Влияние патологии печени матери различного генеза на морфофункциональное становление клеточного иммунитета потомства

Бирюкова, Татьяна Игоревна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние патологии печени матери различного генеза на морфофункциональное становление клеточного иммунитета потомства
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние патологии печени матери различного генеза на морфофункциональное становление клеточного иммунитета потомства"

□□34 саиго

На правах рукописи

Бирюкова Татьяна Игоревна

ВЛИЯНИЕ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ МАТЕРИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СТАНОВЛЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ПОТОМСТВА (экспериментальное исследование)

03.00.13 - «Физиология»

- 8 ОКТ 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Челябинск - 2009

003479076

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Челябинский государственный университет»

Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор

Брюхин Геннадий Васильевич.

Официальные оппоненты : доктор биологических наук, профессор

Лихачев Сергей Федорович

доктор медицинских нау.-с Головнева Елена Станиславовна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (г. Уфа)

Защита диссертации состоится « 23 » октября 2009 года в

часов на заседании диссертационного совета Д 212.295.03 при

государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинский государственный педагог ический университет» по адресу: 454080, г. Челябинск, пр. им. Ленина, д. 69, ауд. 116

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки Челябинского государственного педагогического университета.

Автореферат разослан « » сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, доцент 0

Ефимова Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На фоне продолжающегося демографического кризиса в России одной из актуальных проблем на сегодняшний день остается воспроизводство здорового потомства.

Здоровье детей в ранний постнатальный период во многом определяется состоянием материнского организма. В настоящее время отмечается увеличение числа женщин фертильного возраста с различными экстрагенитальными заболеваниями, среди которых особое место занимают болезни гепатобилиарной системы, в том числе хронические гепатиты, холециститы, холангиты, циррозы, хроническая жировая дистрофия печени, желчнокаменная болезнь, являющиеся одной из важных причин материнской и перинатальной патологии (Михайленко Е.Е. с соавт., 1991; Бударина Н.А, 2005). Особое место в ряду этих заболеваний в последнее время занимают вирусные гепатиты, в связи с их нарастающей распространенностью в мире. Специалисты отмечают, что сейчас в России насчитывается около 5 миллионов носителей вируса гепатита В и около 200 ООО случаев заболевания гепатитом А (Арямкина О.Л, 2008; Оншценко Г.Г., 2005). Согласно литературным данным, беременность, сопровождающаяся патологией печени, относится к беременности с высоким риском, исход которой не всегда однозначен (Jabeen Т., 2000; Heneghan M. А., 2001). Влияние хронических поражений гепатобилиарной системы на течение беременности и здоровье потомства в настоящее время является одной из наиболее актуальных проблем современной физиологии (Егоров А.Ю., 2002).

Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения указывают на нарушение структурно-функционального становления систем жизнеобеспечения у потомства матерей с хронической патологией гепатобилиарной системы (Брюхин Г.В., 1990 - 2006; Михайлова Г.И., 1990, 2001; Грачев А.Ю., 1990, 1994; Пивснь Г.В., 1995; Бояков A.A., 1999,2001; Николина О.В., 2000; Евченко Е.В., 2001; Вторушина Е.В., 2003; Пашнина E.H., 2002, 2003; Федосов A.A., 2002, 2004, 2006; Сизоненко М.Л., 2005, 2006; Ильиных М.А., 2006), Согласно данным литературы (Ayelet Laronne-Bar-On, 2008; Е. Castermans, 2008), дети матерей с хронической патологией печени предрасположены к различным заболеваниям. Не вызывает сомнения, что одной из причин этих нарушений является изменение иммунологической реактивности организма, которая определяется состоянием иммунной системы организма в целом и характером клеточного иммунитета, центральным органом которого является тимус. Анализ работ современных ученых показывает, что на сегодняшний день недостаточно изучены вопросы влияния поражения печени матери различной этиологии на морфофункциональное становление систем жизнеобеспечения потомства, в частности на систему клеточного иммунитета.

Отмеченное выше, предопределило выбор темы, объекта и предмета исследования, постановку цели и задач, структуру исследования.

Цель оценка влияния патологии печени самок крыс на морфофункциональное становление клеточного звена иммунитета потомства.

Цель исследования обусловила постановку следующих основных задач:

1. провести морфофункциональную оценку клеточного состава внутритимусного микроокружения (макрофагов и тучных клеток) у потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза.

2. на основе иммуноферментного метода проанализировать пролиферативную и апоптотическую реакцию тимоцитов у потомства животных с хроническим поражением печени различного генеза.

3. оценить интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного тапа у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени в различные сроки постнатального периода.

4. провести сравнительный анализ морфофункционального состояния тимуса у потомства самок крыс с D(+) - гапактозаминовым поражением печени и у потомства самок крыс при поражением печени с использованием фильтрата Е. coli.

Научная новизна:

Выявлена депрессия клеточного иммунитета у потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза (D - галаюгозамин и E.coli) на 1, 15, 30, 45 и 60 - ые сутки постнатального онтогенеза, что нашло свое проявление в достоверном снижении весового индекса тимуса, делимфатизации, инверсии площадей коркового и мозгового вещества тимусной дольки.

Новыми являются данные об угнетении у потомства самок крыс с хронической патологией печени Т-лимфоцитопоэза на центральном уровне, о чем свидетельствует достоверное увеличение числа малодифференцированных клеток за счет снижения числа зрелых тимоцитов, увеличение их среднего диаметра (р < 0,05) и достоверного уменьшения клеточной плотности лимфоцитов тимуса.

В отличие от ранее проведенных исследований новыми являются данные об усилении пролиферативной активности тимоцитов у потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени, о чем свидетельствует гиперэкспрессия белка Ki-67, а также то, что нарушение Т-клеточного лимфоцитопоэза на центральном уровне сопровождается увеличением числа р53 позитивных лимфоцитов тимуса.

Установлено изменение клеточного состава внутритимусного микроокружения потомства самок крыс с патологией гепатобилиарной системы, обусловленного введением D-галактозамина и E.Coli: снижение числа CD68 позитивных клеток, увеличение числа и секреторной активности тучных клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты, выявившее общие и специфические эффекты неблагоприятного влияния гепатобилиарной патологии различного генеза матери на формирование клеточного иммунного ответа у потомства, расширяют представление о роли хронической патологии гепатобилиарной системы матери в нарушении становления клеточного звена иммунитета у потомства и могут быть использованы для обоснования направленной иммунной коррекции.

Результаты проведенного исследования экспериментально обосновывают необходимость выделения потомства матерей с поражением печени различного генеза в группу повышенного риска в связи с нарушением формирования иммуномодулирующих ответов в постнатальном периоде.

Результаты научного исследования внедрены в научно-исследовательский и учебный процессы кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: разделы «Иммунная система», «Нарушение внутриутробного развития человека», а также в учебный процесс биологического факультета Челябинского государственного университета: дисциплины «Физиология человека и животных», «Иммунология» Некоторые аспекты научного изыскания отображены в лекционном курсе и на лабораторных занятиях при изучении иммунной системы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Хроническое экспериментальное поражение печени самок крыс, обусловленное введением D-галакгозамина и E.Coli, сопровождается угнетением Т-лимфоцитопоэза у потомства в раннем постнатальном периоде.

2. Основными механизмами угнетения лимфоцитопоэза у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени различного генеза на ранних сроках постнатального онтогенеза является дисбаланс пролиферативной и апоптотической активности тимоцитов.

3. Поражение гепатобилиарной системы различной этиологии у самок крыс приводит к нарушению клеточного иммунного ответа у потомства экспериментальных животных в раннем постнатальном периоде.

Апробация материалов работы

конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации» (Оренбург, 200$); на IV Международной конференции по иммунотерапии (Москва, 2008); на Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» (Тюмень, 2008); щ конференции в рамках 14-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008); на конференции, посвященной десятилетию биологического факультета Челябинского государственного университета (Челябинск, 2008), на VI Международной конференции «Актуальные проблемы биологии и ветеринарной медицины мелких домашних животных» (Троицк, 2009), на заседании Челябинского отделения Всероссийского общества анатомов, гистологов и эмбриологов (Челябинск, 2009).

Публикации

Пр теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК РФ. Объем и структура диссертации

Основное содержание работы изложено на 222 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 70 рисунков, из которых 23 микрофотографии. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследования (глава 3), заключения, списка использованных источников, включающего 347 наименование, в том числе 201 работа зарубежных авторов, 4 приложения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В эксперименте были использованы лабораторные крысы (самки) «Вистар». Всего было использовано 229 животных, из них 69 - взрослые крысы - самки и их разнополое потомство - 160 животных и? 69 ^ометов в равном соотношении полов в различные сроки постнзтального онтогенеза (на 1-ые, 15-ые, 30-ые, 45-ые и бОтые сутки). Сроки исследования согласуются с общепризнанным подразделением врзрастных периодов у данной группы животных: 1-5 день - период новорожденное™, 5-21 день - подсосный период, 21-45 день - период становления половой зрелости, 60 день соответствует периоду половой зрелости.

Исходя из задач исследования, все экспериментальные животные были разбить^ на 3 группы. В первую группу были выделены животные от интактных родителей (контрольная группа животных) - 59 животных из 25 пометов. Bp вторую груцпу вощли животные от матерей с Р(+)-гал$ктозаминоВЫм поражением печени (опытная группа 1) - 54 животные из 21 помету, р третью группу воици животные от матерей, сенсибилизированных фильтратом культуры Ц. ffOli(опьйнэя^рутш^2)-'55;Ж1)вотнцхиз20помето^. |

Работа ' с эксг|ерил1ен^ал^ньш|1 животными пров^дадась | с: учетом суточных и сезонных колебании, все животные Додержались в ета^адартцых

условиях вивария с идентичным пищевым рационом. Работа с экспериментальными животными проводились в цсшном соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ №755 от 12.Q8.1977 г. МЗ СССР).

Модель хронического поражения печени путем введения D(+) -гада^стозамина. Моделирование D(+) - галактозаминового поражения печени осуществляли путем однократного внутрибрюшвнного введения взрослым половозрелым самкам гепатотропного яда D(+) - галактозамина гидрохлорида ("Sigma - G0500", США) в дозе 250 мг/кг массы тела. (Сугробова ЩТ., 1992). По совокупности морфолориеских и биохимических критериев данная модель поражения печени соответствует острому вирусному гепатиту В человека (Венгеровский A.C., 1988).

Модель поражения печени путем введения £r coli. Моделирование экспериментального гепатита с использованием культуры E.,Coli (штамм АТСС 25922) проводили э два этапа. Сначала взрослым половозрелым крысам самкам вводили 0,2 мл фильтрата шестидневной культуры Е. Coli в три участка печени; - по одной с обеих сторон У основания мечевидного отростка и справа у края реберной дуги по срединно - ключичной линии. В течение 24 часов после введения сенсибилизирующей инъекции животные получали только воду. Затем в хвостовую вену животным вводили фильтрат шестидневной культуры Е. Coli из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного (Сааков В.А., 1967), По совокупности биохимических и морфологических изменений данная модель поражения печени с использованием культуры Е. coli соответствует вирусному гепатиту Л человека (Сааков Б.A., J 967),

Морфологические и гистохимические методы исследования.

Отпрепарированный тимус взвешивали на торзионных весах. Затем фиксировали в 10% забуференном формалине (рН=7,0) и жидкости Карнуа (100% спирт - 6 мл, хлороформ - 3 мл, уксусная кислота - 1 мл). Одновременно готовили навеску (10 мг) для подсчета количества кариоцитов в камере Горяева. К приготовленной навеске добавляли 1 мл физиологического раствора и гомогенизировали в гомогенизаторе по общепринятой методике (Фримель Г., 1987). Затем к 0,1 мл взвеси добавляли 1,9 мл раствора Тюрка (0,01% раствор гевдианового фиолетового в 3% растворе уксусной кислоты). С помощыо камеры Горяева производили подсчет числа кариоцитов в клеточной суспензии тимуса в 100 больших квадратах при увеличении 7x40. Одновременно определяли жизнеспособность клеток с помощью раствора трипанового синего (0,2%). Количество ядросодержащих клеток в тимусе определяли по формуле: K=M*mx V*Hxpx2,5x 1000, где К - чис^о кариоцитов в органе (х 109), М - tyacca органа, мг, :: i 1

ш - масса навески, мг,

V у объем 9реды в (соторой гомогенезиройали навеску, ¡мл, ' Р ~ ^Ддение в растворе,

2,5 и 1000 - коэффициенты для перерасчета объема камеры.

Изготовленные гистологические срезы тимуса окрашивали: гематоксилин - эозином, толуидиновым синим для выявления гранул тучных клеток, альциановым голубым для идентификации тучных клеток, метиленовым синим, азур П - эозином по Романовскому - Гимзе для метахроматического окрашивания кислых гликозаминогликанов в тучноклеточной популяции, по Май-Грюнвальду на выявлении коркового и мозгового вещества тимуса, окрашивание волокон соединительной ткани по Малори, окрашивание соединительной ткани по Ван-Гизону (Кононский А.И., 1976; Саркисов Д.С., 1996; Семченко В.В., 2006). Морфометрический анализ срезов тимуса проводили с помощью квадратичной сетки (Автандилов Г.Г. 1990).

Абсолютную площадь коркового и мозгового вещества тимуса подсчитывали с помощью квадратичной сетки Автандилова. Объемную плотность коркового и мозгового вещества подсчитывали с помощью точечной сетки Автандилова при увеличении окуляра х 10, и объектива х10. Производили подсчет суммарного числа тимоцитов на единицу площади (клеточная плотность). Также производили подсчет числа малых, средних и больших тимоцитов на единицу площади (1 мм2). Вычисляли средний диаметр клеток в субкапсулярной зоне, корковом и мозговом веществе тимуса.

Для анализа тучноклеточной популяции депарафинированные серийные гистологические срезы окрашивали толуидиновым синим (рН = 4.9), альциановым голубым и по Романовскому - Гимзе. Для комплексной оценки тучноклеточной популяции использовали следующие критерии: метод цитограмм, степень гранулярного насыщения, индекс гранулярного насыщения, степень дегрануляционной активности, индекс дегрануляции тучных клеток. По степени гранулярного насыщения выделяют 4 группы клеток (Линднер Д.П., 1980).

клетки с 1 степенью гранулярного насыщения - малое количество гранул в цитоплазме, клетки очень светлые;

2-ая степень гранулярного насыщения - увеличивается количество гранул в цитоплазме, клетки светлые;

3-ья степень гранулярного насыщения - достаточное количество гранул в цитоплазме клетки, сами клетки темные;

4-ая степень гранулярного насыщения - большое количество гранул в цитоплазме, клетки очень темные.

Индекс гранулярного насыщения тучных клеток отражает отношение суммы всех темных клеток к сумме всех светлых клеток.

Функциональная активность тучноклеточной популяции оценивалась по способности клеток к дегрануляции. Выделяли 4 группы клеток - клетки с нулевой, первой, второй и третьей степенью дегрануляции.

Индекс дегрануляции (ИД) высчитывали по формуле (Линднер Д.П., 1980):

ИД = АхО+Бх1+Вх2+ГхЗ/п, где

А - число неактивных клеток нулевой степени дегрануляции;

Б - слабодегранулирующие тучные клетки, (1-ая степень);

В - клетки с умеренной степенью дегрануляции, (2-ая степень);

Г - клетки с сильной степенью дегрануляции, (3-я степень);

п - общее число тучных клеток.

Иммуноморфологические методы исследования.

Для иммуногистохимического исследования органы фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине в течение 9 часов. Полученные срезы прикрепляли на обработанные белком срезы и ставили в термостат на ночь при температуре 37° С. После этого проводили депарафинирование и обработку 3% перекисью водорода. Затем проводилась механическая и термическая обработка в цитратном и ТРИС буферах в водяной бане при температуре 95°С. В дальнейшем использовали систему детекции и вторичных антител Novocastra. Для анализа количества макрофагов использовали первичные моноклональные антитела CD68 в разведении 1:30. Ядра клеток докрашивали гематоксилином (Bobrow М., 1989).

За положительную иммуногистохимическую реакцию на антитела CD68 принимали коричневую окраску цитоплазмы клетки. Подсчитывали количество CD68 - положительных клеток в единице площади (1 мм2) в корковом и мозговом веществе тимуса.

Апоптотическую активность лимфоцитов тимуса оценивали с использованием моноклональных антител Вс1-2 и р53. Белок Вс1-2 является антиапоптотическим белком и присутствие его на мембранах клетки говорит о том, что она не вступает в процесс апоптоза. В эксперименте использовали моноклональные антикрысиные антитела Bcl-2 (BioVision). За положительную иммуногистохимическую реакцию на антитело принимали коричневое окрашивание цитоплазмы клетки. Подсчитывали индекс Вс1-2 как отношение клеток с окрашенной цитоплазмой к общему числу клеток в единице площади (1 мм2).

В эксперименте использовали моноклональные антитела р53 (BioVision) в разведении 1:200. За положительную иммуногистохимическую реакцию принимали коричневое окрашивание ядра клетки. Подсчитывали индекс р53 как отношение числа окрашенных ядер к общему числу ядер в единице площади

Пролиферативную активность лимфоцитов тимуса оценивали с использованием моноклональных антител Ki - 67 (Monoclonal Mouse Anti-Rat Ki - 67 Antigen Clone MIB-5, Daco) по общепринятой методике (Bobrow M., 1989). За положительную иммуногистохимическую реакцию на Ki - 67 антиген принимали интенсивное желто-коричневое окрашивание ядра тимоцита, которое в ряде случаев выходило за его пределы. Подсчитывали индекс Ki-67 тимоцитов в субкапсулярной зоне, корковом и мозговом веществе тимуса, который является отношением числа окрашенных ядер к общему количеству ядер в единице площади (1 мм2).

Иммунологические методы исследования. Индукцию гиперчувствительности замедленного типа проводили по методу Langrange Р.Н. (1974). Животным внутрибрюшинно вводили стандартный антиген -эритроциты барана в дозе 2х107 на 1 г массы тела путем внутрибрюшинного

введения. Через 3-ое суток после иммунизации, животным в подушечку правой задней лапки вводили разрешающую дозу эритроцитов барана (2*107 эритроцитов барана в объеме 2 мкм на 1 г живого веса). В другую заднюю лапку (левую) вводили стерильный физиологический раствор в том же объеме. Реакцию гиперчувствительности замедленного типа оценивали через 24 часа после введения разрешающей дозы антигена. Интенсивность кожной реакции оценивали по разности толщины стоп левой и правой задних лапок, определяемой с помощью инженерного микрометра МК-0-25.

Статистические методы исследования.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программного обеспечения; Microsoft Excel 2003, Attestat for Microsoft Excel, SPSS 13.0, Statistica 6.0. При сравнительном анализе данных использовали непараметрический критерий Манна - Уитни (Реброва О.Ю., 2002). Корреляционный анализ проводили с использованием программы SPSS 13.0 (метод корреляции по Спирману). Учитывались только сильные корреляционные связи с коэффициентом корреляции от 0,7 до 1,0 и достоверностью р < 0,05. Применен метод диспресионного анализа, отражающий влияние двух независимых критериев (возраста животных и наличия поражения гепатобилиарной системы матери) на исследуемые показатели. Также использовали метод ранжирования, который состоит в определении места (ранга) объектов проводимого исследования (Гринчель Б.М. с соавт., 2003; Медик В.А. с соавт., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для оценки структурно-функционального состояния тимуса нами использовались морфологические, гистохимические, иммунологические и иммуногистохимические методы. Был проведен подсчет абсолютной массы тимуса и его весового коэффициента. Установлено, что у экспериментальных животных 1-ой опытной группы абсолютная масса тимуса в период новорожденное™ снижена на 46,3%, а у животных 2-ой опытной группы на 32,4% по сравнению с контрольными животными и увеличена в период становления половой зрелости на 18,03% и 23,93% соответственно в первой и второй группах подопытных животных (таб. 1).

При исследовании массы тимуса у потомства самок крыс с хронической экспериментальной патологией печени нами учитывалось также изменение интенсивности прироста массы исследуемого органа. Было выявлено, что до периода половой зрелости прирост массы тимуса у подопытных животных превышает контрольные значения (pS0,05).

Выявленные изменения массы тимуса указывают на нарушение эмбрионального развития органа, как следствие стрессорных воздействий, оказываемых на плод в связи с патологией печени матери.

Таблица 1

Абсолютная масса тимуса экспериментальных животных

Абсолютная масса тимуса, мг (М±га)

Группа экспериментальных животных Возраст животных, сутки

1 15 30 45 60

Контроль 11,250 ± 0,786 67,300 ± 1,527 120,900± 1,760 136,000 ± 5,208 293,300 ± 8,081

Опытная группа 1 6,000 ± 0,333 р< 0,001 53,000± 2,016 р <0,001 202,5± 3,703 р <0,001 223,700 ± 5,204 р< 0,001 240,400 ± 5,711 р< 0,001

Опытная группа 2 7,600 ± 0,520 р = 0,001 65,400 ± 1,771 р = 0,436 153,700 ± 2,875 р < 0,001 193,000 ± 5,114 р < 0,001 223,100 ± 5,490 р< 0,001

Наиболее чувствительным критерием изменения массы исследуемого органа является весовой индекс тимуса. Установлено, что у потомства подопытных животных весовой индекс тимуса на ранних этапах постнатального онтогенеза достоверно снижен по сравнению с контрольными животными, что указывает на нарушение эмбрионального развития органа, как следствие стрессорных воздействий, оказываемых на плод в связи с патологией печени матери.

Таблица 2

Абсолютная площадь коркового вещества тимуса экспериментальных животных

Группа Абсолютная площадь коркового вещества тимуса (М±т),

экспериментальных мм

животных Возраст животных сутки

1 15 30 45 60

Контроль 0,243 ± 0,436 ± 0,420 ± 0,393 ± 0,391 ±

0,002 0,005 0,004 0,004 0,004

Олыгнаи группа I 0,258 ± 0,410 ± 0,382 ± 0,369 ± 0,374 ±

0,003 0,002 0,002 0,007 0,002

р = 0,009 р< 0,001 р< 0,001 р = 0,007 р = 0,003

Опытная группа 2 0,247 ± 0,405 ± 0,377 ± 0,364 ± 0,370 ±

0,007 0,002 0,003 0,006 0,004

р = 0,631 р< 0,001 р< 0,001 р = 0,001 р = 0,007

Наиболее информативными критериями для оценки морфо-функционального состояния вилочковой железы являются показатели, характеризующие площадь функциональных зон тимуса и их клеточный состав (S. Е. Prockop, 2002; S. A. Elmore, 2006; М. S. Spoor, 2008). У потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением гепатобилпарной системы имеет место изменение площадей коркового и мозгового вещества

тимуса в сторону снижения абсолютной и относительной площади коркового вещества (таб.2) и увеличения площади мозгового вещества тимуса.

Особенно четко это проявляется в изменении коэффициента, отражающего отношение площадей коркового и мозгового вещества, а также в снижении объемной площади коркового вещества тимуса и увеличении объемной площади мозгового вещества. У потомства экспериментальных животных данный коэффициент достоверно снижен по сравнению с контролем на всех сроках исследования.

Нами был проведен подсчет содержания клеток как в единице площади в различных функциональных зонах органа, так и в установленном объеме, с использованием камеры Горяева. Было выявлено, что у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени отмечается достоверное снижение количества кариоцитов в органе и тимоцитов в единице площади функциональных зон тимуса на всех исследуемых сроках.

Таблица 3

Содержание больших тимоцитов в различных зонах тимусе экспериментальных животных

Количество больших тимоцитов в различных функциональных зонах тимуса (М±т)

Возраст животных, сутки

Функцио нальная зона Название группы 1 15 30 45 60

Субкапс улярная зона Контроль 10,11 ± 0,310 6,08 ±0,291 4,68 ± 0,317 5,78 ± 0,262 5,18 ± 0,164

Опытная группа 1 16,82 ± 0,280 р < 0,001 9,79 ±0,166 р< 0,001 12,76 ± 0,344 р< 0,001 11,29± 0,214 р < 0,001 12,51 ± 0,375 р< 0,001

Опытная группа 2 14,21 ± 0,463 р <0,001 15,17 ± 0,711 р <0,001 15,46 ± 0,519 р <0,001 15,31 ± 0,442 р < 0,001 16,60 ± 0,493 р< 0,001

Корко вое вещест во Контроль 9,30 ± 0,498 7,78 ± 0,287 5,82 ± 0,301 7,61 ± 0,348 8,02 ± 0,234

Опытная группа 1 13,25 ± 0,424 р <0,001 8,19 ±0,241 Р = 0,218 10,28 ± 0,287 р< 0,001 9,97 ± 0,367 р < 0,001 10,55 ± 0,212 р< 0,001

Опытная группа 2 11,75 ± 0,241 Р = 0,001 11,47 ± 0,272 р< 0,001 12,71 ± 0,406 р< 0,001 12,23 ± 0,533 р< 0,001 13,65 ± 0,847 р< 0,001

Выделяют три субпопуляции тимоцитов - субкапсулярные, кортикальные и медуллярные тимоциты, отличающиеся размерами и степенью зрелости. Нами было установлено, что у потомства самок крыс с экспериментальной патологией гепатобилиарной системы наблюдается достоверное увеличение количества больших (незрелых) тимоцитов (таб.3) и уменьшение числа малых

тимоцитов в единице площади на всех сроках постнатального онтогенеза во всех функциональных зонах тимуса. Количество средних тимоцитов в субкапсулярной зоне тимуса на начальных периодах онтогенеза достоверно превышает контрольные значения, а затем снижается, как и в других функциональных зонах органа.

Вместе с изменением субпопуляционного состава тимоцитов в различных функциональных зонах изменяется и средний диаметр клеток. Установлено, что у потомства самок крыс с экспериментальным хроническим поражением гепатобилиарной системы происходит увеличение среднего диаметра тимоцитов во всех функциональных зонах тимуса на всех сроках постнатального онтогенеза (8,37 ±0,017 — в группе контроля на 60-ые сутки исследования, 10,4 ± 0,025 - у животных опытной группы 1 и 9,26 ± 0,018 - у животных опытной группы 2). К этому привело описанное выше увеличение в органе числа крупных, функционально незрелых тимоцитов, и снижение числа зрелых тимоцитов с малым диаметром клеток.

Иммуногистохимическим методом мы оценивали пролиферативную активность тимоцитов подопытных животных по числу Кь67 положительных клеток в единице площади тимуса. Антиген К ¡-67 предположительно относят к регуляторным белкам, поскольку его появление в клетке совпадает с ее вступлением в митотический цикл. Нами было выявлено, что наибольшее количество Кь67 положительных клеток содержится как в субкапсулярной зоне, так и в корковом веществе тимуса экспериментальных животных, в то время как в мозговом веществе их число ниже (рис. 1).

□ контроль Ш опытная группа 1 ШШ опытная группа 2

100

О вп

? 50

ь: 40

возраст, сутки

1. Индекс Кл-67 в корковом (А) и мозговом (В) веществе тимуса.

Рис.

Это соответствует литературным данным о том, что основные процессы пролиферации протекают в тимусе именно в этих функциональных зонах (Б. Ретег Ндоваш, 2008). Также, было отмечено, что у потомства самок крыс с экспериментальным поражением гепатобилиарной системы число активно пролиферирующих тимоцитов в единице площади достоверно превышает контрольные значения во всех функциональных зонах тимуса и на всех

исследуемых сроках (15-ые и 60- ые сутки) постнатального онтогенеза. При этом необходимо отметить и тот факт, что с возрастом у животных опытных групп происходит увеличение числа пролиферирующих тимоцитов, в то время как в группе интактных животных данный показатель снижается. Также отмечается, что наибольшее отклонение от контрольных значений выявлено у животных опытной группы 2.

Апоптотическую активность лимфоцитов коркового и мозгового вещества тимуса исследовали иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител р53 (ВюУЪюп). Было выявлено, что у потомства самок крыс обеих экспериментальных групп число р53 положительных клеток как в корковом, так и в мозговом веществе тимуса превышает контрольные значения на всех исследуемых сроках (р<0,05). На 15-ые сутки исследования в корковом веществе у животных опытной группы 1 исследуемый показатель выше на 70%, а у животных опытной группы 2 на 86%. Однако, интересен тот факт, что в группе контрольных животных интенсивность апоптотических процессов с возрастом увеличивается, в то время как у подопытных животных наблюдается обратная динамика и с возрастом число р53 позитивных клеток снижается.

С помощью иммуногистохимического метода нами была исследована активность экспрессии антиапоптотического белка Вс1-2 лимфоцитами тимуса в корковом и мозговом веществе. Было выявлено, что у потомства самок крыс с хронической экспериментальной патологией печени число Вс1-2 положительных клеток в единице площади с возрастом увеличивается, в то время как у контрольных животных наблюдается обратная динамика изменения количества Вс1-2 положительных клеток. При этом содержание Вс1-2 положительных клеток у потомства самок крыс с поражением гепатобилиарной системы достоверно снижено (на 15-ые сутки исследования на 50% у животных опытной группы 1, и на 70% у животных опытной группы 2). Это свидетельствует об увеличении активности апоптотических процессов у этой группы экспериментальных животных.

Согласно современным представлениям (М. Бе Бтеск, 2005), специфическое микроокружение тимуса играет важную роль в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и созревания Т-лимфоцитов. Нами был проведен анализ содержания и функционального состояния тучных клеток тимуса. Для идентификации субпопуляционного состава тучноклеточной популяции тимуса мы использовали общепринятые критерии оценки тучных клеток - определение степени гранулярного насыщения цитоплазмы, интенсивности дегрануляции, а также определение индекса гранулярного насыщения и индекса дегрануляции, которые являются наиболее чувствительными показателями функционального состояния тучных клеток. Нами было установлено, что у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением гепатобилиарной системы различного генеза количество тучных клеток достоверно снижено в период новорожденное™, а на последующих этапах постнатального онтогенеза выше, чем у интактных животных (таб. 4).

Анализ субпопуляционного состава тучных клеток по степени гранулярного насыщения цитоплазмы показал, что у подопытных животных процент тучных клеток с низкой степенью гранулярного насыщения цитоплазмы достоверно снижен по сравнению с контрольными животными на ранних сроках постнатального онтогенеза (1, 15, 30- ые сутки) и превышает контрольные значения на поздних этапах (45 -ые и 60 -ые сутки).

Таблица 4

Содержание тучных клеток в тимусе экспериментальных животных

Количество тучных клеток в единице площади, мм2 (М±т)

Группа ЖИВОТНЫХ Возраст животных, сутки

1 15 30 45 60

Контроль 25,5 ± 0,22 17,0 ±0,36 21,1 ± 0,43 21,9 ±0,73 19,0 ± 0,36

Опытная группа 1 20,5 ± 0,34 р < 0,001 21,6 ±0,42 р < 0,001 30,0 ± 0,68 р< 0,001 31,7 ±1,09 р< 0,001 35,8 ± 0,48 р< 0,001

Опытная группа 2 19,0 ± 0,47 р <0,001 34,1 ± 0,48 р < 0,001 29,4 ± 1,36 р < 0,001 26,5 ± 0,50 р< 0,001 23,7 ± 0,47 р< 0,001

Процент тучных клеток с сильной степенью гранулярного насыщения достоверно превышает таковые в контроле на ранних сроках постнатального онтогенеза, и снижен в период полового созревания.

Необходимо отметить, что наблюдается изменение процентного соотношения тучных клеток по степени дегрануляционной активности. Выявлено, что у потомства животных с хронической экспериментальной патологией печени матери процент тучных клеток с низкой степенью активности дегрануляции достоверно снижен по сравнению с контрольными значениями, а процент тучных клеток с высокой степенью дегрануляции увеличен по сравнению с интактными животными.

Данные показатели находятся в полном соответствии с изменением индекса гранулярного насыщения и индекса дегрануляции. У подопытных животных индекс гранулярного насыщения снижен по сравнению с контрольными животными, а индекс дегрануляции на всех сроках постнатального онтогенеза превышает контрольные значения (рис. 2).

Таким образом, можно говорить о повышении секреторной активности тучных клеток тимуса у подопытных животных, что может интерпретировать как проявление компенсаторно-приспособительной реакции тучных клеток на действие стрессирующих факторов, связанных с патологией печени матери. Тучные клетки тимуса также могут оказывать влияние на такой важный компонент микроокружения как макрофаги.

С помощью иммуногистохимического метода с использованием антител СБ68 ({ЧоуосавТга) мы исследовали количество макрофагов в корковом и мозговом веществе тимуса. В мозговом веществе тимуса экспериментальных животных количество макрофагов выше, чем в корковом. При этом, с возрастом во всех экспериментальных группах происходит достоверное увеличение количества макрофагов во всех группах животных (на 15-ые сутки

исследования в корковом веществе тимуса) исследуемый показатель снижен на 30% в опытной группе и на 55% в опытной группе 2). Также можно сделать заключение о том, что в тимусе потомства самок крыс с экспериментальным хроническим поражением гепатобилиарной системы происходит снижение

2,5

1,5

ЕдЯ контрольная группа СИ опытная группа 1 опытная группа 2

-Ь

|' 11 I' -л ; '! м 1 г

тщтпг

& I I I

1 15 30 45 60

возраст,сутки

Рис. 2. Изменение индекса деграиуляции тучных клеток тимуса потомства экспериментальных животных.

количества макрофагов в единице площади как в корковом, так и в мозговом веществе тимуса.

Одним из критериев интенсивности клеточного иммунного ответа является реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (8. в. Тп'уесН, 2006).

Для оценки состояния клеточного иммунитета у потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза мы исследовали интенсивность реакции гаперчувстаительности замедленного типа

Установлено, что у подопытных животных интенсивность кожной реакции на стандартный антиген (эритроциты барана) достоверно снижена в период новорожденное™, а на последующих этапах постнатального онтогенеза наблюдается усиление активности гиперчувствительности замедленного типа (рис. 3).

На основании полученных результатов можно сделать заключение о том, что патология гепатобилиарной системы матери в условиях эксперимента сопровождается замедлением формирования иммунологических реакций клеточного типа в раннем постнатальном периоде плода, а на последующих этапах онтогенеза наблюдается напряжение клеточного иммунитета потомства, проявляющееся в интенсификации реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Для сравнительной оценки влияния поражения печени самок крыс с использованием Б(+)-галактозамина и Е.соИ на морфофункциональное

контрольная группа I I опытная группа 1 Ш=1 опытная группа 2

0,8 г

о LfatiJ— Ё—L_U—I г.!—L—JJ—LI —b_U—UÜ—L •! 1—LL.

1 15 30 45 60

возраст,сутки

Рис. 3. Интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа (на введение стандартного антигена - эритроцитов барана) у экспериментальных животных.

состояние тимуса и клеточного иммунитета у потомства был применен ранговый метод анализа. Результаты которого позволяют сделать заключение о том, что наибольшее влияние хронической патологии печени матери на становление клеточного иммунитета потомства отмечается у экспериментальных животных 2-ой опытной группы (поражение печени обусловленное введением Е. coli), по сравнению с животными опытной группы 1. При этом, необходимо также отметить, что критическим сроком, как у 1-ой так и 2-ой опытной группы животных является период начала полового созревания, на котором отмечаются наибольшие изменения морфофункционального состояния тимуса но сравнению с контрольными животными. Интересен тот факт, что у экспериментальных животных опытной группы 1 наиболее выраженные изменения затрагивают в основном морфологические характеристики лимфоцитов тимуса, в то время как у животных опытной группы 2 более ярко выражены изменения морфофункционального состояния тучных клеток, т.е. специфического микроокружения тимуса.

Иммунная система плода функционирует в сложной ситуации. С одной стороны, она обеспечивает внутренний гомеостаз самого плода, с другой стороны, будучи еще незрелой, но подвергающейся антигенному воздействию организма матери, она должна быстро адаптироваться и реагировать на эти воздействия. Естественно, что в этих условиях ее структура и морфофункциональные свойства должны отличаться от таковых взрослого организма. При этом, наличие каких либо патологий со стороны материнского организма (в частности поражения гепатобилиарной системы) в антенатальный период развития приводит к усилению нагрузки на не достигшую окончательной зрелости иммунную систему, как через антигенное воздействие,

так и через нарушение становления органов иммуногенеза ввиду поражения одноименного органа - печени, который является первым кроветворным органом у плода (Савченко Ю.И., Лобынцев К.С., 1980; Брюхин Г.В., Евченко Е.В., 2001).

Проанализировав общие и специфические изменения тимико-лимфатической системы у потомства самок крыс с поражением гепатобилиарной системы различного генеза (холестатической, токсической, аутоиммунной, алкогольной, соответствующей гепатиту А и В) можно сделать вывод о том, что разные формы патологии печени у матери приводят к формированию морфологических и функциональных нарушений различных компонентов данной функциональной системы.

На основании данных литературы (Пшенникова М.Г., 2000) и результатов настоящего исследования предполагаемые механизмы, лежащие в основе дисфункции системы клеточного иммунитета у потомства самок крыс с экспериментальной хронической патологией печени различного генеза, нам представляются следующим образом. При патологии печени матери происходит сбой ряда гомеостатических систем материнского организма, опосредованный прежде всего повреждением основных функциональных систем печени: дезинтоксикационной, поглотительно-экскреторной, инактивационной, белково-секреторной и др. Вследствие этого, в материнском организме происходит нарушение различных видов обмена веществ, результатом чего является накопление в организме экзо- и эндотоксикантов, циркулирующих иммунных комплексов, а также гормональный дисбаланс и другие изменения, затрагивающие практически все функциональные изменения организма. Данные дисфункции материнского организма обусловливают развитие плода в условиях постоянных стрессовых реакций. Кроме того, необходимо отметить, что плод находится под постоянным антигенным воздействием со стороны организма матери, связанным в том числе с выработкой антител как на выделение печеночных антигенов при повреждении гепатобилиарной системы матери, так и на иммуноглобулины, поступающие через гемоплацентарный барьер. При этом материнские антитела несут определенную опасность для зародыша, так как наряду с иммуноглобулинами через плацентарный барьер могут транспортироваться антитела против антигенов самого зародыша. Они являются для матери аллогенными, поэтому не всегда совместимыми. (П.С. Гуревич с соавт., 2005).

Таким образом, можно говорить о том, что патологическая система, возникающая под воздействием внутриутробного стресса включает в себя две детерминанты: первичную - стрессорные повреждения под влиянием поступающих продуктов метаболизма; и вторичную - аутоиммунные процессы под воздействием антигенной атаки со стороны материнского организм.

Многочисленные клинические исследования указывают на наличие особой связи между состоянием здоровья матери и плодом, играющей важную роль при беременности. При этом, отклонения, происходящие в любом элементе системы мать-плацента-плод, неизбежно приводят к развитию

ответной реакции во всех взаимодействующих компонентах системы как функционального, так и структурного характера. (Н.И. Цирельников, 2005).

Процессы, происходящие в результате патологии гепатобилиарной системы матери, приводят к изменению иммунологической реактивности и резистентности потомства и нарушению морфо-функционального становления тимико-лимфатической системы. Это проявляется в изменении весовых и морфологических параметров тимуса, нарушении специфического внутритимусного микроокружения, усилении пролиферативной и апоптотической активности тимоцитов, а также в интенсификации реакции гиперчувствительности замедленного типа. Обобщая все вышеизложенное, можно заключить, что у самок крыс с хроническим поражением гепатобилиарной системы рождается потомство с нарушенным «стартом здоровья» в том числе «иммунного».

ВЫВОДЫ

1. На экспериментальных моделях, воспроизводящих различные формы поражения печени матери, установлено нарушение процессов созревания лимфоцитов тимуса у потомства в постнатальном периоде.

К общим проявлениям депрессии тимуса потомства в условиях экспериментального поражения печени матери относятся: снижение весового индекса, инверсия площадей коркового и мозгового вещества, делимфатизация со снижением числа ядросодержащих клеток во всех функциональных зонах тимусной дольки.

2. У потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени изменение Т- лимфоцитопоэза сопровождается нарушением содержания и функциональной активности клеточных элементов внутритимусного микроокружения: макрофагов (достоверное снижение содержания СБ 68 положительных клеток) и мастоцитов (достоверное увеличение числа тучных клеток, усиление степени их гранулярного насыщения и дегрануляционной активности).

3. Структурно-функциональные изменения тимуса потомства самок крыс с экспериментальным хроническим поражением печени различного генеза сопровождается угнетением Т-лимфоцитопоэза, о чем свидетельствует достоверное снижение числа зрелых лимфоцитов во всех функциональных зонах тимуса. Угнетение лимфоцитопоэза на уровне тимуса протекает на фоне усиления пролиферативной активности лимфоцитов, что находит свое проявление в достоверном увеличении числа малодифференцированных клеток и гиперэкспресии на них Кл-67.

4. Нарушение у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени различного генеза Т-лимфоцитопоэза на центральном уровне сопровождается достоверным увеличением в тимусе популяции тимоцитов, экспрессирующих рецепторы к р53, индуцирующему апоптоз, и достоверном снижение числа клеток, экспрессирующих на своей поверхности антиапоптотический протеин Вс1-2.

5. У потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза имеет место усиление Т-зависимой иммунологической реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на стандартный антиген в различные сроки постнатального периода.

6. Сравнительный анализ полученных результатов позволяет сделать заключение о том, что наиболее выраженные изменения клеточного звена иммунитета выявлены у потомства самок крыс с хроническим поражением гепатобилиарной системы, обусловленным введением Е Coli.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бирюкова, Т.И. Морфофункциональные особенности становления клеточного иммунитета потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин // Вестник ЧГПУ -Челябинск: Изд-во Челяб. гос. пед. ун-та - 2009. — №.8. - С. 299-306 (издание, рекомендованное ВАК РФ)

2. Бирюкова, Т.И. Особенности морфологии тимуса потомства самок крыс с поражением печени различного генеза генеза [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин // Адаптация биологических систем к естественным и экстремальным факторам среды: материалы П международной научно-практической конференции / науч. ред. Д.З. Шибкова - Челябинск: Изд-во Челяб. гос. пед. унта — 2008.-Т.2.-С. 114-118.

3. Бирюкова, Т.И. Морфофункциональная характеристика тучных клеток вилочковой железы потомства самок крыс с хроническим поражением печени различного генеза [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин // Вестник Челябинского государственного университета: Биология- 2008. - №4 (105). -С.64-68.

4. Бирюкова, Т.И. Морфофункциональная характеристика тучных клеток тимуса потомства самок крыс с экспериментальным D-галактозаминовым поражением печени [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин, A.A. Федосов // Морфология. - 2008. -Т.133, N2. - С.19.

5. Бирюкова, Т.И. Морфологическая характеристика тимуса потомства крыс с хроническим D-галактозаминовым поражением печени [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин, A.A. Федосов // Морфология. - 2008. - Т.133, N3. - С. 24.

6. Бирюкова, Т.И. Особенности морфологии тимуса у потомства самок крыс с хроническим поражением гепатобилиарной системы [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин // Морфология. - 2008. - Т.134,№5. - С. 57.

7. Бирюкова, Т.И. Особенности экспрессии антиапоптозного белка Вс1-2 тимоцитами потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин // Аллергология и иммунология. - 2Ö08. - Т.9, №.3. - С. 366.

8. Бирюкова, Т.И. Морфофункциональная характеристика мастоцитов тимуса и селезенки потомства матерей на различных сроках исследования при экспериментальном поражении печени различного генеза [Текст] / Т.И.

Бирюкова, Г.В. Брюхин, О.М. Малышева И Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - Т. 18,№5. - С. 80.

9. Бирюкова Т.И. Влияние различных форм экспериментального поражения печени самок крыс на интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа у их потомства [Текст] / A.A. Федосов, Т.И. Бирюкова // Роль патологии печени матери в нарушении развития реактивности и резистентности потомства в условиях эксперимента: сборник / под ред. проф. Г.В. Брюхина. - Челябинск: Челябинская государственная медицинская академия. - 2009. - вып.2. - С. 105 -110.

10. Бирюкова Т.И. Характеристика пролиферативной и апоптотической активности тимоцитов потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза [Текст] / A.A. Федосов, Т.И. Бирюкова // Роль патологии печени матери в нарушении развития реактивности и резистентности потомства в условиях эксперимента: сборник / под ред. проф. Г.В. Брюхина. - Челябинск: Челябинская государственная медицинская академия. - 2009. - вып.2. - С. 111 -119.

11. Бирюкова Т.И. Морфофункциональные особенности становления иммунной системы у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением гепатобилиарной системы. [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин // Роль патологии печени матери в нарушении развития реактивности и резистентности потомства в условиях эксперимента: сборник / под ред. проф. Г.В. Брюхина. - Челябинск: Челябинская государственная медицинская академия. - 2009. - вып.2. - С. 120-127.

12. Бирюкова, Т.И. Характеристика пролиферативной и апоптотической активности тимоцитов потомства самок крыс с хроническим поражением гепатобилиарной системы [Текст] / Т.И. Бирюкова, Г.В. Брюхин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - Т.9,№1. -С. 28.

Подписано к печати 15.09.2009г. Формат 60x84 1/16 Объем 1,0 уч.-шд.л. Заказ № 146. Тираж 100 экз. Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ЧГПУ 454080, г. Челябинск, пр. Ленина, 69

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Бирюкова, Татьяна Игоревна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика экспериментальных животных.

2.2. Моделирование D(+) - галактозаминового поражения печени у экспериментальных животных.

2.3. Модель поражения печени экспериментальных . животных с использованием Е. coli.:.

2.4. Описаиие методов исследования.

2.4.1. Морфологические и гистохимические методы.

2.4.2. Иммуноморфологические методы.

2.4.2.1. Оценка количества макрофагов в различных функциональных зонах тимуса.

2.4.2.2.Оценка апоптотической активности лимфоцитов тимуса в различных функциональных зонах.

2.4.2.3. Оценка пролиферативной активности тимоцитов в различных функциональных зонах.

2.4.3. Иммунологические методы.

2.4.3.1. Метод индукции гиперчувствительности замедленного типа.

2.4.4. Статистические методы.:.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика весовых параметров тимуса исследуемых животных.

3.2. Анализ абсолютной площади коркового и мозгового вещества тимуса экспериментальных животных.

3.3. Анализ числа кариоцитов в органе.'.

3.4. Количественная характеристика тимоцитов различных функциональных зон тимуса.

3.5. Анализ тучных клеток тимуса потомства экспериментальных животных.;.

3.6. Анализ количества макрофагов в различных функциональных зонах тимуса.'.

3.7. Анализ пролиферативной активности тимоцитов потомства экспериментальных животных.

3.8. Апоптотическая активность тимоцитов экспериментальных животных.

3.9. Анализ реакции гиперчувствительности замедленного типа.

3.10. Результаты статистического анализа.

3.10.1. Корреляционный анализ.

3.10.2. Метод ранжирования.

3.10.3. Дисперсионный анализ.;.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.!.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние патологии печени матери различного генеза на морфофункциональное становление клеточного иммунитета потомства"

Здоровье детей в ранний постнатальный период во многом определяется состоянием материнского организма. В настоящее время отмечается увеличение числа женщин фертильного возраста ■ с различными экстрагенитальными заболеваниями, среди которых особое место занимают болезни гепатобилиарной системы, в том числе хронические гепатиты, холециститы, холангиты, циррозы, хроническая жировая дистрофия печени, желчнокаменная болезнь, являющиеся одной из важных причин материнской и перинатальной патологии (Михайленко Е.Е. с соавт., 1991; Бударина Н.А, 2005). Особое место в ряду этих заболеваний в последнее время занимают вирусные гепатиты, в связи с их нарастающей распространенностью в мире. Специалисты отмечают, что сейчас в России насчитывается около 5 миллионов носителей вируса гепатита В и около 200 ООО случаев заболевания гепатитом А (Арямкина O.JI, 2008; Онищенко Г.Г., 2005). Согласно литературным данным, беременность, сопровождающаяся патологией печени, относится к беременности с высоким риском, исход которой не всегда однозначен (Jabeen Т., 2000; Heneghan М. А., 2001). Влияние хронических поражений гепатобилиарной системы на течение беременности и здоровье потомства в настоящее время является одной из наиболее актуальных проблем совремённой физиологии (Егоров А.Ю., 2002).

Пашнина E.H., 2002, 2003; Федосов A.A., 2002, 2004, 2006; Сизоненко М.Л., 2005, 2006; Ильиных М.А., 2006), Согласно данным литературы (Ayelet Laronne-Bar-On, 2008; Е. Castermans, 2008), дети матерей с хронической патологией печени предрасположены к различным заболеваниям. Не вызывает сомнения, что одной из. причин этих нарушений является изменение иммунологической реактивности организма, которая определяется состоянием иммунной системы организма в целом и характером клеточного иммунитета, центральным органом которого является тимус. Анализ работ современных ученых показывает, что на сегодняшний день недостаточно изучены вопросы влияния поражения печени матери различной • этиологии на морфофункциональное становление систем жизнеобеспечения потомства, в частности на систему клеточного иммунитета.

Цель исследования обусловила постановку следующих основных задач:

3. оценить интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени в различные сроки постнатального периода.

4. провести сравнительный анализ морфофункционального состояния тимуса у потомства самок крыс с D(+) - галактозаминовым поражением печени и у потомства самок крыс при поражением печени с использованием фильтрата Е. coli.

Научная новизна:

Выявлена депрессия клеточного иммунитета у потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза (D — галактозамин и E.coli) на 1,- 15, 30, 45 и 60 - ые сутки постнатального онтогенеза, что нашло свое проявление в достоверном снижении весового индекса тимуса, делимфатизации, инверсии площадей коркового и мозгового вещества тимусной дольки.

Новыми являются данные об угнетении у потомства самок крыс с t хронической патологией печени Т-лимфоцитопоэза на центральном уровне, о чем свидетельствует достоверное увеличение числа малодифференцированных клеток за счет снижения числа зрелых тимоцитов, увеличение их среднего диаметра (р < 0,05) и достоверного уменьшения клеточной плотности лимфоцитов тимуса.

В отличие от ранее проведенных исследований новыми являются данные об усилении пролиферативной активности тимоцитов у потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени, о • чем свидетельствует гиперэкспрессия белка Ki-67, а также то, что нарушение Т-клеточного лимфоцитопоэза на центральном уровне сопровождается увеличением числа р53 позитивных лимфоцитов тимуса.

Установлено изменение клеточного состава внутритимусного микроокружения потомства самок крыс с патологией гепатобилиарной системы, обусловленного введением D-галактозамина и E.Coli: снижение числа CD68 позитивных.клеток, увеличение числа и секреторной активности тучных клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты, выявившее общие и специфические эффекты неблагоприятного влияния гепатобилиарной патологии различного генеза матери на формирование клеточного иммунного ответа у потомства, расширяют представление о роли хронической патологии гепатобилиарной системы матери в нарушении становления клеточного • звена иммунитета у потомства и могут быть использованы для обоснования • направленной иммунной коррекции. ■

Результаты научного исследования внедрены в научно-исследовательский и учебный процессы кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: разделы «Иммунная система», «Нарушение внутриутробного развития человека», а также в учебный процесс биологического факультета . Челябинского государственного университета: дисциплины «Физиология человека и животных», «Иммунология» Некоторые аспекты научного изыскания отображены в лекционном курсе и на лабораторных занятиях при изучении иммунной системы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Хроническое экспериментальное поражение печени самок крыс, обусловленное введением D-галактозамина и E.Coli, сопровождается угнетением Т-лимфоцитопоэза у потомства в раннем постнатальном периоде.

Основными механизмами угнетения лимфоцитопоэза у потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени различного генеза на ранних сроках постнатального онтогенеза является дисбаланс пролиферативной и апоптотической активности тимоцитов.

Поражение гепатобилиарной системы различной этиологии у самок крыс приводит к нарушению клеточного иммунного ответа у потомства экспериментальных животных в раннем постнатальном периоде.

Апробация материалов работы

Результаты исследования были представлены на IX Международном конгрессе морфологов «Медико - экологические проблемы возрастной морфологии» (Бухара, 2008); на II Международной научно-практической конференции «Адаптация биологических систем к естественным и экстремальным факторам среды» (Челябинск, 2008); на VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2008); на Всероссийской научной конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации» (Оренбург, 2008); на IV Международной конференции по иммунотерапии (Москва, 2008); на Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» (Тюмень, 2008); на конференции ■ в рамках 14-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008); на конференции, посвященной десятилетию биологического факультета Челябинского государственного университета (Челябинск, 2008), на VI Международной конференции «Актуальные проблемы биологии и ветеринарной медицины мелких домашних животных» (Троицк, 2009), на заседании Челябинского отделения Всероссийского общества анатомов, гистологов и эмбриологов (Челябинск, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК РФ. Объем и структура диссертации

Основное содержание работы изложено на 222 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 70 рисунков, из которых 23 микрофотографии. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследования (глава 3), заключения, списка использованных источников, включающего 347 наименований, в том числе 201 работу зарубежных авторов, 4 приложения.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Бирюкова, Татьяна Игоревна

ВЫВОДЫ

2. У потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени изменение Т- лимфоцитопоэза сопровождается нарушением содержания и функциональной активности клеточных элементов внутритимусного микроокружения: макрофагов (достоверное снижение содержания CD 68 положительных клеток) и мастоцитов (достоверное увеличение числа тучных клеток, усиление степени их гранулярного насыщения и дегрануляционной активности). •

5. У потомства самок крыс с экспериментальным поражением печени различного генеза имеет место усиление Т-зависимой иммунологической реакции гиперчувствйтельности замедленного типа (ГЗТ) на стандартный антиген в различные сроки постнатального периода.

Сравнительный анализ полученных результатов позволяет сделать заключение о том, что наиболее выраженные изменения клеточного звена иммунитета выявлены у потомства самок крыс с хроническим поражением гепатобилиарной системы, обусловленным введением Е Coli.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Бирюкова, Татьяна Игоревна, Челябинск

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия. \руководство Текст. / Г.Г. Автандилов. М. : Медицина, 1990. - 384 с.

2. Акзамов, А. А Иммунный статус лабораторных крыс с экспериментальной почечной недостаточностью Текст. / A.A. Акзамов., М.Д. Уразметова, A.A. Мадаминов // Иммунология. 2005. - №1. - С. 34 -36. ' • • . ■ •

3. Алексеева, И.Н. Печень и иммунологическая реактивнсть Текст. / И.Н. Алексеева, Т.М. Брызгина, С.И. Павлович, Н.В. Ильчевич. Киев : Наукова думка, 1991. - 168 с.

4. Алешкин, В! А. Состояние местного иммунитета при воспалительных заболеваниях женских половых органов и влияние на него иммуномодулятора кипферона. Текст. / В. А. Алешкин, О. В.Макаров, К. А. Шайков и др. // Иммунология. 2000. - №5. - С. 41 - 44.

5. Алещенко, И. Е. Морфологические особенности плаценты и гормональные соотношения при гипертиреозе беременных Текст. / И. Е. Алещенко, А. П. Милованов, Ю. Ю. Вяльцева // Архив патологии. 2001. -№2.-С. 26-30.

6. Аллахвердиева, Л.И. Состояние иммунного статуса у детей и подростков, больных аллергическим ринитом Текст. / Л.И. Аллахвердиева // Иммунология. 2004. - №5. - С. 284 - 286.

7. Апросина, 3. Г. Патогенез хронического гепатита В Текст. / 3. Г. Апросина, В. В. Серов // Архив патологии. 2001. - №2. - С. 58 - 62.

8. Балаболкин, И.И. Влияние вирусных инфекций на состояние гуморального и клеточного иммунитета у детей с аллергическими заболеваниями Текст. / Й.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, В.А. Булгакова и др.//Иммунология. 2005. - №1. - С. 21 - 26.'

9. Вельская, Н.В. Иммуносупрессорная активность костно-мозговых клеток мышей при Thl-зависимом типе иммунного ответа Текст. / Н.В. Вельская, Ю.П. Вельский, М.Г. Данилец и др. // Иммунология. 2005. -№5.-С. 150- 152.

10. П.Бочарова, О. А. Роль адгезивных нарушений в патогенезе лейкоплакии и возможности их коррекции иммуномодулятором Текст. / О. А. Бочарова, • М. М. Пожарицкая, Т. JI. Чекалина и др. // Иммунология. 2004. — №1. -С. 36-44.

11. Бояков, A.A. Характеристика компанентов гастроассоциированной системы у потомства самок крыс с хронической патологией печени Текст. / A.A. Бояков, Г.В. Брюхин, О.В. Клочко // Российские морфологические ведомости. 1999. - №1-2. — С.39

12. Брюхин Г.В. Влияние хронического поражения печени самок крыс на готовность к апоптозу спленоцитов и их потомства Текст. / Г.В. Брюхин, E.H. Пашнина, A.A. Федосов // Морфология. 2002. - №2-3. - С. 26 - 27.

13. Брюхин Г.В.-Влияние хронического холестатического поражения печени матери на потомства в условиях эксперимента Текст. / Г.В. Брюхин // Морфология. 1994. - №2. - С. 18 - 21.

14. Брюхин, Г.В. Антителообразующая способность клеток селезенки потомства самок крыс с хроническим поражением печени Текст. / Г.В.

15. Брюхин, Г.И. Михайлова // Физиологический журнал. 1988. - №2. - С. 97- 100.

16. Брюхин, Г.В. фагоцитарная активность моноцитов периферической крови и перитонеальных макрофагов у потомства матерей с хроническим поражением печениТекст. / Г.В. Брюхин, А.Ю. Грачев // Физиологический журнал. 1990. - №6. - С. 99 - 102.

17. Бурмистрова", А.Л. Иммунный гомеостаз и микросимбиоценоз. Метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника / А.Л. Бурмистрова. Челябинск : Челябинский Дом печати, 1997. — 216 с.

18. Венгеровский, А.И. Метаболизм липидов и функциональное состояние печени при интоксикации D галактозамином у крыс Текст. / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Паг. физиол. и экспер. тер. — 1988. - №3. -С. 52-54.

19. Вторушина, Е.В! Репродуктивная способность потомства самок крыс с хроническим поражением гепатобилиарной системы : автореф. дис. . канд. биол. наук : 03.00.13 / Е.В. Вторушина. Челябинск, 2003. - 22 с.

20. Гонтова, И. А. Латерализация долей тимуса и иммунный ответ у мышей (СВА х C57BL/6)F1 Текст. / И. А. Гонтова, В. В. Абрамов, В. А. Козлов // Иммунология 2000. - №2. - С. 30 - 32.

21. Горленко, A.B. Анализ иммунологических показателей у беременных с ВИЧ-инфекцией Текст. / A.B. Горленко, O.A. Белых // Иммунология. -2005. -№3,- С. 167- 170.

22. Грачев, А.Ю. Система мононуклеарных фагоцитов у потомства матерей с хроническим аутоиммунным и ■ холестатическим поражением печени (экспериментальное исследование) : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.36 / А.Ю. Грачев. Челябинск, 1994. - 21 с.

23. Гуревич, П.С. Иммунопатоморфология плацентарного барьера человека в I триместре' беременности при воспалительных заболеваниях родовых путей Текст. / П.С. Гуревич, Г. Бенхур, И.Д. Шперлинг и др. // Архив патологии. 2005. - №1. - С. 6 - 9.

24. Дмитриева, Е. В. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах Текст. / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, Е. А. Коган и др. // Архив патологии. — 2003.-№6.-С. 13-17.

25. Долгачев, В. А. М-ацетил-Ь-цистеин предотвращает апоптоз тимоцитов, вызванный УФС-облучением Текст. / В. А. Долгачев, В. Н. Афанасьев, Н. Н. Долгачева и др. // Иммунология; 2000. - №4. - С. 37 - 39.

26. Евстропова, И. В. В-1-лимфоциты: физиология, функции, популяционная гетерогенность Текст. / И. В. Евстропова // Иммунология. 2004. - №1. -С. 46-56.

27. Евченко, Е.В. Роль иммунного компонента в поражении одноименного органа у потомства самок крыс с хронической экспериментальнойпатологией гепатобилиарной системы : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.36/Е.В. Евченко. Челябинск, 2001.-22 с.

28. Жукова, О.Б. Модуляция апоптоза лимфоцитов крови как способ выживания вируса гепатита С Текст." / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий и др. // Иммунология. 2005. - №2. - С. 79 - 83.

29. Зайратьянц, О.В. Опухоли вилочковой железы Текст. / О.В. Зайратьянц, Г.А. Галил-Оглы, О.В. Паклина и др.'// Архив патологии. 2002. - №5. -С. 51-56.

30. Карселадзе А. И. и др. Иммуногистохимическое исследование простатического специфического антигена в раке предстательной железы Текст. / А. И. Карселадзе,. И. Э. Рытин, И. В. Будунова // Архив патологии. 2004. - №2. - С. 3 - 7.

31. Ковальчук, JI. В. Отсутствие прайминга лейкоцитов новорожденных Текст. / JI. В. Ковальчук, JI. В. Ганковская, Г. И. Клебанов и др. // Иммунология. 2000. - №3. - С. 12 - 15.

32. Ковальчук, JI. В. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов: цитокин, гормон, иммуномодулятор? Текст. / J1. В. Ковальчук, М. В. Хорева, JI. В. Ганковская и др. // Иммунология. 2000. — №4. — С. 4 — 9.

33. Коган, Е.А. Соотношение процессов пролиферации и апоптоза в разных гистологических типах лейомиомы матки Текст. / Е.А. Коган, В.Е. Игнатова, A.JI. Унанян и др. // Архив патологии. 2005. - №4. - С. 32 -37.

34. Кононский, А.И. Гистохимия Текст. / А.И. Кононский Киев: Вища школа. - 1976.-280 с.

35. Корочкина, С. JI. Апоптоз лейкозных лимфоцитов человека под влиянием гуморального фактора клеток амебы штамма CDHT Текст. / С. Л. Корочкина, М. Ф. Никонова, В. В. Комогорова и др. // Иммунология. — 2004.-№3.-С. 142- 145.

36. Корочкина, С.Л. Апоптотическая активность гуморальных факторов, продуцируемых клетками тимусного эпителия и акантамебой, выделенной из тимуса Текст. / C.JL Корочкина, М.Ф. Никонова, Н.И. Шарова и др. // Иммунология. 2005. -№3. - С. 180 - 189.

37. Костючек, И.Н. Методологические подходы к количественной иммуногистохимической оценке экспрессии маркеров апоптоза и пролиферации в молочной железе Текст. / И.И. Костючек, И.Ю. Коган, И.М. Кветной // Архив патологии. 2006. - №1. - С. 47 - 48.

38. Кузник, Б.И. Влияние гипофизэктомии на состояние иммунитета у кур различного возраста Текст. / Б.И. Кузник, A.B. Патеюк, М.А. Джулай и др. // Иммунология. 2005. - №5. - С. 287 - 292.

39. Кузьменок, О. И. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы Текст. / О. И. Кузьменок, А. А. Романовский, JI. И. Данилова и др. // Иммунология. — 2000. №2. -С. 44- 48.

40. Кули да, JT.B. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных степенях тяжести гестоза Текст. / Л.В. Кулида, И.А. Панова, Л.П. Перетятко // Архив патологии. — 2005.-№1.-С. 17-21.

41. Лазарев, А.Ф. Экспрессия Ki-67 и р53 при дисплазии и раке желудка Текст. / А.Ф. Лазарев, В.В. Климачев, A.M. Авдалян и др. // Архив патологии. 2006. - №3. - С. 6 - 10 .

42. Латышева, Т.В. Взаимосвязь дисбаланса ТЫ- и Th2- лимфоцитов и формы бронхиальной астмы Текст. / Т.В. Латышева, М.И. Варфоломеева, В.А. Удалова и др. // Иммунология. 2005. - №3. - С. 164 -167.

43. Линднер, Д.П. Морфометрический анализ популяции тучных клеток Текст. / Д.П. Линднер, И.А. Поберий, М.Я. Розякин и др. // Архив патологии. 1980. - №6. - С. 60 - 64.

44. Литвина, М. М. Изменение экспрессии мембранных молекул тимоцитов и внутриклеточной концентрации ионов кальция под влиянием контактов с эпителиальными клетками тимуса. Связь с активацией клеток Текст. / М.

45. М. Литвина, Н. И. Шарова, Е. И. Асташкин и др. // Иммунология. 2004. -№2.-С. 78-83.

46. Литвина, М. М. Сочетание дифференцировки и апоптоза тимоцитов человека при их совместном культивировании' с эпителиальными клетками тимуса Текст. / М. М. Литвина, Н. И. Шарова, А. X. Дзуцев и др. // Иммунология. 2004. - №1. - С. 8 -14.

47. Лунысова, Л.К. Морфология органов иммунной системы при наркомании Текст. / Л.К. Лунькова, О.В. Макарова, A.A. Каниболоцкий и др. // Архив патологии. 2002. - №4. - С. 21 — 26.

48. Маянский, H.A. Внутренний путь апоптоза нейтрофилов и механизмы антиапоптозного эффекта гранулоцитарного колониестимулирующего фактора Текст. / H.A. Маянский // Иммунология. 2004. — №6. — С. 329 -336.

49. Медик, В.А. Курс лекций по общественному здоровью и здравоохранению. Часть 1. Общественное здоровье Текст. / В.А. Медик, В.К. Юрьев. М. : Медицина, 2003. -368 с.

50. Мельник, Г. В.-Патоморфогенез печени, почек и легких у больных желтушным' лептоспирозом Текст. / Г. В. Мельник, Л. И. Жукова // Архив патологии. 2004. - №1. - С. 3 - 7.

51. Милованов, А.П. • Морфологическая диагностика и патогенез неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме Текст. / А.П. Милованов, Т.А. Долженко, Е.Л. Давтян // Архив патологии. 2005. -№1.- С. 9- 14.

52. Милованов, А.П. Патоморфология матки при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты Текст. / А.П.- Милованов, Н.К. Корнилова, A.C. Фадеев и др. // Архив патологии. -2006. №1. - С. 25 -28.

53. Михайленко, Е.Т. Беременность и роды при хронических заболеваниях гепатобилиарной системы Текст. / Е.Т. Михайленко, A.A. Закревский Н.Г. Богдашкин и др. К.: Здоровье. - 1990, - 184 с.

54. Михайлова, Г.И. Роль хронических поражений печени матери в формировании иммунных нарушений у потомства (экспериментальное исследование) : автореф. дис. . канд. мед. наук": 14.00.36 / Г.Й. Михайлова. Челябинск, 2001. - 22 с.

55. Надев, А.П. Печень плодов человека при гематогенном инфицировании (морфометрическое исследование) Текст. / А.П. Надеев, В.А. Шкурупий // Архив патологии. 2006. -№1.- С. 30-33.

56. Николина, О.В. Структурно-функциональная характеристика щитовидной железы потомства самок крыс в норме и при нарушении условий внутриутробного развития : автореф. дис. . канд. биол. наук : 03.00.12 / О.В. Николина. Челябинск, 2000. - 20 с.

57. Никонова, М. Ф. Пролиферативный статус Thl- Т112-клеток человека Текст. / М. Ф. Никонова, А. А. Ярилин // Иммунология. 2006. - №4. -С. 203-209.

58. Никонова, М. Ф. Трипептид неоген усиливает апоптоз Т-лимфоцитов человека при их ответе на митоген. Текст. / М. Ф. Никонова, Т. Ю. Григорьева, М. М. Литвина и др. // Иммунология. — 2000. — №4. С.35 -37.

59. Павлова, Т.В. Влияние патологии щитовидной железы матери на формирование взаимосвязей в системе мать—плацента—плод Текст. / Т.В. Павлова, В.А. Петрухин, Р.В. Рябых и др. // Архив патологии. 2006. -4.-С. 22-25.

60. Пальцев, М. А. Мелкоклеточный рак и карциноиды легких: морфология апоптоза и экспрессия биомолекулярных маркеров опухолевого роста Текст. / М. А. Пальцев, С. А. Демура, Е. А. Коган и др. // Архив патологии. 2000. - №5. - С. 11-18.

61. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия и молекулярная диагностика Текст. / М.А. Пальцев, Е.С. Северин, A.A. Иванов // Архив патологии. -2006. -№4.-С. 3-8.

62. Пападимитриу Дж. Иммуногистохимия в дифференциальной диагностике мелкоклеточных круглоклеточных мягкотканных опухолей Текст. / Дж. Пападимитриу, Н. Никитакис, Р. Арманд // Архив патологии. 2004. -№2.-С. 31-3 6.

63. Пауков, B.C. Роль макрофагов в патогенезе ограниченного воспаления Текст. / B.C. Пауков, С.А. Даабуль, Н.Ю. Беляева // Архив патологии. — 2005. — №4. С. 3 - 10.

64. Пиголкин, Ю.И. Морфологические особенности хронического вирусного гепатита у наркоманов Текст. / Ю.И. Пиголкин, Д.В. Богомолов, И.Н. Богомолова и др. // Архив патологии. 2002. - №3. — С. 6 - 11.

65. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей Текст. / С.Д. Подымова. -М.: Медицина, 1993. 544 с.

66. Пожарисский, К. М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний Текст. / К. М. Пожарисский, Е. Е. Леенман // Архив патологии. — 2000. — №5.-.С. 3-11.

67. Пожарисский, K.M. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическоезначение Текст. / К.М. Пожарисский, Е.А. Самсонова, В.П. Тен и др. // Архив патологии. 2005. - №2. - С. 13 - 17.

68. Попов, А.М.Тучные клетки при масто'цитозе Текст. / А.М Попов, А.Ф. Томилов //Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №5. - С. 22. -25.

69. Попов, Е.А. Иммуногенетические маркеры хронических заболеваний печеии: современное состояние проблемы Текст. / Е. А. Попов, Б. Н. Левитан, О. А. Пронина и др. // Молекулярная медицина. 2004. - №. 2 -С. 12-18.

70. Попучиев, В. В. Ультраструтура тимуса после g-облучения в условиях ингибирования стероидогенеза Текст. / В. В. Попучиев, Н. Д. Яковлева, К. Кита и др. // Архив патологии. 2000. - №5. - С. 39 - 43.

71. Правила проведения работ с использованием- экспериментальных животных электронный ресурс. : приказ Минвуза СССР № 755 от 12.08.1977 г. М., 1977. - Режим доступа : http://lab.novmed.net

72. Проценко, ЕЛЗ. Морфологическая и допплерометрическая характеристика спиральных артерий при хронической плацентарной недостаточности Текст. / Е.В. Проценко, С.И. Зимина, JI.B. Посисеева и др. // Архив патологии. 2005. - №1. - С. 21 - 25.

73. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

74. Ройт, А. Иммунология : пер. с англ. / А.Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М. : Мир, 2000. 592 с.

75. Романова, Н. В. Фенотип лимфоцитов при различных формах склеродермии Текст. / Н. В. Романова, Н. П. Шилкина, М. Н. Семичева и др.//Иммунология.-2004. -№2.'-С. 111 113.

76. Рыбакова, М.Г. Клиническая патоморфология критических состояний Текст. / М.Г. Рыбакова, К.П. Жидков, В.З. Клечиков // Архив патологии. -2005.-№5.-С. 41-48.

77. Рыбакова, М.Г. Роль апоптоза в ишемическом повреждении миокарда Текст. / М.Г. Рыбакова, И.А. Кузнецова // Архив патологии. 2005. -№5.-С. 23 -26.

78. Рыбина, И. В. Антифосфолипидный синдром у женщин с нарушением репродуктивной функции и его иммуногенетические маркеры Текст. / И. В. Рыбина, Е. В. Рыбакова, Е. П. Неволина и др. // Иммунология. — 2004. — №3.-С. 171-174.

79. Саков, Б.А. Моделирование воспалительного процесса в печени Текст. / Б.А. Саков, А.И. Поляк, В.Е. Рычнев. // Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических процессов. 1967. - С. 119123.

80. Савченко, Ю.И.- Очерки физиологии и морфологии функциональной системы мать плод Текст. / Ю.И. Савченко, К.С. Лобынцева - М. : Медицина, 1980. - 592 с.

81. Сазонов, C.B. Особенности состояния пролиферативных процессов в условиях возрастной инволюции организма : дис. . док. мед. наук : 14.00.16 / C.B. Сазонов. Екатеринбург, 1999. - 372 с.

82. Саидов, М. 3. Иммуногистохимические показатели местного иммунитета у часто болеющих детей Текст. / М. 3. Саидов, П. Ю. Амирова, Г. Б. Элькун и др. // Иммунология. 2006. - №2. - С. 108 - H2.

83. Сапожников, А. М. Анализ изменения экспрессии белков теплового шока 70 кДа в процессе апоптоза тимоцитов Текст. / А. М. Сапожников, Т. Н.

84. Тарасенко, А. Д. Пономарев и др. // Иммунология. 2004. - №3. С. 135 -142.

85. Саркиеов, Д.С. Микроскопическая техника Текст. / Д.С. Саркисов, Л.Ю. Перова М.: Медицина, 1996. - 544 с.

86. Семченко, В.В. Гистологическая техника Текст. / В.В. Семченко, С.А. Барашкова, В.И. Ноздрин и др. Омск: Орел, 2006. - 290 с.

87. Сизоненко M.JL Морфофункциональная характеристика семенников потомства самок крыс с хроническим поражением гепатобилиарной системы различного генеза : автореф. дис. . канд. мед. наук : 03.00.25 / M.JI. Сизоненко. Оренбург, 2006. - 22 с.

88. Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета Текст. /A.C. Симбирцев // Иммунология. -2005.-№6.-С. 368-377.

89. Смирнов, О. А. Гемосидероз печени при хроническом гепатите Текст. / О. А. Смирнов, Н. М. Аничков, В. Г. Радченко // Архив патологии. 20.03. -№1.- С. 39-42.

90. Смирнова, И.О. Тучные клетки при фотоповреждении кожи и ассоциированном с ним базально-клеточном раке Текст. / И.О. Смирнова, И.М. Кветной, Н.М. Аничков и др. ■// Архив патологии. 2005. -№5.-С. 26-29.

91. Спирин, И. В. Исследование механизмов иммуномодулирующего действия соматотропного гормона, опосредованного биоаминной клеточной системой тимуса Текст. / И. В. Спирин, В. Е. Сергеева, С. А. Ястребова и др. // Иммунология. 2004. - №1.- С. 20 - 23.

92. Стручко, Г. Ю. Реакция биоаминосодержащих структур тимуса крыс на экспериментальное удаление селезенки Текст. / Г. Ю. Стручко, JI. М. Меркулова, В. Е. Сергеева и др. // Иммунология. 2000; - №2. - С. 13-17.

93. Степанова, Е.В. и др. Прогностическое значение экспрессии р53, HER2/neu, Ki-67 и VEGF в хондросаркомах Текст. / Е.В. Степанова, Т.К. Харатишвили, М.Р. Личиницер и др. // Архив патологии. 2002. - №6. -С. 9-13.

94. Сугробова, Н.П. Влияние убихинона-10 на развитие D-галактозаминового гепатита у крыс Текст. / Н.П! Сугробова, P.C. Медведник, JI.B. Ефимова и др. // Бюл. экспер; биол-. и мед. 1992. - №11. - С. 504 -506.

95. Талаев, В.Ю. Действие клеток цитотрофобласта на созревание и функцию Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины Текст. / В. Ю. Талаев, М. А. Ломунова, И. Е. Заиченко и др. // Иммунология. 2006. -№2. -С. 68-73.

96. Талаев, В.Ю. Влияние клеток цитотрофобласта плаценты человека на пролиферацию Т-лимфоцитов Текст. / В.Ю. Талаев, О.Н. Бабайкина, М.А. Ломунова и др. // Иммунология. 2004. - №6. - С. 324 - 329.

97. Талаев, В.Ю. Влияние цито- и синтициотрофобласта плаценты человека на апоптоз лимфоцитов Текст. / В.Ю. Талаев, О.Н. Бабайкина, М.А. Ломунова и др. // Иммунология. 2005. - №3. - С. 132 - 138.

98. Танащук, Е. JT. Хронический' вирусный гепатит и алкогольная печень: клинико-морфологические корреляции Текст. / Е. JI. Танащук, С. М. Секамова, В. В. Серов и др. // Архив патологии. — 2000. — №3. С. 37 -42.

99. Тертычный, А. С. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей с врожденными пороками сердца Текст. / А. С. Тертычный, А. Г. Талалаев, О. В. Зайратьянц // Архив патологии. 2001. - №2. - С. 39 - 43.

100. Терехов, О.П. Иммунная система — эндогенная система питания многоклеточных организмов Текст. / О.П. Терехов // Иммунология. -2005.-№1.-С. 59-63.

101. Титова, И. В. Экспрессия двух изоформ нитроксидсинтазы в тимусе и влияние на нее бактериального эндотоксина Текст. / И. В. Титова, В. Г. Сергеев, А. А. Ярилин и др. // Иммунология. — 2004. — №3. — С. 159 — 161.

102. Труханова, И. Г. Различия изменений функционирования иммунной системы у больных травматической болезнью при консервативном и оперативном лечении переломов Текст. / И. Г. Труханова // Иммунология. 2004. - №2. - С. 103 - 109.

103. Туманов, А. В. Развитие вторичных лимфоидных органов / А. В. Туманов // Иммунология. 2004. - №2. - С. 120 - 128.

104. Тутельян, А. В. Прайминг фагоцитов и.его применение в системе оценки специфической активности иммунорегуляторных соединений Текст. / А. В. Тутельян, Г. И. Клебанов // Иммунология. - 2004. - №1. -С. 14-16.

105. Тяжелова, В.Г. TRAIL- и WNT-сигнальные пути в апоптозе Текст. / В.Г. Тяжелова // Иммунология. 2005. - №6. - С. 377- 387.

106. Упоров, А. В. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации Текст. / А. В. Упоров, В. Ф. Семиглазов, К. М. Пожарисский // Архив патологии. 2000. - №2. - С. 26 - 31."

107. Урбах, В.Ю. Биометрические методы / В.Ю. Урбах. М. : Наука, 1964.-415 с.

108. Уханова, О. П. Влияние топических глюкокортикостероидов на апоптоз Т-лимфоцитов назального секрета у пациентов с аллергическим ринитом Текст. / О. П. Уханова, JI. П. Сизякина, В. Д. Пасечников // Иммунология. 2004. - №1. - С. 28 - 32. .

109. Уханова, О. П. Динамика апоптоза лимфоцитов при аллергическом рините под влиянием топических глюкокортикостероидов Текст. / О. П. Уханова, С. 3. Чуков, В. Д. Пасечников и др. // Иммунология. — 2004. — №3.-С. 161 165.

110. Фримель, Г.В. Иммунологические методы Текст. / Г.В. Фримель. — М.: Медицина. 1987. - 476 с.

111. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы: в 5 т. / И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян. — Спб. : Наука, 2001.

112. Хаитов, Р.М Иммунология / P.M. Хаитов, .Г.А. Игнатьева, И.г. Сидорович М. : Медицина, 2000. - 432 с.

113. Хлыстова, З.С. и др. Иммуноморфологические лимфоцитарно-тканевые ассоциации в переднем отделе пищеварительной системы у плода человека Текст. / З.С. Хлыстова, Б.Б. Барышев, Д.А. Абдумуратова и др. // Архив патологии. 2006. - №1. - С. 28 - 30.

114. Холоденко, И. В. Молекулярные механизмы иммуносупрессии Т-лимфоцитов, вызываемой опухолевыми ганглиозидами GM2 и GD3 / И. В. Холоденко, Я. Ю. Яшунская, Н, А. Якухина и др. // Иммунология. -2004.-№3.-С. 132- 135.

115. Цирельников, Н.И. Плацентарно-плодные взаимоотношения как основа развития и дйфференцировки дефинитивных органов и тканей Текст. / Н.И. Цирельников // Архив патологии. 2005. - №1. - С. 54 - 59.

116. Черешнев, В.А. Морфогенетическая функция иммунокомпетентных клеток при восстановительных процессах в печени Текст. / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, М.Т. Абидов и др. // Иммунология. 2004. - №4. -С. 204-207.

117. Шарова, Н. И. Результаты взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro. Активация и апоптоз Текст. / Н. И. Шарова, А. X. Дзуцев, М. М. Литвина и др. // Иммунология. 2000. - №3. - С. 7 - 12.

118. Шарецкий, А. Н. Влияние пострадиационных летучих выделений мышей на гуморальный и клеточный иммунный ответ Текст. / А. Н.

119. Шарецкий, Б. П. Суринов, М. Р. Абрамова // Иммунология. 2004. - №2. -С. 90-93.

120. Шарова, Н.И. Активация • эпителиальных клеток тимуса в . совместной культуре с тимоцитами Текст. /• Н.И. Шарова, М.М. Литвина, C.B. Шевелев и др. // Иммунология. 2005. - №3. - С. 275 - 282.

121. Шарова, Н.И. Апоптоз эпителиальных клеток тимуса в совместной культуре с тимоцитами. Связь с активацией клеток Текст. / Н.И. Шарова, М.М. Литвина, Г.Т. Сухих и др. // Иммунология. 2005. - №5. - С. 275 -282.

122. Шарыгин, С.А. Морфологическая диагностика патологии плаценты при нарушениях сократительной деятельности матки Текст. / С.А. Шарыгин, Л.В. Кулида, М.О. Баринова и др. // Архив патологии. 2005. -№1,-С. 25-28.

123. Шурлыгина, А. В. Хронозависимое влияние введения интерлейкина-2 на соотношение субпопуляций клеток тимуса и селезенки мышей Текст. / А. В. Шурлыгина, И. Г. Ковшик, Л. В. Вербицкая- и др. // Иммунология. 2000. - №1. - С. 21 - 24.

124. Щеголев, А.И. Первичный плоскоклеточный рак печени Текст. / А.И. Щеголев, Е.А. Дубова, О.В. Паклина и др. // Архив патологии. — 2006.-№3,-С. 28-30.

125. Юрин, А.Г. Исследование пролиферативной активности по экспрессии антигена Ki-67 в одиночных и множественных синхронных эпителиальных опухолях толстой кишки Текст. / А.Г. Юрин, Г.Б. Ковальский // Архив патологии. 2005. - №5. - С. 38 - 41.

126. Ярилин, А,- А. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины Текст. / А. А. Ярилин // Иммунология. 2000. - №1. - С. 4 - 13.

127. Ягода, А. В. Фактор некроза опухоли а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции

128. Текст. / А. В. Ягода, Н. И. Гейвандова, Ш. М. Хубиев и др // Иммунология. 2000. - №2. - С. 36 - 39.

129. Ярилин, А. А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 Текст. / А. А. Ярилин, А. Д. Донецкова // Иммунология. 2006. -№3.-С. 176- 189.

130. Ярилин, А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов. Текст. / А.А. Ярилин // Иммунология. 2004. - №5. - С. 312 - 320.

131. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М. : Медицина, 1999.-608 с.

132. Afonso, R.M. Т Cell Homeostasis: Thymus Regeneration and Peripheral T Cell Restoration in Mice with a Reduced Fraction of Competent Precursors Текст. / R.M. Afonso, A.M. Borghans, A. A. Freitas // J. Exp. Med. 2001. -Vol.194.-P.591.

133. Akhmedova, N. Response of the immune system to surgical stress in children with congenital herat disease and concurrent thymonegaly Текст. / N. Akhmedova, D. Akhmedova, B.Khalmatova et al. // Pediatrics. 2008.— Vol.121.-P. 124- 125.

134. Allakhverdi, Z. Cutting edge: the ST2 ligand IL-33 potently activates and drives maturation of human mast cells Текст. / Z. Allakhverdi, D. E. Smith,' M. R. Comeau et al. // J. Immunol. 2007. - Vol.179. - P. 2051 - 2054.

135. Anderson, M. Thymic vasculature: organizer of the medullary epithelial compartment Текст. / M. Anderson, S. K. Anderson, A. G. Farr // Int. Immunol.-2000,-Vol.12.-P. 1105-1110.

136. Andrian, U.H. T-cell function and migration. Two sides of the same coin Текст. / U.H. Andrian, C.R. Maclcay // N Engl J Med. 2000. - Vol.343. -P. 1020-1034.

137. Arcangeli, M.-L. Extrathymic hemopoietic progenitors committed to T cell differentiation in the adult mouse Текст./М.-Ь. Arcangeli, C. Lancrin, F. Lambolez et al. // The Journal of Immunology. 2005. - Vol.174. - P. 19801988.

138. Ashwell J.D. Glucocorticoids in T cell development and function Текст. / J.D. Ashwell, F.W.M. Lu, 'M.S. Vacchio // Annu Rev Immunol. ■ 2000.-Vol.18.-P.309-345.

139. Ashwell, J.D. Cross-talk between the T cell antigen receptor and the glucocorticoid receptor regulates thymocyte development Текст. / J. D. Ashwell, L. B. King, M. S. Vacchio // Stem Cells. 1996. - Vol.14. - P. 490 -500.

140. Assarsson, E. Severe defect in thymic development in an insertional mutant mouse model Текст. / E. Assarsson, B. J. Chambers, K. Hogstrand et al. // J. Immunol. 2007. - Vol. 178(8). - P.5018 -5027.

141. Baez-Saldana, A. Biotin deficiency blocks thymocyte maturation, accelerates thymus involution, and decreases nose-rump length in mice Текст. / A. Baez-Saldana, E. Ortega //J. Nutr: 2004. - Vol.134. — P. 1970 - 1977.

142. Bain, G. Thymocyte maturation is regulated by the activity of the helix-loop-helix protein, E47 Текст. / G. Bain, M. W. Quong, R. S. Soloff et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol.190. - P. 1605.

143. Baseta,' J.D. TNF regulates thymocyte production by apoptosis and proliferation of the triple negative (CD3"CD4"CD8") Subset Текст.ЛГ. ■ G. Baseta, O. Stutman // The Journal of Immunology. 2000. - Vol.165. -P.5621-5630.

144. Batra, A. T-cell homing receptor expression in IgA nephropathy Текст./А. Batra, A. C. Smith, J. Feehally et al. // Neplirol. Dial. Transplant. -2007. Vol.22:-P. 2540-2548.

145. Baumruker, T. Activation of mast cells by incorporation of cholesterol into rafts Текст. / Т. Baumruker, R. Csonga, E. Pursch et al. // Int. Immunol. -2003.-Vol.15.-P. 1207- 1218.

146. Bayry, J. In silico identified CCR4 antagonists target regulatory T cells and exert adjuvant activity in vaccination Текст. / J. Bayry, E. Z. Tchilian, M. N. Davies et al. // PNAS. 2008. - Vol. 105,№29. - P. 10221-10226.

147. Benz, C. The stream of precursors that colonizes the thymus proceeds selectively through the early T lineage precursor stage of T cell development Текст./С. Benz, V. C. Martins, F. Radtke et al. // J. Exp. Med. 2008 -Vol.205(5).-P.l 187- 1199.

148. Bleul, C.C. BMP signaling is required for normal thymus development Текст./ С. С. Bleul, Т. Boehm // J. Immunol. 2005. - Vol.175. - P.5213 -5221.

149. Blom, B. TCR Gene rearrangements and expression of the pre-T cell receptor complex during human T-cell differentiation Текст./В. Blom, M.C.M. Verschuren, M. H.M. Heemskerk et al. // Blood. 1999. - Vol. 93. -P. 3033-3043.

150. Boehm, T. Thymic medullary epithelial cell differentiation, thymocyte emigration, and the control of autoimmunity equire lympho-epithelial cross talk via LTBR Текст./Т. Boehm, S. Scheu, K. Pfeffer et al. // J. Exp. Med. -2003.-Vol.198.-P.757.

151. Borner, C. The Bcl-2 protein family: sensors and checkpoints for life-or-death decisions Текст. / С. Borner // Mol Immunol. 2003. - Vol.39. - P. 615-647.

152. Brewer, A.J. Thymocyte apoptosis induced by T cell activation is mediated by glucocorticoids in vivo Текст.Я. A.-Brewer, O. Kanagawa, B. P.

153. Sleckman et al. //The Journal of Immunology. 2002. - Vol.169. - P.1837-1843.

154. Cao, W.M.- Phosphatidylserine receptor cooperates with high-density lipoprotein receptor in recognition of apoptotic cells by thymic nurse cells Текст. / W.M. Cao, K. Murao, H. Imachi et al. // Mol. Endocrinol. -.2004. -Vol.32.-P.497-505. ■

155. Carter, J.D. The tyrosine phosphatase SHP-1 influences thymocyte selection by setting TCR signaling thresholds Текст.Л. D. Carter, Benjamin, G. Neel, U. Lorenz // International Immunology. 1999. - Vol.11,№12. -P. 1999-2014.

156. Castermans, E. Evidence for neo-generation of T cells by the thymus after non-myeloablative conditioning Текст. / E. Castermans, F. Baron, E. Willems et al. // Haematologica. 2008,- Vol.93. - 240 - 247.

157. Chen, C.S. Enhanced tumorigenesis in p53 knockout mice exposed in utero to high-dose vitamin E Текст. / С. S. Chen, P. G. Wells // Carcinogenesis. 2006. - Vol.27. - P. 1358 - 1368.

158. Coles, M.C. NK1.1+ T cells in the liver arise in the thymus and are selected by interactions with class I molecules on CD4+CD8+ cells Текст. / M. С. Coles, D. H. Raulet // J. Immunol. 2000. - Vol.164. - P. 2412 - 2418

159. Cox, J.H. CTLs target Th cells that acquire bystander MHC class I-peptide complex from APCs Текст./1. H. Cox, A. J. McMichael, G. R. Screaton et al. // J. Immunol. 2007. - Vol.179. - P.830 - 836.

160. Cretney, E. Normal thymocyte negative selection in TRAIL-deficient mice Текст./Е. Cretney, A. P. Uldrich, S. P. Berzins et al. //The Journal of Experimental Medicine. 2003 - Vol.198, №3. - P.491-496.

161. Cross, J.L. CD45 Regulates TLR-induced proinflammatory cytokine and IFN-(3 secretion in dendritic cells. Текст. / J. L. Cross, K. Kott, T. Miletic et al. // J. Immunol. 2008. - Vol.180. - P. 8020 - 8029.

162. Curtis, J.L. Cell-mediated adaptive immune defense of the lungs Текст./ J.L. Curtis // The Proceedings-of the American Thoracic Society. -2005.-Vol.2.-P. 412-416.

163. D'Elia, M. Corticosterone binding globulin regulation and thymus changes after thermal injury in mice Текст. / M. D'Elia, J. Patenaude, C. Hamelin et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005. - Vol.288. - P. 852. -860.

164. Delfmo, D.V. Decrease of Bcl-xL and augmentation of thymocyte apoptosis in GILZ overexpressing transgenic mice Текст.Я). V. Delfmo, M. Agostini, S. Spinicelli, P. Vito, C. Riccardi // Blood. 2004. - Vol. 104, №13. p. 4134-4141.

165. Delfino, D.V. Decrease of Bcl-xL and augmentation of thymocyte apoptosis in GILZ overexpressing transgenic mice Текст. / D. V. Delfmo, M. Agostini, S. Spinicelli et al. // Blood. 2004. - Vol.104. - P. 4134 - 4141.

166. Dimri, R. Specific inhibition of glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis by substance P Текст. / R. Dimri, Y. Sharabi, J. Shoham // J. Immunol. 2000. - Vol.164. - P. 2479 - 2486.

167. Dimri, R. Specific inhibition of glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis by substance P Текст. / R. Dimri, Y. Sharabi, J. Shoham // J. Immunol. 2000. - Vol.164. - P. 2479 - 2486.

168. Dorn, T. RlioH is important for positive thymocyte selection and T-cell receptor signaling. Текст. / Т. Dorn, U. Kuhn, G. Bungartz et al. // Blood. -2007. Vol. 109,№6. - P. 2346-2355.

169. Elmore, S.A. Enhanced histopathology of. the thymus Текст. / S. A. Elmore // Toxicol Pathol. ^ 2006. Vol.34. - P. 656 - 665. ■

170. Esashi, E. Development of CD4+ macrophages from intrathymic T cell progenitors is induced by thymic epithelial cells Текст. / E. Esashi, H. Ito, K. Ishihara et al. // J. Immunol. 2004. - Vol. 173. - P. 4360 - 4367.

171. Esasshi, E. Cutting edge: a possible role for CD4+ thymic macrophages as professional scavengers of apoptotic thymocytes Текст. / E. Esashi, T. Sekiguchi, H. Ito et al. // J. Immunol. Vol.171. - P. 2773 - 2777.

172. Evodsky, E. Role of endothelial heparanase in delayed-type hypersensitivity Текст. / E. Edovitsky, I. Lerner, E. Zcharia et al. // Blood. -2006. Vol.107. - 3609 - 3616.

173. Ferrero, I. TCRT Silencing during n cell development depends upon Pre-TCR-induced proliferation Текст./1. Ferrero, S. J. C. Mancini, F. Grosjean et al. // The Journal of Immunology. 2006. - Vol.177. - P. 60386043.

174. Fujimoto, S. Forced expression of Id2 in fetal thymic T cell progenitors allows some of their progeny to adopt NK cell fate Текст. / S. Fujimoto, T. Ikawa, T. Kina et al. Int. Immunol. 2007. - Vol.19. - P. 1175 - 1182.

175. Gautreau, S. Identification of an IL-7-dependent pre-T committed population in the spleen Текст. / L. Gautreau, M.-L. Arcangeli, V. Pasqualetto et al. // J. Immunol. 2007 - Vol.179. - P.2925-2935.

176. Gessi, M. Hormone-related peptide receptor type 1 (PTHR1) expression in human thymus Текст. / M. Gessi, G. Monego, L. Lauriola et al. // J. Histochem. Cytochem. 2005. - Vol.53- - P.955 - 962.

177. Godfrey, D.I. Stress-free T-cell development: glucocorticoids are not obligatory Текст. / D.I. Godfrey, J.F. Purton, R.L. Boyd et al. // Immunol Today. 2000. - Vol.21. - P. 606-611.

178. Gordon, S.A. Nitric oxide induces murine thymocyte apoptosis by oxidative injury and a p53-dependent mechanism Текст. / S. A. Gordon, W. Abou-Jaoude, R. A. Hoffman et al. // J. Leukoc. Biol. 2001. - Vol.70(l). - P. 87 - 95.

179. Haks, M.C. Contributions of the T cell receptor-associated CD3Ï-ITAM to thymocyte selection Текст. / M. С. Haks, E. Pépin, J. H. N. van den Brakel et al. // The Journal of Experimental Medicine. 2002. - Vol. 196, №1. - P. 113.

180. Hale, L.P. Corticosteroids regulate epithelial cell differentiation and Hassall body formation in the human thymus Текст. / L. P. Hale, M. L. Markert//J. Immunol.-2004.- Vol.l72.-P. 617-624. '

181. Hale, L.P. Hypoxia in the thymus: role of oxygen tension in thymocyte survival Текст. / L. P. Hale, R. D. Braun, W. M. Gwinn et al.-// Am J Physiol Heart С ire Physiol. 2002. - Vol.282. - P. 1467 - 1477.

182. Harris, N.L. Differential T cell function and fate in lymph node and nonlymphoid tissues Текст.ЛЧ. L. Harris, V, Watt, F. Ronchese, G. L. Gros // The Journal of Experimental Medicine. 2002. - Vol.195,№3. - P. 317-326.

183. Hawwari, A. Role for rearranged variable gene segments in directing secondary T cell receptor a recombination Текст. / A. Hawwari, M. S. Krangel // PNAS.-2007 Vol. 104.-Р,- 903-907.

184. Hendrickx, A.G. Nonhuman primates:- their role in assessing developmental effects of immunomodulatory agents Текст. /AG Hendrickx, N Makori, P Peterson // Human and Experimental Toxicology. 2000. -Vol.19.-P.219-225.

185. Heng, T.S.P. Effects of castration on thymocyte development in two different models of thymic involution Текст. / Т. S. P. Heng, G. L. Goldberg, D. H. D. Gray et al. // J. Immunol. 2005. - Vol.175. - P. 2982 - 2993.

186. Hussain, S.P. Nitric oxide is a key component in inflammation-associated surge in tumorigenesis Текст. / S. P. Hussain, P. He, J. Subleski et al. // AACR Meeting Abstracts. 2008. - P. 2509.

187. Iannello, A. Viral strategies for evading antiviral cellular immune responses of the host Текст. / A. Iannello, O. Debbeche, E. Martin et al. // J. Leukoc. Biol. 2006 - Vol.79. - P. 16 - 35.

188. Ito, H. IL-18 produced by thymic epithelial cells induces development of dendritic cells with CDllb in the fetal thymus. Текст. / H. Ito, E. Esashi, T. Akiyama et al. // Int. Immunol. 2006. - Vol.18. - P. 1253 - 1263.

189. Itoi, M. Mesenchymal cells are required for functional development of thymic epithelial cells Текст. / M. Itoi, N. Tsukamoto, H. Yoshida, T. Amagai //Int. Immunol. 2007. - Vol.19. - P.953 - 964.

190. Itoi, M. Two distinct steps of immigration of hematopoietic progenitors into the early thymus anlage Текст. / M. Itoi, H.'Kawamoto, Y. Katsura et al. //Int. Immunol.-2001.-Vol.13.-P. 1203- 1211.

191. Jamur M.C. Identification and characterization of undifferentiated mast cells in mouse bone marrow Текст. / M.C. Jamur, F.C. Grodzki, E.H. Berenstein et al. // Blood. 2005. - Vol.105. - P.4282-4289.

192. Jamur, M.C. Identification and isolation of rat bone marrow-derived mast cells using the mast cell-specific monoclonal antibody AA4 Текст. / M. C. Jamur, A. C. G. Grodzki, A. N. Moreno et al. // J. Histochem. Cytochem. -2001.-Vol.49.-P. 219. •

193. Jani, A. A novel genetic strategy reveals unexpected roles of the Swi-Snf-like chromatin-remodeling BAF complex in thymocyte development Текст./ A. Jani, M. Wan, J. Zhang et al. // Exp. Med. 2008. - Vol.205. -P.2813 - 2825. .

194. Jeker, L.T. Maintenance of a normal thymic microenvironment and T-cell homeostasis require Smad4-mediated signaling in thymic epithelial cells

195. Текст. / L. Т. Jeker, Т. Barthlott, М. P. Keller et al. // Blood. 2008. -Vol.112.-P. 3688 -3695.

196. Jensen, T. Permissive roles of hematopoietin and cytokine tyrosine kinase receptors in early T-cell development Текст. / Т. Jensen, С. Boiers, S. Kharazi et al. // Blood. 2008. - Vol.111(4). - P. 2083 - 2090.

197. Jessup, H.K. Intradermal administration of thymic stromal lymphopoietin induces a T cell- .and eosinophil-dependent systemic. Th2 inflammatory response Текст. / H. K. Jessup, .A. W. Brewer, M. Omori et al. //J. Immunol.-2008.-Vol. 181.-P. 4311 -4319.

198. Jessup, H.K. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is a potent activator of human mast cells Текст. / H. K. Jessup, Z. Allakhverdi, M. R. Comeau et al. // J. Immunol. 2007. - Vol.178. - P. 23.

199. Joachims, M.L. Restoration of adenosine deaminase-deficient human thymocyte development in vitro by inhibition of deoxynucleoside kinases Текст. / M. L. Joachims, P. A. Marble, A. B. Laurent et al. // J. Immunol. -2008.- 181:8153 8161.

200. Kamal, S.M. Cellular immune responses in seronegative sexual contacts of acute hepatitis С patients Текст. / S. M. Kamal, A. Amin, M. Madwar et al. // J. Virol. 2004. - Vol.78. - P. 12252 - 12258. '

201. Kane, L.P. Signal transduction by the TCR for antigen Текст./Ь.Р. Kane, J. Lin, A. Weiss // Curr Opin Immunol. 2000. Vol. 12(3). - P.242-249.

202. Kassar, N.E. A dose effect of IL-7 on thymocyte development Текст. / N. E. Kassar, P. J. Lucas, D. B. Klug et al // Blood. 2004. - Vol.104. - P. 1419- 1427.

203. Katayma, Y. Integrin «4ß7 and its counterreceptor MAdCAM-1 contribute to hematopoietic progenitor recruitment into bone marrow following transplantation. Текст. / Y. Katayama, A. Hidalgo, A. Peired et al. // Blood. -2004. Vol. 104. - P.2020 - 2026.

204. Kirchner. J. Identification and characterization of thymus LIM protein: targeted disruption reduces thymus cellularity Текст. / J. Kirchner, К. A. Forbush, M. J. Bevan // Mol. Cell. Biol. 2001. - Vol.21. - P. 8592 - 8604.

205. Kitawaki, T. IgE-activated mast cells in combination with proinflammatory factors induce Th2-promoting dendritic cells Текст. / Т. Kitawaki, N. Kadöwaki, N. Sugimoto et al. // Int. Immunol. 2006. - Vol.18. -P. 1789- 1799.

206. Kobayashi, M. Conserved T cell receptor a-chain induces insulin autoantibodies Текст. / M. Kobayashi, J. Jasinski, E. Liu et al. // PNAS. -2008. Vol. 1.05, №29. - P.10090-10094.

207. Kölsch, U. Normal T-cell development and immune functions in TRIM-deficient mice Текст. / U. Kölsch, В. Arndt, D. Reinhold et al. // Molecular and Cellular Biology. 2006. - Vol.26,№9. - P. 3639-3648.

208. Kutlesa, S. E-cadherin-mediated interactions of thymic epithelial cells with CD103+ thymocytes lead to enhanced thymocyte cell proliferation Текст./ S. Kutlesa, J. T. Wessels, A. Speiser et al. // J. Cell Sei. 2002. -Vol.115.-P. 4505-4515.

209. Ladi, E. Thymocyte-dendritic cell interactions near sources of CCR7 ligands in the thymic cortex Текст. / E. Ladi, T. A. Schwickert, T. Chtanova et al. // J. Immunol. 2008. - Vol.181. - P. 7014 - 7023.

210. Lan, P. Reconstitution of a functional human immune system in immunodeficient mice through combined human fetal thymus/liver and CD34+ cell transplantation Текст. / P. Lan, N. Tonomura, A. Shimizu et al. Blood. -2006. Vol. 108. - P. 487 - 492.

211. Lancrin, С. Major T cell progenitor activity in bone marrow-derived spleen colonies Текст./С. Lancrin, E. Schneider, F. Lambolez et al. // The Journal of Experimental Medicine. 2002. - Vol. 195,№ 7. - P. 919-929.

212. Laronne-Bar-On, A. Increased regulatory versus effector ' T cell development is associated with thymus atrophy in mouse models of multiple myeloma Текст. / A. Laronne-Bar-On, D. Zipori, N. Haran-Ghera // J. Immunol.-2008.-Vol.181.-P. 3714-3724.

213. Liston, A. Differentiation of regulatory Foxp3+ T cells in the thymic cortex Текст. / A. Liston, К. M. Nutsch, A. G. Farr et al. // PNAS. 2008. -Vol.105. -P.l 1903 - 11908.

214. Love P.E. Critical relationship between TCR signaling potential and TCR affinity during thymocyte selection Текст./Р. E. Love, J. Lee, E. W. Shores // The. Journal of Immunology. 2000. - Vol.165. - P. 3080-3087.

215. Maclcley, C.L. Delayed-type hypersensitivity to lidocaine Текст. / С. L. Mackley, J. G. Marks, В. E. Anderson // Arch Dermatol. 2003. - Vol.139. -P.343 - 346.

216. Mansoor, S. Effect of in vivo hyperthermia on thymocyte maturation and selection Текст. / S. Mansoor, M. Spano, S. Baschieri et al. // Int. Immunol. -1992.-Vol.4.-P.227-232

217. Marlcert, M.L. Postnatal thymus transplantation with immunosuppression as treatment for DiGeorge syndrome Текст. / M. L.

218. Markert, M. J. Alexieff, J. Li et al. 11 Blood. 2004. - Vol.104. - P. 2574 .2581.

219. Markert, M.L. Use of allograft biopsies to assess thymopoiesis after thymus transplantation Текст. / M. L. Markert, J. Li, В. H. Devlin et al. // J. Immunol. 2008. - Vol.180. - P. 6354 - 6364.

220. Martelli, F. Thrombopoietin inhibits murine mast cell differentiation Текст. / F. Martelli, B. Ghinassi, R. Lorenzini et al. // Stem Cells. 2008. -Vol.26.-P. 912-919.

221. Masuda, K. Thymic anlage is colonized by progenitors restricted to T, NIC, and dendritic cell lineages. Текст. / К. Masuda, M. Itoi, T. Amagai et al. // J. Immunol. 2005. - Vol.174. - P.2525-2532

222. Mathur} A. Cell-mediated immune system regulation in periodontal diseases Текст./А. Mathur, B. S. Michalowicz // Critical Reviews in Oral Biology and Medicine.-1997 Vol 8. - P. - 76-89.

223. McCaughtry, Т. M. Clonal deletion of thymocytes can occur in the cortex with no involvement of the medulla Текст. / Т. M. McCaughtry, Т. A. Baldwin, M. S. Wilken et al. // J. Exp. Med. 2008.- Vol.205. - P.2575 -2584.

224. McNeil, L.K. A requirement for sustained ERK signaling during thymocyte positive selection in vivo TeKCT./L. K. McNeil, Т. K. Starr, K. A. Hogquist//PNAS. 2005. - Vol.102, №38. -.13574-13579.

225. Meissner, E.G. Fusion-induced apoptosis contributes to thymocyte depletion by a pathogenic human immunodeficiency virus type 1 envelope in the human thymus Текст. / E. G. Meissner, L. Zhang, S. Jiang et al. // J. Virol. -2006.-Vol.80.-P. 11019- 11030.

226. Meylan, F. Negative thymocyte selection to HERV-K18 superantigens in humans Текст. / F. Meylan, M. D. Smedt, G. Leclercq et al. // Blood. 2005.- Vol. 105,№11. P.4377-4382.

227. Miles, A. CCL25 and CCL28' promote «4f37-integrinrdependent adhesion of lymphocytes to MAdCAM-1 under shear flow Текст. / A. Miles, E. Liaskou, B. Eksteen et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008. -Vol.294.-P.1257- 1267.

228. Mori, S". Characterization of thymus-seeding precursor cells from mouse bone marrow TeKCT./S. Mori, K. Shortman, L. Wu // Blood. 2001. - Vol.98.- P. 696 704.

229. Munro, M. E. Costimulatory function for T Cell CD40 Текст. / M. E. Munro, A. Gail, A. Bishop. // The Journal of Immunology. 2007. - Vol.178. -P. 671-682.

230. Nakagawa, K. Immunohistochemical KIT (CD117) expression in thymic epithelial tumors Текст. / К. Nakagawa, Y. Matsuno, H. Kunitoh et al. // Chest. -2005. -Vol.128. -P. 140- 144.

231. Ohara, Т. Immunosuppression by morphine-induced lymphocyte apoptosis: is it a real issue Текст. / Т. Ohara, Т. Itoh, М. Takahashi // Anesth. Anaig., October.- 2005. Vol. 101(4). - P. 1117-1122

232. Okayama, Y. FcrRI-mediated thymic stromal lymphopoietin production by IL-4-primed human mast cells Текст. / Y. Okayama, S. Okumura, H. Sagara et al. //Eur. Respir. J."-2009. #10.1183/09031936.00121008.

233. Okura, Y. Acquired thymic tolerance to autoimmune encephalomyelitis is associated with activation of peripheral IL-10-producing macrophages, dendritic cells Текст. / Y. Okura, Y. Jee, Y. Matsumoto // Int. Immunol. -2003. Vol.15. - P. 437 - 446.

234. Olsen, N.J. Androgen receptors in thymic epithelium modulate thymus . size and thymocyte development Текст. /N. J. Olsen, G. Olson, S. M. Viselli // Endocrinology. 2001. - Vol.142. - P. 1278.

235. Onishi, Y. Foxp3+ natural regulatory T cells preferentially form aggregates on dendritic cells in vitro and actively inhibit their maturation. Текст. / Y. Onishi, Z. Fehervari, T. Yamaguchi et al. // PNAS. 2008. -Vol.105,№29.-P. 10113-10118.

236. Oshima, T. Regulation and distribution of MAdCAM-1 in endothelial cells in vitro. Текст. / Т. Oshima, К. P. Pavlick, F. S. Laroux et al. // Am J Physiol Cell Physiol. -2001. Vol.281. -P.l096 - CI 105.

237. Parrens, M. Mucosa-associated lymphoid tissue of the thymus: hyperplasia vs lymphoma Текст. / M. Parrens, P. Dubus, M. Danjoux et al. // ' Am J Clin Pathol.-2002.-Vol.117.-P. 51-56.

238. Pearce, E.L. Functional characterization of MHC class II-restricted CD8+CD4~ and CD8"CD4" T Cell responses to infection in CD4/~ Mice. Текст. / E. L. Pearce, D. J. Shedlock, H. Shen // J. Immunol. 2004. -Vol.173.-P. 2494-2499.

239. Pearse, G. Histopathology of the thymus Текст. / G. Pearse // Toxicol Pathol. 2006. - Vol.34. - 515 - 547.

240. Pereira, P. Rates of recombination and chain pair biases greatly influence the primary itfTCR repertoire in the thymus of adult mice Текст. / P. Pereira, L. Boucontet// J. Immunol. 2004. - Vol.173. - P. 3261 -. 3270.

241. Pezzano, M. Questionable thymic nurse cell microbiol Текст. / M. Pezzano, M. Samms, M. Martinez et al. // Mol. Biol. 2001. - Vol.65. - P.390 -403.

242. Piliero, L.M. T-cell homeostasis in humans with thymic hypoplasia due to chromosome 22qll.2 deletion syndrome Текст. / L. M. Piliero, A. N. Sanford, D. M. McDonald-McGinn et al. // Blood. 2004. - Vol.103. - P. 1020- 1025.

243. Poetschke, H.L. Effects of calorie restriction on thymocyte growth, death and maturation Текст. / H. L. Poetschke, D. B. Klug, S. N. Perkins et al. // Carcinogenesis. 2000. - Vol.21. - P. 1959 - 1964.

244. Prockop, S.E. Regulation of thymus size by competition for stromal niches among early T cell progenitors Текст. / S. E. Prockop, H. T. Petrie // J. Immunol. 2004. - Vol.173. - P. 1604- 1611.

245. Prockop, S.E. Stromal cells provide the matrix for migration of early lymphoid progenitors through the thymic cortex Текст. / S. E. Prockop, S. Palencia, С. M. Ryan et al. // J. Immunol. 2002. - Voi:i69. - P. 4354 - 4361.

246. Puthier, D. A General survey of thymocyte differentiation by transcriptional analysis of knockout mouse models Текст. / D. Puthier, F. Joly, M. Irla // J. Immunol.-2004.-Vol.173.-P. 6109-6118.

247. Qu, P. Critical roles of lysosomal acid lipase in T cell development and function Текст. / P. Qu, H. Du, D. S. Wilkes et al. // Am. J. Pathol. 2009. -Vol.174.-P.944-956.

248. Quiroga J.A. Cellular immune responses associated with occult hepatitis С Текст. / J. A. Quiroga, S. Llorente, I. Castillo et al. // Virus Infection of the Liver J. Virol. 2006. - Vol.80. - P. 10972 - 10979.

249. Rajasagi, M. CD44 promotes progenitor homing into the thymus and T cell maturation Текст. / M. Rajasagi, M. Vitacolonna, B. Benjalc et al. // J. Leukoc. Biol. -2008. 10.1189/jlb.0608389.

250. Rao, R. M. Enhanced recruitment of Th2 and CLA-negative lymphocytes by the S128R polymorphism of E-selectin Текст. / R. M. Rao, D. O. Haskard, R. Clive Landis // J. Immunol. 2002. - Vol.169. - P. 5860 -5865.

251. Rong, P. Renin in thymus, gut, hindlimb, and adrenal of (mRen-2)27 and normal rats: secretion and content studies Текст. / P. Rong, J. L. Wilkinson-Berka, S. L. Skinner // Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999. - Vol.277. -P. 639-646.

252. Rosa, F.D. Memory T-cell competition for bone marrow seeding Текст. / F. D. Rosa, A. Santoni // 2003. Vol. 108(3). - P.296-304.

253. Rottenberg, S. Thymoma-associated exfoliative dermatitis in cats Текст. / S. Rottenberg, С. von Tscharner, P. J. Roosje // Vet. Pathol. 2004. -Vol.41.-P. 429-433.

254. Saban, R. Mast cells mediate substance P-induced bladder inflammation through an NK1 receptor-independent mechanism Текст. / R. Saban, N. P. Gerard, M. R. Saban et al. // Am J Physiol Renal Physiol. 2002. - Vol.283. -P. 616.

255. Savino, W. .Is there a role for growth hormone upon intrathymic T-Cell migration Текст. / W. Savino, S. Smaniotto, V. De Mello-Coelho et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. - Vol.917. - P.748-754.'

256. Savino, W. Neuroendocrine control of thymus physiology Текст. / W. Savino, M. Dardenne // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, №4. - P. 412443.

257. Schito, M.L. Wipl phosphatase-deficient mice exhibit defective T cell maturation due to sustained p53 activation Текст. / M. L. Schito, O. N. Demidov, S. Saito et al. // J. Immunol. 2006. - Vol.176. - P.4818 - 4825.

258. Schmitz, I. Gene expression analysis of thymocyte selection in vivo Текст. / I. Schmitz, L. K. Clayton, E. L. Reinherz // International Immunology. 2003. - Vol. 15,No. 10! - P. 1237-1248. ■

259. Schnell, F.G. Early growth response gene 1 provides negative feedback to inhibit entry of progenitor cells into the thymus Текст. / F. J. Schnell, A. L. Zoller, S. R. Patel et al. // J. Immunol. 2006. - Vol.176. - P. 4740 - 4747.

260. Schwarz, В.A. Selective thymus settling regulated by cytokine and chemokine receptors Текст./ В. A. Schwarz, A. Sambandam, I. Maillard et al. // J. Immunol.-.2007. Vol.178. - P.2008 - 2017. '

261. Scupoli, M.T. Thymic epithelial cells promote survival of human T-cell acute lymphoblastic leukemia blasts: the role of interleukin-7 Текст. / M.T.

262. Scupoli, F. Vinante, M. ICrampera et al. // Haematologica. 2003. - Vol.88. -P. 1229- 1237.

263. Sebestyen, Z. Human TCR that incorporate CD3 С induce highly preferred pairing between TCRrv and (3 chains following gene transfer. Текст. / Z. Sebestyen, E. Schooten, T. Sals et al. // The Journal of Immunology. -2008. Vol. 180. - P. 7736-7746.

264. Sei, Y. Morphine-induced thymic hypoplasia is glucocorticoid-dependent Текст. / Y. Sei, K. Yoshimoto, T. Mclntyre et' al. // J. Immunol. -1991,-Vol.146.-P. 194- 198.

265. Semmrich, M. Importance of integrin LFA-1 deactivation for the generation of immune responses. Текст. / M. Semmrich, A. Smith, C. Feterowski et al. // J. Exp. Med. 2005. - Vol.201. - P.1987 - 1998.

266. Shanlcer, A. Thymocyte-intrinsic genetic factors influence CD8 T cell lineage commitment and affect selection of a tumor-reactive TCR Текст. /А. Shanker, N. Auphan-Anezin, P. Chomez et al. // The Journal of Immunology. -2004. Vol.172.-P.5069-5077

267. Shaykhiev, R. Interactions between epithelial cells and leukocytes in immunity and tissue homeostasis Текст. / R. Shaykhiev, R. Bals // J. Leukoc. Biol. 2007. - Vol.82. - P. 1 - 15.

268. Shigematsu, T. MAdCAM mediates lymphocyte-endothelial cell adhesion in a murine model of chronic colitis. Текст. / Т. Shigematsu, R. D. Specian, R. E. Wolf et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001. -Vol.281.-P.1309

269. Shimauchi, T. Production of thymus and activation-regulated chemolcine and macrophage-derived chemolcine by CCR4+ adult T-Cell leukemia cells Текст. / Т. Shimauchi, S. Imai, R. Hino et al. // Clin. Cancer Res. 2005. -Vol.11.-P. 2427-2435.

270. Six, E.M. A human postnatal lymphoid progenitor capable of circulating and seeding the thymus Текст. / E. M. Six, D. Bonhommé, M. Monteiro et al. // J. Exp. Med. 2007. - Vol.204(13). - P.3085 - 3093.

271. Small, M. In vitro evidence for participation of DEC-205 expressed by thymic cortical epithelial cells in clearance of apoptotic thymocytes Текст. / M. Small, G. Kraal // Int. Immunol. 2003. - Vol, 15. - P. 197 - 203.

272. Smith, A.J. Influences of distress and alcohol consumption on the development of a delayed-type hypersensitivity skin test response Текст. / A. J. Smith, U. Vollmer-Conna, B. Bennett et al. // Psychosom Med. 2004. -Vol.66.-P. 614-619.

273. Sohn, S.J. Apoptosis during lymphoid development. Текст. / S.J. Sohn, A. Rajpal, A. Winoto. // Curr Opin Immunol. 2003. - 15. - P. 209-216.

274. Spiteri,. E. Frequent translocations occur between low copy repeats on chromosome 22qll.2 (LCR22s) and telomeric bands of partner chromosomes Текст. / E. Spiteri, M. Babcock, C. D. Kashork et al. // Hum. Mol. Genet. -2003. Vol.12(15). -P. 1823 - 1837.

275. Spoor M.S. Characterization of age- and gender-related changes in the spleen and thymus from control cynomolgus macaques used in toxicity studies Текст. / M. S. Spoor, Z. A. Radi et al. // Toxicol Pathol. 2008. - Vol.6. - P. 695 -704.

276. Su, D. НохаЗ and Paxl transcription factors regulate the ability of fetal thymic epithelial cells to promote thymocyte development Текст. / D.-m. Su, N. R. Manley // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 5753 - 5760.

277. Sullivan, K.E. CD4+ CD25+ T-Cell production in healthy humans and in patients with thymic hypoplasia Текст. / К. E. Sullivan, D. McDonald-McGinn, E. H. Zackai // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2002. - Vol.9. - P. 1129- 1131.

278. Taghon, T. Enforced expression of GATA-3 severely reduces human thymic cellularity Текст. / T. Taghon, M. De Smedt, F. Stolz et al. // J. Immunol. 2001.-Vol. 167. - P. 4468 - 4475.

279. Taillieu, F. Placental perfusion and permeability: simultaneous assessment with dual-echo contrast-enhanced MR imaging in mice Текст. / F. Taillieu, L. J. Salomon, N, Siauve et al. // Radiologe. 20.06. - Vol. 241. - P. 737-745.

280. Takase, M. Age-Dependent tcr revision mediated by interaction between a Ptcr and self-antigens. Текст. / M. Takase, E. M. Kanagawa, O. Kanagawa // The Journal of Immunology. 2007. - Vol.179. - P.2163-2169.

281. Tao, M. SCF, IL-1 p, IL-1 ra and GM-CSF in the bone marrow and serum of normal individuals and of AML and CML patients. Текст. / M. Tao, В. Li, J. Nayini, С. B. Andrews et al. // Cytokine. 2000. - Vol.12. - P.699-707.

282. Terszowski, G. Evidence for a Functional Second Thymus in Mice Текст. / G. Terszowski, S. M. Miiller, С. С Bleui et al. // Science. 20.06. -Vol.312.-P. 284- 287.

283. Thimonier, J. Thy-1 immunolabeled thymocyte microdomains studied with the atomic force microscope and the electron microscope Текст. / J Thimonier, С Montixi, J P Chauvin et al. // Biophys. J. 1997. - Vol.73. - P. 1627- 1632.

284. Throsby, M. Pancreatic hormone expression in the murine thymus: localization in dendritic cells and macrophages Текст. / M. Throsby, F. Homo-Delarche, D. Chevenne et al. // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - P. 2399.

285. Tian, L'. ADAM 10 is essential for proteolytic activation of Notch during thymocyte development Текст. / L. Tian, X. Wu, C. Chi et al. // Int. Immunol. -2008.-Vol.20. 1181 - 1187.

286. Tosa, N. Critical function of T cell death-associated gene 8 in glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis Текст. / N. Tosa, M. Murakami, W. Y. Jia et al. // Int. Immunol. 2003. - Vol.15. - P. 741 - 749.

287. Tribulatti, M.V. Galectin-8 induces apoptosis in the CD4highCD8high thymocyte subpopulation Текст. / M. V. Tribulatti, J. Mucci, V. Cattaneo et al. // Glycobiology. 2007. - Vol.17. - P. 1404 - 1412.

288. Trivedi, S.G. Essential role for hematopoietic prostaglandin D2 synthase in the control of delayed type hypersensitivity. Текст. / S. G. Trivedi, J. Newson, R. Rajakariar et al. // PNAS. 2006. - Vol. 103. -P. 5179 - 5184. •

289. Utsuyama, M. Glia maturation factor produced by thymic epithelial cells plays a role in T cell differentiation in the thymic microenvironment. Текст. / M. Utsuyama, J. Shiraishi, H. Takahashi et al. // Int. Immunol. 2003. -Vol. 15.-P. 557-564.

290. Valent, P. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal Текст. / P. Valent, H.P. Horny, L. Escribano et al. // Leulc Res. 2001. - Vol.25. - P. 603-625.

291. Veinotte L.L. Expression of rearranged TCR7 genes in natural killer cells suggests a minor thymus-dependent pathway of lineage commitment Текст. / L. L. Veinotte, C. P. Greenwood, N. Mohammadi lcei // Blood. -2006. Vol.107. - P.2673 - 2679.

292. Wada, H. Adult T-cell progenitors retain myeloid potential Текст./Н. Wada, K. Masuda, R. Satoh, K. Kakugawa, T. Ilcawa, Y. Katsura, H. Kawamoto //Nature. 2008. - Vol.452. - P.768-772.

293. Wang, Y. CD8+ T cell-mediated immune responses in West Nile virus (Sarafend strain) encephalitis are independent of gamma interferon. Текст. /

294. Y. Wang, M. Lobigs, E. Lee et al. // J Gen Virol. 2006. - Vol.87. - P. 35993609.

295. Wang, Y. LFA-1 decreases the antigen dose for T cell activation in vivo. Текст. / Y. Wang, K. Shibuya, Y. Yamashita et al. // Int. Immunol. 2008. -Vol.10.-P. 1093.

296. Wiesner, S.M. Repressible transgenic model of NRAS oncogene-driven mast cell disease in the mouse Текст. / S.M. Wiesner, J. M. Jones, D. E. Hasz etal.//Blood.-2005.-Vol. 106.-P. 1054- 1062.

297. Xiong, N. Gene placement and competition control T cell receptor 7 variable region gene rearrangement Текст. / N. Xiong, L. Zhang, C. Kang et al. // J. Exp. Med. 2008. - Vol.205. - P. 929 - 938.

298. Xiong, Y. T Cell receptor binding to a pMHCII ligand is lcinetically distinct from and independent of CD4. Текст. / Y. Xiong, P. Kern, H.-C. Chang et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276,№8. - P. 5659-5667.

299. Yajima, N. Age-related thymic involution is mediated by Fas on thymic epithelial cells Текст. /N. Yajima, K. Sakamaki, S. Yonehara // Int. Immunol. -2004.-Vol. 16.-P. 1027- 1035.

300. Yang, D. Identification and cloning of genes associated with the guinea pig skin delayed-type hypersensitivity reaction Текст. / D. Yang, K. Nakada-Tsukui, M. Ohtani et al. // J. Biochem. 2001. - Vol.129. - P.561 - 568

301. Yang, S.J. The quantitative assessment of МНС II on thymic epithelium: implications in cortical thymocyte development Текст. / S. J. Yang, S. Ahn, C. S. Park et al. // Int. Immunol. 2006. - Vol.18. - P. 729 - 739.

302. Yassai, M. Thymocyte maturation: selection for in-frame TCRa-chain rearrangement is followed by selection for shorter TCR B-Chain complementarity-determining region 3 Текст. / M. Yassai, J.Gorski // J. Immunol. -2000. Vol.165. - P. 3706 - 3712.

303. Yasuda, K. Macrophage activation by a DNA/cationic liposome complex requires endosomal acidification and TLR9-dependent and -independent pathways Текст. / К. Yasuda, Y. Ogawa, I. Yamane et al. // J. Leukoc. Biol. -2005.-Vol.77.-P. 71 -79.

304. Yoshimoto, T. Role of IL-16 in delayed-type hypersensitivity reaction Текст. / Т. Yoshimoto, C.-R. Wang, T. Yoneto et al. // Blood. 2000. -Vol.95.-P. 2869-2874.

305. Youm, Y.-H. Deficient Ghrelin receptor mediated signaling compromises thymic stromal cell microenvironment by accelerating thymic adiposity Текст. / Y.-H. Youm, H. Yang, Y. Sun et.al. // J. Biol. Chem. -2008. 10.1074/jbc.M808302200.

306. Zamisch, M. Ontogeny and regulation of IL-7-expressing thymic epithelial cells. Текст. / M. Zamisch, B. Moore-Scott, D.-m. Su et al. // J. Immunol. 2005. - Vol.174. - P.60 - 67.

307. Zhang, M. CD45 signals outside of lipid rafts to promote ERK activation, synaptic raft clustering, and IL-2 production. .Текст. / M. Zhang, M. Moran, J. Round et al. // The Journal of Immunology. 2005. - Vol.174. -P. 1479-1490.

308. Zheng, В. Rectification of age-associated deficiency in cytotoxic T cell response to influenza. a virus by immunization with immune complexes Текст. / В. Zheng, Y. Zhang, H. He, E. Marinova et al. // J. Immunol. 2007 -Vol.179. - P. 6153-6159.

309. Zhou H.-R. Lipopolysaccharide and the trichothecene vomitoxin (Deoxynivalenol) synergistically induce apoptosis in murine lymphoid organs Текст. / H.-R. Zhou, J. R. Harkema, J. A. Hotchkiss et al. // Toxicol. Sei. -2000.-Vol.53.-P. 253 -263.

310. Zhou, X. Nitric oxide induces thymocyte apoptosis via a caspase-1-dependent mechanism Текст. / X. Zhou, S. A. Gordon, Y.-M. Kim et al. // J. Immunol. 2000. - Vol.165. -P. 1252- 1258.

311. Zuklys, S. Stabilized ß-catenin in thymic epithelial cells blocks thymus development and function Текст. / S. Zuklys, J. Gill, M. P. Keller et al. // J. Immunol. 2009. - Vol.182. - P. 2997 - 3007.т

Информация о работе

Бирюкова, Татьяна Игоревна
кандидата биологических наук
Челябинск, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние патологии печени матери различного генеза на морфофункциональное становление клеточного иммунитета потомства - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы