Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние простагландина F2α на образование секрета в молочной железе

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние простагландина F2α на образование секрета в молочной железе"

Санкт-Петербургский государственный университет

На правах рукописи

Парийская Елена Николаевна

ВЛИЯНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНА F2a НА ОБРАЗОВАНИЕ СЕКРЕТА В МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

03.00.13 - Физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре физиологии медицинского факультета и в Физиологическом НИИ им. акад. А.А. Ухтомского Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель

доктор биологических наук Александр Георгиевич Марков

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, академик РАЕН Ратмир Сергеевич Орлов доктор биологических наук Станислав Михайлович Попов

Ведущее учереяодение

Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН

2004 г. в

часов

Защита диссертации состоится г

на заседании диссертационного совета Д 212.232.10 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора биологических наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9, ауд. 90.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А.М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9).

Автореферат разослан /Уноября

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Н.П. Алексеев

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Актуальность данной работы состоит в исследовании роли нервных, гормональных и аутокринных факторов в деятельности живых организмов на примере влияниия простагландина F2i на образование и секрецию молока. Существуют данные о наличии аутокринного механизма регуляции в молочной железе (Wilde et al., 1995, 1996). Было показано, что механическое воздействие на отдельную клетку в культуре ткани молочной железы вызывает распространяющуюся со скоростью 10-20 мкм/с кальциевую волну в рядом расположенных клетках (Furuya et al., 1993; Yamasaki et al., 1994). Распространение сигнала может быть связано с межклеточным взаимодействием через щелевые контакты (Enomoto et al., 1992). Однако передача сигнала возможна также между клетками или группами клеток, которые не имеют физического контакта (Furuya et al., 1993). В отсутствии движения среды культивирования распространение сигнала имело характер концентрических кругов. При движении жидкости характер распространения сигнала вытягивался в направлении тока жидкости. Данные результаты свидетельствуют о том, что при стимуляции из клеток выделяется какое-то вещество, которое вызывает увеличение входящего в клетки тока кальция (Enomoto et al., 1992). При определении возможных посредников передачи сигнала на окружающие клетки внимание привлекли простагландины. Существуют данные о том, что молочная железа синтезирует простагландины и концентрация их в женском молоке возрастает в начале лактации и остается повышенной, по крайней мере, в течение трех месяцев (Hawkes et al., 1999), следовательно, простагландины могут оказывать влияние на секреторный эпителий молочной железы. Вместе с тем направленность влияния аутакоидов, прежде всего простагландина Т2, который играет важную роль не только в процессах оплодотворения, имплантации и прогрессирования беременности, но и участвуюет в усилении сократительных реакций гладких мышц матки (Engstrom et al., 2000), остается недостаточно изученной. В частности, в опытах на козах было показано, что под влиянием простагландина F2i происходит уменьшение количества получаемого молока (Maule Walker, Peaker, 1980). Применение у беременных и родильниц простагландинов с целью подготовки и индукции родов, регуляции аномалий родовой деятельности, профилактики и лечения акушерских кровотечений приводило к тому, что в дальнейшем у женщин в первые часы и сутки после родов отсутствовала лактация или она появлялась в более поздние сроки и была недостаточной в различной степени выраженности (Айламазян, 1997). Исходя из этих сведений можно предположить, что под влиянием простагландинов происходит угнетение секреции молока. В тоже время остаются во многом

не изученными механизмы влияния простагландинов на перш взаимодействия нервных, гормональных и аутокринных <

каки механизмы

БИБЛИОТЕКА Т СПетср«»г Q- Л

Представлялось интересным исследовать влияние простагландина F2А процесс вскармливания потомства у мышей, на особенности изменений ультраструктуры и реакций секреторных клеток альвеол молочной железы

Цель работы. Целью настоящей работы явилось исследование роли простагландина F2А в регуляции функций клеток альвеол молочной железы и центральных механизмов лактации. Задачи работы 1. Определить концентрацию простагландина F2А и пролактина в плазме крови, а также концентрацию простагландина F2А в секрете молочной железы у женщин в период лактогенеза.

2. Изучить влияние простагландина F2А на процесс вскармливания потомства у мышей.

3. Изучить строение секреторного эпителия в альвеолах молочной железы при введении простагландина F2А в различные сроки лактации.

4. Исследовать влияние простагландина F2А на секреторные клетки альвеол молочной железы.

5. Исследовать осмоляльность и ионный состав молока и плазмы крови у родильниц с достаточным уровнем лактации и гипогалактией.

Научная новизна. В настоящей работе впервые исследована концентрация простагландина F2А в молоке и плазме крови у женщин с достаточным уровнем лактации и с гипогалактией в период лактогенеза. Установлена зависимость между уровнем простагландина F2А пролактина и степенью гипогалактии.

Изучая влияние простагландина F2А на лактационное поведение у мышей впервые показано, что применение простагландина F2А в периоды лактогенеза и лактопоэза влияет на общий характер вскармливания потомства и нейроэндокринный статус, направленный на реализацию получения молока потомством.

Впервые установлено, что введение простагландина F2А приводит изменению размеров и формы клеток секреторного эпителия альвеол молочной железы. Впервые показано, что простагландин F2А вызывает ультраструктурные изменения в секреторных клетках молочной железы, которые могут свидетельствовать об угнететии в них синтетических процессов.

Впервые показано, что простагландин F2А оказывает модулирующее влияние на чувствительность секреторных клеток к окситоцину Под влиянием простагландина F2А происходит увеличение амплитуды и длительности изменений трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы мышей при действии окситоцина. Научно-практическая значимость работы. Научная значимость результатов обусловлена подтверждением рабочей гипотезы о роли аутакоидов в регуляции образования секрета в молочной железе. Полученные результаты позволяют разработать лечебно-

профилактические мероприятия по предупреждению гипогалактии в условиях применения простагландина F2А при родовспоможении. Результаты диссертации используются в курсах лекций по физиологии, читаемых на медицинском факультете Санкт-Петербургского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту. 1. Простагландин F2А участвует в регуляции механизмов образования и выведения секрета в молочной железе.

2. Концентрация простагландина F2А в молоке родильниц увеличивается в период лактогенеза. Содержание простагландина F2А в плазме крови не изменяется на протяжении, всего периода лактогенеза, однако у женщин с гшюгалактией уровень простагландина F2А в плазме крови в два раза выше, чем у женщин с достаточным уровнем лактации. Существует зависимость между уровнем простагландина F2А пролактина и степенью гипогалактии.

3. Изменение формы и размеров клеток секреторных клеток, а также их ультраструктуры свидетельствуют о тормозном влиянии простагландина F2А на деятельность железистого эпителия молочной железы.

4. Простагландин F2А оказывает модулирующее влияние на чувствительность секреторных клеток к окситоцину.

5. Применение простагландина F2А в период лактации оказывает отрицательное влияние на процесс вскармливания потомства у мышей.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на XVIII и съездах Физиологического общества имени И.П. Павлова (Казань, 2001 г., Екатеринбург, 2004 г.), на 4-й Всероссийской научно-практической конференции (Пермь, 2002 г.), на 3-й, 4-й, 6-й и 7 -й Всероссийских медико-биологических конференциях молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2000, 2001, 2003 и 2004 гг.), на Ш Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликована 1 статья в рецензируемом журнале и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 182 источника. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 13 рисунками, включая электронномикроскопические фотографии.

Материалы и методы исследования Основные исследования выполнены на лактирующих белых мышах, поставляемых питомником РАМН «Рапполово». Животные имели массу от 35 до 52 г. Опыты выполнены в соответствии с международными стандартами по работе с экспериментальными животными. Визуальное наблюдение за поведением самок и детенышей осуществляли в период установившейся лактации на 12-14 день лактации. В контрольной группе животные вскармливали потомство без введения каких-либо препаратов. Для изучения влияния простагландина Б2А на становление лактации животным первой опытной группы его вводили однократно в период лактогенеза (3-4 день лактации). Для выяснения влияния простагландина Б2А на вскармливание потомства мышам второй опытной группы вещество вводили в период лактопоэза (10-11 день лактации). Регистрировали параметры, характеризующие силу мотивации, направленную на вскармливание потомства: продолжительность общего периода кормления, продолжительность отдельного периода кормления. Параметры поведения, отражающие конкретный нейроэндокринный статус, направленный на реализацию получения молока потомством: частота возникновения рефлексов выведения молока, латентный период первого рефлекса, периодичность этих рефлексов, а также продолжительность активного периода кормления

Морфометрический анализ гистологических препаратов молочной железы мыши проводили с помощью компьютерной системы интерактивного анализа изображения «ВидеоТест» («ИСТА— ВидеоТест», Россия). Измеряли диаметр альвеол молочной железы и высоту секреторного эпителия. Для проведения анализа методом ультратонких срезов пробы ткани молочной железы готовили по методу, описанному у Иауа1 (1974). Препараты просматривали в трансмиссионном (просвечивающем) электронном микроскопе №М-100С УЕОЬ, Япония) при ускоряющем напряжении 80 кВ. Опыты выполнены в лаборатории электронной микроскопии ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов при консультации ст. научного сотрудника д.б.н. Рыбальченко О.В.

Регистрацию трансэпителиальной разности потенциалов и трансэпителиального сопротивления альвеол молочной железы у мышей проводили по методике, разработанной д.б.н. Ю.А. Толкуновым в лаборатории физиологии секреторных процессов Физиологического НИИ им. акад. А.А. Ухтомского СПбГУ.

Для определения концентрации простагландина Б2А в аликвоты плазмы крови и молока женщин (пробы брали на послеродовом отделении НИИ АГ им. Д.О. ОТТА РАМН зав. отд. -К.М.Н. М.А. Кучеренко) добавляли ингибитор циклооксигеназы индометацин (10 мкг/мл пробы), после чего немедленно помещали в холодильную камеру и хранили при температуре -20° С. Для определения концентрации простагландина Б2А использовали наборы для

иммуноферментного анализа («R&D Systems», Великобритания). Измерение оптической плотности и расчет концен грации простагландинов осуществляли на автоматическом ридере Е1х800 («BIO-ТЕК Instruments», США) по методике соответствующих тест-систем. Для определения концентрации пролактина в плазме крови использовали наборы для иммуноферментного анализа «АлкорБИО». Измерение оптической плотности и расчет концентрации пролактина существляли на автоматическом анализаторе («Alisei», Италия).

Исследование концентрации ионов натрия и калия производили методом пламенной фотометрии с использованием стандартов фирмы Aldrich Chemical Company Inc., США. Осмоляльность определяли криоскопическим методом на милиосмометре МТ-2 («Буревестник», Санкт-Петербург). Калибровку прибора проводили с использованием растворов хлорида натрия следующей концентрации: 100, 200, ммоль/кг ШО. Анализ проб выполнен в лаборатории почки и водно-солевого обмена ИЭФБ им. И.М. Сеченова РАН — руководитель академик Ю.В. Наточин.

В опытах применяли окситоцин ("Гедеон Рихтер", Венгрия), в концентрации 5-10 моль/л, простагландин FM («Chinoin», Венгрия) в диапазоне концентраций от 1-Ю"5 до 1-Ю"11 моль/л. При внутрибрюшинном введении мышам использовали простагландин F^ в дозе 15 мкг на 100 г массы тела животного.

Результаты экспериментов были подвергнуты статистической обработке по программе "ANOVA". Уровень достоверности р<0,05 был принят как статистически значимый. Данные представлены в виде средней арифметической ± стандартная ошибка (М±т).

Результаты исследования Содержание простагландина F2, и пролактина в плазме КРОВИ У женщин в период лактогенеза. Концентрация простагландина F2A в женском молоке родильниц с нормальной лактацией повышается с 3-го по 8-й день послеродового периода с 919± 122 до 19221306 пг/мл (р< 0,01). В молоке родильниц с гипогалактией уровень простагландина F2A также возрастает с 916±258 до 2186± 173 пг/мл (р< 0,01). Содержание простагландина F2A в плазме крови родильниц с нормальной лактацией не изменялось на протяжении всего периода лактогенеза. На 3-4 сутки послеродового периода концентрация простагландина F2A в плазме крови составляла 439±4б пг/мл, а на 7-8 сутки - 387±77 пг/мл (р>0,05). Стоит отметить, что у родильниц с гипогалактией уровень простагландина F2A в плазме крови был почти в 2 раза выше показателя в контрольной группе (р< 0,05). Однако концентрация простагландина F2A в крови женщин с гипогалактией в течение всего периода становления лактации также оставалась постоянной. Так на 3-4 сутки уровень простагландина F2A составлял 816+58 пг/мл, а на 7-8 сутки послеродового периода - 739±48 пг/мл (р>0,05). Наиболее частой

причиной, вызывающей гипогалактию является нефропатия (Кучеренко, 1998). Исследована зависимость между уровнем простагландина F2А в плазме крови и степенью тяжести нефропатии. Полученные данные свидетельствуют, что существует зависимость между уровнем простагландина F2А в плазме крови родильниц и степенью тяжести нефропатии (табл. 1). Чем выше степень нефропатии, тем выше показатели уровня простагландина F2А в плазме крови родильниц и более выражена степень гипогалактии.

Таким образом, концентрация простагландина F2А в женском молоке у родильниц с нормальной лактацией и с гипогалактией повышается на протяжении периода лактогенеза, а уровень простагландина F2А в плазме крови практически не изменяется. Родильницы с гипогалактией имеют более высокий уровень простагландина F2А в плазме крови, чем женщины с нормальной лактацией.

Таблица 1. Содержание простагландина F2А в плазме крови родильниц с гипогалактией в зависимости от степени тяжести нефропатии

группа Уровень простагландина Ка в крови (пг/мл)

3-4 сутки 7-8 сутки

Нефропатия I (п=10) 558±44* 505±37*

Нефропатия II (п=6) 809+48* 732±51*

Нефропатия III (п=4) 1086+63* 983+57*

*- Р < 0,05 относительно показателей женщин с нормолактией

На 3-4 сутки у женщин с нормальной лактацией концентрация пролактина в плазме крови составила 8902+936 мМЕ/л. На 7-8 сутки начинается снижение уровня пролактина до 650б±274 мМЕ/л. Однако в группе женщин с гипогалактией, при сохранении тенденции снижения концентрации гормона, его уровень оказался почти в три раза меньше, составив для начала лактации 3234± 173 мМЕ/л, а в последующие дни 2276+191 мМЕ/л (р< 0,01). Был проведен корреляционный анализ значений уровня простагландина F2А и пролактина в данных группах. Он показал, что имеется достоверная (р<0,01) отрицательная корреляционная связь между этими параметрами (г=-0,55). Чем выше были показатели уровня простагландина F2А в плазме крови, тем ниже были значения уровня пролактина в плазме крови родильниц с гипогалактией. Возможно, что повышенный уровень простагландина F2А в плазме крови является причиной снижения концентрации пролактина в плазме крови.

Влияние простаглашшна на процесс вскармливания потомства у мышей. Кормление детенышей самками контрольной группы характеризовалось продолжительными периодами кормления (98±4 мин, п=12). В общей сложности за все периоды кормления у каждой самки в среднем было зарегистрировано 15±1 рефлексов выведения молока (п=216). Для развития первого рефлекса выведения молока у мышей требовалась продолжительная стимуляция рецепторов соска мышатами. У разных животных она колебалась от 5 до 21 мин ( 2 ± 1 мин, п=54). Последующие рефлексы выведения молока осуществлялись с меньшим разбросом крайних значений. Длительность интервалов между рефлексами изменялась от 2 до 10 мин (х= 5,1±0,1 мин, п=288). Обращает на себя внимание то, что при отсутствии внешних помех кормлению осуществление рефлексов выведения молока происходит через постоянный интервал в 4-5 минут. Применение простагландина в период лактогенеза приводит к достоверному уменьшению времени, в течение которого мыши кормили своих детенышей. Оно было меньше на 35% по сравнению с контролем и составляло 64±6 мнн, (п=12, р<0,001). Частота возникновения рефлексов выведения молока снижалась при введение простагландина в период лактогенеза и лактопоэза (р< 0,001), (рис. 1). Длительность интервалов между рефлексами выведения молока в контрольной группы равнялась 5,1±0,1 мин (п=288). Введение простагландина в период лактогенеза приводило к увеличению длительности интервалов между рефлексами выведения молока до б,4±0,3 мин (п=70), в период лактопоэза - до 6,7±0,4 мин (п=70). Длительность интервалов между рефлексами выведения молока была достоверно выше в опытных группах, по сравнению с контрольной (р< 0,001). У контрольной группы животных доля активного периода кормления составляла 0,66+0,03 (п=54). Применение простагландина в период лактогенеза приводило к ее достоверному уменьшению до 0,48+0,05 (п=24; р< 0.001, а при введении в период лактопоэза - до 0,55+0,05 (п=22) (р< 0,05).

Ежедневная прибавка веса одного детеныша в контрольной группе составляла 423+11 мг (п=100). Динамика изменения веса в потомстве мышей группы лактогенеза и лактопоэза до введения им простагландина не отличалась от показателей группы контроля. После введения простагландина в период лактогенеза ежедневная прибавка веса одного детеныша снизилась до 349+44 мг (п=34), (р< 0,05). В период лактопоэза происходило снижение ежедневной прибавки веса до 303+68 мг (п=20), (р< 0,05). Однако, уже на 5-е сутки после инъекции простагландина происходило восстановление ежедневной

прибавки веса до исходного уровня.

Рис. 1. Количество рефлексов выведения молока при действии простагландина По горизонтальной оси - группы животных: 0 - контроль, 1 - лактопоэз, 2 - лактогенез. По вертикальной оси- количество рефлексов.

Влияние простагландина_на строение секреторного эпителия. Морфометрический

анализ гистологических препаратов молочной железы показал, что у контрольной группы животных диаметр альвеол молочной железы составлял 113+5 мкм (п=100). Применение простагландина период лактогенеза приводит к увеличению диаметра альвеол до 132±4 мкм (п=204; р< 0,01), а в период лактопоэза до 130±6 мкм (п=155),(р> 0,05). Высота секреторного эпителия у контрольной группы животных равнялась 18±0,7 мкм (п=218). Введение простагландина в период лактогенеза приводило к увеличению высоты

секреторного эпителия до 29±0,6 (п=803) (р< 0,01), а в период лактопоэза до 20+0,4 мкм (п=617) (р< 0,01). Влияние простагландииа на высоту секреторного эпителия более выражено при его применении в период лактогенеза. Высота эпителия в этой группе достоверно выше (р< 0,001) по сравнению с животными, которым вводился этот препарат на 11-14 день лактации.

В электронограммах выявлены изменения в ультраструктуре мембранных органоидов и компартментов. Отмечались характерные признаки набухания митохондрий. В секреторных клетках ядра имели неправильную форму с многочисленными инвагинациями кариолеммы. Наблюдалось слипание части хроматина в темноокрашенную массу, расположенную вдоль ядерной мембраны, ядрышко гомогенизировано. В цитоплазме секреторных клеток располагаются крупные фагосомы. Данные ультраструктурные изменения могут свидетельствовать о дегенерации ядерного материала, о возможном снижении синтетической активности или о начальной стадии гибели секреторной клетки.

Электрофизиологическое исследование секреторных клеток альвеол молочной железы при действии простагландина Секреторные клетки молочной железы имели исходный

уровень трансэпителиальной разности потенциалов равный -23±1 мВ (п=174). Применение простагландина во всех концентрациях не вызывало изменения трансэпителиальной разности потенциалов. Перед применением окситоцина предварительно апплицировали простагландин в различных концентрациях. При нанесении окситоцина происходило увеличение поляризации эпителия до -32+1 мВ, длительность реакций составляла 43±3 с. (п=87). Аппликация простагландина F2a в концентрациях 1м о ль/л увеличивала амплитуду реакции на окситоцин с 10±1 до 13+1 мВ или на 23%, а длительность реакции - с 35±2 до 48±3 с или на 37%. Увеличение концентрации простагландина с 1-Ю*10 до 10 моль/л вызывало увеличение амплитуды реакции на окситоцин на 25%, 30% и 31%, соответственно, а длительность реакции на 37%, 38% и 43%. Предварительное применение простагландина в концентрации 1-107 - 1-106 моль/л приводило к достоверному увеличению амплитуды реакции на окситоцин на 28% и 29%, соответственно, а длительность ответной реакции увеличивалась на 38% и 36%. При применении простагландина в концентрации 1-Ю"5 моль/л регистрировали увеличение поляризации секреторного эпителия до 12±2 мВ или на 28%, которое сохранялось в течение 62±3 с.

«Величина реакции» секреторных клеток в ответ на воздействие составляла от 178 до 215 мм2 (р> 0,05). По данному параметру четко прослеживался дозозависимый характер влияния простагландина на секреторные клетки альвеол молочной железы (рис. 2).

Максимальный эффект достигался при концентрации простагландина ЫО моль/л. Дальнейшее увеличение концентрации простагландина не приводило к росту этого параметра.

430 400 370 340 310 280 290

11 10 в 8 7 6 5

Рис. 2. Изменение параметра «величина реакции» на окситоцин при предварительной аппликации простагландина F2a- По горизонтальной оси - отрицательный логарифм

концентрации простагландина F20 (- по вертикальной оси - параметр «величина

2

реакции», мм

Исходная величина трансэпителиального сопротивления в альвеолах составляла 183+6 кОм (п=34). Известно, что в процессе изменения трансэпителиальной разности потенциалов на окситоцин сначала происходит уменьшение трансэпителиального сопротивления, а затем его увеличение (Толкунов, Марков, 2000). Аппликация окситоцина в данных опытах также вызывала двухфазные изменения трансэпителиального сопротивления. Его величина в первой фазе составляла 149+4 кОм, а во второй фазе равнялась 189+6 кОм.

Предварительное применение простагландина в концентрации НО"9 моль/л, в течение 30 с вызывало уменьшение электрического сопротивления секреторного эпителия альвеол в первой фазе на 28+2% (п=34). С учетом того, что увеличение трансэпителиального сопротивления во второй фазе реакции на окситоцин обусловлено развитием сократительной реакции (Толкунов, Марков, 2000), можно оценить влияние простагландина на миоэпителиальные клетки по величине трансэпителиального сопротивления при сокращении альвеолы. Проведенные исследования показали, что величины трансэпителиального сопротивления при действии окситоцина и его же после предварительного применения простагландина а затем окситоцина не отличаются друг от друга. При действии

окситоцина его величина возрастала на 3,2%, а при применении простагландина совместно с окситоцином на - 3,4%, (п=34, р> 0,05). К тому же сократительная реакция альвеол при нанесении окситоцина легко определяется визуально по изменению конфигурации альвеол, продвижению секрета, смещению пласта секреторной ткани. Однако не было отмечено никаких изменений в состоянии альвеол, продвижении секрета, смещении ткани при нанесении простагландина. Следовательно применение простагландина не вызывает развития сократительной реакции миоэпителиальных клеток альвеол молочной железы. Учитывая, что простагландин не вызывает развитие сократительной реакции миоэпителиальных клеток, изменение трансэпителиального потенциала и сопротивления связано с его влиянием на деятельность секреторного эпителия молочной железы.

Исследование осмоляльности и ионного состава молока и плазмы крови у родильниц с достаточным уровнем лактации и гиполагактией. На 3-й день лактации у родильниц с достаточным уровнем лактации осмоляльность молока составляла 291 + 1, на 5-6 день послеродового периода 292+1, а на 7-8 день-294+1 мОсм/кг (п=16). У женщин с гипогалактией осмоляльность молока на 3-й день лактации составляла 300+2 мОсм/кг (п=20) и была выше в сравнении с осмоляльностью крови (р< 0,05). На 5-6 день лактации осмоляльность молока снизилась до 295 +5 мОсм/кг (п=20), и не менялась до 8 дня послеродового периода. На 3-й день послеродового периода осмоляльность плазмы крови у родильниц с достаточным уровнем лактации составила 285+1 мОсм/кг НгО, а в группе

родильниц с гипогалактией - 283 ±1 мОсм/кг на 7-8 день лактации - 290+1 и 291+1 м О с м / к г , соответственно (р> 0,05).

Содержание натрия и калия в плазме крови родильниц с нормальной лактацией не изменялось в течение 10 дней послеродового периода. С 1-го по 10-й день послеродового периода уровень натрия колебался от 120 до 124 ммоль/л, а калия от - 3,4 до 4,0 ммоль/л. В группе родильниц с гипогалактией уровень натрия колебался в период лактогенеза от 119 до 121 ммоль/л, а калия - 3,4 до 3,8 ммоль/л (р> 0,05).

Содержание натрия и калия в молоке родильниц с нормальной лактацией изменяется в течение послеродового периода. С 1-го по 5-й день послеродового периода уровень натрия в молоке родильниц с достаточным уровнем лактации резко снижается с 47+2,0 моль/л до 10+0,4 ммоль/л и к 10 суткам достигает 6+0,3 ммоль/л (р< 0,01) (рис. За). С 1-го по 5-й день послеродового периода у родильниц с гипогалактией уровень натрия в молоке снижался с 47+3,0 ммоль/л до 23+1,1 ммоль/л, после чего практически не изменялся и к 10 суткам послеродового периода составлял 23+0,8 ммоль/л (р< 0,05) (рис. За).

Уровень калия в молоке родильниц контрольной группы, наоборот, повышался с 1-го по 6 день послеродого периода с 13+0,7 ммоль/л до 19+1,0 ммоль/л, (р< 0,05), а затем практически не менялся до 10-го дня послеродового периода и составлял 20+0,4 ммоль/л (рис. 36). В молоке родильниц с гипогалактией уровень калия в течение первых 5 дней послеродового периода был выше на 6-12%, а начиная с 6-го по 10-й день послеродового периода на 10-30% ниже соответствующих значений у женщин с нормальной лактацией (рис. 36).

Данные свидетельствуют, что начальный период лактации у родильниц с гипогалактией характеризуется снижением уровня ионов калия в молоке при относительно высоком содержании ионов натрия, что обычно характерно для недоразвития альвеолярных структур молочной железы или для состояния ее инволюции.

а

О -1-1-1-1-1- I--1

1 2 3 4 5 6 8 10

б

Рис. 3. Изменение концентрации ионов натрия (а) и калия (б) в молоке женщин в период лактогенеза. По горизонтальной оси - сутки послеродового периода По вертикальной оси - а - концентрация ионов б - концентрация ионов К+

Заключение

Простагландин содержится в плазме крови и молоке родильниц. В молоке

концентрация простагландина достоверно выше, чем в плазме крови, следовательно исключается путь их пассивного переноса в молочную железу и это может свидетельствовать в пользу образования этих биологически активных веществ непосредственно в альвеоле молочной железы. У родильниц с гипогалактией уровень простагландина в плазме крови был в 2 раза выше, а пролактина в 2-3 раза ниже, чем у нормально лактирующих женщин. Содержание простагландина в молоке у женщин с достаточным уровнем лактации и женщин, страдающих гипогалактией не отличалось Уровень простагландина в плазме крови родильниц возрастает в зависимости от степени тяжести нефропатии. Чем тяжелее форма нефропатии, тем выше показатели уровня простагландина в плазме крови родильниц и более выражена степень гипогалактии. Видимо, повышенный уровень простагландина в плазме крови является причиной снижения концентрации пролактина в плазме крови. Применение простагландина в различные сроки лактации сказывалось как на параметрах, характеризующих лактационную мотивацию, так и на характеристиках самого кормления. Простагландин снижал доступность получения молока для потомства, уменьшая частоту возникновения рефлексов выведения молока и долю активного периода кормления, увеличивая длительность интервалов между рефлексами, что свидетельствует о нарушении нейроэндокршшого механизма выведения молока. Эффективность процесса кормления после введения простагландина снижалась. Это подтверждают данные о снижении ежедневной прибавки

веса потомства после его введения как в период лактогенеза, так и в период лактопоэза. Период лактогенеза более чувствителен к действию простагландина

Введение простагландина в периоды лактогенеза и лактопоэза вызывает

ультраструктурные изменения в секреторных клетках молочной железы, которые могут свидетельствовать об угнететии в них синтетических процессов. На электронограммах отмечены элементы деструкции клеток, признаки аутолитических процессов и апоптоза.Проведенное исследование свидетельствует о том, что простагландин принимает участие в регуляции механизмов образования и выведения секрета в молочной железе. Простагландин оказывает модулирующее влияние на чувствительность

секреторных клеток к окситоцину, тормозный эффект на центральные механизмы, связанные с реализацией процесса кормления и ингибирующее влияние на внутриклеточные процессы, происходящие в секреторных клетках молочной железы.

При назначении простагландинов с целью подготовки и индукции родов, регуляции аномалий родовой деятельности, профилактики и лечения акушерских кровотечений необходимо учитывать их возможное негативное влияние на становление лактации.

Выводы

1. Концентрация простагландина в молоке и плазме крови у женщин изменяется в зависимости от сроков и уровня лактации. Концентрация простагландина в молоке в период лактогенеза повышается с 918+190 до 2054+240 пг/мл. При гипогалактии содержание простагландина в плазме крови у женщин в два раза выше в сравнении с нормальной лактацией. Увеличение содержания простагландина в плазме крови сопровождается снижение концентрации пролактина и развитием гипогалактии.

2. Применение простагландина снижает силу мотивации, направленную на вскармливание потомства. Сокращается общее время, а также длительность отдельных периодов кормления. Уменьшение количества рефлексов выведения молока и снижение веса детенышей свидетельствует о нарушении нейроэндокринного механизма выведения молока.

3. Морфологические изменения клеток молочной железы под влиянием простагландина свидетельствует о торможении синтетической активности секреторного эпителия.

4. Простагландин оказывает модулирующее влияние на реакции секреторных клеток, вызываемые действием окситоцина. Аппликации простагландина приводят к дозозависимым увеличениям амплитуды и длительности изменений трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы при действии окситоцина.

5. Молоко и плазма крови у женщин изоосмотичны в период нормального лактогенеза и при гипогалактии. Начальный период лактации у родильниц с пгаогалактией характеризуется снижением уровня ионов калия при относительно высоком содержании ионов натрия в молоке, что характерно для недоразвития альвеолярных структур молочной железы или для состояния ее инволюции.

6. Простагландин оказывает ингибирующее влияние на процессы образования и выведения секрета в молочной железе. Торможение лактации более выражено при действии простагландина в период лактогенеза

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Марков А.Г., Парийская Е.Н., Толкунов Ю А. Исследование влияния простагландина на клетки альвеол молочной железы мышей. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002.

Т. 88. №4. С. 503-509.

2. Парийская Е.Н. Исследование влияния простагландина на уровень трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы мышей // Матер. III Всероссийской медико-биологической конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург, 2000. С. 110-111.

2. Парийская Е.Н. Исследование влияния простагландина на изменение трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы мышей при действии окситоцина // Матер. IV Всероссийской медико-биологической конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург, 2001. С. 204-205.

3. Парийская Е.Н., Марков А Г. Влияние простагландина Via. на уровень трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы мышей // Матер. XVIII съезда физиологического общества имени И.П. Павлова. Казань, 2001. С. 152.

4. Парийская Е.Н., Марков А.Г., Толкунов Ю.А. Влияние простагландина на изменение трансэпителиального сопротивления в альвеолах молочной железы мышей при действии окситоцина // Матер. Четвертой Всероссийской научно-практической конференции. Пермь, 2002. С. 248-249.

5. Парийская Е.Н. Изучение осмоляльности секрета молочной железы в период лактогенеза у женщин // Матер. VI Всероссийской медико-биологической конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург, 2003. С. 127-128.

6. Парийская Е.Н., Марков А.Г. Лактационная функция у женщин после беременности, осложненной гестозом // Матер. III Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 2003. С. 245-246.

7. Парийская Е.Н. Влияние простагландина на процесс вскармливания потомства у мышей // Матер. VII Всероссийской медико-биологической конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург, 2004. С. 210-211.

8. Парийская Е.Н., Кучеренко М А. Уровень пролактина и содержание ионов в молоке у женщин при гестозе // Матер. ХК съезда Физиологического общества имени И.П. Павлова. Екатеринбург. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 2. С. 94.

9. Парийская Е.Н. Влияние простагландина на лактацию у мышей // Матер. ХГХ съезда Физиологического общества имени И.П. Павлова. Екатеринбург. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 2. С. 96.

Отпечатано в типографии ООО «Микроматикс» Санкт - Петербург, В. О., Большой пр., 55, тел. 328-52-63 Подписано в печать 12.11.2004. Заказ № 930. Тираж 100 экз. Объем 0,75 п. л.

«24122

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Парийская, Елена Николаевна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

Глава 2 Основные объекты и методические приемы, используемые в 42 диссертации

2.1 Объекты исследования

2.2 Методика изучения функции молочной железы in situ

2.3 Гистологические методы исследования. Методы 45 электронной микроскопии

2.3 Электрофизиологические методики изучения функций 48 секреторных клеток альвеол молочной железы

2.4 Состав расворов и концентрации физиологически 55 активных веществ

2.5 Клинические исследования

2.6 Иммуноферментный анализ определения простагландина 57 F2a и пролактина в молоке и плазме крови

2.7 Определение концентрации ионов натрия и калия в плазме 57 крови и молоке

2.8 Определение осмоляльности плазмы крови и молока

2.9 Статистическая обработка результатов исследований

Глава 3 Содержание простагландина F2« и пролактина в плазме 59 крови у женщин в период лактогенеза

3.1 Определение концентрации простагландина F201 в молоке и 59 плазме крови у женщин

3.2 Определение уровня пролактина в плазме крови у 62 родильниц достаточным уровнем лактации и гипогалактией

Глава 4 Влияние простагландина F201 на процесс вскармливания 64 потомства у мышей

4.1 Специфические методические особенности экспериментов

4.2 Влияние простагландина F2« на лактационное поведение у 68 мышей

4.3 Динамика изменения веса потомства у мышей после 83 введения простагландина F2a а различные сроки лактации

Глава 5 Строение железистого эпителия при введении 89 простагландина F2a различные сроки лактации

5.1 Морфометрический анализ размеров альвеол молочной 89 железы при действии простагландина F2a

5.2 Особенности ультраструктуры секреторных клеток 100 молочной железы при введении простагландина F2a

Глава 6 Электрофизиологическое исследование секреторных клеток 110 альвеол молочной железы при действии простагландина F2a

6.1 Специфические методические особенности экспериментов

6.2 Изменение трансэпителиальной разности потенциалов 111 секреторных клеток альвеол молочной железы при действии простагландина F2a

6.3 Изменение трансэпителиального сопротивления 118 секреторных клеток альвеол молочной железы при действии простагландина F2a

Глава 7 Исследование осмоляльности и ионного состава молока и 120 плазмы крови у родильниц с достаточным уровнем лактации и гипогалактией

7.1 Исследование осмоляльности молока и плазмы крови у 120 женщин в период лактогенеза

7.2 Особенности ионного состава молока и плазмы крови у 121 родильниц с достаточным уровнем лактации и гипогалактией Обсуждение 124 Выводы 131 Список литературы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние простагландина F2α на образование секрета в молочной железе"

Актуальность проблемы. Процессы синтеза секрета и его выведения в секреторных органах, в частности молочной железе, должны быть синхронизированы с целью оптимизации их деятельности. Интенсивность включения радиоактивного метионина в изолированные клетки молочной железы мышей и процесса секреции белков при применении аналогов

У I цАМФ, цГМФ и Са -ионофора иономицина свидетельствует о наличии конститутивной секреции в этих клетках (Turner et al., 1992). Строение молочной железы, особенно ее протоковой системы, существенно различается у разных видов. Например, у мышей отсутствуют синусы и цистерны, необходимые для накопления секрета. Строение молочной железы женщин также характеризуется образованием небольших синусов по ходу протоков молочной железы (Чумаченко, Шлыков, 1991). Результаты исследований по измерению давления в соске молочной железы мыши и амплитуды сократительных реакций миоэпителиальных клеток через различные сроки после прекращения кормления детенышей свидетельствуют, что накопление секрета происходит в полости альвеолы и мелких выводных протоках (Толкунов, Марков, 1997). При исследовании интенсивности синтетических процессов в молочной железе мышей через различные интервалы после прекращения кормления потомства, было установлено, что увеличение интервала после кормления потомства и связанное с этим накопление секрета в полостях альвеол приводит к уменьшению включения Н3-лейцина в секреторную ткань и отражает снижение интенсивности процессов синтеза de novo белковых молекул в молочной железе (Марков, 2002). Таким образом, должны существовать механизмы, направленные на оптимизацию деятельности секреторных клеток в зависимости от количества секрета в полости альвеол. Анализируя возможные механизмы регуляции синтетической деятельности клеток молочной железы, следует признать маловероятным обеспечение этого процесса изменением активности нервной системы или гормонального профиля плазмы крови. Наиболее перспективным представляется анализ аутокринных (или паракринных) механизмов регуляции этого процесса.

Наличие аутокринной и паракринной регуляции в молочной железе подтверждается в опытах с использованием различных методов оценки ее деятельности. Так, механическое воздействие на отдельную клетку в культуре клеток молочной железы вызывает распространяющийся со скоростью 10-20 мкм/с сигнал в рядом расположенные клетки. Передача сигнала возможна между клетками или группами клеток, которые не имеют физического контакта. В отсутствие движения среды культивирования распространение сигнала имело характер концентрических кругов. При движении жидкости характер распространения сигнала изменялся -концентрированные круги вытягивались в направлении тока жидкости (Furuya et al., 1993). Возможно, что в передаче этих влияний участвуют аутакоиды.

Регуляция деятельности секреторных клеток может происходить при участии клеток, не входящих в состав альвеол. В период лактостаза в молочной железе, в частности при задержке выведения молока, значительно возрастает уровень миграции из крови в ткань лейкоцитов, которые быстро преодолевая слой клеток железистого эпителия, попадают в молоко (Грачев и др., 1978; Попов, 1994). Высокоочищенный препарат миелопероксидазы, которая содержится в основном в нейтрофилах, является тормозным фактором, блокирующим процессы поглощения клетками молочной железы аминокислот и синтез белка (Грачев и др., 1978; Попов, 1994). Предполагают, что тормозное действие миелопероксидазы нейтрофилов в молочной железе связано с усилением свободно-радикального процесса перекисного окисления липидов мембран (Попов, 1986, 1994). Сходным образом действует и лактопероксидаза, синтезируемая клетками железистого эпителия (Попов и др., 1981; Попов, 1994).

Существуют попытки найти и выделить белковый ингибитор секреции, который накапливается в полости альвеолы и действует как аутокринный агент на секреторные клетки. Из молока коз выделен гликопротеин (относительная молекулярная масса 7600), который синтезируется секреторными клетками молочной железы (Wilde et al., 1995). Определенные фракции молока и этот белок сходным образом ингибировали синтез казеина и лактозы в эксплантатах ткани молочной железы (Wilde et al., 1987, 1995), в культуре клеток молочной железы (Rennison et al., 1993). Инъекция данных фракций или выделенного в просвет альвеол белка (Wilde et al., 1988, 1995) вызывала блокаду секреции молока.

Следует заметить, что образование молока в полости альвеол включает в себя формирование неорганического компонента. Высокая величина трансэпителиального электрического сопротивления в альвеолах молочной железы мышей после продолжительного интервала между кормлениями детенышей свидетельствует о том, что при накоплении секрета в полости альвеол не происходит разрушения структуры плотных контактов и нарушения целостности секреторного эпителия альвеол. В то же время, постепенное снижение трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы мышей при длительных перерывах в кормлении указывает на существования комплекса изменений в функционировании секреторных клеток, направленного на выравнивание электрохимического градиента между цитоплазмой секреторных клеток, внеклеточной жидкостью и молоком. Изменение электрохимического градиента вероятно связано с изменениями механизмов формирования секрета, которые могут включать поддержание осмотического давления, а также электрического и концентрационных градиентов. В различных органах показано, что на процессы транспорта ионов и воды в эпителиях влияют простагландины (Lipson, Sharp, 1971; Rytved, Nielsen, 1999; Наточин, 1994, 1997; Родионова и др., 2001). В связи с этим, представляется интересным исследовать возможность участия простагландинов в регуляции функции клеток молочной железы.

Известно, что молочная железа синтезирует простагландины и концентрация их в женском молоке возрастает в начале лактации и остается повышенной, по крайней мере, в течение трех месяцев (Hawkes et al., 1999). В опытах на козах было показано, что под влиянием простагландина F2«, происходит уменьшение количества получаемого молока (Maule Walker, Peaker, 1980). В настоящее время широко применяется простагландин F2a у беременных и родильниц с целью подготовки и индукции родов, профилактики и лечения акушерских кровотечений. Вместе с тем направленность влияния аутакоидов, прежде всего простагландина F2a, который играет важную роль в имплантации, прогрессировании беременности, участвует в усилении сократительных реакций гладких мышц матки (Engstrom et al., 2000), остается недостаточно изученной. Поэтому представлялось интересным исследовать влияние простагландина F2tt на процесс вскармливания потомства, на особенности изменений ультраструктуры и реакций секреторных клеток альвеол молочной железы. Цель работы. Целью настоящей работы явилось исследование роли простагландина F2tt в регуляции функций клеток альвеол молочной железы и центральных механизмов лактации. Задачи работы.

1. Определить концентрацию простагландина F2tt и пролактина в плазме крови, а также концентрацию простагландина F2tt в секрете молочной железы у женщин в период лактогенеза.

2. Изучить влияние простагландина F2tt на процесс вскармливания потомства у мышей.

3. Изучить строение секреторного эпителия в альвеолах молочной железы при введении простагландина F2a в различные сроки лактации.

4. Исследовать влияние простагландина F2a на секреторные клетки альвеол молочной железы.

5. Исследовать осмоляльность и ионный состав молока и плазмы крови у родильниц с достаточным уровнем лактации и гипогалактией.

Научная новизна. В настоящей работе впервые исследована концентрация простагландина F2tt в молоке и плазме крови у женщин с достаточным уровнем лактации и с гипогалактией в период лактогенеза. Установлена зависимость между уровнем простагландина F2a, пролактина и степенью гипогалактии.

При изучении влияния простагландина F2« на лактационное поведение у мышей впервые показано, что применение простагландина F2« в периоды лактогенеза и лактопоэза влияет на общий характер вскармливания потомства и нейроэндокринный статус, направленный на реализацию получения молока потомством.

Впервые установлено, что введение простагландина F2a приводит к изменению размеров и формы клеток секреторного эпителия альвеол молочной железы. Впервые показано, что в секреторных клетках молочной железы простагландин F2« вызывает ультраструктурные изменения, которые могут свидетельствовать об угнететии в них синтетических процессов.

Впервые показано, что простагландин F2a оказывает модулирующее влияние на чувствительность секреторных клеток к окситоцину. Под влиянием простагландина F2a происходит увеличение амплитуды и длительности изменений трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы мышей при действии окситоцина. Научно-практическая значимость работы. Научная значимость результатов обусловлена подтверждением рабочей гипотезы о роли аутакоидов в регуляции образования секрета в молочной железе. Полученные результаты позволяют разработать лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению гипогалактии в условиях применения простагландина F2a при родовспоможении. Результаты диссертации используются в курсах лекций по физиологии, читаемых на медицинском факультете Санкт-Петербургского государственного университета. Положения, выносимые на защиту.

1. Простагландин F2tt участвует в регуляции механизмов образования и выведения секрета в молочной железе.

2. Концентрация простагландина F2a в молоке родильниц увеличивается в период лактогенеза. Содержание простагландина F2a в плазме крови не изменяется на протяжении всего периода лактогенеза, однако у женщин с гипогалактией уровень простагландина F2a в плазме крови в два раза выше, чем у женщин с достаточным уровнем лактации. Существует зависимость между уровнем простагландина F2a, пролактина и степенью гипогалактии.

3. Изменение формы и размеров клеток секреторных клеток, а также их ультраструктуры свидетельствуют о тормозном влиянии простагландина F2a на деятельность железистого эпителия молочной железы.

4. Простагландин F2a оказывает модулирующее влияние на чувствительность секреторных клеток к окситоцину.

5. Применение простагландина F2a в период лактации оказывает отрицательное влияние на процесс вскармливания потомства у мышей.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на XVIII и IXX съездах Физиологического общества имени И.П. Павлова (Казань, 2001 г., Екатеринбург, 2004 г.), на 4-й Всероссийской научно-практической конференции (Пермь, 2002 г.), на 3-й, 4-й, 6-й и 7 -й Всероссийских медико-биологических конференциях молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2000, 2001, 2003 и 2004 гг.), на Ш Всероссийской конференции с международным участием

Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликована 1 статья в рецензируемом журнале и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, пяти глав результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 182 источника. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 38 рисунками, включая 6 световых и 13 микрофотографий.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Парийская, Елена Николаевна

131 Выводы

1. Концентрация простагландина F2a в молоке и плазме крови у женщин изменяется в зависимости от сроков и уровня лактации. Уровень простагландина F2a в молоке в период лактогенеза повышается с 918±190 до 2054±240 пг/мл. При гипогалактии концентрация простагландина F2a в плазме крови у женщин в два раза выше в сравнении с нормальной лактацией. Увеличение содержания простагландина F2a в плазме крови сопровождается снижение концентрации пролактина и развитием гипогалактии.

2. Применение простагландина F2a снижает силу мотивации, направленную на вскармливание потомства. Сокращается общее время, а также длительность отдельных периодов кормления. Уменьшение количества рефлексов выведения молока и снижение веса детенышей свидетельствует о нарушении нейроэндокринного механизма выведения молока.

3. Морфологические изменения клеток молочной железы под влиянием простагландина F2a свидетельствует о торможении синтетической активности секреторного эпителия.

4. Простагландин F2a оказывает модулирующее влияние на реакции секреторных клеток, вызываемые действием окситоцина. Аппликации простагландина F2a приводят к дозозависимым увеличениям амплитуды и длительности изменений трансэпителиальной разности потенциалов в альвеолах молочной железы при действии окситоцина.

5. Молоко и плазма крови у женщин изоосмотичны в период нормального лактогенеза и при гипогалактии. Начальный период лактации у родильниц с гипогалактией характеризуется снижением уровня ионов калия при относительно высоком содержании ионов натрия в молоке, что характерно для недоразвития альвеолярных структур молочной железы или для состояния ее инволюции. 6. Простагландин F2a оказывает ингибирующее влияние на процессы образования и выведения секрета в молочной железе. Торможение лактации более выражено при действии простагландина F2a в период лактогенеза.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Парийская, Елена Николаевна, Санкт-Петербург

1. Абрамченко В.В. Простенон: исследования и применение в акушерстве // Простенон. Синтез, свойства, применение. Под ред. Ю. Лилле. Таллин: Валгус. 1989. С. 35-48.

2. Абрамченко В.В., Богдашин Н.Г. Простагландины и репродуктивная система женщин. Киев, 1988. 164 с.

3. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М.: Наука, 1994. 288 с.

4. Ажгихин И.С., Лакин М.С., Макаров В.А. Простагландины. М.: Медицина, 1978. 416с.

5. Айламазян Э.К. Акушерство. СПб.: Специальная литература, 1997. 496 с.

6. Айламазян Э.К., Абрамченко В.В. Простагландины в акушерско-гинекологической практике. СПб.: Метрополь, 1992. 249 с.

7. Айламазян Э.К., Кветной И.М. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в регуляции продуктивной функции // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. №4. С. 3-11.

8. Алексеев Н.П., Ярославский В.К., Гайдуков С.Н., Ильин В.И., Спесивцев Ю.А., Тихонова Т.К., Кулагина Н.Б. Роль вакуумных и тактильных стимулов в процессе выведения молока из молочной железы женщины // Физиол. журн. 1994. Т. 80. № 9. С. 67-74.

9. Базисная и клиническая фармакология // Под ред. Бертрам Г. Катцунг. СПб.:Невский диалект, 1998. Т. 1. С. 361-378.

10. Бороян Р.Г. Простагландины: взгляд на будущее. М.: Знание, 1983. 95 с.

11. Быков В.Л. Частная гистология человека. СПб, СОТИС, 1997. 301 с.

12. Варфоломеев С.Д. Мевх А.Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы. М.: Изд. МГУ, 1985. 307с.

13. Габриелян Э.С., Анопов С.Э., Баджинян С.А. Механизмы действия простагландинов на систему тромбоциты сосудистая стенка // Вестник АМН СССР. 1984. № 11. С. 63-67.

14. Галанцев В.П., Камардина Т.А., Скопичев В.Г. Локализация кальция в секреторных клетках молочной железы при воздействии окситоцина // Архив анат., гистол. и эмбриол. 1987. Т. 62. С. 69-74.

15. Гелинг Н.Г. Методические подходы при оценке образования простагландинов изолированными тромбоцитами человека // Вопр. мед. хим. 1990. Т. 36. вып. 2 С. 83-86.

16. Гланц Стенсон Медико — биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 460 с.

17. Грачев И.И. Рефлекторная регуляция лактации. Л.: Изд-во ЛГУ, 1964. 281с.

18. Грачев И.И. Попов С.М., Скопичев В.Г. Цитофизиология секреции молока. Л.: Наука, 1976. 243 с.

19. Грачев И.И., Камардина Т.А., Скопичев В.Г., Филимонцева Г.С. Изменение формы и объема секреторных клеток молочной железы при развитии секреторного цикла // Цитология. 1978. Т. 20. № 1. С. 2126.

20. Грачев И.И., Галанцев В.П. Физиология лактации сельскохозяйственных животных. М.: Колос, 1973. 279 с.

21. Грачев И.И., Алексеев Н.П. Роль рецепторов в регуляции лактации. Л.: Наука, 1980. 220 с.

22. Грачев И.И., Толкунов Ю.А. Роль ионов калия и кальция в изменениях мембранного потенциала секреторных клеток молочной железы // Физиол. журн. СССР 1975. Т. 61. № 6. С. 933-937.

23. Гусева Е.В., Дворянский С.А., Циркин В.И. Бета-адренореактивность эритроцитов женщины принормальных и осложненных родах // А куш. и гин. 1998. № 4. С. 17-22.

24. Дуда Н.Б. Применение бета-адреноблокаторов для возбуждения и усиления родовой деятельности // Акуш. и гин. 1986. № 3. С. 16-20.

25. Ивантер Э.В., Кросов А.В. Основы биометрии. Петрозаводск.: Изд-во ПТУ, 1992.128 с.

26. Кветной И.М. АПУД-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) // Успехи физиол. наук. 1987. Т. 18. № 1. С. 84-102.

27. Кокс Д.Р., Оукс Д. Анализ данных типа времени жизни. М.:Финансы и статистика, 1988. 192 с.

28. Комиссарчик Я.Ю., Снигиревская Е.С., Брудная М.С., Шахматова Е.И., Наточин Ю.В. Ультраструктурная организация основных клеток эпителия мочевого пузыря форели при различном уровне водной проницаемости // Цитология. 1998. Т. 40, № 12. С. 1010-1016.

29. Корочкин И.Н., Вербицкая И.Н., Окунева В.И. и др. Естественные антитела к простагландинам F2a и Ег при ишемической болезни сердца и гипертонической болезни // Совр. медицина. 1991. № 1. С. 25-27.

30. Корхов В.В., Сулухия Р.В., Макушева В.П., May М.Н. Влияние окситоцина, простенона и обзидана на сократительную активность матки беременных крыс // Фармакология и токситология. 1990. № 1. С. 50-51.

31. Крамер Г. Математические методы статистики. М, 1975. 646 с.

32. Лилле Ю. Общие сведения о простагландинах //Простенон. Синтез, свойства, применение. Под ред. Ю. Лилле. Таллин: Валгус. 1989. С. 59.

33. Макаров С.А. Кудрявцева Г.В., Колотилова А.И. Влияние простагландинов F2a и Ег на пентозофосфатный путь в кровяных пластинках человека // Вопр. мед. хим. 1983. Т. 29. вып. 5 С. 27-32.

34. Марков А.Г. Изучение продолжительности кормлений и перерывов между ними у мышей в период установившейся лактации // Физиол. журн. СССР 1991. Т. 77. № 8. С. 142-148.

35. Марков А.Г. Сократительная реакция миоэпителиальных клеток альвеол молочной железы мыши при многократном применении окситоцина//Физиол. журн. СССР 1992. Т. 78. №6. С. 105-112.

36. Марков А.Г. Включение Н 3 в ткань молочной железы мышей через различные интервалы после прекращения кормления потомства // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2002. Т. 88. № 5. С. 643-649.

37. Марков А.Г. Исследование сократительных реакций миоэпителиальных клеток молочной железы мышей in situ // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2001. Т. 87. № 12. С. 1656-1661.

38. Марков А.Г., Ландграф Р. Особенности поведения мыши при сосании. Уровень окситоцина в крови самок при кормлении // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1989. Т. 78. № 6. С. 105-112.

39. Миронов А.А., Комиссарчик Я.Ю., Миронов В.А. Методы электронной микроскопии в биологии и медицине. СПб.: Наука, 1994. 399 с.

40. Насонов E.JL. Цветкова Е.С., Тов H.JI. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека//Тер. Архив. 1998. Т. 70. вып. 5. С. 8-14.

41. Наточин Ю.В. Новое о природе регуляций в организме человека// Вестник Российской Академии Наук. 2000. Т. 70, № 1. С. 21-35.

42. Наточин Ю.В., Чапек К. Методы исследования транспорта ионов и воды. Почечные канальцы, кожа, мочевой пузырь. Л.: Наука, 1976. 220 с.

43. Наточин Ю.В. Проблемы эволюционной физиологии водно-солевого обмена. Л.: Наука, 1984. 38 с.

44. Ноздрачев А.Д. Вегетативная рефлекторная дуга. Л., 1978. 232 с.

45. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. Л., 1983. 296 с.

46. Ноздрачев А.Д. Химическая структура периферического автономного (висцерального) рефлекса // Успехи физиол. наук. 1996. Т. 27. № 2. С. 28-60.

47. Ноздрачев А.Д., Пушкарев Ю.П. Характеристика медиаторных превращений. Л., 1980. 229 с.

48. Ноздрачев А.Д., Чумасов Е.И. Периферическая нервная система. СПб., 1999. 281 с.

49. Орлов Р.С., Борисова Р.П., Бубнова Н.А., Гашев А.А., Ерофеев Н.П., Лобов Г.Н., Панькова М.Н., Петунов С.Г. Лимфатические сосуды: тонус, моторика, регуляция // Физиол. Журн. СССР. 1991. Т. 77. № 9. С. 140-149.

50. Попов С.М. Клеточные механизмы регуляции секреторного процесса в молочной железе. Л.: Изд. Ленингр. ун-та, 1989. 200 с.

51. Попов С.М. Цитофотометрические аспекты регуляции лактопоэза // Метер. УП Всесоюзн. симпоз. Физиол. и биохим. лактации. М., 1986. С. 41-42.

52. Попов С.М., Слепенков С.В., Коряков В.Н. Сравнительное исследование пероксидазы нейтрофилов и молока коровы (к вопросу о происхождении лактопероксидазы). В кн.: Современные достижения физиологии и биохимии лактации. Л.: Наука, 1981. С. 205-211.

53. Попов С.М., Коваленко Р.И., Галанцев В.П. Нейроэндокринные аспекты участия эпифиза в регуляции лактации // Физиол. журн. им,-И.М.Сеченова. 1994. Т. 80. № 9. С. 124-131.

54. Попов С.М., Лызлова С.Н. О применимости концепции сетевых механизмов управления к лактационной функции млекопитающих // Вестн. СПб. Ун-та. Сер. 3. 1997. Вып. 4. № 24. С. 80-89

55. Пыцкий В.И., Адриянова Н.В., Артомасова А.В., Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1991. 368 с.

56. Раявеэ О.Л., Аренд Ю.Э. Фармакологические и токсикологические свойства простенона // Простенон. Синтез, свойства, применение. Под ред. Ю. Лилле. Таллин: Валгус. 1989. С. 27-34.

57. Саитова М.Ю., Багаева С.Г. Зарудий Ф.С. Лютеотропные и лютеолитические свойства синтетических аналогов 11 -дезокси простагландина Ei // Фармакология и токситология. 1990. № 6. С. 2731.

58. Серебрянская М.В., Масенко В.П. Клинико-диагностическая ценность определения простагландина Е у больных язвенной болезнью // Клин, медицина. 1994. Т. 72. № 1. С. 49-51.

59. Скопичев В.Г. Ионный гомеостаз в деятельности секреторных и миоэпителиальных клеток. В кн.: Современные достижения физиологии и биохимии лактации. JL: Наука, 1981. С. 190-195.

60. Толкунов Ю.А., Марков А.Г. Исследование реактивности и механочувствительности секреторных и миоэпителиальных клеток в альвеолах молочной железы мышей // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. Т. 83. № 8. С. 99-105.

61. Толкунов Ю.А. Ионная зависимость гиперполяризационных изменений мембранного потенциала секреторных клеток молочной железы // Физиол. журн. СССР. 1989а. Т. 74. № 4. С. 567-574.

62. Толкунов Ю.А. мембранный потенциал секреторных клеток молочной железы при действии мезатона и изадрина // Физиол. журн. СССР. 19896. Т. 75. № 10. С. 1445 1451.

63. Толкунов Ю.А. Об участии ионов натрия и хлора в реакциях секреторных клеток и миоэпителия альвеол молочной железы // Физиол. журн. СССР. 1990. Т. 76. № 6. С. 813-819.

64. Толкунов Ю.А., Марков А.Г. Физиология секреторных клеток молочной железы // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. Т. 86. № 8. С. 1057-1065.

65. Циркин В.И., Дворянский С.А., Джергения СЛ. (3-адреномиметический эффект сыворотки крови человека и животных // Физиология человека. 1997. Т. 23. № 3. С. 88-97.

66. Циркин В.И., Медведев Б.И., Филимонов В.Г., Плеханова JI.M. Влияние простагландинов на сократительную активность изолированного миометрия женщин // Акуш. и гин. 1986. № 9. С. 5458.

67. Шахматова Е.И., Пруцкова Н.П., Наточин Ю.В. Исследование эффективности простагландинов и простациклина в снижении осмотической проницаемости мочевого пузыря лягушки // Росс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1987. Т. 83. № 11-12. С. 168-172.

68. Чумаченко П.А., Шлыков И.П. Молочная железа: морфометрический анализ. Воронеж: Изд-во Воронеж. Ун-та, 1991. 216 с.

69. Adelantado J.M., Rees М.С., Lopez -Bernal A., Turnbull A. C. Increased uterine Prostaglandin E2 receptors in menorrhagic women // Brit. J. Obstetr. Gynecol. 1988. Vol. 95. № 2. P. 162-165.

70. Alberi S., Dreifus J.J., Raggenbass M. The oxytocin-induced inwar current in vagal neurons of the rat is mediated protein activation but not by increase in intracellular calcium concentration // Eur. J. Neurosci. 1977. V. 9. № 12. P. 2605-2612.

71. Alekseev N.P., Markov A.G., Tolkunov Y.A. Transepithelial potential difference in the goat mammary gland and its change during hand milking and administration of oxytocin snd catecholamines // J. Dairy Res. 1992. V. 59. P. 469-478.

72. Asboth G., Phaneuf S., Lopez-Bernal A.L. Prostaglandin E receptors in myometrial cells // Acta Physiol. Hungarica. 1997-98. Vol. 85. № 1. P. 3950.

73. Asboth G., Phaneuf S., Toth M. et al. Prostaglandin E2 activates phospholipase С and elevates intracellular calcium in cultured myometrial cells: involvement of EP1 and EP3 receptor subtypes // Endocrinol. 1996. Vol. 137. № 6. P. 2572-2579.

74. Bjerregaard H.F., Nielsen R. Prostaglandin E2 stimulated glsndular ion and water secretion in isolated frog skin (Rana esculenta) // J. Mrmbr. Biol. 1987. Vol. 97. №1. P. 9-19.

75. Blatchford D.R., Peaker M. Effect of ionic composition of milk on transepithelial potantial in the goat mammary gland // J. Physiol. 1988. Vol. 402. P. 533-541.

76. Bowen-Jones A., Thompson C., Drewett R.F. Milk flow and sucking rates during breast-feeding // Develop. Med. Child Neurol. 1982. V. 24. P. 626633.

77. Cereijido M., Ponce A., Gonzales-Mariscal L. Tight Junction and apical / basolateral polarity // J. Membrane Biol. 1989. Vol. 110. P. 1-9.

78. Christensen K, Nielsen M.O., Jarlon N. The exeretion of prostacyclin in vilk and its possible role as a vasodilator in the mammary gland of goats // Comp Biochem Physiol. 1995. Vol. 93. P. 477-481.

79. Cooc J.L., Zaragoza D.B., Sung D.H., Olson D.M. Expression of myometrial activation and stimulation genes in a mouse model of preterm labor: myometrial activation, stimulation, and preterm labor // J. Endocrinology. 2000. Vol. 141. P. 1718-1728.

80. Croos B.A., Wakerley J.B. The neurohypophysis // In: International Reviews of Physiology. П Endocrine Physiology. Ed. S.M. McCann. Baltimore. University Park Press, 1977. V. 16. P. 1-34.

81. Culler L.E., Chandhry A.F. Differentiation of the myoepithelial cells of the rat submandibular gland in vivo and vitro: an ultrastructural study // J. Morphol. 1973. Vol. 140. № 3. P. 343-354.

82. Donde K.L., Sanborn B.M. Evidence for inhibituon by a mechanism not involving PLC beta2 // Endocrinology. 1998. Vol. 139. № 5. P. 2265-2271.

83. Ellendorff F., Schams D. Characteristics of milk ejection, associated intramammary pressure changes and oxytocin release in the mare // Endocrinology. 1988. Vol. 119. P. 219-227.

84. Emerman J., Vogl A.W. Cell size and shape changes in the myoepithelium of mammary gland during differentation // Anat. Rec. 1986. Vol. 216. № 3. P. 405-415.

85. Enomoto K., Furuya K., Yamagishi S., Maeno T. Proliferation associated increase in sensitivity of mammary epithelial cells to inositol 1,4,5 -triphosphate // Cell Biochem. Funct. 1993. Vol. 11. № 1. P. 55- 62.

86. Enomoto K., Furuya K., Yamagishi S., Maeno T. Mechanically induced elecyrical and intracellular calcium responses in normal and cancerous mammary cells // Cell Calcium. 1992. Vol. 13. № 1. P. 55- 62.

87. Engstrom Т., Bratholm P., Christensen N.J., Vilhardt H. Effect of oxytocin receptor blocade on rat myometrial responsiveness to prostaglandin F2a // Biol Reprod Nov. 2000. Vol. 63. № 5. P. 1443-1449.

88. Fenelon V.S., Poulain D.A. Electrical activity of dorsal horn neurons during the suckling-induced milk ejection reflex in the lactating rat // J. Neuroendocr. 1993. Vol. 5. № 5. P. 575-584.

89. Fioretti P., Medda F., De Murtas M., Melis G.B. Inhibitory effect of prostaglandin F2a on puerperal lactation // Acta Eur. Fertil. 1977. Vol. 8. № 3.P. 265-271.

90. Flanagan Cato L.M., Fluharty S.J. Guanine nucleotide regulation and cation sensitivity of agonist binding to rat brain oxytocin receptors // Brain Res. 1995. Vol. 701. № 1-2. P. 75- 80.

91. Fridman Z. Prostaglandins in breast milk // J. Endocrinol Exp. 1996. Vol. 20. P. 285-291.

92. Fuchs F. Role of maternal and fetal oxytocin in human parturition // Oxytocin: Clin. Labour. Stud. / Edit. Amico A.G., Robinson G.A. 1985. P. 236-56.

93. Fukai H., Den К., Sakamoto H. Study of oxytocin receptor: oxytocin and prostaglandin F2 alpha receptors in human myometrium and amnion -decidua complex during pregnancy and labor // Endocrinol. Jap. 1984. Vol. 31. №5. P. 565-570.

94. Furuya K., Nagata I., Sunaga H., Kato K. Localization and kinetic properties of prostaglandin El receptor on the plasma membrane of rabbit myometrium in late pregnancy // Acta Obstetr. Gynecol. Jap. 1986. Vol. 38. № 4. P. 583- 589.

95. Furuya K., Enomoto К., Maeno Т., Yamagishi S. Mechanically induced calcium signal in mammary epithelial cells// Jpn. J. Physiol. 1993. - Vol. 43, №1.-P. 105- 108.

96. Furuya K., Enomoto K., Yamagishi S. Spontaneous calcium oscillations and mechanically and chemically induced calcium responses in mammary epithelial cells // Pflugers Arch. 1993. Vol. 422. № 4. P. 295- 304.

97. Fu X. Rezapour M., Backstrom T. et al. Antitachyphylactic effects of progesterone and oxytocin on term human myometrial contractive activity in vitro // Obstetr. Gynecol. 1993. Vol. 82. № 4. P. 532-538.

98. Giannopoulos G., Jackson K., Kredentser J., Tulchinsky D. Prostaglandin E and F2 alpha receptors in human myometrium during the menstrual cycle and in pregnancy and labor // Amer. J. Obstetr. Gynecol. 1985. Vol. 153. № 8. P. 904-910.

99. Han S.S., Kim S.K., Cho M.I. Cytochemical characterization of the myoepithelial cells in palatine glands // J. Anat. 1976. Vol. 122. № 3. P. 599-570.

100. Hashimoto H., Nato Т., Nakajima T. Effects of prostaglandin E2 and D2 on the release of vasopressin and oxytocin // Prostagland. Leukotrienes and Essent. Fatty Acids. 1989. Vol. 36. № 1. P. 9-14.

101. Hayat M.A. Principles and techniques of electron microscopy: Biological applications. New York: Van Nostrand Reinhold. Co., 1974. Vol. 1. № 1. P. 3-51.

102. Hawkes J.S., Bryan D.L., James M.J., Gibson R.A. Cytokines (IL-lbeta, IL-6, TGF-betal< and TGF-beta2) and prostaglandin E2 in human milk during the first three months postpartum // Pediatr. Res. 1999. Vol. 46. № 2. P. 194-199.

103. Joshi K., Ellis J.T.B., Hughes C.M. Monaghan P., Neville A. M. Cellular proliferation in the rat mammary gland during pregnancy and lactation // Lab. Invest. 1986. Vol. 54. № 1. P. 52-61.

104. Juss T.S., Wakerley J.B. Mesencephalic areas controlling pulsatile oxytocin release in the suckled rat // J. Endocrinol. 1981. Vol. 91. P. 233-244.

105. Kahn N.N., Bauman W.A., Sinha A.K. Demonstration of a novel circulating anti-prostacyclin receptor antibody // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997. Vol. 94. № 16. P. 8779-8782.

106. Kakishita E., Higuchi M., Suehiro A., Nagai K. A new index for collagen induced platelet aggregation // Thromb. Research. 1989. Vol. 56. № 3. P. 465-475.

107. Kennedy I, Coleman R.A., Humphrey P.P.A. et al. Studies on the characterisation of prostanoid receptors: a proposed classification // Prostaglandins. 1982. Vol. 24. № 5. P. 667-671.

108. Knazek RA, Watson KS, Lim MF. Prostagladin syntesis by murine mammary gland is modified by the state of the estrus cycle // Prostaglandins. 1995. Vol. 19. P. 891-897.

109. Knight C.H., Maltz E., Docherty A.H. Milk yield and composition in mice: effects of litter size and lactation number// Сотр. Biochem. Physiol. 1986. Vol. 84. №1. P. 127-133.

110. Kovalenko R.I., Galantsev V.P., Popov S.M. Neuroendocrine aspects of the role of pineal gland in the regulation of lactation // Abstracts of the IV IBRO World Congress of neuroscience. Kyoto, Japan, 9-14 July 1995. Kyoto, Japan, 1995. P. 444.

111. Leadem C., Kalra S. Reversal of p endorphine induced blocade ovulation and Lhsurge with Prostaglandin E2 // Endocrinology. 1985. Vol. 117. № 2. P. 694-699.

112. Lerner R.W., Lopaschuk G.D., Olley P.M. High affinity prostaglandin E receptor attenuate adenylyn cyclase activity in isolated bovine myometrial membrane // Canad. J. Physiology Pharmacol. 1990. Vol. 68. № 12. P. 1574-1580.

113. Lesson T.S., Lesson C.R. Myoepithelial cells in the exorbital lacrimal and parotid glands of the rat in frozen-etched replicas // Am. J. Anat. 1971. Vol. 132. № 2. P. 133-145.

114. Liel N., Nathan I., Yermijahu T. et al. Increased platelet thromboxane А2/ prostaglandin H2 receptors in patients with pregnancy induced hypertension// Thrombosis Research. 1993. Vol. 70. № 3. P. 205-210.

115. Lincoln D.W., Hill A., Wakerley J. B. The milk ejection reflex of the rat: intermittent function not abolished by surgical levels of anastesis / J. Endocrinology. 1973. Vol. 57. № 4. P. 459-476.

116. Lincoln D.W., Paisley A.C. neuroendocrine control of milk ejection// J. Reproduction, Fertility. 1982. Vol. 65. P. 571-586.

117. Lippert Т.Н., Briel R.C. The influence of sulprostone upon platelet function: in vitro and in vivo studies // Adv. Prostaglandin Thromboxane Res. 1980. Vol. 6. P. 351-353.

118. Lipson L.C, Sharp G.W.G. Effect of prostaglandin Ei on sodium transport and osmotic water flow in the toad bladder // Am. J. Physiol. 1971. Vol. 220. P. 1046-1052.

119. Lopez-Bernal A., Buscley S., Rees C.M. Meclofenamate inhibits prostaglandin E bindimg and adenilatcyclase activation in human myometrium // J. Endocrinol. 1991. Vol. 129. № 3. P. 439-445.

120. Luck M.R., Zhao Y. Structural remodelling of reproductive tissues // J. Endocrinol. 1995. Vol. 146. P. 191-195.

121. Mao G. F., Jin J. G.M., Bastepe M. Et al. Prostaglandin-!^ both stimulates and inhibits adenilcyclase on platelets: comparison of effects on cloned EP3 and EP4 prostaglandin receptor subtypes // Prostaglandins. 1996. Vol. 52. № 3. P. 175-185.

122. Markov A.G., Ruhle H. J. Influence of exogenous oxytocin on labelling of secretory epithelium of mouse mammary gland by H3-leucine, evidenced by autoradiography // Exp. Clin. Endocrinol. 1992. Vol. 100. № 3. P. 112116.

123. Maule Walker, Peaker M. Local production of prostaglandins in regulation to mammary function at the onset of lactation in the goat // J. Physiol. 1980. Vol. 309. P. 65-79.

124. Monda M., Ku C.Y., Donde K., Sanborn B.M. Oxytocin stimulated responses in a pregnant human immortalized myometrial cell line// Biol Reprod. 1996. Vol. 55. № 2. P. 427-432.

125. Moos F., Richard Ph. Paraventricular and supraoptic bursting oxytocin cells in rat are locally regulated by oxytocin and functionally related // J. Physiol. 1989. Vol. 408. P.l-18.

126. Moos F., Richard Ph. Characteristics of early-and late-recruited oxytocin bursting cells at the beginning of suckling in rats // J. Physiol. 1988. Vol. 399. P.l-12.

127. Naoto Y., Minoru I., Seiichiro S., Hirokazu U., Toshihiro A. Usefulness of recombinant human prolactin for treatment of poor puerpeal lactation in a rat model //Eur. J. Endocrinol. 1995. Vol. 133. P. 613-617.

128. Naylor M.J., Lockrefeer J.A., Horseman N.D., Ormandy C.J. Prolactin regulates mammary epithelial cell proliferation via autocrine/paracrine mechanism // Endocrine. 2003. Vol. 20. № 1-2. P. 111-114.

129. Nielsen M.O., Fleet I.R., Jakobsen K., Heap R.B. The local differential effect of prostacyclin, prostaglandin E2 and prostaglandin F2 alfa on mammary blood flow of lactating goats // J. Endocrinology. 1995. Vol. 145. №36. P. 585-591.

130. Nieder J., Augustin W. Prostaglandin E2 und F2a Gehalt des Fruchtswassers in verschiedenen Stadien des Geburtsbeginns // Zbl. Gynakol. 1986. Vol. 108. №7. P. 440-445.

131. Negro-Vilar Andres, Snyder Gary D., Falck J.R., Manna S., Chacos N., Capdevila J. Involvement of eicosanoids in release of vasopressin and oxytocin from the neural lobe of the rat pituitary // J. Endocrinology. 1985. Vol. 116. №6. P. 2663-2668.

132. Neu Josef, Wu-Wang Chi-Ying , Measel Carol P., Gimotty Phyllis. Prostaglandin concentrations in human milk // Amer. J. Clin. Nutr. 1988. Vol. 47. № 4. P. 649-652.

133. O'Brien P., Schultz C., Gannon B. et al. Protective effect of the synthetic prostaglandin enprostil on the gastric microvasculare after ethanol injury in the rat // Amer. J. Med. 1986. Vol. 81. № 8. P. 12-17.

134. Olins G.M., Bremel R.D. Oxytocin stimulated myosin phosphorylation in mammary myoepithelial cell: roles of calcium ions and cyclic nucleotides // J. Endocrinology. 1984. Vol. 114. № 5. P. 1617-1626.

135. Olins G.M., Bremel R.D. Phosphorylation of myosin in in mammary myoepithelial cell in response to oxytocin // J. Endocrinology. 1982. Vol. 110. №6. P. 1933-1938.

136. Ollivier-Bousquet M. Effect of arachidonic acid on the secretion of milk caseins in vitro // C. R. Seances Acad Sci 1П. 1982. Vol. 294. № 13. P. 669-672.

137. Ollivier-Bousquet M., Lacroix M.C. Effect of aspirin and nordihydroguaiaretic acid on the secretion of milk caseins by the mammary epithelial cell // Reprod Nutr. Dev. 1986. Vol. 26. № 2B. P. 575-582.

138. Pallapies D. Vasoaktive Pharmaka mit Wirkung auf das Prostaglandin-System // Wiener Klinische Wochenschrift. 1992. Vol. 104. № 17. P. 521525.

139. Phillippe M, Saunders T, Basa A. Intracellular mechanisms underlying prostaglandins F2 alfa-stimulated phasic myometrial contractions // J.Physiol. 1997. Vol. 273. P. 665-673.

140. Phaneuf S., Watson S.P., Lopez-Bernal A. Oxytocin stimulated phosphoinositide hydrolysis in human myometrial cells: Involvement of pertussis toxin - sensitive and - insetitive G-proteins // J. Endocrinol. 1993. Vol. 136. №3. P. 497-509.

141. Pinkstaff C.A. The cytology of salivary glands // Inter. Rev. Cytol. 1980. Vol. 63. P. 141-261.

142. Pitelka D.R., Hamamoto S.T., Duafala J. G., Nemanic M.K. Cell contacts in the mouse mammary gland. 1. Normal gland in postnatal development and the secretory cycle // J. Cell Biol. 1973. Vol. 56. № 3. P. 797-818.

143. Prilusky J., Deis R.P. Inhibitory effect of prostaglandin F2a on oxytocin release milk ejection in lactating rats // J. Endocrinology. 1976. Vol. 69. № 3. P. 395-399.

144. Qian A., Wang W., Sarborn B.M. Evidence for the involvement of several intracellular domains in the coupling of oxytocin receptor to Ga // Cell Signal. 1998. Vol. 10. № 2. P. 101-105.

145. Randor C.J. Myoepithelium in the prelactating and lactating mammary gland of the ra t// J. Anat. 1972. Vol. 112. P. 337-355.

146. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy // J. Cell Biol. 1963. V. 17. № 1. P. 208-217.

147. Roberts J.M., Taylor R.N., Musci T.J. Preeclampsia: an endothelial cell disorder //Amer. J. Obstetr. Gynecol. 1989. Vol. 161. № 36. P. 1200-1204.

148. Rytved K.A., Andersen H., Nielsen R. Prostaglandin E2 inhibits antidiuretic hormone induced transepithelial sodium transport and cAMP production in frog skin epithelium (Rana esculenta) // Acta Physiol. Scand. 1996. Vol. 158. P. 357-363.

149. Rytved K.A., Nielsen R. EP3 receptor inhibit antidiuretic hormone dependent sodium transport across frog skin epithelium // Eur. J. Physiol. 1999. Vol. 437. P. 213-218.

150. Sala N.L., Freire F. Relationship between ultrastructure and response to oxytocin of the mammary myoepithelium throghout pregnency and lactation: effect estrogen and progesterone // Biol. Reprod. 1974. Vol. 11. №1. P. 7-17.

151. Scott D.L., Heald C.W. Morphometric effect of prostaglandin Ei and F2a on lactating bovine mammary tissue in vitro // J. Dairy Sci. 1984. Vol. 67. № l.P. 133-139.

152. Soloff M.S. Oxytocin receptors and mechanism of oxytocin action // Oxytocin: Clin. Labor. Stud./ Edit. Amico J.A., Robinson A. G. 1985. P. 232-235.

153. Spurr A.R. A low-viscosity epoxy resin embedding medium for electron microscopy // J. Ultrastructure Res. 1969. V. 26. № 1. P. 31 -43.

154. Tabb T.N., Garfild R.E. Molecular biology of uterine contractility // Clin. Obstetr. Gynecol. 1992. Vol. 35. № 3. P. 494-500.

155. Takeda O., Kitagawa M. Vascular wall arachidonic acid metabolism and fetal growth in the pregnant STZ-induced diabetic rat // Asia-Oceania J. Obstetr. Gynecol. 1992. Vol. 18. № 3. P. 263-269.

156. Thompson G.E. Local control of the onset of mammary extraction of plasma triglycerides during lactogenesis in the goat // J.Dairy Res. 1990. Vol. 57. P. 487-493.

157. Terada N., Ono M., Nagamatsu Y., Oka T. The reversal of Cortisol -induced inhibition of alfa lactalbumin production by prostaglandins in the mouse mammary gland in culture // J. Biol Chem. 1982. Vol. 257. № 19. P. 11199-11202.

158. Tulandi Т., Gelfand M.M., Maiolo L. Effect of prostaglandin E2 on puerperal breast discomfort and prolactin secretion // J Reprod Med. 1995. Vol. 20. P. 176-178.

159. Turner M., Rennison M., Hangel S., Wilde C.J., Burgoyne R.D. Proteins are secreted by both constitutive and regulated secretory pathways in lactating mouse mammary epithelial cells // J. Cell Biol. 1992. Vol. 117. P. 347. № 2. P. 269-278.

160. Valet A., Goerke K., Steller J. Klinikleitfader Gynaecologie und Geburtshilfe. Stuttgart: Jungiohann Verlageselschafte Neckarsulm. 1992. P. 640.

161. Vivrette S.L., Kindahl H., Munro C.J., Roser J.F. Oxytocin release and its relationship to prostaglandins F2 alfa and arginine vasopressin release during parturition and to suckling in postpartum mares // J. Reprod Fertil. 2000. Vol. 119. P. 347-357.

162. Vorherr H., Vorherr U.F. Effect of prostaglandins (F2a, Ej, and E2) on blood pressure and oxytocin induced intramammary pressure responses in rats // J. Endocrinology. 1979. Vol. 104. №4. P. 989-995.

163. Wilde C.J., Addey C.V.P., Casey M.J., Blatchford D.R., Peaker M. Feedback inhibition of milk secretion the effect of a fraction of goat milk on milk yield and composition // Quart. J. Exper. Physiol. 1988. Vol. 73. P. 391-397.

164. Wilde C.J., Calvert D.T., Daly A., Peaker M. the effect of goat milk fractions on synthesis of milk constituents by rabbit mammary explants and on milk yield in vivo // J. Biochem. 1987. Vol. 242. P. 285-288.

165. Wilde C.J., Addey C.V.P., Boddy L.M., Peaker M. Autocrine regulation of milk secretion by a protein in milk // J. Biochem. 1995. Vol. 305. P. 51-58.

166. Wilde C.J., Addey C.V.P., Peaker M. Effects of immunization against an autocrine inhibitor of milk secretion in lactating goats // J. Physiol. 1996. Vol. 491. P. 465-469.

167. Wolridge M.W., Baum J.D., Drewett R.F. Effect of a traditional and of a new nippe on sucking patterns and milk flow // Early Human Developm. 1980. Vol. 4. № 4. P. 357-364.

168. Yamasaki Т., Enomoto K., Moritake К., Maeno T. Analysis of intra and intercellular calcium signaling in mouse malignat glioma cell line // J. Neurosurg. 1994. Vol. 81. № 3. P. 420- 426.

169. Yasugi Т., Kaido Т., Uehara Y. Changes in density and architecture of microvessels of the rat mammary gland during pregnancy and lactation // Arch. Histol. Cytol. 1989. Vol. 52. № 2. P. 115-122.

170. Yokoyama Y., Uedo Т., Irahara M., Aono T. Release of oxytocin and prolactin during breast massage and suckling in puerperal women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1994. Vol. 53. P. 17-20.

171. Zahradnic H.P., Shater W., Wetzka B. Hypertensive disorders in pregnance the role of eicosanoids //Eicosanoids. 1991. Vol. 4. P. 123-136.