Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние ноотропа ГВС-111 на свободнорадикальные процессы в мозге и крови крыс разного уровня тревожности

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Демьяненко, Светлана Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль перекисного окисления липидов в реализации резистентной стратегии адаптации.

1.2. Антиоксидантная система клетки.

1.3. Физиологические и биохимические механизмы структурно-функциональных нарушений при гипокинезии различной продолжительности.

1.4. Индивидуально-типологические особенности реагирования на стресс.

1.5. Структура, физико-химические свойства и биологическая роль ноотропа ГВС-111.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Постановка эксперимента.

2.2. Препаративные методы.

2.2.1. Получение субклеточных фракций коры мозга.

2.2.2. Получение плазмы крови, эритроцитарного лизата и эритроцитарной массы.

2.2.3. Экстракция липидов.

2.3. Биохимические и биофизические методы.

2.3.1. Определение продуктов ПОЛ методом Н2О2индуцированной люминолзависимой хемилюминесценции.

2.3.2. Определение молекулярных продуктов ПОЛ.

2.3.3. Определение активности СОД.

2.3.4. Определение активности каталазы.

2.3.5. Определение оксидазной активности церулоплазмина.

2.3.6. Определение содержания гемоглобина.

2.3.7. Определение проницаемости эритроцитарных мембран.

2.3.8. Определение количества общих липидов.

2.3.9. Определение общего белка. ^

2.4. Математическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Влияние ГВС-111 на интенсивность свободнорадикальных процессов в тканях крыс с различным уровнем тревожности

3.1.1. Содержание продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной системы в коре головного мозга крыс.

3.1.2. Содержание продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной системы в плазме крови крыс.

3.2. Действие ГВС-111 на интенсивность свободнорадикальных процессов при гипокинезии.

3.2.1. Интенсивность процессов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной системы в коре головного мозга крыс в условиях гипокинезии и на фоне введение ГВС-111.

3.2.2. Интенсивность процессов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной системы в плазме крови крыс в условиях гипокинезии на фоне введения ГВС-111.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние ноотропа ГВС-111 на свободнорадикальные процессы в мозге и крови крыс разного уровня тревожности"

В последнее время особо значимым становится поиск путей повышения адаптивных возможностей организма и предупреждения развития патологических состояний при действии экстремальных факторов среды. Особую актуальность приобретает разработка фармакологических веществ, которые могут предотвращать и ослаблять нарушения высших интегративных функций мозга при неблагоприятных внешних воздействиях (Машковский, 1982; Вальдман, Александровский, 1987; Бенькович, 2000; Середенин и др., 2001). В этой связи перспективным является создание новых соединений с ноо-тропньши свойствами на основе эндогенных медиаторов и метаболитов головного мозга, в частности пептидного строения, способных взаимодействовать со множеством регуляторных механизмов в живых системах (Тушмало-ва, 1994; Ашмарин, Каразеева, 1996; Воронина 1991; Скребицкий, Чепкова, 1999). В НИИ фармакологии РАМН синтезирован пептидный аналог пираце-тама на основе пролина - ГВС-111 (ноопепт, этиловый эфир 1М- фенилацетил-Ь- пролилглицина), значительно превосходящий пирацетам по спектру положительных мнестических эффектов и проявляющий ноотропную активность в дозах существенно (до 3-х порядков) меньших, чем пирацетам (Островская и др., 2001).

Поскольку влияние ноотропов на процессы, происходящие в организме, более выражено при действии экстремальных факторов среды, для изучения молекулярных механизмов антистрессорного действия ГВС-111 в нашей работе использована 24-часовая гипокинезия, которую можно рассматривать как модель хронического эмоционального стресса (Коваленко, Гуровский, 1980). Профилактика и реабилитация последствий гипокинезии привлекает все большее внимание исследователей, поскольку в условиях современной трудовой деятельности существенно снизилась интенсивность систематической мышечной активности и резко возросло нервное и эмоциональное напряжение при выполнении ответственных операций (Альперович и др., 1999).

Основным и универсальным механизмом развития стрессорной реакции является интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и вызванное накоплением его продуктов повреждение мембранных структур. Поэтому при создании новых лекарственных средств изучение интенсивности свободнорадикальных процессов в норме и при экстремальных воздействиях необходимо для поиска эффективных способов профилактики и лечения стресс-индуцированных патологий. При этом необходимо учитывать зависимость эффективности большинства фармакологических препаратов от генетически детерминированного уровня тревожности конкретного индивида, который может быть прогностически определен на основании параметров двигательной и исследовательской активности (ВНгагё, 1981; Августинович, Корякина, 2000; Серединин и др., 2001).

В связи с этим целью настоящей работы явилось изучение роли свободнорадикальных процессов в механизме действия ГВС-111 в условиях нормально функционирующего организма и при 24-часовой гипокинезии у животных с различным уровнем тревожности. В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние ГВС-111 на интенсивность ПОЛ в плазме крови, мембранах эритроцитов, синаптосомальной и митохон-дриальной фракциях коры головного мозга у крыс с высоким и низким уровнем тревожности в условиях нормально функционирующего организма и при гипокинезии;

2. Установить влияние ГВС-111 на активность ферментов анти-оксидантной защиты - супероксиддисмутазы (СОД) и катала-зы в коре головного мозга, а также на супероксидустраняю-щую активность (СУА), оксидазную активность белка плазмы крови - церулоплазмина и активность каталазы в плазме крови крыс с различным уровнем тревожности в норме и при действии гипокинезии;

3. Исследовать влияние ГВС-111 на структурное состояние эритроцитарных мембран в норме и при действии гипокинезии у животных с различным уровнем тревожности;

4. Установить корреляционные взаимосвязи между изменениями параметров перекисного окисления липидов и антиоксидант-ной системы при введении ГВС-111 перед началом гипокинезии.

Научная новизна работы. Впервые показано, что введение ГВС-111 в дозе 5 мг/кг за 1 час и 25 часов до декапитации приводит к активации процессов ПОЛ, о чем свидетельствует повышение содержания первичных молекулярных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК) в коре головного мозга и плазме крови крыс обеих типологических групп. Наибольшая выраженность активации ПОЛ отмечается у животных с низким уровнем тревожности. Впервые установлено, что ГВС-111 обладает стресс-протекторным эффектом при его профилактическом введении животным, помещенным в условия 24-часовой гипокинезии. Наиболее выраженное антистрессорное действие ГВС-111 проявляется в отношении крыс с высоким уровнем тревожности. Повышение адаптационных возможностей организма при введении ГВС-111 в условиях гипокинезии достигается посредством усиления эффективности работы ферментов антиоксидантной системы головного мозга и крови, что приводит к снижению уровня продуктов ПОЛ в перечисленных тканях и стабилизации структуры мембран эритроцитов, особенно у животных с высоким уровнем тревожности. Причем, в коре головного мозга анти-стрессорный эффект препарата, судя по уровню молекулярных продуктов ПОЛ, в зависимости от типа высшей нервной деятельности животного реализуется либо на уровне синаптических структур (у высокотревожных крыс), либо на уровне митохондриальных структур (у крыс с низким уровнем тревожности).

Теоретическое и практическое значение. Результаты исследования соединения пептидной природы ГВС-111 расширяют наши представления о молекулярных механизмах действия ноотропных препаратов и способствуют пониманию взаимосвязи их антистрессорного эффекта с индивидуально-типологическими особенностями организма, дополняют ранее полученные факты о роли ноотропов в механизмах формирования адаптационной стратегии организма и возможности повышения эффективности адаптивного ответа. Полученные в данной работе новые факты о соотношении уровня продуктов ПОЛ и активности антиоксидантных ферментов в реализации стресс-протекторного действия ГВС-111, а также факты о мембраностабилизирую-щем эффекте препарата позволяют с высокой эффективностью применять его в медицине с целью управления адаптационными реакциями организмов с различным уровнем тревожности.

Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий в Ростовском государственном университете по курсам: «Физиология регуляторных пептидов», «Механизмы памяти».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение ГВС-111 интактным животным способствует интенсификации ПОЛ на начальных стадиях процесса, особенно в группе с низким уровнем тревожности, что необходимо для повышения резистентности путем развития реакции активации. При этом увеличение мощности антиоксидантных систем поддерживается на уровне, предупреждающем необратимые структурно-функциональные нарушения мембран.

2. Ноотроп ГВС-111 обладает стресс-протекторным эффектом в условиях гипокинезии, механизмом которого является способность препарата к формированию состояния «преадаптации» путем поддержания оптимального для каждой конкретной ситуации баланса активности про- и антиоксидантных систем мозга и крови.

3. Стресс-протекторный эффект дипептида зависит от индивидуально-типологических особенностей животных и соответствует его способности снижать вызванное гипокинезией накопление продуктов ПОЛ в исследованных тканях и оказывать стабилизирующее влияние на структуру эритроцитарных мембран, что особенно выражено у крыс с высоким уровнем тревожности.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Демьяненко, Светлана Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Ноотроп пептидной природы ГВС-111 обладает стресс-протекторным эффектом, оцениваемым по состоянию ПОЛ и активности ферментов ДОС мозга и крови, при воздействии на животных 24-часовой гипокинезии.

2. Наиболее выражено стресс-протекторный эффект ГВС-111 проявляется при его профилактическом введении животным с высоким уровнем тревожности. Стресс-протекторный эффект препарата в каждой группе :животных соответствует способности пептида снижать вызванное гипокинезией накопление продуктов ПОЛ и оказывать стабилизирующее влияние на состояние эритроцитарных мембран (судя по уровню ВЭГ и осмотической резистентности).

3. Влияние ГВС-111 в условиях ограничения подвижности направлено на повышение адаптационных возможностей организма, однако, только в ]фови такое повышение происходит посредством усиления эффективности работы антиоксидантных ферментов, причем наиболее существенные корреляционные взаимосвязи между изменением параметров ПОЛ и активности антиоксидантных ферментов обнаружены в группе ]фыс с высоким уровнем тревожности.

4. 13 головном мозге антистрессорный эффект ГВС-111 в зависимости от типа ВНД реализуется либо на уровне синаптических структур (у высокотревожных животных), либо на уровне энергообмена (крысы с низким уровнем тревожности), что проявляется в различной степени накопления ДК и ШО в соответствующих фракциях.

5. Механизмом действия дипептидного ноотропного препарата является его способность к формированию состояния «преадаптации» путем поддержания оптимального для каждой конкретной ситуации баланса интенсивности ПОЛ и активности антиоксидантных систем мозга и крови.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Демьяненко, Светлана Викторовна, Ростов-на-Дону

1. Августинович Д.Ф., Корякина Л.А. Выявление параметров тревожности у мышей линии C57BL/CJ, CBA/Lac и BALB/c под влиянием антагониста серотониновых рецепторов Cía.// Журн. высш. нервн. деят. 2000 - т. 50 -№8 -с. 95-101.

2. Августинович Д.Ф., Корякина Л.А. Выявление параметров тревожности у мышей линии C57BL/CJ, СВА /Lac и BALB/c под влиянием антагониста серотониновых рецепторов Cía. Н Журн. высш. нервн. деят. 2000. - Т.50. -№8.-с. 95-101.

3. Авдулов H.A., Никурадзе В.О., Еременко A.B. и др.// Бюл. экспер. биол. -1984. -№8.-с. 209-211.

4. Агаджанян H.A., Чеснокова С.А. Адаптивные реакции организма. М., 1984.- 51 с.

5. Агафонова Е.Л., Робежинский Л.А., Шорникова М.В., Ченцов Ю.С. Митохондрии левого желудочка сердца крыс при действии гипокинезии.// Мембраны и клеточная биология. 1998. - Т.П. - №5. - с. 609-621.

6. Акопян В.П., Кананян A.C., Геворкян Г.А., Мелконян К.В. Некоторые аспекты метаболических и морфологических нарушений головного мозга в условиях гипокинезии и их фармакологическая коррекция.// Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - №5. - с. 8-11.

7. Александровский Ю.А. Поюровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов// Под ред. Евсеенко Л.С. М., 1991. -140с.

8. Альперович Д.В., Лысенко A.B., Мационис А.Э., Менджерицкий A.M. Роль нейропептидов в механизмах адаптации к экстремальнымсостояниям. Ростов-на-Дону, РГПУ, 1999. С. 295.

9. Ю.Арушанян Э. Б., Щетинин Е.В., Батурин В.А. // Фармакология итоксикология. 1990. Т. 53. №5. С. 64-67.

10. П.Аишарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды// В кн: Нейрохимия, под ред. Ашмарина, Стукалова. М., 1996. - с. 298-334.

11. Бадыштов Б.А., Косенков Е.И., Середенин С.Б. Исследование содержания циклических нуклеотидов в мозге инбредных мышей при эмоционально-стрессовом воздействии.// Бюл. экспер. биол. и мед. 1992. - №3. - 289291.

12. Бакулин A.B., Оганов B.C., Мансурова JI.A., Скорнякова А.Б. Влияние 1-хлорметилсилатрона на биомеханику костной ткани в условиях гиподинамии// Докл. АН, 1994. № 6. - с. 831-834.

13. Бенькович Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система. -Ростов-на-Дону, 2000. -509 с.

14. Бианки B.JL, Филиппова Е.Б., Мурик С.Э. Межполушарная асимметрия «эмоционального резонанса» у крыс.// Журн. высш. нерв. деят. 1985. -Т.35. - №2. - с. 261.

15. Бондаренко H.A., Девяткина Т.А., Воскресенский О.Н., Вальдман A.B.

16. Влияние хронического эмоционального стресса на состояние ПОЛ в тканях и крови эмоциональных и неэмоциональных крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1985.-т.С.-№7.-С.12-14.

17. Боряикова Г.Г. Исследование закономерностей влияния новых соединений пептидной природы с ноотропной активностью на обучение и память крыс// Автореф. канд.биол.наук М., 2001. - 28 с.

18. Боровиков В. Statistica искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов.// Спб.: Питер, 2001. 656 с.

19. Боровиков В. Программа Statistica для студентов и инженеров.// М.: КомпьютерПресс, 2001. -301 с.

20. Брайловская И.В., Старков A.A., Мохова E.H. Индукция Ca 2+-зависимой поры в митохондриях печени под действием аскорбата в присутствии низких концентраций ионов железа.// Биохимия. 2001. - Т.66. - №8. - с. 1117-1121.

21. Бречко В.В. Влияние гипокинезии на показатели антиоксидантной системы и свободнорадикального окисления у крыс// Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1983. - №5. - с. 56-58.

22. Брусков В.И., Газиев А.И., Малахова Л.В. и др. Моноклональные антитела к 8-гидроксигуанозину. Характеристика и использование для определения повреждения ДНК активными формами кислорода // Биохимия.-1996.-т.61.-вып.4.-с.737-744.

23. Буреш Л., Бурешова О., Хьюстон Дж. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М., 1991. - 399 с.

24. Бурлакова Е.Б., Губарева А.Е., Архипова Г.В., Рогинский В.А. Модуляция перекисного окисления липидов биогенными аминами в модельных системах// Вопросы мед. химии. 1992. - № 2 - с. 17-20.

25. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты// Успехи химии. 1985. - № 9. - с. 1540-1559.

26. Вальдман A.B., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

27. Вальдман A.B., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств.//М.: Медицина, 1987. 288 с.

28. Васильев В.Б., Качурин A.M., Рокко Дж-П. и др. Спектральные исследования активного центра церулоплазмина при удалении и возвращении в него ионов меди // Биохимия.-1996.-т.61.-вып.2.-с.296-307.

29. Вербицкий Е.В., Чигринов И.А., Топчий И.А. Индивидуально-типологические особенности деятельности неспецифических систем мозга испытуемых с разной выраженностью тревожности.// w401w.krinc.rnd.runnet.ru 2000.

30. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биомембран // Биофизика.- 1987,- Т. 32, вып. 5,- С.830-844.

31. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах. Биофизика (Итоги НиТ ВИНИТИ АН СССР).-М. 1991,1. Т.29,- 252 с.

32. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биомембранах.- М.: Наука, 1972.- 252 с.

33. Владимиров Ю.А., Рощупкин Д.И., Потапенко А.Я., Деев А.И. Биофизика,- М.: Медицина, 1983,- 289 с.

34. Воронина Т. А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы// Фармакология, и токсикология. 1991. - т. 54. -N2.-с. 6-11.

35. Воронина Т. А. Экспериментальная психофармакология ноотропов//Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). М., 1989. - 24 с.

36. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Борликова Г.Г., Островская Р.У., Тушмалова H.A., Незнамов Г.Г. Ноотропные и анксиолитические свойства разных доз пирацетама// Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. -т.63. - №2. - с.9-12.

37. Воскресенский О.Н., Жутаев И.А., Бобырев В.Н., Безуглый Ю.В. Антиоксидантная система, онтогенез и старение (обзор).//Вопр. мед. химии. 1982. - №1. - с.14-27.

38. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1990. - 224 с.

39. Горошинская И.А, Могильницкая Л.В. Интенсивность перекисного окисления липидов при периодической гипоксии и защитном действии пиразидола.//Биохимия. 1994. Т.59. №7. С.974-982.

40. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С. и др.// Хим.-фарм. Журн. 1985. - №11. - С. 1322-1329.

41. Гуляева Н.В. Перекисное окисление липидов в мозге при адаптации к стрессу.// Дис. докт. биол. наук. М., 1989. - 450 с.

42. Гуляева Н.В., Степаничев М.Ю. Биохимические корреляты индивидуально-типологических особенностей поведения крыс.// Журн. высш. нерв. деят. 1997. - Т.47. -№2. - с. 329-338.

43. Демин О.В., Вестерхофф Х.В., Холоденко Б.Н. Математическое моделирование процессов генерации супероксида bei комплексом митохондрий // Биохимия.-1998.-т.63.-вып.6.-е.755-772.

44. Демьяненко C.B. Изменение резистентности организма под влиянием введения ГВС-111 при гипокинезии // Сборник молодых учёных РГПУ посвященный 70-летию университета, Ростов-на-Дону, 2001 г. с. 61-66.

45. Дубинина Е.Е. Активность и изоферментный спектр СОД эритроцитов и плазмы человека // Биохимия. 1993. - Т. 58. - №2. - с. 268-273.

46. Земсков В.М. Фагоцитоз: физиологические и молекулярные аспекты//

47. Успехи соврем, биологии. 1984. - Т. 5. - №2. - с. 219-234. 57.3еиков Н.К., Меньшикова Е Б., Шергин С.М. Окислительный стресс // Диагностика, терапия, профилактика,- Новосибирск, 1993.- 181 с.

48. Иванов И.И. и др. Хемилюминесценция в реакциях перекисного окисления липидов: Сб. "Биоантиокислители". М., 1975 - 215 с.

49. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. В 2-х т.// Мн.: Беларусь, 2000. с. 209-211.

50. Кобляков В.А. Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза // Биохимия.-1998.-т.63.-вып.8.-с. 1043-1058.

51. Коваленко Е.А., Туровский H.H. Гипокинезия,- М.: Медицина, 1980.318с.

52. Ковачева-Иванова С., Бакалова Р., Каган В., Георгиев Г. Активирование перекисного окисления липидов и изменение содержания витамина Е в легких при окислительном стрессе.// Биофизика и биохимия. 1992. - № 2. -с. 132-133.

53. Козловский B.JI. Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов и перспективы их применения в психиатрии и неврологии// Журн. неврологии и психиатрии. 1994. - №5. - с.104-108.

54. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь.-1982.-366с.

55. Комов В.П., Рахманина Т.Ф., Александрович Д.Г., Порхунов И.В. Образование супероксидных радикалов в мембранах субклеточных органелл регенерирующей печени// Эксперим. онкология. 1981. - Т.З. -№4. - с. 18-19.

56. Комов В.П., Рахманина Т.Ф., Александрович Д.Г., Порхунов И.В.// Эксперим. онкология. 1981. - Т.З. - №4. - с. 18-19.

57. Коновалова Г. Г., Лапкин В. 3., Бескровнова Н. Н. Система антиоксидантной защиты организма и старение//Арх. Патол.- 1989. Т. 51. - №6. - с. 19-24.

58. Коплик Е.В., Салиева P.M., Горбунова A.B. Тест «открытого поля» как прогностический критерий устойчивости крыс линии Вистар к эмоциональному стрессу// Журн. высш. нерв. деят. 1995. - Т.45. - №4. -с. 775-781.

59. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело.-1988.-№1.-С. 16-19.

60. Краковский М.Э. Активность узловых окислительно-восстановительных ферментов у кроликов с разными типологическими особенностями.// Журн. высш. нервн. деят. 1987. - Т.37. - №3. - с. 457-460.

61. Кротов В.П. Исследования водно-солевого обмена при ограничении двигательной активности// Косм. Биол. и мед. 1972. - №2. - с. 66-74.

62. Кругликов Р.И., Гецова В.М., Орлова Н.В. и др. Изменение содержания моноаминов в мозге влияет на реакцию активного резонанса.// Журн. высш. нервн. деят. 1995. - Т.45. - №3. - с. 551-554.

63. Кручинина Н. А., Порошин Е. Е. Особенности регуляции и ауторегуляции вегетативной функциипри психоэмоциональном напряжении у лиц с разным уровнем артериального давления.// Физиология человека 1994. -Т.20. - №3 - с. 89-97.

64. Крушинская Н.Л., Золотарева H.H., Дмитриева И.Л. Соотношение устойчивости к стрессу и активности СОД у крыс "способной" и "неспособной" линии трайона// Биоантиоксидант. 1986. - Т.1. - с. 117118.

65. Кулагин Д.А. Эмоциональность и типологические свойства нервной системы// Дифференциальная психофизиология и её генетические аспекты. М.: Наука, 1975. - 74 с.

66. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Две адаптационные стратегии внеблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов.// Успехи совр. биол. - 1992. - № 5-6. - с. 697-714.

67. Лакин Г.Ф. Биометрия,- М.: Высшая школа, 1973,- 343 с.

68. Левшина И.П., Гуляева Н.В. Зависимость влияния острого стресса на латерализацию продуктов перекисного окисления липидов в мозге от типологических особенностей поведения крыс.// Бюл. экспер. биол. и мед. 1991. - Т.106. - №3. - 568-572.

69. Ли (D.E., Ситникова И.Г. Изменение тимуса крыс при продолжительной гипокинезии.// 7 Всес. конф. по экол. физиол., Ашхабад, 1989,- с. 181-182.

70. Макеименко A.B., Безрукавникова Л.М., Григорьева Е.Л. Изменения оксидантно-антиоксидантных систем крови в норме и при патологии// Вопр. мед. химии. 1992. - Т.38. - №3. - с. 4-7.

71. Маркель А.Л., Бородин П.М., Осадчук A.B. Значение генетических факторов в формировании гипертензивной реакции при эмоциональном стрессе.// Изв. Сиб. Отд. АМН СССР, Сер. Биол. наук 1976. - Т.5. -вып. 1. — с. 117-121.

72. Мационис А.Э. Морфофункциональные механизмы синаптической пластичности и их роль в адаптации мозга к экстремальным состояниям. -Автореферат дис. Докт. мед. наук. Москва, 1997. - 40 с.

73. Машковский М.Д. Ноотропы новый класс психотропных препаратов// Достижения современной психофармакологии. - Л., 1982. - с. 107-111.

74. Машковский М.Д. Ноотропы новый класс психотропных препаратов// Достижения современной психофармакологии. - JL, 1982. - с. 107-111.

75. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.- М.: Медицина, 1984. 269 с.

76. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. -278с.

77. Менджерицкий A.M., Лысенко A.B., Ускова Н.И., Мационис А.Э., Самецкий Е.А. Соотношение нейромедиаторных аминокислот при сравнительном анализе стресспротекторных эффектов ДСИП и пирацетама.// Вопр. мед. химии. 1995. - №5. - с. 16-19.

78. Меньшиков В.В. (под ред.) Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. М., -Мед. - 1987. - 368 с.

79. Молодавкин Г.М., Борликова Г.Г., Воронина Т.А. и др. Влияние нового дипептидного ноотропа ноопепта и его метаболита цикло-L-пролилглицина на транскаллозальный вызванный потенциал мозга крыс.// Экспер. и клинич. фармакол. 2002. - Т. 65. - №2. - с. 3-5.

80. Молочкина Е. М., Боровок Н. В., Бурлакова Е. Б. Модификация липидного компонента нейрональных мембран антиоксидантом как способ управления их функциональной активностью.//Биологические мембраны. -1991. т. 8. -№ 11. - с. 1146 - 1147.

81. Морозкина Т.С., Полякова З.И. Лисицына Л.П., ЗахаренкоИ.В., Стрельников A.B.// Биохимия. Минск, 1989. - с. 64-69.

82. Мурик С.Э. Межполушарная асимметрия и типологические особенности нервной системы у крыс.// Журн. высш. нерв. деят. 1990. - Т.40. - №5. -с. 963-968.

83. Нилова Н.С., Полежаева Л.Н. Активность антиоксидантных ферментов синаптосом головного мозга крыс при различном уровне адаптации кстрессу// Биологические мембраны 1992. - т. 9. - № 10. - с. 1092-1097.

84. Осипов А.Н., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме// Сб.: Успехи биологической химии. Т. 31.-Москва, 1990.-с. 180-208.

85. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса/ Новосибирск: Наука, 1983.-234 с.

86. Пескин A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия,-1997 .-т.62.-вып. 12.-с. 1571-1578.

87. Пескин A.B. О регуляторной роли активных форм кислорода // Биохимия.-1998.-т.63.-вып.9.-с. 1307-1308.

88. Погосян Г.Г., Налбандян P.M. Ингибирование липидной пероксидации супероксиддимутазой и церулоплазмином // Биохимия.-1983.-т.48.-вып.7.-с.1129-1134.

89. Покровский A.A. (под ред.) Биохимические методы исследования в клинике.-М.: Мед.-1969.-652с.

90. Попова Н.К., Скринская Ю.А., Амстиславская Т.Г., Вишнивецкая Г.Б., Сейор И., Майер Е. До. Особенности поведения мышей с генетическим накаутом моноаминоксидазы типа А.// Журн. высш. нервн. деят. 2000. -Т.50. - №6. - с. 991-998.

91. Райзе Т.Е., Строев С.А., Вайдо А.И., Ширяева Н.В. Порог возбудимости нервной системы крыс и содержание фосфоинозитидов в субклеточных фракциях коры головного мозга в условиях стресса.// Нейрохимия. 2001. - Т. 18. - №2. - с. 113-118.

92. С'аакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс// Вопросы медицинской химии 2001. - №2. - с. 69-74.

93. Саакян И.Р., Саакян С.Г., Кондрашова М.Н. Активация и ингибирование сукцинатзависимого транспорта Са 2+ в митохондриях печени при развитии адаптационных реакций.// Биохимия. 2001. - Т. 66. - №7. - с. 976-983.

94. Самецкий Е.А. Пластичность нейрональных структур при действии пирацетама и дельта-сон индуцирующего пептида в условиях гипероксии// Дис. к.б.н., Ростов-на-Дону., 1996. 124 с.

95. Саркисова К.Ю., Опитц Б., Оеме П. Влияние фрагмента субстанции Р (3-4) на течение ишемии мозга у крыс с разным типом поведения.// Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. - №4. - 399-403.

96. Свидерская Н.Е., Середенин С.Б. Королькова Г.А. Касечкин С.Н., Коштоянц О.Х. Пространственная организация ЭЭГ при генетически детерминированной эмоциональности у крыс.// Журн. высш. нерв. деят. -2000. Т.50. - №3. - с. 447-455.

97. Селье Г. Новое о гормонах и механизмах действия. Киев: Наукова Думка, 1977.- 121 с.

98. Середенин С.Б. Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г., Махнычева А.Д., Колотилинская Н.В., Надоров С.А. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы.// Эксп. иклинич. фармакология 2001. - т. 64 - №1 - с. 3-12.

99. С'ереденин С.Б., Виглинская И.В., Колик Л.Г. Исследование анкс политического действия нового производного 2-меркаптобензимидазола у MR и MNRA крыс.//Эксперим. и клинич. фармакол. 1997. - Т. 60. - №3. - с. 3-5.

100. С'ереденин С.Б., Дурнев А.Д. Фармакологическая защита генома. -ВИНИТИ М., 1992. 160 с.

101. Симонов П.В. Мотивированный мозг. М.: Наука, 1987. - 269 с.

102. Симонян М.А., Карапетян A.B., Бабаян М.А., Симонян P.M. NADPH-содержащая, супероксидпродуцирующая липопротеновая фракция из сыворотки крови. Выделение, очистка, краткая характеристика // Биохимия.-1996.-т.61.-вып.5.-с.932-938.

103. Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н. Синаптическая пластичность в аспекте обучения и памяти// Успехи физиологических наук 1999 - т. 30 - №4 - с. -3-10.

104. Скулачев В.П. Возможная роль активных форм кислорода в защите от вирусных инфекций // Биохимия.-1998.-т.63.-вып.12.-с.1691-1694.

105. Скулачев В.П. Кислород и явления запрограммированной смерти.// Первое Северинское чтение. Рос. биохим. общество. М., 2000 - 279 с.

106. Скулачев В.П. Н202-сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиоксидантной защите организма// Биохимия. 2001. - т.66. - вып. 10 -с. 1425-1429.

107. Соколовский В.В. Антиоксиданты в профилактике и терапии заболеваний.// Межд. мед. обзоры. 1993. - Т.1. - №1. - с. 11-14.

108. Солнцева Е.И., Буканова Ю.И., Гудашева Т.А. Островская Р.У. Эффект пирацетама и его пептидного аналога ГВС-111 на нейрональные Са2+ каналы// Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. - Т. 121. - №2. - с. 151-155.

109. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных жирных кислот // Современные методы в биохимии,- М.: Медицина, 1977,- С. 63-64.

110. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитутовой кислоты // Современные методы в биохимии,- М.: Медицина, 1977,- С. 66-68.

111. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. М.: Горизонт, 1998. - 263 с.

112. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса М., 1981.-207 с.

113. Тонкоглас В.П., Фурдуй Ф.И., Хайдарлиу С.Х. В кн.: Нервные и эндокринные механизмы стресса. - Кишинев: Штиинца, 1980. - с. 195-209.

114. Тушмалова H.A. Общебиологическая гипотеза механизмов влияния различных психотропных средств, оптимизирующих память// Журнал ВНД.- 1994.-44.-С. 3-7.

115. Ульянинский JI.C., Степанян Е.П., Агапова Э.И. Сердечные аритмиигипоталомического происхождения.// Кардиология 1978. - №4. - с.94-99.

116. Умрюхин А.Е., Ландграф Р. Содержание серотонина в структурах головного мозга у крыс с врожденными различиями в двигательной активности.// Журн. высш. нервн. деят. 2002. - Т.52. - №3. - с. 374-376.

117. Фатеева Л.В. Механизмы стресспротекторного действия коротких пептидов у крыс разного возраста.// Дис. канд. биол. наук. Санкт-Питер., 2002. - 144 с.

118. Федоров И.В. О динамике изменений белкового обмена у крыс в течение длительной гипокинезии// Косм. Биол. и мед. 1970. - №3. - с. 1821.

119. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни// Ростов-на-Дону, РГУ, 1995. -176 с,

120. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Кишинев: «Штиинца» , 1984. - 264 с.

121. Шестакова С. А., Степанян М. Л., Зубина И. М. Перекисное окисление липидов при экспериментальной артериальной гипертензии.// Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1994. - №3. - с. 38-40.

122. Щепеткин И.А. Генерация нитрорадикалов саназола ксантиоксидазой //Биохимия.-1998.-т.63.-вып. 12.-с. 1621-1629.

123. Юматов Е.А., Сахарчук JI.C., Кияткин Е.А. Динамика измененияартериального давления при различных эмоциональных реакциях, вызванных стимуляцией эмоциогенных зон мозга у животных.// В кн. Центральная регуляция кровообращения, Волгоград, 1977. с.235-237.

124. Юргенс И.Л., Кириллов О.И. Морфологические изменения надпочечников крыс при гипокинезии// Косм. Биол. и мед. 1972. - №4. -с. 3-6.

125. Badimon J.J. Fuster V., Chesebro J.H., Badimon L. Pharmacological inhibition of vascular endothelial alteration induced by TNF a and hydrogen peroxide//Curculation - 1993. - Vol. 87. - Suppl. II, II-3 -11-16.

126. Baranska W. Baran W. Skopinski P. Ziemba H. Quantitative ultra structural evaluation of satellite cells in soleus muscle from rats kept in hypokinesia.// Experimental & Molecular Pathology.- 1997. V. 64. - №1. - P. 13-21.

127. Behl С. Antioxidants lipid peroxidation.// Progr. Neurobiol., 1998. V. 57. -p. 301-323.

128. Bellavite P. The superoxide-forming enzymatic system of phagocytes// Free Radic. Biol, and Med. 1988. - Vol.4, - p. 225-261.

129. Berger H. C., Frangakis C. J. Neue Pharmazeutische Anwendung. DE 3715662 AI//Jr. 1987.

130. Bidlack W., Tappel A. Fluorescent products of phospholipids during lipid peroxidation// Lipids. 1973. - Vol. 8. - N 44. - P.203-209.

131. E'-ligh E., Dyer W. Rapid methods of total lipid extraction and purification// Can. J. Biochem. Physiol. 1959. - Vol. 37. - N 8. - P. 911-917.

132. Blizard D.A. The Maudsley reactive and nonreactive strains: A North American perspective// Behav. Genet. 1981 - V. 11 - p. 427-432.

133. Dahe L.K., Heine M., Tassinari L.J. Effect of chronic excess salt ingestion.// J.Exp.Med. 1962. - V.115. -p.l 173-1176.

134. De Robertis E., et al. // J. Neurochem. 1989. №14. P. 125-127.

135. Dickinson C. J. Нейрогенная гипертензия.// Кардиология. 1994. - Т. 34.-№4.-с. 135-141.

136. Emanuel N.M., Zaikov G.E., Maizus Z.K. Oxidation of organic compounds: medium effects in radical reactions// Oxford, N.Y.: pergamon Press, 1984. -61 lp.

137. Feher J., Csomos G., Vereckei A. Free radicals reaction in medicine. Berlin, Heidelberg, N.Y., London, Paris, Tokio: Springer-Verlag, 1987. 199 p.

138. Folkow В., Hallback M., Lundgren J. Importance of adaptive changes in vascular design for establishment of primary hypertension studies in Man and spontaneously hypertensive rats.// Circulat. Res. 1973. - V.32. - №1. - p. 116.

139. Fridovich I. Biological effects of the superoxide radicals// Arch. Biochem. AndBiophis.- 1986.-227.-p. 1-11.

140. Fried R. Enzymatic & non-enzymatic assay of superoxidedismutase // Biochem.-1975.-57, №5.-P.657-660.

141. Giurgea C. Vers une pharmacologic de 1 'activite integrative du cerveau. Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie// Actual. Pharmacol.1972,- Vol. 25.-P. 115-156.

142. Goth Laszlo Antioxidant status and vitamin E in lipoprotein fractions during hypolipidemic therapy.// Clin. Chem. 1991. Vol. 37. № 12. P. 2043-2047.

143. Gouliaev A., Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics// Brain Res. Rev. 1994. - Vol. 19. - P. 180-222.

144. Halliewell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. -Oxford, 1988.

145. Bamberg U. Influences on the kinin system by proteolysis in plasma // Proc. Roy. Sol. London, 1974. - V. 173. - N 1032. - P. 393-406.

146. Hawkins R.C., Joels M., Copnal D. Furosemide interference in newer free thyroxine assays// Clin. Chem. 1998 - Vol. 44 - p. 2550-2551.

147. Julius S. Autonomic nervous system dysregulation in human hypertension.// Amer. J. Cardiol. 1991. - V. 67. - №10. - P. 3-7.

148. Kagan V.E. Lipid Peroxidation in Biomembranes. Florida, 1988,- 314 p.

149. Kane D.L., Sarafian A., Anton R. et al. Bcl-2 inhibition of neural death: Decrease generation of reactive oxyden species.// Science.- 1993. Vol. 262.-p. 1274-1277.

150. Karlson K„ Marklund S.L.// Biochem. J. 1987,- Vol. 242. - №1. - p. 5559.

151. Kraicer J. Zimmerman A.E., Moor B.C. In: Catecholamines and stress: resent advances.// Developments in Neuroscience. Vol 8. № Y.; Amsterdam;

152. Oxford. -1980. p. 131-136.

153. La Droitte P., Lamboeuf Y., Saint-Blanquat G. Lipid composition of the synaptosomes and erytrocyte membranes during chronic ethanol treatment and withdrawal in rats// Biochem. Pharmacol. 1984. - Vol. 33. - p.615-624.

154. Landgraf R., Wigger S., Holsboer F., Neumann I.D. Hyper-reactive hypothalamo-pituitary adrenocortical axis in rats bred for high anxiety-related behavior// J. Neuroendocrinol. 1999. - V.l 1. - p.405-407.

155. Liebsch G., Montkowski A., Holsboer F., Landgraf R. Behavioral profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behavior// Behav. Brain Res. 1998. - V.94. - p.301-310.

156. Lysenko A., Uskova N., Matsionis A., Povilaitite P. The role of DSIP in calpaine activity regulation.// in: Neurochemistry: cellular, molecular and clinical aspects. eds. Teelken and Korf. - Plenum Press. - 1997. - p.419-422.

157. Mendzeritsky A., Matsionis A., Lysenko A. Delta-sleep inducing peptide protective effect under hypokinetic condition// in: Neurochemistry: cellular, molecular and clinical aspects. eds. Teelken and Korf. - Plenum Press. -1997.-p. 339-343.

158. Mehta J.L., Nichols W.W., Saldeen T.G.P., Chandna V.K., Nicolini F.A., Lowson D.L., ter Riet M.F.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. - Vol. 16. - p. 112-120.

159. Misra H., Fridowich I. // J. Biol. Chem. 1972. - Vol. 247. - p. 6960-6962.

160. Nagao P., Morita B.N., Yahagi T. et al. Mutagenicities of 61 flavones and 11 related compounds// Environ. Mutagenicities. 1981. - Vol. 3. - p. 401-419.

161. Pradies G., Riggierro M., Petrosillo G., and Quadliariello E. Free radicals// FEBS Lett. 1998. - №424. - P. 155-158.

162. Racz O., Sipulova A. Carcinogenesis a comprehensive survey// Folia fac. med. Univ. Safarikianae Cassoviensis (CSFR). 1990. - Vol. 47. - № 1. - p. 115-127.

163. R.ubanyi G.M. Antithrombiotic activity of complexes between superoxide dismutase and chondroitin sulfate at the arterial injury in rats// J. Cardiovasc. Pharm. 1993. - Vol.22 - p.1-14.

164. Schacterle G., Pollack R. A simplified method for the quantitative assay of small amount of protein in biologic material// Anal. Biochem. 1973. - Vol. 51. -N2. - P. 654-655.

165. Schoemaker H., Nicholson V.J. Kerlush S., Crable J.C. The role cyclic nucleotide in physiological and pharmacological reward responses.// Brain Res. 1982. - Vol. 235. - №2. - p. 253-264.

166. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A., et al., US Patent. No. 5,-439.-93/. (1995).

167. Szabados G., Tretter L., Horvath I. Free Radic. Res. Commun. 1989. -Vol. 7.-p. 161-170.

168. Tanishima T., Asano T., Sasaki T., Sano K. Acta Neurol.Scand. 1979. -Suupl. 72.-p. 484-485.

169. Tappel A. L., Fletcher B., Deamer D. J. Effect of antioxidants and nutrients on lipid peroxidation fluorescent products and aging parameters in the mouse// Gerontol. 1973 -V. 28.-N3.- p. 415-420.

170. Tigranian R. Brain opioid system in stress and its dependence on state of catecholaminergic system// J. of Neurochemistry. 1998. - V. 71, Suppl.l. -P.S48B.

171. Torda T., Jamaguchi I., Hirata F. ET Al. Quinacrine blocked desentizationof adrenoreceptors after immobilization stress or repeated injection of isoproterenol in rats.//J. Pharmacol, exp. Ther. 1981. - Vol. 216. - N 2. - p. 334 -338.

172. Trofimov S.S., Ostrovskaya R.U., Smolnikova N.M., Voronina T.A. In Abslr. Of European Congress of Pharmacology. Milan, Italy, 1995. p.375.

173. Udupa K.N., Udupa A., Prasad R., Chansouria J.P.N. In: Catecholamines and stress. Oxford: Pergamon Press, 1976. - p. 169-176.

174. Wang K., Yuen P-W. Calpain inhibition: an overview of its therapeutic potential// Trends in Pharmacological Science. 1994. - Vol. 15. - p. 412-419.

175. Zorbas Y.G., Federenko Y.F., Cherapakhin K.P., Kuznetsov N.K., Yanilin V.L., Federov M.A. Fluid electrolyte changes during prolonged restriction of motor activity in rat.// Journal of Physiology & Biochemistry. -1998. Vol. 54. - №1. - p. 33-40.

176. Z,orbas Y.G., Kuznetsov N.A., Yaroshenko Y.N. Water metabolic parameter changes in rhesus monkeys during exposure to prolonged restriction of motor activity.// Biological Trace Element Research. 1997. - Vol. 57. -№2. - p.169-181.