обследовании больных с тяжелой формой ДТЗ: у них степень изменения концентрации Тд и Т4 в сыворотке крови одинакова при использовании в лечении сел ме вита и без него, т.е. как и у больных со средней степенью тяжести Д13 — видимо, нет различий и в уровне обоих гормонов в зависимости от включения сел ме вита в курс лечения.

I [рн использовании селмевита в лечении больных на всех сроках обследования значения ЛЕ5Р и АЧТВ укорочены относительно показателей при обычной терапии (рис. 4 А и Б).

■ I ■ .

I JJ Ш ÍV

ьи -

• 1ТЁР=ИЩ-М

I М «I IV

Рисунок 4, Абсолютные значения АВР (А) и АЧТВ (К) у больных с ДТЗ тяжелой формы в разные сроки обследования

Обозначения: светлые столбики - Зычное лечение, темные Столбики - обычное лечение + сел-мен иг.

Назначение селмсвита (рис. 5} сопровождается ограничением уровня маркеров ВТФ. Как и у больных с ДТЗ средней степени тяжести, в 1 -2 сут госпитализации разница не обнаруживается - к этому сроку больные получили селмевит только один или два раза. 11а всех последующих сроках различия весьма существенны.

Рисунок 5. Изменения плазменного содержания маркеров ВТФ (в % от контроля) у больных с тяжелой формой ДТЗ: I, IL III, IV - при поступлении, на 6-7-й дни предоперационной подготовки, 3 и 7-й дни после операции у больных, не получавших селмевит: !а, На Л Па и IVa - то же у больных получавших селмевит. Обозначения: светлые столбцы - ПДФ, серые ■ РКМФ и темные - D-димеры

Так, в конце предоперационной подготовки (6-7 дни госпитализации) содержание ПДФ на фоне селмевита ниже примерно в 6 раз, РКМФ - в 2 раза, О-димеров -почти в 6 раз. Рост содержания маркеров ВТФ через 1 день после операции на треть ниже на фоне селмевита, на 7-й день их содержание в группе сравнения несколько ниже, чем при поступлении, а на фоне селмевита ещё ниже. На рисунках 6 А, Б и В прослеживается то же, что обнаружено при анализе данных у больных с ДТЗ средней степени тяжести (сравнить с рис. 5).

605040 ■ 302010 -0 -

ДК

Рисунок 6. Абсолютные значения уровня ДК и ПИ в тромбоцитах: А - на 6-7 дни предоперационной подготовки, Б - на 3-й и В - на 7-й дни после операции у больных ДТЗ тяжелой формы

Обозначена- светлые столбики - обычное лечение, темные - обычное лечение + селмевит (концентрации ДК умножены на 100 для представления в общей системе ординат)

Ограничению ЛПО и росту АОП при назначении селмевита соответствует снижение интенсивности ВТФ (снижение уровня содержания маркеров ВТФ).

Чтобы оценить зависимость эффектов селмевита от степени тиреотоксикоза выбрали данные пациентов с тяжелой формой тиреотоксикоза, полученные на 6-7 дни применения селмевита (срок, к которому уже проявился его эффект) и данные, полученные на 7-й день после операции. На рис. 7 видно, что в конце предоперационной подготовки при тяжелой форме тиреотоксикоза назначение селмевита мало сказавшись на показателях общей свертываемости крови (АВР и АЧТВ), ограничило прирост маркеров ВТФ, способствовало снижению концентрации ДК и удлинению ПИ (уменьшению скорости ЛПО и увеличению АОП. Вместе с тем, видно, что все исследуемые показатели отличаются от их значений у доноров.

Доноры

Об.Л.+Селмевит

Рисунок 7. Абсолютные значения (слева направо у доноров и больных ДТЗ): АВР, A4 ! В. ПДФ, РКМФ и Д-димеров, концентрации ДК и величина ПИ tía 6-7 дни лечения у больных с тяжелой формой тиреотоксикоза. Об.Л. - при обычном лечении, Об.Л.+ селмевит - при обычном лечении, дополненном сслмевитом

Па рис. 8 приведены те же показатели на 7 день после операции: здесь видно, что к выписке у оперированных больных показатели общей свертываемости крови у больных с тяжелой формой тиреотоксикоза приблизились к донорским. Причем. >то более заметно у больных, получавших селмевит.

BS 75 65

Гг

Доноры

Об-Л

ОбЛ.+Сепмевт

Рису Ff ок Я. Абсолютные значения (слева направо - доноры и больные ДТЗ) АВР, АЧТВ, содержания ПДФ. РКМФ и Д-димеров. ДК и ПИ на 7-й день после операции у больных с тяжелой формой токсикоза. Об.Л, - при обычном лечении, 06.Л.+ селмевит - при обычном лечении, дополненном селмевитом

Показатели интенсивности НВСК (маркеры ВТФ) продолжают заметно превышать донорский уровень при обычном лечении, а у больных, получавших селмевит, их содержание заметно ближе к донорскому.

Изменился к концу лечения, включающего селмевит, показатель интенсивности Л Ю - концентрация ДК сравнялась с донорской. Еще значительнее изменился на фоне селмевита показатель AÜS1 - продолжительность ПИ у получавших селмевит стала даже несколько большей, чем у доноров.

С учетом цели нашего обследования больных ДТЗ наиболее важно следующее. При ДТЗ удлиняется ЛВР, АЧТВ, повышено содержание маркеров ВТФ и уменьшено число тромбоцитов. Эти Изменения - признак гипокоагулемии. Именно такие изменения нередко расценивали как признак того, что рост содержания тиреогормонов в крови снижает общую свертываемость [A.Ooslerom е.а., 1976; L.Dinlenfass, 1976; R.Chadarevian е.а., 1998], что косвенно подтверждалось сведениями о противоположных по направлению сдвигах при гипотиреозе | R.Chen, Т.Reeve, 1977].

Мы считаем обоснованной иную трактовку, полагая, что гипокоагулемия у наблюдавшихся нами больных - явление вторичного характера, обусловленное потреблением факторов свертывания. Причина потребления - активация свертывания крови на ранних этапах тиреотоксикоза. О такой возможности развития событий свидетельствуют: наличие тромбоцитопении, появления признаков ускоренного НВСК (рост содержания продуктов ВТФ - ПДФ, РКМФ, D-димеров), а также фф. Р3 и Р4, - косвенных признаков роста тромбинемии (тромбин, как один из агрегатов, активирует тромбоциты, способствует их агрегации, следовательно, реакции высвобождения [С.А.Шитикова, 2000; M.Gawaz, 2001; N.Sybirna е.а., 2004; O.Gende, 2005]). Повышают вероятность защищаемого нами представления, имеющиеся в периодике данные, указывающие на активацию свертывания при введении в кровоток избытка гормонов ЩЖ. Так, Т4 повышает продукцию гепатоцитами фф. I, II и X [R.Nissen е.а., 1995] и снижает уровень антитромбина III [C.Cuzick е.а., 1992], а экстракты ткани ЩЖ больных тиреотоксикозом повышают in vitro степень тромботеста, сокращают время рекальцификации, увеличивают толерантность плазмы к гепарину, обладают фибринстабилизирующими свойствами [А.Н.Люлька, А.П.Ковалев, 1975], отличаются высоким содержанием тканевого фактора, антифибринолитической, антитром-биновой и антигепариновой активностью [А.П.Ковалев, 1985; Е.Г.Гуменецкий, 1995; В.П.Скипетров и др., 1999].

Предоперационная подготовка (мероприятия, направленные на восстановление эутиреоза) приводит по нашим данным к ограничению гемокоагуляционных сдвигов. Это во времени совпадает с восстановлением нормального уровня Т3 и Т4 в сыворотке крови. Дополнение обычной предоперационной терапии селмевитом оптимизирует эти эффекты, хотя и не влияет заметно на уровень тиреогормонов. Следовательно, селмевит оказывает влияние на гемостаз иным путем.

Наши данные свидетельствуют, что наряду с гемокоагуляционными сдвигами, гипертиреозу сопутствуют активация ЛПО и снижение АОП. Селмевит же, как сильный антиоксидант, ограничивает рост ЛПО и снижение АОП [Ю.Ф.Удалов и др., 1997,2000] при экстремальных состояниях.

В наших наблюдениях негативные гемокоагуляционные сдвиги синхронизированы с активацией ЛПО в тромбоцитах, а ограничение этих сдвигов селмевитом уменьшает изменения скорости НВСК и способствует восстановлению её исходной интенсивности к моменту выписки больных из стационара.

Видимо, эффект селмевита на гемокоагуляцию реализуется косвенно через его влияние на свободнорадикальные процессы. В корректности такого предположения убеждают, прежде всего, данные о тесной взаимосвязи между системами гемостаза и свободнорадикального окисления (его компонента, который определяют как ЛПО). Связь проявляется тем, что при активации тромбиногенеза, каким бы приемом это не вызывалось, интенсифицируется ЛПО [С.Л.Галян, 1993; В.Г.Соловьев, 1997]. И наоборот - при активации ЛПО прооксидантами [И.В.Ральченко, 1998; П.Я.Шаповалов,

2000], экстремальными внешними воздействиями [С.Н.Ельдецова, 1990; M.Gawaz,

2001], механической травмой, гипоксией [В.Г.Соловьев, 1997], а также введением половых стероидов [П.Я.Шаповалов и др., 2000, 2001; Р.Г.Алборов, 2006] активируется тромбиногенез, а это при достаточно интенсивном воздействии проявляется развитием ДВС крови I-II стадии, повышением содержания в кровотоке маркеров ВТФ. Напротив, повышение АОП введением «ловушек» свободных радикалов и протекторов HS-групп снижает интенсивность внутрисосудистого тромбиногенеза, уменьшая

уровень циркулирующих в 1фови продуктов ВТФ [Л.СЛошкарева, 1999; ЕАМатейкович,2005].

Известны и косвенные подтверждения связи ЛПО-тромбиногенез: при многих состояниях с активацией НВСК, в плазме и клетках крови снижается АОП наряду с ростом уровня липидпероксидов: при гестозах [В.А.Полякова, 1994; Н.Н.Арлозорова, 2006], атеросклерозе сосудов нижних конечностей [ЬС.В.Горбатиков, 1998], при переломе длинных трубчатых костей [А.А.Вакулин, 1994] и других патологических состояниях. Подтверждает сказанное и эффективность использования антиоксидантов, которые на фоне здоровья не отражаются на свертываемости крови, а при сниженном АОП оказывают противосвертывающее действие [А.Ш.Бышевский, 1997, 2006: А.Ю.Рудзевич, 2006; А.^ая е.а, 2006].

Возможно, ускорение НВСК при тиреотоксикозе происходит в такой последовательности: рост концентрации Тз и Т4 вызывает активацию свертывания и активацию ЛПО. Ускорение ЛПО повышает свертывающую активность крови, а усиливающийся тромбиногенез по положительной обратной связи активирует ЛПО. На такую возможность указывает тот, обнаруженный нами факт, что по достижении медикаментозного эутиреоза интенсивность ЛПО приближается к нормальным значениям, а признаки вторичной гипокоагулемии ослабляются.

После оперативного вмешательства развивается гипотиреоз, однако, свертывание крови и ЛПО вновь активируются. В этом случае вполне вероятно, что связанное с операцией проникновение в кровоток тканевого фактора, которым богаты ткани ЩЖ, стимулирует внутрисосудистый тромбиногенез, а операционная травма и сопровождающая операцию гипоксемия стимулируют свободнорадикальные процессы: активация тромбиногенеза, следовательно, и НВСК активация ЛПО —> активация тромбиногенеза (цикл замыкается).

Позитивный эффект антиоксидантов, выявленный нами, может объясниться тем, что их влияние приводит к разрыву (или ослаблению) связи в этом аутокатали-тическом цикле. О такой возможности свидетельствует то, что селмевит ограничивает не только ЛПО и угнетение АОП, но и гемокоагуляционные сдвиги при тиреотоксикозе (т.е. до операции), а также в условиях, когда уровень тиреогормонов снижается ниже нормы. Подтвердить или опровергнуть эти допущения мы пытались экспериментально.

Общую свертываемость крови, маркеры ВТФ, активность тромбоцитов, ЛПО, АОП и толерантность к тромбину при разных тиреоидных состояниях изучали с тем, чтобы получить дополнительную информацию о роли тиреогормонов в регуляции свертывания и о возможных механизмах их участия.

во

АВР) |АЧТВ

В3£

I Ьк

Н_Н-о-1

АЛФ-АГ Р-3

га

р^ " П7Щ> 1'КМФ " Д.;

дк

-е

15 5 ■5 -15

-25 -35 -45 -55 -65

Рисунок 9. Изменения (в % к контрольным значениям) ЛПО и АОП в тромбоцитах, общей свертываемости, маркеров ВТФ, коагуляционной активности тромбоцитов и содержания Т3 и Т4 на 15-й день введения мерказолила (12,0 мг/кг)

Изучение гемостаза при гипотиреозе, вызванном введением мерказолила, подтвержденного определением уровня Т3 и Т4 в крови, показало, что введение тирео-статика изменяет ВТФ, коагуляционную активность тромбоцитов, процессы ЛПО и АОП в них. Сдвиги эти отражают снижение интенсивности ЛПО с увеличением сроков введения мерказолила - уже на 15-й день наблюдений сдвиги оказались достоверными. К концу наблюдений выявилось следующее (рис. 9): 1. Снижены показатели накопления первичных (ДК) и вторичных (ТБК) липидпероксидов, т.е. снижена интенсивность ЛПО в тромбоцитах; 2. Удлинен период индукции (ПИ) и снижена скорость инициированного окисления (СО), т.е. повышен АОП потенциал тромбоцитов; 3. Удлинены АВР и АЧТВ - признак гипокоагулемии; ^.Снижено содержание ПДФ, РКМФ и D-димеров - снижение интенсивности НВСК; 5. Снижена интенсивность спонтанной и АДФ-агрегации (CA и АДФ-АГ) - ослаблены агрегирующие свойства тромбоцитов; б. Снижен уровень в плазме фф. Р3 и Р4 - признак ослабления реакции высвобождения тромбоцитов.

В совокупности это явные признаки снижения общей свертывающей активности крови, торможения процессов ЛПО и повышения АОП. Эти явления возникают на фоне гипотиреоза, подтвержденного низким уровнем в крови Т3 и Т4.

Сопоставляя сдвиги ЛПО и гемостаза с глубиной гипотиреоидного состояния, провели эксперименты с более сильным тиреостатиком (6-МТУ), предварительно оценив состояние ЩЖ в разные сроки его введения в дозе, вызывающей глубокий гипотиреоз, оцениваемый по изменению массы тела (рост среднесуточного прироста) и изменению отношения массы ЩЖ к массе тела, а также по размерам фолликулов и высоты фолликулярного эпителия. Оказалось и то, что снижение уровня Т3 и Т4 сопровождается пропорциональным снижением интенсивности ЛПО и ростом АОП (рис. 10). Здесь видно и то, что одновременно со снижением содержания Т3 и Т4 падает концентрация продуктов ЛПО - ДК и ТБК-продуктов.

75 55 35 15 -5 -25 -45 -65 -85

T-4,63

Т-3,38 I__ ^^^ JB пи, 45 *

ф * —"-Sg"—»» 7-4,6

СО,-11 ■ "" 1 —- Т-З, 2

НИ,-Ii

ПК -40 И— - _

— -и--- t ТТГ М - ^ Tl СО, -58

-- „ ДК.-82

Рисунок 10. Степень сдвигов (в % к контролю) содержания ДК, ТБК, значений ПИ и СО как функция изменений содержания Т3 и Т4, вызываемых б-МТУ

Примечание: кривая ТБК почти сливается с кривой СО (расхождение только на конечном участке)

Уменьшается вместе с уровнем гормонов ЩЖ скорость инициированного окисления (СО) и удлиняется (ПИ), т.е. нарастают признаки роста АОП.

~т-з ---Т-4 ДК -ТБК - — ПИ

— - со - - - СА - —АДФ-АГ - — р-з Р-4

Рисунок 11 Изменения (в % к контролю) ЛПО, АОП и показателей активности тромб-цитов, вызываемых 6-МТУ, в зависимости от изменений содержания Т4

На рис. 11 видно, что активность тромбоцитов меняется одновременно с изменением активности ЛПО и также зависят от концентрации Тз и Т4 в крови.

Видно и то, что снижение содержания Т3 и Т4 сопровождается торможением ЛПО (падает уровень ДК и ТБК) и увеличением АОП (удлинение ПИ и снижение СО). Когуляционная активность тромбоцитов также падает параллельно снижению уровня Т3 и Т4 (уменьшение СА и АДФ-АГ, содержания фф. Р3 и Р4).

Итак, снижение уровня Т3 и Т4 сопровождается угнетением ЛПО, ростом АОП и снижением агрегации тромбоцитов. Наблюдать эти зависимости в динамике при обследовании больных мы, естественно, не имели возможности.

Снижению агрегационной способности тромбоцитов сопутствует снижение общей свертываемости крови и замедление ВТФ - графики рис. 12.

0 -20

^10 -60 -80 -100

АВР, II .......3, ЛШ',, 1Ь

Т-3, -9 1 1

Д-ДИМ.-18 ¿1*" *

СЛ. -23 Р-4, -30 ___ -35

Т-4, -55 _ __ ---АДФ"АГ' "41 ~~ ~ ~ л

Т-4 -91

» СА -■-АДФ-АГ Р-З - * - Р-4 -*-ПДФ — « — РКМФ

- - » " Д-дим ---—АВР ——~Т-3 Т-4 -

Рисунок 12. Изменения коагуляционной активности тромбоцитов, коагуляционного гемостаза и ЛПО при изменении уровня Т, и Т4 в крови, вызываемого 6-МТУ

Кривые сдвигов уровня Тт и Т4 на этом рисунке евйдетельствуют, что снижение концентрации гормонов сопровождается снижением активности тромбоцитов и содержания в плазме продуктов ВТФ (РКМФ, ПДФ и р-димеров).

Снижению показателей интенсивности ВТФ (т.е. и НВСК), сопутствует удлинение ЛВР (развитие ги п о коа гул ем и и). Видимо, в данном случае наблюдается 1 и-покоагулемия, обусловленная уменьшением интенсивности ВТФ,

Те же зависимости при экзогенной гипертироксинемин таковы: при ежедневном введении Т4 (1.5 мг/кг, доза, вызывающая гипертиреоз) [А.И.Марзоев и др.. 1985: С.Н.Вадзюк, 1992]) и отбором проб на 3-й, 5-й, 10-й и 15 дни, обнаружилось, что ЛПО активируется, а АОП снижается с увеличением длительности введения Т4. т.е. с нарастанием тиреотоксикоза; то же происходит с коагуляционной активностью громбоцитов и с ВТФ, которые активируются по мере нарастания тиреотоксикоза. При введении Т4 в дозе 15 мг/кг возникают изменения той же направленности, однако, их интенсивность заметно выше и появляются они раньше. связи с этим мы изучили сдвиги основных показателей ЛПО и гемостаза I) динамике. Па рис. 13 и 14 приведены важнейшие из показателей; уровень ДК, характеризующий ЛПО, скорость индуцированного окисления (характеризует АОП), спонтанную агрегацию (СА), характеризующую активность тромбоцитов и содержание МДФ (характеризует интенсивность ВТФ) и АИР (характеризует отклонения от нормокоагулемии).

Динамика этих показателей проанализирована при двух дозах Т4 - 1,5 и 15 мг/кг. Па рисунках 13 и 14, можно видеть сколь заметнее активируется ЛПО (рост содержания ДК И увеличение СО) при большей (15 мг/кг) дозе Т4. Здесь же можно оценить зависимость прироста СА и содержания ПДФ от дозы ! 4.

180 130 80 ,10

ДК СО СА ПДФ АВР

175

1 Т т ™

и г 1

ц 1

11 1? м •а И Я *И 24

5 лтЖ

I -5 ■» . .-

□ 3-й день □ день □ 10-Й день ■ 15-й день

Рисунок 13, Динамика изменений (в % к контролю) содержания ДК, СО в тромбоцитах, СА. содержания ПДФ и АВР при длительном введении Г4 в дозе 1,5 мг/кг

АВР при обеих дозах Т4 вначале укорачивается, затем удлиняется. При большей дозе удлинение выявляется раньше - уже на 10-й день, когда на фоне меньшей дозы еще сохраняется укорочение показателя. Кроме того, видно, что степень изменения интенсивности ЛПО на всех этапах наблюдений выше степени изменения показателей коагуляционной активности тромбоцитов (сопоставить рисунки 13 и 14).

дк со ел пдф авр

□ 3-й .1Си ь □ 5-й .си;. II 10-й до п. ■ 15-й день

Рисунок 14. Динамика изменений (в % к контролю) содержания ДК и СО в тромбоцитах. ПДФ и АВР при длительном введении Т4 в дозе 15 мг/кг

Рисунок 15. Изменения (в % от контроля) показателей активности тромбоцитов и содержания маркеров ВТФ при повторном введения Т4 (15 мг/кг ежедневно в течение 5-ти, 10-ти и 15-тн дней (бесцветный, серый и темные графики соответственно

Очередность появления сдвигов при введении большей дозы Т4 (15 мг/кг) такова: на 5-й день активированы тромбоциты, укорочены ЛВР и АЧТВ, повышен уровень ПДФ. РКМФ и D-димеров. Затем изменения нарастают и на 15-й день сдвиги содержания маркеров ВТФ преобладают над изменениями тромбоцитов (исключая ф. Р4 - ег о уровень меняется примерно в той же мере, что и показатели ВТФ). Гиперкоа-гулемия сменяется на 10-й и 15-й дни гинокоагулемией (удлинение ЛИР и АЧТВ), как явлением вторичным. То же подтверждает и высокий уровень продуктов ВТФ (ПДФ, РКМФ и D-димеры).

Динамике изменений, вызванных высокой дозой Т4, не позволяет уверенно определить, тромбоцитарный или коагуляционный гемостаз изменяется первым. Не вносит полной ясности и графический анализ динамики сдвигов, вызываемых меньшей дозой Т4 - на рис. 16. видно, что на 5-й, 10-й и 15-й дни введения тромбоциты, общая свертываемость и ВТФ активированы примерно одинаково, хотя к 15-му дню и преобладает ускорение ВТФ. Однако, сопоставляя динамику сдвигов, представленных па рисунках 15 и 16, можно отмстить, что особенно интенсивно и рано увеличивается содержание в плазме ф. Р4. Видимо, это следствие роста проницаемости тром-боцитарных мембран, связанное с активацией ЛПО [С.Н.Ельдецова, 1990, В.Г.Соловьев, 1997].

Рисунок 16. Изменения (в % от контроля) показателей активности тромбоцитов, общей свертываемости крови и содержания маркеров ВТФ при введении малой дозы Т4 (1.5 мг/кг ежедневно в течение 5-ти, 10-ти и 15-ти дней (бесцветный, серый и темные графики соответственно)

Оценка изменений интенсивности ДНО в тромбоцитах, СА, АВР и ПДФ при введении разных доз Т4, выявила (рис, 17), что: зависимость уровня ДК от дозы Т4 практически линейна - линейный тренд точно аппроксимирован (коэффициент аппроксимации - 0,9877).

Примерно так же изменена и степень СА в зависимости от изменения интенсивности ЛПО - описывается линейным трендом с высокой степенью достоверности аппроксимации (R; = 0,9895). Сходно изменяется с увеличением дозы Т4 содержание I ¡ДФ (коэффициент аппроксимации линейного тренда здесь также близок к единице -0.9098),

□дело

"ИЛФ

"Лицеи «14«

(лк/ю)

■ и i к-i 11 - .1 (СЛI

* щ " ! I. iiiii; v , ,ь:: И

мй (АЙР) - J[iiiKx««uii

ШДв)

Рисунок 17, Сдвиги (в % к контролю) содержания ДК (ДК/10) в тромбоцитах, С'Л, Л BP и ПДФ при введении разных до:! Т4 (абсцисса). Представлены тренды (линейные для ДК, СА и ПДФ, полиномиальный - для A BP (из-за чередования положительных и отрицательных величин). Против трендов - коэффициенты аппроксимации.

Гак как АВР к моменту отбора проб крови при малых дозах Т4 было укорочено, а при увеличении лозы - удлинено, мы использовали полиномиальную кривую, коэффициент аппроксимации ко торой также оказалась высоким - 0,9734.

Следовательно, можно с высокой степенью достоверности утверждать, что существует линейная зависимость между дозой Т4 и ускорением JIT10 в тромбоцитах, и такая же зависимость между дозой Т4 с одной стороны, уровнем ПДФ и спонтанной афегации тромбоцитов - с другой.

Показатель общей свертывающей активности крови АВР при малых дозах Т4 укорачивается, отражая активацию, при больших - удлиняется, отражая снижение свертывающей активности.

Мри повторном введении Т4 (см. выше) наблюдали вначале укорочение АВР, затем - удлинение. В сочетании с результатами рассматриваемых опытов это позволяет утверждать, что первичный эффект Т4 на гемостаз - повышение общей свертываемости крови, гипокоагулемия же - явление вторичного порядка. Вторичная гипо-коагулемия с наибольшей вероятностью обусловлена потреблением факторов свертывания, вызванным повышением интенсивности HBCfC, О наличии потребления свидетельствует рост содержания продуктов ВТФ (РКМФ. 11ДФ и D-димсров), более заметный при увеличении дозы или длительности введения Т4.

О том. что гипокоагулемии может быть следствием потребления, свидетельствуют еще и снижение количества тромбоцитов в периферической крови, а также появление гипофибриногепемии в тех сериях опытов, где пробы брали через разные промежутки времени после введения большой дозы Т4 (35 мг/кг) - это отражено данными экспериментов (рис. 18), где видно, что с увеличением длительности наблюдений степень тромбоци гонении и гипофибриногенеми нарастает.

-1

-6 -11 -16 -21 -26 -31

Рисунок 18. Изменения содержания тромбоцитов и фибриногена (в % к контролю) в разные сроки (абсцисса) после однократного введения Т4 (35 мг/кг).

Динамика снижения содержания тромбоцитов и фибриногена описывается линейным графиком с высокой степенью аппроксимации (коэффициенты размещены на рисунке рядом с трендами).

Выше показано, что нет четких различий в сроках активации тромбоцитов и гемокоагуляции, но выявилось, что активация ЛПО и снижение АОП возникают раньше и степень их изменения значительнее, чем изменения гемостаза или активности тромбоцитов. То, что Т4 активирует ЛПО в тромбоцитах (рис. 14, 17), согласуется с результатами изучения ЛПО в миокарде после введения Т4 [Ф.З.Меерсон, 1981] и в гепатоцитах [С.8а<1ат е.а., 1996, 1997]. По данным А.И.Волкова [1999] введение Т4 активирует ЛПО и в плазме - коллекторе продуктов, вырабатываемых клетками крови и эндотелиоцитами.

Рассмотренные результаты экспериментов позволяют выделить (в соответствии с задачами исследований) следующее:

- угнетение функции ЩЖ тиреостатиками замедляет ЛПО и повышает АОП, что сопровождается ограничением агрегации тромбоцитов, интенсивности ВТФ, и снижением общей свертывающей активности крови;

- при имитации повышенной активности ЩЖ введением Т4 активируется ЛПО, усиливается агрегация реакция высвобождения тромбоцитов, ускоряется НВСК, возникают фазные сдвиги общей свертывающей активности.

Ведущим сдвигом является ускорение ЛПО, и это соответствует представлению о роли ЛПО в поддержании гемостатического потенциала [С.Л.Галян, 1993; А.Ш.Бышевский и др., 2004, 2006; Е.А.Матейкович, 2006] и значении тромбоцитов как клеток, реализующих связь ЛПО-гемостаз [В.Г.Соловьев, 1997; А.А.Нелаева, 1997; Л.С.Лошкарева, 1999; В.П.Мищенко и др., 2005].

Является ли инициатором гемостатических сдвигов, вызываемых изменением уровня тиреогормонов, тромбоцитарный или коагуляционный компонент гемостаза? На это ответить сложно, так как на всех этапах опытов с введением Т4 оба компонента оказываются активированными. Вместе с тем, высокая степень высвобождения ф. Р4 при введении Т4 и раннее появление этого сдвига позволяют считать, что эффекты Т4 на гемостаз реализуются по следующей цепи: активация ЛПО активация

тромбоцитов —* усиленный выброс ф. Р4 (в меньшей мере ф. Pt) активация коагуляционнОго компонента гемостаза (ускорение ¡¡ИСК) гипокоагуления потребления. Это предположение согласуется с данными М.К.Умутбаевой (2004, 2(Ю51 и Р.] '.Ллборова [2{Ю6|. показавших, что мри разных экспериментальных ситуациях, сопровождающихся ускорением ВТФ в крови, активации свертывания предшествует ускорение ЛПО. То же показано в акушерстве [Н.Б.Баклаева, 2005; Н.Н.Ар-лоюрова, 2ÍXJ6J и в урологии [С.В.Миневпев, 2(Х)5. 2006] Анализ гемостатических сдвигов ¡n Vivo мри введении тромбина в кровоток на фоне изменений функций ЩЖ Позволил нам уточнить, в какой мере от eií активности зависит толерантность к гром-пину, т.к. мы нашли, что при гипо-, гипертиреозе и тиреотоксикозе система гемостаза неодинаково реагирует на экзогенную гипертромбинемию (рис. 19). На введение тромбина животные, пребывающие в состоянии гипотиреоза, реагируют раз нити ем тромбоци гонении и гипофибриногенемии менее заметно, чем контрольные. На фоне гипертиреоза степень изменения этих показателей выше, чем в контроле. Особенно резкие сдвиги наблюдаются у животных с тиреотоксикозом.

' ' |Ц —и I 111Л»

~Па ннрмнальныА ■ 11L ■ - — ПолннймниЕьный 'М ■

■ ■ • ГкчмИОЧНИ"[Ы11Ы>1 П1ДФ> " ! ■ ;.; 11 ■ ч.: : i ■ 11: :; ■ (J НКМФI

Рисунок 19. Степень изменения (в % к контролю) количества тромбоцитов /ГЦ/, плазменного содержания фибриногена /Ф[У, ПДФ и РКМФ через 0,5 ч мосле введения тромбина (активность - 25 е, 1 мл/кг) па фоне гипо-, гипертиреоза и тиреотоксикоза

Степень прироста содержания маркеров ВТФ (РКМФ и [ 1ДФ) ниже, чем У контрольных животных при гипотиреозе и значительно выше на фоне гипертиреоза. Еще больше выросли зти показатели на фоне тиреотоксикоза.

Следовательно, реакция. вызываемая внутривенным введением тромбина в субтоксической дозе, наиболее благоприятна при гипотиреозе (толерантность повышена), менее благоприятна - при гипертирсозе и крайне неблагоприятна при тиреотоксикозе. когда введение тромбина вызывает выраженную гипофибриногенемию и тромбоцитопению потребления.

Кроме того, пи опыты с помощью нового подхода подтвердили, что гипокоа-гулемия при гипертиреозе или тиреотоксикозе - следствие потребления прокоагулян-гав, а не результат снижения свертывающей активности под влиянием Т4, как тго считали ранее. В пользу сказанного заметим, что М.И.Мамиконян и др. [1969], N.Farid е.а. [19761 находили при введении тиреогормонов рост содержания фибриногена и ф. V111 в плазме крови - признаки активации гемостаза,, которую и мы наблюдали в ранние сроки после введения Т4.

Используя новый количественный метод оценки толерантности к тромбину, мы нашли, что на фоне введения тиреостатика (6-МТУ, вызывающего г лубокий г и-

потиреоз) толерантность увеличивается к 15 дню на 39% относительно здоровых животы^, а на фоке столько же длившегося введения Т4 толерантность к тромбину составила лишь 25 % от свойственной интактным крысам.

Таким образом, с увеличением дозы степень активации тромбоцитов и ускорения ВТФ нарастает, а с уменьшение дозы падает. Это объясняет более выраженную степень гипокоагулемии потребления при введении больших лоз Т4: растет степень активации 1IBCK и, как следствие, увеличивается потребление факторов свертывания (в наших наблюдениях - тромбоцитов и фибриногена).

То, что введение Т4 активирует JlllO в тромбоцитах пропорционально дозе, а активация коагуляционного гемостаза отстает во времени, подтверждают данные о том, что связь Л ПО-гемостаз - двусторонняя [В, П. Мищенко, 1981; А.Ш.Бышевский, 1996; И.А.Дементьева, 1998] и то, что тромбоцитам принадлежит важная роль в реализации -этой связи, как допускали ранее на основании косвенных данных [С.Л.Галян, 1993; И.В.Селиванова. 1994; В.Г.Соловьев, 1997].

Далее представлялось важным выяснить, зависит ли реакция гемостаза на Т4 от исходного состояния ЛПО в тромбоцитах.

Общая свертываемость крови, соберлсание маркеров В'ГФ, активность тромбоцитов, ЛПО, АОП и толерантность к тромбину у крыс с гипертиреозом на фоне воздействия, угнетающего или активирующего ЛПО в тромбоцитах.

Вводя крысам Т4 на фоне предварительного угнетения Л110 и повышения А01 [ антиоксидантом (селмевитом) мы нашли (рис.20), что, как и в других наших опытах, Т4 активировал ЛПО, агрегацию и снижал АОП тромбоцитов, ускорял ВТФ, снижал общую свертываемость. Введение селмевита вызывало противоположно направленные изменения, особенно показателей ЛПО и AOII.

При одновременном введении Т4 (активатора ЛПО) и селмевита (ингибитора ЛПО) изменения заняли промежуточное положение между теми, которые находили при введение только Т4 или только селмевита. Ограничение влияния Т4 на ЛПО в тромбоцитах при торможении его селмевитом, и сопряженное с этим ограничение коалиционных сдвигов указывает на роль липилпероксидации н реализации эффекта Т4 на гемостаз.

ijJLiiib

lili

□ Тироксин

I Сел м е вит

I Тироксин 4 Селмевнт

I I

Lili

п о

п >

— е

Рисунок 20. Изменения (в % к контролю) ЛПО, АОП в тромбоцитах, их активности и содержания маркеров ВТФ при введении Г4 и селмевита порознь и одновременно

Это же подтверждается данными, которые мы получили в опытах с введением Т4 па фоне прооксиданта (ацетата свинца) - рис. 21. Здесь видно, что у животных с ускоренной свинцом Л110 эффект Г4 усилился: содержание липидпероксидов выросло в 2 раза заметнее, чем при введении только Т4, заметнее удлинился I !И и увеличилась СО. Значительнее стали сдвиги активности тромбоцитов, сдвиг и содержания РКМФ, 11ДФ и О-димеров, повысилась и степень гипокоагулемии.

Рисунок 21. Изменения (в % к контролю) показателей ЛПО. ЛОП в тромбоцитах, их активности и уровня маркеров ВТФ при введении Т4 и свинца порознь и одновременно

Для объективной оценки типа кооперации эффектов свинца и Т4 использовали математический анализ, позволяющий дифференцировать в действии двух факторов (здесь двух активаторов ЛПО и гемостаза) синергизм, антагонизм или суммацию. Уравнение, представленное ниже [Э.Уэбб, 1966J. может отличаться знаком (=, < или >). соединяющим его левую и правую части:

I-«i,2=(«i + «2i-(ai х и2); П. а 1,2 < (üi + ai, -(а, х аг);|Ц.аи> (u t +. « ¡i) - m, х а2)

В этом уравнении «i ■ парциальный эффект Т4 (одного активатора), оь -парциальный эффект свинца (2-го активатора), а и * эффект Т4 и свинца (двух активаторов, вводимых одновременно). Значение а - частное деления показателя степени активации в опыте на тот же показатель в контроле, вычтенное из единицы. Результат, соответствующий уравнению I, - признак суммации, уравнению II - антагонизма и уравнению III - синергизма. В результате выполненных расчетов мы получили такие результаты для изучавшихся нами тестов: для ДК: 0,71 = 0,32+0,57-0,18 (сум манн я эффектов свинца и Тд) для ТБК; 0,37 = 0,30+0, i 2-0,04 (еуммацня эффектов свинца и Т4) ,оля 11И: 0.70 < 0,39+0,39 - 0.06 (антагонизм эффектов свинца и Т4) для СО: 0,16 = 0,09+0.08 - 0,0 (суммация эффектов свинца и Т4) для СЛ; 0,64 > 0,54+0,0-0,0 (синергизм эффектов свинца и Тд) для АДФ-Л1 : 0.24 = 0,14+0,1 I -0.00 (суммация эффектов свинца и Т<) для Pi: 0,21 >0,03+0,02-0,01 (синергизм эффектов свинца и Т4) для Рд: 0.61 = 0.46+0,22-0,03 (суммация эффектов свинца и Т4) для АВР: 0.09 = 0.6+0.02-0.0 (суммация эффектов свинца и Т4) для АЧТВ: 0,35 = 0,31+0.02-0.00 (суммация эффектов свинца и Тд) для ! ЩФ: 0,44 = 0.38+0.12- 0.006 (суммация эффектов свинца и Тд) для РКМФ: 0.51 = 0.2У+0,30-0.08 (суммация эффек тов свинца и Тд) для D-ли мерив: 0,52 = 0,30+0,29-0,07 (суммация эффектов свинца и Т4)

Таким образом, эффекты Т4 и свинца на ЛПО и другие показатели суммируются. Исключение - влияние на ПИ, где Т4 и свинец выступают как антагонисты (видимо, это обусловлено тем, что длительность 11И определяется мног ими антиок-сидантными компонентами, и за взаимодействие с какими-нибудь из них исследуемые агенты конкурируют). Второе исключение - сннергизм во влиянии Т4 и свинца на СА тромбоцитов и па высвобождение ф. Р3. Это можно объяснить так: ф, Pj {«тромбоцитарный громбопластин») - фрагмент плазматической мембраны тромбоцита липопротеи дной природы [Д.М.Зубаирои. 1978; 2(ХХ): А.Ш.Бышевский и др., 1993; В. П. Балу да и др. 1995]. Активация ЛПО повышает проницаемость мембран, а при значительном усилении вызывает их деструкции [Е.Б.Бурлакова 1975, 1999]. Суммарный эффект Т4 и свинца на J1I10 может сопровождаться выраженными изменениями в мембране, следовательно, и непропорциональным ускорением агрегации тромбоцитов и высвобождения ф. Р>

Связан ли защитный эффект антноксиданта селмевита с его специфическими свойствами (свойствами витаминов), а не только с антиоксидантной активностью? Ответ на этот вопрос получен в опытах: крысам вместо селмевита вводили н нарастающих дозах ДМ - синтетический антиоксидант без витаминных свойств. Оказалось (рис. 22), что он дозазависимо ограничивает эффекты Т4 примерно в такой же степени, какселмевит.

1-1 дн ^^■tltl 1 .IM

--Линейный (ПИ) '' ■ АВР ----Линейный (CA) Линейный (ДК) — • -Линейный (ПДФ)

— - Линейный (АЙР1

Рисунок 22. Степень изменения (в % от контроля показателей ЛПО. АОП, активности тромбоцитов и ВТФ от дозы димефосфона /ДМ/

Дозазависимость эффекта ДМ практически линейна - тренды всех показателей аппроксимированы с высокой степенью достоверности (см. на рис. 22 коэффициенты R2). особенно для ДК и ПИ - коэффициенты аппроксимации близки к единице. Показатель интенсивности ВТФ (содержание ПДФ) примерно в той же мере и с той же достоверностью зависят от дозы ДМ (данные о содержании ТБК. РКМФ и D-димеров, об АЧ'ГВ И СО не приведены - их изменения имели тот же характер, что соответствующие по информативности тсеты - ДК. ПДФ. АВР и ПИ).

В итоге этот эксперимент выявил высокую степень достоверности сдвигов, указывающих на прямую зависимость между интенсивностью ЛПО в тромбоцитах и степенью их активации, а также на прямую зависимость между степенью активации тромбоцитов и степенью гипокоагулемии.

Влияние Т4 на эффекты ингибиторов трансформации арахидоновой кислоты при изменении ЛПО в тромбоцитах. Ингибиторы фосфолипазы (мепакрин), цикло-оксигеназы (аспирин) или тромбоксансинтазы (дазоксибен) ограничивают ЛПО и повышают АОП в тромбоцитах, снижая их коагуляционную активность [И.В.Ральченко, 1998; И.А.Дементьева, 1998; Р.Г.Алборов, 2001]. Это послужило основанием для проведения экспериментов, позволивших установить, как влияет Т4 на фоне ингибиторов, вводимых в дозах 150» (сопоставимые дозы).

Анализ количественных данных о влиянии ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на эффекты Т4 (рисунки 23-27), позволил установить, что содержание ДК в ответ на введение Т4 на фоне свинца резко увеличивается (на 360 %); мепакрин и дазоксибен ограничивают прирост уровня ДК в этих условиях примерно одинаково (прирост составил 260 и 280 % соответственно). На фоне аспирина ограничение заметнее - прирост составляет лишь 225%. Все эти отличия (рис. 23), как видно из значений доверительных интервалов, достоверны. Следовательно, ингибиторы превращений арахидоновой кислоты, особенно аспирин, ограничивают способность Т4 активировать ЛПО в тромбоцитах.

Рисунок 23. Изменения (в % к контролю) содержания ДК в тромбоцитах при введении Т4 на фоне мепакрина (Меп), аспирина (Асп) или дазоксибена (Даз) у животных, получавших предварительно свинец или димефосфон (ДМ)

Изменения СА при введении мепакрина таковы (рис. 24): 1. Резкое увеличение при введении Т4 на фоне свинца и ограничение прироста СА на фоне мепакрина и дазоксибена совместно со свинцом; 2. Ещё более значительное ограничение на фоне аспирина со свинцом; 3. При введении на фоне ингибиторов превращений арахи-доната и димефосфона способность Т4 активировать СА значительно ограничена, особенно на фоне аспирина и димефосфона (СА оказывается ниже, чем у контрольных крыс, т.е. суммарный дезагрегантный эффект аспирина и димефосфона заметнее, чем проагрегантный эффект Т4)

Т4+ДМ

100 »(I

«и 4(1 2(1 (I

-2(1

□ На фойе свинца

а На фоне-ДМ

Рисунок 24, Изменения СА (в % к контролю) тромбоцитов при введении Т4 на фоне ме-пакрина (Мен), аспирина (Асп) и дазоксибена (Даз) у крыс, получавших предварительно свинец или димефосфон (ДМ)

14+Да-1

Р ■1 ■

-5

-10 ■9

• — -15 -15

■Т4

70 Ы) 50 40 .10 20 Ш 0 ■10

70 60 Я) 4(1 30 20 10

Т4+Д»

III

Т4

14 -Мп

Т4+Асн

Т4+Дач

—

24 у

— 1 тп

Ь ь

-^-

Рисунок 25. Изменения АВР (А), Г1ДФ (Б) и РКМФ (В) в % относительно контроля при введении тироксина (Т4) на фоне мешисрина (Меп), аспирина (Асп) или дазоксибена (Даз) у крыс, получавших предварительно свинец или димефосфон (ДМ) Обозначения: светлые столбики - на фоне свинца, темные - на фоне ДМ

На рис. 25 А видно, что показатель общей свертываемости крови (АВР) сокращается заметно при введении Т4 на фоне свинца, и менее заметно - на фоне ДМ. При введении Т4 на фоне мепакрина, аспирина или дазоксибена крысам, получавшим свинец, сдвиг ограничивается, что ещё заметнее на фоне ДМ. На фоне аспирина ограничение эффекта Т4 выше, чем на фоне других ингибиторов превращения арахидо-ната.

Аналогичны по направленности изменения содержания продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген - ПДФ (рис. 25 Б) и РКМФ (рис. 25 В):

- тироксин повышает содержание этих продуктов в крови, особенно при введении на фоне свинца, и в меньшей степени - на фоне димефосфона;

- мепакрин, дазоксибен и особенно аспирин (ингибиторы фосфолипазы, тром-боксансинтазы и циклооксигеназы соответственно) ограничивают эти эффекты тироксина особенно заметно на фоне ДМ.

Заключая обсуждение, выделим главное. Наблюдения над больными с ДТЗ свидетельствуют, что у пациентов с высоким содержанием в крови Тз и Т4, что характерно для этого заболевания, наряду со снижением общей свертывающей активности крови, обнаруживается повышение агрегации тромбоцитов и ускорение, реакции высвобождения и НВСК, признаки активации ЛПО и снижения АОП в тромбоцитах; степень этих сдвигов становится значительнее с повышением уровня тирео-идных гормонов в крови.

Экспериментальные наблюдения позволили установить, что;

- на ранних этапах введения Т4 активируются тромбоциты (растет агрегация и ускоряется реакция высвобождения), позднее повышается общая свертывающая активность крови, сменяющаяся при длительном введении Т4 снижением общей свертываемости и нарастанием признаков интенсификации ВТФ;

- увеличение коагуляционной активности тромбоцитов, степень активации ЛПО, а также снижения в них АОП усиливаются с увеличением дозы Т4.

С помощью ранее неиспользовавшихся в этих целях моделей (гипо-, гиперти-реоз и тиреотоксикоз) выявляется прямая зависимость между степенью активации ЛПО, снижением АОП в тромбоцитах с одной стороны, и ростом их коагуляционной активности - с другой, а также то, что торможение ЛПО антиоксидантами уменьшает коагуляционную активность тромбоцитов.

Показано, что вызываемую введением Т4 активацию тромбоцитов ограничивают ингибиторы превращения арахидоновой кислоты, и что эффект этих ингибиторов проявляется с большей силой на фоне предварительного угнетения ЛПО антиоксидантами; что комплексный антиоксидант селмевит, содержащий ловушки свободных радикалов, протектор сульфгидрильных групп и компонент ферментов-антиоксидантов (селен), ограничивает ЛПО в тромбоцитах и что селмевит может использоваться как неспецифическое средство коррекции гемостатических сдвигов, вызываемых повышенным уровнем тиреогормонов в кровотоке, а также то, что селмевит целесообразно использовать как дополнительный компонент терапии при оперативном вмешательстве по поводу ДТЗ для ограничения интенсивности гемостатических сдвигов после операции и для ускорения восстановления обнаруживающихся после операции гемостатических отклонений.

выводы

1. У больных диффузным токсическим зобом активированы процессы липид-пероксидации, снижены антиоксидантный потенциал тромбоцитов и общая свертываемость крови, повышена коагуляционная активность тромбоцитов и плазменное содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, т.е. ускорено непрерывное внутрисосудистое свертывание крови (НВСК).

2. Активация тромбоцитов, содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, ускорение липидпероксидации и снижение антиоксидантного потенциала значительнее при тяжелой форме тиреотоксикоза с более высоким содержанием три- и тетрайодтиронина, и приближаются к донорским величинам при восстановлении эутиреоидного состояния.

3. При медикаментозном достижении эутиреоза субтотальная резекция щитовидной железы вновь приводит к гемостатическим сдвигам того же характера, к активации ЛПО и снижению антиоксидантного потенциала тромбоцитов.

4. Дополнение обычной терапии селмевитом ограничивает изменения липидпероксидации, антиоксидантного потенциала, а также гемостатические сдвиги к концу предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде, к концу послеоперационного периода интенсивность липидпероксидации оказывается ниже, а антиоксидантный потенциал выше, чем у здоровых доноров, снижается у больных и объем интраоперационной кровопотери.

5. У больных диффузным токсическим зобом для суждения об изменениях интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови наиболее информативны показатели содержания ПДФ, РКМФ и Б-димеров, АВР и АЧТВ. Величины этих показателей к моменту выписки больных не нормализуются, но при назначении селмевита приближаются к донорским значениям.

6. При введении животным мерказолила или 6-метилтиоурацила, пропорционально степени гипотиреоза замедляется липидпероксидация, растет антиоксидантный потенциал, агрегация и реакция высвобождения тромбоцитов, снижаются общая свертываемость крови и содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген в плазме.

7. При введении тетрайодтиронина в дозах, вызывающих гипертиреоз, дозаза-висимо ускоряется липидпероксидация в тромбоцитах, их коагуляционная активность, ускоряется и взаимодействие тромбин-фибриноген, т.е. непрерывное внутри-сосудистое свертывание крови.

8. При гипотиреозе увеличивается, а при гипертиреозе - снижается толерантность животных к тромбину пропорционально степени гипо- или гипертиреоза; ан-тиоксиданты (селмевит или димефосфон), ограничивая активацию липидпероксидации, поддерживают антиоксидантный потенциал, уменьшают гемостатические сдвиги, вызываемые тетрайодтиронином, а прооксидант (свинец) эти сдвиги усугубляет.

9. Тетрайодтиронин вызывает на уровне общей свертываемости крови гипер-коагулемию, сменяющуюся гипокоагулемией потребления; длительность гиперкоа-гулемической фазы сокращается с увеличением дозы гормона. Инициатор гиперкоа-гулемической фазы - активация коагуляционных свойств тромбоцитов, зависимая от интенсивности липидпероксидации, повышаемой тетрайодтиронином ещё до появления гемостатических сдвигов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наряду с малой коагулограммой, выполняющейся обычно неспециализированными клинико-диагностическими лабораториями, перед оперативным вмешательством, рекомендуется при обследовании больных ДТЗ определять содержание ПДФ, РКМФ и D-димеров (хотя бы одного из них), увеличение которых обнаруживается при тиреотоксикозе практически у всех больных.

2. Целесообразно назначать больным ДТЗ селмевит с первых дней госпитализации (по 1 табл. 2 раза в день), наряду с обычными медикаментозными средствами предоперационной подготовки, направленной на восстановления эутиреоидного состояния.

3. Селмевит или димефосфон можно использовать в экспериментальных исследованиях для моделирования состояний с низкой интенсивностью ЛПО в тромбоцитах, что необходимо при изучении зависимости эффекта каких-либо воздействий от состояния липидпероксидации.

4. Для контроля состояния ЛПО тромбоцитов в условиях эксперимента можно ограничиваться определением содержания диеновых конъюгат, наряду с определением периода индукции или скорости окисления, а для контроля за прокоагулянтной активностью тромбоцитов можно ограничиваться оценкой спонтанной агрегации, заметно активирующейся у всех больных ДТЗ и также при экспериментальном тиреотоксикозе.

5. Целесообразно продолжить изучение эффектов селмевита и других природных антиоксидантов в качестве неспецифических средств ограничения гемостатических нарушений у больных с гипертиреозом (тиреотоксикозом).

Список опубликованных работ (по теме диссертации)

Статьи в сборниках, журнальные статьи

1 Гемостатические сдвиги при разных тиреоидных состояниях в зависимости от интенсивности процессов перекисного окисления липидов / Г.А.Сулкарнаева и др. //В сб. «Теория и методология современного научного исследования Тюменского региона» (Тюмень). - 2003. -С 119-120

2 Влияние половых стероидов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) на взаимодействие тромбин-фибриноген /А Ю Рудзевич, Е.М Шаповалова, Г.А.Сулкарнаева и др //Там же -С.121-122

3. Комплексный антиоксидант селмевит в коррекции нарушений свертывания крови при диффузном токсическом зобе /Г.А Сулкарнаева // Аллергология и иммунология (М ). - 2004 - 5. -3 - С.505-506

4. Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидация при некоторых нарушениях функции щитовидной железы /Г А.Сулкарнаева // Успехи современного естествознания (М) -2004 - 6.-С 76

5. Связь липидпероксидации и гемостаза, вторичность гипокоагуляционных сдвигов при ги-пертиреозе / Г А.Сулкарнаева //Фундаментальные исследования (М.).- 2004.-5 - С.131-132

6 Зависимость взаимодействия тромбин-фибриноген от состояния липопероксидации /Г.А Сулкарнаева // Медицинская наука и образование Урала (Тюмень) - 2004,- 3-4 - С 25-28

7 Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидация при глубоком ги-пертиреозе / Г.А Сулкарнаева // Медицинская наука и образование Урала (Тюмень).- 2004 -3-4. - С.202

8 Липопероксидация и гемостаз взаимодействие и механизмы /Г.А Сулкарнаева, П Я.Шаповалов, С.Л Галян и др.//Аллергология и иммунология (M.) -2004.-T.5 -№ 3 - С. 501

9. Щитовидная железа, гемостаз и перекисное окисление липидов /А.Ш Бышевский, П Я.Шаповалов, Г.А.Сулкарнаева и др. //Забайкальский медицинский вестник (Чита) 2004 -4. - С. 24-28

10. Методика количественного определения толерантности животных к тромбину /Г.А Сул-карнаева, П.Я.Шаповалов, и др //Современные наукоёмкие технологии (М ). -2004 -5.- 70-71

11. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в клетках крови здоровых людей разного возраста /В А.Полякова, Е А Винокурова, Г.А Сулкарнаева и др. //Клиническая лабораторная диагностика (М.) - 2004 - 9. - С 81

12. Липопероксидация и индикаторы взаимодействия тромбин-фибриноген /А.Ш Бышевский, С Л Гапян, П Я Шаповалов, Г.А Сулкарнаева и др // Тромбоз, гемостаз и реология (М.). -2004 -3 - С.41-45

13 Гемостаз, взаимодействие тромбин-фибриноген и липопероксидация при гипотиреозе /П.Я Шаповалов, Г.А.Сулкарнаева //Фундаментальные исследования (М ).-2005-2 - С.38 -39

14. Зависимость эффекта ингибиторов агрегации тромбоцитов от интенсивности липоперокси-дации /Г А.Сулкарнаева, И Е.Попова, П.Я Шаповалов, Р.Г.Алборов // Сб научных работ «Естествознание и гуманизм» - Томск: СНМУ - 2005. - т. 2. - 1 - С. 29-31

15. Связь между влиянием витаминов на гемостаз и их антиоксидантной активностью /П Я Шаповалов, Г.А Сулкарнаева, Н Н.Зороастрова и др //Медицинская наука и образование Урала. - 2005. - 39 (5). - С.90-91

16. Связь толерантности к тромбину с показателями интенсивности непрерывного внутрисосу-дистого свертывания крови и липидпероксидации /А.Ш Бышевский, С Л Галян, Г.А.Сулкарнаева и др //Медицинская наука и образование Урала - 2005. - 39 (5). - С.25

17. Продукты взаимодействия тромбин-фибриноген в плазме крови у больных с синдромом гипероксидации /Г.А Сулкарнаева // Нижегородский медицинский журнал. - Специальный выпуск № 2 «Здравоохранение Приволжского федерального округа» - 2005. - 2. - С.101-106

18. Плазменное содержание индикаторов взаимодействия тромбин-фибриноген как показатель толерантности к тромбину /А Ш Бышевский, C.J1 Галян, ... Г.А.Сулкарнаева и др. //Вестник Уральской медицинской академической науки (Екатеринбург) -2005.-1 - С.40-46

19. Маркеры взаимодействия тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину в связи с ли-пидпероксидацией / Г.А.Сулкарнаева //Электронная версия журнала «Экология человека» (Архангельск). - 2006. - http.// www.nsmu ru/nauka_sgmu/no/eco_human/

20. Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и функциональная активность щитовидной железы / Г.А.Сулкарнаева // Вестник Уральской медицинской академической науки (Екатеринбург). - 2006. -1. - С 108-112

21. Толерантность к тромбину и взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке при экспериментальной гипофункции щитовидной железы / Г А.Сулкарнаева //Вестник ТГУ (Тюмень) -2006.-5 - С 118-121

22. Влияние аспирина на тромбоциты при активации или угнетении липидпероксидации /Г.А Сулкарнаева, Е.М Шаповалова, А.Ю Рудзевич //Фундаментальные исследования (М ) -2006-11 - С.52-53

23. Влияние тироксина на эффекты ингибитора превращения арахидоновой кислоты на уровне фосфолипазы А2 при изменении липидпероксидации в тромбоцитах /Г А Сулкарнаева, Е.М.Шаповалова, А.Ю.Рудзевич //Фундаментальные исследования (М).- 2006 -11.- С.63-64

24. Влияние витаминов-антиоксидантов на гемостаз в зависимости от тиреоидного состояния, а также на фоне введения половых стероидов /П Я.Шаповалов, Г А Сулкарнаева //Современные наукоемкие технологии (М). - 2007 - 1. - С.28-29

Монография и главы в монографиях

25.0 роли щитовидной железы в регуляции гемостаза /А.Ш Бышевский, С.Л Галян, Г.А Сулкарнаева, П.Я.Шаповалов // М.: Медицинская книга - 2006 - 95с

26. Краткие сведения о роли тканевого фактора в регуляции свертывания крови /С Л Галян, П.Я.Шаповалов, Г А Сулкарнаева и др. //глава в книге «О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза». - М Медицинская книга. - 2006 - С 7-13

27 Гемостаз при дисфункции щитовидной железы / П Я Шаповалов, Г А Сулкарнаева //глава в книге «О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза» - М.' Медицинская книга. -2006. - С. 13-28

28. Является ли гипокоагулемия при гипертиреозе первично возникающим коагуляционным сдвигом? /Г.А Сулкарнаева // глава в той же книге. - С 28-36

29. Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в зависимости от функциональной активности щитовидной железы / Г.А.Сулкарнаева // глава в той же книге. - С.56-72

30 Влияние витамина Е (токоферола) на фибринолиз и общую свертываемость крови /Г.А Сулкарнаева, С В.Миневцев, О.З Мустаев, Э.В.Багумян //глава в книге «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация» -М: Медицина - 2006.- С.9-12

31. Внутрисосудистое свертывание крови в зависимости от интенсивности ЛПО /Г.А Сулкарнаева //глава в той же книге - С. 58-63

32. Диффузный токсический зоб, ЛПО и внутрисосудистое свертывание крови /Г.А Сулкарнаева //глава в той же книге. - С. 70-73

33. Нарушения гемостаза при операциях, выполняемых лапароскопическим путем /Г.А Сулкарнаева // глава в книге «Гемостаз при оперативных вмешательствах в гинекологической практике. - М : Медицинская книга - 2006. - С.12-16

34. Гемостазиологические сдвиги до и после выскабливания полости матки /Г.А.Сулкарнаева // глава в той же книге - С.50-58

Материалы международных и региональных конференций

35. The commucation between lipidperoxidation and continuous intravascular coagulation of the blood

/A.Bishevsky, S.L.Galan, .. .G.A.Sulkarnaeva e.a // International congress on thrombosis, haemostasis, vascular pathology: St.Peterburg, 2004. - P. 9

36 Гипертиреоз и непрерывное внутрисосудистое свертывание крови /Г.А. Сулкарнаева // Тез. докл II городской научно-практической конф «Перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи в Тюмени». - Тюмень: Академия. - 2004. - С 78-79

37 Гемостаз и липопероксидация механизмы связи /А 111 Бышевский, С Л Галян, П.Я.Шаповалов . Г.А Сулкарнаева и др. // Тез докл. II городской научно-практической конф «Перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи в Тюмени». - Тюмень. Академия. - 2004. - С 48-49

38. Коррекция селмевитом гемостатических сдвигов при некоторых хирургических вмешательствах /А Ш Бышевский, С.Л Галян, П Я Шаповалов, . . Г.А Сулкарнаева и др // Матер 2-й Всерос научной конф с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемо-реология в сердечно-сосудистой хирургии». - М. - 2005. - С. 47-48

39. Роль клеток крови в липидпероксидации / С Л Галян, А Ш Бышевский . . Г.А Сулкарнаева и др //Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Самарского ГМУ «Новая идеология в единстве фундаментальной науки и клинической медицины» - Самара, 2005 - С. 94-98

40 Щитовидная железа и интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген /Г.А Сулкарнаева // Там же. - С. 380-384

41. Влияние тироксина на эффекты ингибиторов трансформации арахидоновой кислоты в тромбоцитах /Г А.Сулкарнаева //Сб. тез. докл. региональной научно-практической конф «Экологическое образование и здоровый образ жизни». - Сургут - 2005 - С. 135-137

42 Коррекция гемостатических сдвигов в акушерстве, хирургии и эндокринологии антиокси-дантами /А Ш.Бышевский, С.Л.Галян . Г.А.Сулкарнаева и др // Матер Международного симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». - Тюмень. - 2005 -С.249-253

43. Толерантность к тромбину при гипо-, гипертиреозе и тиреотксикозе /Г А.Сулкарнаева, Е М Шаповалова, и др //Сб материалов 2-й региональной научно-практической конф «Экологическое образование и здоровый образ жизни» - Сургут. - 2006 - С. 147-151

Рацпредложения

1. Способ профилактики гемостазиологических сдвигов при лапароскопических операциях на матке селмевитом /В.А.Полякова, А.Ш.Бышевский .. Г А.Сулкарнаева и др // Удостов на рацпредложение №6 от 17 09 2004

2 Способ профилактики гемостазиологических сдвигов при обширных операциях на матке селмевитом / В.А.Полякова, А.Ш.Бышевский ... Г.А.Сулкарнаева и др.// Удостов на рацпредложение № 5 от 17.09. 2004

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АВР - активированное время рекальцификации

АДФ-АГ - АДФ-индуцируемая агрегация

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АОП - антиоксидантный потенциал

ВТФ - взаимодействие тромбин-фибриноген

Даз - дазоксибен

ДМ - димефосфон

ДК - диеновые конъюгаты

Меп - мепакрин (только в таблицах и рисунках)

НВСК - непрерывное внутрисосудистое свертывание крови

ПДФ - продукты деградации фибрина

ПИ - период индукции

ЛПО - липидпероксидация (перекисное окисление липидов)

СА - спонтанная агрегация

СО - скорость окисления

Тз -трийодтиронин

Т4 - тетрайидтиронин (тироксин)

ТБК - ТБК-активные продукты (продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой)

ф. (фф.) - фактор (факторы)

ЩЖ - щитовидная железа

СУЛКАРНАЕВА Гульнур Ахмеровна

03.00 04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 07 02.2007. Тираж 100 экз. Объем 2 п л Формат 60x84/16 Заказ 77

Технический отдел Тюменской государственной медицинской академии 625023, ул Одесская, 54

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Сулкарнаева, Гульнур Ахмеровна

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

1. ВВЕДЕНИЕ.

2+ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. !

2.1. Гипер-. гнпотиреоз к гемостаз.

2.2. Гнпср-, гипотиреоз н перекнснос окисление лнпнлов.

3. О БЪЕ К ТЫ» М ЕТОДЫ И ОБЪ ЕМ ИССЛ ЕДОВАН И Й

3.1. Характеристика обследованных.

3.2. Методы лабораторного обследовшi ня

3.3. Эксперимента'!иные исследования.

4, РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. ТнреоидныС гормоны, ТТГ, гемостаз. ЛПО и АОП при диффузном токсическом зобе (группа сравнения)

4.1.1, Больные ДТЗ средней степени тяжести (груптн сравнения)

4.1.2 Больные с тяжелой формой ДТЗ (группа сравнения).S

4.2. Тнрсондние гормоны. ТТГ. гемостаз, ЛПО и АОП у больных диффузным токсическим зобом, получавших на фоне обычного лечения ангнокендант селменнт (основная rpytina).

4.2,1 Больные основной группы с ДТЗ средней степени тяжести, получавшие дополнительно сел меант.

4.2.2- Больные основной группы с тяжелой фирмой ДТЗ. получавшие дополнительно селмсвит.

4.3.Общая свертывающая активность кроын. содержание маркеров ВТФ, активность тромбоцитов, ЛПО и АОП при разных тнреонлных состояниях

4.3.1 Общая свертывающая активность крови, содержа! I не маркеров ВТФ, активность тромбоцитов, ЛПО и АОП при гипотнреоидиом состоянии. вызываемом введением мерказолила.~

43.2 Общая свертывающая активность крови, содержание маркеров ВТФ, активность тромбоцитов, ЛПО и АОП при глубоком гипотиреозе, вызываемом введением 6-мту.„.

4.3.3- Общая свертывающая активность крови, плазменное содержание маркеров ВТФ. активность тромбоцитов. ЛПО и АОП нрн гинертнреондных, состояниях. вызываемых введением тироксина.

4.3.4. Общая свертывающая активности кропи, плазменное содержание маркеров ВТФ, активность тромбо-шпов. ЛПО н ЛОП ь зависимости or дозы тироксина при его однократном введении.

4.3.5. Толерантность к тромбину при пито», гнперти-реозе н тиреотоксикозе.

4.3.6. Общая с не pTiii на tou шя активное! I» крови, содержание маркеров ВТФ. активность тромбоцитов, ЛПО и АОП, а также толерантность к тромбину у крыс е гнпертнреозом на фоне воздействия угиешощего или активирующего лннндиерокендацию а тромбоцитах.

4.4 влияние тироксина на эффекты ингибиторов 'трансформации арохндоновой кислоты при активации или торможенин ЛПО в тромбоцитах .,„,.„,.,.,.

4.4.1. Влияние тироксина па эффекты мепакрнна при активации или угнетения ЛПО и AOI t.

4.4.2. Эффекты аспирина на фоне активации или угнетен ня Л ПО и АОП.

4.4.3. Эффекты да чокенбена на фоне активации нлн угнетения ЛПО и АОП.

4.4.4. Антиагрсгантные эффекты меггакрина, аспирина и даэокембена а зависимое™ or степени активации или угнетения лилидлерокендацки.

4,4 5,Влияние тироксина на активность тромбоцитов на фоне менакрнна, аспирина или даюкенбенл а зависимости от шггсисивностн JIIIO и АОП.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ t. ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе"

Актуальность исследований, Одна hi причин повышенной кровоточивости при оперативном лечении тнрсотокснческого зоба, несвязанная с анатомическими особенностями щитовидной железы -изменения функционального состояния системы гемостаза [Б.П.Трач. 1971. В.А.Шелег. 1972; ВМ.Панченко, А.В.Антоннлзе. 1973|. Это многократно подтверждено в разные годы (Г,3,Химии, 1973; МИ.Нсймарк. 1977: Г М.Калншевская. 1982; АГ1 Ковалев. 1985. (990; В.В.Янтолснко, 199]; В Kranwnn е.а., 1997; R.Mosunaga сл. 1997; E.Morishiia ел. 1998; M.Mcurisse с,а,. 2000; Т.Reeve е.а., 2000; АШБышевскнй и др. 2005. 2006; Н Hebenstrcit с а . 2000; N.McIvor е.а. 2000; J.Bnnkcr, 2Q04: H.Bai е.а. 2006; J Sutlnar е.а. 2006].

Существует и обратная связь - гемокоагуляциоиные сдвиги, возникающие вне связи с заболеваниями шитоиилной железы, stoiyr сопровождаться изменениями ее функции (Г.В.Коршунов и др. 1973; В.Ф.Киричук. 1973. САХеоргнева, 1973].

О существовании взаимозависимости шито видная железа-гемостаз» свидетельствует и значительное число наблюдений на животных. Гипокоагудемню при тирсондиновом токсикозе находили в зкепернментах |СА.Георснена. 1975; В.Ф.Киричук, 1975; К.И Мышкнн и лр,. 1975, A.Oo*te-rom сл. 1976; R. Niciscn сл., 1995, 1996; H.Scymen са. 20041, связывая ей появление со снижением активности циркулирующих прокоагуляитов. Однако четкие представления о характере и механизме гемостатических сдвигов, как это показано в проведенном нами обзоре литературы, не сложились. Главное же заключается в том, что. несмотря на признание многими исследователями гнпокоагулсмин как причины кровоточивости при гнлертиреоидных состояниях, не исключено ей (гнпокоагулсмин) вторичное происхождение.

В последние голы в сня:*н с изучением роли процессов перекненого окисления л н пило в (лнпнлперокенлаиин или Л ПО) в патогенезе и течении тиреотоксикоза, появились дополнительные сложности.

Дело в том. что ЛЛО тесно связана с состоянием гемостаза [В,П Мишенко, 1981: А.Ш.Бышевский н др. 1994. 1995 а. б. 2000: И.Е.Городиичеиа. 2003; АЛШэЬШКвСКИЙ н лр,. 2003; АА.Нсдаева и др,. 1998.

1999. 2003; M B Дурова. 1999; Р.Г Алборов и др. 2000; Р Г.Алборов, 2003; О.ФМысиик, Р.ГАлборон. 2000 а, б; Л И Рейхерт. 1999: Э-А Шабанов. 2000: П.Я.Шаповалов. 1999, 2000 а, б. и: ОФМысннк, 200), С.Л.Галин и др. 2003а. б; И ВХ орокина и др., 2003; A.Bishevski е.а,, 1995; R.Mogulkoc е.а. 2()06]. впрочем, как и .многие другие физиологические состояния и пагологнчеекне процессы [Ю.В.Внноходова, О.И.Родииа, 2001; Л.Н.Гончарова и др. 2001: Т.Д.Кайб и др., 2001; А.М.Кудряиюв. 1999, 2002; П.В.Поляков и др., 2001; В.В -Внуковский, 2001; О.И.Цсбржи некий, 1999.

2000, 2001; Е.А.Винокурова. 2003; Е.А,Тетерина, 2003; И.А.Грнгорова и др., 2004; Е.Т.Шевченко, ОИ.Дубннская, 2004; J.BusseroIles е.а,, 2002; F.Martinez-Cruz е.а,. 2002; S.Ctozocrca е,а„ 2004; T.Kumagai е.а., 2005; M.Thijssen е.а,, 2005; Т. Ron и ел. 2006]. В особенности такие, как сахарный диабет )И.А,Поршснннкоиа, 200J; Ф.А-Гернгкорон н др,. 2001. И.В.Ральченко и лр~. 2001. 2002; ФБ.Шорихсиен, 2001; Н.В.Грачева, 2002; D.Dcmozay с,а., 2004; Б Leal е.а,, 20051. гипертоническая билешь [Д,М.Плотанкоп и др., 2001: Н.В.Ионндт: и др. 2004}. атеросклероз н его осложнения |Г,ХМнрсаева н др., 2002; А.Ш.Бышсвский. 2004; СЛГалян н лр,. 2004; L Badimon. 2001; A.Folsom, 2001], поражения печени (В.В.Недогода, В.В.Скворнов, 2002], герпетический керзтнт |Л-И.Соловьева, 2002; Н.А.Терсхнна и др., 2002 а, б]. То же наблюдается в пожилом возрасте [В.В.Якубснко. 2001а, в|. при желчекамениой болезни | В.В.Якубснко, 2001 б: Г.Д.Кадочникова н др., 2004|. при аденоме простаты [Э.А.Согрнн, 2004 J, на разных стадиях уросеиеиеа [С.Ю.Мухачеви и др. 20041. гестозах и оральной контрацепции IВ.А,Полякова, 2001; В.АПолякова и др. 2001; В.Ф.Котовшикова и др. 2002: ТА.Обоскалова, Л М Берсенева. 2002; В.В.Юдин, 2002 а. б: J.Rosendaal е,а,. 200]; C'.Lockwood с,а. 20041. при адаптации к условиям крайнего севера | С. Н, Су плотов, 2001). занятии виброолдсными профессиями (BJO.Cypo№№. Т.В.Бодотиова. 2001], офтшмогсрпссе ЩА.Терйхина и др., 2002 а+ б; СЭРсук. 2002; НЛТерСхина. СЭРеук. 2002].

Зависимость гсмостаз-липнллсроксндаиня находят при ряде эксперимента! ьных патологических состояний |Ю.Р.Равнло»а и др., 2001; Л.В.Шншканока, 2001; R.Tumer с,а,, 20051. в частности, острых интоксикациях [Т-В.Бодотнова н др., 2001; НА-Рубайло, И.С.Захарчснко, 2001; М.А.Юрина, 2002], гепатите [Д В.Черданисв и др., 2001]. перитоните |О.В.Конытевд н др. 2001 ].

Отмстим, что это далеко не полный перечень состоянии, при которых наблюдается активация ЛПО, однако н он демонстрирует чрезвычайную распространенность этого явления.

В ходе изучения свободноралнкальных процессов при разных тнреоидныч состояниях нашли, что изменения ЛПО сопряжены с нарушениями функции щитовидной железы, которая участвует и поддержании тгого физиологически значимого процесса [А.Ю.Рудоевнч, 2000; СЛ.Галян к др., 2003; АЖБышевский и др., 2003; МК.Умутбаева. 2003, 2005; Р.Г.Алборов, 2006; V.Badmaev сл., 1996; CFiidi е.а., 1999; R.Burk е.а, 2003], Так, генетически гнпсртирсоидные крысы <Gunn rats) по сравнению с крысами линии Wisiar отличаются по иероксидазной активности фолликулярных клеток щитовидной железы [S.Gomba е.а., 1976]. Обнаружено, что трнйодтнроннн (Ti) тормозит ЛПО в печеночной мнкросомалыюй фракции fK.Stiwa, MJVakano. 1975], хотя и последние годы нашли. что; пшертиреоз характеризуется высоким уровнем процессов ЛПО вообще и, в частности, перокендацин лкпопротсииов [F.ConManiini е.а., 1998]; алтиокенданты. предотвращая активацию ЛПО при дисфункции щитовидной железы. вызванной прооксидаисом, поддерживаю! сывороточные концентрации гормонов щитовидной железы и способствуют 7 сохранению мембранных структур ее клеток JS.Oiaurasia, А.Кит, 1997|. ееленпротеины клеток млекопитающих - важный компонент ашиокеидаитнон эащнты щитовидной железы [V.Badmaev ta„ I996|; состояние Л ПО в организме отражается на эффекте ингибиторов превращений арахидоновон кислоты |Р.ГАлборовг А.И-Бродер. 2001; R.Ciecoli е.а. 2005): гормон щитовидной жеяеш, проявляясь кик антиоксидант in vitro, тормозит дозазавнеимое окисление лнпопротеннов низкой илошоеш |V Sundaram е.а. I997|. Более юю. показано, что актнвания евободнорадикальных процессов может модифицировать доступность генома, ответственного за синтез тнреоглобулина [R.Lonigro с а., 20СЮ|.

Имеете с тем. некоторые исслелователн находнлн. что а малых дозах тнреонлные гормоны уменьшают уровень лнпнлнерокенлов в тканях, а в больших - угнетают антиоксидаитнуго защиту lA.Bozhko е.а. 1990]. Находили н прямую зависимость влияния тироксина на лнпонерокендацню от дозы [О Ф. Мысннк, 2001].

Такие про-пою речи вые сведения не исключение. Олно несомненно -ЛПО один hi общих механизмов адаптивных н патологических процессов, однако, изменения еС интенсивное!и разнятся в зависимости от характера заболевания (П.В.Шакарашвнли и др. 1989; В И.Николаев н др., 1995; М.И.Баталова. Г.Я. Левин. 2001, М.Н.Деев, 2001; О.Ю. Ненашева. Т.П.Хоробрых, 2001; М.И.Сндоркнна, 2002; Р.Б.Хаеанова н др„ 2001; P.Ferroni е.а. 2004], эффекты тирсогормонов на разные тканн не одинаковы [А.Н.Марзоев н др., 1983], не одинаковы н сдвиги ЛПО при разных гнреондных состояниях [А.Н.Марзоев и др., 1985; С.Н.Валчюк, 1992; Е.С.Ром-Бугоелавская и др., 1997; И.Е.Попова. Н.А.Мухачейа, 1998; И.Е.Попова. 1999, Р Vendiui е.а. 1998|.

Небольшое число исследований свидетельствует, что аитнокенлаиты в условиях 'эксиеримогта благоприятно влияют на функцию щитовидной железы, а проокенданты вызывают противоположный эффект (Р.Г.Алборов.

2001a; P.Gupia сл., 1998; JMutaki c.a., 1998; С Le Blanc сл. 2005: R Hi ratio-CMimori c.a. 2005; W.PaiV св. 2005J. Показано, что при разных формах тнреонагни а плазме кровн н эритроцитах увеличено содержание продуктов ЛПО [E.Roin-BugtMlavskaia c.a. 1998). а активность антноксидаитнон системы снижена [J.Durak c.a. 199й|, Установлено, что мишень антп тирсонднмх средств (псроксидаза щитовидной железы) (J.Orgiaz?j, L.MiHot. 1994] имеет отношение и к использованию щитовидной железой йода, и к продукции перекисей. Наблюдения, обнаружившие, что ткреолиберин гипоталамуса i'TRFj. контролирующий продукцию тнреогроиного гормона гипофиза. юрмозит л нпнд-ггерокс платную активность а щитовидной железе. Это важное указание на связь ЛПО с фуикшюиированнсм щитовидной железы [Joseph c.a., I989|.

В разные годы получены косвенные свидетельства модифицирующею влияния ингибиторов перокеидаэы щитовидной железы на процессы перокснданин в ней |B.Davj&son с.а„ 1979; S.Chaurasia, е.а., 1996 а. б, 1997, [998J, а также сведения об ограничивающем влиянии тиреолнберина на накопление продуктов пероксидаинн IR.Koz. K.Akdemir, A.Kurtsoy, 1995|.

Несомненно одно: щитовидная железа - один из важных регуляторов интенсивности перскнсного окисления лнпнлов, ci функционирование в свою очередь определяется, в частности, состоянием зтого процесса.

За последние голы кафедрой биохимии совместно с клиническими кафедрами ТюмГМА и лечебными учреждениями города накоплены свидетельства связи гемостаз'-» Л ПО, Доказана возможность ограничивать ■емостатнческне сдвиги при некоторых заболеваниях, протекающих с пшерокендацнеи, снижать опасность тромбозмболнчсскнх осложнений и повышать толерантность к тромбину обогащением организма нриролными антпоксидаитами из класса втамииоа. Так. -экспериментально показано, что комбинация нитаминов-антиоксилангов при тромбинемни ограничивает гнпокоагулемию потребления jИ,В.Селиванова. 1994; СЛ.Галян, 1993; В.ГСолоаьел. 1991. 1997; В А.Полякова, 2004; Н А,Зарубина. 1998; Д.С.Мар-9 чснко, 1998; ЛСЛошкарсаа. 1999. П.Я.Шаповалов, 2000; Р.Г Алборов. 2006 а: НН.Зороастрова. 2006! ограничивает активирующий эффект проокенданюв на тромбодитарнос звено гемостаза |И.В.Ральченко, 1998 а; ВГ.Соловьеь. 2000; АШ.Бькисвский. 2002; И.В.РаиьченкО. ЕА.Тегсрина. 2002; Н.Б.Бакязсва, 2005], усиливает эффекты антитромбонлтарных средств [А.АВакулин, 1998; ДСМарчснко. 1998; Л.С.Лошхарева. 1999; MMeydani. 2004; V.Singh е.а., 2005]. Использование тгнх же витаминов ограничивает гемокоагуляннонные сдвиги у больных с остеосинтезом длинных трубчатых костей [А.А-Вакулнн, 1993; А-Ш.Бышспский н др. 2005], у беременных с поздним гесгозом |Ю.И.Цнрук. 1998; Л.В.Соловьева, 1999; Е.А.Вннокурова, 2003; Н.Н.Зороастрова. 2006], у больных, подвергшихся аорю-бедреннон н бедренио-нодколенной реконсгрукцнн в связи с обл итерирующим атеросклерозом ар I ер ли нижних конечностей [К.В.Горбатнков, 1998; А.Ш.Бышевскнй и др., 2005]. у женщин, оперированных по поводу миомы матки и у женщин с гестозом [Т Г1 Шевлюкова, 1996, 1998; 2000 а. б; Н.Н.Зороастрова, 2006], у беременных с хроническим гепатитом [ДТ.Каюмова. 2001J. при транспузырной аденомэктомин предстательной железы IB.M .Шафер, 1989], что подтверждено совсем недавно [Р.Е.Шулыин, 2001; Э.Н.Миневцев, 2005, 2006]. Установлен положительный эффект ангиокендантов при лечении диабетических ангнопатнй (Л.Е.Бобырева, 1998], нарушений гемостаза, связанных с длительной гипокинезией |Т. А.Кунясва, А.В.Зорькина. 2002).

Еще заметнее оказался эффект ан шоке идан того комплекса селмевит, используемого в тех же иелях [А.А.Нслаева, 1997; Ю.И.Цнрук, 1998;

A.В.Соловьева, 1999; Ю.Ф.Удалов и др. 2000; СЛ-Галян, 2001; ПЯ. Шаповалов и др„ 2005; Н.Н Зороасгрова, 2006].

Зависимость между гемостазом н ЛПО [А.Ш.Бышевскнй, 1994, 1995 а. б, 1997; П.Я.Шаповалов и др. 1999 а. б; Е.Ф.Дороднена и др., 2000;

B.В.Юдин, 2001; П.Я Шаповалов и др., 2005; А В.Фатеев, 2005. 2006; J.Eritsland. 2000; U SenfUeberu U.Suehner, 2000; M.Thijsscn, RMensink, 2005; P.Pairignam, S.Tacconelli, 2005; W.Zhang. R.Salomon. 2005; K.Rahman.

G.Lowe. 2006; S.Vilaf e a. 2006], сведения о re мокоагуляционпых сдвигах при тиреотоксикозе, положите,!ыюе влияние внтамннов-антиокендантоа на гемостаз определили актуальность планируемой нами работы.

Необходимо отметить, что сравнительно недавно появилось сообщение, согласно которому вещества, ускоряющие образование радикалов кислорода, способны уменьшать (через влияние на тромбоциты) концентрацию тромбогенных факторов | О, В. Дунаева и др., 2002]. Это противоречит основной массе работ данного направления, однако делает еще более актуальной необходимость их продолжения.

Важно ещй одно обстоятельство - в литературе мы не встретили данных о зависимости между содержанием продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген (ВТФ) в кровотоке в связи с изменениями функциональной активности щитовидной железы. Вместе с тем. содержание этих маркеров в плазме отражает состояние непрерывного внутрнсосуднетого свертывания крови (НВСК), интенсивность которого характеризует степень напряженности в системе гемостаза. Отсутствуют также сведения о зависимости между толерантностью к тромбину и функциональной активностью ЩЖ. в частности, в связи с состоянием ЛПО в тромбоцитах - клетках, которые отличаются значительным вкладом в поддержание процессов перекненого окисления липндоа в кровотоке [ТА.Батрак, 1999; Э.А.Шабанов, 2000; МК.Умутбаева. 2003, 2005; C.Manaeh е,а., 2005],

Интерес к оценке шленсивиости И ВС К, протекающего в условиях физиологической нормы с малой интенсивностью [Д.М Зубаиров. 1978. 2000, I1H Бокарсв, 2000 а, б, в. 2002; РГАлборов. 2004; АЖБышевский и др„ 1990. 2003, 2006 а. 6|. обусловлен тем. что при экстремальных воздействиях сдвига плазменного содержания маркеров внутрнсосуднетого свертывания крови (или маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген) определяют наклонность к лшер- или пшокоагуляции |А.П.Момог. 1999; Т.А.Батрак, 1999; Э АДШбанов, 2000; И I I .Бокарсв, 2000 а. б. в, 2002; МХУчутбаева,

2003, 2005; Р.Г.Алборов, 2006 а]. Нет. однако, сведений о том. кнк зависит от функционального состояния ЩЖ и, соответственно, от интенсивности лнпндпероксидацми а тромбоцитах виугрисоеудистое свертывание крови. Интенсивность внутрисосудисто го свертывания крови, как показано экспериментально и в клинике, находится в тесной связи с интегральным показателем состояния системы гемостаза - толерантностью к тромбину [Р.Г.АЛборов, 2005; АЖБышевский и др. 2006; Н Н.Зороастрова, 2006],

Цель исследований: изучить динамику изменений общей свертывающей активности крови, плазменное содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, толерантность к тромбину, перекисиое окисление лнпидов и ангнокендантный потенциал тромбоцитов при разных тнреоидных состояниях, с тем, чтобы уточнить механизмы свяэн ЛПО-гемостаз и оценить целесообразность коррекции антноксидаетамн гемо-статнчееких сдвигов при гипсртнреозс.

Задачи исследований:

1. Изучить общую свертывающую активность крови, агрегаиионную и «высвобождающую» активность тромбоцитов {далее - коагуляшюниую активность), плазменное содержание маркеров ВТФ, липидпероксидацию и ангиокендантный потенциал в тромбоцитах больных ДТЗ с повышенным уровнем в крови Tj и Т* при поступлении, после предоперационной подготовки, после оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде;

2. Изучить те же показатели у больных ДТЗ, терапия которых дополнялась антиоксцдантом (еелмевитом);

3. Параллельно изучить то же у здоровых доноров, используя тс же методы исследования (контроль);

4. Изучить у экспериментальных животных изменения тех же показателей и толерантности к тромбину при гипо-, гнпертиреозе и тиреотоксикозе, вызываемых введением тнреостатическнх соединений на фоне угнетения и ускорения лнпндперокенлаиии введением про- или антиоксилэнтов;

5. Изучить в эксперименте изменения тех же показателей и толерантности к тромбину при пню-, гипертнрсозе н тиреотоксикозе при введении нншбиторов каждой нэ трех стада й превращения арахнлоиовой кислоты;

6. Изучить в эксперименте in vivo дозазависнмосп, влияния тироксина на ЛПО, АОП тромбоцитов, их активность, на плазменное содержание маркеров ВТФ н на толерантность к тромбину,

Нйучнан новизна.

Впервые установлено, что у больных ДТЗ наряду со снижением общей свертывающей активности кровн, ускорена ЛПО и снижен АОП в тромбоцитах, повышена их агрегационная активность и способность к реакции высвобождения, повышено плазменное содержание маркеров ВТФ (т.е. ускорено НВСК), причем, глубина этих сдвигов тем значительнее, чем выше уровеньTj и Т* в кровотоке.

Впервые показано, что дополнение обычной медикаментозной терапии, обеспечивающей восстановление эутиреоидного состояния, комплексным антноксилантом сслмевнтом, сопровождается более заметным приближением всех лабораторных показателей (ЛПО, АОП, гемостаза, особенно содержания маркеров ВТФ) к донорским значениям, ограничивает вызываемые операцией сдвиги, интраоперацнонную кроаогюгерю, и сокращает период восстановления нормальных значений.

Впервые показано, что эффект селмев(гга не связан с его влиянием ив содержание Tj и Т4 в кровотоке, а реализуется через ограничение ЛПО н поддержание АОП в тромбоцитах.

Впервые показано, что на ранних этапах введения Т* активируются тромбоциты (агрегация и реакции высвобождения), а позднее повышается общая свертываемость крови, сменяющаяся при длительном введении Т« гнпакоагулемней потребления и продолжающимся ускорением ВТФ (НВСК),

Впервые установлена дозазавнеимость влияния тироксина на ЛПО, ДОП. Koaiудлиненную активность тромбоцита, плазменное содержание маркеров ВТФ и толерантности к тромбину.

Установлена с помощью ранее не применявшихся экспериментальных моделей (miKK гнпертнреоз и тиреотоксикоз) прямая зависимость между степенью активации ЛПО в тромбоцитах и ростом их коагудяиионной активности. а также то. что торможение ЛПО антиокеидантами уменьшает вюрнчную гнпокоагулемню, poet коагуляцией ной акгивноетн тромбоцитов, прирост плазменного содержания маркеров ВТФ н повышает толерантность к тромбину.

Впервые установлено, что вызываемую тироксином акгквацню тромбоцитов ограничивают ингибиторы превращении арахидоновон кислоты (ингибиторы фоефодипаз, циклоокемгеназм и тромбоксанснитазы), и что эффект ингибиторов проявляется с большей силой на фоне антиоксидантов и с меньшей - на фоне проокенданта.

Практическая шачнчость работы заключена в гом, что полученные нами данные указали на целесообразность включения сслмевнта (возможно и других эффективных антиоксидантов) в комплекс обычной терапии больных ДТЗ или иными заболеваниями ЩЖ, сопровождающимися гнпертирсозом. Наиболее эффективным является включение сслмевнта в период подготовки к оперативному вмешательству.

Наши данные использованы при разработке практических рекомендаций но применению седмеаита у больных, готоняишхея к операции, а также при разработке методических рекомендации по применению аналога сслмсвита (комплнвнта) для профилактики гсмостатическнх сдвигов» сопровождающих использование этиннлэстралнола и левоноргестрела как компонентов оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии.

Полученные нами данные использованы при написании монографии «О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза» (А.Ш.Бышевскнй и др.

М.: Медицинская книга, 2006), -Витамины, внутрисоеуднстое свертывание крови и ли и или сроксида ни я » (A.Ill Бышевскин и др. - М Медицина, 2006), «Гемостаз при оперативных вмешательствах н гинекологической практике» (Е.А.Винокурова - М.: Медицинская книга. - 2006).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ДТЗ при госпитализации с показаниями к оперативному лечению, выявляется гнпокоагулемия потребления, повышенная активность тромбоцитов н интенсификация непрерывного внутрисосуднстого свертывания крови на фоне ускоренной ЛПО и сниженного А0П в тромбоцитах,

2. После еубтотальнои струмжтомин активируется ЛПО, снижается АОП тромбоцитов, усугубляется гнпокоагулемия и интенсивность непрерывного внутрисосуднстого свертывания крови. Эти изменения, связанные с травмированием тканей-источников тканевого фактора, ослабляются к моменту выписки, не исчезая полностью.

3. Введение Тч экспериментальным животным сопровождается лозазависимым ростом агрегацнонной активности тромбоцитов и усилением реакции высвобождения фф. Pi и Р4 при одновременном ускорении ЛПО и снижении АОП в них. При продолжительном введении гииеркошуляция сменяется гннокоагулемней потребления на фоне нарастающего ускорения внутрнсосудъвггосо свертывания крови и активации тромбоцитов.

4. Акт нация тромбоцитов, рост общей свер кивающей активности крови и интенсивность внутрисосуднстого свертывания при экспериментальном гнпертнреозе (введение умеренных лоз Т4) или гипотиреозе (введение мерказолнла или 6-МТУ) коррелирует с содержанием в тромбоцитах лнгшлперокенлов, и находятся в отрицательной связн с изменениями антнокенлаигиого потенциала в них При тиреотоксикозе (высокие дозы Т4) глубина изменений и скорость их возникновения увеличивается.

5. Включение в обычную терапию больных ДТЗ селмевита и обогащение рациона животных антнокендантамн сглаживает эффекты тнреонлных гормонов на гемостаз, особенно на тромбопнтариый компонент, что свидетельствует о целесообразности использования антноксндантов для ограничения нарушений гемостаза при заболеваниях ЩЖ. протекающих с развитием гинертиреоза.

Апробация и публикации. Основные положения диссертации доложены на Международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень. 2000, 2001. 2004. 2005 и 2006). «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005); Международном конгрессе «International congrcss on thrombosis. Ьаетомаы*. vascular pathology» (St.Pctcrsbnrg, 2004); 2-ii Всероссийской научной конференции с международным участием «Клиническая гемоетатиология и гсморсология в сердечно-сосудистой хирургии»; межрегиональной научно-практической конференции «Новая идеология в единстве фундаментальной науки и клинической медицины» (Самара, 2005); региональных научно-практических конференциях «-Экологическое образование и здоровый обрат жизни» (Сургут, 2005, 2006); на II городской научно-практической конференции «Перспективы развития амбулаторио-полнклинической помощи в Тюмени» (Тюмень, 2004); на заседаниях Тюменского областного отделения ВБО и Тюменского регионального отделения РАЕ (2006).

По материалам диссертации опубликовано 43 работы, нз них 24 статьи в журналах и сборниках, в том числе рекомендованных ВАК для публикации материалов док юрских диссертации - 17. в региона.'! ьных - 7, mohoi рафия -I. главы в монографиях - 9. материалы конгрессов, симпозиумов, конференций - 9

Структу ра и объем диссертации.

Диссертация изложена на 256 страницах, содержит 46 таблиц и 33 рисунка, включает введение, обзор литературы, собственные исследования (материалы, методы и результаты), обсуждение и заключение, выводы и практические рекомендации, список литературы (502 источника, hi них 3!4 отечественных и IBS иностранных}.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Сулкарнаева, Гульнур Ахмеровна

1. У больных диффузным токсическим зобом активированы процессы липидпероксидации, снижены антиоксидантный потенциал тром боцитов и общая свертываемость крови, повышена коагуляционная активность тромбоцитов и плазменное содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, т.е. ускорено непрерывное внутрисосудистое свертывание крови (НВСК).2. Активация тромбоцитов, содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, ускорение липидпероксидации и снижение антиоксидантного потенциала значительнее при тяжелой форме тиреотоксикоза с более высоким содержанием трийод- и тетрайодтиронина, и приближаются к донорским величинам при восстановлении эутиреоидного состояния.3. При медикаментозном достижении эутиреоза субтотальная резекция щитовидной железы вновь приводит к гемостатическим сдвигам того же характера, к активации Л ПО и снижению антиоксидантного потенциала тромбоцитов.4. Дополнение обычной терапии селмевитом ограничивает изменения липидпероксидации, антиоксидантного потенциала, а также гемостатические сдвиги к концу предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде, к концу послеоперационного периода интенсивность липидпероксидации оказывается ниже, а антиоксидантный потенциал выше, чем у здоровых доноров, снижается у больных и объем интраоперационной кровопотери.5. У больных диффузным токсическим зобом для суждения об изменениях интенсивности непрерывного внутрнсосудистого свертывания крови наиболее информативны показатели содержания ПДФ, РКМФ и D-

димеров, АВР и АЧТВ. Величины этих показателей к моменту выписки больных не нормализуются, но при назначении селмевита приближаются к донорским значениям.6. При введении животным мерказолила или 6-метилтиоурацила, пропорционально степени гипотиреоза замедляется липидпероксидация.растет антиоксидантныи потенциал, агрегация и реакция высвобождения тромбоцитов, снижаются общая свертываемость крови и содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген в плазме.7. При введении тетрайодтиронина в дозах, вызывающих гипертиреоз, дозазависимо ускоряется липидпероксидация в тромбоцитах, их коагуляционная активность, ускоряется и взаимодействие тромбин-фибрино ген, т.е. непрерывное внутрисоеудистое свертывание крови.8. При гипотиреозе увеличивается, а при гипертиреозе - снижается толерантность животных к тромбину пропорционально степени гипо- или гипертиреоза; антиоксиданты (селмевит или димефосфон), ограничивая активацию липидпероксидации, поддерживают антиоксидантныи потенциал, уменьшают гемостатические сдвиги, вызываемые тетраиодтиронином, а прооксидант (свинец) эти сдвиги усугубляет.9. Тетрайодтиронин вызывает на уровне общей свертываемости крови гиперкоагулемию, сменяющуюся гипокоагулемией потребления; длительность гиперкоагулемическои фазы сокращается с увеличением дозы гормона. Инициатор гиперкоагулемическои фазы - активация коагуляционных свойств тромбоцитов, зависимая от интенсивности липидпероксидации, повышаемой тетраиодтиронином ещё до появления гемостатических сдвигов.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наряду с малой коагулограммой. выполняющейся обычно неспе циализированными клинико-диагностическими лабораториями, перед оперативным вмешательством, рекомендуется при обследовании больных ДТЗ определять содержание ПДФ. РКМФ и D-димеров (хотя бы одного из

них), увеличение которых обнаруживается при тиреотоксикозе практически у всех больных.2. Целесообразно назначать больным ДТЗ селмевит с первых дней госпитализации (по 1 табл. 2 раза в день), наряду с обычными медикаментозными средствами предоперационной подготовки, направленной на восстановления эутиреоидного состояния.3. Селмевит или димефосфон можно использовать в экспериментальных исследованиях для моделирования состояний с низкой интенсивностью липидпероксидации в тромбоцитах, что необходимо при изучении зависимости эффекта какого-либо фактора или воздействия от состояния липидпероксидации.4. Для контроля состояния ЛПО тромбоцитов в условиях эксперимента можно ограничиваться определением содержания диеновых конъюгат.наряду с определением периода индукции или скорости окисления, а для контроля за прокоагулянтной активностью тромбоцитов можно ограничиваться оценкой спонтанной агрегаиии. заметно активирующейся у всех больных ДТЗ и также при экспериментальном тиреотоксикозе.5. Целесообразно продолжить изучение эффектов селмевита и других природных антиоксидантов в качестве неспецифических средств ограничения гемостатических нарушений у больных с гипертиреозом

(тиреотоксикозом).

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Сулкарнаева, Гульнур Ахмеровна, Тюмень

1. Алборов Р.Г. Влияние арахидоновой кислоты на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови /Р.Г.Алборов // Научный вестник ТГМА. - 2003. - 2. - С- 24-30

2. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от интенсивности ПОЛ в тромбоцитах: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук., Тюмень, 2001а. - 22 с

3. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от перекисного окисления липидов // Материалы XXXV межвузовской научн. конф. - Тюмень, 2001 б.-С.141-143

4. Алборов Р.Г. Клетки крови - фактор связи между липопероксидацией и взаимодействием тромбин-фибриноген /Р.Г.Алборов//Экология человека. - 2005. - 1.- 13-16

5. Алборов Р.Г. Роль клеток крови в связи между толерантностью к тромбину, содержанием в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген и липидпероксидацией: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Тюмень - 2006 а. - 43 с

6. Алборов Р.Г. Связь липидпероксидации и ВТФ в условиях эксперимента /Р.Г.Алборов // Витамины, внутрисосудл истое свертывание крови и липидпероксидация. - М.: Медицина. - 2006 б. - 57-63

7. Алборов Р.Г. Состояние пероксидации липидов и гемостаза при гипер- и гипотиреозах в эксперименте / Р.Г.Алборов, А.И Волков // Научн. вестник ТГМА. - 2000. - 4. - 16

8. Алборов Р.Г., Бродер А.И. Эффекты ингибиторов превращения арахидоновой кислоты при модификации перекисного окисления липидов//Научный вестник ТГМА. - 2001. - 6. - 136-139

9. Антонидзе А.В. Комплексы гепарина с белками крови и аминами у больных токсическим зобом /А.В.Антонидзе. В.М.Панченко. Л.А.Лямина//Гепарин. М. - 1973.-С.20-21

10. Баклаева Н.Б. Перекисное окисление липидов и гемостазиологические сдвиги при операциях на матке: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Тюмень. - 2005. - 25 с

11. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П.Балуда. З.С.Баркаган. Е.Д.Гольдберг и др. //Томск: ТГУ. 1980 -310с

12. Балуда В.П. Претромботическое состояние, тромбоз и его профилактика / В.П.Балуда. М.В.Балуда, А.П.Гольдберг и др. //Москва-Амстердам: <-Зеркало-М». 1999. - 296 с

13. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза /В.П.Балуда, М.В.Балуда. И.И.Деянов. И.К.Тлепшуков// М., 1995.-243 с

14. Баран И.В. Коррекция перекисного окисления липидов у больных диффузным токсическим зобом / И.В.Баран, М.М.Франчук, М.Демьяненко // Физиология и патология ПОЛ. гемостаза и иммуногенеза. - Полтава.- 1993.-С. 36

15. Баранов В.Г. Руководство по клинической эндокринологии. Л.. 1977. - 382

16. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С.Баркаган // М.: Медицина, 1988. - 528 с

17. Баркаган З.С. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот //Барнаул. - 1998. 83-84

18. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза /З.С.Баркаган, А.П.Момот //М.:Ньюдиамед. - 1999.-217 с

19. Баталова М.И. Состояние свободнорадикальных процессов под влиянием окисленных сорбентов у ожоговых больных / М.И.Баталова. Г .Я.Левин // Матер, конф. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». -Смоленск. - 2001.-С. 221-223

20. Батрак Т.А. Участие нарушений полимеризацими мономеров фибрина в генезе различных видов кровоточивости: Автореферат дисс. ... канд.мед.наук. - Барнаул. - 1999. - 23 с

21. Бобырева А.И. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий /А.И.Бобырева// Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998.- 1.-С.74-80

22. Бокарев И.Н. Атеротромбоз - проблема современности / И.Н. Бокарев // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. - М. - 2000 а. - 47-52 23. Болезни щитовидной железы /Под ред.Л.И.Браверманна. М.: Медицина, 2000.-432с

24. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б.Бурлакова // Междун. симп. «Биоантиоксидант» - Тюмень. I997.-C.3-4

25. Бышевский А.Ш. Витамины и антиоксиданты в коррекции гемостатических сдвигов при оксидативном стрессе /А.Ш.Бышевский, Л.Галян, В.А.Полякова и др. // lruem. J. on immureabilitation. - 2004. - 6.- LP. 38

26. Бышевский А.Ш. Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация» /А.Ш.Бышевский, Л.Галян. П.Я.Шаповалов // Москва: Медицина. - 2006 б. - 77 с

27. Бышевский А.Ш. Влияние витамина С на морфологию щитовидной железы, содержание йода в ней и йодный баланс: Автореф. дисс. ... к.м.н. - Львов. - 1960. • 22 с

28. Бышевский А.Ш. Влияние ингибиторов циклооксигеназы на уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови /А.Ш.Бышевский, Л.Галян, и др. // Научный вестник ТГМА. - 2003. - 1. - 86-87

29. Бышевский А-Ш. Влияние ПОЛ на изменения прокоагулянтной активности тромбоцитов и гемокоагуляции, вызываемые ингибиторами превращений арахидоновой кислоты / А.Ш.Бышевский, О.Ф.Мысник. Р.Г.Алборов // Научн. вестник ТГМА. - 2000. - 3. - С 84

30. Бышевский А.Ш. Гемокоагуляционная активность белкового компонента гемоглобина / А.Ш.Бышевский, Л.Галян, И.Тажуди- нова и др. // Матер, конф. «Физиология перекисного окисления липидов. гемостаза и иммуногенеза». - Полтава. - 1995. - 8-9

31. Бышевский А.Ш. Гемостатические сдвиги при аорто-бедренном и бедрено-подколенном шунтировании у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей /А.Ш.Бышевекий, СЛ.Галян, К.В.Горбатиков и др. // Хирургия. - 2004. - 10. - 38-41

32. Бышевскии А.Ш. Двадцать лет в одной упряжке // А.Ш.Бышевекий // Научн. вестник ТГМА. - 2002. - 5. - 13-17

33. Бышевский А.Ш. Коррекция антиоксидантами взаимодействия тромбин-фибриноген при активации гемостаза у женщин / А.Ш.Бышевекий. В.А.Полякова и др. // Вестник Тюменского Государственного университета. - 2004. - 3. - 120-125

34. Бышевскии А.Ш. Метод определения антиплазмина в сыворотке крови /А.Ш.Бышевекий, В.Мохнатов // Система свертывания крови и фибринолиза. - Киев: Здоровья. - 1969. - 220-221

35. Бышевский А.Ш. Механизм прокоагулянтного влияния этинилэстрадиола / А.Ш.Бышевекий, СЛ.Галян, В.А.Полякова и др. //Проблеми екологп та медицини (Укр.). - 2000. - 4. - 1. 40-43

36. Бышевскии А.Ш. Неспецифическая профилактика гемокоагуляционных сдвигов витаминами. / А.Ш.Бышевекий, СЛ.Галян, В.Г.Соловьев и др. //Там же. 30-31

37. Бышевский А.Ш. О некоторых перспективных направлениях в изучении гемостаза / А.Ш.Бышевекий //Матер, междунар. симпозиума «Физиология и патология гемостаза». - Симферополь-Полтава, 1994. - С 9-10

38. Бышевскии А.Ш. О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза /А.Ш.Бышевекий, СЛ.Галян, Г.А.Сулкарнаева, П.Я.Шаповалов //Медицинская книга. - 2006. - 95 с

39. Бышевскии А.Ш. Результаты и перспективы изучения гемостаза / А.Ш.Бышевекий // Медико-биологический вестник. - 1996. - 2 (6). - 176-177

40. Бышевскии А.Ш. Способ определения содержания продуктов деградации фибрина в плазме / А.Ш.Бышевскии. И.А.Мухачева. В.М.Шафер // Авторское свидетельство на изобретение № 1659855. - Бюлл.№24.-30. 06. 1991

41. Бышевский А.Ш. Тромбопластин / А.Ш.Бышевскии. Д.М.Зубаиров. О.А.Терсенов // Новосибирск: изд-во НГУ. - 1993. - 177 с

42. Бышевскии А.Ш. Эффекты ингибиторов превращения арахидоновой кислоты в зависимости от интенсивности липопероксидации /А.Ш.Бышевскии. Л.Галян. О.А.Терсенов и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - 1 (5). - Приложение. - 77-78

43. Бышевскии А.Ш. Свертываемость крови при реакции напряжения / А.Ш.Бышевский. В.Н.Кожевников // Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство. - 1986. - 172 с

44. Вадзюк Н. Влияние конвафлавина на перекисное окисление липидов в сердце при экспериментальном тиреотоксикозе /С.Н.Вадзюк //Эксперим. и клиническая фармакология. - 1992. - 55. - 1. - 34-35

45. Ветрилэ СТ. Массивная кровопотеря и коагуляционный гемостаз у детей и подростков, подвергшихся хирургическому лечению сколиоза /С.Т.Ветрилэ. Л.Г.Захарин. А.Васильев и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - 2 (14). - 40-44

46. Винокурова Е.А. Гемостаз при оперативных вмешательствах в гинекологической практике / Е.А.Винокурова // М : «Медицина». 2006. - 102 с

47. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты //Вести РАМН. 1998.-7.-С.43-51

48. Волин М.В. Тромбоциты как эффекторные клетки реакции системы гемостаза на КВЧ-воздействие: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саратов.-2001.-28 с

49. Волков А.И. Гемокоагуляция и перекисное окисление липидов при тиреотоксикозе/А.И.Волков // Научный вестник ТГМА . - 1999.-3-4. - 72-73

50. Волков А.И. Гемостаз и перекисное окисление липидов при гипотиреозе, вызванном мерказолилом / А.И.Волков, И.Е.Городничева, О.Ф.Мысник// Научный вестник ТГМА. - 2001. - 9 (1). - С . 136-137

51. Высоцкий Н.Н. Показатели свертывания крови в аспекте клинической симптоматики тиреотоксикоза / Н.Н.Высоцкий. Г.В.Зиновьева //Система свертывания крови и фибринолиз. - Здоровья. - Киев. - 1969. - 228-229

52. Габбасов З.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов и др. // БЭБиМ. - 1989 а. -I0.-C.437-439

53. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов и др. // Лаб. дело. - 1989 б. - 15-18

54. Габриелян Э.С. Клетки крови и кровообращение /Э.С.Габриелян. Э-Акопов // Ереван: Айастан, 1985. - 398с.

55. Галян Л. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация у больных со средней степени тяжести диффузного токсического зоба / Л.Галян, Р.Г.Алборов, И.А.Аптекарь и др. // Научный вестник ТГМА. - 2003 а. - 1. - 84-86

56. Галян Л. Внутрисосудистое свертывание крови при введении ингибиторов фосфолипазы / Л.Галян, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов и др. // Вестник ТГМА. - 2003 б. - 2. - 32

57. Георгиева А. Гормоны, тканевые и клеточные механизмы системы гемостаза / А.Георгиева // Система свертывания крови и фибринолиз. -Саратов.- 1975.-С.35-39

58. Георгиева А. К вопросу о гормональной регуляции уровня гепарина / САТеоргиева, Н.В.Беликина, В.Ф.Киричук, А.П.Гурьянов // Гепарин. - Л.- 1969.-С. 15-17

59. Георгиева А. О некоторых механизмах, обусловливающих изменение гепариновой активности крови при действии гормонов на организм животных / А. Георгиева // Гепарин. М. - 1973. - 70-72

60. Городничева И.Е. Заместительная гормональная терапия у женщин в перименопаузе при гипофункции щитовидной железы / И.Е.Го- родничева // Вестник ТГМА. - 2003. - 2. - 33

61. Грачева Н.В. Изменения липидного обмена и гемостаза при инсулинзависимом сахарном диабете и диабетической нефропатии, их коррекция Компливитом и Эйконолом: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.-Уфа. -2002. -21 с

62. Грачева Н.В. Липидный спектр плазмы у пациентов с ИЗСД / Н.В.Грачева. И.В.Ральченко // Матер. VII научно-практич. конф. «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». - Киров. - 2001. - 219

63. Григорова И.А. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы при травматической эпилепсии / И.А.Григорова. А.К.Исмаил. Абу-Дайа, Н.А.Некрасова // Intern. J. on Immunoreabilitation. - 2004. - 6. - I. - P. 176

64. Грицюк А.И. Практическая гемостазиология / А.И.Грицюк, Е.Н.Амосова. И.А.Грицюк //Киев: Здоровья. - 1994. -256с

65. Гурьянов А.И. Атиреоз и гепариновая активность крови / А.И.Гурьянов //Гепарин.-М-- 1973.-С.91-92

66. Гурьянов А.И. Клеточное и тканевое звенья системы регуляции агрегатного состояния крови при экспериментальной тиреоидной недостаточности // Клинические и экспериментальные аспекты регуляции агрегатного состояния крови. - Саратов. - 1984. - 110

67. Гурьянов А.И. Коагуляционные свойства крови при экспериментальном гипо- и атиреозе / А.И.Гурьянов // Система свертывания крови и фибринолиз. - Здоровья. - Киев. - 1969. - 41-42

68. Деев М.Н. Состояние СРО и антиоксидантной защиты у больных с разными типами течения шизофрениии / М.Н.Деев // Матер, научн. сессии ПГМА. - 2001. - 41-42

69. Дементьева И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на аниагрегантную активность соединений. модифицирующих в тромбоцитах превращения арахидоновой кислоты: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Челябинск. - 1998. - 41 с

70. Дихт Н.И. Клинические особенности и принципы лечения язвенно-некротической стадии диабетической ангиопатиии нижних конечностей / Н.И.Дихт // Сб. научн. работ «Клинич. эндокринология», Саратов.- 1999.-С.44-48

71. Довгалевскии П.Я. Тромбоциты и нейтрофилы: взаимосвязь в системе гемостаза при ИБС / П.Я.Довгалевский, А.А.Свистунов // Клиническая геронтология. - 2000. - 6 (13). -С.15-17

72. Дороднева Е.Ф. Особенности показателей липидной структуры и активности процессов ПОЛ мембран эритроцитов у больных с метаболическим синдромом и ИБС / Е.Ф.Дороднева, Л.Н.Бельчикова, Н.В.Карамнова и др. // Научн.вестник ТГМА. - 2000. - 119-120

73. Дунаева О.В. Енаминовые производные индольного ряда, как индукторы образования активных радикалов кислорода / О.В.Дунаева, А.Г.Муляр, М.Т.Гасанов // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2002. - I. - Приложение № 1. - 58-59

74. Дурова М.В. Структурно-функциональные нарушения тромбоцитарных мембран при ишемическом инсульте. Коррекция комплексным антиоксидантом: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. Казань.- 1999.-25 с

75. Еликов А.В. Оценка биохимического реагирования на физическую нагрузку у разноадаптированных лиц / А.В.Еликов // Матер. VII научно-практич. конф. «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». - Киров. - 2001. - 219

76. Еликова Е.П. Состояние свободнорадикального окисления и уровень сывороточных антиоксидантов при депрессивном синдроме у пожилых / Е.П.Еликова // Матер. VII научно-практич. конф. «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». -Киров. - 2001.-С. 220

77. Ельдецова Н. Гемокоагуляционные сдвиги и активность радикальных процессов в плазме крови и эритроцитах при экстремальных воздействиях в эксперименте: Дисс. ... канд. мед. наук. - Челябинск.- 1990.- 125 с

78. Ермакова Е.Ю. Перекисное окисление липидов и барьерная фуцнкция кожи в условиях старения организма: Автореф. дисс. ... к.м.н. - Челябинск. - 2005. • 23 с

79. Зарубина И.А. Связь перекисного окисления липидов с агрегационной активностью тромбоцитов: Автореф. дисс. ...канд. биол. наук. Уфа.- 1998.-24с

80. Зороастрова Н.Н. Содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови, коагуляционная активность тромбоцитов и липидпероксидация у беременных и родильниц с поздним гестозом: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Тюмень. - 2006.- 23 с

81. Зубаиров Д.М. Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение микровезикул в крови / Д.М.Зубаиров. И.А.Андрушко. Л.Д.Зубаирова // Гематол., трансфузиол. - 1999. - 44. - 5. - 24-30

82. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови / Д.М. Зубаиров //М.: Медицина. - 1978. - 176 с

83. Зубаиров Д.М. Инициирование свертывания крови / Д.М. Зубаиров Доклад на 5-й всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагиии. ДВС-синдром. Проблемы лечения». - М. - 2000.

84. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров // Казань: ФЭН - 2000. - 367 с

85. Зяблицкая Н.К. Динамика и коррекция уровня плазминогена, D- димера и основных физиологических антикоагулянтов в процессе лечения острого и подстрого ДВС-синдрома: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Барнаул. - 2003. - 27 с

86. Ионидис Н.В. Исследование процессов перекисного окисления липидов при артериальной гипертонии /Н.В.Ионидис, Г.Д.Кадоч- никова, З.М.Деева и др. // Матер. Межрегиональной научно-практической конференции УрФО. - 2004. - 54

87. Кадочникова Г.Д. Влияние анестезии пропофолом на процессы ПОЛ и антиоксидантной защиты крови при холецистэктомии / Г.Д.Кадочникова. С-Л.Галян, А.И.Сичко и др. // Матер. Межрегиональной научно-практической конференции УрФО. - 2004. - 65

88. Казанцев А.В. Клинико-гемостазиологические аспекты комплексного лечения больных с облитерируюшим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / А.В.Казанцев, Е.А.Корымасов //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - 2 (22). - 67-71

89. Кайб Т.Д. Активность процессов ПОЛ в мембранах тромбоцитов при хроническом пиелонефрите у детей / Т.Д.Кайб, А.Д.Петрушина, Т.Д.Журавлева // Научный вестник ТГМА. - 2001. - 6. - 43-44

90. Калишевская Т.М. Регуляция жидкого состояния крови и ее свертывание/Т.М. Калишевская//М.: Изд-во МГУ.-1982.- 132-133

91. Камилов Ф.Х. Биохимия гормонов и механизмы гормональной регуляции обмена веществ // Ф.Х.Камилов, Э.Г.Давлетов // Уфа: «Гилем».- 1998.-285 с

92. Караваев А. Показатели липидного обмена в сыворотке крови в зависимости от репаративных процессов при травме / А.Караваев. О.А.Тукмачев // Матер. VII научно-практич. конф. «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». - Киров. - 2001. - С . 221

93. Каряева Э.А. Изменения свертывающих и фибриполитических свойств тканей при тироксиновой интоксикации / Э.А. Каряева // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов. - 1975. - 49-50

94. Каюмова Д.Т. Антиоксидантный статус беременных с хроническим гепатитом / Д.Т.Каюмова // Матер. 1-й межрегион, научно-практич. конф. с международным участием. - -Петербург. - 2001.-ч. 1.-C.I56-157

95. Киричук В.Ф. Влияние тироксина на состояние неферментативного фибринолиза в системе крвообращения печени, почек, легких и сердца и экстрактах этих органов / В.Ф.Киричук // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов. - 1975. - 52-54

96. Киричук В.Ф. Жидкое состояние крови и его регуляция //Теоретические и практические аспекты тромбогенеза / В.Ф.Киричук // Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета. - 2001. - З

97. Киричук В.Ф. Клинико-диагностическая оценка состояния агрегационной активности тромбоцитов у больных с хроническим болевым синдромом / В.Ф.Киричук А.С.Крутцов, Л.Я.Лившиц //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - 4 (8). - 39-42

98. Киричук В.Ф. Некоторые вопросы физиологического влияния щитовидной железы на процесс свертывания крови //Система свертывания крови и фибринолиз / В.Ф. Киричук // Киев: Здоровья. - 1969. 74-75

99. Киричук В.Ф. Про и антикоагулянтная активность экстрактов печени, почек, легких и сердца при экспериментальном гипертиреозе у кроликов / В.Ф.Киричук // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов.- 1975.-С.52

100. Киричук В.Ф. Реакция щитовидной железы на изменение концентрации гепарина в крови / В.Ф.Киричук // Гепарин. М.. 1973. - 143- 144

101. Киричук В.Ф. Регулирующее воздействие КВЧ - излучения на активацию и агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro / В.Ф.Киричук, М.В.Волин //Материалы Всеросс. конф. «Механизмы функционирования висцеральных систем». - -Петербург. - 2001. -

102. Киричук В.Ф. Тромбоциты в реакциях системы гемостаза на КВЧ-воздействие / В.Ф.Киричук, М.В.Волин. А.П.Креницкий и др. // Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета. - 2002. - 189 с

103. Киричук В.Ф. Факторы риска возникновения тромбоза / В.Ф.Киричук //Теоретические и практические аспекты тромбогенеза. - Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета. - 200!. - 3-4

104. Ковалев А.П. Гемокоагуляция у больных тиреотоксикозом до и после операции / А.П.Ковалев // Врач. Дело. - 1990. - 3. - 75-78

105. Ковалев А.П. Факторы гемокоагуляции ткани щитовидной железы у больных тиреотоксикозом / А.П.Ковалев // Клин. мед. - 1985. - L.-C.113-115

106. Ковалев М.М. Роль щитовидной железы в регуляции процесса свертывания крови /М.М.Ковалев, Н.Вакуленко //Система свертывания крови и фибринолиз. - Здоровья. - Киев. - 1969. - 301

107. Конышева О.В. Система гемостаза и ПОЛ при перитоните /О.В.Конышева, Р.Р.Аширов, А.В.Герасименко и др. // Матер. 2-й международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». -М. - 2001. - 101

108. Коршунов Г.В. О комплексировании гепарина с гормонами /Г.В.Коршунов, Н.Е.Бабиченко и др. // Гепарин. Физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение. М., 1973. — 161-162

109. Котовщикова Е.Ф. Влияние на систему гемостаза противозачаточного гормонального препарата «Логест» /Е.Ф.Котовщикова, Н.К.Зяблицкая, А.П.Момот, Л.В.Аккер // Тромбы. кровоточивость и болезни сосудов. - I. - Приложение 1. - 78-79

110. Кошелева Н.А. Особенности функциональной активности тромбоцитов и нейтрофилов у больных острым коронарным синдромом. Влияние антикоагулянтной терапии: Автореф. дисс. ... к.м.н. - Саратов. - 2002. - 25 с

111. Краюшкин С. Суточный ритм активности супероксидисмутазы у здоровых женщин / С.Краюшкин. Р.В.Ботвинкина, O.K.Карадута Я.Бабушкин // Матер. 1-й межрегион, научно-практич. конф. с международным участием. - -Петербург. - 2001. - ч. 1.-С.96

112. Кудряшов A.M. Изучение состояния антиоксидантной системы эритроцитов продуцированных при стресс-эритропоэзе /A.M.Кудряшов // Тез. докл. Всеросс. научн. конф. «Экология Байкала и Прибайкалья». -Иркутск.- 1999.-С. 40

113. Кудряшов A.M. Исследование роли глутатионовой системы в естественном старении эритроцитов, продуцированных в условиях нормального и напряженного эритропоэза: Автореф. дисс. ... канд. биол.наук. - Тюмень. - 2002. - 21 с

114. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови / Б.А.Кудряшов // М.. - 1975. - 488 с 149- Кузник Б.И- Физиология и патология системы крови / Б.И.Кузник //Чита: Поиск. - 2001. - 383 с

115. Кунаева Т.А. Нарушения гемостаза и их коррекция мексидолом при длительном ограничении подвижности / Т.А.Куняева, А.В.Зорькина // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2002. - 1. - Приложение № 1.-С.83-84

116. Леонтьев И.Г. Перекисное окисление липидов и содержание катиронных белков при лечении хронического простатита лазеромагнитоэлектростимуляией: Автореф. дисс. к.м.н. - Тюмень. - 2006. - 22 с

117. Лошкарева Л.С. Зависимость интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и толерантности организма к тромбину от гемокоагуляционнои активности тромбоцитов: Автореф. дисс.... канд. мед наук. - Челябинск. - 1999. - 23 с

118. Люлька А.Н. Гемокоагулирующие и фибринолитические соединения ткани щитовидной железы, и свертывание крови у больных тиреотоксикозом / А.Н.Люлька, А.П. Ковалев // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов. -1975. - С . 363-365

119. Мамиконян М.И. К вопросу о соотношении изменений гемостаза и некоторых показателей липидного обмена / М.И.Мамиконян, Р.Д.Хубецова, Г.Пашаян // Система свертывания крови и фибринолиз. - Здоровья: Киев. - 1969. - 101

120. Марзоев А.И. Перекисное окисление липидов сыворотки крови кроликов с различным тиреоидным состоянием / А-И. Марзоев, И.И.Клебанов, М.П.Шерстнев, А.П.Андрющенко // Вопр. мед. химии. - -1985.-31.-2.-С. 14-17

121. Марзоев А.И. Тиреоидные гормоны и активность фосфолипазы митохондрий печени / А.И.Марзоев, А.П.Андрющенко, Ю.А.Владимиров//Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1983.-96.- 12. -С.45-46

122. Марченко Д.С. Влияние аспирина на тромбоцитарный и коагуляционный компоненты гемостаза в зависимости от интенсивности процессов ПОЛ в тромбоцитах. Автореф. дисс, ... канд. мед. наук. - Уфа. - 1998. - 22 с

123. Матейкович Е.А. Влияние половых стероидов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) на взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Тюмень. - 2005. - 22 с

124. Меерсон Ф-3. Физиология адаптационных процессов / Ф.З.Меерсон //М.: Медицина, 1984. - 269с

125. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В.Меньшиков // М. - 1987. - 365 с

126. Миневцев СВ. Влияние витаминов А, Е, С и Р на липидпероксидацию, содержание маркеров взаимодействия тромбин- фибриноген и толерантность к тромбину: Автореф. дисс. ... к. м. н. - Тюмень. -2006. - 24 с

127. Михайлова Л.В. Состояние системы свертывания крови при воздействии звука в эксперименте: Дисс. ...канд. биол. наук. - Запорожье.- 1970. -С.130-134

128. Мицкевич СИ. Некоторые данные изучения тканевого гемостаза у больных с токсикозом / И.Мицкевич // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов. - 1975. - С 366-367

129. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз /В.П.Мищенко, И.В.Мищенко, О.И.Цебржинский // Полтава: АСМИ (Украина). - 2005. - 159 с

130. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и свертываемость крови / В.П.Мищенко // Актуальные проблемы гемостазиологии. -М.: Наука. - 1981. -С. 153-157

131. Мкртумян А.А. Влияние Компливита на гемокоагуляционные сдвиги у крыс при воздействии свинца; Автореф. дисс... канд. мед. наук. - Челябинск. - 1994. - 24 с

132. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляцио иного фенантрол и нового теста / А.П.Момот. В.А.Елыкомов, З.СБаркаган // Клин, лабор. диагностика. - 1999. - 4 . - 17-20

133. Мухачева И. А. Изменения гемокоагуляции и содержания протопорфирина у животных. получавших витамины при экспериментальной интоксикации / И.А.Мухачева. ЕЛ.Рудзевич. А.М.Мкртумян // Обмен веществ в норме и патологии. - Тюмень. - 1992.-С.64

134. Мухачева СЮ. Состояние ПОЛ и антиоксидантной активности на разных стадиях уросепсиса / СЮ.Мухачева. В.А.Руднов, СЛ.Галян и др. / Матер, межрегиональной научно-практической конф. УрФО. Тюмень: «Академия» - 2004. - С 67

135. Мысник О.Ф. Гемостаз и перекисное окисление липидов при глубоком гипотиреозе, вызванном введением 6-МТУ / О.Ф.Мысник, Р.Г.Алборов // Научн. вестник ТГМА. - 2000. - 3. - 87-88

136. Мысник О.Ф. Гемостаз и перекисное окисление липидов у больных с тяжелой формой ДТЗ / О.Ф.Мысник// Матер, научн. конф. «Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины». - Ижевск, 2001а.-С. 125-127

137. Мысник О.Ф. Зависимость гемостатических сдвигов при разных тиреоидных состояниях от интенсивности процессов перекисного окисления липидов: Автореф. дисс.... к.б.н. - Тюмень. - 2001 б. - 22 с

138. Мышкин К.И. Влияние гормона щитовидной железы на свертывающую систему крови / К.И.Мышкин, Н.М.Амирова, А.А.Семенова // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов. - 1975.-С. 367-368

139. Недогода В.В. Влияние лазерной фотомодификации крови на ПОЛ, средние молекулы и церулоплазмин плазмы у больных хроническим гепатитом / В.В.Недогода, В.В.Скворцов // Успехи современного естествознания. - 2002. - 1. - 135 -136

140. Неймарк М.И. Нарушения микроциркуляции и их коррекция у больных диффузным токсическим зобом в раннем послеоперационном периоде/М.И.Неймарк//Пробл. эндокринол- 1977. - 23. - I. - С . 26-31

141. Нелаева А.А. Новые подходы в лечении диабетической нефропатии / А.А.Нелаева, Е.А.Александрова, Ю.В.Стрелина и др // Научный вестник ТГМА. - 1999. - 3-4. - 70

142. Нелаева А.А. Характер изменений липидного обмена у больных сахарным диабетом I типа, осложненным диабетической полинейропатией нижних конечностей / А.А.Нелаева, Л.Галян, Е.Б.Полищук, Т.П.Зинина // Вестник ТГМА. - 2003. - 2. - 60-61

143. Нелаева А.А. Клин и ко-патогенетическое значение состояния клеточных мембран элементов крови у больных инсулинзавнсимым сахарным диабетом. Методы коррекции // Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М. - 1997. - 42 с

144. Нелаева А.А. Перспективы использования витаминов- антиоксидантов в лечении ИЗСД / А.А.Нелаева, А.Ш.Бышевский, И.А.Трошина и др. // Матер. 5-го российского национального конгресса.-М. - 1998.-С.151-152

145. Ненашева О.Ю. Сравнительная оценка антиоксидантной защиты при сахарном диабете I и И типа / О.Ю.Ненашева, Т.П.Хоробрых //Матер, научн. сессии ПГМА. -2001. - 43

146. Никитина Л.П. Селен и экопатология в Забайкалье /Л.П.Никитина, Л.В.Аникина // Забайкальский медицинский вестник. - 2004.-4.-С.71-75

147. Николаев О.В. Эндемический зоб / О.В.Николаев // В кн. Руководство по внутренним болезням: Л. - 1966. - 7. - 152

148. Обоскалова Т.А., Берсенева Т.М. Мифическая и реальная опасность использования гормональной контрацепции //Здравоохранение Урала, 2002. - 6. - 2-5

149. Огоновский Т.М. Показатели прокоагулянтов и гаптоглобина у больных эндемической зобной болезнью и тиреотоксикозом // Система свертывания крови и фибринолиз. - Здоровья. - Киев. - 1969. - 367

150. Панченко В.М., Антонидзе А.В. Свертываемость крови у больных токсическим зобом // Пробл. эндокринол. - 1973. - 19. - 5. - 22-27

151. Паншина A.M. Изменения в системе гемостаза при врожденной тромбофилии. связанной с pjA 1 / A J полиморфизмом гена тромбоцитарного рецептора гликопротеина НЬ/Ша: Автореф дисс ... к.м.н. - Санкт-Петербург. - 2002. - 22 с

152. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П.Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003.-2(14).- 7-11

153. Паршина С. Адаптационные механизмы системы гемостаза и реологии крови у больных с различными формами стенокардии: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Саратов. - 2006 а. - 48 с

154. Паршина С. Клинические особенности использования ТГЧ- терапии-NO у больных стенокардией / С.Паршина // Биомедицинские технологии и электроника. - 2006 б. - 1. - 4-11

155. Плотников ДМ. Влияние комплекса антиоксидантов на показатели реологии крови и липидной пероксидации у больных гипертонической болезнью / Д.М.Плотников, О.И.Алиев, М.Ю.Маслов и др.//Тромбоз, гемостаз и реология. -2001. - 3(7). - 44-47

156. Плотников Д.М. Гемореологические и кардиопротекторные эффекты асковертина у больных с ишемической болезнью сердца // Д.М.Плотников, Е.Н.Павлюкова, Е.В.Богач и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - 2 . - 34-41

157. Полякова В.А. Ведение беременных группы риска по гестозу //Научный вестник ТГМА, - 2001. - 1 (9). - 24-27

158. Полякова В.А. Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов для профилактики тромбогеморрагических нарушений при беременности, родах, в послеродовом и послеоперационном периодах: Автореф. дисс.... докт. мед. наук. - М. - 1994. - 43 с

159. Полякова В.А. Современное патогенетическое лечение гестоза легкой степени / В.А.Полякова, А.Ш.Бышевскии, Е.А.Винокурова //Научный вестник ТГМА. - 2001. - 1(9). - С . 34-37

160. Попова И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксиданта: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа. - 1999. - 20 с

161. Попова И.Е. Перекисное окисление липидов в плазме и тромбоцитах при тиреотоксикозе, влияние селмевита / И.Е.Попова, И.А.Мухачева // Матер. Междун. симпозиума «Медицина и охрана здоровья-98» - Тюмень. - 1998. - 393-394

162. Поршениикова И.А. Карбонильный стресс при сахарном диабете // Матер. 1-й межрегион, научно-практич. конф. с международным участием. - -Петербург. - 2001. - ч. 1. - 109-111

163. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и перекисным окислением липидов // Автореф. дисс.... докт. биол. наук. - Уфа. - 1998 а. - 42 с

164. Ральченко И.В. Гемокоагуляционные сдвиги при тромбинемии на фоне витаминов-антиоксидантов / И.В Ральченко // Матер, конф. биохимиков Урала и Западной Сибири. - Уфа. - 1998 б. - 21-22

165. Ральченко И.В. К механизму агрегации тромбоцитов /И.В.Ральченко. Е.А.Тетерина // Научный Вестник ТГМА. - 2002. - 1 (15).-С. 88

166. Ральченко И.В. Роль эритроцитов в реализации связи между перекисным окислением липидов и гемокоагуляцией / И.В.Ральченко, Е.А.Тетерина // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2001. - Приложением 1.-С. 103-104

167. Рачев P.P. Тиреоидные гормоны и субклеточные структуры / Р.Р.Рачев // М.Медицина. -1975. - 294 с

168. Рейхерт Л.И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах: Автореф. дисс. ... докт.мед.наук. - Казань, 1999.-45 с

169. Реук Э. Биохимия слезы детей при офтальмогерпесе /С.Э.Реук //Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа. - 2002. - 24 с

171. Рубайло Н.А. Влияние гемосорбции с использованием регенированных сорбентов на ПОЛ крови / Н.А.Рубайло, И.С.Захарченко // Матер. 1-й межрегион, научно-практической конф. с международным участием.-С.-Петербург. - 2001.-ч. 2. - 95-96

172. Рудзевич А.Ю. Аскорбиновая кислота и свертывание крови /А.Ю.Рудзевич // Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация. М.: Медицина. - 2006. - 37-45

173. Рудзевич А.Ю. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз при физиологической беременности и родоразрешении кесаревым сечением, коррекция курантилом и селмевитом: Автореф. дисс. ... канд.мед.наук. - Пермь. - 2000. - 22 с

174. Рудницкая Т.А. Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеинемии при сахарном диабете 2 типа: Автореферат дисс.... канд. мед. наук / Барнаул. - 2003. - 22 с

175. Салахидинов Э. Изменения в свертываемости крови у больных эутиреоидным и тиреотоксическим зобом / Э. Салахидинов. И.Ю.Ибадов // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов. - 1975.-С.371

176. Самаль А.Б. рН среды как фактор регуляции функциональных свойств тромбоцитов / А.Б.Самаль. Н.Черенкевич, Н.Ф.Хмара //Гематол и трансфузиол. - 1989. - 34. - 2. - 35-38

177. Самсонова Н.Н. Кли ни ко- лабораторная оценка способов антикоагуляции при операциях у больных с атеросклеротическим поражением аорты и её ветвей / Н.Н.Самсонова, А.Л.Мелкумян, Е.Г.Тутов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005.- 2 (22). - 47-50

178. Самусева Н.Л. Роль глутатиона в интенсивности свободно- радикального окисления у пренатально алко гол изиро ванного потомства: Автореф. дисс. канд. мед. наук - Челябинск. - 2002. - 19 с

179. Свистунов А.А. Межклеточная регуляция в системе гемостаза у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Саратов. - 2001. - 44 с

180. Селиванова И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Челябинск, 1994. - 24 с

181. Селиванова К.Ф. Свертываемость крови при экспериментальном тиреоидиновом токсикозе и гипотиреозе // Система свертывания крови и фибринолиз.-Здоровья.-Киев. - 1969.-С. 142

182. Сидоркина А.Н. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / А.Н.Сидор- кина, В.Г.Сидоркин, М.В.Преснякова // Новгород: ННИИТО. - 2001. - 92 с

183. Сидоркина М.И. Влияние окисленных гемосорбентов на систему гемостаза и реологические свойства крови при термической травме: Автореф. дисс. ... к.б.н. - Н.Новгород. - 2002. - 22 с

184. Скипетров В.П. Коагуляционно-литическая система тканей и тромбогеморрагический синдром в хирургии / В.П. Скипетров. А.П.Власов. П.Голышенков // Саранск: Красный Октябрь. - 1999. - 230 с

185. Соболева Е.Г. Частота, клиническая значимость и маркеры ДВС- синдрома при инфекционном эндокардите у детей / Е.Г.Соболева, А.В.Чупрова, А.В.Соболева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003.-I.-С. 31-36

186. Согрин Э.А. Препарат селмевит для коррекции сдвигов гемостаза при аденоэктомии предстательной железы /Э.А.Согрин // Матер, межрегиональной научно-практической конф. УрФО. Тюмень: «Академия» - 2004. - 70

187. Соловьев В.Г. Влияние антиоксидантов на морфологию тромбоцитов при экспериментальной тромбинеыии /В.Г.Соловьев // Научн. вестник ТГМА. - 2000. - C.I08

188. Соловьев В.Г. К механизму защитного действия витаминов А, Е, С и Р при тромбинемии: Автореф. дисс .... канд. мед. наук. - Челябинск. - 1991.-24 с

189. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Челябинск. - 1997,- 44 с

190. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии при активации перекисного окисления липидов / В.Г.Соловьев, Л.Галян, Л.С.Лошкарева и др. //Международная конф. «Биоантиоксидант». М. - 1998.-С. 173

191. Соловьева А.В. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза витаминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гестозом: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.-Уфа. -1999. -23 с

192. Соловьева Л.И. Антиоксиданты слезы при герпетическом кератите: Автореф. дисс канд. мед. наук- Пермь. - 2002. -25 с

193. Соловьева О.Г. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в мембранх тромбоцитов у больных ХОБ на фоне терапии фенсперидом / О.Г.Соловьева, Р.С.Юсупова. Е.Ю.Грачева и др. // Научн. вестник ТГМА. - 2000. - 4. - 74

194. Сорокина И.В. Изучение антиоксидантных свойств производных бетулоновой кислоты на модели острого токсического гепатита / И.В.Сорокина, Т.Г.Толстикова, Е.Б.Бубнова и др. // Научн. вестник ТГМА. -2003.- 1.-С. 60-61

195. Степанян М.А. Нейрогормональная гипоталамическая регуляция системы свертывания крови / М.А.Степанян // Система свертывания крови и фибринолиз. - Киев; Здоровья - 1969. - 150

196. Сторожок М.А. Влияние применения аторвастатина на эритроцитарные мембраны у больных ИБС / М.А.Сторожок // Медицинская наука и образование Урала. - 2005. - 5 (39). - 37

197. Терёхина Н.А. Антиоксиданты роговицы и слезы при офтальмогерпесе / Н.А.Терёхина, Ю.А.Петрович. Л.И.Соловьева // Тез. докл. 6-й междунар. конф. «Биоантиоксидант». - М. - 2002 а. - 31

198. Терёхина Н.А. Антиоксиданты роговицы и слезы при офтальмогерпесе / Н.А.Терёхина, А.Петрович, Э.Реук / Тез. докл. 6-й междунар. конф. «Биоантиоксилант». - М. -2002 б. - 567

199. Терёхина Н.А. Антиоксиданты слезы детей при вирусной инфекции / Н.А.Терёхина. Э.Реук / Матер, научн. конф. ПГМА. - Пермь.-2002.-С. 17-18

200. Тетерина Е.А. ГемокоагуляционныЙ и тромбоцитарный гемостаз под влиянием антибиотиков in vitro /Е.А.Тетерина // Вестник ТГМА. - 2003. • 5-6. - 115

201. Трач Б.П. Функциональное состояние системы свертывания крови при тиреотоксикозе/Б.П.Трач // Врач. Дело. - 1971.- I.-C.96-98

202. Трешутин В.А. Состояние системы калликреина при экспериментальном гипертиреозе /В.А.Трешутин // Тромбообразование и патология гемостаза (сб.трудов). Томск, 1982. - 70-73

203. Удалов Ю.Ф. О применении селмевита (комплекс витаминов с минеральными веществами и метионином) в медицинской практике / Ю.Ф.Удалов. А.Ш.Бышевский, А.Г.Дараган и др. // Сб. матер, научно- практич. конф. «Планета и здоровье-2000». М. - 2000.-С 130-131

204. Умутбаева М.К. Перекисное окисления липидов и анти- оксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген: Автореф. дисс. ... докт. биол. наук. - Тюмень. - 2005 а. - 45 с

205. Умутбаева М.К. Аутополимеризация фибрина при изменениях скорости перекисного окисления липидов /М.К.Умутбаева // Вестник Тюменского Гос. Университета- - 2005 б. - I. - 51-57

206. Умутбаева М.К. О связи между постоянным внутрисосудистым свертыванием крови и липопероксидацией / М.К.Умутбаева // Успехи современного естествознания (М.) - 2004. - 2. - 37

207. Уразгильдеева Л.В. Уровень антикардиолипида и агрегационная активность тромбоцитов у больных ИБС с тромбогенными осложнениями / Л.В.Уразгильдеева, Л.В.Шатилина, Н.И.Казеннова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - 4 (8). - 28-30

208. Ушкалова В.Н. Комплексный анализ липидов крови спектрофотометрическим. флуорометрическим и кинетическим методами / В.Н.Ушкалова. Н.В.Ионидис, З.М.Деева и др. // Лаб. дело. - 1987.-6.-С. 446-460

209. Ушкалова В.Н. Свободнорадикальное окисление липидов в эксперименте и клинике. - Изд-во ТГУ. - Тюмень. - 1997. - (ред. В.Н.Ушкалова). -С. 5-21

210. Ушкалова В.Н. Способ определения антиоксидантной активности липидов крови в зависимости от жирнокислотного состава / В.Н.Ушкалова, Н.В Ионидис.//Вопр. мед. химии. - 1986. - 6.- 129- 131

211. Фатеев А.В. Влияние комбинации анестетиков на состояние липидпероксидации крови у больных ИБС при оперативном лечении: Автореф. дисс.... к.м.н. - Тюмень. - 2006. - 20 с

212. Хасанова Р.Б. Динамика изменения активности антиоксидантной системы плазмы у больных бронхиальной астмой при лечении в условиях спелеоклиматической палаты / Р.Б.Хасанова, В.Б.Аксенова, М.В.Суровцева//Матер, научн. сессии ПГМА. - 2001. - 47

213. Химич Г.З. Гепариновая активность крови при экспериментальном гипертиреозе / Г.З.Химич// Гепарин. М., 1973. - 333-334

214. Химич Г.З. Экспериментальный гипертиреоз и коагуляционная способность крови кроликов / Г.З. Химич // Матер, по экол. и физиол. животных. - Алма-Ата. - 1979. - 126-131

215. Хубецова Р.Д. Влияние эндокринного звена адаптационно- трофической системы на изменения свертывания крови под влиянием тироксина / Р.Д.Хубецова // Система свертывания крови и фибринолиз.- Киев: Здоровья. - 1969. • 163

216. Хубецова Р.Д. Изучение тканевых компонентов фибриполитической системы кроликов в норме и в динамике тиреоидного токсикоза / Р.Д.Хубецова, К.X.Мильдзихов // Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов. - 1975. - С75

217. Цебржинский О.И. Проблемы основ регуляции на разных уровнях живого / О.И. Цебржинский // Вестник Киевского университета. Физиологическая регуляция. -2000. - 6. -С.61-64

218. Цебржинский О.И. Прооксидантно-антиоеилантный гомеостаз животных в норме и при различных воздействиях: Автореф. ДИСС....Д.6.Н.-Белгород. - 2001. -32с

219. Цебржинский О.И. Роль изменений антиоксидантного статуса организма и окислительных повреждений ДНК в жизненном цикле клеток/О.И.Цебржинский//Научный вестник ТГУ. - 1999,4. -С.13-15

220. Цирук Ю.И. Коррекция витаминами-антиоксидантами гемокоагуляционных нарушений у беременных с гестозом: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Омск. - 1998. - 20 с

221. Шабанов Э.А. Влияние эти нил эстрад иол а и ленвоиоргестрела на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционную активность тромбоцитов: Автореф. дисс. .. канд. мед. наук. - Пермь, 2000. - 20 с

222. Шакаришвили Н.В. Применение гипербарической оксигенации в терапии экспериментального тиреотоксикоза / Н.В.Шакаришвили, И.Л.Жидков, Ю.Б.Колосков и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1989. - 107. - 3. - 285-288

223. Шаповалов П.Я. Влияние соединений, модифицирующих превращения арахидоновои кислоты, на эффекты левоноргестрела / П.Я. Шаповалов // Научн. Вестник ТГМА. - 2000 - 1. - 82-83

224. Шаповалов П.Я. Гемокоагуляция и активность тромбоцитов при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела на фоне прооксиданта / П.Я.Шаповалов// Научн. ВестникТГМА. 2000 а - 2. - 112-113

225. Шаповалов П.Я. Гемостаз при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела при активации ПОЛ / П.Я Шаповалов // Матер. итоговой конф. студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века»- Киров: КГМА. 2000 б. - ч. II. -С. 21

226. Шаповалов П.Я. Влияние эстрогена (этинилэстрадиола) и гестагена (левоноргестрела) на гемостаз / П.Я Шаповалов // Тромбоз, гемостаз и реология - 2000 в. - 2 (2). - 28-33

227. Шаповалов П.Я. Гемостаз при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела при активации ПОЛ / П.Я.Шаповалов // Матер. итоговой конф. студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века». Киров: КГМА. 2000 г. - ч. II. - 21

228. Шаповалов П.Я. Влияние этинилэстрадиола на ПОЛ в эксперименте / П.Я.Шаповалов. Э.А.Шабанов. И.А.Карпова // Научный вестник ТГМА. - 1999 б. - 3-4. - 15

229. Шаповалов П.Я. Гемостаз при назначении ригевидона на фоне угнетения компливитом перекисного окисления липидов / П.Я.Шаповалов. Т.Д.Арсаева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - 1 (5). - Приложение. - С Л 41 -144

230. Шаповалов П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела, коррекция сдвигов антиоксидантами: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Челябинск, 2001.-41 с

231. Шаповалов П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный компоненты гемостаза при введении эстрогенов / П.Я.Шаповалов. Э.А.Шабанов, И.А.Карпова//Научный вестник ТГМА. - 1999 а.-3-4.-С. 14

232. Шаповалов П.Я. Эффекты эстрогена и ирогестина на изменения гемостаза, вызываемые антиоксидантами / П.Я.Шаповалов, Э.А.Шабанов // Научн. вестник ТГМА. - 1999 6 . - 2 - 93-94

233. Шаповалов П.Я. Связь между влиянием витаминов на гемостаз и их антиоксидантной активностью / П.Я.Шаповалов. Г.А.Сулкарнаева ... Н.Н.Зороастрова и др. //Медицинская наука и образование Урала. 2005.-39(5).-С.90-91

234. Шафер В.М. Коррекция гемокоагуляционных сдвигов при экспериментальной тромбопластинемии комплексом витаминов А, Е, Р и РР: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Челябинск, 1989. - 24 с

235. Шевлюкова Т.П. Гемокоагуляционные сдвиги у больных миомой матки до и после операции, их коррекция витаминами-антиокси- дантами: Автореф. дисс канд. мед. наук. - Омск, 1996. - 24 с

236. Шевлюкова Т.П. Арахидоновая кислота и её метаболиты в активации тромбоцитов / Т.П.Шевлюкова, А.И.Волков // В кн. «Роль тромбоцитов в гемостазе». Тюмень. - 1999. - 62-74

237. Шевлюкова Т.П. Морфофункциональные свойства тромбоцитов у беременных и родильниц с поздним гестозом / Т.П.Шевлюкова // Акуш. И гинекол.- инфо. - М - 2000 б. - I. - 12

238. Шевлюкова Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Томск. 2000 а. - 40 с

239. Шевченко Е.Т. Динамика показателей окислительного гомеостаза у пациентов в состоянии первого и повторного ишемическо! о инсульта / Е.Т.Шевченко, О.И.Дубинская // Intern. J. on ImniimoreabiJitation. 2004. -в.- 1.- P-178

240. Шелег В.А. К патогенезу кровоточивости при экспериментальном тиреотоксическом зобе /В.А.Шелег // Пробл. эндокринол. - 1972. - 18. - 1 . - С . 65-68

241. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С.Шитикова // Санкт-Петербург. - 2000. - 222 с

242. Шмелева В.М. Особенности патогенеза и диагностики тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией: Автореф. дисс .. .к.м.н. - Санкт-Петербург, 2002. - 22 с

243. Шоломов И.Ф. Мембранносталибизируюший эффект фосфолипидов у лиц без манифестных форм ИБС с незначительным и умеренным коронарным риском / И.Ф.Шоломов, И.В.Медведева, А.А.Пушников и др. / Научн. вестник ТГМА. - 2000. - 4. - 67

244. Шорихсиев Ф.Б. К механизму нарушений микросомальных гемопротеидов при аллоксановом диабете / Ф.Б.Шорихсиев // Матер. 1- й межрегион, научно-практич. конф. с международным участием. - Петербург. - 2001. - ч. 1. - 62-63

245. Шульгин Р.Е. Коррекция интенсивности ПОЛ и состояния антиоксидантной системы после чрезпузырной аденомэктомии / Р.Е.Шульгин // Матер. 1-й межрегион, научно-практич. конф. с международным участием. - -Петербург. - 2001. - ч. 2. - 124-126

246. Юдин В.В. Влияние комбинации эти нил эстрад иола и левоноргестрела на гемостаз / В.В.Юдин // Научный вестник ТГМА. - 2001.-1(9).-С. 141-143

247. Юдин В.В. Влияние эти нил эстрад иол а и левоноргестрела на переносимость i ипертромбинемии и гемостаз в зависимости от состояния липопероксидации: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Тюмень. - 2002. - 22 с

248. Юдин В.В. Влияние антеовита на гемостаз у женищн при угнетении ПОЛ / В.В.Юдин //Научн. вестник ТГМА, 2002.- 5. - 80-81

249. Юдин В.В. Влияние антеовита на гемостаз у женщин / В.В.Юдин // Научн. вестник ТГМА. - 2002. - 5. - 79-80

250. Юрина М.А. Влияние антиокса и коэнзима Q.0 на повышение устойчивости панкреатических бета-клеток к цитотоксическому действию аллоксана: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. - Тюмень. - 2002.- 22 с

251. Якубенко В.В. Значение системы гемостаза у больных желчекаменнои болезнью в пожилом возрасте / В.В.Якубенко // Матер. научно-практической конф. - Иркутск. - 2001 а. - 44-45

252. Якубенко В.В. Особенности системы гемостаза у лиц пожилого и старческого возраста / В.В.Якубенко // Матер, научно-практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона». - Саратов.-20016.-С. 158-159

253. Якубенко В.В. Система гемостаза при различных видах оперативного лечения желчекаменнои болезни у пациентов пожилого и старческого возраста: Автореф. ... канд. мед.наук. -Саратов.-2001-24с

254. Янголенко В.В. Влияние комплексной терапии с применением тималина и пирацетама на уровень среднемолекулярных пептидов в крови и активность ПОЛ у больных с диффузным токсическим зобом / В.В.Янголенко//Тер. Архив. - 1991. - 63. - 10. - 60-62

255. Янголенко В.В. Уровень в крови среднемолекулярных пептидов и активность перекисного окисления липидов в дифференциальной диагностике диффузного токсического зоба / В. В.Янголенко, А.Н.Окороков//Пробл. эндокринол. - 1991. - 37. - 1. - 10-12

256. Andre P. е.а. Anticoagulants (thrombin inhibitors) and aspirin synergize with P2Y12 receptor antagonism in thrombosis // P.Andre, T.La Rocca, S.M.Delaney e.a. // Circulation. - 2003. - 25. - 108(21). - P.2697- 2703

257. Asayama K. Oxidative muscular injury and its relevance to hyperthyroidism / K. Asayama, K.Kato // Free Radic. Biol. Med. - 1990. - 8. - 3. - P. 293-303

258. Badimon L. Atherosclerosis and Thrombosis / L.Badimon // Thromb. and Haemost. - 2001. - 8 6 - 1. - P.356-365

259. Badmaev V. Selenium a quest for better understanding / V.Badmaev, M.Maijeed, MA. Passwoter // Altern Ther. Healt Med. - 1996. - 2. - 4. - P. 59-62

260. Bartoc R. Oxidative and anlioxidative factors in the serum of thyroid cancer patients treated with 1311 / R.Bartoc, С Dumitrescu. M.Belgun. R Olinescu//Rom J. Endocrinol. - 1993.-31. -1-2. - P. 85-87

261. Bech K. Madsbad S beta-cell function and glucose and lipid oxidation in Graves' disease / K.Bech, P.Damsbo, E.Eldrup e.a. // Clin. Endocrinol (Oxf)-- 1996.-44.- 1.-P.59-66

262. Benvenga S. Effect of thyroxine on low density lipoprotein oxidation another thyroid hormone nongenomic effect / S.Benvenga// Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - 83. - 9. - P. 3377-3378

263. Bishevski A. Prevention of the syndrome of DIC with vitamins A.E,C and P / A.Bishevski. S.Galan. L Zambina e.a. // Clin. Haemorheology. - 1995- 15.-3.-P. 586

264. Born T. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets / T.Bom // Physiol. (London). - 1962. - P.67-68

265. Bozhko A.P. Importance of thyroid hormones in the realization of the protective effects of cold adaptation / A.P.Bozhko, I.V. Gorodetskaia // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. - 1994. - 4 . - P. 29-32

266. Bozhko A.P. Restriction of strtess-induced activation of lipid peroxidation by small doses of thyroid hormones / A.P.Bozhko,

267. V.Gorodetskaia, A.P.Solodkov // Biull. Exp. Biol. Med. - 1990. - 6. - P. 539-541

268. Brinker J. What every cardiologist should know about intravascular contrast / J.Brinker // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - 5 (2) - SuppI 5. - P. 19-27

269. Bruno A.N. 5'-nucleotidase activity is altered by hypo- and hyperthyroidism in platelets from adult rats / A.N.Bruno , D.Pochmann. F.K.Ricachenevsky e.a. // Platelets. -. 2005. - 16(1). - P. 25-30

270. Burk R.F. Selenoprotein metabolism and function: evidence for more than one function for selenoprotein P / R.F.Burk. K.E.Hill, A.K.Motley //Nutr. - 2003. - 133(5 Suppl 1). - P.1517-1520

271. Busserolles J. Metabolic syndrome in the rat: females are protected against the pro-oxidant effect of a high sucrose diet / J.Busserolles, A.Mazur, E.Gueux e.a. // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2002. - 227 (9). - P. 837-842

272. Chaurasia S. Possible involvement of lipid peroxidation in the inhibition of type I iodolhyronine 5'-monodeiodinase activity by lead in chicken liver / S.Chaurasia, P.Gupta, P.Maiti, A.Kar // J. Appl. Toxicol. - 1998,- 18.-4.-P. 299-300

273. Chaurasia S. Protective effect of vitamin E against lead-induced deterioration of membrane assiciate type-I iodthyronine 5'-monodeiodinase activity in male mice / S.Chaurasia, A.Kar // Toxicology. - 1997. - 124. - 3. - P. 203-209

274. Chen J. Tissue factor - A Receptor Involved in the Kontrol of Cellular Properties. Including Angiogenesis / J.Chen, S.Bierhaus. S.Schiekofer e.a. // Thromb.and Haemost. - 2001. - 86. - I. - P.334-345

275. Chen Y.H. Some factors influencing metabolism and distribution of fibrinogen in man and rabbits / Y.H.Chen, E.B.Reeve // Thromb. Haemost. - 1977.- 37. - 2. - P. 243-252

276. Chen Z.H. Adaptive response induced by lipid peroxidation products in cell cultures / Z.H.Chen, Y.Yoshida, Y.Saito e.a. // FEBS Lett. - 2006. - 23. - 580(2). - P. 479-483

277. Cherenco S.M. The use of the new biological adhesive preparation fibrin polymer in thyroid surgery / S.M.Cherenco//Lik. Sprava. - 1998.- 1. P. 160-164

278. Constantini F. Effect of thyroid function on LDL oxidation / F.Constantini, S.D.Pierdomenico. De Cesare e.a. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1998. - 18. - 5. - P. 732-737

279. Cunha GC. Evaluation of mechanisms inducing thyroid toxicity and the ability of the enhanced OECD Test Guideline 407 to detect these changes / GC.Cunha. van B.Ravenzwaay // Arch. Toxicol. - 2005. - 79(7). - P. 390- 405

280. Cuzick C. Loong tterm effect oof tamoxifen / C.Cuzick // Eur. J. Cancer- 1992. - 29A. - P. 15-21

281. Davidson В.. Thiourea and cyanamide as inhibitors of thyroid peroxidase: the role of iodide / B.Davidson. M.Soodak. H.V.Strout e.aV/ Endocrinology. - 1979. - 104.-4. - P. 919-924

282. De Moerloose P. Should neurologists measure D-dimer concentrations? / De P.Moerloose, F. Boehlen // Lancet Neurol. - 2003. - 2. -P . 77

283. Demozay D. Fatty aldehyde dehydrogenase: potential role in oxidative stress protection and regulation of its gene expression by insulin /D.Demozay. S.Rocchi, J.Mas e.a. // J. Biol. Chem. - 2004. - 20. - 279 (8). - P. 6261-6270

284. Dhawan D. Hepatoprotective effects of Liv-52 and its indirect influence on the regulation of thyroid hormones in rat liver toxicity induced by carbon tetrachloride / D.Dhawan. A.Goel //Res Exp Med (Berl). - 1994. - 194.-3.-P. 203-215

285. Diaz-Quijano F.A. Early indicators of dengue infection in children / F.A.Diaz-Quijano. L.A.Villar-Centeno, R.A.Martinez-Vega // An. Pediatr. (Bare). 2006. - 64(6). - P.523-529

286. Dintenfass L. Correlations between radioiodine uptake and blood viscosity factors in hypothyroid and hyperthyroid states / L.Dintenfass //Haemostasis. - 1976 . - 5. - 4. - P. 211-217

287. Dume D. Free diiodotyrosine effects on protein iodination and thyroid hormone synthesis catalyzed by thyroid peroxidase / D.Dume, E.Fimiani, J.Pommier, J.Nunez //Eur. J. Biochem. - 1975. - 51. -2. - P. 329-336

288. Dume D. Thyroid iodine organification defects: a case with lack of thyroglobulin lodinalion and a case without any peroxidase activity / D.Dume, J.Pommier. J.Tourniaire, B.Rahmoun // J. Clin. Endocrinol- Metab. -1976. -42. -2. - P . 319-329

289. Dumilriu L. Significance of high levels of serum malonyl dialdehyde (MDA) and ceruloplasmin (CP) in hyper- and hypothyroidism / L.Dumitriu, R.Bartoc, H.Ursu e.a. // Endocrinologie. - 1988. - 26. -1. - P. 35-38

290. Durak I. Impaired enzymatic antioxidant defense mechanism in cancerous human thyroid tissues / I.Durak. F.Bayra, M.Kavutcu e.a. // J. Endocrinol. Invest. - 1996. - 19. - 5. - P. 312-315

291. Eder K. Plasma thyroxine and cholesterol concentrations of miniature pigs are influenced by thermally oxidized dietary lipids / K.Eder, G.I.Stangl // J. Nutr. -2000. -J . - 130 . - I . -P . 116-121

292. Eizayaga F.X. Platelet aggregation m portal hypertension and its modification by ultra-low doses of aspirin /F.X.Eizayaga. O.Aguejouf. P.Belon, C.Doutremepuich // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2005. - 34(1).-P.29-34

294. Farid N.R. Blood coagulation and fibrinolysis in thyroid disease / N.R.Farid, B.L Griffiths, J.R. Collins // Thromb. Haemost. - 1976. - 35. - 2. P. 415-422

295. Ferroni P. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus / P. Ferroni // J. Thromb. Haemost. -. 2004. - 2(8). - P.1282-1291

296. Fitch C.A. Developmental regulation of hepatic ceruloplasmin mRNA and serum activity / C.A.Fitch, Y.Song, C.W.Lewenson e.a. // Proc. Soc. Exp. Biol a Med. - 1999-221,- 1.-P. 27-31

297. Folsom A.R. Heremostatic Risk Factors for Etherothrombotic Disease / A.R.Folsom// Thromb. and Haemost. - 2001. - 86. - I. - P. 365- 373

298. Ford H.C. Moderate, chronic hypothyroidism does not lead to more small-sized platelets in the circulation letter. / H.C.Ford. J.M.Carter // Thromb. Haemost. - 1988a. - 60. - 3. - P. 524

299. Ford H.C. The haematology of hyperthyroidism: abnormalities of erythrocytes, leucocytes, thrombocytes and haemostasis / H.C.Ford. J.M.Carter// Postgrad. Med. J. - 1988 6. - 64. - 756. - P. 735-742

300. Fragu P. Peroxidase and human thyroid hormone synthesis disorders /P.Fragu//Sem. Hop.- 1981.-57.-21.-24. P. 1130-1138

301. Fujita T. Utility of vessel-sealing systems in thyroid surgery / T.Fujita, H.Doihara, Y.Ogasawara. N.Shimizu // Acta Med. Okayama. - 2006. - 60(2). - P. 93-98

302. Galbusera M. Activation of porcine endothelium in response to xenogeneic serum causes thrombosis independently of platelet activation / M.Galbusera, S.Buelli, S.Gastoldi e.a. // Xenotransplantation. - 2005. - 12(2).-P.l 10-120

303. Gawaz M.P. Agglutination of izolated platelet membranes /M.P.Gawaz, I.Ott //Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. - 1996.- 16.- P.621-627

304. Gawaz M.P. Blood Platelets / M.P.Gawaz // Stuttg.; New York: Time. -2001.-190 p

305. Gende O.A. Thrombin stimulation of С1-/НСОЗ- exchange in human platelets /O.A.Gende // Thromb. Res. - 2005. -116( I). - P.67-73

306. Gomba S. Gardiol D Pigmentation and dysfunction of Gunn rat thyroid: correlation between morphological and biochemical data / S.Gomba. A.Gautier. T.Lemarchand-Bfiraud // Virchows Arch. В Cell Pathol. 1976. - П.- 20. P. 41-54

307. Gorodetskaia l.V. The role of thyroid status in the cardiac protection during heat adaptation in rats / I.V.Gorodetskaia // Ross. Fiziol. Zh. lm. I. M. Sechenova. - 2000.- 8 6 - 1. - P.46-54

308. Goschnick M.W Impaired outside-in inlegnn (alpha) Hbbeta}3 signaling and thrombus stability in TSSC6-deficient mice / M.W.Goschnick 1..M.Lau. J.L. Wee // Blood. - 2006. - May 23 Epub ahead of print!

309. Griffin J.H. Plasma Lipoproteins. Hemostasis. and Thrombosis / J.H.Griffm. J.A.Ferbabdes, H.Deguchi // Thromb. and Haemost. - 2001. - 86,- 1.-P.386-394

310. Grigoryan O.R. Contraception in peri menopausal women with diabetes mellitus / O.R.Grigoryan. E.E.Grodnitskaya. E.N.Andreeva e.a. // Gynecol. Endocrinol. • 2006 - 22(4). - P. 198-206

311. Guerrero A. Effect of thyroid status on lipid composition and peroxidation in the mouuse liver/ A.Guerrero. R.Pamplona. M.Portero-Othn e.a. // Free Radic. Biol. - 1999. - 1-2. - P. 73-80

312. Gupta P. Role of ascorbic acid in cadmium-induced thyroid dysfunction and lipid peroxidation / P.Gupta. A.Kar // J. Appl. Toxicol. - 1998.- 18. -5. - P . 317-320

313. Hebenstreit H. Change of surgical treatment in benign thyroid gland diseases - influence of surgical management on perioperative complications / H Hebenstreit, H.Papadt. G.Konrad e.a. //Acta Med. Austriaca. -2000. - 27. - 2. - P. 45-48

315. Hirano-Ohmori R. Green tea consumption and serum malondialdehyde-modified LDL concentrations in healthy subjects / R.Hirano-Ohmori. R.Takahashi. Y.Momiyama, e.a. // J. Am. Coll. Nutr. - 2005. - 24(5). • P.342-346

316. Hsiao G. Inhibitory effects of lycopene on in vitro platelet activation and in vivo prevention of thrombus formation 1С Hsiao, Y. Wang, N. Tzu e.a. // J. Lab. Clin. Med. - 2005. - 146(4). - P.216-226

317. Huang M.H. Effects of 4-piperidinomethyl-2-isopropyl-5-methyl- phenol on oxidative stress and calcium current / M.H.Huang, L.F.Liao. S.H.Kuo, e.a. Hi. Pharm. Pharmacol. - 2005. - 57(9). - P.l 191-1197

318. Kelly G. S. Peripheral metabolism of thyroid hormones: a review / G. S.Kelly // Altem. Med. Rev. - 2000. - 5. - 4. - P. 306-333

320. Kobayashi N. Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratory in 345 DIC patients collected by the Research Committee on DIC in Jpan / N.Kobayashi. K.Maegawa, M. Takadae.e.a. //Bibl. Haematol. - 1987. - 49. - P. 265-275

321. Koz R.K. Lipid peroxidation in experimental spinal cord injury. Comparison of treatment with Ginkgo biloba. TRH and methylprednisolone / R.K.Koz, H.Akdemir. A.Kurtsoy // Res. Exp. Med. (Berl). - 1995. - 195. - 2.-P. 117-123

322. Kramann B. Percutaneous embolization therapy in severe cervicofacial hemorrhages / B.Kramann. L.Defreyne. G.Schneider e.a. // Rofo Fortschr. Geb Rontgenstr. Neuen Bildgeb Verfahr. - 1997. - 166. - 1. - P. 54-61

323. Kuhl H. The effect of medroxyprogesterone acetate on estrogen- dependent risks and benefits - an attempt to interpret the Women's Health Initiative results / H.Kuhl. J.Stevenson // Gynecol. Endocrinol. - 2006. - 22(6).-P. 303-317

324. Kuhn J.M. Hematologic repercussions of disorders of thyroid secretion / J.M.Kuhn, M.Rieu, L.M.Wolf// Presse Med. - 1984. - 13. 7. - P. 421-425

325. Kumagai T. Inhibition of plasma coagulation through interaction between oxidized low-density lipoprotein and blood coagulationfactor VIII / T.Kumagai, Y.Y.Hoshi. H.Tsutsumi e.a. // Biol. Pharm. Bull. - 2005. • 28(6). - P.952-956

326. Lasne D. From normal to pathological hemoslasis: De Hemostase normale a Hemostase palhologiquej / D.Lasne, B.Jude, S.Susen // Can. J. Anaesth. - 2006. - 53s

327. Leal E.C. Old and new drug targets in diabetic retinopathy: from biochemical changes to inflammation and neurodegeneration Curr Drug Targets CNS / E.C Leal, A.R.Santiago. A.F.Ambrosio // Neurol. Disord. - 2005.-4(4).-P.42J-434

328. Le Blanc С J. Effect of dietary fish oil and vitamin E supplementation on hematologic and serum biochemical analytes and oxidative status in young dogs / C.J.LeBlanc, J.E.Bauer, G.Hosgood e.a. // Vet. Ther. - 2005. - 6(4). - P.325-340

329. Leurs J. Carboxypeptidase U (TAFIa): a metaltocarboxypeptidase with a distinct role in haemostasis and a possible risk factor for thrombotic disease /J.Leurs D .Hendriks //Thromb. Haemost. -2005. -94(3). - P. 471-487

330. Lockwood C.J. Angiogenic factors and the endometrium following long term progestin only contraception /C.J. Lock wood. F.Schatz. G.Krikun // Histol. Histopathol. - 2004. - 19(1). - P.167-172

331. Lonigro R. Thyroid-specific gene expression is differentially influenced by intracellular glutathione level in FRTL-5 cells / R.Lonigro. D.Donnini, D.Fabbro e.a. // Endocrinology. - 2000. -141.-3. - P.901-909

332. Lu D. Riidioiodine treatment and oxidative stress in thyroidectomised patients for differentiated thyroid cancers / D.Lu. H.H.Hatemi. S.Arikan e.a. //Pharmacol. Res. - 1998. - 38. -4. - P. 311-315

333. Lunina N.V. The effect of mercasolyl on the activity of the main hemostatic blood system / N.V.Lunina, O.O.Honchar // Lik. Sprava. - 1995. -9.-12.-P. 160-163

334. Maiti P.K. Dimethoate induced lipid peroxidation and inhibition of type-I iodothyronine 5'-monodeiodinase activity in young cockerel / P.K.Maiti, P.Gupta. S.S.Chaurasia, A.Kar // Bull Environ Contam. Toxicol. - 1996. -57. -2. - P . 335-340

335. Maiti P.K. Dimethoate inhibits extrathyroidal 5-monodeiodination of thyroxine to 5-triodothyronme in mice: the possible involvement of the lipid peroxidative process / P.K Maiti. A.Kar//Toxicol. Lett. - 1997.- 14.-91. - l . - P . 1-6

336. Maiti P.K. Is triiodothyronine capable of ameliorating pyrethroid- induced thyroid dysfunction and lipid peroxidation? / P.K.Maiti, A.Kar // J. Appl. Toxicol. - 1998. - 18. -2. - P. 125-128

337. Manach C. Polyphenols and prevention of cardiovascular diseases / C.Manach, A.Mazur. A.Scalbert // Curr. Opin. Lipidol. - 2005/ - 16(1). - P.77-84

338. Mano T- Changes in free radical scavengers and lipid peroxide in thyroid glands of various thyroid disorders / T.Mano. R.Shinohara, K.Iwase e.a. // Horm. Metab. Res. - 1997. - 29. -7. - P. 351-354

339. Marongiu F. Apathetic Graves' disease and acquired hemophilia due to factor VIIIc antibody / F.Marongiu. C.Cauli, G.Mameli e.a.// J. Endocrinol. Invest. - 2002. - 25. - P. 246-249

340. Martinez-Cruz F. Oxidative stress induced by phenylketonuria in the rat: Prevention by melatonin, vitamin E, and vitamin С / F.Martinez-Cruz., D.Pozo, C.Osuna e.a. // J. Neurosci. Res. - 2002. - 15. - 69 (4). - P. 550-558

341. Marzoev A.I. Peroxidation of blood serum lipids in rabbits with various thyroid functions / A.I.Marzoev, G.I.Klebanov, M.P.Sherstnev, A.P.Andriushchenko // Vopr. Med. Khim. - 1985. - 31. -2. - P. 14-17

342. Marzoev A.I. Thyroid hormones and phospholipase activity in rat liver mitochondria / A.I.Marzoev. A.P.Andriushchenko. I.A.Vladimirov // Biull. Eksp. Biol. Med. - 1983. - 96. -12. - P. 45-46

343. Masunaga R. Alteration of platelet aggregation in patients with thyroid disorders / R.Masunaga, A.Nagasaka. A.Nakai e.a. // Metabolism. - 1997. - 46--10. P. 1128-1131

344. Meydani M. Vitamin E modulation of cardiovascular disease / M.Me- ydani //Ann. N. Y. Acad. Sci. -. 2004. - 1031. - P.271-279

345. Mogulkoc R. Effects of hyperthyroidism induced by L-thyroxin admi nistration on lipid peroxidation in various rat tissues / R.Mogulkoc. A.K.Baltaci. E.Oztekin E e.a. // Acta Biol. Hung. - 2006. - 57(2. - P.157-163

346. Mogulkoc R. Hyperthyroidism causes lipid peroxidation in kidney and testis tissues of rats: protective role of melatonin / R.Mogulkoc, A.K.Baltaci. F.Oztekin e.a. // Neuro-Endocrinol. Lett. - 2005. - 26(6). - P. 806-810

347. Morini P. The response of rat liver lipid peroxidation, antioxidant enzyme activities and glutathione concentration to the thyroid hormone / P.Morini, E.Casalino. C.Sblano. C.Landriscina / Int. J. Biochem. - 1991. - 23. - 10.-P. 1025-1030

348. Morishita E. Hypercoagulability and high lipoprotein(a) levels in patients with aplastic anemia receiving cyclosporine / E.Morishita. S.Nakao, H.Asakura e.a. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1996. - 7. - 6. - P. 609-614

349. Morishita E. Increased plasma levels of free tissue factor pathway inhibitor in patients with Graves disease / E.Morishita, T.Hashimoto. H. Asakura e.a. // Thromb. Haemost. - 1998. - 79. -5. - P. 919-23

350. Morrissey J.H. Tissue factor: An Enzyme Cofactor and a True Receptor / J.H.Morrissey // Thromb. and Haemost. - 2001 - 86.-1.- P.66-74

351. Mousa S.A. Role of current and emerging antithrombotics in thrombosis and cancer /SA.Mousa // Drugs Today (Bare)- - 2006. - 42(5). - P.331-350

352. Myrup B. Primary haemostasis in thyroid disease / B.Myrup, C.Bre- gengerd, J.Faber// J. Intern Med. - 1995. - 238. - I . - P. 59-66

353. Naemura A. Anti-thrombotic effect of strawberries /A.Naemura, T.Mi- tani, Y.Ijiri e.a. Hi. Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2005. - 16(7). - p. 501-509

354. Nagasawa H. Inhibition of thrombi п-neutralizing activity of antithrombin HI by steroid hormones / H.Nagasawa, B.K.Kim. M.Steiner, M.G.Baldini//Thromb. Haemost. - 1982.-47. - 2. - P. 157- 161

356. Niewiarowski S. Laboratory identification of intravascular coagulation the SDPS test for the detection of fibrin monomer and fibrin degradation products / S.Niewiarowski, V.Yurewich//S. Lab. Clin. med. - 1971. - 77. - P. 665 - 676

357. Nissen R.W. The influence of insulin, beta-estradiol, thyroid hormone on the secretion of coagulant and anticoagulant proteins by HepG2 cells / R.W.Nissen. B.A Pfaffendorf, A.Sturk e.a.// Thromb. Haemost. - 1995. - 74. - 2. - P.686-692

358. O'Brien J. Platelet aggregation. Part II. / O' J.Brien // Cliin.Pathol. - 1962.- 15.-P. 452-455

359. Olas B. Resveratrol. a phenolic antioxidant with effects on blood platelet functions. / B. Olas. B.Wachowicz // Platelets. - 2005. - 16(5). - P. 251-260

360. Olinescu R. The changes of peroxides and total antioxidants in the plasma of patients who received 1311 therapeutically / R.Olinescu, R.Bartoc. M.Militaru e.a. // Rom J Intern Med. - 1992. - 30. -2. - P. 113-117

361. Oosterom A.T. The influence of the thyroid function on the metabilic rate of protrombin. f. VII and f. X in the rat / A.T.Oosterom // Thromb. Yaemost. 1976. - 35. - 3. - P. 607-619

362. Orgiazzi J. Theoretical aspects of the treatment with antithyroid drugs / J.Orgiazzi, L.Millot // Ann Endocrinol (Paris). - 1994. - 55. - 1 . - P. I -5

363. Palrignani P. Isoprostanes and other markers of peroxidation in atherosclerosis / P.Patrignani. S.Tacconelli // Biomarkers. - 2005. - 10. - Suppl. I.-S.24-29

364. Patscheke H. Correlation of activation and aggregation of platelet / H.Patscheke //Haemostasis. - 1979. - 8. - 2. - P.65-81

365. Pehowich D.J. Thyroid hormone status and membrane n-3 fatty acid content influence mitichondrual proton / D.J.Pehowich // Bichim. Bioph. Acta.- 1999.- 1411.- l.P. 192-200

366. Pereira B. Control of superoxide dismutase. catalase and glutathione peroxidase activities in rat lymphoid organs by thyroid hormones / B.Pereira, 1..F.Rosa, D.A.Safi// J.Endocrinol.- 1994,- 140. - 1 . - P. 73-77

367. Puddu P. Genes and atherosclerosis: at the origin of the predispositionint /P. Puddu., E.Cravero. G.M.Puddu. A.J.Muscari // Clin Pract. 2005. • 59(4). - P.462-472

368. Rahman K. Garlic and cardiovascular disease: a critical review / K. Rahman, G.M.Lowe // J. Nutr. - 2006. • 136 (3 Suppl). - S. 736-740

369. Reeve T. Complications of thyroid surgery: how to avoid them, how to manage them, and observations on their possible effect on the whole patient / T.Reeve. N.W. Thompson // World J. Surg. - 2000. - 24. - 8. - P. 971-975

370. Rizoli S.B. The emerging role of recombinant activated Factor VII (rFVIIa) in the treatment of blunt traumatic haemorrhage / S.B.Rizoli. T.Chughtai // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2006. - 6(1). - P. 73-8!

371. Rojas A. Oxidative stress at the vascular wall. Mechanistic and pharmacological aspects / A.Rojas, H.Figueroa, L.Re. M.A.Morales // Arch. Med. Res. - 2006. - 37(4). - P.436-448

372. Rom-Bugoslavskaia E.S. Lipid peroxidation in patients with diffuse toxic goiter and hypothyroidism / E.S.Rom-Bugoslavskaia. E.V.Somova. T.S.Grinchenko e.a. // Lik Sprava. - 1998. - 1. - P. 88-91

373. Ronti T- The endocrine function of adipose tissue: an update / T.Ronii. G.Lupattelli. E.Mannarino // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2006. - 64(4). - P.355-365

374. Rosendaal J.F. Oral Contraceptives. Hormone Replacement Therapy and Thrombosis / J.F.Rosendaal. F.M.,Helmerhorst, J.P.Vandenbroucke // Thromb.and Haemost. - 2001. -86. - 1. - P.I 12-123

375. Rush J.W. Vascular nitric oxide and oxidative stress: determinants of endothelial adaptations (o cardiovascular disease and to physical activity / J.W. Rush, S.Z.Denniss. D.AGraham e.a. // Can. J. Appl. Physiol. - 2005 30(4). - P.442-474

376. Sadani G.R. Changes in lipid peroxide levels and the activity of reactive oxygen scavenging systems in thyroid tissue after exposure to radioactive iodine in rats / G.R.Sadani, G.D. Nadkarni // Thyroid. - 1997. - 7.-6.-P. 937-941

377. Sadani G.R. Reactive oxygen species involvement in ricin-induced thyroid toxicity in rat / G.R.Sadani, C.S.Soman. K.K.Deodhar. G.D.Nad- karni // Hum Exp Toxicol. - 1997. - 16. -5. - P. 254-256

378. Sadani G.R. Role of tissue antioxidant defence in thyroid cancers / G.R.Sadani, G.D.Nadkarni // Cancer Lett. - 1996. - 3. - 109. - 1.-2. - P. 231-235

379. Shakarashvili N.V. Use of hyperbaric oxygenation in the therapy of experimental hypothyroidism / N.V.Shakarashvili, I.L.Zhidkov. I.B.Kolo- skov e.a. // Biull- Eksp. Biol. Med. - 1989. - 107. -3. - P. 285-288

380. Segura D. Assessment of platelet function in horses: ultrastructure. flow cytometry, and perfusion techniques / D.Segura. L.Monreal. S. Perez- Pujol e.a. // J. Vet. Intern. Med. - 2006. - 20(3). - P.581-S88

381. Senftleben U. Cerebral protection. The role of tritional therapy / U.Senftleben. U.Suchner // Anaesthesist., 2000. - 49. - 4. - P. 340-344

382. Sewerynek J. Methimazole protection against oxidative stress induced by hyperthyroidism in Graves disease / J.Sewerynek. J.Wiktorska. D.Nowak e.a. // Endocr. Regul. - 2000. - 34. -2. - P. 83-99

383. Seymen H.O. Iron supplementation in experimental hyperthyroidism: effects on oxidative stress in skeletal muscle tissue // H.O.Seymen. S.Civelek, A.Seven e. a. // Med. J, - 2004. - 30. - 45 (3). - P. 4. 3-418

384. Shakarashvili N.V. Use of hyperbaric oxygenation in the therapy of experimental hypothyroidism / N.V.Shakarashvili. I.L.Zhidkov. I.B.KoIo- skov e.a. // Biull. Eksp. Biol. Med. - 1989. - 107. -3. - P. 285-288

385. Shen A.Y. Antioxidantandaniiplatelet effects of dang-gui-shao-yao- san on human blood cells / A.Y.Shen. T.S.Wang, M.H.Huang e.a. Am. J. Chin. Med. - 2005. - 33(5). - Р.747-758

386. Shinohara R. Lipid peroxidation levels in rat cardiac muscle are affected by age and thyroid status / R.Shinohara, T.Mano, A.Nagasaka e.a. // J. Endocrinol. - 2000. - 16. - 1 . - P.97-I02

387. Singh U. Vitamin E, oxidative stress, and inflammation / U.Singh, S.Devaraj. Uialal//Annu. Rev. Nulr. - 2005. - 25. - P.I51-174

388. Sundaram V. Both hypothyreoidism and hiperthyreoidism enhance low density lipoprotein oxidation / V.Sundaram, A.M.Hanna, L.Koneru// J. Klin. Endocrinol. Metabol. - 1997. - 82. - 10. - P. 3421-3424

389. Suttnar J- Effects of malondialdehyde content in low density lipoproteins on platelet adhesion Platelets / J.Suttnar, E.Otahalova. J.Cermak, J.E.Dyr//Free Radic. Res. - 2006. - 17(2). - P.92-99

390. Suwa K. Thyroxine deiodination associated with NADPH-dependent lipid peroxidation in a submicrosomal system / K.Suwa. M.Nakano // Proc Soc Exp Bio! Med. - 1975.- 150. - 2. - P. 401-406

391. Sybirna N.O. Changes in functional state of the low-molecular G- proteins of platelets in type 1 diabetes mellitus / N.O.Sybirna. O.I.Vovk, M. Drobot // Ukr. Biokhim. Zh. - 2004. - 76(2). - P. 117-120

392. Tahiliani P. Role of Moringa oleifera leaf extract in the regulation of thyroid hormone status in adult male and female rats. / P.Tahiliani, AKar // Pharmacol. Res. - 2000. - 41. -3. - P. 319-323

393. Tapia G. Kupffer cell function in thyroid hormone-induced liver oxidative stress in the rat / G.Tapia, I.Pepper, G.Smok, L.A.Videla // Free Radic. Res. - 1997. - 26. -3. - P. 267-279

394. Teare J.P. Effect of thyroidectomy and adrenalectomy on changes in liver glutathione and malonaldehyde levels after acute ethanol injection / J.P.Teare. S.M.Greenfield, J.S.Marway e.a. // Free Radic. Biol. Med. - 1993. - 14. - 6. - P. 655-660

395. Thijssen M.A. Fatty acids and atherosclerotic risk / M.A.Thijssen. R.P.Mensink // Handb. Exp. Pharmacol. - 2005. - 170. - P. 165-194

396. Tsimihodimos V. The incidence of thyroid function in abnormalities patients attending an outpatient lipid clinic / V.Tsimihodimos. E.Bairaktari, CTzallas e.a. // Thyroid. - 1999. - 9. - 4. - P. 365-368

397. Turner R. Antioxidant and anti-atherogenic activities of olive oil phenolics / R.Turner, N.Etienne. M.G.AIonso e.a. //Int. J. Vitam. Nutr. Res. - 2005.-75(1).-P.61-70

398. Vadziuk S.N.The effect of convaflavin on lipid peroxidation in the heart in experimental thyrotoxicosis / Vadziuk S.N.// Eksp. Klin. Farmakoi. - 1992.-55.-1.-P. 34-35

399. Vargas F. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders /F.Vargas, J.M.Moreno, I.Rodriguez-Gomez, e. a. // Eur: J. Endocrinol. - 2006. - 154(2). - P.197-212.

400. Venditti P. Antioxidant-sensitive shortening of ventricular action potential in hyperthyroid rats is independent of lipid peroxidation / P.Venditti, De T.Leo, Di S.Meo // Mol Cell Endocrinol. - 1998. - 142. - I .- 2. - P. 15-23

401. Venditti P. Thyroid hormone-induced oxidative stress / P.Venditti, Di Meo S. P. Venditti, S. Di Meo // Cell. Mol. Life Sci. - 2006. - 63(4). - P. 414-434

402. Venditti P. Vitamin E administration attenuates the tn-iodothyronine- induced modification of heart electrical activity in the rat / P.Venditti. De T.Leo. Di S.Meo // J. Exp Biol. - 1997. - 200 ( Pt 5). - P. 909-914

403. Venturi S. Role of iodine in evolution and carcinogenesis of thyroid, breast and stomach / S.Venturi, F.M.Donati, A.Venturi, e.a. // Adv. Clin. Path.-2000.-4.- l . -P. 11-17

405. Videla L.A. Increased lipid peroxidation in hyperthyroid patients: suppression by propylthiouracil treatment / L.A.Videla, T.Sir, C.Wolff // FreeRadicResCommun.-1988.-5.- 1.-P. 1-10

406. Vilar S. Design, synthesis, and vasorelaxant and platelet antiaggregatory activities of coumarin-resveratrol hybrids / S.Vilar, E.Quezada, L Santana // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - 15. - 16(2). - P.257-261

407. Villalobos MA. Effects of camonagrel, a selective inhibitor of platelet thromboxane synthase, on the platelet-subendothelium interaction / M.A.Villalobos, J.P.De La Cruz e.a. // Pharmacology. - 2003. - 69(1). - P.44-50

408. Wada H. Hemostasis study before onset of disseminsted intravascular coagulation / H.Wada, K.Minamikawa, Y.Wakita e.a. // Am. J. Hematol. - 1994.-43.-P. 265-275

409. Wada H. Increastd plasma solubilit fibrinin patients with dissiminated intravascular coagulation / H.Wada. Y.Wakita, T.Nakase e.a. // Am. J. Hematol., 1996. 51.-P. 255-260

410. Wada H. The diagnosis and treatment of the DIC-syndrome / H.Wada, C.Esteban, H.Gabbaza e.a. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - 1. 16-22

411. Walsh Р.Н. Roles of platelets and f. XI in the initiation of blood coagulation of thrombin/ Walsh P.H. // Thromb.and Haemost. -2001. - 86. -L-P.75-82

412. Watzcke H. Fibronektin during thyroid hormone replacement therapy / H.Watzcke, H.P.Schwarz, M.Weisse! // Thromb. Res. - 1987. - 46. - 2. - P. 347-353

413. Wiktorska J.A. Effects of different antioxidants on lipid peroxidation in brain homogenates. induced by L-thyroxine administration in rats / J.A.Wiktorska, A.Lewinski, E.Sewerynek // Neuro Endocrinol. Lett- - 2005. - 26(6). - P. 704-708

414. Wong D.S. The potentiation of ozone toxicity by thyroxine / D.S.Wong, P. Hochstein // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1981. -31 . -3 . -P . 483-492

415. Wu K.K. Novel mechanisms of aspirin pharmacologic actions: a model for studying herbal natural products /K.K.Wu // Thromb. Res. - 2005. - 117(1-2). - P.61-64; discussion 65-67

416. Zhang W. Oxidized phospholipids. isolevuglandins. and atherosclerosis / W.Zhang. R.G.Salomon // Mol. Nutr. Food Res. - 2005. - 49(11).-P. 1050-1062

417. Zwaal R.F.A. Blood, membranes and haemostasis / R.F.A.Zwaal // Haemostasis. - 1982.-11. - P. 12-39

418. Zwaal R.F.A. Membrane assymetry and bloodcoagulation / R.F.A.Zwaal. J.Comfurius. L.L.M.Deenen // Nature. - 1977. - 269. - 5618. - P. 12-39.

419. Zwaal R.F.A. Platelet procoagulant activity and microvesickle formation. Its putative role in hemostasis and thrombosis / R.F.A.Zwaal // Biochym. Biophys. Acta. - 1992. - 1188. - 1. - P. 1 - 8

Информация о работе

Сулкарнаева, Гульнур Ахмеровна
доктора медицинских наук
Тюмень, 2007
ВАК 03.00.04

Диссертация

Внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы