Влияние низкой концентрации свинца на плаценту и плод

Куликова, Галина Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние низкой концентрации свинца на плаценту и плод
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Влияние низкой концентрации свинца на плаценту и плод"

На правах рукописи

ии^452447

I Куликова Галина Викторовна

ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ СВИНЦА

НА ПЛАЦЕНТУ И ПЛОД (экспериментальное исследование)

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 о иГ ' ,.J

Москва 2008

003452447

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» и ФГУ "Московский НИИ психиатрии Росздрава"

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Наталия Ивановна Бубнова

доктор медицинских наук Марат Галиевич Узбеков

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Марина Николаевна Болтовская

доктор медицинских наук Рудольф Михайлович Худоерков

Ведущая организация: Учреждение Российской Академии Наук Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН

Защита состоится «_» _ 2008 года в _ часов на

заседании

Диссертационного совета Д 001.004.01 ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека РАМН

Автореферат разослан «_»_ 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Лилия Петровна Михайлова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ANO VA однофакторный дисперсионный анализ

ВКС высокая концентрация свинца

ГК гигантские клетки плаценты

Г-б-ФД глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа

К контрольная группа

K-S критерий парных сравнений Колмогорова-Смирнова

K-W дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса

МАО моноаминоксидаза

М среднее арифметическое

м стандартная ошибка

Ме медиана

Mt медианный тест

M-W непараметрический критерий Манна - Уитни

НАДФ-Н-Д НАДФ'Н-дегидрогеназа

НК негликогенные клетки

НКС низкая концентрация свинца

СОД Zn-Cu-супероксиддисмутаза

ТЭБ трофобласт эпителиальных балок

РЬк концентрация свинца в крови

t-критерий критерий Стьюдента

а стандартное отклонение

X 2 критерий хи-квадрат

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ухудшение экологической обстановки является одним из лидирующих факторов в нарушении репродуктивной функции женщины и фактором риска для здоровья ребёнка [Вельтищев Ю.И., 1994; Айламазян Э.К. и др., 1996; ВОЗ, 2004]. Среди наиболее опасных техногенных загрязнителей окружающей среды приоритетное положение занимает свинец и его производные [ВОЗ, 2003, 2004; WHO, 1995,2007].

Прогрессирующее в последнее столетие накопление свинца в почве, атмосферном воздухе и воде привело к увеличению его концентрации в крови человека до таких значений, превышение которых может иметь необратимые последствия для популяции в целом [Авцын А.П, и др, 2001, Павловская H.A. и др., 2002; WHO, 2007]. Международные нормативы безопасного содержания свинца в организме женщин репродуктивного возраста и детей существенно различаются (25 мкг/дл и 5 мкг/дл, соответственно). В связи с этим, при беременности создаются условия для неблагоприятного воздействия свинца на плод [Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2007].

До настоящего времени механизмы влияния низких концентраций свинца на плаценту и развивающийся плод остаются практически не изученными [Semczuk М., Semczuk-Sikora А., 2001]. Между тем, эти знания могут служить теоретическим основанием для разработки практических мероприятий по защите плода от негативного влияния свинца.

Цель исследования. Изучить влияние на плаценту и плод низкой концентрации свинца в условиях различной продолжительности его воздействия.

Задачи исследования.

1. Определить содержание свинца в крови самок крыс при введении с питьевой водой различных концентраций свинца.

2. Изучить в эксперименте эмбриотропное действие низкой и высокой концентраций свинца в условиях различной продолжительности их воздействия.

3. Исследовать морфофункциональное состояние плаценты, почек и легкого плода в условиях различной длительности воздействия низкой и высокой концентраций свинца.

4. Изучить активность супероксиддисмутазы в печени и головном мозге плодов для оценки состояния антиоксидантной защиты в этих органах в условиях различной длительности воздействия низкой и высокой концентраций свинца.

5. Обосновать механизмы влияния низкой концентрации свинца на плаценту, почки, легкое, головной мозг и печень плода.

Научная новизна

Впервые установлены морфофункциональные, стереометрические и гистохимические параметры плаценты в условиях длительного влияния на материнский организм низкой и высокой концентраций свинца. Низкая концентрация свинца вызывает в плаценте дистрофические, некробиотические и дисциркуляторные изменения, снижение активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и моноаминоксидазы в различных структурах этого органа. При длительном воздействии низкой концентрации свинца в лабиринтном отделе плаценты (основном обменном звене между матерью и плодом) установлено статистически значимое увеличение удельного объема эпителия трофобласта лабиринтных балок за счет снижения удельного объема материнских лакун и сосудистого русла плода. При влиянии высокой концентрации свинца изменения в плаценте носили сходный характер.

Впервые установлены дисциркуляторные, дистрофические и некробиотические изменения, а также задержка дифференцировки легкого и почки плода при длительном введении самкам низкой и высокой концентраций свинца. В основе описанных патологических реакций лежат снижение активности Г-6-Ф-дегидрогеназы, катализирующей образование восстановленного НАДФ, необходимого для биосинтетических процессов, нарушение активности МАО, ответственной за обмен биогенных моноаминов, и снижение активности 2п-Си-супероксиддисмутазы, влияющей на состояние антиоксидантной защиты.

Научно-практическая значимость

Обоснованы патогенетические механизмы структурно-функциональных повреждений в системе плацента-плод в условиях длительного влияния низкой концентрации свинца.

Установлено, что повышение уровня свинца в крови матери сочетается с нарушением кровообращения, дистрофическими, некробиотическими изменениями,

нарушением обменных процессов и состояния антиоксидантной защиты в плаценте и органах плода, задержкой развития легкого и почки плода.

Результаты исследования могут явиться базисом для разработки мер защиты матери и плода в условиях экологического риска.

Гистохимическое выявление свинца (по Кретену в модификации Фархолла) в структурных элементах плаценты и органах плода в эксперименте явилось предпосылкой для апробации данного метода на материале плаценты человека. По этому разделу работы опубликовано информационное письмо (Применение метода с хроматами для выявления солей свинца в тканях последа и новорожденных детей при аутопсии: информационное письмо / Н.И. Бубнова, Л.П. Пономарева, Н.П. Кирбасова, Г.В. Куликова. - М.: Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации, 1995. - 8 е.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Низкая концентрация свинца (0,3 мг/л) при различной длительности воздействия на самку крыс приводит к повышению уровня свинца в крови самки крысы, увеличению до- и постимплантационной гибели эмбрионов.

2. Низкая (0,3 мг/л) концентрация свинца при длительном воздействии вызывает циркуляторные расстройства, различной степени выраженности повреждение и снижение метаболической активности в структурах плаценты.

3. Длительное введение низкой концентрации свинца экспериментальным животным вызывает структурно-метаболические нарушения и снижение антиоксидантной защиты в органах плодов, что сопровождается задержкой их роста и дифференцировки.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены: на П-ом съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа, Ростов-на-Дону (1998); на ХШ-ом съезде психиатров России, Москва (2001); на 1У-ом Российском форуме "Мать и дитя", Москва (2002); на У1-ой Международной конференции "БИОАНТИОКСИДАНТ", Москва (2002); на У1-ом Российском форуме "Мать и дитя", Москва (2004) г; на VI 1-ом Российском форуме "Мать и дитя", Москва (2005); межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (октябрь 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, из

них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 57 рисунками. Библиографический указатель включает 210 работ цитируемых авторов, из них 68 отечественных и 142 зарубежных Материал, представленный в диссертации, собран и обработан автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено в соответствии с отечественными нормативными документами, регламентирующими экспериментальную работу с использованием лабораторных животных: «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» (1973); «Правилами по обращению, содержанию, обезболиванию и умерщвлению экспериментальных животных» (1977), ГОСТами Р 51000.3-96 и Р 51000.4-96.

Объект исследования и модель эксперимента

Объектом исследования служили самки крыс породы Вистар, их кровь, плоды и плаценты. Животных содержали в индивидуальных пластиковых клетках на стандартном рационе. Исходная масса половозрелых самок составляла 180 - 190 г. Подопытные крысы получали в качестве единственного источника жидкости раствор нитрата свинца. Применялись две концентрации свинца, которые в растворе рассчитывали по иону свинца: низкая - 10 ПДК (0,3 мг/л) и высокая -100 ПДК (3,0 мг/л) для питьевой воды. Было поставлено три серии эксперимента: в 1-й серии воздействие обеих концентраций свинца продолжалось в течение всей беременности (с 1-го по 20-й день), во 2-й - в течение одного месяца до наступления беременности и во время всей беременности, в 3-й - в течение пяти месяцев до наступления беременности и во время всей беременности. Соответствующим контролем служили самки, не получавшие вне- и во время беременности свинец в питьевой воде. Характеристика групп исследования представлена в табл. 1.

Для получения датированной беременности, самок в стадии проэструс-эструс подсаживали на ночь к интактным самцам в соотношении 2:1. Наличие сперматозоидов в вагинальных мазках на следующее утро свидетельствовало о наступлении первого дня беременности.

Состояние материнского организма (82 самки крысы) во время беременности оценивали по еженедельному приросту массы тела, визуальной оценке двигательной активности, суточному объёму потребляемой жидкости, отношению к корму, качеству шёрстного покрова. На 21-й день беременности у самок, длительно получавших свинец и в контроле (II и III серии), под общим комбинированным наркозом (калипсол - 30 мг/кг массы тела и реланиум 2 мг/кг) забирали кровь из сердца для определения концентрации свинца (52 определения) и плоды из рогов матки.

Таблица 1. Характеристика групп исследования

Серия Группа Концентрация Исследовано

опыта наблюдения свинца самок плодов

К - 10 90

I НКС 0,3 мг/л 10 95

ВКС 3,0 мг/л 10 111

к - 10 106

II НКС 0,3 мг/л 9 92

ВКС 3,0 мг/л 9 101

к - 8 78

III НКС 0,3 мг/л 8 72

ВКС 3,0 мг/л 8 62

Обозначения К - контрольная группа; НКС - подопытная группа с воздействием свинца 0,3 мг/л, ВКС - подопытная группа с воздействием свинца 3,0 мг/л

Массметрически исследовали 807 плацент и 807 плодов. Проводили осмотр плодов, их взвешивание, измерение краниокаудального размера, отмечали наличие и локализацию подкожных геморрагий и внешних уродств. Плаценты взвешивали, штангенциркулем измеряли минимальный и максимальный диаметры, толщину, учитывали нарушения формы плаценты и характер патологических изменений.

В яичниках самок крыс подсчитывали число жёлтых тел беременности, в рогах матки определяли число мест имплантаций, учитывали количество живых и погибших плодов. Проводилась оценка доимплантационной, постимплантационной и общей эмбриональной гибели.

Гистологические методы

В зависимости от задач исследования плаценты и органы плодов фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина (для гистологических методов) или в растворе Pero (для гистохимического выявления свинца в тканях). Кусочки ткани

проводили по спиртам восходящей крепости, заливали в парафин; приготавливали срезы толщиной 5-7 мкм. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологически исследовали плаценту, легкое и почку плода.

Гнстостереометрический метод

Использовался для определения объемной плотности (удельного объёма) структур лабиринтного отдела плаценты на тотальных поперечных срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, в соответствии с правилами стереометрии [Степанов и др., 1991; Милованов, 1999]. Удельный объём различных компонентов плаценты определяли по количеству совпадений структур с пересечениями 100-точечной сетки, вмонтированной в окуляр микроскопа. Рабочим увеличением было х 400. Учёт точек в полях зрения вели по пяти компонентам: материнские лакуны, ядра и цитоплазма трофобласта, сосудистое русло эпителиальных балок и ядра эндотелиоцитов сосудистого русла. В каждом случае исследовали по 10 полей зрения.

Гистохимические методы

В парафиновых срезах плаценты и органов плода выявляли: а) соли свинца по методу Кретена в модификации Файрхолла. В нефиксированных криостатных срезах плаценты и лёгких плода определяли активность а) глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) по Гессу, Скарпелли и Пирсу; б) моноаминоксидазы (МАО) по Гленнеру и др.; в) НАДФ«Н-дегидрогеназы по Нахласу, Уокеру и Зелигману.

Активность ферментов на гистохимических препаратах плаценты и лёгкого плода оценивали по десятибалльной шкале (от 0,5 до 5 баллов) с учётом размера, интенсивности окраски, количества гранул формазана и плотности их распределения. При увеличении х 400 оценивали активность ферментов в 100 гигантских клетках плаценты и в 100 клетках бронхиального эпителия легкого; в негликогенных клетках, эпителии лабиринтных балок плаценты и альвеолярной паренхиме легкого - в 20 полях зрения.

Определение активности гп-Си-супероксиддисмутазы (СОД), ключевого фермента антиоксидаитной защиты, в ткани печени и мозга плодов (всего 100 определении) проводили по методу, основанному на способности СОД ингибировать аутоокисление адреналина в щелочной среде [КНвга Н Р., РпёоукЬ I., 1972] Активность фермента выражали в условных единицах на 1мг белка. За единицу активности принимали количество фермента, требуемое для ингибирования

аутоокисления адреналина на 50 % в условиях эксперимента. Белок определяли по методу Лоури.

Определение свинца в крови (52 исследования) проводили методом атомно-абсорбционной спектроскопии по Nise G. и Vesterberg О. (1978) на приборе AAS-3 Карл Цейсс (Германия) с электротермическим атомизатором Е ТА-3.

Статистические методы

Использовали программу "Statistica - 6.0". Определяли параметры распределения признаков: среднее арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (т), стандартное отклонение (5), медиану (Ме). Характер распределения анализируемых параметров в выборках оценивали критерием Колмогорова-Смирнова.

В случае нормально распределенных показателей сравнивали выборки и параметры их распределений с использованием критерия Стьюдента для сравнения средних, критерия Фишера для сравнения дисперсий, кроме того, применяли одно- и многофакторный дисперсионный анализ (ANOVA/MANOVA). Для отличных от нормального распределений использовали непараметрические критерии: U-критерий Манна - Уитни (M-W), критерий парных сравнений Колмогорова-Смирнова (K-S), критерий х2 Для сравнения дискретных распределений, ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (K-W) и медианный тест (Mt). Зависимости между признаками выявляли с помощью корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние свинца на гибель эмбрионов

Согласно результатам непламенной атомно-абсорбционной спектрометрии, поступление в организм самок крыс раствора нитрата свинца (0,3 мг/л - низкая или 3 мг/л - высокая концентрация) с питьевой водой во II и III сериях эксперимента приводит к достоверному увеличению концентрации свинца в крови (РЬк) животных, по сравнению с соответствующими контролями (табл. 2). Установлено, что в условиях воздействия ВКС уровни РЬк повышаются значительнее, чем у крыс, потреблявших в аналогичные сроки НКС (р = 0,05). Длительность введения как высокой, так и низкой концентраций свинца не оказало достоверного влияния на его содержание в крови самок (р > 0,05).

Группа животных Количество животных Концентрация свинца (мкг/л) Результаты сравнений (t-критерин)

К (П) 10 161,6±14,75 ВКС (II) - НКС (II) р = 0,05

НКС(И) 9 206,9±19,96 К(II)-НКС (II) р = 0,046

ВКС (II) 9 255,09±35,38 К (II)-ВКС (II) р = 0,0016

К (III) 8 169,3±13,34 ВКС (III) - НКС (III) р = 0,05

НКС (III) 8 189,25±10,56 К (III) - НКС (III) р = 0,047

ВКС (III) 8 227,83±41,16 К (III) - ВКС (III) р = 0,023

Обозначения II - вторая серия опыта, III - третья серия опыта

При анализе эмбриотропного влияния свинца в подопытных группах (ИКС- И, -III и ВКС- III) отмечено статистически значимое увеличение, по сравнению с контролем, доимплантационной, постимплантационной и общей гибели плодов (во всех случаях х2 > 3,62, р < 0,05).

Учитывая данные других исследователей, можно полагать, что увеличение доимплантационной гибели под влиянием свинца связано с недостаточным синтезом прогестерона желтым телом яичника [Jacquet P. et al., 1977] и/или снижением чувствительности клеток-мишеней к прогестерону. В основе этого может лежать цитотоксическое действие свинца на гранулезные клетки фолликула, изменение состояния рецепторного аппарата клеток и снижение активности ключевых ферментов стероидогенеза [Priya P.N. et al., 2004; Nampoothiri L.P. Gupta S., 2006]. Нельзя исключать также нарушение механизмов гипоталамо-гипофизарного контроля эндокринной деятельности яичника [Sokol R.Z., 1987; Gustafson A. et al., 1989], негативный вклад оксидантного стресса [Qian et al., 2005; Nampoothiri L.P. et al., 2007] и генотоксическое действие свинца, вызывающее хромосомные аберрации [Rajah Т., Ahuja Y.R., 1995] в половых и соматических клетках.

Повышение постимплантационный гибели в условиях воздействия свинца, вероятно, связано с прямым действием на плод токсиканта, проходящего через плацентарный барьер [Ödland J.O. et al., 2004]. По нашему мнению, это может быть обусловлено и плацентарной недостаточностью вследствие поражения плаценты свинцом.

2. Морфофункциональное состояние плаценты, органов и тканей плода в условиях воздействия на самку крыс нитрата свинца в течение беременности

Исследование плаценты не выявило значительных гистологических и гистостереометрических изменений у крыс, получавших в течение беременности НКС или ВКС, по сравнению с контролем.

Наряду с этим, воздействие свинца во время беременности сопровождалось уменьшением, относительно контроля, силы корреляционной связи между объёмной плотностью материнских лакун и цитоплазмой трофобласта эпителиальных балок, более выраженное у самок, потреблявших ВКС (К: R = - 0,816; НКС: R = - 0,619; ВКС: R = - 0,384). При влиянии НКС ослабевала, по сравнению с контролем, корреляционная зависимость объёмной плотности материнских лакун от объёмной плотности сосудистого русла в балках лабиринта (К: R = - 0,445, НКС: R = - 0,348). В плацентах крыс, получавших ВКС, регистрировалась сильная отрицательная связь между объёмной плотностью цитоплазмы трофобласта и плотностью сосудистого русла в балках (R = - 0,706), которая не наблюдалась в контроле и при воздействии НКС. Все это свидетельствует о наличии начальных этапов развития патологических изменений в плаценте, ещё не выявляемых микроскопически.

Об этом же свидетельствует и изменение активности ферментов в структурах этого органа. В подопытных группах крыс активность НАДФ»Н-дегидрогеназы в гигантских клетках (ГК) плаценты уменьшалась относительно контроля (К-НКС, р = 0,02; К - ВКС, р = 0,023) (табл. 3). При влиянии высокой концентрации свинца это сочеталось с повышением, по сравнению с контролем и НКС-группой, уровня активности НАДФ'Н-дегидрогеназы в трофобласте эпителиальных балок (ТЭБ) (р < 0,000 и р < 0,05, соответственно).

Разнонаправленные изменения активности фермента в структурных элементах плаценты при воздействии ВКС, вероятно, отражают дискоординацию метаболических превращений в этих условиях. Увеличение активности НАДФ'Н-дегидрогеназы в лабиринте плаценты демонстрирует наличие компенсаторных резервов в трофобласте и косвенно свидетельствует о возможностях интенсификации биосинтетических реакций.

В литературных источниках не обнаружены данные о влиянии свинца на активность НАДФ'Н-дегидрогеназы в плаценте крысы. Однако, известно о снижении активности фермента в печени крысы и её плодов (р < 0,05 и р < 0,01, соответственно) в условиях потребления самками в течение 20 дней беременности питьевой воды с нитратом свинца (0,3 мг/л) [Литвинов H.H. и др., 1991]

Воздействие НКС в серии I приводило к снижению активности МАО в негликогенных клетках (НК) плаценты крыс (К-8, р < 0,001) (табл. 3), ВКС - к повышению активности МАО во всех её структурных элементах (К(1) - ВКС(1): р < 0,001).

Таблица 3. Активность Г-6-ФД, МАО, НАДФ'Н-Д в структурах плаценты

крысы (в баллах) (серия I)

Группа животных / фермент Число плацент Структура плаценты Среднее (М) Медиана (Ме) Ста ид. отклонение (о) Результаты сравнений (К-8)

К(1) /Г-6-ФД 50 ГК 3,83 4 0,558 НКС-ВКС, п в

НК 1,24 1 0,583 НКС-ВКС, р < 0,05

ТЭБ 2,68 2,5 0,836 НКС-ВКС, п в

НКС (I) / Г-6-ФД 50 ГК 3,44 3,5 0,679 К-НКС р < 0,001

НК 1,18 1 0,501 К-НКС пэ

ТЭБ 2,23 2 0,715 К-НКС р<0,01

ВКС (I) / Г-6-ФД 50 ГК 3,39 3,5 0,581 К-ВКС,р< 0,001

НК 0,97 1 0,448 К-ВКС, р < 0,05

ТЭБ 2,35 2,5 0,637 К-ВКС, р < 0,01

К(1) /МАО 50 ГК 1,66 1,5 0,421 НКС-ВКС, р <

НК 0,96 1 0,409 НКС-ВКС, р <

ТЭБ 2,34 2,5 0,463 НКС-ВКС, п .5

НКС (I) /МАО 50 ГК 1,65 1,5 0,577 К-НКС. п в

НК 0,71 0,75 0,275 К-НКС р < 0,001

ТЭБ 2,37 2,5 0,827 К-НКС. п э

ВКС (I) /МАО 50 ГК 3,68 4 0,904 К-ВКС, р < 0,001

НК 1,71 1,5 0,703 К-ВКС, р< 0,001

ТЭБ 3,45 4 0,938 К-ВКС, р < 0,001

К(1) /НАДФ'Н-Д 50 ГК 3,72 4 0,467 НКС-ВКС, п Э

НК 2,10 2 0,580 НКС-ВКС, п э

ТЭБ 2,83 3 0,636 НКС-ВКС, р < 0,05

НКС (I) /НАДФ'Н-Д 50 ГК 3,58 3,5 0,617 К-НКС р = 0,02

НК 2,13 2 0,496 К-НКС, п в

ТЭБ 2,78 3 0,655 К-НКС, П.Б

ВКС (I) /НАДФ'Н-Д 50 ГК 3,58 3,75 0,709 К-ВКС, р = 0,023

НК 2,05 2 0,690 К-ВКС, п 5

ТЭБ 3,22 3,5 0,874 К-ВКС, р< 0,001

Обозначения ГК - гигантские клетки, НК - негликогенные клетки спонгиозной зоны, ТЭБ -трофобласт эпителиальных балок лабиринта, п э. - отсутствие достоверных различий

Полученные данные указывают на то, что под влиянием НКС происходит

ослабление процессов деградации биогенных аминов, что, видимо, способствует активации роста и дифференцировки клеток трофобласта. Высокая концентрация

свинца приводит к усилению разрушения биогенных аминов и тем самым тормозит развитие трофобласта.

В условиях воздействия НКС активность Г-6-ФД в плаценте снижалась в гигантских клетках (К-Б, р < 0,001) и в ТЭБ (К-Б, р < 0,01), в ВКС-группе - помимо этого, и в негликогенных клетках (К-Б, р < 0,05) (табл. 3). При этом, в ВКС-группе имелось более выраженное снижение активности Г-6-ФД в НК плаценты (К-Б, НК - р < 0,001; К-Б. ТЭБ - р < 0,01) по сравнению с НКС-группой.

Г-6-ФД является ключевым ферментом в альтернативном пути окисления глюкозы и синтезе рибоз, РНК, ДНК и макроэргических соединений. Снижение активности Г-6-ФД, сопровождающееся снижением образования НАДФ'Н, в структурах плаценты манифестирует нарушение в ней биосинтетических процессов.

В структурах легких и почек плодов в НКС-группе не выявлено изменений.

В условиях воздействия ВКС в почке и лёгких плодов обнаруживались признаки нарушения кровообращения, повышение активности МАО и Г-6-ФД в бронхиальном эпителии (р = 0,02). Аналогично изменялись уровни активности Г-6-ФД в бронхиальном эпителии и паренхиме лёгкого плодов (р = 0,05; р < 0,001, соответственно).

3. Морфофункциональное состояние плаценты, органов и тканей плода в условиях воздействия на самку крыс нитрата свинца в течение одного месяца до наступления беременности и во время всей беременности

При гистологическом исследовании в плаценте крыс, получавших свинец во II серии эксперимента, выявлялись дистрофические, некробиотические и дисциркуляторные изменения, степень выраженности которых определялась вводимой концентрацией свинца (НКС или ВКС). В НКС-группе отмечалось сужение зоны гигантских клеток, опустошение клеток гликогенных островков спонгиозной зоны, нарушение кровообращения в виде полнокровия сосудов в спонгиозном слое и сладжирования эритроцитов в лабиринтном отделе.

В плаценте крыс, получавших ВКС, слой ГК преимущественно состоял из одного ряда мелких клеток, в лакунах отмечалось полнокровие. В спонгиозной зоне наблюдалось усиление разрушения гликогенных клеток в островках, дистрофические изменения НК, очаги некроза, отек стромы. В лабиринтном отделе плаценты выявлялись дистрофические изменения в клетках трофобласта, очаговое скоплением ядер синцитиотрофобласта в балках, полнокровие в лакунах и сосудах.

Гистостереометрически не выявлено изменений в лабиринтном отделе плаценты в подопытных группах по сравнению с контролем. Однако, как и в первой серии эксперимента, регистрировалось ослабление отрицательной корреляционной зависимости между объёмной плотностью материнских лакун и цитоплазмой трофобласта, в данной серии более значительное при воздействии НКС, чем в условиях влияния ВКС (К - Я = - 0,843; НКС - Я = - 0,539; ВКС - Я = - 0,716). Кроме этого, в группе крыс, получавших НКС, отмечалось наличие слабой отрицательной корреляционной зависимости между объёмной плотностью материнских лакун и плотностью сосудистого русла в лабиринтных балках (Я = - 0,428).

Таким образом, во II серии эксперимента имеются качественные и количественные изменения структуры корреляцирнных связей между гистостереометрическими показателями плаценты по сравнению с I серией.

Это сочетается со снижением активности Г-6-ФД в структурах плаценты в НКС- и ВКС-группах (во всех вариантах сравнений с контролем - К-Б- р < 0,001) (Табл. 4). Причем, активность в ТЭБ при воздействии ВКС ниже, чем при влиянии НКС.

Характер изменения активности МАО в плаценте крыс из подопытных групп зависел от концентрации свинца. При воздействии НКС активность МАО снижалась относительно контроля в ГК и НК (К-Я, р < 0,05 и р < 0,001, соответственно), а в условиях влияния ВКС - увеличивалась во всех изученных структурах плаценты (р < 0,01) (табл. 4).

Таким образом, особенностью влияния на плаценту НКС во Н-й серии эксперимента, по сравнению с воздействием ВКС, является меньшее повреждение клеток и тканей органа на гистологическом уровне, но более выраженное изменение корреляционных связей между структурными элементами в лабиринте. Кроме этого, как и в I серии эксперимента, в НКС-группе II серии отмечается снижение активности МАО в структурных элементах плаценты.

В условиях нашего эксперимента гистологическое исследование почки плодов выявило в подопытных группах (НКС-П и ВКС-П) увеличение, относительно контроля, количества слоев несформированных клубочков и недифференцированной почечной ткани, уменьшение числа канальцев и повышение объема соединительной ткани, дистрофические изменения эпителиальных клеток в канальцах, полнокровие сосудов и сладжирование эритроцитов. Воздействие ВКС, кроме этого,

сопровождалось выявлением некротических изменений в эпителиальных клетках канальцев.

Таблица 4. Активность Г-6-ФД и МАО в структурах плаценты крыс

(в баллах) (серия II)

Группа животных / (Ьепмент Число плацент Элемент плаценты м Ме О Результаты сравнений (К-в)

К (II) / Г-6-ФД 50 ГК 4,45 4,5 0,274 НКС-ВКС, р < 0,05

НК 1,79 1,5 0,406 НКС-ВКС, п э

ТЭБ 3,11 3 0,465 НКС-ВКС, р < 0,001

НКС (И) / Г-6-ФД 50 ГК 2,98 3 0,807 К - НКС, р< 0,001

НК 0,58 0,5 0,209 К-НКС, р< 0,001

ТЭБ 2,76 2,5 0,546 К - НКС, р< 0,001

ВКС (И) /Г-б-ФД 50 ГК 3,45 3,5 0,657 К - ВКС, р< 0,001

НК 0,49 0,5 0,189 К - ВКС, р< 0,001

ТЭБ 1,66 1,5 0,456 К - ВКС, р< 0,001

К (II) /МАО 50 ГК 1,23 1 0,463 НКС-ВКС, р< 0,001

НК 0,66 0,5 0,287 НКС-ВКС, р< 0,001

ТЭБ 1,59 1,5 0,571 НКС-ВКС, р< 0,001

НКС (II) /МАО 50 ГК 1,08 1 0,333 К - НКС, р < 0,05

НК 0,53 0,5 0,252 К - НКС, р< 0,001

ТЭБ 1,51 1,5 0,635 К - НКС, п э

ВКС (II) /МАО 50 ГК 1,83 2 0,395 К - ВКС, р< 0,001

НК 0,92 1 0,343 К - ВКС, р< 0,001

ТЭБ 1,84 2 0,928 К-ВКС,р<0,01

Обозначения' ГК - гигантские клетки, НК - негликогенные клетки спонгиозной зоны, ТЭБ -трофобласт эпителиальных балок лабиринта, п э - отсутствие достоверных различий

В легких плодов НКС(Н)- и ВКС(П)-групп отмечалась задержка развития органа. Активность МАО в бронхиальном эпителии и паренхиме лёгких снижалась, при этом уровень активности Г-6-ФД в этих же структурах лёгкого повышался (табл. 5). Последнее указывает на интенсификацию внутриклеточных метаболических процессов в ответ на действие токсиканта и является компенсаторной реакцией.

Биохимически установлено снижение, относительно контроля, активности СОД в головном мозге плодов из НКС(И)- и ВКС(П)- групп (р < 0,001 и р < 0,05, соответственно) (табл. 6). Уровень СОД в печени плодов из ВКС(Н)-группы снижался (р < 0,05), а у плодов из НКС(П)-группы не отличался от контроля, но наблюдалась тенденция к увеличению.

Фермент /структуры легкого Группа животных Число матерен/плодов М±м Результаты сравнений

с контролем вкс-нкс

Г-6-ФД / паренхима К (II) 9/50 2,33±0,189 - -

НКС (II) 9/50 3,87±0,269 р = 0,000 р = 0,019

ВКС (II) 9/50 3,16±0,962 р = 0,002 -

Г-6-ФД /бронхиальный эпителии к и 9/50 3,59±0,199 - -

НКС II 9/50 4,38±0,343 р= 0,006 р = 0,061

ВКС II 9/50 3,72±0,413 р = 0,498 -

МАО / паренхима к (II) 9/50 1,45±0,166 - -

НКС (II) 9/50 0,76±0,112 р = 0,0000 р =0,412

ВКС (II) 9/50 0,65±0,121 р= 0,0000 -

МАО /бронхиальный эпителий к (II) 9/50 2,16±0,126 - -

НКС (II) 9/50 1,55±0,106 р = 0,00111 р = 0,601

ВКС (II) 9/50 1,64±0,366 р = 0,0168 -

Таблица 6. Активность СОД в печени и головном мозге плодов (усл.ед./мг белка)

(серия II)

Группа Число Активность СОД Результаты сравнений

исследования/ плодов (М±м) с контролем

ткань (^критерий)

К (II) / печень 8 46,43 ± 1,6 -

НКС (II) / печень 8 52,58 ±2,56 р = 0,06

ВКС (II) / печень 8 39,15 ±2,21 р < 0,05

К (II) / мозг 8 34,06 ± 1,03 -

НКС (II) / мозг 8 24,00 ± 0,97 р < 0,001

ВКС (II) / мозг 6 26,83 ±3,13 р< 0,05

Таким образом, воздействие на крыс испытанных концентраций свинца в течение одного месяца до наступления беременности и во время всей беременности (Н-я серия эксперимента) сочетается со структурно-метаболическими нарушениями в органах и тканях плодов, снижением антиоксидантной защиты, задержкой внутриутробного развития

4. Морфофункциональное состояние плаценты, органов ы тканей плода в условиях воздействия на самку крыс нитрата свинца непрерывно в течение пяти месяцев до наступления беременности и во время всей беременности

В условиях максимальной длительности воздействия свинца (III серия эксперимента) в системе плацента-плод отмечался наиболее высокий уровень патологических изменений.

В плаценте наблюдались выраженные дистрофические, некробиотические и некротические изменения. При воздействии обеих концентраций свинца (ИКС и ВКС) отмечалось сужение слоя гигантских клеток (ГК), гидропическая дистрофия, гиперхроматоз и разрушение их ядер, определялись участки некроза, очаговые кровоизлияния. Спонгиозный слой плаценты был истончён, по сравнению с контролем, а количество гликогенных островков и клеток в них - уменьшено. Основная масса негликогенных клеток (НК) в спонгиозной зоне имела мелкие размеры и пикнотичные ядра. Наряду с этим, отмечались гипертрофия некоторых НК и наличие в них гиперхромных ядер, неравномерное кровенаполнение сосудов в спонгиозной зоне.

В лабиринте плаценты у крыс, получавших НКС, выявлялось неравномерное кровенаполнение лакун: большое количество заполненных кровью широких лакун сочеталось с наличием резко суженных лакунарных пространств, которые практически не содержали крови. В целом имелось статистически значимое снижение объёмной плотности материнских лакун (М^, р = 0,01) и сосудистого русла лабиринтных балок (М-\У, р = 0,048), а также увеличение объёмной плотности цитоплазмы трофобласта лабиринтных балок (М1, р = 0,01; М-\¥, р = 0,0017) (табл. 7).

В условиях влияния ВКС в лабиринте плаценты наблюдалось сужение материнских лакун и как следствие - уменьшение количества материнской крови и площади её соприкосновения с балками лабиринта. Отмечалось увеличение количества цитотрофобластических клеток и их гипертрофия, выявлялась десквамация эпителия балок.

Гистостереометрически в лабиринте плацент у крыс из ВКС-группы установлено снижение объёмной плотности сосудистого русла эпителиальных балок р = 0,05). Отмечено также увеличение объёмной плотности ядер трофобласта (МДУ, р < 0,025) и эпителия трофобластических балок (М-М/, р < 0,05; М1, р = 0,008, К-\¥, р = 0,005) (табл. 7).

Корреляционный анализ материалов гистостереометрического исследования показал незначительное ослабление при воздействии НКС и ВКС свойственных контролю отрицательных корреляционных зависимостей между объёмной плотностью материнских лакун и цитоплазмой трофобласта (контроль - Я = - 0,809; НКС-группа - Я = - 0,645; ВКС-группа - Я = - 0,677), а также объёмной плотностью ядер трофобласта и просветом сосудов (контроль- Я = - 0,455; НКС-группа - Я = -

0,346; ВКС -группа- Я = - 0,410). Кроме этого, в условиях влияния НКС выявлялась слабая отрицательная корреляционная зависимость между объемной плотностью цитоплазмы трофобласта и просветом сосудов (Я = - 0,433), а при поступлении ВКС ещё более слабая отрицательная корреляционная связь объёмной плотности материнских лакун с объёмной плотностью просвета сосудов (Я = - 0,386).

Таблица 7. Объёмная плотность структур в лабиринтной зоне плаценты (%)

(серия III)

Группа Число Показа Среднее Медиана Результаты сравнения

животных плацент тели* (М) Ме (тест M-W)

1 36,6 36 0,102 I1KC-BKC, р = 0,05

2 11,6 12 0,045 НКС-ВКС, n s

К (III) 50 3 31,6 32 0,113 НКС-ВКС, р = 0,038

4 17,8 20 0,079 НКС-ВКС, n s

5 2,3 0 0,032 НКС-ВКС, n s

1 31,5 32 0,098 К-НКС,р = 0,01

2 12,4 12 0,061 К-НКС, n s

НКС (III) 50 3 37,8 39 6 0,106 К-НКС, р = 0,0017

4 15,7 16 0,075 К-НКС, р = 0,048

5 2,5 0 0,033 К-НКС, n s

1 35,5 36 0,110 К-ВКС, n s

2 13,9 16 0,060 К-ВКС, р < 0,025

ВКС (III) 50 3 33,0 32 0,093 К-ВКС, n s

4 15,4 16 0,080 К-ВКС, р = 0,05

5 2,2 0 0,034 К-ВКС, n s

Обозначения показатели* 1 - материнские лакуны, 2 - ядра трофобласта, 3 -цитоплазма трофобласта, 4 - сосудистое русло эпителиальных балок, 5 - ядра эндотелия сосудов п э - отсутствие достоверных различий

Таким образом, в обоих случаях длительного введения самкам крыс свинца (НКС и ВКС) в лабиринте их плацент отмечалось достоверное уменьшение, по сравнению с контролем, объёмной плотности плодовых сосудов и увеличение объёмной плотности эпителиальных структур. В сочетании со снижением плотности материнских лакун (достоверное изменение при воздействии низкой концентрации свинца) это свидетельствует об утолщении плацентарного барьера и уменьшении объёма циркулирующей крови, следствием чего является нарушение обменных процессов в плаценте.

Об этом свидетельствует снижение активности ферментов в структурных элементах плаценты: Г-6-ФД в ТЭБ - наиболее важном для обмена между матерью и

плодом структурном элементе (табл. 8). Следует отметить, что в ВКС-группе снижение активности Г-6-ФД в ТЭБ было более выраженным, по сравнению с НКС-группой (р < 0,05). Активность МАО также снижалась в ГК, НК и ТЭБ в НКС-группе, а при введении ВКС - в ГК и ТЭБ (табл. 8). Сравнение подопытных групп между собой выявило различия в уровнях активности МАО в ГК и ТЭБ (р < 0,001 и р < 0,01). В трофобласте плаценты у крыс из НКС- группы отмечался повышенный уровень активности МАО, по сравнению с самками из ВКС-группы, а в гигантских клетках -противоположный результат.

Таблица 8. Активность Г-6-ФД и МАО в структурах плаценты крыс (в баллах)

(серия III).

Группа животных / фермент Число плацент Элемент плаценты Среднее (М) Медиана (Ме) 6 Результаты сравнений (K-S)

К (III) / Г-6-ФД 48 ГК 3,92 4 0,570 НКС-ВКС, n s

НК 1,34 1,5 0,593 НКС-ВКС, n s.

ТЭБ 2,79 3 0,779 НКС-ВКС, р < 0,05

НКС (III) / Г-6-ФД 48 ГК 3,30 3 0,878 К - НКС, р< 0,001

НК 1,47 1,5 0,711 К - НКС, n s

ТЭБ 2,68 2,5 0,877 К - НКС, n s

ВКС (III) / Г-6-ФД 48 ГК 3,44 3,5 0,634 К-ВКС,р<0,01

НК 1,55 1,5 0,483 К - ВКС, n s.

ТЭБ 2,44 2,5 0,530 К - ВКС, р< 0,001

К (III) /МАО 48 ГК 1,47 1,5 0,485 НКС-ВКС, р<,01

НК 0,84 1 0,392 НКС-ВКС, n s.

ТЭБ 2,02 2 0,626 НКС-ВКС,р < ,001

НКС (III) /МАО 48 ГК 0,98 1 0,289 К - НКС, р< 0,001

НК 0,68 0,5 0,311 К - НКС, р < 0,05

ТЭБ 1,48 1,5 0,574 К - НКС, р< 0,001

ВКС (III) /МАО 48 ГК 1,92 2 0,475 К-ВКС, р<0,01

НК 0,68 0,5 0,245 К - ВКС, n s

ТЭБ 0,68 0,5 0,307 К - ВКС, р< 0,001

Обозначения' см таблицу № 4

Таким образом, в условиях максимальной длительности воздействия НКС и ВКС в плаценте выявлены: нарушение циркуляторных процессов, дистофические, некробиотические и некротические изменения, увеличение толщины плацентарного барьера, снижение интенсивности реакций энергетического обмена и деградации биогенных аминов. Комплекс отмеченных явлений мы оцениваем как проявление хронической субкомпенсированной клеточно-паренхиматозной недостаточности плаценты.

Это, наряду с прямым цнтотоксическнм действием свинца, приводит к значительным морфофункциональным нарушениям в органах и тканях плодов. В HKC-III- и BKC-IlI-группах отмечаются дисциркуляторные, дистрофические, некробиотические изменения, а также задержка роста и дифференцировки таких органов как легкие и почки. В основе указанных патологических изменений лежит нарушение метаболических процессов, снижение реакций антиоксидантной защиты. Основанием для этого предположения служат данные о снижении активности Г-6-ФД и МАО в структурах легкого плода (табл. 9) и снижение активности СОД в их мозге (табл.10).

Таблица 9. Активность ферментов в легком плода (серия III)

Фермент / структуры легкого Группа животных Число матерей/плодов Активность в баллах (М±м) Результаты сравнений (post-hoc ANOVA)

с контролем ВКС-НКС

МАО/ паренхима К (III) 8/48 1,66±0,108 - -

НКС (III) 8/48 0,80±0,206 р = 0,0000 р = 0,360

ВКС (III) 8/48 1,15±0,071 р = 0,0009 -

МАО/ бронхиальный эпителии К (III) 8/48 2,29±0,074 - -

НКС (III) 8/48 1,47±0,129 р = 0,0000 р = 0,0002

ВКС (III) 8/48 1,93±0,114 р = 0,0008 -

Г-6-ФД/ паренхима к (III) 8/48 2,16±0,188 - -

НКС (III) 8/48 3,09±0,341 р = 0,00005 р = 0,957

ВКС (III) 8/48 3,07±0,265 р = 0,0004 -

Г-6-ФД / бронхиальный эпителии К (III) 8/48 3,60±0,261 - -

НКС (III) 8/48 3,27±0,263 р<0,01 р = 0,996

ВКС (III) 8/48 3,27±0,392 р < 0,01 -

Таблица 10. Активность СОД в печени и головном мозге плодов

(усл.ед./мг белка) (серия 111)

Группа исследования / ткань Число плодов (М±м) Результаты сравнений (t-критерий)

с контролем ВКС-НКС

К (III) / печень 8 46,43 ± 1,60

НКС (III) / печень 11 60,88 ± 1,92 р < 0,001 р < 0,001

ВКС (III) / печень 8 29,03 ± 1,50 р < 0,001

К (III) / мозг 8 34,06 ± 1,03

НКС (III)/мозг И 23,23 ± 0,47 р < 0,01 р > 0 05

ВКС (III) / мозг 8 20,64 ± 1,75 р < 0,001

Анализ литературных и собственных данных позволяет расценивать пренатальное воздействие свинца в качестве фактора высокого риска развития

патологии внутренних органов и головного мозга.

Обобщая результаты проведённого исследования следует отметить, что механизмы влияния различных концентрации свинца (НКС и ВКС) на состояние системы плацента-плод схожи и представлены комплексом патологических изменений, таких как: повреждение тканей вследствие изменения окислительно-восстановительных реакций и снижения уровня антиоксидантной защиты, расстройства кровообращения. По мере увеличения длительности воздействия свинца (1-я, П-я и Ш-я серии) в плаценте изменяется соотношение между компенсаторными и патологическими процессами в сторону превалирования последних. При максимальной длительности воздействия свинца интенсивность повреждения, циркуляторные расстройства нарастают, утолщается плацентарный барьер, снижается интенсивность реакций энергетического обмена и деградации биогенных аминов. Все это неблагоприятно отражается на росте и дифференцировке органов и тканей плода. Характер патологических реакций в плаценте и у плода более выражен в условиях влияния токсической концентрации свинца.

Единство плаценты и плода с метаболических позиций связано с их пропорциональным ростом. Функциональная взаимосвязь между плацентой и плодом представляет собой интегральный компонент нормального роста и развития плода, нарушение роста плаценты, в условиях эксперимента или физиологической беременности, влечет за собой нарушение роста и развития плода (Hay W.W., 1999; Semczuk М. and Semczuk-Sikora А., 2001).

Исходя из этих позиций, анализ данных собственных исследований и анализ литературы позволил нам предложить следующий механизм повреждающего действия свинца на систему плацента - плод.

Свинец, введенный в организм, концентрируется в митохондриях, повреждает их и, тем самым, нарушает протекание энергетических процессов в них (Lidsky T.I. and Schneider J.S., 2003; Garza A. et al., 2006). Это ведет к тканевой гипоксии, обусловленной гистотоксическим и гипоксемическим действием свинца. Тканевая гипоксия, сопровождающая пренатальное воздействие свинца, способствует повышению степени восстановленное™ некоторых переносчиков электронов дыхательной цепи, что приводит к избыточной продукции свободных радикалов (Halliwell, 2006). Это влечет за собой нарушение системы антиоксидантной защиты (Lidsky T.I. and Schneider J.S., 2003).

Свинец оказывает прямое ингибирующее действие на активность супероксиддисмутазы, замещая собой Zn, входящий в активный центр фермента (Godwin H.A., 2001). Нами было установлено снижение активности фермента в головном мозге и печени плодов при пренатальном введении свинца. Снижение активности супероксиддисмутазы способствует как нарастанию уровня свободных радикалов, так и снижению мощности антиоксидантной защиты.

Известно, что в реакции, катализируемой глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой, образуется основное количество восстановленного НАДФ (НАДФН), который является кофактором, необходимым для протекания практически всех биосинтетических реакций в организме. Установленное в наших экспериментах снижение активности этого фермента в различных клетках плаценты указывает на снижение уровня восстановленного НАДФ в клетках. Недостаток восстановленного НАДФ ведет к истощению фонда свободного глутатиона (GSH), так как НАДФН необходим для восстановления окисленного глутатиона (G-S-S-G) (Townsend D.M. et al., 2003). Снижение уровня восстановленного глутатиона в клетках, который является основным водорастворимым антиоксидантом в организме, ведет к значительному снижению уровня антиоксидантной защиты (Townsend D.M. et al., 2003). После истощения фонда свободного GSH происходят процессы, приводящие к нарушению мембран, ферментов, рецепторов, образованию комплексов альдегидов с белками и нуклеиновыми кислотами, что в конечном итоге вызывает в клетке патологические изменения и зачастую ее гибель (Узбеков М.Г. и Мошанская М.А., 1990). Кроме того, снижение уровня НАДФН ведет к снижению активности биосинтетических процессов (Lidsky T.I. and Schneider J.S., 2003).

Как было указано выше, введенный свинец, накапливаясь в митохондриях, повреждает их. Повреждение митохондриальных мембран ведет к нарушению активности моноаминоксидазы (МАО), которая является их интегральным компонентом. Известно, что в реакциях, катализируемых МАО, образуется перекись водорода, которая практически сразу же превращается в агрессивный гидроксильный радикал (Beckman Н. and Ames, 1998). Значительное повышение активности МАО, установленное в наших экспериментах, свидетельствует об увеличении концентрации перекиси водорода (Beckman Н. and Ames, 1998) и, как следствие, активации свободно радикальных реакций. Это особо важно для головного мозга, так как в

головном мозге одним из основных источников свободных, кислородных радикалов является перекись водорода (Beckman Н. and Ames, 1998).

Таким образом, свинец, попадая в организм, оказывает патогенное воздействие на важнейшие биохимические процессы, необходимые для нормального функционирования клетки.

Выводы:

1. Методом атомно-абсорбционной спектроскопии установлено дозозависимое увеличение концентрации свинца в крови беременных самок крыс и отсутствие зависимости этого показателя от длительности введения токсиканта с питьевой водой.

При введении низкой концентрации свинца (0,3 мг/л) в течение 1 или 5 месяцев до наступления беременности и во время беременности содержание свинца в крови самки крысы достоверно повышается (206,9±19,96 мкг/л и 189,25±10,56 мкг/л) по сравнению с соответствующими контролями (161,6±14,75 мкг/л и 169,3±13,34 мкг/л), в то время как между собой подопытные группы не различаются (р > 0,05).

При использовании высокой концентрации свинца (3,0 мг/л) в тех же условиях эксперимента содержание свинца в крови самки крысы (255,09±35,38 мкг/л и 227,83±41,16 мкг/л) достоверно выше, чем при воздействии низкой концентрации (р < 0,05). Длительность воздействия высокой концентрации свинца не оказывает достоверного влияния на его содержание в крови крыс (р > 0,05).

2. Введение низкой концентрации (0,3 мг/л) свинца самкам крыс в течение 1 или 5 месяцев до наступления беременности и во время беременности сопровождается увеличением пре- и постимплантационной гибели эмбрионов.

3. Низкая концентрация свинца, вводимая с питьевой водой самкам крыс до и во время беременности, оказывает негативное влияние на морфофункционапьное состояние плаценты и плода. Низкая концентрация свинца вызывает в плаценте дисциркуляторные расстройства, реакции повреждения на фоне снижения активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и моноаминоксидазы и разнонаправленных изменений активности НАДФ'Н-дегидрогеназы в различных структурах этого органа. Степень выраженности патологических изменений зависит от длительности поступления токсиканта. Длительное введение низкой концентрации свинца вызывает дистрофические, некробиотические и некротические, дисциркуляторные изменения в ткани почек и легкого плода, замедление их роста и дифференцировки.

4. Введение низкой и высокой концентраций свинца самкам крыс сопровождается достоверным снижением активности 7п-Си-супероксиддисмутазы в головном мозге и печени плодов крыс. При воздействии высокой концентрации свинца этот процесс имеет большую степень выраженности.

5. В основе циркуляторных расстройств и реакций повреждения, а также нарушения нормального развития органов плода, лежат снижение активности Г-6-Ф-дегидрогеназы, катализирующей образование восстановленного НАДФ, необходимого для биосинтетических процессов, нарушение активности МАО, ответственной за обмен биогенных моноаминов, являющихся местными регуляторами роста и дифференцировки тканей, и снижение активности 7п-Си-супероксиддисмутазы, влияющей на состояние антиоксидантной защиты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Применение метода с хроматами для выявления солей свинца в тканях последа и новорожденных детей при аутопсии: информационное письмо / Н.И. Бубнова, Л.П. Пономарева, Н.П. Кирбасова, Г.В. Куликова. - М.: Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации, 1995. - 8 с

2. Г.В. Куликова. Влияние нитрата свинца на некоторые показатели репродуктивной функции / Г.В. Куликова, Н.И. Бубнова, // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр. II съезда акушеров-гинекологов Северного Кавказа, 9-11 сентября 1998 г. - Ростов-на-Дону, 1998.-С. 403.

3. Состояние системы антиокислительной защиты в головном мозге при действии свинца / Н.И. Бубнова, И.В. Карпачевская, М.Г. Узбеков, Г.В. Куликова // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр. II съезда акушеров-гинекологов Северного Кавказа (Ростов-на-Дону, 9-11 сентября 1998 г.) - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 408.

4. Куликова, Г.В. Влияние нитрата свинца на показатели эмбрионального развития и активность ферментов плаценты / Г.В. Куликова, Н.И. Бубнова // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: материалы научного форума. - М.: 1999. - С. 229-231.

5. Активность супероксиддисмутазы в мозге потомства крыс при антенатальном воздействии свинца / М.Г. Узбеков, И.К. Карпачевская, Н.И. Бубнова,

Г.В. Куликова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. -№ 12. - С. 667-669.

6. Состояние системы антиоксидантной защиты в тканях плодов при антенатальном воздействии свинца / И.К. Карпачевская, Н.И. Бубнова, М.Г. Узбеков, Г.В. Куликова // Мать и дитя: материалы II Рос. науч. форума (Москва, 18-22 сентября 2000 г.). - М„ 2000. - С. 474.

7. Куликова, Г.В. Особенности структурной организации плаценты при воздействии свинца / Г.В.Куликова, Н.И. Бубнова // Мать и дитя: материалы II Рос. науч. форума (Москва, 18-22 сентября 2000 г.). - М., 2000. - С. 484-485.

8. Состояние системы антиоксидантной защиты в мозге плодов крыс при антенатальной свинцовой интоксикации / И.К. Карпачевская, Н.И. Бубнова, М.Г. Узбеков, Г.В. Куликова // Труды XIII съезда психиатров России (Москва, 10-13 октября 2000 г.). - М., 2000. - С. 361.

9. Состояние системы антиоксидантной защиты в печени потомства крыс при антенатальном воздействии свинца // М.Г. Узбеков, И.К. Карпачевская, Н.И. Бубнова, Г.В. Куликова // Патофизиология и экспериментальная терапия. - 2001. - № 1.-С. 18-23.

10. Активность ZN, CU-содержащей супероксиддисмутазы в печени плодов крыс при антенатальной свинцовой интоксикации / И.К. Карпачевская, Н.И. Бубнова, М.Г. Узбеков, Г.В. Куликова // Мать и дитя: материалы III Рос. науч. форума (Москва, 22-26 октября 2001 г.). - М„ 2001. - С. 69-70.

11. Куликова, Г.В. Активность моноаминооксидазы в плаценте при воздействии свинца / Г.В. Куликова, Н.И. Бубнова // Мать и дитя: материалы III Рос. науч. форума (Москва, 22-26 октября 2001 г.). - М., 2001. - С. 95.

12. Антенатальное воздействие свинца повреждает систему антиоксидантной защиты в мозге и печени потомства крыс / М.Г. Узбеков, Н.И. Бубнова, И.К. Карпачевская, Г.В. Куликова // Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума (Москва, 21-25 октября 2002 г.). - М.: МИК, 2002. -Часть 1. - С. 613-615.

13. Морфофункциональные особенности плаценты в условиях воздействия свинца / Г.В. Куликова, Н.И. Бубнова, М.Г. Узбеков, И.К. Карпачевская // Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума (Москва, 21-25 октября 2002 г.). - М.: МИК, 2002.-Часть 1. - С. 363-364.

14. Механизмы токсического действия свинца на развивающийся организм

млекопитающих - свободнорадикальный компонент / М.Г. Узбеков, Н.И. Бубнова, И.К. Карпачевская, Г.В. Куликова // БИОАНТИОКСИДАНТ: материалы VI Международной конференции (Москва, 16-19 апреля 2002 г.). - М., 2002. - С. 581-582.

15. Токсическое действие свинца на развивающийся организм млекопитающих связано с активацией свободнорадикальных процессов / М.Г. Узбеков, Н.И. Бубнова, Г.В. Куликова, С.Н. Шихов // Мать и дитя: материалы V Рос. науч. форума (Москва, 6-10 октября 2003 г.). - М., 2003. - С. 242.

16. Куликова, Г.В. Гистологическая характеристика почки плода в условиях воздействия свинца (экспериментальное исследование) / Г.В. Куликова, Н.И. Бубнова, М.Г. Узбеков // Мать и дитя: материалы V Рос. науч. форума (Москва, 6-10 октября 2003 г.).-М., 2003.-С. 121.

17. Куликова, Г.В. Морфофункциональная характеристика легкого плода при воздействии свинца на материнский организм (экспериментальное исследование) / Г.В.Куликова, М.Г. Узбеков // Мать и дитя: материалы VI Рос. науч. форума (Москва, 12-15 октября 2004 г.). - М., 2004. - С. 507.

18. Куликова, Г.В. Характер влияния свинца на активность ферментов в элементах системы плацента-плод / Г.В. Куликова, М.Г. Узбеков С.Н. Шихов // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума (Москва, 11-14 октября 2005 г.). - М., 2005. -С. 124-125.

19. Узбеков, М.Г. Активность СОД мозга и печени плодов крыс при пренатальном воздействии нитрата свинца / М.Г. Узбеков, Н.И. Бубнова, Г.В. Куликова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - № 12. - С. 632-634.

20. Куликова, Г.В. Эмбриотоксическое влияние низкой концентрации свинца / Г.В. Куликова, Н.И. Бубнова, М.Г. Узбеков // Мать и дитя: материалы IX Рос. науч. форума (Москва, 3 - 6 октября 2007 г.). - М., 2007. - С. 137 - 138.

Соискатель

Г.В.Куликова

Заказ № 174/10/08 Подписано в печать 20 10 2008 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

/Г-\\ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ■ С^/1 www.cfr.nt; e-mail:info@cfr.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Куликова, Галина Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ СВИНЦА НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Краткие сведения о свинце и его соединениях.

1.2. Источники распространения и концентрации свинца в объектах окружающей среды.

1.3. Поступление и выведение, накопление свинца в организме человека и животных.

1.4. Влияние свинца на репродуктивную функцию, эмбриональное и постнатальное развитие.

1.4.1. Гонадотоксические эффекты свинца.

1.4.2. Гормональные реакции при воздействии свинца.

1.4.3. Содержание свинца в системе мать-плацента-плод.

1.4.4. Морфофункциональное состояние плаценты.

1.4.5. Течение беременности и родов в условиях свинцовой интоксикации.

1.4.6. Эмбриотоксические и тератогенные свойства свинца, его влияние на постнатальное развитие.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования и модель эксперимента.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ НИТРАТА СВИНЦА НА САМОК КРЫС, ПЛАЦЕНТУ И ПЛОД (РЕЗУЛЬТАТЫ).

3.1. Исследование влияния нитрата свинца на самок крыс, плаценту и плод при воздействии токсиканта во время всей беременности.

3.2. Исследование влияния нитрата свинца на самок крыс, плаценту и плод при воздействии токсиканта в течение одного месяца до наступления беременности и во время всей беременности.

3.3. Исследование влияния нитрата свинца на самок крыс, плаценту и плод при воздействии токсиканта в течение пяти месяцев до наступления беременности и во время всей беременности.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

СПИСО К ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние низкой концентрации свинца на плаценту и плод"

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Осложнение экологической обстановки является одним из лидирующих факторов в нарушении репродуктивной функции женщины и фактором риска для здоровья ребёнка (Айламазян Э.К. и др., 1996; Вельтищев Ю.И., 1994). Среди наиболее опасных техногенных загрязнителей окружающей среды приоритетное положение занимает свинец и его производные (WHO, 2007).

Прогрессирующее в последнее столетие накопление свинца в почве, атмосферном воздухе и воде привело к увеличению его концентрации в крови населения до таких значений, превышение которых может иметь необратимые последствия для популяции в целом (WHO, 1995; Измеров Н.Ф. и др., 2000; Авцын А.П., и др., 2001; Павловская Н.А. и др., 2002).

Как показывают результаты клинических и экспериментальных исследований, воздействие свинца сопровождается многочисленными негативными эффектами со стороны репродуктивной системы организма: нарушением морфологической структуры половых желез у животных, изменением сперматогенеза у мужчин и овариально-менструального цикла у женщин; гормональными расстройствами, осложнениями течения беременности и родов у человека и животных (Moor M.R. et al., 1982; McMichael A.J. et al., 1986; Assenato G. et al., 1987, Taupeau C. et al., 2001, Dearth R.K. et al., 2002, 2004; Srivastava V. et al., 2004).

Влияние свинца на родителей сопровождается изменением показателей физического и психического здоровья новорождённых и детей (Baghurst Р.А. и др., 1992; Jendryczko A. et al., 1995; Papanicolaou N.C. et al., 2005). Среди ранних реакций детского организма на свинцовую интоксикацию — снижение коэффициента интеллекта (IQ) и способности к обучению, изменение поведенческих реакций, зрительного и слухового восприятия (Baghurst Р.А. et al., 1992; Canfield R. L. Et al., 2003, Tellez-Rojo M.M., 2006). С точки зрения отдаленных последствий интерес представляют данные о связи пренатального воздействия токсиканта с наличием шизофрении во взрослом возрасте (Opler M.G.A., et al., 2004).

Особое внимание в последнее время уделяют изучению влияния на организм низких концентраций свинца, которые в условиях техногенных загрязнений отождествляют с предельно допустимыми для объектов окружающей среды - атмосферного воздуха, почвы, воды природных источников (Трахтенберг И.М. и др., 1994). Опасность воздействия низких концентраций свинца заключается в возможности поражения обширных групп населения вне производственной деятельности (WHO, 1995, 2007); в отсутствии, как правило, внешне видимых проявлений интоксикации и наличии скрытых изменений (функциональных, биохимических, иммунологических и др.) (Costa L.G. et al., 2004). Принятые нормативы безопасного содержания свинца в организме женщин репродуктивного возраста и детей существенно различаются (25 мкг/дл и 5 мкг/дл, соответственно), что создает условия для воздействия свинца во внутриутробный период развития (Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2007).

До настоящего времени вопросы морфологии и патогенеза влияния низких концентраций свинца на плаценту и развивающийся плод остаются практически не изученными [Semczuk, Semczuk-Sikora, 2001]. Между тем, эти знания могут служить теоретическим основанием для разработки практических мероприятий по защите внутриутробного плода от негативного влияния свинца.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить влияние на плаценту и плод низкой концентрации свинца в условиях различной продолжительности его воздействия.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Определить содержание свинца в крови самок крыс при введении с питьевой водой различных концентраций свинца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые установлены дисциркуляторные, дистрофические и некробиотические изменения, а также задержка дифференцировки легкого и почки плода при длительном введении самкам низкой и высокой концентраций свинца. В основе описанных патологических реакций лежат снижение активности Г-6-Ф-дегидрогеназы, катализирующей образование восстановленного НАДФ, необходимого для биосинтетических процессов, нарушение активности МАО, ответственной за обмен биогенных моноаминов, и снижение активности Zn-Cu-супероксиддисмутазы, влияющей на состояние антиоксидантной защиты.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлено, что повышение уровня свинца в крови матери сочетается с нарушением кровообращения, дистрофическими, некробиотическими изменениями, нарушением обменных процессов и состояния антиоксидантной защиты в плаценте и органах плода, задержкой развития легкого и почки плода.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены: на II-ом съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа, Ростов-на-Дону (1998); на XIII-ом съезде психиатров России, Москва (2001); на IV-ом Российском форуме "Мать и дитя", Москва (2002); на VI-ой Международной конференции "БИОАНТИОКСИДАНТ", Москва (2002); на VI-ом Российском форуме "Мать и дитя", Москва (2004) г; на VII-ом Российском форуме "Мать и дитя", Москва (2005); межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (октябрь 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 55 рисунками. Библиографический указатель включает 228 работ цитируемых авторов, из них 64 отечественных и 164 зарубежных.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Куликова, Галина Викторовна

105 Выводы:

3. Низкая концентрация свинца, вводимая с питьевой водой самкам крыс до и во время беременности, оказывает негативное влияние на морфофункциональное состояние плаценты и плода. Низкая концентрация свинца вызывает в плаценте дисциркуляторные расстройства, реакции повреждения на фоне снижения активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и моноаминоксидазы и разнонаправленных изменений активности НАДФ'Н-дегидрогеназы в различных структурах этого органа. Степень выраженности патологических изменений зависит от длительности поступления токсиканта. Длительное введение низкой концентрации свинца вызывает дистрофические, некробиотические и некротические, дисциркуляторные изменения в ткани почек и легкого плода, замедление их роста и дифференцировки.

4. Введение низкой и высокой концентраций свинца самкам крыс сопровождается достоверным снижением активности Zn-Cu-супероксиддисмутазы в головном мозге и печени плодов крыс. При воздействии высокой концентрации свинца этот процесс имеет большую степень выраженности.

5. В основе циркуляторных расстройств и реакций повреждения, а также нарушения нормального развития органов плода, лежат снижение активности Г-6-Ф-дегидрогеназы, катализирующей образование восстановленного НАДФ, необходимого для биосинтетических процессов, нарушение активности МАО, ответственной за обмен биогенных моноаминов, являющихся местными регуляторами роста и дифференцировки тканей, и снижение активности Zn-Cu-супероксиддисмутазы, влияющей на состояние антиоксидантной защиты.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Куликова, Галина Викторовна, Москва

1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова JT.C. / Микроэлементозы человека.- М., Медицина, 1991.- 496 с.

2. Айламазян Э.К., Беляева Т.В., Виноградова Е.Г. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. №2. С.13-16.

3. Арутюнян А.В., Степанов М.Г., Кореневский А.В., Прокопенко В.М., Опарина Т.И., Бурмистров С.О. Влияние неблагоприятных факторов на репродуктивную систему женщины. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1997, №4, с. 28-31.

4. Безель B.C., Архипова О.Г., Павловская Н.А. Моделирование обмена свинца в организме человека. // Гигиена и санитария, 1984, №4: с.46-48.

5. Берлинер Е.Г, Чекунова М.П. Изменения гипоталамической регуляции и их роль в патогенезе нарушений половой функции при свинцовой интоксикации. // Сб. науч тр.: Современные проблемы профилактической токсикологии., М., 1991, с.47-55.

6. Берлинер Е.Г., Значение гипоталамических центров и биогенных аминов в нарушении регуляции полового цикла при неблагоприятных внешних воздействиях (экспериментальное исследование): Автореф. дис. канд. биол. наук. Ленинград, 1990, - 20 с.

7. Булиенко С.Д., Степанковская Г.К., Фогел П.И. Недонашивание и перенашивание беременности. Киев. Здоров'я. 1982. 172 с.

8. Вельтищев Ю.И. Концепция риска болезни и безопасности здоровья ребенка. Лекция № 2. // Приложение к журналу «Российский вестник перинатологии и педиатрии», 1994, 84 с.

9. Гадаскина И. Д., Гадаскина Н.Д. Филов В. А. Определение промышленных неорганических ядов в организме. Л., 1975,

10. Голубович Е.Я., Авхименко М.М., Чиркова Е.М. Биохимические и морфологические изменения в семенниках крыс при воздействии малых доз свинца. // В сб. Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1968, вып. 10, с. 64-73.

11. Горкин В.З. Аминооксидазы и их значение в медицине. М.с1. Медицина». 1981. 334 с.

12. Государственный доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в России в 1994 г. // Здравоохранение Российской Федерации, М., Медицина, 1996, № 3, с. 8 13.

13. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Никифоров А.С. Неврологические симптомы, синдромы, симптомокомплексы и болезни. // М.: Медицина, 1999 г. 879 стр

14. Динерман А. А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. М., Медицина, 1980, 192 с.

15. Динерман А.А., Рождественская Н.А., Храмова С.И. Накопление свинца в плаценте и эмбрионе при его введении беременным самкам. // Сб. межинститутских трудов: Свинец в окружающей среде., М., 1978, с.63-65.

16. Егорова A.M., Малашенко И.К. Доминантные летали у имбридных мышей под влиянием этиленимина. Генетика, 1967, 3, с.59-67.

17. Зарубинская Л.Г. Экспериментальные данные к обоснованию предельно допустимой дозы свинца при его пероральном поступлении в организм. // В сб.: Свинец в окружающей среде (гигиенические аспекты). М., 1978,с. 50-52.

18. Зербино Д.Д., Поспишиль Ю.А. // Архив патологии, 1990, т.52, № 7, С.70 73.

19. Золотов П.А., Сужникова Т.Н., Трус В.Г. Содержание свинца в крови работающих в условиях соблюдения предельно допустимой концентрации его в воздухе рабочей зоны. // В сб. Свинец в окружающей среде (гигиенические аспекты). М., 1978, с. 73-76.

20. Золотов П.А., Хмелевская Г.В. Экспериментальный микросатурнизм, его общетоксические, гонадотоксические и эмбриотропные проявления. // В сб.: Свинец в окружающей среде (гигиенические аспекты). М. 1978, с. 65-70.

21. Иваницкая Н.Ф. Процессы свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантных функций организма при сочетанном воздействии радиации и свинца // Проблемы радиационной медицины. Киев: Здоров'я, 1992. Вып. 4. с. 109-114.

22. Измеров Н.Ф., Ермоленко А.Е., Тарасова JI.A. и др. Свинец и здоровье. Гигиенический и медико-биологический мониторинг // Под ред. Н.Ф.Измерова. М.: Изд-во НИИ медицины труда РАМН, 2000. - 256 с.

23. Кавтарадзе Д.Н., Николаева Л.Ф., Поршнева Е.Б., Флорова Н.Б. Автомобильные дороги в экологических системах. М., ЧеРо, 1999, 240 с.

24. Киркель А.З. Аминооксидазы плаценты человека. // Вопросы мед. химии. 1989. т.35, №2; с. 11-18.

25. Корниенко Г.Г., Кожин А.А. Сравнительное изучение морфофункциональных изменений щитовидной железы у карпов и крыс в результате пребывания в среде с повышенным содержанием свинца. // Цитология 1997, т.39, №1, с.5-9.

26. Корниенко Г.Г., Кожин А.А., Воловик С.П., Макаров Э.В. 1998. Экологические основы репродукции, Ростов /Дон, Эверест. 238 с.

27. Красовский Г.Н., Чарыев О.Г., Варшавская С.П. Материалы к пересмотру гигиенического норматива свинца в воде. // Сб.тр.: Свинец в окружающей среде., М., 1978, с.48-50.

28. Кунцевич Е.И., Дубровская Г.Н., Терещенко О.В. // Здравоохр. Белоруссии. 1984. -№ 1. - С. 52-55.

29. Макаров В.К., Жданова Т.Г., Исаханова И.И., Голикова Г.С. Распределение свинца в органах и тканях белых крыс при хронической затравке. // Гигиена труда и профзаболевания, 1976, № 4, с. 40-43.

30. Меркулов Г. А. Курс патологогистологической техники. // Государственное издательство медицинской литературы. Медгиз. Ленинградское отделение, 1961, с. 222.

31. Микроскопическая техника: Руководство. Под ред. Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова. М.: Медицина, 1996, с. 391.

32. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. М., Медицина, 1999, 447 с.

33. Монаенкова A.M., Архипова О.Г., Сорокина Н.С. и др. Клиника, диагностика, лечение, во-просы экспертизы трудоспособности и профилактика свинцовых интоксикаций // Метод, рекомендации МЗ РФ. М.: МЗ РФ. 1986. 25с.

34. Монаенкова A.M., Зорина Л.А., Рыжкова М.Н. Проблема хронического воздействия химических соединений. // Гигиена труда и проф. заболевания, 1981, №10, стр.4-7

35. Мухидинова С. А. Содержание токсичных металлов в биосубстратах матерей и их новорожденных детей, проживающих в регионах с различной степенью загрязненности окружающей среды. // М., 1994.- 12с.- Деп. в ГЦНМБ 25.05.94, № д. 24107.

36. Нежданова М.В. Распространенность и структура заболеваний почек у детей г. Саранска в зависимости от степени загрязнения окружающей среды свинцом. //Педиатрия, 1996, №2, С.72-73.

37. Незнакомцева Е.П. Содержание некоторых микроэлементов в костной ткани ребер плодов и детей в норме. // В сб.: Биологическая роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицине. Ивано-Франковск, 1978, т.2, с.87-88.

38. Объекты биологии развития. Под ред. М., "Наука", 1975, С. 510 —513.

39. Павловская Н.А., Кирьяков В.А., Савельев С.И. Свинец, ртуть, никель: ранняя диагностика токсического действия на организм / ГУП ИГ «Инфол», Липецк, 2002, 240 с.

40. Пирс Э. Гистохимия. М., Иностранная литература 1962, 880 с.43; Рощин А.В. Загрязнение окружающей среды металлами. // В кн. Металлы. Гигиенические оценки и оздоровление окружающей среды. М., 1983, с.7-14.

41. Рябова Е.А. Загрязнение атмосферного воздуха Москвы. // Гигиена и санитария, 1993, №2, с. 10-11.

42. Савельева Г.М.,Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. // М.: Медицина, 1991.- 276 с.

43. Сахаров П.П. Лабораторные крысы и мыши. // М., Медгиз, 1933. .с.

44. Селютина С.Н. Изменения генеративной функции экспериментальных животных на фоне неблагоприятного экологического воздействия и их профилактика. // Кандидатская диссертация, Ростов, 1997, 140 с.

45. Сидорова И.С. и Макаров И.О. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. М.: Медицинское информационное агенство, 2005. - 296 с.

46. Степанов С.А., Исакова М.И., Миронов В.А., Перепятко Л.П., Милованов А.П., Забозлаев Ф.Г. Введение в клиническую морфологию плаценты человека. // Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1991, с. 46-48.

47. Степанский Г.А. Философские и социально-гигиенические аспекты охраны окружающей среды. II- М.- 1976.

48. Талакина Е.И., Горская Р.В., Нестерович З.А. К гигиенической оценке процесса горячего цинкования. // Гигиена и санитария, 1970, №7, с.89-91.

49. Тарабаева Г.И. Действие свинца на мужские и женские половые железы. // Труды института краевой патологии., Алма-Ата, 1960, Т.8, с. 101-117.

50. Толгская М.С. Тетраэтилсвинец. // Руководство по патологической анатомии., М., Медгиз., 1962., т. VIII, книга I, с. 120 134.

51. Трахтенберг И.М., Колесников B.C., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней среде: Современные гигиенические и токсикологические аспекты. // Минск, Навука I Тэхшка, 1994, -285 С.

52. Трахтенберг И.М., Тычинин В.А., Талакин Ю.Н. // Вестник академии медицинских наук СССР.- 1991.- №2. С.5-12.

53. Узбеков М.Г., Мошанская М.А. Нейохимические нарушения в головном мозге потомства при антенатальной алкоголизации и подходы к их коррекции. //Успехи современной биологии. 1990. Т. 109, Вып.2, с.238-251.

54. Хмелевская Г.В. Гигиеническое нормирование свинецсодержащих веществ в воздухе рабочей зоны. // Сб.: Свинец в окружающей среде (гигиенические аспекты), 1978, с.58-61.

55. Чарыев О.Г. Биологическое действие свинца на развивающееся потомство. // Сб. науч. тр.: Гигиенические аспекты охраны окружающей среды., 1978, вып. 6, с. 106-108.

56. Чарыев О.Г., Матвеева Т.П. Изучение распределения и накопления свинца в органах белых крыс. // Сб. науч. тр.: Гигиенические аспекты охраны окружающей среды., 1978, вып. 6, С. 114 116.

57. Шепотько А.О., Дульский В.А., Сутурин А.Н., Ломоносов И.С., Николаев А.А., Леонова Г.А. Свинец в организме животных и человека (обзор).// Гигиена и санитария., 1993, № 8, С. 70-73.

58. Шефтель В.О. О выщелачивании свинцовых стабилизаторов из поливинилхлоридных водопроводных труб. // Гигиена и санитария, 1964, № 10, с.105-106.

59. Шубина О.С. Морфофункциональные изменения гемато-плацентарного барьера при экзо- и эндогенной интоксикации: Автореф. дис. д-ра.биол.наук. Саранск, 1999. - 35 с.

60. Assenato G., Paci С., Baser М., Molinini R., Candela R.D., Altamura B.M., Giorgino R. Sperm count suppression without endocrin Dysfunction in lead exposed men. // Arch Environ Health, 1987, V.42. P. 124-127.

61. Baghurst PA, McMichael AJ, Wigg NR, Vimpani GV, Robertson EF, Roberts RJ, Tong SL. Environmental exposure to lead and children-s intelligence at the age of seven years. //N Engl J Med., 1992, V.327, P.1279-1284.

62. Baglan R.J., Drill A.B., Schulert A., Wilson D. // Environ. Res. 1974, V.8, P.64-70.

63. Barry P.S., Mossman D.B. Lead concentrations in human tissues. // Br J IndMed., 1970. V.27, №4, P.339-351.

64. Barry P. S. I. A comparison of concentrations of lead in human tissues. // Br. J. Ind. Med., 1975. V.32, P. 119-139.

65. Barry P. S. I. Concentrations of lead in the tissues of children. // Br. J. Ind. Med., 1981, V.38, P.61-71.

66. Batra N., Nehru В., Bansal M.P. The effect of zinc supplementation on the effects of lead on the rat testis. // Reprod Toxicol 1998.V.12, №5, P.535-540.

67. Beckman K.B., Ames B.N. The free radical theory of aging matures. // Physiol Rev. 1998. V.78, №2, P.547-581.

68. Behavioral Toxicology. Environmental Health Perspectives, 1995, Vol.103., Supplement 6, P.77 79.

69. Bellinger D., Leviton A., Rabinowitz M., Allerd E., Needleman H., Schoenbaym S. Weight gain and maturity in fetuses exposed to low levels of lead. // Environ Res, 1991a, V.52, P.151-158.

70. Bellinger D., Leviton A., Waternaux C., Needleman H.L., Rabinowitz M. Longitudinal analyses of prenatal and postnatal lead exposure and early cognitive development. //NEngl J Med., 1987, V.316, P.1037-1043.

71. Bellinger D., Sloman A., Leviton A., Rabinowitz M., Needleman H., Waternaux C. Low-level lead exposure and children,s cognirive function in the preschool years. // Pediatrics, 1991b, V.87, V.219-227.

72. Bellinger DC, Stiles KM, Needleman H.L. Low-level lead exposure, intelligence and academic achivement: a long-term follow-up study. // Pediatrics, 1992, V.6, P.855-861.

73. Blei- und Cadmiumbelastung von Pflanzen im Strabenbertich, ein noch immer nicht beseitignes Problem. 20 Jahre Lebemitteluntersuchungsansta der Stadt Wien . // Ernahrung.- 1990.- Dd.14, №7-8.-S.408-410.

74. Borella P., Picco P., Masellis G. Lead content in abortion material from urban women in early pregnancy. // Int. Arch, occup. environ. Hlth, 1986, V.57, №2, P.93-99.

75. Canfield R. L., Henderson C. R., Jr., Cory-Slechta D. A., Cox C., Jusko T. A., Lanphear B. P. (a) Intellectual impairment in children with blood lead concentrations below 10 pg per deciliter. //N. Engl. J. Med. 2003, V.348, P. 1517-1526.

76. Carpenter S.J. Placental Permeability of Lead. // Env Health Perspect., 1974, V.7,P.129-131.

77. Cengiz В., Soylemez F., Ozturk E., Cavdar A.O. Serum zinc, selenium, copper, and lead levels in women with second-trimester induced abortion resulting from neural tube defects: a preliminary study.// Biol Trace Elem Res. 2004. V.97, №3, P.225-235.

78. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Lead exposure among females of childbearing age—United States, 2004.// Morb Mortal Wkly Rep. 2007 V.56, №16. P.397-400.

79. Chaparro C.M., Fornes R., Neufeld L.M., Tena Alavez G., Egui'a-Liz Cedillo R., Dewey K.G. Early umbilical cord clamping contributes to elevated blood lead levels among infants with higher lead exposure // J Pediatr. 2007. V.151 №56 :P.506-512.

80. Choie D.D., Richter G.W. Cell proliferation in mouse kidney induced by lead. I. Synthesis of deoxyribonucleic acid. // Lab Invest. 1974a, V/30, №5, P.647-651.

81. Cikrt M., Smerhovsky Z. et al. Biological monitoring of child lead exposure in the Czech Republic. // Environmental Health Perspectives., 1997, Vol.105, №4, P. 406-411.

82. Costa L.G., Aschner M., Vitalone A., Syversen Т., Soldin O.P. Developmental neuropathology of environmental agents. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; V.44, P.87-110.

83. Dearth R.K.; Hine J.K.; Srivastava V.; Burdick S. В.; Bratton G.R.; Dees W.L. () Effects of lead (Pb) exposure during gestation and lactation on female pubertal development in the rat. // Reprod. Toxicol., 2002, V.16, P.343-352.

84. Dietrich K.N., Krafft K.M., Bier M., Succop P., Berger O., Bornschein R. Early effects of fetal lead exposure: neurobehavioral findings at six months. // Int J Biosoc Res, 1986, V.8, P.151-168.

85. Dietrich K.N., Krafft K.M., Bornschein R.L., Hammond P.B., Berger O., Succop P.A., Bier M. Low-level fetal lead exposure effect on neurobehavioral development in ealy infancy. // Pediatrics, 1987, V.80, P.721-730.

86. Donovan M.P., Schein L.D., Thomas J.A. Inhibition of androgen-receptor interaction in mouse prostate gland cytosol by divalent metal ions. // Mol Pharmacol, 1980, V.17, P.156-162.

87. Dussias V., Stefos Т., Stefanidis K., Paraskevaidis E., Karabini F., Lolis D. Lead concentrations in maternal and umbilical cord blood in areas with high and low air pollution. // Clin Exp Obstet Gynecol, 1997, V.24, №4, P. 187-189.

88. El-Feki A., Ghorbel F., Smaoui M., Makni-Ayadi F., Kammoun A. Effects of automobile lead on the general growth and sexual activity of the rat. Gynecol Obstet Fertil 2000. V.28, №1, P.51-59.

89. Ernhart C.B., Wolf W.W., Kennard M.J., Erhard P., Filipovich H.F., Socol R.J. Intrauterine exposure To low Levels of lead: the status of the neonate. // Arch Environ Health, 1986, V.41, P.287-291.

90. Fahim M.G., Fahim Z., Hall D.G. // Fd. Cosmet. Tox., 1977, V.15, P.488-489.

91. Falcon M., Vinas P., Osuna E., Luna A. Environmental exposures to lead and cadmium measured in human placenta // Arch Environ Health. 2002 V.57, №6, P.598-602.

92. FAO/WHO. Joint FAO/WHO Food Standard Programme Codex Alimentarius Comission. // Rome, 2003, 124 p.

93. Ferm V.H., Carpenter S.J. Developmental malformations Resulting from the administration of lead salts. // Exp Molec Path., 1967, V.7, P.208-213.

94. Foltinova J., Foltin V., Neu E. Occurrence of lead in placenta—important information for prenatal and postnatal development of child. // Neuro Endocrinol Lett. 2007 V.28, №4, P.335-340.

95. Foster W.G. Reproductive Toxicity of chronic lead-exposure in the female cynomolgus monkeys. // J Reprod Toxicol, 1992, V.16. P.123-131.

96. Garza A., Vega R., Soto E. Cellular mechanisms of lead neurotoxicity. // Med Sci Monit. 2006. V.12, №3, RA 57-65.

97. Gennart J.P., Bernard A., Lauwerys R. Assessmeht of thyroid, testes, kidney and autonomic nervous system function in lead-exposed workers. // Int Arch Occup Environ Health, 1992, V.64, P.49-57.

98. Gerhanik J.J., Brooks G.G., Little J.A. Blood Lead Values in Pregnant Women and Their Offspring. // Am J Obstet and Gyn, 1975, V.l 19, P.408-411.

99. Godwin H.A. The biological chemistry of lead. // Curr Opin Chem Biol. 2001. V.5, №2, P.223-227.

100. Guerra-Tamayo J.L., Hernandez-Cadena L., Tellez-Rojo M.M., Mercado-Garcia Adel S., Solano-Gonzalez M., Hernandez-Avila M., Ни H. Time to pregnancy and lead exposure. // Salud Publica Мех. 2003, V.45, Suppl. 2, S. 189-195.

101. Gulson B.L., Mahaffey K.R., Jameson C.W. et al: Mobilization of lead from the skeleton during the postnatal period is larger than during pregnancy. // J Lab Clin Med, 1998; V.131, P.324-329.

102. Gulson B.L., Mizon K.J., Palmer J.M., Patison N., Law A.J., Korsch M.J., Mahaffey K.R., Donnelly J.B. Longitudinal study of daily intake and excretion of lead in newly born infants. // Environ Res. 2001, V.85, №3, P.232-245.

103. Gulson В. L., Mizon К. J., Korsch M. J., Palmer J. M., Donnelly J. B. Mobilization of lead from human bone tissue during pregnancy and lactation—a summary of long-term research. // Sci. Total Environ. 2003. № 303, P.79-104.

104. Gustafson A, Hedner P, Schiltz A, SkerfVing S. Occupational lead exposure and pituitary function. // Int Arch Occup Environ Health. 1989, V.61, №4, P.277-281.

105. Haas Т., Wiek A.G., Schaller K.H., Mache K., Valentin R. Die usuelle Bleibelastung bie Neugeborenen und ihren Mittern. // Zbl. Bakt. Hyg., I. Alt.Orig., 1972. B.155, S.341-345.

106. Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now?r // J Neurochem. 2006. V.97, №6, P. 1634-1658.

107. Hakim R.B., Stewart W.F., Canner J.K., Tielsch J.M. Occupational lead exposure and strabismus in offspring: A case control study. // Am J Epidemiol, 1991, V.133, P.351-356.

108. Hamilton A., Hardy H.L. Lead. // In: Industrial Toxicology, 3rd Edition. Acton, MA: Publishing Sciences. 1974. p 85-92.

109. Han S., Qiao X., Kemp F.W., Bogden J.D. Lead exposure at an early age substantially increases lead retention in the rat. // Environ Health Perspect. 1997, V.105, №4, P.412-417.

110. Hay WW Jr. Prologue: placental-fetal metabolic inter-relationships. // Biochem Soc Trans. 1998. V.26, №2, P.67-69.

111. Hilderbrand, D.C.Der R., Griffin, W.T., and Fahim, M.S.: Effect of Lead Acetate on Reproduction. // Amer J Obst Gynec 1973, V.l 15, P. 1058-1065.

112. Hower J., Prinz В., Gono E., Reusmann G. Untersuchungen zum Zusammen hang zwischen dem Blutbleispiegel bei Neugeboren en und der

113. Hsu P.C., Liu M.Y., Hsu C.C., Chen L.Y., Leon Guo Y. Lead exposure causes generation of reactive oxygen species and functional impairment in rat sperm. Toxicology 1997. V.122, №1-2, P.133-143.

114. Ivanova-Chemishanska L., Antov G., Khinkova L., Khristeva V. Experimental assessment of the risk for offspring in lead exposure. // Probl Khig, 1984, V.9, P.79-87.

115. Jacquet P, Gerber GB, Leonard A, Maes J. Plasma hormone levels in normal and lead-treated pregnant mice. // Experientia. 1977, V.33, №10, P.1375-1377.

116. Jendryczko A., Tomala J., Szpyrka G., Kossowski P., Kozowicz M. Mineral components of the human placenta, birth weight and infant head circumference. // Ginekol Pol, 1995, V.66, №5, P.267-271.

117. Johnson N.E., Tenuta K. Diets and lead blood levels of children who practice pica. // Environ Res, 1979, V.18, P.369-376.

118. Kim K.A., Chakraborti Т., Goldstein G., Johnston M., Bressler J. Exposure to lead elevates induction of zif268 and Arc mRNA in rats after electroconvulsive shock: the involvement of protein kinase С // J Neurosci Res. 2002, V.69, №2, P.268-277.

119. Kosnett M.J., Becker C.E., Osterloh J.D., Kelly T.J., Pasta D.J. Factors influencing bone lead concentration in a suburban communiti assesed by noninvasive К X-ray fluorescence. // J Am Med Assoc 1994, V.271. P. 197-203.

120. Kostial K., Kello D., Jugo S., Rabar I., Maljkovic T. Influence of age on metal metabolism and toxicity. // Enveron Health Perspect 1978, V.25. P.81-86.

121. Krachler M., Rossipal E., Micetic-Turk D. Trase element transfer from the mother to the newborn-investigations on triplets of colostrum, maternal and umbilical cord sera. // Eur J Clin Nutr., 1999, V.53, №6, P.486-494.

122. Kutlu Т., Karagozler A.A., Gozukara E.M. Relationship among placental cadmium, lead, zinc, and copper levels in smoking pregnant women. // Biol Trace Elem Res. 2006. VI14, №1-3, P.7-17.

123. Lafond J., Hamel A., Takser L., Vaillancourt C., Mergler D. Low environmental contamination by lead in pregnant women: effect on calcium transfer in human placental syncytiotrophoblasts. // J Toxicol Environ Health A., 2004; V.67, №14, P1069-1079.

124. Lancranjan I., Popescu H.I., Gavenescu O., Klepsch I, Serbanescu M. Reproductive ability of workmen occupationally exposed to lead. // Arch Environ Health. 1975. V.30, №8, P.396-401.

125. Laschi-Loquerie A., Descotes J., Tachon P., Evreux J.C. Influence of lead acetate on hypersensitivity. Experimental study. // J Immunopharmacol 1984. V.6, Iss.1-2, P.87-93.

126. Lau W.K., Yeung C.W., Lui P.W., Cheung L.H., Poon N.T., Yung K.K. Different trends in modulation of NMDAR1 and NMDAR2B gene expression in cultured cortical and hippocampal neurons after lead exposure. // Brain Res. 2002, V.932, №1-2, P. 10-24.

127. Legget R.W. An age-specific kinetic model of lead metabolism in humans. // Environ Helth Perspect, 1993, V.101. P.598-616.

128. Lerda D. Stady of sperm characteristics in persons occupationally exposed to lead. // Am J Ind Med, 1992, V.22. P.567-571.

129. Lidsky T.I., Schneider J.S. Lead neurotoxicity in children: basic mechanisms and clinical correlates. // Brain. 2003. V.126, Pt 1, P.5-19.

130. Lindholm M.L., Sallmen M., Anttila A., Taskinen H., Hemminki K. Paternal occupational lead exposure and spontaneous abortion. // Scand J Work Environ Health, 1991, V. 17, №2, P.95-103.

131. Liome A. The use of available data sets to define the safety of occupational chemical exposures during pregnancy. // Seminars in perinatology, V. 17, №1, 1993: P.28-36.

132. Lyon T.D., Patriarca M., Howatson G., Fleming P.J., Blair P.S., Fell G.S. Age dependence of potentially toxic elements (Sb, Cd, Pb, Ag) in human liver tissue from paediatric subjects // J Environ Monit. 2002, №4, V.6, P. 1034-1039.

133. Ma H.Y., Li H., Wang J.C., Xu F.S. Expression and significance of metallothionein in the placenta of women with low level lead exposure during pregnancy. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2006. V.41, №10, P.676-679.

134. Maizlish N.A., Parra G., Feo O. Neurobehavioural evaluation of Venezuelan workers exposed to inorganic lead. // Occup Environ Med. 1995, V.52, №6, P.408-414.

135. Marchlewicz M. Effectiveness of blood-testis and blood-epididymis barriers for lead. // Ann Acad Med Stetin 1994. V.40:37-51.

136. Mattison D.K. The mechanisms of action of reproductive toxins // in Clarkson, T.W., Nordberg, G.F., Sager, P.R. (Eds), Reproductive and Developmental Toxicity Metals. New York, Plenum Press, 1983,- P. 41-91.

137. McClain R.M., Becker B.A. Placental transport and teratogenecity of lead in rats and mice. // Fed Prog., 1970, V.29, 347 P.

138. McGregor A.J., Mason M.J. Chronic occupational lead exposure and testicular endocrin function. // Hum EXH Toxicol, 1990, V.9, P.371-376.

139. McMichael A.J., Vimpani G.V., Robertson E.F., Baghurst P.A., Clark P.D. The Port Pirie cohort study: maternal blood and pregnancy outcome. // J Epidemiol Community Health, 1986, V.41, P. 18-25.

140. Mestek О., Deyl Z., Miksik I., Novotna J., Pfeifer I., Herget J. Accumulation of lead in tissues after its administration in drinking water to laboratory rats. //Physiol Res., 1998. V.47, №3, P.197-202.

141. Mielke H.W., Reagan P.L. Soil Is an Importent Pathway of Human Lead Exposure. // Enveronmental Heals Perspectives. 1998, Vol 106, Supplement 1. P. 217229.

142. Misra H.P., Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase. // J. biol Chem, 1972, Vol.247, № 10.- P. 3170 -3175.

143. Moore M.R., Goldberg A., Pocock SJ. Some stadies of maternal and-infant lead exposure in Giasgow. // Scott Med J, 1982, V.27, P. 113-122.

144. Murthy R.C., Gupta S.K., Saxena D.K. Nuclear alterations during acrosomal cap formation in spermatids of lead-treated rats. // Reprod Toxicol 1995. V.9 №5, P.483-489.

145. Mushah P., Davis J.M., Crocetti A.F., Grant L.D. Prenatal and postnatal effects of low- level lead exposure: integrated sammary of a report to the U.S. Congress on childhood lead poisoning. // Environ Res, 1989, V.50, P.l 1-36.

146. Nashashibi N., Cardamakis E., Bolbos G., Tzingounis V. Investigation of kinetic of lead during pregnancy and lactation. // Gynecol Obstet Invest ,1999, V.48 №3, P.158-162.

147. National Academy of Sciences. Measuring Lead Exposure in Infants, Children, and Other Sensitive Populations. // Washington: National Academy Press, 1993.

148. Needleman H.L., Rabinowitz M., Leviton A., Linn S., Schoenbaum S. The relationship beetwen prenatal exposure to lead and congenital anomalies. // JAMA, 1984, Y.25, P.2956-2959.

149. Needleman H.L. Behavioral toxicology. // Environmental Health Perspectives, 1995, V. 103, Suppl. 6, P.77-79.

150. Ng T.P., Goh H.H., Ng Y.L., Ong C.N., Chia K.S., Chia S.E., Jeyaratnam J. Male endocrine functions in workers with moderate exposure to lead. // Br J Ind Med, 1991, V.48, P.485-491.

151. Nise G. and Vesterberg O. Blood lead determination by flameless atomik absorption spectroscopy. // Clinica Chimica Acta, 1978, Y.8, P. 129-136.

152. Nordberg G.F., Mahaffey K.R., Fowler B.A. Introduction and sammary. Iternational Workshop on lead in bone: implications for dosimetry and toxicolody. // Environ Health Perspect, 1991, V.91. P.3-7.

153. Nordstrom S, Bekman L, Nordenson I. Occupational and environmental risks in and around a smelter in northern Sweden: III. Freguencies of spontaneous abortion. // Hereditas, 1978 a, V.88, P.51-54.

154. Nordstrom S, Bekman L, Nordenson I Occupational and environmental risks in and around a smelter in northern Sweden: I . Freguencies in birth weight. // Hereditas. 1978 b, V.88, P.43-46.

155. Nordstrom S, Bekman L, Nordenson I. Occupational amd environmental risks around a smelter in northern Sweden: V. Spontaneous abortion among female employees and decreased birth weight in their offspring. // Hereditas, 1979, V.90, P.291-296.

156. Nowak-Wegrzyn A, Pietrzyk JJ The influence of lead on fetal development. // Przegl Lek, 1996. V.53 №10, P.744-749

157. Nowak-Wegrzyn A., Pietrzyk J.J. The influence of lead on fetal development. // Przegl Lek 1996. V.53, №10, P.744-749.

158. Odland J.O., Nieboer E., Romanova N., Thomassen Y. Elements in placenta and pregnancy outcome in arctic and subarctic areas // Int J Circumpolar Health. 2004, V.63, №2, P. 169-187.

159. O'Flaherty E.J. Physiologically based models for bone-seeking elements. V: Lead absorption and disposition in childhood. // Toxicol Appl Pharm, 1995, V.131. P.297-308.

160. Oliver T. A Lecture on Lead Poisoning and the Race. // Brit Med J., 1911, V.l, P.1096-1098.

161. Opler M.G.A., Brown A.S., Graziano J. et al. Prenatal lead exposure, 8-amino-levulinic acid, and shizophrenia. // Environ Health Perspect, 2004, V. 112, P. 548-552.

162. Papanikolaou N.C., Hatzidaki E.G., Belivanis S., Tzanakakis G.N., Tsatsakis A.M. Lead toxicity update. A brief review. // Med Sci Monit., 2005, V.ll, №10, RA 329-336.

163. Piasecka M., Barcew-Wiszniewska В., Marchlewicz M., Wenda-Rozewicka L. Ultrastructure of spermatozoa from the cauda epididymis in rat chronically treated with lead acetate. // Pol J Pathol 1996.V.47, №2, P.65-71

164. Piasek M., Schonwald N., Blanusa M., Kostial K., Laskey J.W. Biomarkers of heavy metal reproductive effects and interaction with essential elements in experimental studies on female rats. // Arh Hig Rada Toksikol 1996, V.47, №3, P.245-259.

165. Philip A.T., Gerson B. Lead poisoning Part I. //Clin Lab Med, 1994; V. 14, P. 423^44.

166. Priya, P. N.; Pillai, A.; Gupta, S. Effect of simultaneous exposure to lead and cadmium on gonadotropin binding and steroidogenesis on granulosa cells: an in vitro study.// Indian J. Exp. Biol. 2004, V. 42, P.143-148.

167. Rajah Т., Ahuja Y.R. In vivo genotoxic effects of smoking and occupational lead exposure in printing press workers. // Toxicol Lett. 1995, V.76, №1, P.71-75.

168. Reichrtova E., Dorociak F., Palkovicova L. Sites of lead and nickel accumulation in the placental tissue. // Hum Exp Toxicol 1998. V.17, №3, P.176-181.

169. Rodamilans M., Osaba M.G.M., To-Figueras J., Fillat F.R., Marques J.M., Perez P., Corbella J. Lead toxitity on endocrine testicular function in an occupationally exposed population. // Hum Toxicol, 1988, V.7, P.125-128.

170. Rom W.N. Effects of lead on the female and reproduction: A review. // Mount Sinai J Med. 1976, V.43, P.542- 552.

171. Ronis, M. J. J.; Aronson, J.; Gao, G. G.; Hogue, W.; Skinner, R. A.; Badger, Т. M.; Lumpkin, С. K., Jr. Skeletal effects of developmental lead exposure in rats. Toxicol. Sci. 2001 V.62, P.321-329.

172. Routh D.K., Mushak P., Boone L. A new syndrome of elevated blood lead and microcephaly. // J Pediatr Psychol, 1979, V.4, P.67-76.

173. Sandhir R., Gill K. D. Effect of lead on lipid peroxidation in liver of rats. // Biol. Trace Elem. Res. 1995, V.48, P. 91-97.

174. Sanchez-Fructuoso A. I., Blanco J., Cano M., Ortega L., Arroyo M., Fernandez C., Prats D., Barrientos A. Experimental lead nephropathy: treatment with calcium disodium ethylenediaminetetraacetate. // Am. J. Kidney Dis. 2002a. V.40, P.59-67.

175. Scanlon J. Umbilical cord blood lead concentration. // Am J Dis Child, 1971, V.121,P.325 -326.

176. Schroeder H.A., Mitchener M. Toxic Effects of Trace Elements on the Reproduction of Mice and Rats. // Arch Env Hlth., 1971, V.23, P. 102-106.

177. Semczuk M, Semczuk-Sikora A. New data on toxic metal intoxication (Cd, Pb, and Hg in particular) and Mg status during pregnancy. // Med Sci Monit., 2001, V.7, №2, P.332-340.

178. Shenggao H., Xianwen Q., Kemp Francis W., Bogden John D. Lead exposure at an early age substantially increases lead retention in the rat. // Environmental Health Perspectives. 1997, V.105, №4, P.412-417.

179. Silbergeld E.K. Lead in bone: implications for toxicology During pregnancy and lactation. // Environ Health Perspect, 1991, V.91, P.63-70.

180. Sivaprasad R., Nagaraj M., Varalakshmi P. Lipoic acid in combination with a chelator ameliorates lead-induced peroxidative damages in rat kidney. // Arch Toxicol. 2002, V.76, №8, P.437-441.

181. Srivastava V., Dearth R. K., Hiney J. K., Ramirez L. M., Bratton G. R., Dees, W. The effects of low-level Pb on steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in the prepubertal rat ovary. // Toxicol. Sci., 2004, V.77, P.35-40.

182. Szyszko M., Czarnowski W. Smoking influence on cadmium, lead, selenium and zinc level in placenta, cord blood and maternal blood of women at delivery from Gdansk region. //Przegl Lek. 2006; V.63 №10. P.993-997.

183. Socol R.Z., Madding C.E., Swerdloff R.S. Lead toxicity and the hypothalamicpituitary testicular axis. II Biol Reprod, 1985, V.33, P.722 - 728.

184. Sokol R.Z. Hormonal effects of lead acetate in the male rat: Mechanism of action. Biol Reprod, 1987, V.37, P.l 135-1138.

185. Taupeau C., Poupon J., Nome F., Lefevre B. Lead accumulation in the mouse ovary after treatment-induced follicular atresia. // Reprod. Toxicol. 2001, V.15, P. 385-391.

186. Truska P., Rosival L., Balazova G. Hints J. et al. Концентрация кадмия, свинца и ртути в крови и плаценте матерей и их новорожденных. // Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии, 1989, Т.ЗЗ, № 2, с.141 147 р.

187. US ЕРА. Air quality criteria for lead. // National Center for Environmental Assessment-RTP Division, U.S. Environmental Protection Agency Research Triangle Park, NC, 2005, 127 pp., EPA/600/R-05/144bF

188. Wan B.J. Lead placental transfer and metals content in biosamples from occupationally lead exposed female workers. // Chung-Hua-Yu-Fang-I-Hsueh-Tsa-Chih. 1991. V.25, №5. P.275-278.

189. Wenda-Rozewicka L., Marchlewicz M., Вarcew-Wiszniewska В., Piasecka M. The ultrastructure of the testis in rats after long-term treatment with lead acetate. Andrologia 1996.V.28, №2, P.97-102

190. WHO. Invironmental Health Criteria. 165. Inorganic Lead. // Geneva, 1995,300 pp.

191. WHO. Health risks of heavy metals from long-range transboundary air pollution. // Geneva, 2007, 144 pp. ISBN 978 92 890 7179 6

192. Wiebe J.P., Barr K.J., Buckingham K.D. Effect of prenatal and neonatal exposure to lead on gonadotropin receptors and steroidogenesis in rat ovaries. // J Toxicol Environ Health, 1988, V.24, №4, P.461-476.

193. Wiebe J.P., Barr K.J., Buckingham K.D. Lead administration during pregnancy and lactation affects steriodogenesis and hormone receptors in testes of offspring. // J. Toxicol Environ Health, 1982a, V.10. P.653-666.

194. Wiebe J.P., Salhanich A.I., Myers K.I. On the mechanism of action of lead on the testes: in vitro suppression of FSH receptors, cyclic AMP and steroidogenesis. // Life Sci, 1983, V.32, P.1977-2005.

195. Wiebe J. P., Barr K. J. Effect of prenatal and neonatal exposure to lead on the affinity and number of estradiol receptors in the uterus. // J. Toxicol. Environ. Health., 1988, V.24, P.451-460.

196. Wiebe J. P., Barr K. J., Buckingham K. D. Effect of prenatal and neonatal exposure to lead on gonadotropin receptors and steroidogenesis in rat ovaries. // J. Toxicol. Environ. Health., 1988, V.24, V.461-476.

197. Westerink R.H., Vijverberg H.P. Ca(2+) -independent vesicular catecholamine release in PC 12 cells by nanomolar concentrations of Pb(2+). // J Neurochem. 2002, V.80, №5, P.861-873.

198. Wittmers L.E., Aufderheide A.C., Wallgren J., Rapp G., Alich A. Lead in bone. IV: Distribution of lead in the human skeleton. // Arch Environ Health, 1988, V.43. P.381-391.

199. Wright R.O., Ни H., Silverman E.K., Tsaih S.W., Schwartz J., Bellinger D., Palazuelos E., Weiss S.T., Hernandez-Avila M. Apolipoprotein E genotype predicts 24-month bayley scales infant development score. // Pediatr Res. 2003. V.54, №6, P.819-825.

200. Zagrodzki P., Zamorska L., Borowski P. Metal (Cu, Zn, Fe, Pb) concentrations in human placentas // Cent Eur J Public Health. 2003. V.l 1, №4, P. 187191.

Информация о работе

Куликова, Галина Викторовна
кандидата биологических наук
Москва, 2008
ВАК 03.00.25

Диссертация

Влияние низкой концентрации свинца на плаценту и плод - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы