Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние пренатального стресса на характеристики поведения у крыс

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние пренатального стресса на характеристики поведения у крыс"

Санкт-Петербургский государственный университет

На правах рукописи

РГБ ОД

ПОЛЯКОВА . п _„„ пппя

1 8 ЯНВ 2000

ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ВЛИЯНИЕ ПРЕНАТАЛЬНОГО СТРЕССА НА ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОВЕДЕНИЯ У КРЫС

Специальность 03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петеребург 1999

Работа выполнена на кафедре высшей нервной деятельности и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета (заведующий кафедрой академик РАО, профессор А.С.Батуев)

Научный руководитель

доктор биологических наук, профессор А. А. Александров.

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, А. Ф. Якимовскнй

доктор биологических наук, профессор В.ПЛапицкий

Ведущее учреждение: Физиологический институт им. И.П.Павлова РАН

Защита состоится « 3 » 2000 г. в /У час.

На заседании Диссертационного совета К 063.57.09 по защите диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук в Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб. 7/9 (ауд.90).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной -библиотеке им А М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета.

Автореферат разослан « !<Р* Ш^уЬ? 1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат биологических наук Р. И. Коваленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Проблема пренаталыюго стресса, его влияния на развитие организма и поведение, была обозначена только в середине нашего столетия.

Различного рода стрессорные воздействия на беременную самку являются причиной нарушения морфо-функционального развития центральной нервной системы потомства, и приводят к изменению их поведения. У пренатально стрессированных животных отмечают феминизацию полового поведения самцов (Ward I.L., 1984, Hermans R.N., McGivern R.F. et al., 1993) и маскулинизацию поведения самок (Sachser N., Kaiser S., 1996), увеличение у них уровня тревожности (Ader R., Conklin P.M., 1963, Vallee M., Mayo W. et al., 1997), нарушения в эмоциональной сфере (Chapman R.H., Stem J.M., 1979, Alonso S.J., Arevalo R.,et al., 1991). Для человеческого общества подобные изменения могут представлять существенную проблему. В результате исследований, проводимых в разных странах, обнаружена связь между психическим стрессом во время беременности женщины, и нарушениями в развитии детей (Савченко Ю.И., Белкин Н.Г., 1984, Прохоров В.П., 1995, Brandt L.P., Nielsen C.V., 1992, Lou HC., Hanses D. et al., 1994). Согласно статистическим данным, с каждым годом ситуация ухудшается. Во многом это связано с новым социальным статусом женщины в современном обществе, что привело к увеличению факторов, которые провоцируют состояние хронического стресса. Города являются местом с высокой плотностью населения, а как известно, в животном мире это приводит к снижению рождаемости и увеличению смертности (Ельский В.Н., Яковлева Э.Б. и др., 1988). Даже проживание в течение нескольких месяцев в социально нестабильных условиях приводит у животных к развитию состояния хронического стресса (MormedeP., Lemaire V. et al., 1990, BeerR.D., 1997, Kaiser S., Sachser N., 1998).

К настоящему времени данных о влиянии разных факторов социального стресса на организм сравнительно мало, поэтому мы считали актуальным провести исследование эффектов кратковременного изменения социального окружения беременной самки на развитие и поведение ее потомства.

Крысы являются удобной моделью для изучения эффектов пренаталыюго стресса, поскольку для них достаточно хорошо изучены механизмы реализации различных состояний (в том числе развития стресс-реакции или особенностей протекания беременности и развития детеныша). У крыс короткий срок беременности и высокая плодовитость. Именно для них разработано большое количество поведенческих и обучающих методик. Поэтому для наших исследований мы выбрали этих животных.

При изучении проблемы пренатального стресса нас интересовали два основных вопроса: во-первых, эффекты воздействия социального стресса, кото-

рый возникает в условиях конфликтов особей в сообществе. На этой модели можно имитировать ситуацию реальных условий жизни животных. Причинами социального стресса могут быть повышенная плотность заселения, большое число контактов с сородичами, нестабильность социального окружения. Для изучения эффектов пренатального стресса мы использовали модель - конфликтную ситуацию, вызванную кратковременным помещением беременной самки в новую социальную среду.

Во-вторых, для более полной оценки эффектов социального стресса матери на потомство, по аналогичной схеме мы исследовали поведение пренатально стрессированных животных, матери которых во время беременности испытывали воздействия в моделях физического и эмоционального стресса. Здесь надо учитывать условность принятых нами определений, поскольку физическое воздействие содержит и эмоциональный компонент, хотя, согласно данным С.Л.Ван Ден Берга, Р.Р.Ламбертса и коллег (van den Berg C.L., Lamberts R.R. et al., 1998), реализация стрессорных реакций происходит разными путями, и нет суммации эффектов этих двух компонентов. Соответственно, нельзя предсказать, что физический стресс будет действовать сильнее, чем эмоциональный и наоборот.

Целью нашего исследования было изучения влияния пренатального стресса социальной природы на особенности поведения крыс — двигательную и исследовательскую активность, тревожность, способность к пространственной ориентации.

Задачи исследования заключались в том, чтобы:

- оценить влияние социального стресса в последнюю неделю беременности на становление материнского поведения у крыс;

- выявить последствия пренатального стресса социальной природы на свободное исследовательское поведение половозрелых и неполовозрелых крыс, оценить способность пренатально стрессированных животных к пространственной ориентации;

- для сравнения последствий социального стресса, определить сходство и различие эффектов пренатального стресса физической и эмоциональной природы на поведение крыс в разные возрастные периоды.

Научная новизна работы заключается в разработке модели социального стресса беременной самки, в которой животное поставлено в условия социального конфликта, вызванного кратковременным помещением в новую социальную среду. Ранее для создания социального стресса беременной самки использовали либо условия повышенной плотности заселения, либо ситуацию привыкания самки к новому социальному окружению(от одного до трех дней. Нами впервые показано влияние социального стресса во время беременности крысы на нарушение поведения гн ездостроения. В результате проведения комплексной оценки эф-

фектов пренатальных возяействий выявлен общий характер изменений в поведении у одномесячных животных независимо от вида стрессора, и определенные отличия действия разных видов пренатальных воздействий на поведение половозрелых крыс.

Основные положения, выносимые на защиту:

- В возрасте одного месяца, независимо от природы стрессорного воздействия, для поведения пренатально стрессированных крысят характерно усиление тревожности и страха, снижение двигательной и исследовательской активности.

- В возрасте трех месяцев у пренатально стрессированных животных показан разнонаправленный характер изменений характеристик поведения в зависимости от вида стресса. Более длительные последствия пренатального воздействия выявлены для физического стресса, в отличие от эмоционального; эффекты социального стресса сопоставимы с эмоциональным.

- В водном тесте Морриса пренатально стрессированные животные демонстрируют менее лабильное поведение при обучении задаче ориентации в пространстве, но скорость обучения не отличается от контрольных крыс. Теоретическая и практическая значимость работы: результаты данной работы важны для понимания механизмов стресса, особенно его влияния на поведение животных. Показано, что различные факторы пренатальных воздействий приводят к долговременному изменению поведения. Можно отметить значимость результатов работы, затрагивающих проблему социального стресса, которая в настоящее время является актуальной. Разработанная автором модель социального стресса может быть учтена при постановке других задач по этой теме. Полученные данные могут быть использованы при исследованиях в области психофизиологии, в том числе нейробиологии поведения и психофизиологии развития. Результаты исследования и полученные выводы могут быть использованы в лекциях по биологии поведения, психонейроэндокринологии стресса, психофизиологии.

Апробация работы: Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на 1 )Научно-практической конференции "Детский стресс - мозг и поведение" (Санкт-Петербург, 1996); 2)Конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинический медицины", посвященной 240-летию ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 1998); 3)9-й междунароной конференции молодых ученых "Человек. Природа. Общество. Актуальные проблемы" (Санкт-Петербург, 1998).

Диссертация апробирована на заседании кафедры высшей нервной деятельности и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета. Публикации По материалам диссертации опубликовано 7 работ. Структура диссертации Диссертация содержит введение, обзор литературы, две главы с описанием методов исследования и результатов, обсуждение получен-

ных данных, заключение, выводы и список литературы. Работа изложена на 183 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 35 рисунков. Библиографический указатель включает 188 отечественных и зарубежных источника.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Задачами первой серии экспериментов было выявление влияния социального стресса во время беременности крысы на становление материнского поведения, и на особенности поведения ее потомства. Исследование проводили на крысах линии Вистар, которые содержались при свободном доступе к воде и пище. У самок в возрасте трех месяцев каждый день брали влагалищные мазки. Через две недели после начала этой процедуры их сажали в одну клетку с самцом. Первым днем беременности считался день нахождения сперматозоидов в мазке. С первого по двадцатый дни беременности в каждой клетке находились самка с самцом. Самок разделили на три группы. К первой группе относились крысы (п=12), которых ежедневно с 16 по 20 дни беременности на один час переносили из жилой клетки в другую комнату и помещали в другую клетку, где жили три виргинные самки, между которыми сложились устойчивые иерархические отношения. Потомство таких самок составило группу "социального стресса". Во вторую группу вошли беременные самки (п=5) с обычным содержанием в жилой клетке ("контроль 1"). Третью группу составили самки (п=8), которых с 16 по 20 дни беременности переносили из жилой клетки в другую комнату и на один час помещали в пустую клетку ("контроль 2"). Последняя группа была введена для того, чтобы оценить влияние на беременную самку фактора беспокойства, связанного с кратковременным изменением обстановки.

У беременных самок при помощи теста на гнездоапоение наблюдали становление материнского поведения. Для этого на 20 день беременности самок в клетку предоставляли материал для гнездостроения (полоски бумаги) (Okere С.О, Higuchi Т, 1996). Начиная с 21 дня беременности отмечали наличие или отсутствие гнезда, его форму, используют ли крысы для его постройки предоставленный материал.

В возрасте 30 дней потомство самок трех исследуемых групп тестировали в "приподнятом крестообразном лабиринте" (ПКЛ) и "открытом поле" (ОП). Проанализировано поведение 52 крысят из группы "социального стресса", 38 животных группы "контроль 1" и 45 животных группы "контроль 2". В возрасте трех месяцев животных снова тестировали в ОП и ПКЛ. В день опыта самки находились в стадии диэструса. Для изучения способности пренатально стресси-рованных животных к пространственной ориентации использовали водный тест Морриса, крыс обучали в возрасте двух месяцев, и повторно тестировали в возрасте четырех месяцев.

Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) используют для измерения уровня тревожности грызунов (Pellow S., Clopin P., 1985). Лабиринт состоял из двух открытых и двух закрытых рукавов, и сочетал в себе возможность животному исследовать освещенные, расположенные на высоте одного метра над уровнем пола открытые рукава, или находиться в более комфортном для грызунов окруженном стенками рукаве лабиринта. Уровень тревожности определялся как величина, обратно пропорциональная времени нахождения в открытых рукавах лабиринта и числу свешиваний с них. Время тестирования составляло 5 минут. Регистрировали время пребывания в открытых рукавах и число реакций свешивания с них, число пройденных квадратов и вертикальных стоек {уровень двигательной и исследовательской активности), время реакции замирания.

Тест открытое поле (ОП) используют для определения уровня двигательной активности и эмоциональности животного. Он состоял из прямоугольной площадки, ограниченной бортиками, и разделенной на 25 квадратов. Крысу помещали в центральный стартовый квадрат и наблюдали за ее поведением в течение 5 минут. Регистрировали число пройденных квадратов, число вертикальных стоек, время реакции замирания.

В водном тесте Морриса изучают способность животного к пространственной ориентации. Для обучения используют наполненный водой бассейн со скрытой под водой платформой (Morris R.G.M., Garrud Р. et al., 1982). Регистрировали латентный период (ЛП) нахождения платформы и особенности траектории движения животного. Процедура опыта следующая: крысу опускали в бассейн, отсчет времени начинался в момент погружения ее в воду. Если животное не находило платформу за определенное время (180 с), то экспериментатор сажал его туда на 5-7 секунд. После выполнения первой попытки крысу помещали в отдельный бокс. Через 60 с животное снова выпускали в бассейн для повторного нахождения платформы. В возрасте 2 месяцев крыс обучали в водном тесте Морриса в течение 4 дней. Накануне первого дня животное проходило адаптацию к условиям опыта, его выпускали плавать в бассейне в течение 1 мин. В каждый последующий день обучения месторасположение платформы менялось, место старта оставалось неизменным. Крыс в возрасте 4 месяцев повторно тестировали в течение 4 дней по той же схеме.

Задачей второй серии экспериментов была оценка эффектов пренатального стресса физической и эмоциональной природы на поведение животных Исследование проводили на крысах линии Вистар, которые содержались по три особи в стандартной клетке при свободном доступе к воде и пище. У самок в возрасте пяти месяцев каждый день брали влагалищные мазки. Через две недели после начала этой процедуры в каждую клетку по очереди на два-три дня сажали одного и того же беспородного самца

Беременных самок разделили на три группы. К первой группе относились крысы (п=7), которые в последние 9 дней беременности ежедневно подвергались действию электрокожного раздражения пороговой силы (пороги пересгу-пания лапами, по пять предъявлений). Потомство таких самок составило группу "физического стресса". Беременные самки второй группы (п=5) в то же самое время находились в соседнем безопасном отсеке камеры. Они могли видеть, слышать и воспринимать запах животного, подвергавшегося действию электрокожного раздражителя. Их потомки вошли в группу "эмоционального стресса". В третью группу вошли интактиые беременные самки (п=5). Их потомки считались контрольной группой животных. В возрасте 30 дней потомство самок трех исследуемых групп тестировали в ПКД Проанализировано поведение 19 крысят из группы "физического стресса", 15 животных группы "эмоционального стресса" и 41 животного контрольной группы. В возрасте трех месяцев животных повторно тестировали в ПКЛ.

Статистическую обработку результатов проводили на IBM-486 по программе Quatro Pro' 5 for Windows. Данные анализировали с помощью описательной статистики, которая оценивала среднее, значение дисперсии, стандартное отклонение и стандартную ошибку. Далее использовали Т-тест, с помощью которого проверялась гипотеза о равенстве средних значений двух небольших выборок, и точный критерий Фишера для сравнения вероятностей при малых объемах выборок. Корреляционный анализ проводили на базе программы Microsoft Excel' 7.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние социального стресса во время беременности на становление материнского поведения.

У крыс, которые подвергались социальному стрессу, было нарушено материнское поведение на самой ранней стадии его становления, связанное с гнездо-строением. Половина самок группы "социального стресса" не построили гнезда, когда у всех контрольных самок они уже были, а 16,6 % стрессированных самок не имели гнезда даже после рождения детенышей. Причем предложенный нами материал использовали только 50 % самок группы "социального стресса", по сравнению со 100 % контрольных Мы предполагаем, что в результате социального стресса у беременных самок произошли нарушения активности регулятор-ных центров, которые контролируют материнское поведение. В частности, в инициацию поведения, связанного с гнездостроением, вовлечены нейроны заднего отдела гипофиза, секретирующие окситоцин.

Полученные в нашей работе данные о нарушении материнского поведения могут свидетельствовать о том, что данная модель социального стресса оказалась действительно значимым воздействием для беременной самки.

Влияние пренатального стресса на поведение

Тревожность, которая отражает состояние эмоционального дискомфорта, связанного с ожиданием потенциально возможной угрозы, у крыс определяли в тесте ПКЛ. По полученным результатам можно говорить о том, что уровень тревожности у пренатально стрессированных крысят в возрасте одного месяца был выше, чем у контрольных (в группах "социального стресса" в 1,7 раза, "эмоционального стресса" в 1,8 раза, "физического стресса" в 2 раза). Усиление тревожности у пренатально стрессированных крысят может быть связано с изменением (уменьшением) числа бензодиазепиновых рецепторов гиппокампа (Fride Е., Dan Y., 1988). С возрастом, контрольные животные стали более тревожными, и произошло нивелирование различий по этому показателю между ними и пренатально стрессированными крысами, за исключением самок группы "физического стресса", которые стали в 1,5 раза менее тревожными, чем контрольные.

Для контрольных и животных группы "социального стресса" в возрасте трех месяцев характерно, что показатели тревожности у самок в стадии диэет-руса сопоставимы с данными, полученными на самцах, тогда как пренатально стрессированные самки групп "физического" и "эмоционального стресса" менее тревожные, чем самцы. И, хотя для большинства пренатально стрессированных самок было характерно увеличение длительности эстрального цикла за счет стадии диэструса, а часть из них (22 % в группе "социального стресса", 50 % в группе "эмоционального" и 75 % в группе "физического стресса") была ациклична, достоверные отличия от контрольных самок по уровню тревожности были только в группе "физического стресса". То есть на фоне нарушения полового цикла, возможно, произошло изменение содержания прогестерона, который способствует снижению тревожности у половозрелых животных. Скорее всего, "физическое" воздействие на беременную крысу, в отличие от "эмоционального", оказало большее влияние на развитие ее потомства, и было причиной более сильных нарушений у них в регуляции содержания половых гормонов в плазме крови, и, возможно, в изменении чувствительности к ним структур головного мозга. Поэтому уже после полового созревания изменения некоторых характеристик поведения самок группы "физического стресса" оказались инвертированными, по сравнению с данными по другим пренатально стрессированным крысам.

Таким образом, более высокие показатели тревожности выявлены у пренатально стрессированных животных в возрасте одного месяца, однако к трем месяцам они достоверно не отличаются по этой характеристике от контрольных, за исключением самок группы "физического стресса", уровень тревожности которых понизился.

Таблица. Влияние пренатального стресса на поведение крыс в тестах приподнятого крестообразного лабиринта и открытого поля.

Возраст животных 1 месяц 3 месяца

Характеристики К2 СС ФС ЭС К 2 СС ФС ЭС

Величина, обратная времени нахождения в открытых рукавах ПКЛ (тревожность) — »» ^ (Т) — 4,1 =

Величина, обратная числу свешиваний с открытых рукавов ПКЛ (тревожность) =г ** ^ ** ^ *** I4 (Ь (Ъ 4,1 --

Время замирания в ПКЛ (Т) (Ь ** ^ * = =

Время замирания в ОП ♦ 1 * = =

Число пройденных квадратов в ПКЛ * 4 ** 4- 4- *** 4, ** 43 ♦ 44 =

Число пройденных квадратов в ОП (4) * Г * У (4)

Число вертикальных стоек в ПКЛ = * 4 *** ^ *** 4, (4) = * ^ * 4*

Число вертикальных стоек в ОП = = = =

Общая вертикальная активность в ПКЛ = ** Г *** ф *** 4, * 43 (4) ** * 4*

К2 - животные группы "контроль 2", СС - группы "социального стресса", по сравнению с параметрами поведения животных группы "контроль 1".

ФС - животные группы "физического стресса", ЭС - группы "эмоционального стресса", по сравнению с параметрами поведения животных контрольной группы.

Для животных в возрасте трех месяцев приведены усредненные данные по самцам и самкам, индексом отмечено влияние на это значение пола:1 - значимые изменения для самок,2 - значимые изменения для самцов,3 - значимо и для самок, и для самцов,4 - изменения значимы только для объединенных данных по самцам и самкам. Стрелками указано направление изменения характеристики (вверх - выше, чем у контрольных животных, вниз -ниже, чем у контрольных животных), стрелка в скобках указывает на наличие тенденции к изменению этого параметра, знаком равенства отмечено отсутствие достоверных различий.

Статистически достоверные различия от контрольной группы: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

Показатели страха Страх возникает в ситуации угрозы биологическому или социальному существованию индивида. У грызунов в качестве показателя страха используют реакцию замирания (затаивания).

В возрасте одного месяца у большего числа крысят групп "социального стресса" и "контроль 2" и более длительное время было зарегистрировано замирание (различия достоверны в ОП), и только у пренатально стрессированных животных групп "физического" и "эмоционального стресса", в отличие от контрольных, была зарегистрирована эта реакция. В возрасте трех месяцев в группах "социального" и "эмоционального стресса" не было отличий по длительности замирания от контрольных крыс; в группе "контроль 2", однако, этот показатель остался более высоким, чем в "контроль 1"; у животных группы "физического стресса" напротив, время затаивания было достоверно меньше, чем у контрольных.

Длительность замирания оказалось величиной независимой от половой принадлежности животных во всех исследуемых группах С возрастом у крыс большинства экспериментальных групп, за исключением "физического стресса" и "контроль 2", не обнаружено достоверных изменений в проявлении реакции страха. У крыс группы "физического стресса" к трем месяцам, по сравнению с результатами в один месяц, длительность замирания значимо снизилась, тогда как в группе "контроль 2" в ПКЛ время затаивания увеличилось (в 2,4 раза), а в ОП наоборот, снизилось (в 2 раза) и уже не отличалось от результатов у крыс группы "контроль 1" в возрасте трех месяцев.

В норме, появление и длительность замирания коррелирует с другими характеристиками поведения животного в условиях 5-минутного тестирования в незнакомой обстановке. В ПКЛ крыса, которая демонстрирует более высокий уровень тревожности, обнаруживает и больший страх; в ОП больше затаиваются крысы с низким уровнем исследовательской активности.

Таким образом, независимо от способа воздействия на беременную самку, у ее неполовозрелых потомков отмечено большее проявление страха, чем у потомков хэндлированных самок, с которыми в время беременности не проводили никаких дополнительных манипуляций. У взрослых животных только в группе "физического стресса" показано достоверное снижение длительности замирания. Половозрелые крысы группы "контроль 2" также отличаются по этому показателю (в ПКЛ) от группы "контроль 1", это свидетельствует о том, что даже слабый стресс во время беременности может привести к долговременному изменению поведения у потомков.

Уровень двигательной активности, как показатель исследовательского поведения, оценивали по числу пройденных квадратов в ОП и ПКЛ (горизонтальная активность), и по числу вертикальных стоек, совершенных в ПКЛ и ОП (вер-

тикальная активность). Показатель общей вертикальной активности в ПКЛ представляет собой сумму числа стоек и реакций спешивания с открытых рукавов лабиринта. По числу вертикальных стоек в возрасте одного и трех месяцов <; ОП нами не найдено достоверных различий между крысами групп "социального стресса" и контрольными животными.

В возрасте одного месяца крысятами групп "социального стресса" и "контроль 2" было пройдено меньше квадратов (в 1,4 и в 1,3 раза соответственно), чем животными группы "контроль 1"; и крысы групп "физического стресса" и "эмоционального стресса" пересекли меньше квадратов в ПКЛ (в 1.6 и в 2.1 раза соответственно), по сравнению с контрольными животными. В ПКЛ у крысят групп "социального", "физического" и "эмоционального стресса" было зарегистрировано меньшее число вертикальных стоек по сравнению с контрольными (соответственно в 1,3, в 1,7 и в 2,2 раза) и меньший уровень общей вертикальной активности.

У трехмесячных животных групп "контроль 2" и "социального стресса" в ПКЛ уровень двигательной активности остается белее низким (в 2.2 и в 1.7 раза), чем у крыс группы "контроль 1". В ПКЛ не обнаружено достоверных различий по числу вертикальных стоек и свешиваний с открытых рукавов между контрольными и животными группы "социального стресса". Крысы группы "контроль 2" в ОП были менее активными (в 1,5 раза), и имели в ПКЛ более низкое значение показателя общей вертикальной активности (в 1,4 раза), чем в группе "контроль 1". Половозрелые животные группы "эмоционального стресса" в ПКЛ не отличались по числу пройденных квадратов от контрольных животных, но уровень вертикальной активности у самцов был в 1,7 раз ниже. Крысы группы "физического стресса" демонстрируют больший уровень (в 1,5 раза) двигательной активности и, преимущественно за счет самок, более высокий уровень вертикальной двигательной активности (в 1,4 раза).

Уровень горизонтальной двигательной активности постепенно снижается у всех крыс к третьей минуте тестирования, по мере адаптации к тесту, тогда как показатели вертикальной активности изменяются мало.

Для животных первой серии экспериментов ("контроль 1", "контроль 2" и "социального стресса") можно отметить, что как в возрасте одного, так и трех месяцев ими было пройдено в ОП равное число квадратов. Однако с возрастам в ПКЛ двигательная активность у них уменьшается в среднем в два раза, что может быть связано с увеличением тревожности, выявляемой в этом тесто. И, соответственно, обнаруженные в первый месяц различия в уровне двигательной активности между животными исследуемых групп сохраняются. Во второй серии экспериментов в ПКЛ у контрольных животных уровень двигательной активности с возрастом уменьшается в 1,6 раза, в группе "эмоционального стресса" не изменяется, тогда как у животных группы "физического стресса" увели-

чивастся в 1,5 раза. Нивелирование отличий по показателям горизонтальной двигательной активности между контрольными крысами и группой "эмоционального стресса" произошли за счет снижения этого показателя при взрослении контрольных животных. У самцов группы "эмоционального стресса" число вертикальных стоек и в три месяца осталось меньшим, чем у контрольных животных, а у половозрелых самок группы "эмоционального стресса" и контрольных этот показатель достоверно не различался.

Для крыс исследуемых групп можно отметить однонаправленный характер изменений параметров горизонтальной и вертикальной двигательной активности. Скорее всего изменения вертикального компонента исследовательского поведения определяются теми же механизмами, что и горизонтальной активности. Изменения параметров двигательной активности коррелируют с уровнем обмена ряда синаптических передатчиков головного мозга (Суворов Н.Ф., Суворов В.В., 1978, Якимовский А.Ф., 1992 и др.). Кроме того, у пренатально стрессированных животных, и у потомков самок крыс, которым во время беременности вводили тестостерон (Серова Л.И.. 1990; Thor D.H., HolowayW.R.. 1984), было обнаружено нарушение нормального содержания норадрепалина, серотонина и дофамина в некоторых структурах мозга. Соответственно, это может быть причиной изменения (снижения) двигательной активности у пренатально стрессированных крысят. Поскольку половые гормоны оказывают модулирующее влияние на обмен медиаторов, у половозрелых пренатально стрессированных животных показатели исследовательского поведения будуг зависеть и от содержания этих гормонов в плазме крови. У большинства самок группы "физического стресса" в возрасте трех месяцев, как мы уже отмечали выше, были нарушения половых циклов, что сказалось как на инвертировании показателей тревожности, так и активного исследовательского поведения.

Таким образом, даже такие незначительные, казалось бы, воздействия, как социальный конфликт беременной самки, или беспокойство, вызванное ее кратковременным перемещением в другое помещение, приводят к долговременному изменению исследовательского поведения у их потомства, сравнимого с эффектами "эмоционального" стресса беременной крысы. Однако "физический" стресс беременной самки оказал более сильное влияние на активность исследовательского поведения ее потомков.

Влияние пренатального стресс на обучение животных в водном тесте Морриса (в группе "социального стресса"). Животные в возрасте двух месяцев из группы "социального стресса" и контрольных групп обучаются задаче пространственной навигации одинаково, о чем свидетельствует практически полное совпадение ЛП нахождения скрытой под водой платформы во время второй попытки в первый же день обучения. Однако пренатально сгрессирован-

ные крысята имеют большие ЛП во второй и четвертый дни тестирования, по сравнению с животными группы "контроль 1". Это, скорее всего, обусловлено не нарушениями у них пространственной памяти, а особенностями стратегии поведения - пренатально стрессированные крысы более настойчиво ищут платформу в старом месте (длительная персеверация), и не сразу переходят к активному поиску по всему бассейну. Соответственно можно говорить о том, что они не соотносят новую и старую информацию о месторасположении скрытой платформы, и настойчиво демонстрируют попытку решить задачу путем повторения ранее успешного поведения.

Рис. 1. Влияние пренатального стресса на обучение животных в водном тесте Морриса. По оси абцисс - дни тестирования, по оси ординат - ЛП, с. Три верхние кривые - ЛП первой попытки, три нижние кривые - ЛП второй попытки. Круглыми значками обозначены данные по животным группы "контроль 1" (п=35), квадратными - группы "контроль 2" (п=37), треугольными группы "социального стресса" (п=46). Статистически достоверные различия от группы "контроль 1": *-р<0.05.

При повторном тестировании в возрасте четырех месяцев у крыс контрольных групп и группы "социального стресса" в первый же день ЛП нахождения платформы были достаточно низкими, их значения во вторую попытку в среднем составляли 8-20 с. Таким образом, спустя два месяца после начала обучения крысы хорошо помнили условия выполнения задачи.

Существенных различий по показателям обучения в последующие три дня в тесте Морриса между животными исследуемых групп не выявлено. Большие ЛП на второй и четвертый дни вызваны тем, что крысы на следующий день склонны сначала искать платформу в месте ее предыдущего расположения. И, хотя одни животные быстрее меняли стратегию поведения и начинали поиски

нового места ее локализации, другие - медленнее, уровень решения задачи был высоким во всех группах.

Значительную роль в организации пространственной памяти играет гип-покамп. Так, при повреждении пшпокампальной формации затруднено обучение животных в водном тесте Морриса (Morris R.G.M., Garrud P. et al., 1982, Arbel I., Kadar T. et al., 1994, McDaniel W.F., Compton D.M. et al., 1994). Следует также отметить большую склонность гиппокампэктомированных животных к стереотипным движениям при свободном поведении (Bearegard М., Malkova L. et al., 1995) и в тесте Морриса (Gallagher М., Burwell R. et al., 1993). Также большая склонность к персеверации обнаружена у пренатально стрессирован-ных крыс в модели содержания беременной самки в условиях скученности и ежедневных инъекциях физиологического раствора), причем у них было найдено снижение плотности синапсов в гиппокампе (Hayashi A., Nagaoka М. Et al., 1998). А у пренатально стрессированных крыс в модели временной иммобилизации беременной самки (Szuran Т., Zimmermann Е. et al., 1994) было показано достоверное снижение веса гиппокампа, что можно объяснить как гибелью части клеток, чувствительных к высоким дозам глюкокортикоидов, так и снижением объема полей СА1 и САЗ, вызванного ненормальным уровнем половых стероидов как у самцов, так и у самок (IsgorC., Sengelaub D.R., 1998). Соответственно, травмирующее влияние стресса на гиппокамп может быть причиной наблюдаемых у пренатально стрессированных животных изменений поведения (длительная персеверация) при обучении в тесте Морриса.

Таким образом, нами не обнаружено значимых влияний пренатального воздействия (социального стресса матери или беспокойства, вызванного изменением обстановки) на способность животных к обучению задаче пространственной ориентации. Однако особенности их поведения, и, в первую очередь, неумение достаточно быстро изменять свою стратегию поведения, могут снижать эффективность обучения в других экспериментальных ситуациях.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что пренатальные воздействия различной природы влияют на формирование функциональных систем развивающегося организма, и вызывают долговременные изменения в поведении. Последствия социального стресса на спонтанное поведение для пренатально стрессированных животных сравнимы с эффектами эмоционального стресса, последствия физического стресса у половозрелых животных выражены более сильно.

ВЫВОДЫ

1. Под влиянием социального стресса, переживаемого во время беременности, у самок крыс появляется нарушение становления материнского поведения, связанного с гнездостроением.

2. В возрасте одного месяца у крыс пренатальное воздействие, вызванное социальным стрессом самки в период последней трети беременности, приводит к увеличению тревожности, страха и снижению двигательной и исследовательской активности; такие же последствия показаны для физического стресса и эмоционального (пресса

3. К возрасту трех месяцев пренатальное воздействие, вызванное социальным стрессом самки в период последней трети беременности, практически не влияет на поведение животных, за исключением более низкого уровня двигательной активности; последствия социального стресса сопоставимы с эмоциональным, тогда как в результате физического стресса беременной крысы у ее потомков показано снижение страха, усиление двигательной и исследовательской активности, кроме того, только у самок - более низкая тревожность.

4. Ежедневное кратковременное изменение обстановки для самки крысы в период последней трети беременности приводит у ее половозрелых потомков к снижению уровня локомоции и усилению страха.

5. Социальный стресс матери в период последней трети беременности приводит у ее потомства к снижению способности выбора адекватной стратегии поведения при обучении задаче на пространственную память.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Vinogradova Е., Poliakova О., Batuev A. Physical and psychic stresses during pregnancy impair behavior of the offspring's // Proceedings of the 4th International Congress of Neuroethology, 1995. P. 189.

2. Батуев AC.. Виноградова ЕЛ., Полякова ОЛ. Последствия стресса у беременных крыс на уровень тревожности их потомства // Журн. высш. нервн. деят., 1996. Т. 46. №3. С. 558-563.

3. Батуев АС., Виноградова ЕЛ., Полякова ОЛ. Влияние пренатального стресса на поведение // Сб.: Тезисы научно-практической конференции "Детский стресс - мозг и поведение", СПб, 1996. С.5-9.

4. Полякова ОЛ. Влияние "социального" стресса, перенесенного в последнюю треть беременности самок белых крыс, на особенности развития и обучения потомства // Материалы конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинический медицины", посвященной 240-летию ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 1998. С. 357-358.

5. Полякова О.Н. Влияние эмоционального воздействия в последнюю треть беременности на становление материнского поведения у крысы Н Материалы 9-й международной конференции молодых ученых "Человек. Природа. Общество. Актуальные проблемы", СПб, 1998. С. 290-292.

6. Александров А А, Полякова О. Л, Батуев А С. Влияние пренатального стресса на обучение крыс в тесте Морриса // Российский физиол. журн. им.

И.М.Сеченова, 1999. Т.85 . № 8. С. 1031-1034.

7. Батуев A.C., Шаляпина В.Г., Александров АЛ., ЗайченкоИ.Н., Полякова О.Н., ОрдянН.Э. Нейрогормональные основы адаптивного поведения пренатально стрессированных животных И Материалы международного симпозиума "Механизмы адаптивного поведения, посвященные 150-летию со дня рождения И.П.Павлова", СПб, 1999. С. 92

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Полякова, Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние стрессорного воздействия на центральную нервную систему и поведение.

1.1.1. Стресс - общие понятия.

1.1.2. Поведенческий компонент стрессорного ответа.

1.1.3. Стресс и головной мозг.

1.1.4. Возможные механизмы пренатального стрессирвования

1.2. Последствия пренатального стресса для организма.

1.2.1. Влияние пренатального стресса на развитие особи.

1.2.2. Изменение полового поведения.

1.2.3. Влияние на уровень двигательной и исследовательской активности, тревожности и страха.

1.2.4. Особенности обучения.

1.3. Особенности физического и эмоционального стресса.

1.4. Проблема социального стресса.

ГЛАВА 2. ВЛИЯНИЕ СОЦИАЛЬНОГО СТРЕССА КРЫСЫ ВО

ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА ПОТОМСТВО

2.1. МЕТОДИКА.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ.

2.2.1. Влияние стресса во время беременности на становление материнского поведения крысы и на особенности развития ее потомства.

2.2.2. Поведение пренатально стрессированных животных (по результатам тестирования в приподнятом крестообразном лабиринте и открытом поле).

2.2.3. Обучение пренатально стрессированных животных в водном тесте Морриса.

2.2.4. Влияние пренатального стресса на вес тела животных и вес надпочечников.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ФИЗИЧЕСКОГО И ЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТРЕССА КРЫСЫ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

НА ПОТОМСТВО.

3.1. МЕТОДИКА.

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.2.1. Влияние стресса на протекание беременности и развитие потомства.

3.2.2. Поведение пренатально стрессированных животных (по результатам тестирования в приподнятом крестообразном лабиринте).

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Влияние стресса во время беременности на материнское поведение и развитие потомства.

4.1.1. Эффекты социального стресса.

4.1.2. Эффекты физического и эмоционального стресса.

4.2. Влияние пренатального стресса на поведение.

4.2.1. Тревожность.

4.2.2. Страх.

4.2.3. Двигательная и исследовательская активность.

4.2.4. Груминг

4.2.5. Способность к пространственной ориентации (в группе "социального стресса").

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние пренатального стресса на характеристики поведения у крыс"

Проблема пренаталыюго стресса, его влияния на развитие организма и поведение, была обозначена только в середине нашего столетия.

Различного рода стрессорные воздействия на беременную самку являются причиной нарушения морфо-функционального развития центральной нервной системы потомства, и приводят к изменению их поведения. У прена-тально стрессированных животных отмечают феминизацию полового поведения самцов (Wardl.L., 1984, Hermans R.N., McGivernR.F. et al., 1993) и маскулинизацию поведения самок (Sachser N., Kaiser S., 1996), увеличение у них уровня тревожности (AderR., ConklinP.M., 1963, ValleeM., Mayo W. et al., 1997), нарушения в эмоциональной сфере (Chapman R.H., Stern J.M., 1979, Alonso S J., ArevaloR.,et al., 1991). Для человеческого общества подобные изменения могут представлять существенную проблему. В результате исследований, проводимых в разных странах, обнаружена связь между психическим стрессом во время беременности женщины, и нарушениями в развитии детей (Савченко Ю.И., Белкин Н.Г., 1984, Прохоров В.П., 1995, Brandt L.P., Nielsen C.V., 1992, Lou H.C., Hanses D. et al., 1994). Согласно статистическим данным, с каждым годом ситуация ухудшается. Во многом это связано с новым социальным статусом женщины в современном обществе, что привело к увеличению факторов, которые провоцируют состояние хронического стресса. Города являются местом с высокой плотностью населения, а как известно, в животном мире это приводит к снижению рождаемости и увеличению смертности (Ельский В.Н., Яковлева Э.Б. и др., 1988). Даже проживание в течение нескольких месяцев в социально нестабильных условиях приводит у животных к развитию состояния хронического стресса (Mormede Р., Lemaire V. et al., 1990, Beer R.D., 1997, Kaiser S., Sachser N., 1998).

К настоящему времени данных о влиянии разных факторов социального стресса на организм сравнительно мало, поэтому мы считали актуальным провести исследование эффектов кратковременного изменения социального окружения беременной самки на развитие и поведение ее потомства.

Крысы являются удобной моделью для изучения эффектов пренаталь-ного стресса, поскольку для них достаточно хорошо изучены механизмы реализации различных состояний (в том числе развития стресс-реакции или особенностей протекания беременности и развития детеныша). У крыс короткий срок беременности и высокая плодовитость. Именно для них разработано большое количество поведенческих и обучающих методик. Поэтому для наших исследований мы выбрали этих животных.

При изучении проблемы пренаталъного стресса нас интересовали два основных вопроса: во-первых, эффекты воздействия социального стресса, который возникает в условиях конфликтов особей в сообществе. На этой модели можно имитировать ситуацию реальных условий жизни животных. Причинами социального стресса могут быть повышенная плотность заселения, большое число контактов с сородичами, нестабильность социального окружения. Для изучения эффектов пренатального стресса мы использовали модель - конфликтную ситуацию, вызванную кратковременным помещением беременной самки в новую социальную среду.

Во-вторых, для более полной оценки эффектов социального стресса матери на потомство, по аналогичной схеме мы исследовали поведение пре-натально стрессированных животных, матери которых во время беременности испытывали воздействия в моделях физического и эмоционального стресса. Здесь надо учитывать условность принятых нами определений, поскольку физическое воздействие содержит и эмоциональный компонент, хотя, согласно данным С.Л.Ван Ден Берга, Р.Р.Ламбертса и коллег (van den Berg C.L., Lamberts R.R. et al., 1998), реализация стрессорных реакций происходит разными путями, и нет суммации эффектов этих двух компонентов. Соответственно, нельзя предсказать, что физический стресс будет действовать сильнее, чем эмоциональный и наоборот.

Целью нашего исследования было изучения влияния пренатального стресса социальной природы на особенности поведения крыс — двигательную и исследовательскую активность, тревожность, способность к пространственной ориентации.

Задачи исследования заключались в том, чтобы: оценить влияние социального стресса в последнюю неделю беременности на становление материнского поведения у крыс; выявить последствия пренатального стресса социальной природы на свободное исследовательское поведение половозрелых и неполовозрелых крыс, оценить способность пренатально стрессированных животных к пространственной ориентации; для сравнения последствий социального стресса, определить сходство и различие эффектов пренатального стресса физической и эмоциональной природы на поведение крыс в разные возрастные периоды.

Научная новизна работы заключается в разработке модели социального стресса беременной самки, в которой животное поставлено в условия социального конфликта, вызванного кратковременным помещением в новую социальную среду. Ранее для создания социального стресса беременной самки использовали либо условия повышенной плотности заселения, либо ситуацию привыкания самки к новому социальному окружению(от одного до трех дней. Нами впервые показано влияние социального стресса во время беременности крысы на нарушение поведения гнездостроения. В результате проведения комплексной оценки эффектов пренатальных воздействий выявлен общий характер изменений в поведении у одномесячных животных независимо от вида стрессора, и определенные отличия действия разных видов пренатальных воздействий на поведение половозрелых крыс.

Основные положения, выносимые на защиту: В возрасте одного месяца, независимо от природы стрессорного воздействия, для поведения пренатально стрессированных крысят характерно усиление тревожности и страха, снижение двигательной и исследовательской активности.

В возрасте трех месяцев у пренатально стрессированных животных показан разнонаправленный характер изменений характеристик поведения в зависимости от вида стресса. Более длительные последствия пренатального воздействия выявлены для физического стресса, в отличие от эмоционального; эффекты социального стресса сопоставимы с эмоциональным.

В водном тесте Морриса пренатально стрессированные животные демонстрируют менее лабильное поведение при обучении задаче ориентации в пространстве, но скорость обучения не отличается от контрольных крыс.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты данной работы важны для понимания механизмов стресса, особенно его влияния на поведение животных. Показано, что различные факторы пренатальных воздействий приводят к долговременному изменению поведения. Можно отметить значимость результатов работы, затрагивающих проблему социального стресса, которая в настоящее время является актуальной. Разработанная автором модель социального стресса может быть учтена при постановке других задач по этой теме. Полученные данные могут быть использованы при исследованиях в области психофизиологии, в том числе нейробиологии поведения и психофизиологии развития. Результаты исследования и полученные выводы могут быть использованы в лекциях по биологии поведения, психонейроэндокринологии стресса, психофизиологии.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:

1)Научно-практической конференции "Детский стресс - мозг и поведение" (Санкт-Петербург, 1996);

2)Конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинический медицины", посвященной 240-летию ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 1998); 5

3)9-й междунароной конференции молодых ученых "Человек. Природа. Общество. Актуальные проблемы" (Санкт-Петербург, 1998).

4) Международном симпозиуме "Механизмы адаптивного поведения, посвященном 150-летию со дня рождения И.П.Павлова" (Санкт-Петербург, 1999).

Диссертация апробирована на заседании кафедры высшей нервной деятельности и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ. Структура диссертации

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Полякова, Ольга Николаевна

выводы

1. Под влиянием социального стресса, переживаемого во время беременности, у самок крыс появляется нарушение становления материнского поведения, связанного с гнездостроением.

2. В возрасте одного месяца у крыс пренатальное воздействие, вызванное социальным стрессом самки в период последней трети беременности, приводит к увеличению тревожности, страха и снижению двигательной и исследовательской активности; такие же последствия показаны для физического стресса и эмоционального стресса.

3. К возрасту трех месяцев пренатальное воздействие, вызванное социальным стрессом самки в период последней трети беременности, практически не влияет на поведение животных, за исключением более низкого уровня двигательной активности; последствия социального стресса сопоставимы с эмоциональным, тогда как в результате физического стресса беременной крысы у ее потомков показано снижение страха, усиление двигательной и исследовательской активности, кроме того, только у самок - более низкая тревожность.

4. Ежедневное кратковременное изменение обстановки для самки крысы в период последней трети беременности приводит у ее половозрелых потомков к снижению уровня локомоции и усилению страха.

5. Социальный стресс матери в период последней трети беременности приводит у ее потомства к снижению способности выбора адекватной стратегии поведения при обучении задаче на пространственную память.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Социальный стресс, вызванный кратковременными помещением самки крысы в период последней трети беременности в новую социальную среду, действительно оказался значимым воздействием как для самой самки, так и для ее потомков.

У беременной самки социальный стресс вызвал нарушение материнского поведения, в том числе и на начальных этапах его становления, поведения гнездостроения. Было зарегистрировано удлинение сроков построения гнезда, упрощение его "конструкции", поскольку стрессированные самки в меньшей степени использовали специально предложенный для его строительства материал.

Следующим этапом материнского поведения является уже непосредственно ухаживание за потомством. У части крыс, которые подвергались во время беременности социальному стрессу, был отмечен канибализм, поедание самкой детенышей. Это также можно рассматривать как нарушение у них материнского поведения. Подобное мы наблюдали и в группах физического стресса и эмоционального стресса - но практически у всех самок.

Крысы, которые испытывали во время последней трети беременности беспокойство, вызванное самим фактом их кратковременного перемещения в другое помещение, по поведению, связанному с гнездостроением, значимо не отличались от контрольных крыс (с которыми не проводили никаких дополнительных манипуляций).

Соответственно, можно говорить о том, что именно помещение беременной самки в новую социальную среду, а не сам факт смены обстановки, является для нее стрессорным.

Социальный стресс крысы в период последней трети беременности вызвал нарушения в развитии ее потомков, и изменение характеристик их активного исследовательского поведения.

У пренатально стрессированных самок группы "социального стресса", мы наблюдали удлинение сроков астрального цикла (за счет стадий диэстру-са и метэструса), у части из них не было зарегистрировано стадии эструса, то есть они были ацикличны. Это свидетельствует о нарушении у них активности центров, регулирующих циклические изменения уровня половых гормонов. Но большее число ацикличных пренатально стрессированных самок было в группах "эмоционального стресса" и "физического стресса". В естественных условиях это приводит у пренатально стрессированных самок к снижению аттрактивности и фертильности, уменьшению вероятности иметь собственное потомство.

Социальный стресс матери во время беременности приводит к тому, что у ее неполовозрелых потомков в возрасте одного месяца наблюдается увеличение тревожности, увеличение длительности замирания, снижение времени груминга, снижение двигательной и исследовательской активности. Эти характеристики поведения свидетельствуют о большей настороженности и страхе животных в условиях новой обстановки (приподнятого крестообразного лабиринта и открытого поля), низкой скорости адаптации и привыкания к ситуации тестирования, что сопровождается низким уровнем активного исследовательского поведения.

Аналогичные результаты при тестировании в приподнятом крестообразном лабиринте получены для пренатально стрессированных животных в моделях "физического стресса" и "эмоционального стресса". Низкий уровень локомоции и большая длительность замирания, чем у контрольных животных, были показаны также у потомков самок крыс, которые испытывали во время беременности беспокойство, вызванное их кратковременным перемещением в другое помещение. Это позволяет нам предположить, что различного рода манипуляции с беременной самкой в последнюю треть беременности могут приводить у ее неполовозрелых потомков к изменению (снижению) исследовательского поведения в условиях новизны обстановки. Однако при сравнении их с потомками контрольных самок (в возрасте одного месяца) показано, что влияние социального стресса и фактора беспокойства беременной самки оказали на пренатально стрессированное крысят менее сильное (по количественным показателям) влияние, чем физический стресс и эмоциональный стресс.

Поскольку у тридцатидневных крысят еще не произошло завершения процесса полового созревания, изменения отмеченных характеристик поведения, возможно, отражают нарушения на уровне центральной нервной системы (типа изменения плотности распределения рецепторов, преимущественно в лимбических структурах и базальных ганглиях, или в соотношении содержания медиаторов в этих образованиях). У половозрелых крыс половые гормоны оказывают модулирующее влияние на формирование исследовательского поведения, и может происходить нивелирование различий параметров поведения пренатально стрессированных животных при сравнении их с контрольными, что характерно для животных групп "социального стресса" и "эмоционального стресса". Либо напротив, произойдет усиление изменений наблюдаемых характеристик вплоть до инверсии поведения, что мы и наблюдали в группе "физического стресса", особенно у самок.

Для неполовозрелых пренатально стрессированных животных ситуация тестов приподнятого крестообразного лабиринта и открытого поля оказалась более опасной, пугающей, чем для контрольных животных. Кроме того, потомки самок, которые подвергались социальному стрессу или эмоциональному стрессу, продемонстрировали несколько более низкий уровень привыкания к обстановке тестирования, чем потомки интактных самок.

Характеристики поведения половозрелых пренатально стрессированных животных (в возрасте трех месяцев), по сравнению с контрольными, изменяются неоднозначно, и зависят от характера пренатального воздействия. В целом, в результате социального стресса беременной крысы, у ее взрослых (пренатально стрессированных) потомков параметры поведения не отличаются от контрольных животных, за исключением более низкого уровня двигательной активности. Последствия социального стресса у пренатально стрессированных животных сопоставимы с данными по эмоциональному стрессу, и влиянию фактора беспокойства беременной самки. Тогда как в результате физического стресса крысы в период последней трети беременности, у ее потомков обнаружено снижение страха, усиление исследовательской активности и понижение тревожности.

Таким образом, более значимые отличия в поведении, при сравнении с контрольными животными, демонстрируют потомки крыс, которые подвергались во время беременности физическому воздействию. Именно у пренатально стрессированных самок этой группы были обнаружены большие нарушения в половой системе, и возможно, что произошли изменения в регуляции по принципу обратной связи "половые стероиды - головной мозг", что вызвало у этих крыс инвертирование таких показателей поведения, как тревожность, страх, активная исследовательская деятельность.

Следует еще раз подчеркнуть долговременный характер изменений характеристик поведения у потомков самок, которые испытывали во время беременности беспокойство, вызванное кратковременным перемещением в другое помещение. Это свидетельствует о большой чувствительности мозговых структур к воздействиям в пренатальном периоде развития.

Задаче пространственной навигации пренатально стрессированные животные группы "социального стресса" и контрольные крысы обучаются практически одинаково, однако при поиске скрытой под водой платформы в водном тесте Морриса пренатально стрессированные животные используют менее лабильный тип поведения. Возможно, что они не соотносят новую и старую информацию о месторасположении скрытой под водой платформы, и настойчиво демонстрируют попытку решить задачу путем повторения ранее успешного поведения. Одной из причин подобного поведения животных мо

162 жет быть травмирующее влияние стресса во время пренатального развития на гиппокампальную формацию мозга.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что пренаталь-ные воздействия различной природы влияют на формирование функциональных систем развивающегося организма, и вызывают долговременные изменения в поведении. Последствия социального стресса на спонтанное поведение для пренатально стрессированных животных сравнимы с эффектами эмоционального стресса, последствия физического стресса у половозрелых животных выражены более сильно.

163

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Полякова, Ольга Николаевна, Санкт-Петербург

1. Айрапетянц М.Г., Шуйкин H.H., Левшина И.П. Особенности поведения крыс, вызванные частичной дегенерацией холинергических нейронов гип-покампа // Журн. высш. нервн. деят. 1998. Т. 48. № 1. С. 130-134.

2. Анищенко Т.Г., Головачева И.И, Пронина C.B. и др. Половой диморфизм в стрессорной реакции при обычном и измененном фотопериоде // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1988. Т. 106. № 7. С. 21-23.

3. Анищенко Т.Г., Буршина С.Н., ШоринаЛ.Н. Половые различия динамики ответных реакций на эмоциональные стрессорные воздействия у белых крыс // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова, 1991. Т. 77, № 1. С. 14-21.

4. Арушанян Э.Б., Бэйер Э.В. Противоположное влияние разрушения дор-зального гиппокампа и супрахиазматических ядер гипоталамуса на ритмическую организацию поведения и тревожность у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1999. Т. 49. № 2. С. 264-270.

5. Батуев A.C., Виноградова Е.П., Полякова О.Н. Влияние пренатального стресса на поведение // Сборник материалов научно-практической конференции "Детский стресс мозг и поведение", 1996. СПб. С. 5-9.

6. Буреш Я, Бурешева О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. Под ред. Батуева A.C. М.: Изд-во "Высшая школа", 1991. 399 с.

7. Валъдман A.B., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Изд-во "Медицина", 1979. 358 с.

8. Вигаш М. Развитие представлений о стрессе с позиций изучения нейроэн-докринных функций // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Изд-во "Наука", 1990. С. 6-16.

9. Виноградова Е.П., Чаадаева Е. В. Изменение уровня тревожности у самок белых крыс в течение эстрального цикла в зависимости от хэндлинга // Журн. высш. нервн. деят. 1994. Т. 44. № 2. С. 277-282.

10. Волынкина Г.Ю., Суворов Н.Ф. Нейро-физиологическая структура эмоциональных состояний человека. Л.: Изд-во "Наука", 1981. 160 с.

11. Гладкова А.И. Репродуктивная функция крыс-самок в условиях скученности // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1992. Т. 78. № 5. С. 86-92.

12. Горбунова A.B., Белова Т.И. Биогенные амины структур мозга крыс генетически различных линий в условиях стресса // Журн. высш. нервн. деят. 1992. Т. 42. №2. С. 363-371.

13. Дернер Г., ГетцФ., Роде В. Значение гормон-зависимого развития мозга для онтогенеза животных и людей // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Изд-во "Наука", 1990. С. 67-77.

14. Дыгало Н.Н Гормональный механизм модификации стрессорной реакции. Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук,1. Москва. 1991.

15. Дыгало Н.Н, Шишкина Г. Т., Шилова A.A. Бета-адренорецепторы коры головного мозга крысят после воздействия, изменяющих уровень норадре-налина // Онтогенез. 1993. Т. 24. № 3. С. 93-97.

16. Кириллов О.И. Стрессовая гипертофия надпочечников. М.: Изд-во "Наука", 1994. 176 с.

17. Козлова О.Н. Тирозингидроксилаза головного мозга в регуляции доминантного поведения самцов лабораторных мышей в популяции. Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Новосибирск. 1994.

18. JI.: Издательство Ленинградского университета, 1990. 196 с.

19. Маркелъ А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте "открытого поля" // Журн. высш. нервн. деят. 1981. Т. 31. № 2. С. 301-307.

20. Меннинг О. Поведение животных. М.: "Мир", 1982. 360 с.

21. Науменко Е.В., Вигаш М., Поленов А.Л. и др. Онтогенетические игенетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск, Изд-во "Наука", 1990. 230 с.

22. Ъ2.0ленев С.Н., Оленев A.C. Нейробиология 95. Учебно-методически-справочное издание. СПБ.: Изд-во СПбГПМА, 1995. 247 с.

23. ЪЪ.Пигарева МЛ. Переход от пищевого подкрепления к болевому и наоборот у крыс с разрушенным гиппокампом .// Физиологические особенности положительных и отрицательных эмоциональных состояний. М.: Изд-во "Наука", 1972. С. 78-89.

24. Попова Н.К. Серотонин в генетически детерминированных видах защитного поведения // Журн. высш. нервн. деят. 1997. Т. 47. № 2. С. 350-357.

25. Прохоров В. П. Психологический статус беременной и перинатальная патология // Сборник материалов I съезда по перинатальной патологии. Суздаль. 1995. С. 297.

26. Психологический словарь. Под ред. Зинченко В.П., Мещерякова Б.Г. 2-е изд. М.: Изд-во "Педагогика-пресс", 1997. 440 с.

27. Психология. Словарь. Под ред. Петровского A.B., Ярошевского М.Г. 2-е изд. М.: Изд-во "Политиздат", 1990. 494 с.

28. Резников А.Г. Перинатальный стресс и гормонально-медиаторный импри-тинг нейроэндокринной системы репродукции // Онтогенетические и ге-нетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса.

29. Новосибирск: Изд-во "Наука", 1990. С. 77-87.

30. Роде В., Окава Т., Штал Ф. и др. Изменение нейроэндокринной системы плодов крыс при остром стрессе в конце беременности // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Изд-во "Наука", 1990. С. 28-40.

31. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Изд-во "Высшая школа", 1984. 336 с.41 .Ромец Б. Микроскопическая техника. М.: Изд-во "Иностранная литература". 1954. 719 с.

32. РосинЯ.А. Регуляция функций. М.: Изд-во "Наука", 1984. 170 с.

33. Савченко Ю.И., Белкин Н.Г. Роль положительных эмоций и эмоционально-позитивных структур мозга в регуляции гестационного процесса // Акушерство и гинекология. 1984. № 12. С. 11-14.

34. СелъеГ. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Изд-во "Наука", 1960. 253 с.

35. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Изд-во "Наука", 1972. 122 с.

36. СельеГ. Стресс без дистресса. М.: Изд-во "Прогресс", 1979. 123 с.

37. Серова Л.И. Половая система взрослых животных после пренатальной ан-дрогенизации // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Изд-во "Наука", 1990. С. 87-96.

38. Симонов Л.В. Условные реакции эмоционального резонанса у крыс // Нейрофизиологический подход к анализу внутривидового поведения. М.: Изд-во "Наука", 1976. С. 6-25.

39. Соколов В.Е., Ляпунова КЛ. Особенности иерархической структуры сообществ серых крыс в условиях вольерного содержания // Феромоны и поведение. М.: Изд-во "Наука", 1982. С. 162-179.

40. Суворов Н. Ф., Суворов В.В. Адренергические системы и поведение. Л.: Изд-во "Наука", 1978. 48 с.51 .Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. М.: Изд-во "Горизонт", 1998. 263 с.

41. Талаенко А.Н., Кривобок Г.К, Бабий Ю.В. и др. Нейрохимические механизмы центрального ядра миндалевидного комплекса и анксиолитическое действие транквилизаторов в различных моделях // Журн. высш. нервн. деят. 1994. Т. 44. № 6. С. 1116-1129.

42. Тинников А.А. Роль гипоталамо-гипофизарной системы в регуляции полового поведения // Успехи соврем, биологии. 1990. Т. 110. № 3 (6). С. 419429.

43. Филаретов A.A., Подвигина Т.Т., ФиларетоваП.П. Адаптациякак функция гипофизарно-адреналокортикальной системы. СПб.: Изд-во "Наука", 1994.131 с.

44. Фурдуй Ф.И. Физиологические механизмы изучения стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов. Кишинев: Изд-во "Штиинца". 1986. 239 с.

45. Хайнд Р. Поведение животных. Синтез этологии и сравнительной психологии. М.: Изд-во "Мир", 1975. 855 с.

46. Черноситов A.B., Орлов В.И., Мирошниченко В.Г. О соотношении стресс-и невроуязвимости в структуре неспецифической резистентности к экстремальным факторам у интактных и беременных крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1994. Т. 44. № 6. С. 1106-1115.

47. Шаляпина В.Г., Туркина Е.В., Рыбникова Е.А. и др. Модификация поведенческих эффектов кортиколиберина ранним постнатальным введением кортикостероидных гормонов // Журн. высш. нервн. деят. 1997. Т. 47. № 1. С. 130-135.

48. Шаповалова КБ. Современные представления о нейрофизиологии и ней-рохимии холинергической системы стриатума и ее роли в регуляции движения // Журн. высш. нервн. деят. 1996. Т. 46. № 4. С. 656-673.

49. Шишелова А.Ю. Опыт материнства оказывают существенное влияние на формирование повдеения потомства у крыс в раннем постнатальном онтогенезе // Журн. высш. нервн. деят. 1999. Т. 49. № 1. С. 68-76.

50. Юматов Е.А., Салиева P.M. Физиологические свойства эндогенных опио-идов, повышающих устойчивость к эмоциональному стрессу // Журн. высш. нервн. деят. 1993. Т. 43. № 2. С. 318-325.

51. Якимовский А.Ф. Функциональная специализация медиаторных систем как основа полифункциональности неостриатума // Российский физиол. журн. 1998. Т. 84. № 9. С. 906-912.

52. X.Archer J. Rodent sex differences in emotional and related behavior // Behav. Biol. 1975. Vol. 14. No. 4. P. 451-470.

53. Atigul I., HerrikssonB., MohamedA. et al. Behavioral deficit in adult rats following long-term adrenalectomy // Neurosci. Lett. 1995. Vol. 194. No. 1-2. P. 49-52.

54. Bakker J.M., Schmidt E.D., Kroes H. et al. Effects of shot-term dexamethasone treatment during pregnancy on development of the immune system and the hypothalamo-pituitary adrenal axis in the rat // Neuroimunology. 1995. Vol. 63. No. 2 .P. 183-191.

55. Barlow S.M., Knight A.F., Sullivan F.M. Delay in postnatal growth and development of offspring produced by maternal restraint stress during pregnancy in the rat // Teratology. 1978. Vol. 18. No. 4209. P. 211-218.

56. Barlow S.M., Knight A.F., Sullivan F.M. Prevention by diazepam of adverse effects of maternal restraint stress on postnatal development and learning in the rat // Teratology. 1979. Vol. 19. No. 310. P. 105-110.

57. Beer R.D. Social stress in female guinea pigs exposed to livelong daily change of social environment // Abstr. Stress of life. Stress and adaptation from molecules to man. 1-5 Jule. 1997 Budapest. Hungary. 1997. S. 39.

58. Benolow A.L., WaddellB.J. Distribution and metabolism of maternal progesterone in the uterus, placenta, and fetus during rat pregnancy // Biol. Reprod. 1995. Vol. 52. No. 6. P. 1327-1333.

59. Brandt L. P., Nielsen C.V. Stress au travail et effects adverse sur la grossesse: une liaison causale ou un biais possible // Energ. Sante Serv. Etud. Med. 1992. Vol. 3. No. 2. P. 292.

60. Bucci D.J., ChibaA.A., Gallagher M. Spatial learning in male and female Long-Evans rats // Behav. Neurosci. 1995. Vol. 109. No. 1. P. 180-183.

61. Burke A.W., BroadhurstP.L. Behavioral correlates of estrous cycle in the rat // Nature (London). 1966. Vol. 209. P. 223-229.

62. ButherR.L., Collins W.E., FugoN.W. Plasma concentration of LH, FSH, prolactin, progesterone and estradiol-17 throughout the 4-day estrous cycle of the rat // Endocrinology. 1974. Vol. 94. No. 6. P. 1704-1708.

63. Cabub S., KempfE., Schleef C. et al. Different effects of acute and chronicstress on two dopamine-mediated behaviors in the mouse // Physiol. Behav. 1988. Vol. 43 No. 2. P. 223-227.

64. Dunn A.J., File S.E. Corticotropin-releasing factor has and anxiogenic action in the social interaction test // Horm. Behav. 1987. Vol. 21. No. 2. P. 193-202.

65. Erp A.M. van, KrukM.R., Willekens-Bramer D.C. et al. PVH lesion do not inhibit stressor-induced grooming in the rat // Physiol. Behav. 1995. Vol. 57. No. 5. P. 887-892.

66. Fernandez- Teruel A., Escorihuela R.M. et al. Neonatal handling and environmental enrichment effects on emotionality, novelty/ Reward seeking, and focus on the Roman rat line // Behavior. Genetics. 1997. Vol. 27. No. 6. P. 513-526.

67. Fride E., Dan Y., Gavish M, et al. Prenatal stress impairs maternal behavior in a conflict situation and reduced hippocampal benzodiazepine receptors // Life Sci. 1985. Vol. 36. No. 22. P. 2103-2109.

68. Gallagher M., BurwellR., BurchinalM. Severity of spatial learning impairment in aging: development of a learning index for performance in the Morris water maze // Behav. Neurosci. 1993. Vol. 107. No. 4. P. 618-626.

69. Grauer E., Kapon Y. Wistar-Kyoto rats in the Morris water maze: impaired working memory and hyper-reactivity to stress // Behav. Brain Res. 1993. Vol. 59. No. 1-2. P. 147-151.

70. Green S, Bensodiazepines, putative anxiolytiecs and animal models of anxiety

71. Trend inNeurosci. 1991. Vol. 14. No. 30. P. 101-104.

72. Guile M.N. Differential gastric ulceration in rats receiving shock on either fixed-time or variable-time schedules // Behav. Neurosci. 1987. Vol. 101. No. l.P. 139-140.

73. Hay as hi A., Nagaoka M., Yamada K. et al. Maternal stress induced synaptic loss and developmental disabilities of offspring // Int. J. Dev. Neurosci. 1998. Vol. 16. No. 314. P. 209-216.

74. Insel T.R, Kiksley C.H., Bridges R.S. Prenatal stress has long-term effects on brain opiate receptors // Brain Res. 1990. Vol. 511. No. 1. P. 93-97.

75. Isgor C., Sengelaub D.R. Prenatal gonadal steroids affect adult spatial behavior, CA1 and CA3 pyramidal cell morphology in rats // Horm. Behav. 1998. Vol. 34. P. 183-198.

76. Jensh R.P., Magaziner A., VogelW.H. effects of maternal environment and postnatal multiple testing on adult rat offspring. // J. Toxicol. Environ. Health. 1981. Vol. 7. No. 3-4. P. 655-663.

77. Kaiser S., SachserN. The social environment during pregnancy and lactation affects the female offspring's endocrine status and behavior in guinea pigs // Physiol. Behav. 1998. Vol. 63. No. 3. P. 361-366.

78. Koolhaas J. M., De Boer S.F., De Ruiter A.J.H. et al. Social stress in rats and mice // Acta Physiologica Scandinavica. An. Int. J. Physiol. Sci. 1997. Vol. 161. Supp. 640. P. 69-72.

79. Landfield P.W., Baskin R.K., Pitler T.A. Brain aging correlates: retardation by hormonal-pharmacological treatment // Science. 1981. Vol.214. No. 4520. P. 581-584.

80. Lordi B., Protais P., Mellier D. et al. Acute stress in pregnant rats: effects on growth rate, learning, and memory capabilities of the offspring // Physiol. Behav. 1997. Vol. 62. No. 65. P. 1087-1092.

81. LouH.C., Hanses D., Nordentoft M. et al. Prenatal stressors of human life affect fetal brain development // Dev. Med. and Child Neurol. 1994. Vol. 36. No. 9. P. 826-832.

82. MaccariS., Piazza P. V., Kabbaj M. et al. Adoption reverses the long-term impairment in glucocorticoid by prenatal stress // J. Neurosci. 1995. Vol. 15. No. l.Pt. l. P. 110-116.

83. McDaniel W.F., Compton D.M., Smith S.R. Spatial learning following posterior parietal or hippocampal lesions // NeuroReport. 1994 Vol. 5. No. 4. P. 1713-1717.

84. Moghaddam B. Stress Preferentially increases extraneuronal level of excitatory amino acids in the prefrontal cortex: comparison to hippocampus and basal ganglia // J. Neurochem. 1993. Vol. 60. No. 5. P. 1650-1657.

85. MonatA., Lasarus R.S. Stress and coping an anthology. N.Y.: Columbia University Press, 1979. 388 p.

86. Mormede P., Lemaire V., CastanonN. et al. Multiple neuroendocrine responses to chronic social stress: interaction between individual characteristics and situational factors // Physiol. Behav. 1990. Vol. 47. No. 6. P. 1099-1105.

87. Morris R.G.M., GarrudP., Rawlins J.N.P. et al. Place navigation impaired in rats with hippocampal lesion // Nature. 1982. Vol. 297. No. 24 P. 681-683.

88. Morrisette M., Paolo T.D. Sex and estrous cycle voriatious of rat striatol dopamine uptake sites //Neuroendocrinology. 1993. Vol. 58. No. 1. P. 16-22.

89. Moser M.B., Moser E.I., Forrest E. et al. Spatial learning with a minislab in the dorsal hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1995. Vol. 92. No. 21. P. 9697-9701.

90. MoyerJ.A., Herrenkohl L.R., Jacobowitz D.M. Stress during pregnancy: effect on catecholamines in discrete brain regions of offspring as adults // Brain Res. 1978. Vol. 144. No. 1. P. 173-178.

91. Nelson A., LebessiA., Sowinski P. et al. Comparison of effects of global cerebral ishemia on spatial learning in the standard and radial water maze: relationship of hippocampal damage to performance // Behav. Brain Res. 1997. Vol. 85. No. l.P. 93-115.

92. Neumann I.D., Johnstone H.A., Hatzinger M. et al. Attenuated neuroendocrine responses to emotional and physical stressors in pregnant rats involveadrenohypophisal changes.// J Physiol (Lond). 1998. No. 508. Pt. 1. P. 289300.

93. Okere C.O., Higuchi T. Down-regulation of endogenous nitric oxide synthase in late-pregnancy and parturition in the rat hypothalamic magnocellular neurons and neurohypophysis // Neurosci Lett. 1996. Vol. 220. No. 2. P. 133-136.

94. Okere C.O., Wang Y.F., Higuchi T. et al. The effects of systemic and central nitric oxide administration on milk availability in lactating rats. // NeuroReport. 1996. Vol. 8. No. 1. P. 243-247.

95. Peters D.A. Prenatal stress: effects on brain biogenic amine and plasma corticosterone levels //Pharm. Bioch. Behav. 1982. Vol. 17. No. 4. P. 721-725.

96. Peters D.A. Prenatal stress increases the behavioral response to serotonin agonists and alters open field behavior in the rat // Pharm. Bioch. Behav. 1986. Vol. 25. No. 4. P. 873-877.

97. Pfister H.P., MuirJ.L. Prenatal exposure to predictable and unpredictable novelty stress and oxytocin treatment affects offspring development and behavior in rats // Int. J. Neurosci. 1992. Vol. 62. No. 3-4. P. 227-241.

98. PoltyrevT., Keshet G.I., Kay G. et al. Role of experimental conditions in determining differences in exploratory behavior of prenatally stressed rats // Dev. Psychobiol, 1996. Vol. 29. No. 5. P. 453-62.

99. Porsolt R. Le Pichon M., Jalfre B. Depression : a new model sensitive to antidepressant treatment //Nature. 1977. Vol. 266. No. 5604. P. 730-732.

100. Sachser N., Kaiser S. Prenatal social stress masculinizes the female's behavior in guinea pigs // Physiol. Behav. 1996. Vol. 60. No. 2. P. 589-594.

101. Sapolsky R.M. A mechanism for glucocorticoid toxicity in the hippocampus: increased neuronal vulnerability to metabolic insults // J. Neurosci. 1985. Vol. 5. No. 5. P. 1228-1232.

102. SapolskyR.M., KreyL.C., McEwenB.S. Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number: Implications for aging // J. Neurosci. 1985. Vol. 5. No. 5. P. 1222-1227.

103. Sapolsky R., BrookeS., Stein-Behrens B. Methodological issues in studding glucocorticoid-induced damage to neurons // Neurosci. Meth. 1995. Vol. 58. No. 1-2. P. 1-15.

104. Shors T.J., DryverE. Stress impredens exploration and the acquisition of spatial information in the eight-arm radial maze // Psychobiol. 1992. Vol. 20. No. 4. P. 242-253.

105. Spruijt B.M., Hooff J.A.R.A.M. van, Gispen W.H. Ethology and neurobiology of grooming behavior // Physiol. Rev. 1992. Vol. 72. No. 3. P. 825-846.

106. Steenbergen H.L., HeinsbrockR.P.W., HestA.van. et al. Sex-dependent effects of inescapable shock administration on shuttle-box-escape performance and elevated plus-maze behavior // Physiol. Behav. 1990. Vol. 48. No. 4. P. 571-576.

107. Stein-Behrens B.A., Elliot E.M., Miller C.A. et al. Glucocorticoids exacerbate kainic acid induced extracellular accumulation of excitatory amino acids in the rat hippocampus // J. Neurochem. 1992. Vol. 58. No. 5. P. 1730-1735.

108. Stein-Behrens B.A., Mattson M.P., Chang J. et al. Stress exacerbates neuron loss and cytoskeletal pathology in the hippocampus // J. Neurosci. 1994. Vol. 14. No. 9. P. 5373-5380.

109. Stratakis C.A., Chrousos G.P. Neuroendocrynology and pathophysiology of the stress system // Stress. Basic mechanisms and clinical implication. N.Y.: An. New York academy of sciences. 1995. Vol. 771. P. 1-15.

110. Takahashi L.K., Kalin N. H., Barksdal C. M. et al. Stressor controllability during pregnancy influences pitutary-adrenal hormone concentrations and analgesic responsiveness in offspring // Physiol. Behav. 1988. Vol. 42. No. 4. P. 323-329.

111. Takahashi L.K., Baker E. W., Kalin N.H. Ontogeny of behavioral and hormonal responses to stress in prenatally stressed male rat pups // Physiol. Behav. 1990. Vol. 47. No. 2. P. 357-364.

112. Walker C.-D., Perrin M., Vale W et al. Ontogeny of the stress response in the rat: role of the pitutary and hypothalamus // Endocrinology. 1986. Vol. 118. No. 4. P. 1445-1451.

113. Watson S.I., Neal C.R., Thompson R.C. et al. Expression of the Mu-opioid receptor mRNA and protein in the developing rat brain // Abstr. Society for Neurosci. 1997. Vol. 2. P. 1.

114. WeinstockM., Matlina E., Maor G.I. et al. Prenatal stress selectively alters the reactivity of the hypothalamic-pituitary adrenal system in the female rat // Brain Res. 1992. Vol. 595. No. 2. P. 195-200.

115. Weinstock M., Poltirev T., Schorer-Apelbaum D, et al. Effect of prenatal stress on plasma corticosterone and catecholamines in response to footshock in rats // Physiol. Behav. 1998. Vol. 64. No. 4 P. 439-444.

116. S5.WelbergL.A.M., Holmes M.C., SeckeJ.K. Prenatal programming of hippocampal MR and GR gene expression by inhibiting of llB-hidroxysteroid dehydrogenase (11B-HSD) // Abstr. Society for Neurosci. 1997. Vol.23. No. 490.7. P. 1241.

117. Weller A., Glaubman H., Yehuda S. et al. Acute and repeated gestational stress affects offspring learning and activity in rats // Physiol. Behav. 1988. Vol. 43. No. 2. P. 139-143.183