Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние стереоизомерии женского организма на репродуктивную функцию при нормальной и сниженной фертильности

ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние стереоизомерии женского организма на репродуктивную функцию при нормальной и сниженной фертильности"

На правах рукописи

ТЯН Юлия Аркадьевна

ВЛИЯНИЕ СТЕРЕОИЗОМЕРИИ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ПРИ НОРМАЛЬНОЙ И СНИЖЕННОЙ ФЕРТИЛЬНОСТИ

03.03.01 - Физиология

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

| 1^2015

005560599

~~ Волгоград

2015

005560599

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

Боташева Татьяна Леонидовна доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Линде Виктор Анатольевич доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Официальные оппоненты:

Гафиятуллина Гюзяль Шамилевна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры нормальной физиологии;

Здановский Валерий Мстиславович доктор медицинских наук, профессор, ООО Медицинский центр «ЛЕРА» и ООО «Центр лечения бесплодия «ЭКО», генеральный директор.

Ведущая организация: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Защита состоится «14» апреля 2015 года в в ,(Л> часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.06 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1. E-mail: post@volgmed.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1 и с авторефератом на сайтах: www.volgmed.ru,www.vak2.ed.gov.ru.

2015 г.

Автореферат разослан « ~у » ^¿¿¿rf^^—

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доктор социологических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение проблем женской и мужской фертильности, по-прежнему, является актуальным в рамках репродуктивной физиологии. Это связано с увеличением количества бесплодных супружеских пар и является одной из важных социальных задач, поскольку устойчивость демографического развития влияет на жизнеспособность и развитие страны. К наиболее эффективным способам борьбы с бесплодием в настоящее время относятся методы вспомогательных репродуктивных технологий, а именно -экстракорпоральное оплодотворение. По данным Европейского регистра (ESHRE) и Международного комитета по мониторингу ВРТ (ICMART) на сегодняшний день родилось более 7 миллионов детей после программ экстракорпорального оплодотворения, начиная с момента появления на свет первого ребенка «из пробирки». Однако, несмотря на внушительные достижения в сфере репродуктивных технологий, актуальной остается задача увеличения частоты наступления беременности после программ экстракорпорального оплодотворения. Для решения этой задачи необходимо тщательное изучение физиологических механизмов поддержания оптимального уровня фертильности в женском организме.

Одним из эффективных подходов в решении репродуктивных проблем является асимметрология (Фокин В.Ф., 2003; Жаворонкова JI.A., 2004; Бердичевская Е.М., 2009). Проблема функциональных асимметрий в настоящее время активно разрабатывается специалистами различных областей науки,, в том числе, и медицины, в которых широко используются понятия «функциональная асимметрия мозга», «профиль межполушарной асимметрии мозга» (Доброхотова Т.А., 1988; Брагина H.H., Ильин Е.П., 2001). Функциональная асимметрия полушарий является одной из причин существования у человека определенного латерального фенотипа (Назын-оол М.В.,2010).

Принцип морфологической и функциональной «симметрии-асимметрии» прослеживается и в женской репродуктивной системе (Порошенко А.Б, 1994; Кузьмин A.B., 2000; Орлов A.B., 2006; Авруцкая В.В. 2008; Орлов В.И. 2010; Сагамонова К.Ю., 2011; Баринова В.В., 2012; Гудзь Е.Б., 2012; Романова O.A., 2012; Рожков A.B., 2013; Боташева T.JI., 2014; Черноситов A.B., Боташева Т.Л., 2015). Согласно данным литературы, в течение всего репродуктивного периода женщины фолликулы в яичниках проходят различные стадии развития, начиная от примордиальной и заканчивая преовуляторной. Рост и развитие фолликулов происходит под воздействием различных паракринных и эндокринных факторов. Известно, что до наступления первой беременности, в норме у женщин репродуктивного возраста ежемесячно формируется фолликулярно-

овуляторная функциональная система, представленная одним доминантным яичником (Орлов В.И., Дубровина С.О., 1997; Орлов В.И., Сагамонова, 2001). Ежемесячный, циклически повторяющийся латерализованный процесс созревания яйцеклетки в доминантном яичнике опосредует формирование доминантного афферентно-эфферентного рефлекторного контура, который является правоориентированным у 61% женщин репродуктивного возраста. На уровне центра эти процессы представлены функционированием и доминированием височно-теменной коры контрлатерального по отношению к яичнику полушария мозга. Факторы, инициирующие рост примордиальных фолликулов, до сих пор остаются неизвестными. Однако, существуют данные, свидетельствующие о влиянии уровня АМГ на рост и развитие фолликулов (Durlinger A.L.L., 2000; Nelson S.M., 2009), на морфологические свойства эмбриона (Ebner В. и др., 2006; Guerif F., 2009; Sills E.S. и др., 2011). Гонадотропные, антимюллеровый, стероидные гормоны играют важную роль в рекрутировании фолликулов и ингибировании процессов апоптоза (Britt K.L., 2004; Fanchin R., 2005; Drummond A.E., 2006). Учитывая то, что более 99% примордиальных фолликулов подвергаются атрезии, антиапоптотическое действие экзогенно введенного фолликулостимулирующего гормона в процессе контролируемой стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения приводит к росту и созреванию нескольких доминантных фолликулов в одном лечебном цикле (La Marca А. с соавт., 2005).

Принимая во внимание, что процесс созревания фолликулов у женщин носит четкий латерализованный характер (в каждом менструальном цикле у женщины фолликул развивается в правом или левом яичнике), а рост и развитие фолликула в значительной степени зависят от уровня антимюллерова гормона, следует ожидать, что его уровень будет различаться в зависимости от стереоизомерии женского организма. Представляет также значительный интерес выявление особенностей латерализации в связи со стереоизомерией женского организма.

При проведении вспомогательных репродуктивных технологий с целью получения большого числа яйцеклеток принято использовать гормональную стимуляцию суперовуляции при помощи медикаментозных форм фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Использование гонадотропных гормонов для индукции суперовуляции позволило повысить эффективность метода экстракорпорального оплодотворения в 80-е годы прошлого столетия (Здановский В.М., 2002; Назаренко Т.А., 2009; Lunenfeld В., 2004). Рекомбинантные аналоги лекарственных средств имеют ряд несомненных преимуществ, поскольку технология их производства не требует сбора мочи, рекомбинантный продукт не содержит вирусных, белковых, углеводных примесей, обладает высокой биохимической однородностью и

состоит из наиболее активных фракций гормона, что по-видимому, способствует получению существенно большего количества зрелых ооцитов и, соответственно, эмбрионов высокого качества. С целью оптимизации метода экстракорпорального оплодотворения до настоящего времени ведутся новые разработки, в том числе разработка новых лекарственных препаратов и подбор схем адекватной гормональной стимуляции. Однако, механизмы влияния экзогенно введенных гормонов при стимуляции суперовуляции на организм женщин, имеющих различную конституциональную принадлежность, остаются окончательно не выясненными.

За последние годы появились исследования, которые показывают, что функциональная межполушарная асимметрия колеблется на протяжении менструального цикла (Hausmann М., 2002; Compton R.J., 2004; Wadnerkar M.B. с соавт., 2008; Weis S., 2008; Bayer U., 2009). В своих исследованиях G. Sanders и D. Wenmoth в 1998 году обнаружили, что эти колебания происходят за счет влияния эстрогенов на активность левого полушария, а также влияния прогестерона на процессы торможения межполушарной асимметрии с подавлением доминантного полушария и относительной активацией субдоминантного полушария. Таким образом, представляет интерес влияние различных схем стимуляции суперовуляции на организм женщин в зависимости от доминирования правого или левого функционального контура.

Данные литературы свидетельствуют о том, что эффективность программ ЭКО во многом зависит от функциональных особенностей системы крови, в частности, коагуляционного звена гемостаза (Макацария А.Д., 2000; Джанджгава Ж.Г., 2005; Martineiii I., 2007). Особенности свертывающей системы крови у женщин с нормальной и сниженной фертильностью, а также влияние стереофункциональной организации женского организма на морфо-функциональное состояние системы крови ранее не изучались.

Приведенные данные явились предпосылкой для изучения особенностей репродуктивного резерва, гормонального статуса и функциональной активности крови у женщин с нормальной и сниженной фертильностью. Представляет также значительный интерес исследование процессов адаптации на гормональную стимуляцию в зависимости от стереоизомерии женского организма.

Целью настоящей работы явилось изучение закономерностей функционирования репродуктивной системы у женщин репродуктивного возраста при нормальной и сниженной фертильности в зависимости от стереоизомерии женского организма и разработка на их основе новых подходов к оптимизации программы экстракорпорального оплодотворения.

Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи: 1. Изучить характер латерального поведенческого профиля асимметрий у

женщин с нормальной и сниженной фертильностью.

2. Выявить особенности гормональной регуляции у женщин с нормальной и сниженной фертильностью с учетом характера латерального поведенческого профиля асимметрий.

3. Изучить закономерности системной интеграции между гормональным статусом, репродуктивной системой и функциональной активностью крови у женщин с различным уровнем фертильности в зависимости от характера латерального поведенческого профиля асимметрий.

4. Оценить особенности функциональной активности яичников в условиях экзогенной гормональной стимуляции (моно- и комбинированными гормональными препаратами) у женщин с различным латеральным профилем асимметрий при нормальной и сниженной фертильности.

5. Определить влияние стереоизомерии женского организма на исходы программы экстракорпорального оплодотворения при нормальной и сниженной фертильности.

6. На основании полученных данных разработать новые подходы к оптимизации гормональной стимуляции и улучшению исходов программы экстракорпорального оплодотворения.

Научная новизна. В работе впервые:

осуществлено изучение закономерностей функционирования репродуктивной системы у женщин репродуктивного возраста с нормальной и сниженной фертильностью в зависимости от стереоизомерии женского организма;

- проведена комплексная оценка овариального резерва, гормонального статуса и функционального состояния крови женщин с нормальной и сниженной фертильностью в зависимости от характера латерального поведенческого профиля асимметрий;

- обнаружено, что у женщин с сохраненной фертильностью статистически значимо чаще регистрируется правый латеральный поведенческий профиль асимметрий по сравнению с женщинами со сниженной фертильностью, у которых чаще выявляли амбидекстральный профиль;

- выявлено, что у женщин с амбидекстральным профилем асимметрий при сохраненной фертильности регистрируется больший овариальный резерв, при котором отмечается более высокий уровень антимюллерова гормона;

- установлена интеграция отдельных звеньев системы крови и гормонального статуса в регуляции репродуктивных процессов у женщин с нормальной и сниженной фертильностью в зависимости от характера латерального поведенческого профиля асимметрий;

- доказаны статистически значимые отличия в функциональной активности яичников после экзогенной гормональной стимуляции моно- или

комбинированными препаратами у женщин с различным латеральным поведенческим профилем асимметрий: наиболее выраженный овариальный ответ на гормональную стимуляцию в случае правого и амби-правого латерального профиля отмечается при использовании комбинации фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, тогда как при левом и амби-левом профиле - моно-препарата фолликулостимулирующего гормона;

- обнаружено, что при гормональной стимуляции у женщин с правым профилем асимметрий наибольшее число ооцитов созревает в правом яичнике, у пациенток с левым профилем - в левом яичнике, при амбидекстральном - в обоих яичниках;

- отмечено, что функциональный ответ правого яичника на гормональную стимуляцию (число фолликулов 4 и более) является ведущим при построении благоприятного прогноза исходов программы экстракорпорального оплодотворения;

- выявлено, что у женщин со сниженной фертильностью наиболее эффективная имплантация и наступление беременности отмечается преимущественно в случае амбидекстрапьного правого латерального поведенческого профиля асимметрий, тогда как у женщин с сохраненной фертильностью - в случае правого фенотипа;

- установлены прогностически значимые признаки стереоизомерии женского организма и латерализации функции яичников: при селекции эмбрионов для переноса в матку преимущества имеют оплодотворенные ооциты из яичника, ипсилатерального по отношению к латеральному поведенческому профилю асимметрий.

Практическая значимость работы и внедрение в практику. На основании многоуровневого и мультифункционального подходов в исследовании особенностей репродуктивного резерва, гормонального статуса и функционального состояния крови у женщин репродуктивного возраста с нормальной и сниженной фертильностью в зависимости от стереоизомерии женского организма доказано существование статистически значимых отличий в реакции правого и левого яичников на стимуляцию роста и созревания фолликулов, количестве и качестве ооцитов, эмбрионов, характере исходов программы экстракорпорального оплодотворения.

Полученные результаты углубляют представление об особенностях функциональной активности яичников после гормональной стимуляции в зависимости от конституциональных особенностей женского организма, дают научную основу для разработки дифференцированной тактики для ее проведения. Практическая значимость исследования так же заключается в оптимизации выбора гормонального препарата для стимуляции роста и

развития фолликулов, забора ооцитов и переноса эмбриона (-ов) с учетом стереоизомерии яичников у женщин с различным латеральным поведенческим профилем асимметрий, а так же улучшении исходов программы экстракорпорального оплодотворения.

Материалы исследования могут быть использованы в учебном процессе медицинских ВУЗов при преподавании курсов репродуктивной физиологии, эмбриологии, акушерства и гинекологии, в работе центров экстракорпорального оплодотворения.

Исследование выполнено в рамках приоритетных направлений фундаментальных исследований, утвержденных Президиумом РАН от 1 июля 2003 г. № 233 «Проблемы экологии, популяционной биологии и адаптации организмов к среде обитания»; приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в РФ и перечня критических технологий РФ, утвержденных Президентом РФ Д.Медведевым 7 июля 2011 года № 899 «Науки о жизни» и «Биомедицинские и ветеринарные технологии».

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 03.03.01 - «Физиология» по нескольким областям исследований: 2. Анализ механизмов нервной и гуморальной регуляции, генетических, молекулярных, биохимических процессов, определяющих динамику и взаимодействие физиологических функций; 3. Исследование закономерностей функционирования основных систем организма (нервной, иммунной, сенсорной, двигательной, крови, кровообращения, лимфообращения, дыхания, выделения, пищеварения, размножения, внутренней секреции); 5. Исследование динамики физиологических процессов на всех стадиях развития организма; соответствует паспорту специальности 14.01.01 — «Акушерство и гинекология»: 4. Разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактики осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний. Оптимизация диспансеризации беременных и гинекологических больных.

Основные результаты исследования внедрены в работу консультативной поликлиники, отделения охраны репродуктивного здоровья и вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России; поликлиники, гинекологического отделения НУЗ Дорожная клиническая больница на станции Ростов Главный ОАО РЖД. Полученные данные используются в процессе преподавания в учебном центре ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Нормальная фертильность у женщин репродуктивного возраста сопровождается асимметрией морфо-функциональных процессов, характеризующаяся преобладанием правого и левого латерального поведенческого профиля асимметрий, тогда как при ее снижении чаще

отмечается функциональная симметрия, выраженная в амбидекстральном фенотипе.

2. Индивидуальные особенности стереоизомерии женского организма, заключающиеся в показателях латерального поведенческого профиля асимметрий, сопровождаются отличиями нервно-гормональной регуляции роста и созревания фолликулов в правом и левом яичниках: у женщин с правым и левым профилем отмечается более выраженная интеграция с показателями гормонального статуса, тогда как при амбидекстральном профиле регистрируется усиление реципрокной нервной связи между правым и левым яичниками.

3. При проведении гормональной стимуляции суперовуляции у женщин с различным латеральным поведенческим профилем асимметрий необходимо учитывать характер ответа со стороны фолликулярного аппарата яичников: наибольшее число фолликулов и ооцитов у женщин с правоориентированным латеральным поведенческим профилем асимметрий (правым и амби-правым) отмечается при использовании комбинированных гормональных препаратов, тогда как в случае левоориентированного профиля (амби-левого и левого) - при использовании монопрепаратов.

4. При совпадении вектора центральных и периферических асимметрий (латерального поведенческого профиля асимметрий и латерализации яичника) в процессе забора ооцитов и переноса эмбрионов отмечается повышение вероятности благоприятных исходов программы экстракорпорального оплодотворения; для построения прогноза исходов программы ЭКО в процессе гормональной стимуляции суперовуляции у женщин со сниженной фертильностью наиболее значимым является характер функционального отклика со стороны правого яичника.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Украина, Судак, 2013); XXII Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 2013); научно-практической конференции «Современные аспекты репродуктивной медицины», ФГБУ «РНИИАП» Минздрава VII региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2014), апробированы на заседании учёного совета Ростовского НИИ акушерства и педиатрии (Ростов-на-Дону, 2014).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, в том числе 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для опубликования материалов докторских и кандидатских диссертаций, получено 1 решение о выдаче патента на изобретение, изданы 1 методические рекомендации и 1 медицинская технология.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 160 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 25 рисунками, 3 приложениями. Библиографический указатель включает 309 работ, из них 168 отечественных и 141 зарубежных авторов.

ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для достижения поставленной цели и задач в качестве наиболее оптимальной модели исследования, в рамках которой было возможно изучение овариальной функции как в фоне, так и после гормональной нагрузки, были выбраны женщины, обратившиеся для проведения программы экстракорпорального оплодотворения. Было обследовано 247 женщин репродуктивного возраста (22-40 лет), что соответствует I и II периодам зрелого возраста согласно классификации возрастной периодизации (Хрипкова А.Г. с соавт., 1990), планирующих проведение программы ЭКО и ПЭ на базе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии с 2012 по 2014 гг. I (основную) группу составили 110 здоровых женщин с нормальной фертильностью, имевшие беременности в анамнезе, завершившиеся их искусственным прерыванием. Во II (контрольную) группу вошли 137 женщин со сниженной фертильностью (субфертильностью), у которых беременность не наступала более 1 года.

Критериями исключения из групп явились эндометриоз органов малого таза, эндокринные нарушения, синдром «истощения» яичников, биопсия, диатермокаутеризация, резекция яичников, тубэктомии. На основании результатов тестирования с помощью теста Аннет в каждой группе были сформированы подгруппы в зависимости от показателей латерального поведенческого профиля асимметрий.

Учитывая юридические аспекты проведения научных исследований (отраслевой стандарт ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», от 29.12.1998 г.), все женщины подписывали информированное согласие на участие в исследовании, которое содержало всю доступную информацию о возможных осложнениях для здоровья женщин, возникающих вследствие проводимого исследования или медицинских процедур. Протокол исследования и текст информированного согласия соответствуют этическим принципам, предъявляемым Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964 г., дополнения - 1975, 1983, 1989, 2000 г.); основам законодательства Российской Федерации «Об охране здоровья граждан, правил проведения клинической практики в РФ» (приказ МЗ РФ № 266 от 19.07.03 г.,

приказ Росздравнадзора № 2325-Пр/06 от 17.10.06 г.); Федеральному закону № 323-ФЭ от 21.11.2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» и одобрены этическим комитетом Ростовского НИИ акушерства и педиатрии МЗ России (Протокол № 1 от 20.12.2012 г.).

В процессе обследования женщин были использованы следующие методы: сбор анамнеза, осмотр и клинико-лабораторные исследования. Верификация полученных результатов осуществлялась при комплексном анализе у обследуемых ультразвуковых протоколов, гормонального исследования сыворотки крови, функционального состояния системы крови, анализе протокола стимуляции, эмбриологических протоколов и исходов программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (оценивался овариальный ответ по количеству доминантных фолликулов, числу и качеству ооцитов и эмбрионов, частота наступления беременностей).

Исследование функционального состояния красной и белой крови (уровень гемоглобина, число эритроцитов, скорость оседания эритроцитов, число лейкоцитов, эозинофилов, базофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, определение времени свертывания) осуществляли на автоматическом гематологическом анализаторе «CellacF» МЕК - 8222 J/K (Япония, регистрационный № 2004/365 МЗ РФ). С целью изучения состояния системы гемостаза у каждой женщины проводились: оценка тромбинового времени на коагулометре ACL - 9000 (США, регистрационный № 2002/656) с помощью Тромбо-теста (Россия); определение протромбинового времени на коагулометре ACL - 9000 (США, регистрационный № 2002/656) с помощью Техпластин - теста (Россия); определение протромбинового индекса по формуле протромбиновое время контрольной плазмы / протромбиновое время больного х 100%; оценка международного нормализованного отношения, которое определяют по протромбиновому индексу и международному индексу чувствительности; определение активированного частичного

тромбопластинового времени (время свертывания плазмы крови в условиях стандартизированной контактной фазы (эллаговой кислотой) и фосфолипидами (кефалином), процесса коагуляции в присутствии ионов кальция); определение растворимых фибрин мономерных комплексов, которое заключается в появлении в плазме зерен фибрина после добавления к ней раствора фенантролина; определение концентрации фибриногена (время свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина); определение уровня Д-димера на анализаторе «Tecan Cunrise» (Австрия) с помощью набора «Technozym D-dimer ELISA» (Австрия).

С целью изучения гормонального профиля (уровня фолликулостимулирующего, антимюллерова, тиреотропного гормонов, эстрадиола, тестостерона, кортизола, тироксина, пролактина) в обследуемой

выборке использованы методы: твердофазного иммуноферментного анализа для количественного определения концентрации кортизола в сыворотке крови с использованием набора реагентов «Стероид ИФА — кортизол-01» (Россия); иммуноферментного анализа для количественного определения концентрации тестостерона в сыворотке крови с использованием набора реагентов «ДРГ ИНСТРУМЕНТС, Г.М.Б.Х.» (Германия); иммуноферментного анализа для количественного определения концентрации эстрадиола в сыворотке крови с использованием набора реагентов «uE3 kit», (Дельфия, Финляндия); концентрацию тиреотропного гормона и тироксина в сыворотке крови определяли иммунофлюоресцентным методом с использованием тест-систем Déifia (Wallac Oy, Turku, Финляндия); концентрацию фолликулостимулирующего гормона, пролактина в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов «Алкор-Био» (Санкт-Петербург), АМГ - «Beckman Coulter» (США).

Ультразвуковая диагностика женских половых органов с определением размеров, объема яичников, количества антральных и преовуляторных фолликулов, структуры и толщины эндометрия проводились с помощью прибора «Aloka IPF-1502В» (Япония) с частотой датчика 50/60 Гц, регистрационный номер SN М02355.

С целью оценки количества и качества ооцитов, процесса оплодотворения, морфо-функциональных характеристик эмбрионов использовался бинокулярный микроскоп «Zeiss» (Германия).

Для определения латерального поведенческого профиля асимметрий использовался модифицированный тест Аннет (Брагина H.H., Доброхотова Т.А., 1988).

Применялись процедуры описательной статистики, с помощью которых находились - оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%, 75%). Статистическая значимость полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95%. Для сравнения межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Вилкоксона для независимых групп. Уровень значимости устанавливался равным 0,05. При помощи пакета SPSS рассчитывались доверительные интервалы для медиан и проводился корреляционный анализ, для которого применялся критерий Пирсона и его непараметрический аналог критерий Спирмена. Оценка результатов которого предусматривала учет связей средней силы (г>0,6) и сильных корреляций (г>0,8) (Афифи А., Эйзен С., 1982). Также использовался метод "Деревья решений (decision trees)" (Quinlan J.R., 1986; Olivas R., 2007). Обработка исходных признаков осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ Statistica версии 10.01, EXCEL 2010, IBM SPSS 22.0.

Основные этапы исследования. Исследования проходили в несколько этапов: на первом этапе с помощью теста Аннет определяли особенности латерального поведенческого профиля асимметрий. На втором этапе оценивался репродуктивный резерв, гормональный статус, функциональное состояние крови у женщин основной и контрольной групп в зависимости от латерального поведенческого профиля асимметрий. На третьем этапе проводилась оценка овариального ответа у пациенток с различным латеральным поведенческим профилем асимметрий в зависимости от схемы стимуляция роста и созревания фолликулов: с применением моно-препарата и комбинированной схемы с использованием двух гонадотропных препаратов. Четвертый этап предусматривал оценку эффективности программы ЭКО в зависимости от латерального поведенческого профиля асимметрий.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ На первом этапе исследования были изучены особенности латерального поведенческого профиля асимметрий у женщин основной (с нормальной фертильностью) и контрольной групп (со сниженной фертильностью) по результатам теста Аннет (рис.1).

правый лппа

Основная группа Кон г рольнля группа

Рисунок 1 - Характеристика латерального поведенческого профиля асимметрий у женщин основной и контрольной групп

Примечание: * - достоверность отличий процента встречаемости латерального профиля асимметрий у женщин с различным уровнем фертильности (р<0,05). ЛППА - латеральный поведенческий профиль асимметрий.

Заключение о характере латерального поведенческого профиля асимметрий делали на основании результатов сенсо-моторных признаков по

уровням: сенсо-моторно-зрительном, сенсо-моторно-слуховом, моторной асимметрии рук и ног. Было выявлено, что у женщин в основной группе значительно чаще регистрировался правый фенотип, тогда как у женщин контрольной группы чаще выявлялся амбидекстральный профиль с преобладанием правых признаков.

На следующем этапе исследования изучали особенности репродуктивного резерва (объем каждого яичника, число антральных фолликулов перед проведением программы экстракорпорального оплодотворения) у женщин обследуемых групп. Были обнаружены статистически значимые отличия в объеме яичников, количестве антральных фолликулов в правом и левом яичниках в зависимости от латерального поведенческого профиля асимметрий (табл.1).

Таблица 1- Показатели овариального резерва обследуемых женщин в зависимости от стереоизомерии женского организма до гормональной стимуляции

Показатели овариального резерва Женщины со сниженной фертильностью (Контрольная группа, п=137) Женщины с нормальной фертильностью (Основная группа, п=110)

Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правы й ЛППА

Объем правого яичника, смЗ 5,6 4,7 7,5 9* 6,7 5,5 7,8 8,7*

-антральные фолликулы 3* 4,7 5 6 3* 4,5 6 6

Объем левого яичника, смЗ 7,6 6 5,6 6,5 7,2 6,7 5,2 6

-антральные фолликулы 5 5,4 4 3* 5 5,1 4,2 3*

Примечание: * - достоверность отличий показателей овариального резерва у женщин одной клинической группы с разным латеральным поведенческим профилем асимметрий; * * - достоверность отличий показателей овариального резерва у женщин с одинаковым латеральным поведенческим профилем асимметрий в различных клинических группах (р<0,05). ЛППА - латеральный поведенческий профиль асимметрий.

Особый интерес представляли результаты гормонального статуса женщин различных групп. Статистически значимые отличия уровня ФСГ, эстрадиола, тестостерона, пролактина, кортизола, гормонов щитовидной железы (ТТГ и Т4) в сыворотке крови женщин основной и контрольной клинических групп выявлены не были. Однако, уровень антимюллерова гормона был в 1,7 раза выше у женщин с амбидекстральным латеральным поведенческим профилем асимметрий как основной, так и контрольной групп (табл. 2).

Следует отметить, что антимюллеровый гормон является одним из маркеров овариального резерва. Многочисленные исследования показывают прямую связь между уровнем АМГ и количеством, а также качеством ооцитов

(Sills с соавт., 2011; Nelson S.M., 2009; Ebner А. с соавт., 2006; Durlinger A.L.L., 2000). В процессе многофакторного анализа было установлено, что уровень антимюллерова гормона значительно влиял на исходы стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения.

Таблица 2 - Показатели гормонального статуса пациенток до стимуляции

суперовуляции

Гормоны Женщины со сниженной фертильностью (Контрольная группа, п=137) Женщины с фертил (Основная г] нормальной ьностью руппа, п=110)

Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА

ФСГ, (мМЕ/мл) 6,22 7,91 6,26 6,01 7,96 7,36 6,9 8,1

Эстрадиол, (пг/мл) 58,7 39 51 67 36 72 55 65

АМГ, (нг/мл) 1 3 * 2,79 * 1,5 1,98 2,97 * 2,48 * 1

Тестостерон , (пг/мл) 1,01 1,72 1,7 0,66 2,5 1,5 1 1

Пролактин, (мМЕ/л) 233,49 276 283 239,25 345 276 287 425

Кортизол, (нмоль/л) 244,17 420,53 456 345,5 479 425 387 342

ТТГ, (мкМЕ/мл) 1,04 1,76 1,24 1,8 2,4 1,26 1,5 1,6

Т4, (нмоль/л) 13,4 14,8 15 12,4 13 15 14 15

Примечание: * - достоверность отличий уровня гормонов в сыворотке крови у женщин одной клинической группы с разным латеральным поведенческим профилем асимметрий; ** - достоверность отличий уровня гормонов в сыворотке крови у женщин с одинаковым латеральным поведенческим профилем асимметрий в различных клинических группах (р<0,05). ЛППА - латеральный поведенческий профиль асимметрий.

Результат корреляционного анализа показал сильные и средней силы связи между уровнем АМГ и числом фолликулов в обоих яичниках (г=0,8, р=0,001), числом фолликулов в правом яичнике(г=0,6, р=0,002) у женщин контрольной группы. Тогда как в основной группе сильные связи выявлены не только с количеством фолликулов (г=0,97, р=0,002), но и с числом ооцитов (а также числом зрелых ооцитов) в правом яичнике (г=0,8, р=0,003 и г=0,9, р=0,004).

Известно, что эффективность программ ЭКО во многом зависит от функциональных особенностей системы крови, в частности, коагуляционного звена гемостаза. Обращают на себя внимание более сильные связи и их большее число у женщин основной группы, что свидетельствует о большем напряжении адаптивных механизмов и интеграции большего числа системных элементов в поддержании гомеостаза у данной категории женщин. В

зависимости от латерального поведенческого профиля асимметрий наибольшее напряжение отмечается у женщин с амбидекстральным латеральным поведенческим профилем.

При выявлении интегрированных межсистемных связей между показателями овариального ответа яичников в программе ЭКО, гормонального статуса и системы крови были установлены статистически значимые отличия в различных латеральных подгруппах у женщин основной группы. Результат корреляционного анализа показал положительные связи (сильные и средней силы) между числом доминантных фолликулов, ооцитов, эмбрионов класса А в ипсилатеральном яичнике и количественным содержанием лейкоцитов, эстрадиола в случае левого профиля, а также количественным содержанием эритроцитов, МНО, антимюллерова гормона в случае правого профиля (рис. 2).

эозинооила'

Левоориентированный профиль Правоориентированный профиль

Рисунок 1 - Корреляции между овариальным резервом, гормональным статусом н показателями крови у женщин с левоориентированным и правоориентированным профилем асимметрий после проведения стимуляции суперовуляции у женщин основной группы

Примечание: 11 - положительная корреляционная связь,----- отрицательная корреляционная

связь (р<0,05).

Ответная реакция на стимуляцию роста и созревания фолликулов со стороны правого яичника обнаружена как в основной, так и контрольной группах. Однако, фолликулы, содержащие ооцит в наибольшем числе случаев выявлялись у женщин с правоориентированным профилем, как в основной, так и контрольных группах. Общее количество ооцитов превалировало в группе с амбидекстральным латеральным профилем, а в группе с полярным (правым и левым) латеральным профилем количество яйцеклеток было меньше.

Вектор асимметрий существенным образом отразился на латерализации овариального ответа в программе ЭКО: у женщин с амби-правым и правым

латеральным профилем регистрировалось большее число ооцитов в правом яичнике, тогда как с левым и амби-левым профилем - в одноименном левом яичнике (табл. 3).

Таблица 3 - Овариальный ответ в программе экстракорпорального оплодотворения в зависимости от латерального поведенческого профиля асимметрий

Показатели овариального ответа Женщины со сниженной фертильностью (Контрольная группа, п=137) Женщины с фертил (Основная г| нормальной ьносгью руппа, п=110)

Левый ЛИПА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА

Число фолликулов в обоих яичниках 4 9* 8 * 5 5 10 » И • 6

Фолликулы в правом яичнике 3 4 4 4 3 5 5 4

Фолликулы в левом яичнике 2 4 3 2 3 6 5 2

Общее количество ооцитов 3 6 • 7 » 4 4 6» 7 « 5

Ооциты из правого яичника 0 1 3 * 2 0 1 4* 2

- зрелые ооциты 0 1 3 * 2 0 1 4* 2

Ооциты из левого яичника 2 3 * 2 1 4 5 * 3 1

- зрелые ооциты 2 2,5 2 0 3 3,5 2 0

Общее количество эмбрионов 2 5 7* 2 2 6 8 « 2

Эмбрионы из правого яичника 0 1 3 * 2 0 1 4 * 2

- класса А 0 0 2 2 0 0 2 2

- класса Б 0 0 1 0 0 0 1 0

Эмбрионы из левого яичника 2 3* 1 0 2 3 * 2 0

- класса А 2 2,5 1 0 2 2,5 1 0

- класса Б 0 1 0 0 0 1 0 0

Примечание: * - достоверность отличий показателей овариального ответа у женщин одной клинической группы с разным латеральным поведенческим профилем асимметрий; ** - достоверность отличий показателей овариального ответа у женщин с одинаковым латеральным поведенческим профилем асимметрий в различных клинических группах (р<0,05). ЛИПА - латеральный поведенческий профиль асимметрий.

Одним из важных показателей эффективности программы экстракорпорального оплодотворения является количественно-качественные характеристики полученных в процессе раздельного культивирования эмбрионов. Были установлены данные, свидетельствующие о статистически значимых отличиях числа и качества эмбрионов в зависимости от стереоизомерии женского организма и асимметрий овуляторной функции

яичников: так у женщин с правым и амби-правым ЛППА отмечено большее число эмбрионов класса А из яйцеклеток правого яичника, тогда как с левым и амби-левым ЛППА - из яйцеклеток левого яичника (табл. 4).

Таблица 4 — Особенности овариального ответа при экзогенном введении моно-препарата фолликулостимулирующего гормона в зависимости от стереоизомерии женского организма и уровня фертильиости

Показатели овариального ответа Женщины со сниженной фертильностью (Контрольная группа, п=137) Женщины с ферталь (Основная гр нормальной ностью лша, п=110)

Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правы й ЛППА

Фолликулы (всего) 5 * [3,85,21 7* [6,3-8Л1 4 [3,64,51 2 [1,5-3] 5 * [4,35,81 8* [7,1-9,1] 5 [4,57,51 3 [2,34,31

Ооциты (всего) 3 * [3-3,7] 5 * [4,45,81 3 [3,14,21 2 [1,1-2,5] 4 * [3,54,21 6* [5-6,3] 4 [3,25.41 3 [2,13,71

Примечание: * - достоверность отличий показателей овариального ответа у женщин одной клинической группы с разным латеральным поведенческим профилем асимметрий; ** - достоверность отличий показателей овариального ответа у женщин с одинаковым латеральным поведенческим профилем асимметрий в различных клинических группах (р<0,05). ЛППА - латеральный поведенческий профиль асимметрий.

На следующем этапе изучали характер функционального отклика яичников при индукции суперовуляции моно-препаратом рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и комбинацией двух рекомбинантных препаратов фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

Более выраженный овариальный ответ (по количеству доминирующих фолликулов, числу полученных ооцитов их обоих яичников) обнаружен у женщин с левоориентированным профилем при использовании одного рекомбинантного фолликулостимулирующего препарата для стимуляции роста и созревания фолликулов.

Однако, после стимуляции роста и созревания фолликулов с применением комбинации двух гонадотропных препаратов были обнаружены статистически значимые отличия в показателях овариального ответа у женщин с правоориентированным профилем по сравнению с женщинами с левоориентированным профилем асимметрий (табл. 5).

Большой интерес в проведенной работе представляли исходы программы ЭКО (число полученных ооцитов, эмбрионов, частоты наступления беременности). Для этого был проведен многофакторный анализ по методу "Деревья решений". Установлено, что благоприятный прогноз в плане наступления беременности у женщин с левоориентированным профилем асимметрий в основной группе отмечался в случае получения не менее 6 ооцитов из левого яичника (р=0,023), не менее 3 ооцитов из правого яичника

(р=0,005), селекции эмбриона (-ов) для переноса в матку из левого яичника (р=0,02), тогда как при правоориентированном профиле необходимо получение более 4 зрелых ооцитов из правого яичника (р=0,01), 1 ооцита из левого яичника (р=0,015), селекции эмбриона (-ов) для переноса в матку из правого яичника (р=0,012). Вероятность наступления беременности повышалась при совпадении латерализации профиля асимметрий и латерализации яичника (р=0,011), из которого культивированы эмбрионы класса А и В. Таким образом, сделан вывод о том, что при совпадении вектора центральных и периферических асимметрий (латеральный поведенческий профиль и латерализация яичника) отмечается повышение вероятности благоприятных исходов программ экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

Таблица 5 - Особенности овариального ответа при экзогенном введении двух гонадотропных препаратов (рФСГ и рЛГ) в зависимости от стереоизомерии женского организма и уровня фертильности

Показатели овариального ответа Женщины со сниженной фертильностыо (Контрольная группа, п=137) Женщины фертил (Основная г] нормальной ыюстью руппа, п=110)

Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА

Фолликулы (всего) 2 [1.7-3] 4 [3,34,6] 8 * [7,38,61 6* [4,8-6,2] 3 [2,74,51 6 [4,67,51 9* [7,69,8] 6* [5,3-6,6]

Ооциты (всего) 2 [1,52,61 3 [2,54,11 6* [5,46,61 4 * [3,7-4,5] 3 [2,53,91 4 [3,65,11 7 * [6,47,31 5 * [4,5-5,6]

Примечание: * - достоверность отличий показателей овариального ответа у женщин одной клинической группы с разным латеральным поведенческим профилем асимметрий; ** - достоверность отличий показателей овариального ответа у женщин с одинаковым латеральным поведенческим профилем асимметрий в различных клинических группах (р<0,05). ЛППА - латеральный поведенческий профиль асимметрий.

Особый интерес представляли данные о том, что количество фолликулов в правом яичнике после индукции суперовуляции более 4 (р=0,015), увеличивает вероятность благоприятного исхода после программы экстракорпорального оплодотворения. Из чего следует, что характер функционального отклика со стороны правого яичника в процессе индукции суперовуляции является определяющим для построения благоприятного прогноза эффективности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. Результаты анализа частоты наступления беременности свидетельствуют о более благоприятных исходах программы ЭКО у женщин контрольной группы, имеющих амбидекстральный латеральный поведенческий профиль асимметрий с преобладанием правых признаков, тогда как у женщин основной группы - с правоориентированным фенотипом (табл. 6).

Таблица 6 - Частота наступления беременности после программы ЭКО в зависимости от латерального поведенческого профиля асимметрий

Наступление беременности Женщины со сниженной фертильностью (Контрольная группа, п=137) Женщины фертил (Основная г нормальной ьностью руппа, п=1 ¡0)

Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА Левый ЛППА Амби-левый ЛППА Амби-правый ЛППА Правый ЛППА

Имплантация 20% 33,8% * 35,5%* 28% 24% 28,1% 33% 40% *

Беременность 19% 33,1%* 35%* 27,4% 23,7% 28% 32,8% 39,8% *

Примечание: * - достоверность отличий частоты наступления беременности у женщин одной клинической группы с разным латеральным поведенческим профилем асимметрий; ** - достоверность отличий частоты наступления беременности у женщин с одинаковым латеральным поведенческим профилем асимметрий в различных клинических группах (р<0,05). ЛППА - латеральный поведенческий профиль асимметрий.

На основании проведенных исследований был разработан алгоритм оптимизации программы ЭКО и ПЭ, предусматривающий изучение и сопоставление стереоизомерии женского организма и овариального ответа после стимуляции суперовуляции, позволивший увеличить эффективность метода ЭКО и ПЭ (рис. 3).

рт

п

ГУ

?

3 * 6

оолита • ООПЙТОВ

I Раздельное культквяроааиис эмбриоша» 1

Седекиня эмбриона л.з левого ¿ш'шзша

С&ггкщш змбршша т пшшго ягшника

Рисунок 3 - Алгоритм ведения пациенток со сниженной фертильностью в зависимости от стереоизомерии женского организма

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что у женщин репродуктивного возраста с нормальной и сниженной фертильностью имеются отличия в характере латерального поведенческого профиля асимметрий, отражающего механизмы нервной регуляции репродуктивными процессами: при сниженной фертильности преобладает амбидекстральный (с преобладанием правых признаков) латеральный поведенческий профиль асимметрий (57%), тогда как при нормальной фертильности — правый поведенческий профиль (38 %).

2. Выявлены особенности гормональной регуляции у женщин с различным латеральным профилем асимметрий, характеризующиеся статистически значимым увеличением уровня антимюллерова гормона (в 1,7 раза) преимущественно у женщин с амбидекстральным латеральным поведенческим фенотипом, независимо от уровня фертильности.

3. Установлены закономерности межсистемной интеграции у женщин репродуктивного возраста в зависимости от стереоизомерии женского организма и уровня фертильности: при сниженной фертильности отмечается более выраженная интеграция (сильные и средней силы корреляции) между системой крови (число лейкоцитов, протромбиновый индекс, тромбиновое время, международное нормализованное отношение), гормональной (показатели эстрадиола, фолликулостимулирующего, тиреотропного, антимюллерова гормонов) и репродуктивной системами (число ооцитов и качество эмбрионов класса А) во всех латеральных подгруппах. При нормальной фертильности межсистемная интеграция была менее выражена, особенно в случае левого и амби-левого фенотипа.

4. Доказано, что у женщин с правым и левым профилем асимметрий отмечается более выраженная интеграция функциональной активности яичников с гормонального статусом женского организма (уровнем тиреотропного гормона, тироксина и кортизола), тогда как при амбидекстральном профиле регистрируется увеличение числа сильных и средней силы корреляций между функциональной активностью правого и левого яичников, что свидетельствует об усилении реципрокной нервной связи между ними.

5. Обнаружены статистически значимые отличия в функциональной активности яичников после экзогенной гормональной стимуляции в зависимости от латерального поведенческого профиля асимметрий: независимо от уровня фертильности, наиболее выраженный овариальный ответ (в среднем 8 доминантных фолликулов и 6 ооцитов) отмечается при использовании препарата, содержащего комбинацию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов у женщин с правым и амби-правым латеральным

профилем, тогда как при левом и амби-левом профиле наибольший эффект от стимуляции (в среднем 7 доминантных фолликулов и 4 ооцита) достигается при использовании препарата, содержащего один фолликулостимулирующий гормон.

6. Установлено, что функциональная активность правого яичника после гормональной стимуляции является ведущим латеральным признаком при построении прогноза исходов программы экстракорпорального оплодотворения: наличие 4 и более фолликулов в правом яичнике у женщин с нормальной и сниженной фертильностью сопровождается повышением вероятности благоприятных исходов.

7. Доказано, что наиболее эффективная имплантация, благоприятный исход после программ экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у женщин со сниженной фертильностью отмечается при амбидекстральном латеральном поведенческом профиле асимметрий, тогда как у женщин с сохраненной фертильностью - при правом профиле асимметрий.

8. На основании полученных данных разработаны новые пути оптимизации программы экстракорпорального оплодотворения у женщин репродуктивного возраста, предусматривающие выявление характера стереоизомерии женского организма и последующую селекцию эмбриона (-ов) с предпочтением тех, которые получены из ооцитов яичника, ипсилатерального по отношению к латеральному поведенческому профилю асимметрий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам репродуктивного возраста со сниженной фертильностью, планирующим программу экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов, рекомендуется предварительное определение латерального поведенческого профиля асимметрий с помощью теста Аннет.

2. У женщин с правоориентированным профилем асимметрий целесообразно использование комбинированной схемы стимуляции суперовуляции, тогда как у женщин с левоориентированным профилем -использование моно-препарата в программе экстракорпорального оплодотворения.

3. Независимо от схемы гормональной стимуляции суперовуляции (моно-или комбинированный препарат) необходимо учитывать число фолликулов в правом яичнике: менее 4 фолликулов - прогностически неблагоприятный признак для проведения последующих этапов программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона.

4. Если на этапе стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения число фолликулов в правом яичнике 4 и более, то необходимо проводить дальнейшие этапы программы

(оплодотворение полученных ооцитов с последующим раздельным культивированием эмбрионов) с учетом показателей латерального поведенческого профиля асимметрий. Вероятность благоприятного исхода программы экстракорпорального оплодотворения увеличивается в случае получения 6 и более ооцитов из левого яичника и более 3 и ооцитов из правого яичника у женщин с левоориентированным профилем, а также в случае получения 4 и более зрелых ооцитов из правого яичника и 1 ооцита из левого яичника у женщин с правоориентированным латеральным профилем асимметрий.

5. Для улучшения эффективности программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона женщинам с правым латеральным поведенческим профилем асимметрий рекомендуется селекция эмбрионов для переноса в матку, культивированных из правого яичника, а для женщин с левым профилем - из одноименного яичника. При амбидекстральном профиле необходимо ориентироваться на преобладание левых или правых признаков профиля с последующим выбором одного из вариантов селекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работы, опубликованные в журналах, включенных в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

1. Тян, Ю.А. Критерии фертильности пациенток с синдромом «пустых» фолликулов в программах вспомогательных репродуктивных технологий / A.A. Клепикова, К.Ю. Сагамонова, Н.В. Палиева, Ю.А. Тян, О.С. Каргина, Т.Е. Азарова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т.8, №3. - С. 25-28.

2. Тян, Ю.А. Оценка кровотока в яичниковых и маточных артериях у пациенток с оперированными и неоперированными яичниками в программах экстракорпорального оплодотворения / Т.А. Казанцева, A.A. Клепикова, К.Ю. Сагамонова, Т.Е. Азарова, О.С. Каргина, Ю.А. Тян // Российский вестник акушера-гинеколога. -2008. - Т.8, №5. - С. 10-14.

3. Тян, Ю.А. Ретроспективный анализ обоснованности оперативного лечения патологических образований яичников у пациенток репродуктивного возраста / Т.А. Казанцева, К.Ю. Сагамонова, Т.Е. Азарова, Ю.А. Тян, О.С. Каргина // Спец. выпуск «Проблемы репродукции». «Технологии XXI века в гинекологии». - М. - 2008. - С. 105-106.

4. Тян, Ю.А. Стереофункциональная организация женского организма как предиктор исхода экстракорпорального оплодотворения / Ю.А. Тян, Т.Л. Боташева, В.А. Линде, A.B. Кузьмин, О.П. Заводное, В.В. Васильева //

Современные проблемы науки и образования - 2014,- № 6. Режим доступа: www.science-education.ru/ 120- 15884 (дата обращения: 15.12.2014).

5. Тян, Ю.А. Прогнозирование исходов программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в зависимости от стереоизомерии женского организма / Т.Л. Боташева, В.А. Линде, Ю.А. Тян, A.B. Кузьмин, A.B. Черноситов, М.Г. Шубитидзе // Современные проблемы науки и образования - 2014,- № 6. Режим доступа: www.science-education.ru/ 120- 16598 (дата обращения: 15.12.2014).

6. Тян, Ю.А. Оптимизация стимуляции суперовуляции при использовании моно - и комбинированных препаратов в программе экстракорпорального оплодотворения в зависимости от стереоизомерии женского организма / Линде В.А., Боташева Т.Л., Тян Ю.А., Кузьмин A.B., Гудзь Е.Б., Ганиковская Ю.В. // Современные проблемы науки и образования -2014.- № 6. Режим доступа: www.science-education.ru/ 120-16599 (дата обращения: 15.12.2014).

Работы, опубликованные в других изданиях

1. Способ прогнозирования синдрома «пустых» фолликулов в программах ВРТ / К.Ю. Сагамонова, Н.В. Палиева, Т.А. Казанцева, C.B. Ломтева, E.H. Иванова, Т.Е. Азарова, A.A. Клепикова, Л.Ю. Шабанова, О.С. Золотых, Ю.А. Тян, A.A. Машталова. - Ростов-на-Дону. - Медицинская технология. - 2009. - 22 с.

2. Тян, Ю.А. Овариальный ответ в программе ЭКО в зависимости от стереоизомерии женского организма при высоком уровне личностной и ситуативной тревожности / Ю.А. Тян // Материалы VII-го регионального форума «Мать и дитя» // г. Геленджик. - 2014. - С. 298-299.

3. Способ прогнозирования плацентарной недостаточности во 2 триместре беременности / Т.Л. Боташева, В.А. Линде, О.Д. Саргсян, Н.В. Ермолова, Н.В. Палиева, A.A. Фролов, Ю.А. Решение о выдаче патента на изобретение № 2014133240/14 (053543) от 12.08.2014 г.

4. Тян, Ю.А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения в зависимости от стереофункциональной организации женского организма / Ю.А. Тян, Т.Л. Боташева, В.А. Линде, A.B. Кузьмин, A.B. Черноситов, Е.Б. Гудзь, О.П. Заводнов, Е.В. Железнякова. - Ростов-на-Дону. -Методические рекомендации. - № 3. - 2014. - 12 с.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АМГ - антимюллеров гормон

ЛППА - латеральный поведенческий профиль асимметрий

мно - международное нормализованное отношение

пти - протромбиновый индекс

пэ - перенос эмбрионов в матку

Т4 - тироксин

ТВ -тромбиновое время

ТТГ - тиреотропный гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

эко - экстракорпоральное оплодотворение

Э2 -эстрадиол

Тян Юлия Аркадьевна

ВЛИЯНИЕ СТЕРЕОИЗОМЕРИИ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ПРИ НОРМАЛЬНОЙ И СНИЖЕННОЙ

ФЕРТИЛЬНОСТИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3650. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОП/ЯДЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88