Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на продукцию цитокинов, стрессовых белков и оксида азота в клетках иммунной системы мышей

Черенков, Дмитрий Александрович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на продукцию цитокинов, стрессовых белков и оксида азота в клетках иммунной системы мышей
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на продукцию цитокинов, стрессовых белков и оксида азота в клетках иммунной системы мышей"

На правах рукописи

Черенков Дмитрий Александрович

ВЛИЯНИЕ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ НА ПРОДУКЦИЮ ЦИТОКИНОВ, СТРЕССОВЫХ БЕЛКОВ И ОКСИДА АЗОТА В КЛЕТКАХ ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ МЫШЕЙ

Биофизика 03.00.02

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

ПУЩИНО 2006

Работа выполнена на базе Института биофизики клетки РАН

Научные руководители: доктор биологических наук,

профессор Е.Г. Новосёлова член-корреспондент РАН, профессор Е.Е. Фесенко

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

профессор В.П. Зинченко

кандидат биологических наук М.М. Поцелуева

Ведущая организация: Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Защита диссертации состоится « 5 » октября 2006 г. в 14 ч. 00 м.

на заседании Диссертационного совета Д 002.038.01 в Институте биофизики клетки РАН по адресу: 142290, г. Пущино Московская область, ул. Институтская, 3

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке Пущинского научного центра РАН по адресу: г. Пущино, ул. Институтская, 3

Автореферат разослан « 7о » а^ъу^гЪ 2006г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук

Т.И. Смолихина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Тем не менее, параллельно с внедрением лазерной терапии в медицинскую практику проводились исследования по выяснению первичных механизмов взаимодействия лазерного света с живой материей, и наиболее заметный вклад в решение этой проблемы был внесен представителями школы Ю.В. Владимирова, который сформулировал три гипотезы о механизмах действия низкоинтенсивного лазерного света (Владимиров, 1994). Большое количество работ по изучению биологических эффектов лазерного излучения было проведено с использованием гелий-неоновых лазеров с длиной волны 632,8 нм. Имеется ряд сообщений, приводящих убедительные доказательства иммуностимулирующей активности низкоинтенсивного лазерного облучения (Kipshidze et. al., 2001; Dube et. a!., 2003). Это свойство низкоинтенсивного лазерного света обусловило привлекательность его использования в терапии широкого спектра патологий, которые связаны с иммунодепрессией, например, многие инфекционные заболевания, воспаления, а также злокачественный рост (Москвин и Буйлин, 2000; Genot & Klastersky, 2005). Несмотря на широкое использование лазерной терапии, общепринятая концепция, касающаяся первичных механизмов взаимодействия лазерного света с биологическими объектами, пока не установлена. Кроме того, имеются проблемы, связанные с определением безопасного уровня интенсивности лазерного излучения при его использовании в клинике. Безусловно, большие дозы лазерного излучения, используемого для формирования тепловых эффектов, вызывают иммуносупрессию. Например, высокоинтенсивное лазерное излучение с дозой 37,8 Дж/см2 вызывало резкое угнетение активности иммунокомпетентных клеток, экспонированных in vitro, которое выражалось в подавлении продукции ряда цитокинов (Funk et. al., 1993). Имеются указания на то, что дозы лазерного излучения, используемые для терапевтических целей, не должны превышать 10 Дж/смг (Klebanov et. al., 1998; Владимиров Ю.А., 1994). Однако есть основания полагать, что в некоторых случаях рекомендованные терапевтические дозы могут вызывать неблагоприятные побочные

эффекты, связанные с высокой чувствительностью клеток иммунной системы к внешним воздействиям.

В настоящее время назрела явная необходимость выяснения чувствительности ключевых звеньев системы клеточного иммунитета животных к воздействию слабого лазерного излучения, причем такое исследование должно быть проведено с использованием различных моделей. Для получения более исчерпывающих сведений о характере взаимодействия лазерного излучения с живой клеткой целесообразно провести сравнительное исследование ответов клетки в нормальных условиях и при патологии. При использовании животных моделей необходимо выяснить зависимость эффектов от области аппликации лазерного света на поверхности тела. Кроме того, выяснение чувствительности иммунокомпетентных клеток к воздействию лазерного излучения в дозах, которые на несколько порядков ниже рекомендуемых терапевтических доз, поможет обратить более направленное внимание на проблему безопасности лазерной терапии. Цель и основные задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в исследовании иммунотропных эффектов малых доз низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) (>.=632,8 нм, 1=0,2 мВт/см2) при воздействии на изолированные лимфоидные клетки in vitro, а также при воздействии in vivo на здоровых животных и на мышей с экспериментальными опухолями. В соответствии с выбранной целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать зависимости "доза-эффект" для активности клеток иммунной системы, определяемой по секреции ряда цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-б, ИФН-у, ФНО-а), оксида азота (NO), активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и экспрессии белков теплового шока (БТШ70 и БТШ90) - как при воздействии на клетки in vitro сверхслабого лазерного излучения, так и при облучении организма in vivo.

2. Исследовать зависимость иммунотропных эффектов НИЛИ in vivo от локализации экспонированного участка кожи здоровых мышей и животных-опухоленосителей.

3. Исследовать влияние НИЛИ на скорость опухолевого роста и продолжительность жизни животных-опухоленосителей.

Научная новизна. Впервые обнаружено повышение продукции индуцибельного БТШ70 при воздействии НИЛИ нетеплового уровня. Впервые показано, что в диапазоне сверхмалых доз иммуномодулирующие эффекты НИЛИ являются зависимыми от дозы и локализации облучаемого участка тела. Показано, что длительное фракционированное воздействие НИЛИ (в течение 30 суток) вызывает дисбаланс системы клеточного иммунитета и не оказывает положительных эффектов на организм животных — опухоленосителей. Полученные результаты указывают на необходимость серьезного пересмотра условий безопасного использования ЛТ.

Научно-практическая ценность. Представленные в настоящей работе данные по влиянию НИЛИ на иммунокомпетентные клетки in vitro и in vivo важны для понимания механизмов взаимодействия НИЛИ с биологическими объектами на клеточном уровне. Результаты этой работы представляют несомненный практический интерес, поскольку могут быть использованы при разработке новых стратегий терапевтического применения НИЛИ в медицине. Апробация работы. Материалы диссертации представлены на международной конференци "Euro Electromagnetics-2004" (Магдебург, Германия, 2004), Всероссийскоим научном форуме с международным участием «Дни имммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, Россия, 2005), международных конференциях молодых ученых «Биология - наука 21-го века» (Пущино, 2004, 2005, 2006), Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2004), дальневосточной региональной конференции с Всероссийским участием «Медицинская физика и новейшие медицинские технологии» (Владивосток, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ в том числе 4 статьи. Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста и содержит 31 рисунок. Библиографический указатель содержит 440 источников литературы. Список сокращений. НИЛИ - низкоинтенсивное лазерное излучение, ИЛ - интерлейкин, ЕКК -естественные киллерные клетки, NO — оксид азота, БТШ — белки теплового шока, ЛТ — лазерная терапия, ИФА - иммуноферментный анализ.,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Использовали мышей-самцов аутбредного стока NMRI, весом 20-25 г. Для инициации опухолевого роста использовали клетки асцитной карциномы Эрлиха в концентрации 2x10s клеток на мышь, трансплантацию клеток проводили в заднюю конечность животного для образования солидной опухоли. Источником НИЛИ служил гелий - неоновый лазер ЛГН - 111 (X = 632,8 нм). Плотность мощности падающего излучения составляла 0,2 мВт/см2. In vitro клетки облучали в культуральных флаконах в среде RPMI-1640 в течение 5,30,60 и 180 с (дозы падающего излучения составляли 10"3 Дж/см2, 6*10"3 Дж/см2, 12x10"3 Дж/см2 и 3,6х10'2 Дж/см2 соответственно). In vivo разные участки кожи животных облучались через световод: в области задней конечности (опухоленосителей — непосредственно в области опухоли) или в области тимуса. Шерсть на этих участках кожи предварительно выбривали. При облучении тело животного фиксировали и экранировали плотной белой бумагой с отверстием (0 = 1 см) в области экспонируемого участка.

При хронических экспериментах животных облучали дозой 12х10"3 Дж/см2 с интервалом в 48 часов в течение 30 дней, измерения показателей иммунного статуса проводили на 10-й, 20-й и 30-й дни курса облучения. Продукцию цитокинов определяли методом ИФА, продукцию БТШ оценивали с помощью электрофореза и иммуноблотинга. Продукцию NO определяли путем измерения концентрации нитритов с использованием реактива Грисса. Активность ЕКК определяли по их цитотоксичности в отношении 3Н-уридин-меченых клеток-мишеней линии К-562. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных статистических программ Microsoft Exel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Влияние НИЛИ на изолированные нммунокомпетентные клетки

В данном разделе приведены результаты воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения в условиях in vitro, когда облучению подвергались изолированные клетки, находящиеся в питательной среде. В этих условиях, в отличие от воздействия на целый организм, когда происходят неизбежные интегративные процессы между разными структурами внутри организма, можно было оценить чувствительность к лазерному свету непосредственно клеток иммунной системы. Была выбрана постоянная мощность падающего луча, а изменение дозы достигалось варьированием времени экспозиции. В работе не оценивалась поглощенная доза, но, учитывая слабую интенсивность падающего монохроматического света, полагали, что поглощенная доза определяется интенсивностью падающего света. Объектом исследования служили изолированные клетки мышей (перитонеальные макрофаги и лимфоциты селезенки), которые экспонировались НИЛИ в диапазоне времени от 5 до 180 с. Эффекты воздействия лазерного света изучали при 4-х дозах падающего излучения: 10"3 Дж/см2, бхЮ"3 Дж/см2, 12х10"3 Дж/см2 и 3,6*10"2 Дж/см2, полученных при времени экспозиции в течение 5, 30, 60 и 180 с, соответственно. Исследовали влияние лазерного света на продукцию оксида азота, на активность естественных киллерных клеток, на продукцию ряда цитокинов и белков теплового шока.

NO - универсальная регуляторная молекула, обладающая свойствами биологического мессенджера и являющаяся важным показателем состояния системы клеточного иммунитета. При измерении продукции оксида азота в макрофагах перитонеального экссудата было отмечено, что облучение изолированных клеток в течение 30 с и 60 с вызывает достоверное, хотя и небольшое, увеличение продукции NO. Напротив, продукция NO в макрофагах была снижалась, когда время экспозиции клеток увеличивали до 180 с (данные не показаны). Несмотря на то, что угнетение продукции NO было не очень большим, тенденция была очевидна - стимуляция активности клеток при сравнительно меньшей дозе и угнетающие эффекты лазерного света при увеличении дозы.

Похожие результаты были получены при изучении влияния НЙЛИ на активность ЕКК селезёнки. Естественные киллерные клетки представляют собой популяцию клеток, осуществляющих функции «иммунологического надзора», способствуют раннему распознаванию и уничтожению клеток, потенциально опасных для организма, поэтому активность ЕКК является важным диагностическим признаком, отражающим способность системы клеточного иммунитета сопротивляться вирусным инфекциям и злокачественному росту. При воздействии НИЛИ на суспензию клеток в течение 60 с наблюдается тенденция к увеличению активности ЕКК. Увеличение времени облучения до 180 с приводило к угнетению цитотоксической активности ЕКК (Рис. 1).

Рис. 1. Влияние НИЛИ на активность ЕКК селезёнки. По оси абсцисс - время экспозиции (сек), по оси ординат - индекс цитотоксичности ЕКК, % от контроля. * - достоверное отличие от контроля, р<0,01.

Среди множества цитокинов ФНО-а играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях этот цитокин способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, гемодинамических нарушений и метаболического истощения при различных заболеваниях человека. Другой важный продукт жизнедеятельности лимфоидных клеток, ИФН-у является полифункциональным иммуномодулятором: этот цитокин способен усиливать или тормозить антителообразование, ускорять или замедлять отторжение трансплантата, усиливать фагоцитарную активность макрофагов, цитотоксичночть ЕКК. Дозовая зависимость изменения продукции ИФН-у в облученных макрофагах выглядит следующим образом: показана заметная стимуляция этого цитокина после 5-ти и 30-ти секунд облучения, тогда как более высокие дозы облучения (при экспозиции в течение 60 с или 180 с) приводили к достоверному подавлению секреции ИФН-у макрофагами (Рис. 2, панель А). Более значительные изменения, в 1,5-2,5 раза, наблюдали при

измерении продукции другого цитокнна, ФНО-а, в облученных макрофагах (Рис. 2, панель Б). Действительно, НИЛИ вызывало активацию продукции ФНО-а при использовании всех четырех доз, но степень активации продукции ФНО-а была заметно выше при использовании 30-ти и 60-ти секундной экспозиции в сравнении с облучением в течение 180 с. Важно отметить, что уровни продукции ФНО-а и ИФН-у были заметно активированы уже после 5-ти секундной экспозиции (доза 10"3 Дж/см2), что свидетельствует об очень высокой чувствительности клеток к действию сверхнизких доз лазерного излучения.

300 -

А Б

Рис. 2. Влияние НИЛИ на продукцию ИФН-у и ФНО-а перитонеальными макрофагами. По оси ординат - количество цитокинов в лизатах клеток, % от контроля.

А - ИФН-у, В - ФНО-а; 1 - 5 с, 2 - 30 с, 3 - 60 с, 4 - 180 с облучения НИЛИ. *- Достоверное отличие от контроля, р<0,01.

ИЛ-6 является мощным провоспалительным цитокином, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-клеток, участвует в продукции мультипотентных колониеобразующих факторов и мегакариоцитов. На рисунке 3 показаны изменения продукции ИЛ-б в перитонеальных макрофагах и в лимфоцитах селезенки. Обнаружено, что продукция ИЛ-6 в макрофагах (Рис. 3, А) стимулируется сразу после 5-ти секундной экспозиции, тогда как более высокие дозы лазерного излучения не вызывают изменений продукции ИЛ-6. В лимфоцитах селезенки продукция ИЛ-6 была снижена почти в 2 раза после 60 с экспозиции, а уменьшение уровня продукции ИЛ-6 после 180 с облучения было недостоверным (Рис. 3, Б).

Рис. 3. Продукция ИЛ-б перитонеальными макрофагами и лимфоцитами селезёнки. По оси ординат - количество ИЛ-б в лизатах клеток, % от контроля. А - макрофаги, В - лимфоциты; 1-5 с, 2-30 с, 3-60 с, 4-180 с облучения НИЛИ. *- Достоверное отличие от контроля, р <0,05.

ИЛ-2 выполняет функции, связанные с регуляцией активности ряда клеток (Т- и В-лимфоцитов, ЕКК, моноцитов, и др.). ИЛ-3 является полипоэтином, стимулирующим рост и дифференцировку ранних кроветворных клеток-предшественников. Кроме того, он стимулирует образование макрофагов, гранулоцитов и дендритных клеток из костномозговых предшественников, активирует эозинофилы и является ростовым фактором для тучных клеток.

Синтез этого цитокина почти не изменялся под действием лазерного света, отмечена лишь небольшая активация секреции ИЛ-2 после 60 с облучения лимфоцитов (Рис. 4, А). Интересно отметить, что характер изменения продукции ИЛ-3 отличается от данных по другим цитокинам,. Действительно, облучение клеток со сравнительно меньшей дозой (экспозиции 5 и 30 с) приводило к достоверному (для 30 с) угнетению продукции ИЛ-3, тогда как более высокая доза облучения (экспозиция 180 с) вызывала стимуляцию продукции цитокина в 1,5 раза (Рис. 4, Б).

• 180 -I 160 -140 -120 -100 -80 -60 -40 -20 -0 -Рис. 4. Продукция ИЛ-2 и ИЛ-3 лимфоцитами селезёнки.

По оси ординат - количество ИЛ в супернатантах клеток, % от контроля. А - ИЛ-2, Б - ИЛ-3; 1 - 5 с, 2 - 30 с, 3 - 60 с, 4 - 180 с облучения НИЛИ. *- Достоверное отличие от контроля, р<0,01.

Как выяснилось в последние годы, белки теплового шока играют ключевую роль в индукции иммунного ответа организма на вирусные, микробные и опухолевые антигены. Необходимо подчеркнуть, что измерения дозовых зависимостей воздействия красного лазерного света in vitro в настоящей работе проводились в диапазоне сверхмалых доз, которые не могли вызвать сколько-нибудь заметного повышения температуры в среде культивирования клеток. Между тем, в облученных лимфоцитах была обнаружена экспрессия белка теплового шока БТШ70 (Рис.5, панель А). Индуцибельный белок БТШ70 экспрессировался при всех четырех использованных дозах, однако, наиболее высокий уровень экспрессии БТШ70 наблюдался после облучения клеток в течение 180 с.

Исследование экспрессии БТШ90, не выявило однозначных эффектов (Рис. 5, панель Б). Более того, оценка количества белка свидетельствует о тенденции снижения экспрессии БТШ90 в облученных клетках.

Рис. 5. Продукция БТШ70 и БТШ90 лимфоцитами селезёнки

Фотографии белковых, фракций, полученных методом иммуноблоттинга; сверху: относительное количество белка, рассчитанное с помощью программы С2АРА, в процентах от количества белка для полосы 1. Условные обозначения: А — БТШ70; Б - БТШ90. Обозначения полос по времени экспозиции клеток (1 - контроль, 2 - 5с, 3 - 30с, 4 - 60с, 5 — 180с), 6 - рекомбинантные белки БТШ70 или БТШ90.

Не касаясь вопроса о первичных акцепторах излучения гелий-неонового лазера, мы исследовали результат воздействия низкоинтенсивного лазерного света на функциональную активность клеток, облученных в культуре, по их секреторной и цитотоксической активности. Оригинальность работы состояла в том, что средняя интенсивность излучения, 0,2 мВт/см2, была на несколько порядков ниже тех интенсивностей, которые были использованы в подавляющем большинстве исследований, посвященных как прикладным аспектам лазерной терапии, так и изучению иммуномодулирующего действия низкоинтенсивного лазерного света с использованием биологических моделей (в нашей работе дозы падающего света варьировали в диапазоне от 10"3 Дж/см2 до 3,6x10"2 Дж/см2).

Результаты показали, что при использовании сверхмалых доз лазерного излучения в экспонированных клетках происходят достоверные изменения продукции цитокинов, оксида азота и белка теплового шока БТШ70. Кроме того, в этих условиях наблюдается достоверное изменение активности ЕКК - малочисленной популяции клеток, обладающих высокой цитотоксической активностью в отношении чужеродных клеток и вирусов. За небольшим исключением, для большинства исследованных параметров функциональной активности клеток характер зависимостей эффекта от дозы был однотипен. Это выражалось в том, что продукция исследованных цитокинов, активности ЕКК и продукция оксида азота в экспонированных макрофагах были активированы в том случае, когда доза лазерного света была сравнительно небольшой, составляя 10"3 Дж/см2 или 6x10"3 Дж/см2 (при экспозиции 5 с и 30 с, соответственно). При увеличении дозы происходила реверсия стимулирующего эффекта - наблюдали угнетение активности ЕКК, продукции оксида азота и некоторых цитокинов (ИФН-у, ИЛ-6) после экспозиции клеток в дозах 12хЮ"3 Дж/см2 и/или

36x10"3 Дж/смг (при экспозиции 60 с и 180 с, соответственно). При этом продукция ФНО-а была активирована при всех использованных дозах облучения.

По результатам этой части работы можно утверждать, что продемонстрированная стимуляция ключевых звеньев клеточного иммунитета при воздействии сверхслабых доз лазерного света и возникновение противоположного эффекта (угнетения) при возрастании дозы, отражает механизм возникновения и последующего снижения (при увеличении длительности экспозиции) уровня адаптивного ответа лимфоидных клеток. Такая закономерность позволяет сделать вывод о стрессовой реакции клеток на сверхслабое лазерное излучение. Проведенное исследование обнаружило неизвестный ранее факт участия белка теплового шока БТШ70 в ответе клетки на воздействие низкоинтенсивного лазерного света, который не вызывает тепловых эффектов. Интересно, что в нашей работе не было замечено существенных изменений экспрессии белка из другого семейства — индуцибельного БТШ90. Как было показано раннее, белок БТШ90 принципиально отличается от других молекулярных шаперонов высоким сродством только к определенным субстратам. Так, большинство субстратов для БТШ90 являются белками системы сигнальной трансдукции, как, например, рецепторы стероидных гормонов и киназы из сигнального каскада.

2. Влияние НИЛИ на показатели клеточного иммунитета здоровых животных

В данной серии экспериментов проведено исследование действия НИЛИ на показатели клеточного иммунитета мышей при действии in vivo. Нами была разработана следующая модель воздействия: облучали периферический участок тела (область задней лапы) или участок кожи в области тимуса -центрального органа иммунной системы. Изучали влияние как однократного (1 мин, 12х10'3 Дж/см2), так и длительного фракционированного облучения (1 мин, 12х10"3 Дж/см2, каждые 48 часов в течение 30 суток). Контролем служили необлученные животные. Первым этапом была оценка влияния однократного воздействия НИЛИ.

2.1. Динамика изменения иммунного статуса мышей после их однократного облучения

Для того, чтобы изучить динамику ответа иммунной системы организма на однократное облучение НИЛИ измеряли уровень продукции некоторых цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО), а также БТШ и NO иммунокомпетентными клетками через 12, 24, и 48 часов после облучения. Продукция ИЛ-2 Т-клетками была значительно повышена уже через 12 часов после облучения (Рис. б.А). При этом более выраженный эффект наблюдали при воздействии на область тимуса. Повышенную продукцию ИЛ-2 наблюдали также через 24 часа после воздействия, однако к 48 часам уровень продукции ИЛ-2 снижался, приближаясь к контрольному значению. Содержание ИЛ-2 в сыворотке

300

250 •

« 250 о !

3 200 I—

И !

0 {

3«

£ 150 :.....

К !

1 !

I 100 ;

гЕГ

-тЬ

тЬ

5 200-

: 150 ■

12 24

Время после облучения, ч

1 2 3

12 24 48

Время после облучения, ч

Рис. 6. Продукция ИЛ-2 Т-лимфоцитами селезёнки (А) и содержание ИЛ-2 в сыворотке крови (Б) мышей после однократного облучения. Условные обозначения: 1 - контроль, 2- облучение области тимуса, 3 - облучение задней лапы. *- Достоверное отличие от контроля, р<0,05.

крови через 12 и 24 часа после облучения в высокой степени коррелировало с изменением продукции этого цитокина Т-лимфоцитами (Рис. 6.Б). При этом существенных различий при облучении области тимуса и задней лапы отмечено не было. Через 48 часов после облучения уровень ИЛ-2 в сыворотке крови оставался выше контрольного.

Через 12 часов после облучения продукция ФНО-а перитонеальными макрофагами не изменялась (Рис.7А). Однако через 24 часа наблюдалось снижение продукции данного цитокина при облучении задней лапы. Сильное подавление продукции ФНО-а наблюдали через 48 часов после облучения, как при воздействии на область тимуса, так и на область задней лапы (Рис. 7А). Продукция ФНО-а Т-лимфоцитами селезенки была снижена через 12 часов после облучения области тимуса (Рис. 7Б). Однако через 24 и 48 час после воздействия не наблюдали изменения продукции ФНО-а как при облучении области тимуса, так и задней лапы (Рис 7Б). Некоторое угнетение продукции N0 наблюдали через 12 часов после облучения области тимуса (данные не показаны). Однако через 24 и 48 часов продукция N0 не отличалась от контрольного значения. Более того, наблюдали повышение продукции N0 через 48 часов после облучения задней лапы. Значительное повышение уровня продукции БТШ70 в лимфоцитах селезенки наблюдали через 12 часов после облучения области тимуса (Рис. 8А). Через 24 и 48 часов после воздействия НИЛИ

продукция БТШ70 последовательно снижалась, оставаясь, тем не менее, значительно выше контрольного значения. Несколько иную картину наблюдали при облучении области задней лапы: продукция БТШ70 также была значительно повышена, однако, существенных различий в содержании БТШ70 на разных сроках измерения отмечено не было (Рис. 8Б).

Таким образом, при изучении динамики ответа организма на однократное облучение in vivo обнаружено, что уже через 12 часов после воздействия наблюдается значительная активация

120

О к

е|

к Е

х х

3- о

S. *

Í с

120 100 80 60 40 20 0

12 24 48 Время после облучения, ч

12 24 48

Время после облучения, ч

Рис. 7. Продукция ФНО-а перитонеальными макрофагами (А) и Т-лимфоцитами селезёнки (Б) мышей после однократного облучения НИЛИ. *- Достоверное отличие от контроля, р<0,05.Условные обозначения: 1- контроль, 2- облучение области тимуса, 3- облучение задней

1 2 3 4 5

100 442,1 262,5 203 3

1 2 3 4 5 Щиоо

1100 362.6 1 249.6 313.9

Рис. 8. Продукция БТШ 70 лимфоцитами селезенки после однократного действия НИЛИ.

Условные обозначения: А- облучение зоны тимуса, Б- облучение задней лапы. 1- рекомбинантный БТШ70, 2- контроль, 3-12 часов после облучения, 4- 24 часа после облучения, 5- 48 часов после облучения. Внизу: данные денситометрии, полученные с помощью программы (Зара, % от значения количества белка на второй дорожке.

иммунокомпетентных клеток (стимуляция продукции ФНО-а, БТШ70). Через 24 часа активированное состояние клеток сохраняется и, по некоторым показателям, даже усиливается. Однако к 48 часам после облучения наблюдается тенденция к нормализации функционального состояния иммунокомпетентных клеток и снижения их активности. Наиболее чётко обнаруженный

эффект проявляется при воздействии на область тимуса. При облучении же области задней лапы ответ клеток иммунной системы развивается несколько медленнее и не является столь ярко выраженным. Совокупность полученных данных, и, в особенности стимуляция продукции БТШ70, указывает на способность лазерного излучения нетеплового уровня при действии in vivo вызывать клеточные ответы стрессового типа.

2.2. Влияние длительного фракционированного облучения НИЛИ на состояние иммунной системы мышей

На основании результатов, полученных при выполнении описанной выше серии экспериментов нами была разработана модель длительного фракционированного облучения: подопытных животных облучали в течение 1 мин (12х10"3 Дж/см2). Так как ранее нами было обнаружено затухание ответа клеток иммунной системы через 48 часов после однократного воздействия, мы применили повторное облучение каждые 48 часов в течение 30 суток, моделируя обычный режим лазерной терапии (ЛТ). Облучению подвергали область тимуса или область задней лапы, как описано выше. В качестве контроля были использованы необлученные животные. Основные показатели состояния иммунной системы измеряли на 10-й, 20-й и 30-й дни эксперимента.

Низкоинтенсивное лазерное облучение зоны тимуса в суммарных дозах 0,036 и 0,072 Дж/см2 достоверно уменьшало продукцию ИЛ-2 Т-лимфоцитами здоровых животных, что приводило к снижению концентрации этого цитокина в сыворотке крови (Рис. 9). При этом наблюдалась четкая зависимость общего содержания этого цитокина от продукции ИЛ-2 в Т-лимфоцитах селезенки (г=0,862, р<0,05). Интересно, что при использовании этой модели облучения увеличение дозы до 0,1 Дж/см2 не влияло на продукцию данного цитокина.

Облучение лапы здоровых животных, как на ранних, так и на более поздних сроках экспозиции также вызывало угнетение продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами. Но наиболее немонотонные эффекты мы обнаружили при исследовании влияния НИЛИ на динамику изменения концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови мышей с облученной лапой. В этом случае доза 0,036 Дж/см2 (10 дней ЛТ) вызывала увеличение концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови, 0,072 Дж/см2 (20 дней ЛТ) -отсутствие эффекта, а облучение в дозе 0,1 Дж/см2 (30 дней ЛТ) приводило к достоверному снижению концентрации ИЛ-2 в сыворотке до следовых концентраций. Облучение тимуса здоровых животных вызывало изменение общей концентрации ФНО в сыворотке крови, которое коррелировало с изменением продукции ФНО Т-клетками облученных мышей (г=0,884, р<0,05). Достоверное повышение концентрации ФНО в сыворотке крови вызванное, вероятно, усилением продукции ФНО спленоцитами мышей (Рис. 10А, кривые 2 и 4), наблюдалось только при дозе 0,036

Дж/см2 (10 дней воздействия). Увеличение дозы облучения приводило к исчезновению стимулирующего эффекта. ФНО-секреторная функция макрофагов мышей не изменялась при облучении тимуса в течение всего курса воздействия.

Интересно, что при воздействии красного света на внешнюю поверхность задней лапы не выявлена прямая зависимость между уровнем продукции ФНО клетками иммунной системы и концентрацией этого цитокина в крови. Так, доза 0,036 Дж/см2 вызывала увеличение общей концентрации ФНО, ФНО-продуцирующая функция исследованных иммунокомпетентных клеток в этом случае не изменялась. При суммарной дозе 0,072 Дж/см2 наблюдалась стимуляция продукции ФНО Т-клетками мышей, при этом общая концентрация ФНО в сыворотке крови и продукция ФНО макрофагами облученных мышей не отличались от контрольной группы. Более того, даже сильное угнетающее действие длительной экспозиции (30-дневный курс) задней лапы на концентрацию ФНО в сыворотке крови не сопровождалось достоверным снижением ФНО-продуцирующей функции иммунных клеток (Рис. 10 Б).

Рис. 9. Влияние НИЛИ на секрецию ИЛ-2 Т-лимфоцитами селезенки и концентрацию цитокина в сыворотке крови здоровых животных при облучении зоны тимуса (А) или задней лапы (Б) По оси абсцисс - время ЛТ (сутки). По оси ординат - концентрация ИЛ-2, % от контроля. * -Условные обозначения: 1- контроль; 2- Т-лимфоциты; 3- сыворотка крови; * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05)

В клетках облученных здоровых животных заметное возрастание продукции N0 показано только после 20 дней облучения зоны тимуса (Рис. 11). Более длительное фракционированное облучение тимуса здоровых животных приводило к угнетению секреции N0 (Рис. И, кривая 2). Экспозиция

задней лапы здоровых мышей вызывала сильное угнетение секреции оксида азота макрофагами облученных мышей при всех использованных дозах.

На рисунке 12 представлены результаты влияния облучения задней лапы или зоны лимфоидной ткани на экспрессию белка теплового шока лимфоцитами селезенки здоровых мышей. Оказалось, что облучение зоны тимуса здоровых животных вызывает усиление экспрессии индуцибельного белка теплового шока 70, причем выявлен четкий дозозависимый характер этого эффекта. Так, продукция этого белка на 30-й день после начала воздействия была существенно выше, чем после 10-ти дневного курса. Подобную, хотя и не столь яркую картину наблюдали при облучении задней лапы. Так, 10-тидневный курс вызывал некоторую стимуляцию экспрессии БТШ70, но увеличение продолжительности воздействия до 20 дней не влияло на продукцию БТШ70. Однако облучение задней лапы животных в течение 30-ти дней снова вызывало существенное усиление экспрессии данного белка (Рис. 12).

Проведенные нами исследования показали существенное иммуномодулирующее действие НИЛИ на иммунный статус животных, экспонированных m vivo. Кроме того, обнаружена различная динамика развития иммунных ответов и разная степень вовлеченности клеточных популяций в формирование ответов организма на лазерное облучение. Полученные результаты выявили зависимость иммуномодулирующих эффектов лазерного света от полученной дозы и локализации облучаемой поверхности.

При облучении задней лапы животного мы обнаружили немонотонность иммуномодулирующего действия чрезвычайно низкоинтенсивного красного лазерного света. Безусловно, это свидетельствует о появлении дисбаланса в работе иммунной системы. Более того, длительное облучение задней конечности в течение 30-ти дневного курса вызывало значительную иммунодепрессйю, о чем свидетельствуют снижение до следовых концентраций провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и способности макрофагов продуцировать оксид азота. Однако, 10-ти дневный курс облучения лазерным светом зоны тимуса здоровых мышей вызывал некоторую активацию иммунитета, что сопровождалось усилением продукции ФНО-Р Т-клетками и увеличением концентрации этого цитокина в сыворотке крови, усилением NO-секреторной функции макрофагов и увеличением общего числа клеток селезенки. Обнаруженное повышение продукции БТШ70 свидетельствует о сильном стрессирующем действии 30-ти дневного курса ЛТ. Интересно, что, не воздействуя непосредственно на селезенку животных и на моноцито-макрофагальную систему перитонеальной полости, мы обнаружили существенные отличия в функционировании лимфоцитов селезенки и перитонеальных макрофагов у облученных мышей.

Одень 10 день 20 день 30 день Одень 10 день 20 день 30 день

Рис. 10. Влияние НИЛИ на продукцию ФНО иммунокомпетентными клетками и концентрацию цитокина в сыворотке крови здоровых животных при облучении зоны тимуса (А) или задней лапы (Б).

По оси абсцисс — время, сутки. По оси ординат - концентрация ФНО, % от контроля. Условные обозначения: 1- контроль; 2- Т-лимфоциты; 3- макрофаги; 4- сыворотка крови; * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05)

Рис. 11. Влияние НИЛИ на секрецию N0 макрофагами здоровых животных при облучении зоны тимуса или задней лапы.

По оси абсцисс - время, сутки. По оси ординат - концентрация N0, % от контроля. Условные обозначения: 1- контроль; 2 - облучение зоны тимуса; 3 - облучение задней лапы. * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05)

100 132,5 76,4 106,9 176,5 157,5 296,2 БТШ70

1 2 3 4 5 6 7 * 8 9

Рис. 12. Продукция БТШ 70 лимфоцитами селезенки при облучении разных участков тела.

Фотография нитроцеллюлозной мембраны, окрашенной с помощью антител к БТШ70. Условные обозначения: 1— контроль, 2, 3, 4— облучение лапы (10, 20 и 30 дней соответственно); 5, 6, 7- облучение области тимуса (10, 20 и 30 дней соответственно). 8-БТШ70,9- нагретые до 42'С клетки. Сверху: данные денситометрии, полученные с помощью программы <ЭАРА, в процентах от количества белка на дорожке 1.

2.3. Влияние НИЛИ на животных с экспериментальными опухолями

Несмотря на широкий спектр известных противоопухолевых агентов, поиск оптимальных

методов лечения злокачественных заболеваний до сих пор остается актуальным. Одним из перспективных направлений противораковой терапии является иммунотерапия, направленная на активацию естественного противоопухолевого потенциала организма, так как именно от состояния иммунной системы зависит успешность проводимого лечения. Лечение рака, особенно на начальных стадиях онкогенеза, должно включать в себя активацию важнейших звеньев противоопухолевой резистентности, стимуляцию синтеза цитотоксических агентов, таких как оксид азота и провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей и интерлейкина 2, а также повышение активности ЕКК. В дополнение к этому, важным составляющим при проведении противоопухолевой терапии является адекватная защита иммунокомпетентных клеток организма от «агрессивного» действия продуцируемых ими токсических агентов и противоопухолевых препаратов. Подобную защиту осуществляют белки теплового шока. Целью данного этапа работы было исследование влияния НИЛИ in vivo на организм мышей с солидной формой опухоли, при этом проводилось облучение разных участков кожи животных, В одном случае облучали правую заднюю лапу в месте локализации опухоли, в другом - экспозиции подвергался участок кожи, расположенной в зоне проекции тимуса, являющегося одним из центральных органов иммунной системы.

В работе использовали мышей с солидной формой опухоли, инициированной введением клеток асцитной карциномы Эрлиха. Средняя продолжительность жизни животных в данном случае составляла примерно 55 суток. Результаты измерений активности лимфоидных клеток в организме опухоленосителей показали, что выраженность и направленность иммунных ответов организма на рост солидной опухоли зависят от стадии заболевания. Так, начальная стадия развития опухоли характеризовалась заметной «мобилизацией» защитных сил организма, что выражалось в значительном повышении продукции ФНО макрофагами и спленоцитами и увеличением концентрации этого цитокина в сыворотке крови. При этом наблюдалось снижение концентрации ИЛ-2 в супернатантах Т-лимфоцитов и сыворотке крови опухоленосителей по сравнению с контрольной группой (данные не показаны). Кроме того, клетки селезенки опухоленосителей отличались высоким уровнем экспрессии БТШ 72 и БТШ90. Через 30 дней наблюдали «затухание» противоопухолевых ответов организма, осуществляемых макрофагами, о чем свидетельствало резкое падение секреции оксида азота, снижение пиков концентрации ФНО в сыворотке крови и ФНО-секретирующей способности перитонеальных макрофагов мьппей-опухоленосителей, которые были отмечены на начальной стадии заболевания. Через месяц после трансплантации раковых клеток было выявлено также снижение продукции БТШ. В это время основной противоопухолевый

контроль, очевидно, осуществлялся через Т-клеточное звено иммунитета за счет активации ЕКК, увеличения общего числа лимфоцитов селезенки и их способности продуцировать повышенный уровень ФНО. Однако по сравнению с предыдущими стадиями уровень защитных ответов организма был невысоким, что наряду со снижением экспрессии белков теплового шока иммунными клетками также указывало на общее ослабление противоопухолевого потенциала организма при росте злокачественного новообразования.

Было показано, что применение однократного лазерного облучения зоны вилочковой железы или места локализации опухоли (задняя лапа) вызывает колебания секреции N0, продукции ФНО и экспрессии белков теплового шока в иммунокопетентных клетках опухоленосителей в течение 2 суток после облучения. Наиболее заметные эффекты наблюдали через 48 часов после 1-минутной экспозиции, при этом облучение зоны опухоли сопровождалось более высокой амплитудой изменений активности клеток по сравнению с группой животных, у которых облучали тимус. В соответствии с этими результатами, при моделировании пролонгированной лазерной терапии хроническое облучение мышей-опухоленосителей проводили через каждые 48 часов в области тимуса (1 группа) и области опухоли (2группа) лазерным светом (1 доза составляла 12*10'3 Дж/см2) в течение 30 дней с интервалом в 48 часов. Контролем служили необлученные опухоленосители. Измерение иммунологических показателей проводили на 10-й, 20-й и 30-й дни эксперимента. Кроме показателей иммунного статуса оценивали также среднюю продолжительность жизни и средний размер опухоли у подопытных животных.

Облучение мышей-опухоленосителей как в зоне опухоли, так и в зоне тимуса приводило к увеличению концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови опухоленосителей, но этот эффект сохранялся на протяжении всего эксперимента лишь в случае воздействия на область локализации опухоли (данные не показаны). Стимулирующий эффект НИЛИ при облучении тимуса наблюдали лишь после 10-ти дневной экспозиции, и, напротив, 30-ти дневный курс вызывал сильное снижение концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови облученных опухоленосителей по сравнению с необлученными. Интересно, что на этом фоне увеличение ИЛ-2-продуцирующей активности Т-лимфоцитов наблюдалось только при повторяющемся облучении зоны опухоли. Хроническое облучение зоны тимуса, напротив, угнетало секрецию этого провоспапительного цитокина. Обнаружено, что облучение зоны тимуса подавляло продукцию ФНО макрофагами на 10-й и 20-й дни эксперимента и не вызывало никаких изменений уровня синтеза этого цитокина Т-лимфоцитами селезенки мышей-опухоленосителей по сравнению с группой необлученных животных с привитой карциномой (Рис. 13А). При экспозиции зоны локализации опухоли обнаружили разнонаправленное действие лазерного света на продукцию ФНО в спленоцитах и макрофагах мышей. В то время как доза 0,036 Дж/см2 (10-й день эксперимента) вызывала снижение ФНО-секреторной активности

макрофагов, уровень продукции этого цитокина спленоцитами повышался. Напротив, 30-ти дневное облучение (0,1 Дж/см2) угнетало ФНО-продуцирующую функцию Т-клеток, но не влияло на концентрацию этого цитокина в макрофагах (Рис. 13Б). 10-ти дневное облучение (0,036 Дж/см2) как тимуса, так и зоны опухоли мышей-опухоленосителей приводило к достоверному повышению концентрации ФИО в сыворотке крови (Рис. 13, серые столбики). Однако увеличение дозы облучения до 0,1 Дж/см1 приводило к двукратному снижению количества этого цитокина в сыворотке крови при облучении двух разных участков поверхности тела. Интересно, что применение лазерного света приводило к сложным корреляционным зависимостям между общим содержанием ФНО в крови опухоленосителей и способностью клеток иммунной системы продуцировать этот цитокин. Если динамика изменения концентрации ФНО в крови прямо коррелировала с изменением уровня продукции этого цитокина Т-лимфоцитами мышей (коэффициент корреляции +0,773) при облучении зоны опухоли,

160 140 120 100 -80 60 40

-Р ■ ■ Ж,;'

"С

Г . V

Рис. 13. Влияние НИЛИ на секрецию ФНО клетками иммунной системы и концентрацию цитокина в сыворотке крови мышей-опухоленосителей при облучении зоны тимуса (А) или зоны опухоли (Б).

Условные обозначения: прозрачные столбики - Т-лимфоциты; темные столбики - макрофаги; серые столбики - сыворотка крови. По оси абсцисс - время после инъекции опухолевых клеток и начала курса облучения, дни. По оси ординат - концентрация ФНО, % от контрольной группы опухоленосителей. * - различия достоверны по сравнению с группой необлученных опухоленосителей (р<0,05).

то при облучении зоны тимуса, напротив, наблюдалась обратная корреляция (коэффициент корреляции -0,993) между концентрацией ФНО в сыворотке крови и продукцией цитокина макрофагами опухоленосителей. Результаты показали, что 10-ти дневный курс облучения НИЛИ зоны тимуса мышей-опухоленосителей вызывал угнетение МО-продуцирующей активности макрофагов (данные не показаны). Однако на 20-й и 30-й дни эксперимента наблюдали противоположный эффект. Так, на более поздних сроках эксперимента обнаружили стимуляцию

продукции оксида азота перитонеальными макрофагами опухоленосителей, облученных как в зоне тимуса, так и в области локализации солидной опухоли. Интересно, что при экспозиции зоны опухоли величина стимуляции была прямо пропорциональна полученной дозе. Кроме того, при облучении тимуса опухоленосителей на 10-й день эксперимента наблюдалось практически полное подавление цитотоксической активности ЕКК, на 20-й день происходило ее частичное восстановление, а на 30-й день активность ЕКК не отличалась от контроля. Подобную закономерность наблюдали при воздействии НИЛИ на заднюю конечность животных с экспериментальными опухолями, однако снижение активности ЕКК на 10-й день курса лазерной терапии было не столь значительным, а на 30-й день индекс цитотоксичности ЕКК был еще достоверно сниженным. На более поздних стадиях развития опухоли активность ЕКК облученных животных практически возвращалась к уровню, характерному для необлученных опухоленосителей.

Продолжительное повторяющееся облучение зоны тимуса или опухолевой ткани не вызывало существенных изменений динамики экспрессии БТШ70 и БТШ90 в клетках селезенки облученных опухоленосителей по сравнению с необлученными. В соответствии с полученными результатами, облучение зоны тимуса приводило к увеличению скорости роста опухоли (данные не показаны) и вызывало тенденцию к уменьшению продолжительности жизни мышей с экспериментальными опухолями (Рис. 14, кривая 2). Показана некоторая активация иммунитета опухоленосителей после однократного воздействия, напротив, хроническое облучение НИЛИ, независимо от локализации облучаемой поверхности, не приводило к повышению противоопухолевого потенциала организма.

Таким образом, длительное хроническое облучение кожи мышей с солидными опухолями низкоинтенсивным светом гелий-неонового лазера в зоне вилочковой железы и, особенно, в зоне опухолевой ткани приводит к снижению естественного противоопухолевого потенциала, что способствует прогрессии опухоли и вызывает тенденцию к уменьшению средней продолжительности жизни опухоленосителей. Тем не менее, кратковременное однократное воздействие НИЛИ приводит к некоторой стимуляции противоопухолевого иммунитета.

Рис. 12. Влияние НИЛИ на динамику гибели мышей-опухоленосителей после 30-

дневного облучении зоны тимуса или зоны опухоли.

Условные обозначения: 1 — необлученные опухоленосители; 2 - облучение зоны тимуса; 3 — облучение зоны опухоли. По оси абсцисс - время после инъекции опухолевых клеток и начала курса облучения, дни. По оси ординат - выжившие мыши, % от общего количества животных в группе.

ВЫВОДЫ

1. Клетки иммунной системы обладают высокой чувствительностью к действию сверхслабого излучения гелий-неонового лазера, при этом ответы клеток сопровождаются дисбалансом продукции цитокинов (ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИФН-•у), оксида азота и повышением продукции белке» теплового шока (БТШ70) в диапазоне доз падающего излучения 10'3 Дж/см2— 3,бх10"2 Дж/см2, что указывает на стрессовый характер ответа.

2. В диапазоне сверхмалых доз (10"3 Дж/см2 — 10"' Дж/см2) , которые на несколько порядков ниже рекомендуемых терапевтических, экспериментами in vivo и in vitro доказана зависимость эффектов НИЛИ от дозы, при этом относительно небольшие дозы излучения вызывают стимуляцию активности клеток; напротив, повышение дозы приводит к иммуносупрессии. Это доказано путем оценки уровней продукции

цитокинов, оксида азота, белков теплового шока и активности естественных киллерных клеток.

3. При облучении целого организма мыши эффекты сверхмалых доз лазерного излучения зависят не только от дозы, но и от локализации облучаемого участка кожи. В диапазоне сверхнизких доз более эффективным для модуляции активности иммунокомпетентных клеток оказалось облучение проекции зоны тимуса - клеточные ответы проявлялись быстрее и были более выраженными в сравнении с экспозицией поверхности кожи задней конечности.

4. Продолжительное (в течение 30 дней) фракционированное облучение мышей-опухоленосителей лазерным светом не оказывало противоопухолевого эффекта: более того, было обнаружено увеличение размеров опухоли и тенденция к снижению продолжительности жизни облученных опухоленосителей по сравнению с необлучёнными.

5. Доказано, что низкоинтенсивный красный лазерный свет является весьма эффективным иммуномодулирующим инструментом, который следует использовать очень осторожно при проведении лазерной терапии. Результаты настоящей работы указывают на необходимость тщательного мониторинга иммунного статуса организма при использовании лазерного света в медицинской практике: очевидна необходимость индивидуального подхода и предварительной оценки состояния системы клеточного . иммунитета пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Д.А. Черенков. Е.Г. Новоселова, О.В. Глушкова, O.A. Синотова, А.Н. Султанова, В.М. Чудновский, Е.Е. Фесенко. Активность естественных киллерных клеток селезенки мышей при действии низкоинтенсивного лазерного излучния в норме и при опухолевом росте Биофизика, 2005, т. 50, вып. 1,114-118.

2. Е G. Novoselova, O.V. Glushkova, P.A. Cherenkov. V.M Chudnovsky, and E.E. Fesenko. Effects of low-power laser radiation on mice immunity. Photodermatology, Phutoimmunology and Phototherapy, 2006,22, № 1,33-38.

3. О. В. Глушкова, E. Г. Новоселова, Д. А. Черенков. Т. В. Новоселова, M. О, Хренов, С. М. Лунин, В.М. Чудновский, В.И. Юсупов, Е.Е. Фесенко. Эффекты облучения разных участков кожи мышей-опухоленосителей низкоинтенсивным лазерным светом. Биофизика, 2006, 51, вып. 1,123-135.

4. Е.Г. Новоселова, Д.А. Черенков. О.В. Глушкова, Т.В. Новоселова, В.М. Чудновский, В.И. Юсупов, Е.Е. Фесенко. Действие низкоинтенсивного лазерного излучения на изолированные клетки иммунной системы мышей. Биофизика 2006, том 51, вып 3, С 509-518

5. Новосёлова Е.Г., Глушкова О.В., Черенков Д.А.. Синотова O.A., Фесенко Е.Е. Иммуномодулирующие эффекты низкоинтенсивных электромагнитных излучений // III Съезд биофизиков России, Воронеж 2004: Тезисы - С. 693.

6. Черенков Д.А.. Глушкова О.В., Синотова O.A., Султанова А.Н. Иммуномодулирующее действие красного лазерного света // 8-я международная Пущинская школа-конференция молодых учёных «Биология - наука 21 века», Пущино, 2004: Тезисы - С. 97

7. Cherenkov P.A.. Glushkova O.V., Sinotova O.A., Sultanova A.N., Novoselova E.G. "Immunomodulating effect of low intensity laser irradiation"/ EUROEM 2004, Magdeburg, Germany - P. 43

8. Черенков Д.А.. Глушкова O.B., Синотова O.A., Дрожжин А.И., Новосёлова T.B. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на продукцию белков теплового шока (БТШ 70 и БТШ 90) спленоцитами мышей // 9-я международная Пущинская

школа-конференция молодых ученых «Биология - наука 21 века», Пущино, 2005: Тезисы-С. 115

9. Султанова А.Н., Черенков Д.А.. Глушкова О.В. «Влияние лазерного излучения низкой интенсивности на функциональное состояние клеток иммунной системы» /Вестник РГМУ, №3 (34), 2004, - С. 188

10. Черенков Д.А.. Глушкова О.В., Новосёлова Е.Г., Юсупов В.И., Чудновский В.М., Фесенко Е.Е. «Влияние низкоинтенсивного электромагнитного излучения разных частотных диапазонов на систему клеточного иммунитета млекопитающих (мышей)» Тезисы / Медицинская иммунология/2005, Том 7, № 2-3 - С. 330

11. Хренов М.О., Глушкова О.В., Черенков Д.А.. Новоселова Т.В., Лунин С.М. «Чувствительность клеток иммунной системы животных к воздействию сверхслабого лазерного излучения» // 9-я международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука 21 века», Пущино, 2006: Тезисы -С. 87

12. Д.А. Черенков. O.A. Глушкова, Е.Г. Новоселова, В.М. Чудновский, В.И. Юсупов, Е.Е. Фесенко. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на функциональную активность изолированных лимфоидных клеток. Дальневосточная региональная конференция с Всероссийским участием «Медицинская физика и новейшие медицинские технологии», Владивосток, 2005 г., 45-46.

13. Е.Г. Новоселова, О.В. Глушкова, Д.А. Черенков. В.М. Чудновский, В.И. Юсупов, Е.Е. Фесенко. Иммунный статус животных, подвергнутых воздействию низкоинтенсивного лазерного света. Дальневосточная региональная конференция с Всероссийским участием «Медицинская физика и новейшие медицинские технологии», Владивосток, 2005 г., 47-48.

14. О.В. Глушкова, Е.Г. Новоселова, Д.А. Черенков. М. Чудновский, В.И. Юсупов, Е.Е. Фесенко. Влияние слабого лазерного света на продукцию белков теплового шока. Дальневосточная региональная конференция с Всероссийским участием «Медицинская физика и новейшие медицинские технологии», Владивосток, 2005 г., 49-50.

Принято к исполнению 13/07/2006 Исполнено 13/07/2006

Заказ №513 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 (495) 747-64-70 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Черенков, Дмитрий Александрович

Список сокращений и обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Физические характеристики лазерного излучения.

1.2. Особенности действия НИЛИ на биологические объекты.

1.3. Биологические эффекты низкоинтенсивного лазерного света.

1.4. Возможные молекулярно-клеточные механизмы действия НИЛИ.

1.5. Действие НИЛИ на иммунную систему человека и животных.

1.6. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в терапии.

2. Цитокины, защитные белки, оксид азота, а также естественнее киллерные клетки как основные участники реакции организма на воздействие внешних факторов.

2.1. Фактор некроза опухолей.

2.1.1. Функции ФНО в организме.

2.2. Интерлейкины.

2.2.1. Интерлекин 2.

2.2.2. Интерлейкин 3.

2.2.3. Интерлейкин 6.

2.3. Интерферон.

2.4. Оксид азота (N0).

2.5. Белки теплового шока.

5.6. Естественные киллерные клетки (ЕКК).

ЧАСТЬ II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

1. Материалы и методы исследования.

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние НИЛИ на изолированные иммунокомпетентные клетки.

3.1.1. Влияние НИЛ И на секрецию N0 перитонеальными макрофагами.

3.1.2. Влияние НИЛИ на цитотоксическую активность естественных киллерных клеток селезёнки.

3.1.3. Влияние НИЛИ на продукцию ИФН-у и ФНО-а перитонеальными макрофагами.

3.1.4. Продукция ИЛ-6 перитонеальными макрофагами и лимфоцитами селезёнки.

3.1.5. Продукция ИЛ-2 и ИЛ-3 лимфоцитами селезёнки.

3.1.6. Продукция БТШ70 и БТШ90 лимфоцитами селезёнки.

3.2. Влияние НИЛИ на показатели клеточного иммунитета здоровых животных.

3.2.1. Динамика изменения иммунологических показателей мышей после однократного облучения НИЛИ.

3.2.1.1. Продукция ИЛ-2 Т-лимфоцитами и содержание этого цитокина в сыворотке крови.

3.2.1.2. Продукция ФНО-а перитонеальными макрофагами и Т-лимфоцитами селезенки.

3.2.1.3. Продукция NO перитонеальными макрофагами.

3.2.1.4. Продукция БТШ70 лимфоцитами селезёнки.

3.2.2. Влияние длительного фракционированного облучения НИЛИ на состояние иммунной системы мышей.

3.2.2.1 Количество иммунокомпетентных клеток.

3.2.2.2. Продукция ИЛ-2 Т-лимфоцитами селезёнки и содержание ИЛ-2 в сыворотке крови.

3.2.2.3. Продукция ФНО перитонеальными макрофагами Т- лимфоцитами, и содержание ФНО в сыворотке крови.

3.2.2.4. Секреция оксида азота перитонеальными макрофагами.

3.2.2.5. Продукция БТШ 70 лимфоцитами селезёнки.

3.2.3. Влияние НИЛИ на животных с экспериментальными опухолями.

3.2.3.2. Влияние однократного действия НИЛИ на опухоленосителей.

3.2.3.2.1. Динамика изменения иммунологических показателей организма опухоленосителей после однократного воздействия НИЛИ.

3.2.3.3. Влияние хронического облучения НИЛИ на организм опухоленосителей.

3.2.3.3.1. Влияние НИЛИ на количество иммунокомпетентных клеток.

3.2.3.3.2. Влияние НИЛИ на продукцию ИЛ-2 Т-клетками и его концентрацию в сыворотке крови.

3.2.3.3.3. Влияние НИЛИ на продукцию ФНО макрофагами и Т-лимфоцитами.

3.2.3.3.4. Влияние НИЛИ на секрецию оксида азота.

3.2.3.3.5. Влияние НИЛИ на активность ЕКК

3.2.3.3.6. Влияние НИЛИ на продукцию белков теплового шока в иммунокомпетентных клетках.

3.2.3.3.7. Влияние НИЛИ на размер опухоли и среднюю продолжительность жизни мышей-опухоленосителей.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на продукцию цитокинов, стрессовых белков и оксида азота в клетках иммунной системы мышей"

Исследования закономерностей воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения на живой организм относятся к одной из приоритетных областей отечественной науки (Артюхов и др., 2001; Владимиров и др., 2004; Karu et. al., 2005). Большой поток работ в этой области был вызван двумя причинами: во-первых, прорывом в технологических разработках, и, во-вторых, довольно успешными примерами использования лазерного излучения в различных областях медицины. При этом во многих случаях лазерная терапия не была подкреплена серьезными фундаментальными исследованиями, а успехи в прикладных областях во многом определялись интуицией практикующих врачей. Тем не менее, параллельно с внедрением лазерной терапии в медицинскую практику проводились исследования по выяснению первичных механизмов взаимодействия лазерного света с живой материей, и наиболее заметный вклад в решение этой проблемы был внесен представителями школы Ю.В. Владимирова, который сформулировал три гипотезы о механизмах действия низкоинтенсивного лазерного света (Владимиров, 1994).

Большое количество работ по изучению биологических эффектов лазерного излучения было проведено с использованием гелий-неоновых лазеров с длиной волны 632,8 нм. Имеется ряд сообщений, приводящих убедительные доказательства иммуностимулирующей активности низкоинтенсивного лазерного облучения (Kipshidze et. al., 2001; Dube et. al., 2003). Это свойство низкоинтенсивного лазерного света обусловило привлекательность его использования в терапии широкого спектра патологий, которые связаны с иммунодепрессией, например, многие хронические инфекционные заболевания, воспаления, а также злокачественный рост (Москвин и Буйлин, 2000; Genot & Klastersky, 2005). Несмотря на широкое применение лазерной терапии, пока не установлена общепринятая концепция, касающаяся первичных механизмов взаимодействия лазерного света с биологическими объектами. Кроме того, имеются проблемы, связанные с определением безопасного уровня интенсивности лазерного излучения при его использовании в клинике. Безусловно, большие дозы лазерного излучеиия, используемого для формирования тепловых эффектов, вызывают иммуносупрессию. Например, высокоинтенсивное лазерное излучение с дозой 37,8 Дж/см2 вызывало резкое угнетение активности иммунокомпетентных клеток, экспонированных in vitro, которое выражалось в подавлении продукции ряда цитокинов (Funk et. al., 1993). Имеются предположения о том, что дозы лазерного излучения, используемые для терапевтических целей, не должны превышать 10 Дж/см2 (Klebanov et. al., 1998; Владимиров Ю.А., 1994). Однако есть основания полагать, что в некоторых случаях рекомендованные терапевтические дозы могут также вызывать неблагоприятные побочные эффекты, связанные с высокой чувствительностью клеток иммунной системы к внешним воздействиям.

В настоящее время назрела явная необходимость выяснения чувствительности ключевых звеньев системы клеточного иммунитета животных к воздействию слабого лазерного излучения, причем такое исследование должно быть проведено с использованием различных моделей. Среди основных целей настоящей работы было исследование зависимостей "доза-эффект" для активности клеток иммунной системы, определяемой по секреции ряда цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИФН-у, ФНО-а), оксида азота (N0), активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и экспрессии белков теплового шока (БТШ70 и БТШ90) - как при воздействии на клетки in vitro сверхслабого лазерного излучения, так и при облучении организма in vivo. Для получения более исчерпывающих сведений о характере взаимодействия лазерного излучения с живой клеткой считали целесообразным провести сравнительное исследование ответов клетки в нормальных условиях и при патологии. При использовании животных моделей было необходимо выяснить зависимость эффектов от области аппликации лазерного света на поверхности тела. Кроме того, выяснение чувствительности иммунокомпетентных клеток к воздействию лазерного излучения в дозах, которые на несколько порядков ниже рекомендуемых терапевтических доз, поможет обратить более направленное внимание на проблему безопасности лазерной терапии.

Цель и основные задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в исследовании иммунотропных эффектов малых доз низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) (Х=632,8 нм, 1=0,2 мВт/см ) при воздействии на изолированные лимфоидные клетки in vitro, а также при воздействии in vivo на здоровых животных и на мышей с экспериментальными опухолями, В соответствии с выбранной целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать зависимости "доза-эффект" для активности клеток иммунной системы, определяемой по секреции ряда цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИФН-у, ФНО-а), оксида азота (N0), активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и экспрессии белков теплового шока (БТШ70 и БТШ90) - как при воздействии на клетки in vitro сверхслабого лазерного излучения, так и при облучении организма in vivo.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Черенков, Дмитрий Александрович

выводы

1. Клетки иммунной системы обладают высокой чувствительностью к действию сверхслабого излучения гелий-неонового лазера, при этом ответы клеток сопровождаются дисбалансом продукции цитокинов (ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИФН-у), оксида азота и повышением продукции белков теплового шока (БТШ70) в диапазоне доз падающего излучения 10"3 Дж/см2 — 3,6x10'2 Дж/см2, что указывает на стрессовый характер ответа.

2. В диапазоне сверхмалых доз (10 Дж/см — 10' Дж/см ), которые на несколько порядков ниже рекомендуемых терапевтических, экспериментами in vivo и in vitro доказана зависимость эффектов НИЛИ от дозы, при этом относительно небольшие дозы излучения вызывают стимуляцию активности клеток; напротив, повышение дозы приводит к иммуносупрессии. Это доказано путем оценки уровней продукции цитокинов, оксида азота, белков теплового шока и активности естественных киллерных клеток.

3. При облучении целого организма мыши эффекты сверхмалых доз лазерного излучения зависят не только от дозы, но и от локализации облучаемого участка кожи. В диапазоне сверхнизких доз более эффективным для модуляции активности иммунокомпетентных клеток оказалось облучение проекции зоны тимуса -клеточные ответы проявлялись быстрее и были более выраженными в сравнении с экспозицией поверхности кожи задней конечности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенной работы было показано, что низкоинтенсивное лазерное облучение способно вызывать не только стимуляцию клеток иммунной системы, но при определенных условиях приводить к угнетению их активности. Например, активность естественных киллерных клеток (ЕКК), являющихся важной составляющей неспецифической иммунной защиты, можно было регулировать, изменяя дозу воздействия низкоинтенсивным красным светом, а также локализацию облучаемого участка тела. В этом случае фракционированное облучение зоны тимуса малой дозой приводило к подавлению активности ЕКК, а облучение в том же режиме поверхности кожи в области задней лапы, напротив, стимулировало активность этих клеток. Подобные же закономерности ответа клеток на пролонгированное повторяющееся каждые третьи сутки воздействие in vivo светом гелий-неонового лазера мы обнаружили при исследовании продукции цитокинов, оксида азота и белков теплового шока у здоровых животных.

Что же касается использования фракционированного режима облучения лазерным светом животных с экспериментальными опухолями, то нам не удалось обнаружить его лечебного эффекта. Действительно, при облучении опухоленосителей не было выявлено ни снижения уровня дисбаланса клеточного иммунитета, вызванного опухолевым ростом, ни торможения роста злокачественных новообразований, ни сколько-нибудь заметного увеличения продолжительности жизни животных. Тем не менее, такой экспериментальный результат не отменяет самой возможности применения лазерной терапии при злокачественном росте, но указывает на то, что использованный режим с постепенным увеличением кумулятивной дозы не является оптимальным. Действительно, в работе показано, что если была применена только однократная экспозицию in vivo, то в течение нескольких суток после воздействия лазерным светом наблюдали стимуляцию противоопухолевого иммунитета.

Показанная стимуляция ключевых звеньев клеточного иммунитета при воздействии сверхслабых доз лазерного света и возникновение противоположного эффекта (угнетения) при возрастании дозы, отражает механизм возникновения и последующего снижения (при накоплении дозы) уровня адаптивного ответа лимфоидных клеток. Такая закономерность позволяет сделать вывод о стрессовой реакции клеток на сверхслабое лазерное излучение. Действительно, в работе впервые было обнаружено, что низкоинтенсивное лазерное излучение вызывает экспрессию индуцибельных форм белков теплового шока, БТШ70 и

БТШ90, являющихся главными маркерами клеточного стресса. Известно, что индуцибельные формы белков теплового шока, продуцируемые при действии целого ряда повреждающих факторов, таких как высокая температура, ионизирующая и неионизирующая радиация, нейротоксины, тяжелые металлы являются главным внутриклеточным фактором защиты от этих воздействий.

Дозовые зависимости изменений активности клеток иммунной системы при воздействии иизкоиитепсивпого лазерного света были также выявлены при облучении изолированных клеток мышей-самцов NMRI. Так, облучая популяцию Т лимфоцитов и макрофагов in vitro, мы показали, что при дозах, не превышающих 6><10" Дж/см , наблюдается стимуляция продукции ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИФН-у, оксида азота (N0), БТШ70 и активности ЕКК. Увеличение дозы облучения приводило, в основном, к угнетению секреторной активности макрофагов и Т лимфоцитов, а также к подавлению цитотоксической активности ЕКК. Таким образом, при воздействии in vivo и in vitro лазерным светом чрезвычайно низкой интенсивности было отмечено общее свойство низкоинтенсивиого лазерного света: несмотря на то, что в работе использовали диапазон очень низких доз излучения, внутри этого диапазона проявлялись дозозависимые эффекты действия на лимфоидные клетки. Это указывает на то, что в отличие от других видов неионизирующих излучений, например низкоинтеисивпых ЭМИ КВЧ и ЭМИ СВЧ, лазерный свет является более действенным и тонким инструментом, способным модулировать активность функционирования лимфоидных клеток, и, следовательно, вызывать заметные изменения иммунного статуса животных. Результаты данной работы имеют прямое отношение к проблеме безопасности лазерной терапии, при использовании которой следует учитывать, что незначительное изменение дозы лазерного излучения может изменить знак воздействия и лечебный эффект не будет достигнут. Это указывает на необходимость проведения тщательного параллельного мониторинга активности главных регуляторных систем организма, в том числе состояния иммунной системы, в процессе проведения лазерной терапии. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования по уточнению норм безопасности при использовании терапевтических доз лазерного излучения.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Черенков, Дмитрий Александрович, Пущино

1. Adamson G.M. & Billings R.E. Cytokine toxicity and induction of NO synthase activity in cultured mouse hepatocytes. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1993, Vol. 119. P. 100-107.

2. Aggarwal B.B. & Natarajan K. TNF: Developments during the last decade. // Eur. Cytokine Netw. 1996. Vol. 7 (2). P. 93-124.

3. Aglietta M., Pasquino P., Sanavio F. et al. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor and interleukin 3: target cells and kinetics of response in vivo. // Stem Cells. 1993. Vol. 11. Suppl.2. P. 83-87.

4. Ahmad H., Srivastova R.C., Agarwal R., Mukhtar H. // Biochem and Biophys. Res. Communs. 1997. V. 232. P. 328.

5. Akashi K. et al. IL-4 suppresses the spontaneous growth of chronic myelomonocytic leukemia cells // Shibuya T, Harada M, Takamatsu Y, Uike N, Eto T, Niho Y ; J. Clin. Invest. 199l.V. 88. P. 223.

6. Alexiades-Armenakas M., Laser-mediated photodynamic therapy. Clin. Dermatol. 2006. V. 24(1). P. 16-25.

7. Al-Ramadi B.K., Meissler J.J.Jr., Huang D., Eisenstein Т.К. Immunosuppression induced by nitric oxide and its inhibition by interleukin-4. // Eur. J. Immunol. 1992. Vol. 22. P. 2249-2254.

8. Amato R.J., Morgan M., Rawat A. Phase I/II study of thalidomide in combination with interleukin-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma. // Cancer. 2006. Feb 10; Epub ahead of print. PMID: 16475152 [PubMed as supplied by publisher],

9. Amento E.P., Ehsani N., Palmer H., Libby P. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. // Arteriolscl. Thromb. 1991. Vol. 11 (5). P. 12231230.

10. Arnold W.P., Mittal C.K., Katsuki S., Murad F. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. V. 74. P. 3203.

11. Arzt E., Stalla G.K. // Neuroimmunomodulation. 1996. V. 3. P. 28.

12. Azem A., Oppliger W., Lustig A. et al. The mitochondrial hsp70chaperone system, effect of adenine nucleotides, peptide substrate, and mGrpE on the oligomeric state of mhsp70. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 20901-20906.

13. Barlozzari Т., Reynolds C.W., Herberman R.B. In vivo role of natural killer cells: Involvement of large granular lymphocytes in the clearance of tumor cells in anti-asialo GM1-treated rats. // J. Immunol. 1983. V. 131. P. 1024-1027.

14. Basford J.R. Low-energy laser therapy: controversies and new research findings. // Lasers Surg. Med. 1989. № 1. P. 1-5.

15. Berk B.C., Abe J.I., Min W. et al. Endothelial atheroprotective and antiinflammatory mechanisms. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. Vol. 947. P. 93-109.

16. Bernardy P., Scorrano L., Colonna R., Petronilli V., Di Lisa F. Mitochondria and cell death. Mechanistic aspects and metodological issues. // Eur. Jorn. Biochem. 1999. Vol. 264. №3. P. 687-701.

17. Beutler В., Cemari A. The biology of cachectin/TNF a primary mediator of the host response // Ann. Rev. Biochem. 1989. V. 7. P. 625-655.

18. Beutler В., Cemari A. The biology of cachectin/TNF a primary mediator of the host response // Ann. Rev. Biochem. 1989. V. 7. P. 625-655.

19. Beutler В., Cerami A. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator //Ann. Rev. Biochem. 1988. Vol.57. P. 505-518.

20. Bose M. & Farnia P. Proinflammatory cytokines can significantly induce human mononuclear phagocytes to produce nitric oxide by a cell maturation-dependent process. // Immunol. Lett. 1995. Vol. 48. P. 59-64.

21. Bredt D.S., Snyder S.H. // Annu. Rev. Biochem. 1994. V. 63. P. 175-195.

22. Brennan F.M., Maini R.N., Feldmann M. TNF alpha a pivotal role in rheumatoid arthritis? // Br. J. Rheumatol. 1992. Vol. 31(5). P. 293-298.

23. Brooks C.G., Kuribayashi K., Sale G.E., Henney C.S. Characterization of five cloned murine cell lines showing high cytolytic activity against YAC-1 cells. // J. Immunol. 1982. V. 128. P. 2326.

24. Brosseau L., Welch V., Wells G., Tugwell P., de Bie R., Gam A., Harman K„ Shea В., Morin M. Low level laser therapy for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a metaanalysis. // J. Rheumatol. 2000. V. 27(8). 1961-1969.

25. Brown C.R., Martin R.L., Hansen W.J., Beckman R.P., Welch W.J. The constitutive and stress-inducible forms of hsp70 exhibit functional similarities and interact with one another in an ATP-dependent facion. // J. Cell. Biol. 1993. V. 120 P. 1101-1112.

26. Brown G.C. Nitric oxide and mitochondrial respiration // Biochem. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1411. P. 351-369.

27. Burdach S., Levitt L. T cell regulated hematopoiesis-molecular interactions in hematopoietic control by CD2 and interleukin 2. // Behring. Inst. Mitt. 1988. V. (83). P. 56-67.

28. Burduli N.M., Gutnova S.K. State of humoral immunity and phagocytic activity of neutrophils in patients with ulcer and effect of low-intensity laser therapy. // Eksp Klin Gastroenterol. 2004; V. (4). P. 29-32.

29. Burger D. Cell contact-mediated signaling of monocytes by stimulated T cells: a major pathway for cytokine induction. // Eur Cytokine Netw. 2000. V. 11(3). P. 346-53.

30. Busse R., Fleming I. // Ann. Med. 1995. Vol. 27 P. 331-340.

31. Calza L., Giardino L., Cecatelli S. //Neuro Report. 1993. V. 4. P. 627-630.

32. Carson W.E., Haldar S, Baiocchi R.A., Croce C.M., and Caligiuri M.A. The c-kit ligand suppresses apoptosis of human natural killer cells through the up-regulation of bcl-2. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994. V. 91. P. 7553-7557.

33. Castro D.J., Saxton R.E., Soudant J. The concept of laser hpototeraphy. // Otolaringol. Clin. North. Am. 1996. Vol. 29. №6. P. 1011-1029.

34. Chen S., Smith D.F., Hop as an adaptor protein in the Hsp70 and Hsp90 mashinery. // J. Biol. Chem. 1998. V.273. P. 35194-35200.

35. Chhatwal V.J.S., Ngoi S.S., Chan S.T.F., Chia Y.W., Moochhala S.M. // Carcinogenesis. 1994. V. 15. P. 2081.

36. Cohen L., David В., Cavaillon J.M. Interleukin 3 enhances cytokine production by LPS-stimulated macrophages. // Immunol. Lett. 1991. Vol. 28. P. 121-126.

37. Colotta F., Re F., Polentarutti N. et al. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products. // Blood. 1992. Vol. 80. P. 2012-2020.

38. Corral-Baques M.I., Rigau Т., Rivera M., Rodriguez J.E., Rigau J. Effect of 655-nm diode laser on dog sperm motility. // Lasers Med Sci. 2005. V. 20 (1) P. 28-34.

39. Crapper R.M. & Schrader J.W. Frequency of mast cell precursors in normal tissues determined by an in vitro assay: antigen induces parallel increases in the frequency of P cell precursors and mast cells. // J. Immunol. 1983. Vol. 131 (2). P. 923-928.

40. Dardenne M., Savino W. // Advances Neuroimmunol. 1996. V. 6

41. De Vree W.J., Essers M.C., De Bruijn H.S., Star W.M., Koster G.F., Sluiter V. Evidence for an important role of neutrofils in efficiecy of photodynamyc theraphy in vivo. //Cancer Res. 1996. Vol. 56. №13. P. 2908-2911.

42. Defino D., Adanrio F.D. // Int. J. Immunopharmacol. 1991. Vol. 13. № 7. P. 943954.

43. Dinapoli M.R., Calderon C.L., Lopez D.M. // J. Exptl Med. 1996. V. 183. P. 1323.

44. Dionetto P., D'Ovido M., Franz S. Treatment of Herpes Zoster whith LLLT and magneto theraphy. // Laser therahpy. 1994. Vol. 6. № 1. P. 35.

45. Dix R.D., Cousins S.W. Interleukin-2 immunotherapy and AIDS-related cytomegalovirus retinitis.Curr. HIV Res. 2004. V. 2(4). P. 333-342.

46. Dong Z., Staroselsky A.H., Qi X., Xie K., Filder I.J. // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 789.

47. Dougherty Т.J., Gomer С.J., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic theraphy // J. Natl. Cancer Inst. 1998. Vol. 90. №12. P. 889-905.

48. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. et al. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure. // Int. J. Cardiol. 1996. Vol. 54. P.217-225.

49. Drapier J.C., Pellat C., Henry Y. // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 10162.

50. Dube A., Bansal H., Gupta P.K. Modulation of macrophage structure and function by low level He-Ne laser irradiation. // Photochem Photobiol Sci. 2003. V. 2(8). P. 851-855.

51. Ehrlich L.A., Chung H.Y., Ghobrial I., Choi S.J., Morandi F., Colla S., Rizzoli V., Roodman G.D., Giuliani N. IL-3 is a potential inhibitor of osteoblast differentiation in multiple myeloma. // Blood. 2005. V. 106(4). P. 1407-1414.

52. Eigler A. et al. Exogenous and endogenous nitric oxide attenuates tumor necrosis factor synthesis in the murine macrophage cell line RAW 264.7 // Moeller J., Endres S.; J Immun. 1995. V. 154. 8. P. 4048-4054.

53. Evans S., Matthews W., Perry R., Fracker D., Norton J., Pass H.I. Effect of photodynamic therapy on tumor necrosis factor production by murine macrophages. // J. Natl. Cancer Inst. 1990. Vol. 82. №1. P. 34-39.

54. Farago K. Low power laser in dermatology. // Laser Theraphy. 1994. Vol. 6. № 1.

55. Fast D.J., Lynch R.C. Leu R.W. Interferon-gamma, but not interferon-alpha beta, synergizes with tumor necrosis factor-alpha and lipid A in the induction of nitric oxide production by murine L929 cells. // J. Interferon Res. 1993. Vol.13. P. 271-278.

56. Ferencik M. Handbook of Immunochemistry. // Alfa-Verlag. 1993. 519 p.

57. Fingar V.H., Wieman T.J., Doak K.W. Role of thromboxane and prostacicline release on photodynamic theraphy induced tumor destruction. // Cancer Research. 1990. Vol. 50. №9. P. 2599-2603.

58. Fink A.L. Chaperone-mediated protein folding. // Physiol. Rev. 1999. V. 79. P. 425-449.

59. Fisher A.M., Murphree A.L., Gomer C.J. Clinical and preclinical photodynamyc therapy. // Lasers Surg. Med. 1995. Vol. 17. №1. P. 2-31.

60. Fong Y., Tracey K.J., Moldawer L.L. et al. Antibodies to cachectin/tumor necrosis factor reduce interleukin 1 beta and interleukin 6 appearance during lethal bacteremia. //J. Exp. Med. 1989. Vol. 170. P. 1627-1633.

61. Friedman R.M. // Bact. Rev. 1977. V. 41. P. 543.

62. Furchgott R.F., Zavadzki J.V. // Nature. 1980. V. 288. P. 373.

63. Furlong В., Henderson A.H., Lewis M.J., Smith J.A. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregation. // Brit. J. Pharmacol. 1987. Vol. 90. P. 687-692.

64. Galabru J., Hovanessian A.G. // Bull. Inst. Pasteur. 1984. V. 82. P. 283.

65. Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirardello A., Grandemange S., Hoffman H.M., Manna R., Podswiadek M., Punzi L., Sebastiani G.D., Touitou I., Doria A. Autoinflammatory syndromes. // Clin. Exp. Rheumatol. 2006. V. 24. P. 79-85.

66. Genot M.T., Klastersky J. Low-level laser for prevention and therapy of oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy. // Curr. Opin. Oncol. 2005. V. 17(3). P. 236-240.

67. Giese A.C. Photosensitization of organisms with special reference to natural photosensitizers // F. Hillenkampf, R. Pratesi, С Sacchi (Eds.), Lasers in Biology and Medicine. New York. Plenum Press, 1980. P. 299-314.

68. Girotti A. Lipid hydroperoxide generation, turnover and effector action in biologycal systems.//J. Lipid Res. 1998. Vol. 39. №8. P. 1529-1542.

69. Gollnick S.O., Liu X., Owczarczak В., Musser D.A. Henderson B.W. Altered expression of interleukin 6 and interleukin 10 as a result of photodynamic theraphy in vivo. И Cancer Res. 1997. Vol. 57. №18. P. 3904-3909.

70. Gollnick S.O., Vaughan L., Henderson B.W. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic theraphy.// Cancer Res. 2002. Vol. 62. №6. P. 1604-1608.

71. Gomer C.J., Luna M., Ferrario A., Wong S., Fisher A.M., Rucker N. Cellular targets and molecular responses associated with photodynamic therapy. // J. Clin, laser Med. Surg. 1996. Vol. 14. №5. P. 315-321.

72. Gorelik E., Heberman R. Role of natural killer (NK) cells in control of tumor growth and metastatic spread. // Cancer Immunology. 1986. P. 151.

73. Graier W.F., Sturek M„ Kukovetz W.R. // Endothelium. 1994. Vol. 1. P. 126-132.

74. Gulsoy M., Ozer G.H., Bozkulak 0., Tabakoglu H.O., Aktas E., Deniz G., Ertan C. //J Photochem Photobiol B. 2005. Dec 30; Epub ahead of print.

75. Habtemariam S. Natural inhibitors of tumour necrosis factor-alpha production, secretion and function // Planta Med. 2000. V. 66. 4. P. 303-313.

76. Hamblin M.R., Newman E.L. On the mechanism of the tumor-localising effect in photodynamic theraphy. // J. Photochem. Photobil. B. 1994. Vol. 23. №1. P.3-8.

77. Hartl F.U., Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in the cytosol: from nascet chain to folded protein. // Science. 2002. V. 295. P. 1852-1858.

78. Hartmann P., Franzen C., Rubbert A., Rogowski J., Kailus M., Salzberger B. Blockade of TNF does not alter oxygen burst and phagocytosis of human neutrophils in patients with rheumatoid arthritis. // Immunobiology. 2005. V. 209(9). P. 669-679.

79. Hawkins D.H., Abrahamse H. The role of laser fluence in cell viability, proliferation, and membrane integrity of wounded human skin fibroblasts following helium-neon laser irradiation. // Lasers Surg Med. 2006. V. 38(1) P. 74-83.

80. Heberman R.B. et al. Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngenic and allogenic tumours, I: distribution of reactivity and specificity. // Int. J. Cancer. 1976. V. 16. P. 216-229.

81. Hemvani N., Chitnis D.S., Bhagwanani N.S. Helium-neon and nitrogen laser irradiation accelerates the phagocytic activity of human monocytes. // Photomed. Laser Surg. 2005. V. 23(6) P. 571-574.

82. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic theraphy work? // Photochem. Photobiol. 1992. Vol. 55. №1. P. 145-147.

83. Henderson B.W., Sitnik-Busch T.M., Vaughan L.A. Potentiation of photodynamic theraphy antitumor activity in mice by nitric oxide syntase inhibition is fluence rate dependent. // Photochem. Photobiol. 1999. Vol. 70. №1. P. 64-71.

84. Herbert K.E., Bhusate L.L., Scott D.L. et al. Effect of laser light at 820 nm on adenosine nucleotide levels in human lymphocytes // Laser Life Sci. 1989. Vol. 46. P. 37-46.

85. Herman S., Kalechman Y., Gafter U., Sredni В., Malik Z. Photofrin 2 induces cytokine secretion by mouse spleen sells and human peripheryal mononuclear cells. // Immunopharmacology. 1996. Vol. 31. № 2-3. P. 195-204.

86. Hesla J.S., Preutthipan S., Muguire M.P., Chang T.S.K., Wallach E.E., Dharmarajan A.M. // Fertil. Steril. 1997. V. 67. P. 548.

87. Hussain N., Das Т., Ram L.S., Sumasri K. Persistent choroidal thickening despite photodynamic therapy for circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2006. V. 37(1). P. 76-78.

88. Ignargo L.J. // FASEB Journal. 1989. Vol. 3. P. 31-36.

89. Ignarro L.J., Wood K.S., Byrns R.E. // Circulation. 1986. V. 74. P. 287.

90. Ihle J.N., Keller J., Henderson L. et al. Procedures for the purification of interleukin-3 to homogenity. // J. Immunol. 1982. Vol. 129 (6). P. 2431-2436.

91. Jaattela M. Heat shock proteins as sellular lifeguards. // Ann. Med. 1999. V. 31. P. 261-271.

92. Jaworowski A., Maslin C.L., Wesselingh S.L. The use of growth factors and cytokines to treat opportunistic infections in HIV-1 disease. // Sex Health. 2004. V. 1(3): P. 161-74.

93. Jordan M.L., Rominski В., Jaquinsgersti A., et al. // Surgery. 1995. Vol. 118. P. 138-146.

94. Jori G. Photosentizied prosesses in vivo: proposed phototerapeutic applications. // Photochem. Photobiol. 1990/ Vol. 52. № 2. P. 49-43.

95. Kalra J., Kumar P., Mantha S.V., Prasad K. An increased chemiluminescence by activated polymorphonuclear (PMN) leukocytes in prevented by oxygen free radical scavengers // Clin. Chem. 1994. V. 40. № 6. P. 1125-1129.

96. Kandolf-Sekulovic L., Kataranovski M., Pavlovic M.D. Immunomodulatory effects of low-intensity near-infrared laser irradiation on contact hypersensitivity reaction. // Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2003. V. 19(4). P. 203-212.

97. Kare K., Hanson M., Kiessling R. // Immunol. Today. 1991. Vol. 12. № 10. P. 343-345.

98. Karu T.I. Effect of Visible Radiation on Cultured Cells. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1990. Vol. 52. P. 1089 1098.

99. Karu T.I. Primary and secondary mechanisms of action of visible-to-near IR radiation on cells. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1999. Vol. 49. P. 1-17.

100. Karu T.I. The Science of low Power Laser Theraphy. / Gordon and Breach. London. 1998.

101. Karu T.I., Kalendo G.S., Letorhov V.S. Control of RNA synthesis rate in tumor cells HeLa by action of low-intensity visible light of cooper laser. // Lett. II Nuovo Cimento. 1981. Vol. 32. P. 55-59.

102. Karu T.I., L. Pyatibrat, G. Kalendo. Irradiation with He-Ne-laser increases ATP level in cells cultivated in vitro. //J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1995. Vol. 27. P. 219-223.

103. Karu T.I., Photobiology of low-power laser theraphy. Harwood Acad. Publ. Chur. London, 1989.

104. Karu T.I., Pyatibrat L.V., AfanasyevaN.I. Cellular effects of low power laser therapy can be mediated by nitric oxide. // Lasers Surg. Med. 2005 V. 36(4). P. 307314.

105. Kassak P., Sikurova L., Kvasnicka P., Bryszewska M. The response of Na(+)/K(+)-ATPase of human erythrocytes to green laser light treatment. // Physiol Res. 2005. May 24; Epub ahead of print.

106. Katschinski D.M. et al. Role of tumor necrosis factor a in hyperthermia-induced apoptosis of human leukemia cells // Robins H.I., Schad M., Frede S., Fandrey J.; Cancer Res. 1999. V. 59. P. 3404-3410.

107. Kawase I., Urdal D.L., Brooks C.G., Henney C.S. Selective depletion of NK cell activity in vitro and its effect on the growth of NK sensitive and NK resistant tumor cell variants. // Int. J. Can. 1982. V. 29. P. 567.

108. Kemmotsu O., Saito Y., Enya T. et al., He-Ne-laser irradiation accelerates healing and reduces pain in the acute phase of Herpes Zoster. // Laser Theraphy. 1994. Vol. 6. № l.P. 44.

109. Kimber I, Cumberbatch M. Stimulation of Langerhans cell migration by tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha). // J Invest Dermatol. 1992. V. 99. 5. P. 48-50.

110. Kintzel P.E. & Calis K.A. Recombinant interleukin-2: a biological response modifier. // Clin. Pharm. 1991. Vol. 10 (2). P.l 10-128.

111. Kirichuk V.F., Mareev O.V., Diudina OIu. Changes in platelet function in children with acute or chronic tonsillitis. // Vestn. Otorinolaringol. 2004. V. (5). P. 13-16.

112. Kishimoto T. The biology of IL-6 // Blood. 1989. V. 74. №1. P. 1-10.

113. Kisich K.O. et al. Specific inhibition of macrophage TNF-alpha expression by in vivo ribozyme treatment // Malone R.W., Feldstein P.A., Erickson K.L.; J Immun. -1999. V.163.P. 2008-2016.

114. Klebanoff S.I. in: Peroxidases in Chemistry and Biology / Evers J., Evers K.E., Grisham M.B. (Eds.) CRC Press Boca Raton, Ann Arbor, Boston. 1991.

115. Klebanoff S.J., Vadas M.A., Harlan J.M. et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor. // J. Immunol. 1986. Vol. 136. P. 4220-4225.

116. Knowles R.G. Moncada S. // Nat. Med. 1994. Vol. 298. Pt. 2. P. 249-258.

117. Kobayashi D., Watanabe N., Yamauchi N. et al. Protein kinase С inhibitors augment tumor-necrosis-factor-induced apoptosis in normal human diploid cells. // Chemotherapy. 1997. Vol. 43 (6). P. 415-423.

118. Kolb H. & Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: a pathogenetic factor in autoimmunity. // Immunol. Today. 1992. Vol. 13. P. 157-160.

119. Koller MD., Targeted therapy in rheumatoid arthritis. // Wien. Med. Wochenschr. 2006. V. (1-2). P. 53-60.

120. Korbelik M., Cecic I. Contribution of mieloid and lymphoid host cells curative outcome of mouse sarcoma tratement by photodynamic therapy. // Cancer Lett. 1999. Vol. 137. №1. P. 91-98.

121. Korbelik M., Krosl G. Enhanced macrophage cytotoxicity against tumor cells treated with phptodynamic therapy. // Photochem. Photobiol. 1994. Vol. 60. P. 497-502.

122. Korbelik M., Parkins C., Shilbuya H., Cecic I., Strafford M.R.L., Chaplin D.J. Nitryc oxide production by tumor tissue: impact on the response to photodynamic theraphy. // Br.J. Cancer. 2000. Vol. 82. №11. P. 1835-1843.

123. Kovacheva S., Ribarov S.R. // Lung. 1995. Vol. 173. P. 255-263.

124. Kroncke K. D., Fehsel K., Kolb-Bachofen V. // Biol. Chem. Hoppe-Seyler.1995. Vol. 376. P. 327-343.

125. Krosl G., Korbelik M., Dougherty G.J. Induction of immune cell infiltration into murine SCCV1I tumor photoforin-based photodynamyc theraphy. // Br. J.Cancer. 1995 Vol. 71. №3. P. 549-555.

126. Kumaraguru U., Gierynska M, Norman S., Bruce B.D., and Rouse B.T. // J. Virol. 2002 V. 76.136-141.

127. Lam M., Oleinick N., Nieminen A. Photodynamic theraphy induced apoptosis in epidermoid carcinoma cells. Reactive oxigen spcies and mitochondrial inner membrane permeabilization. // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. №50. P. 47379-47386.

128. Lanier L.L. The relationship of CD16 (Leu-11) and Leu-19 (NKH-1) antigen expression on human peripheral blood NK cells and cytotoxic T lymphocytes. // J. Immunol. 1986. V. 136. P. 4480-4486.

129. Lazutka J.R. Genetic toxicity of cytokines. // Mutat. Res. 1996. Vol. 361 (2-3). P. 95-105.

130. Lee J.Y., Sullivan K.E. Gamma interferon and lipopolysaccharide interact at the level of transcription to induce tumor necrosis factor alpha expression // Infection and Immunity. 2001. V. 69.5. P. 2847-2852.

131. Lefer A.M. & Lefer D.J. Endothelial dysfunction in myocardial ischemia and reperfusion: role of oxygen-derived free radicals. // Basic Res. Cardiol. 1991. Vol. 86. Suppl.2. P. 109-116.

132. Leibson P.J. Signal transduction during natural-killer-cell activation: inside the mind of a killer. // Immunity. V. 1997. P. 655-661.

133. Leskovar P., Zanon R., Nachabor F. et al. // Dtsch. Z. Onkol. 1993. Bd 25. № 1. S. 12-18.

134. Li C.-B. et al. Cloning and expression of murine lymphotoxin cDNA // Gray P.W., Lin P.-F., McGrath K.M., Ruddle F.H. and Ruddle N.H.; J.Immunol. 1987. V.138. P. 4496-4501.

135. Li C.-B. et al. Cloning and expression of murine lymphotoxin cDNA // Gray P.W., Lin P.-F., McGrath K.M., Ruddle F.H. and Ruddle N.H.; J.Immunol. 1987. V.138. P. 4496-4501.

136. Lindemann A. & Mertelsmann R. Interleukin-3: structure and function. // Cancer Invest. 1993. Vol. 11(5). P. 609-623.

137. Lindquist S. Craig E.A. The heat shock proteins. Annu. Rev. Genet. 1988. V. 22. P. 631-677.

138. Liu J., Marino M.W., Wong G. et al. TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination. //Nat. Med. 1998. Vol. 4. P.78-83.

139. Lloyds D., Brindle N.P.J., Hallett M.B. Priming of human neutrophils by tumour necrosis factor-a and substance P is associated with tyrosine phosphorylation // Immunology. 1995. V. 84. № 2. P. 220-226.

140. Lubart R., Friedmann H., Levinshal Т., Lavie R., Breitbart H. Effect of light on calcium transport in bull sperm cells. J Photochem Photobiol B. 1992 Sep 15; 15(4), P. 337-41.

141. Luksiene Z. Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment. // Medicina (Kaunas). 2003. V. 39(12). P. 1137-50.

142. Lynch D.H., Haddad S., King V.G., Ott M.J., Straight R.C., Jolles C.J. Systemic immunosupression indused by photodynamic therapy (PDT) is adoptively transferred by macrophages // Photochem. Photobiol. 1989. V. 49. P. 453-458.

143. Lysov N.A. Intravascular laser theraphy of acute thrombophlebitis of lover extremities // The first world congress for electricity and magnetism in biology and medicine. Florida. 1992. P. 89.

144. Maihofner C., Handwerker H.O., Neundorfer В., Birklein F. // Mechanical hyperalgesia in complex regional pain syndrome: a role for TNF-alpha? // Neurology. 2005. V. 65(2). P. 311-313.

145. Mann-Chandler M.N., Kashyap M., Wright H.V., Norozian F., Barnstein B.O., Gingras S., Parganas E., Ryan J.J. IFN-gamma induces apoptosis in developing mast cells. // J. Immunol. 2005. V. 175(5). P. 3000-3005.

146. Maranda E, Robak T. Biology and clinical pharmacology of tumor necrosis factor alpha // Merkuriusz Lek. 1997. V. 2.12. P. 355-358.

147. Marietta M.A.//J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 12231-12234.

148. Marietta M.A., Yoon P.S., Iyengar R. et al. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: nitric oxide is an intermediate. // Biochemistry. 1988. Vol. 27 (24). P. 8706-8711.

149. Mauel J., Corradin S.B., Buchmuller-Rouiller Y. Nitrogen and oxygen metabolites and the killing of Leishmania by activated murine macrophages. // Res, Immunol, 1991, Vol. 142 (7). P. 577-580.

150. McCann S., Kimura M., Karanth S. et al. Role of nitric oxide in the neuroendocrine responses to cytokines. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 840. P. 174-184.

151. McKelvey T.G., Hollwarth M.E., Granger D.N. et al. Mechanisms of conversion of xanthine dehydrogenase to xanthine oxidase in ischemic rat liver and kidney. // Am. J. Physiol. 1988. Vol. 254. 5 Pt .1. P. G753-G760.

152. Mills C.D. Molecular basis of "suppressor" macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway. // J. Immunol. 1991. Vol. 146 (8). P. 27192723.

153. Mills C.D. Molecular basis of "suppressor" macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway. // J. Immunol. 1991. Vol. 146 (8). P. 27192723.

154. Milojevic M., Kuruc V. Low power laser biostimulation in the treatment of bronchial asthma. // Med Pregl. 2003. V. 56(9-10) P. 413-418.

155. Minamikawa Т., Sriratana A. Chloromethyl-X-rosamine (Mito Tracker Red) photosensitises mitochondria and induses apoptosis in intact human cells. // J. Cell. Sci. 1999. Vol. 112. Pt 4. P. 2419-2430.

156. Mittal C.K. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. V. 193. P. 126-132.

157. Moore J.V., West C.M., Whitehurst C. the biology of photodynamic theraphy. // Phys. Med. Biol. 1997. Vol. 42. №5. P. 913-935.

158. Moore К. C. Laser theraphy in post herpetic neuralgia. // Laser Theraphy. 1996. Vol. 8. № l.P. 48.

159. Moore K.C. Post herpetic neuralgia as a complication of malignant disease and its treatement using a GaAlAs diode laser. // Laser Theraphy. 1996. Vol. 8. № 1. P. 49

160. Morreta A., Bottino C., Vitale M., Pende D., Cantoni C., Mingari MC., Biassoni R., Morreta L. Activating receptors and coreceptors involved in human natural-killer-cell-mediated cytolysis. //Annu. Rev. Immunol. 2001. V. 19. P. 197-223.

161. Morris C.F., Young I.G., Hapel A.J. Molecular and cellular biology of interleukin-3. // Immunol. Ser. 1990. Vol. 49. P. 177-214.

162. Mui A.L., Kay R.J., Humphries R.K., Krystal G. Ligand-induced phosphorylation of the murine interleukin 3 receptor signals its cleavage. // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 10812-10816.

163. Murell A.C., Francis M.J.O., Bromely L. Modulation of fibroblast proliferation by oxygen free radicals. // Biochem. J. 1990. Vol. 265. P. 659-665.

164. Murray J., Barbara J.A.J., Dunkley S.A. et al. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha: requirement for TNFR55 and TNFR75 for induction of apoptosis in vitro. // Blood. 1997. Vol. 90. P. 2772-2783.

165. Myint Y.Y., Miyakawa K., Naito M. et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 correct osteopetrosis in mice with osteopetrosis mutation. // Amer. J. Pathol. 1999. V.154 (2). P. 553-566.

166. Neta R. & Oppengeim J. Radioprotection with cytokine-learning from nature to cope with radiation damage. // Cancer Cells. 1991. Vol. 3. P. 391-396.

167. Niemeyer C.M., Sieff C.A., Smith B.R., Ault K.A., and Nathan D.G. Hematopoesis in vitro coexists with natural killer lymphocytes. // Blood. 1989. V. 74. № 7. P. 2376-2382.

168. Okabe S. et al. New TNF-alpha releasing inhibitors, geraniin and corilagin, in leaves of Acer nikoense, Megusurino-ki // Suganuma M, Imayoshi Y, Taniguchi S, Yoshida T, Fujiki H.; Biol Pharm Bull. 2001. V.24. P.l 145-1148.

169. Ottawa Panel. Ottawa Panel Evidence-Based Clinical Practice Guidelines for Electrotherapy and Thermotherapy Interventions in the Management of Rheumatoid Arthritis in Adults. // Phys. Ther. 2004. V. 84(11). P. 1016-1043.

170. Palacios M., Knowles R.G., Moncada S. Enhancers of nonspecific immunity induce nitric oxide synthase: induction does not correlate with toxicity or adjuvancy. // Eur. J. Immunol. 1992. Vol. 22 (9). P. 2303-2307.

171. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. // Nature. 1987. Vol. 327 (6122). P. 524-526.

172. Pass H.I. Photodynamic theraphy in oncology: mecanisms and clinical use. // J. Natl. Cancer Inst. 1993. Vol. 85. № 6. P. 443-456

173. Petrek M., Hubacek J., Ordeltova M. Immunomodulatory effects of laser therapy in the treatment of chronic tonsillitis. // Acta. Univ. Palacki. Olomuc. Fac. Med. 1991. V. 129 P. 119-126.

174. Petrov A.V. Effect of low intensity helium-neon laser and decimeter electromagnetic irradiation on functional indices of immune cells in patients with rheumatoid arthritis. // Lik Sprava. 2004 V.(2) P. 30-35.

175. Pfister H. et al. Lipopolysaccharide synergizes with tumour necrosis factor-alpha in cytotoxicity assays // Hennet T, Jungi TW.; Immunology. 1992. V. 77.3. P. 473-476.

176. Pirozhkov A., Dozmorov I., Petrov R. The growth of hemopoietic stem cells is inhibited by natural killers only in the nonsyngeneic microenvironment. // Transplantation. 1995. V. 58. № 3. P. 345-349.

177. Ponomarenko G.N., Obrezan A.G., Stupnitskii A.A., Tishakov A.Y., Kostin N.A. Genetic determinants of efficiency of magnetic laser therapy of essential hypertension. // Bull. Exp. Biol. Med. 2005. V. 139(3):300-304.

178. Porter AG. Human tumour necrosis factors-alpha and -beta: differences in their structure, expression and biological properties // Microbiol Immunol. 1990. V. 2. 4. P. 193-199.

179. Przepiorka D., Srivastava P.K. Heat shock protein-peptide complexes as immunotherapy for human cancer // Mol. Med. Today. 1998. V. 11. P. 478-484.

180. Puggioni A., Kalra M., Carmo M., Mozes G., Gloviczki P, Endovenous laser therapy and radiofrequency ablation of the great saphenous vein: analysis of early efficacy and complications. // J. Vase. Surg. 2005. V. 42(3). P. 488-493.

181. Puzanov I.J., Williams N.S., Schatzle J., SivakumarP.V., Bennett M., Kumar V. Ontogeny of NK cells and the bone marrow microenvironment: where does IL15 fit in? //Res.Immunol. 1997. V. 148. №3.P. 195-201.

182. Quin В., Selman S.H., Payene K.M., Keck R.W., Metzger D.W. Enhanced skin allograft survival after photodynamyc therapy. Association with limphocyte inactivation and macrophage stimulation. // Transplantation. 1993. Vol. 56. №6 P. 1481-1486.

183. Rajaram N., Tatake R.J., Advani S.H., Gandal S.G. Natural killer and lymphokine activated killer cell functions in Hodgkin's disease. // Cancer Immunol. Immunother. 1990. V. 31. P. 44-48.

184. Raulet D.H. Development and tolerance of natural killer cells. // Current Opinion in Immunology. 1999. V. 11. P. 129-134.

185. Redlich C.A. et al. IL-11 enhances survival and decreases TNF production after radiation-induced thoracic injury // Gao X., Rockwell S., Kelley M., Elias J.A.; J Immunol. 1996. V.157.4. P. 1705-1710.

186. Riedy M.C. & Stewart C.C. Inhibitory role of interleukin-6 in macrophage proliferation. // J. Leukoc. Biol. 1992. Vol.52. P.125-127.

187. Rier S.E. et al. Increased tumor necrosis factor -production by peripheral blood leukocytes from TCDD-exposed rhesus monkeys // Сое C.L., Lemieux A.M., Martin D.C., Morris R., Lucier G.W, Clark G.C.; Toxicol. Sci. 2001. V.60. P. 327-337.

188. Ritossa F. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in Drosophila// Experientia. 1962. V. 18. P. 571-573.

189. Robb R.J. Interleukin-2: the molecule and its function. // Immunol. Today. 1984. Vol. 5. P. 203-209.

190. Sanchez-Garcia J., Torres A., Herrera C., Alvarez M.A. Cell cycle kinetic changes induced by interleukin-3 and interleukin-6 during ex vivo expansion of mobilized peripheral blood CD34 cells. // Haematologica. 2006. V. 91(1). V. 121124.

191. Schwartz J.L. et al. Molecular and biochemical reprogramming of oncogenesis trough the activity of prooxidants and antioxidants // Antoniades D.Z., Zhao S.; Ann. NY. Acad. Sci. 1993. V. 278. P. 262-278.

192. Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation and cancer // Oncology. 2002. V. 16. P. 217-226.

193. Sharp F.R., Massa S.M., Swasnson R.A. Heat-shock protein protection. // Trends Neurosci. 1999. V. 22. P. 97-99.

194. Shen W.Q., Zhang X.P., Zhao G. Wolin M.S., Sessa W., Hintze Т.Н. // Med. Sci. Sports Exer. 1995. V. 27. P. 1125-1134.

195. Shibata M., Takekawa M. Increased Serum concentration of circulating soluble receptor for IL-2 // Oncology. 1999. Vol. 56. P. 54-58.

196. Shresta S., Pham C. T.N., Thomas D.A., Graubert T.A., Ley T.J. How do cytotoxic lymphocytes kill their targets? // Current Opinion in Immunology. 1998. V. 10. P. 581-587.

197. Siegal F.P., Kadowaki N., Shodel M. et al. The nature of the pricipal type I interferon-producing cells in human blood. // Science. 1999. V. 284. P. 1846.

198. Simkin G.O. Tao J.S., Levy J.G. Hunt D.W. IL-10 contributes to inhibition of contact hypersensitivity in mice treated with photodynamic theraphy. // J. Immunol. 2000. Vol. 164. №5. P. 2457-2462.

199. Simmer S., Braksma Y., Kleinman Y. Low power laser theraphy in cutaneous immunological disorders. // Laser Theraphy. 1994. Vol. 8. № 1. P. 69-70.

200. Sneddon J.M. & Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85 (8). P. 2800-2804.

201. Snyder S.H. Nitric oxide: first in a new class of neurotransmitters. // Science. 1992. Vol. 257 (5069). P. 494-496.

202. Spikes J.D. Photosensitization // Smith K.S. (Ed.). The science of photobiology, 2nd edn. New York. Plenum Press, 1989. P. 79-111.

203. Srivastava P.K. // Nat. Rev. Immunol. 2002. V. 2. 185-194.

204. Stratakis C.A., Chrousos G.P. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1996. Vol. 771. P. 1-18.

205. Tadmori W., Lee H.-K., Clark S.C., Choi Y.S. Human В cell proliferation in response to IL-4 is associated with enhanced production of В cell-derived growth factors. // J. Immunol. 1989. Vol. 112(3). P. 826-832.

206. Takahashi G.W., Andrews D.F. 3rd, Lilly M.B. et al. Effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 on interleukin-8 production by human neutrophils and monocytes. // Blood. 1993. Vol. 81 (2). P. 357-364.

207. Titheradge A.M. Nitric oxide in septic shock. // Biochem. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1411. P. 437-455.

208. Togashi H., Uehara M., Ikeda H., Inokuchi T. Fractionated photodynamic therapy for a human oral squamous cell carcinoma xenograft. // Oral Oncol. 2006. Feb 6; Epub ahead of print. PMID: 16466960 [PubMed as supplied by publisher].

209. Trinchieri G. Natural killer cells wear different hats: effector cells of innate resistance and regulatory cells adaptive immunity and of hematopoiesis. // Semin. Immunol. 1995. V. 7. № 2. P. 83-88.

210. Trinchieri G., Natsumoto-Kobayashi M., Clark S.C., Seehra J., London L., and Perussia B. Response of resting human peripheral blood natural killer cells to interleukin 2. // J. Exp. Med. 1984. V. 160. № 4. P. 1147-1169.

211. Ueda H., Yamazaki M. Induction of tumor necrosis factor-alpha in solid tumor region by the orally administered synthetic muramyl dipeptide analogue, romurtide // Int Immunopharmacol. 2001. V.l. 1. P. 97-104.

212. Ueda H., Yamazaki M. Induction of tumor necrosis factor-alpha in solid tumor region by the orally administered synthetic muramyl dipeptide analogue, romurtide // Int Immunopharmacol. 2001. V.l. 1. P. 97-104.

213. Utsumi Т., Klostergaard J., Akimaru K. et al. Modulation of TNF-alpha-priming and stimulation-dependent superoxide generation in human neutrophils by protein kinase inhibitors. // Arch. Biochem. Biophys. 1992. P. 271-278Л

214. Vacca R.A., Marra E., Quagliariello E., Greco M. Increase of both transcription and translation activities following separate irradiation of the in vitro system components with He-Ne laser. // Biochem Biophys Res Commun. 1994. V. 203(2). P. 991-997.

215. Vanhatalo S., Soinila S. U J. Chem. Neuroanat. 1995. V. 8. P. 165-173.

216. Vassali P. The pathophysiology of tumor necrosis factor // Annu. Rev. Immunol.1991. V. 10. P. 411-452.

217. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. // Annu. Rev. Immunol.1992. Vol. 10. P. 411-452.

218. Vitreshchak T.V., Poleshchuk V.V., Piradov M.A. Plasma levels of mediator amino acids in patients with Parkinson disease. // Biomed. Khim. 2004. V. 50(1). P. 9299.

219. Wanidworanun G. & Strober W. Predominant role of tumor necrosis factor-alpha in human monocyte IL-10 synthesis. // J. Immunol. 1993. Vol. 151 (12). P. 6853-6861.

220. Ward C., Chilvers E.R., Lawson M.F. et al. NF-kappaB activation is a critical regulator of human granulocyte apoptosis in vitro. // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 4309-4318.

221. Welner R., Hastings W., Hill B.L., Pelsue S.C. Hyperactivation and proliferation of lymphocytes from the spleens of flaky skin (fsn) mutant mice. // Autoimmunity. 2004. V. 37(3). P. 227-235.

222. Whiteside T.L., Herberman R.B. Characteristics of natural killer cells and lymphokine-activated killer cells. Their role the biology and treatment of human cancer. // Human Cancer Immunol. 1990. V. 10. P. 663-704.

223. Whiteside T.L., Herberman R.B. Role of human natural killer cells in health and desease. // Clin Diag Lab Immunol. 1994. V. 1. P. 125-133

224. Wilder L.S. Neuroendocrine-immune system interaction and autoimmunity. // Annu. Rev. Immunol.1995. Vol. 13. P. 307-338.

225. Wilson M.T., Torres J., Cooper C.E., Sharpe M.A. Interactions of cytochrome-o oxidase with nitric oxide: reactions of the 'turnover' intermediates // Biochem. Soc. transaction. 1997. Vol. 25. P. 905-909.

226. Yamamoto M., Nagano Т., Okura I., Arakane K., Urano Y., Matsumoto K. Production of singlet oxygen on irradiation of a photodynamic therapy agent, zinc-coproporphyrin III, with low host toxicity. // Biometals. 2003. V. 16(4) P. 591-597.

227. Yamashita K., Takahashi A., Kobayashi S. et al. Caspases mediate tumor necrosis factor-alpha-induced neutrophil apoptosis and downregulation of reactive oxygen production. // Blood. 1999. Vol. 93. P. 674-685.

228. Yamazaki M. TNF-alpha // To Kagaku Ryoho. 1994. V.21. P.2679-2687.

229. Yamazaki M. TNF-alpha. // To Kagaku Ryoho. 1994. V.21. P. 2679-2687.

230. Yarilin A.A., Belyakov I.M. Cytokines in the thymus: production and biological effects. // Curr Med Chem. 2004. V. 11(4). 447-464.

231. Yenari M.A. et al. The neuroprotective potencial of heat shock protein 70 (HSP 70) // Giffard R.M., Sapolsky R.M., Steinberg G.K.; Mol. Med. Today. 1999. V.5. P. 525531.

232. Yu W.H. Retorri V. // Neuroimmunomodulation. 1997. V. 4. P. 98.

233. Yu YYL., Kumar V., Bennett M. Murine natural killer cells and marrow graft rejection. //Annu. Rev. Immunol. 1993. V. 10. P. 189-213.

234. Yuo A., Kitagawa S., Suzuki I. et al. Tumor necrosis factor as an activator of human granulocytes. Potentiation of the metabolisms triggered by the Ca2+mobilizing agonists. //J. Immunol. 1989. Vol. 142. P. 1678-1684.

235. Zhang M. & Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998. P.515-548.

236. Александрова О.Ю., Михайлов B.A. Опыт использования иммуиомодулирующего воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения при лечении больных аутоиммунными заболеваниями. // Актуальные вопросы физиотерапии: Тез. докл. М. 1998. С. 28-30.

237. Алексенко А.В., Пальмииа Н.П. В кн.: Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982. С. 84.

238. Анищенко Г.Я., Кочетков В.Д., Парфенова JI.A. Лазеропунктура в комплексном лечении постинсультных спастических гемипарезов. / Всесоюзн. конф. по применению лазеров в медицине. Красноярск. 1983. С.161-163.

239. Афанасьева Н.И., Кару Т.Й., Тифлова О.А. Оксидазы bd bo в качестве первичных фотоакцепторов при воздействии низкоинтенсивного видимого (лазерного) излучения на клетку Escherichia coli II Докл. АН. 1995. № 345. С. 404406.

240. Байбеков И.М., Касымов А.Х., Козлов В.И. и др. Морфологические основы низкоитенсивной лазеротерапии. Ташкент: Изд-во им. Ибн Сины, 1991.223 с.

241. Байбеков И.М., Мавлян-Ходжаев Р.Ш. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на процессы фагоцитоза. // Новые достижения лазерной медицины: Тез. докл. СПб. 1993. С. 238 239.

242. Берснев В.П., Яковенко И.В., Кокин Г.С. Применение пизкоиитенсивного лазерного излучения для лечения повреждённых нервов / Низкоинтенсивное лазерное излучение в медицинской практике: Тез. докл. Хабаровск. 1990. С. 31.

243. Борисенко Г.Г., Осипов А.Н. Фотохимические реакции нитрозилгемоглобина под действием низкоэнергетического лазерного излучения. // Биохимия. 1997. Т. 62. № 6. С. 774 780.

244. Бриль Г.Е. Бриль А.Г. // Лазерная медицина. 1997. Т.1. № 1. С. 39-42.

245. Бриль Г.Е., Панина Н.П. Итоги 10-тилетних исследований влияния излучения гелий-неонового лазера на геном клетки // Применение лазеров в медицине и биологии. Материалы конф. Харьков. 2000. С. 6.

246. Бриль Г.Е., Петросян В.И., Синицын Н.И. Поддержание структуры водного матрикса один из ключевых механизмов действия низкоинтенсивного лазерного излучения. // Лазеры в медицине и экологии: Тез. докл. Москва - Самара, 1998. С. 13-14.

247. Буйлин В.А. Низкоинтенсивная лазеротерапия в оториноларингологии: Информационно-методический сборник. М. ТОО «Фирма «Техника», 1996.104 с.

248. Бурлакова Е.Б., Конрадов А.А., Мальцева Е.Л. // Биофизика. 2004. Т. 49. С. 551-564.

249. Василенко A.M., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета. // Успехи современной биологии. 2000. Т. 120. 2. С. 174-189.

250. Василенко A.M., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета. //Успехи современной биологии. 2000 Т. 120. № 2. С. 174-189.

251. Васильев Н.Е., Сысоева Г.М., Даниленко Е.Д. Иммунологические аспекты фотодинамической терапии. // Медицинская иммунология. 2003. Т. 5. № 5-6. С. 507-518.

252. Витрещак Т.В., Михайлова В,В., Пирадов М.А., Полещук В.В., Стволинский С.Л., Болдырев А.А. Лазерная модификация крови in vitro и in vivo у пациентов с болезнью Паркинсона. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2003. Т. 3. №5. С. 508-511.

253. Владимиров Ю.А. Лазерная терапия: настоящее и будущее. // Соросовский образовательный журнал. № 12.1999

254. Владимиров Ю.А., Клебанов Г.И., Борисенко Г.Г., Осипов А.Н. Молекулярно-клеточные механизмы действия низкоинтенсивного лазерного излучения. // Биофизика. 2004. Т 49. вып. 2. С. 339-350.

255. Владимиров.Ю.А. // Эфферентная медицина. М.: ИБМХ РАН, 1994. С. 51-67.

256. Волегов А.И., Клевцов В.А., Смирнов В.М. Эффект торможения химического канцерогенеза при использовании низкоэнергетического лазерного излучения в сочетании с интерфероном // Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. № 1. С. 73-77.

257. Волегов А.И., Клевцов В.А., Смирнов В.М. Эффект торможения химического канцерогенеза при использовании низкоэнергетического лазерного излучения в сочетании с интерфероном // Вопросы онкологии. 2001 Т. 47. № 1. С. 73-77.

258. Волобуев А.Н., Овчинников E.JI., Бакуцкий В.Н., Труфанов JI.A. Биологические аспекты взаимодействия магнитного поля и лазерного излучения с биологической тканью. // Лазеры в клинике и эксперименте. Самара. 1990. С. 1316.

259. Воскаиян К.Ш., Арзуманян Г.М. Радиозащитное действие лазерного излучения с длиной волны 532 нм. // Радиобиология.1996. Т. 36. № 5. С. 39 43.

260. Гамалея Н.Ф., Шишко Е.Д., Янин Ю.В. Новые данные по фоточувствителыюсти живой клетки и механизму лазерной биостимуляции // Доклады академии наук СССР. 1983. Т.273. №1. С.224 227.

261. Глушкова О.В. // Иммуномодулирующие эффекты низкоинтенсивных электромагнитных волн СВЧ-диапазона. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических паук. Пущино. 2002.22 с.

262. Горбатенкова Е.А., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Реактивация супероксиддисмутазы излучением He-Ne-лазсра // Биофизика. 1988. Т. 33. № 4. С. 717-719.

263. Грибковский В.П. Полупроводниковые лазеры: Минск: Университетское, 1988.-304 с.

264. Григорьев И.С., Мейлихов Е.З., ред. Физические величины (справочник). М.: Энергоатомиздат, 1991 С. 895

265. Девяткова Н.Д., Зубкова С.М., Лапрун И.Б., Макеева Н.С. Физико-химические механизмы биологического действия лазерного излучения // Успехи совр. биологии. 1987. Т. 103. № 1. С.31-43.

266. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. // цитокины и воспаление. 2003. №3. С. 20-35.

267. Дехтярук В.Я. Использование гелий-неонового лазерного излучения в комплексном лечении больных острым средним отитом. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Киев 1989.

268. Душкин И.Ф., Ежов В.В. Дозозависимые эффекты лазеротерапии в практике курортного лечения рецидивирующего бронхита у детей. // Применение лазеров в медицине и биологии: Тез. докл. Харьков. 1998. С. 71.

269. Еланцев Б.В. О применении малой мощности гелий-неонового лазера при остром и хроническом тозиллите. // Журн. ушн., нос. и горл. бол. 1973. № 4. С. 2225.

270. Елькин В.Д., Клячин В.М., Пьянков З.А. и др. Опыт применения низкоинтенсивного лазера для лечения опоясывающего лишая. // Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР. Пермь. 1986 № 11. С. 184-186.

271. Жуков Б.Н., Лысов Н.А., Лазерное излучение в экспериментальной и клинической ангиологии. Самара. 1996.168 с.

272. Кадагидзе З.Г. Цитокины. // Практическая онкология. 2003. Т. 4. № 3. С.131-139.

273. Зверева К.В., Грунина Е.А., Отрицательные эффекты низкоинтенсивной лазерной терапии при ревматоидном артрите // Тер. арх. 1996. № 5 С.22-24.

274. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты. // М.: МАИК «Наука / Интерпериодика». 2001. 343 с.

275. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста Р в процессе ответа макрофага на активацию. // Иммунология. 2001. Т. 5. С. 18-22.

276. Иванов О.Л., Антонюк В.А. Воронцова Г.М. Лазерное излучение малой мощности в терапии нейродерматозов // 4-й Всероссийский съезд дерматовенерологов: Тез. докл. Краснодар. 1976 С. 184-186.

277. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии. // Int. J. Reabilitation. 1997. № 6. С. 47-56.

278. Карабаев Х.Э., Насретдинов Т.Х., Купин В.И. и др., Применение гелий-неонового лазера при рецидивирующих гнойных средних отитах. / Межд. симп. по лазерной хирургии и медицине. Ч. 2. Самарканд, 1988 С. 231-233.

279. Карагезян М.А., Комисарова Н.Г., Климова Л.И. Дискретно-динамический анализ иммунного статуса больных нейродермитом, получавших лазеротерапию // Вестн. дерматол. 1988. № 3. С. 44-51.

280. Карагезян М.А., Комиссарова Н.Г. Нестерова И.В. Корригирующее влияние лазеротерапии на функциональные дефекты нейтрофильных лейкоцитов у больных нейродермитом. //Вестн. дерматол. 1986. №1. С. 14-17.

281. Кару Т.Й., Афанасьева Н.И. Цитохром-с-оксидаза как первичный фотоакцептор при лазерном воздействии света видимого и ближнего ИК-диапазона на культуру клеток. // Докл. АН. 1995. Вып. 342. С. 693-695.

282. Кару Т.Й., Афанасьева Н.И., Кольяков С.Ф., Пятибрат JT.B. Изменения спектра поглощения монослоя живых клеток после низкоинтенсивного лазерного облучения. //Докл. АН. 1998. Вып. 360. С. 267-270.

283. Кац В.А., Литвин Т.Д., Назаров Ш.Б., Ряжский Г.Г., Странадко Е.Ф., Ягубов А.С., Градюшко А.Т., Иванов А.В. Фотодинамическая терапия // Вопр. Онкол. 1992. Т. 38. №12. С.1403-1412.

284. Клебанов Г.И., Максина А.Г., Крейнина М.В., Дайняк Б.А. и др. Изменение физического состояния мембран в процессе стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов крови. //Биол. мембраны. 1990. Т. 7. № 3. С. 281-286.

285. Клебанов Г.И., Рогаткин Д.А., Терщенко С.Г. Измерение поверхностной флуоресценции эндогенных порфиринов в процессе лазеротерапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки. // Биофизика 2004. Т. 49. Вып. 5. С. 941-947

286. Клебанов Г.И., Чичук Т.В., Владимиров Ю.А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на пероксидацию мембранных липидов и концентрацию ионов кальция в цитозоле фагоцитов //Биол. мембраны. 2001. Т. 18. № 1. С. 42-50.

287. Клементьева М.С., Гончарова Е.П., Гулибаев Р.К. Применение гелий-неонового лазера при экспериментальной ангине. // Региональная научн.-практич. конф. и научная сессия Московск НИИ уха, горла и носа: Тез. докл. Ростов-на-Дону. 1979. С.105-106.

288. Ковалёв В.М., Кривенко З.Ф. Эффективность лазеротерапии и её влияние на динамику показателей микроциркуляции при ограниченной склеродермии. // Применение лазеров в хирургии и медицине. М: 1989 № 2. С. 199-200.

289. Козель А.И. Попов Г.К. Механизм действия лазерного облучения на тканевом и клеточном уровнях // Вестник РАН. 2000. №2. С. 41 43.

290. Козлов В. И., Буйлин В.А., Самойлов Н.Т., Марков И,И. Основы лазерной физио-рефлексотерапии. Самара Киев, 1993. 216 с.

291. Коломиец JT.A., Щепеткин И.А. Механизмы терапевтического действия низкоинтенсивного лазерного излучения // Сибирский медицинский журнал. 1996. №1. С. 49-51.

292. Криваткин C.J1. Сравнительная характеристика результатов фотохимиотерапии с наружным применением псоберана у больных псориазом. // Вестн. дерматол.1988. № 3. С. 58-62.

293. Крюк А.С., Мостовников В.А., Хохлов И.В., Сердеченко Н.С. Терапевтическая эффективность низкоинтенсивного лазерного излучеиия. Минск: Наука и техника, 1986. С. 231.

294. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции. // иммунология. 1987. №.4. С. 30-34.

295. Кузнецова Н.А., Калия O.J1. Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии. // Российский химический журнал. 1998. Т. 42. № 5. С. 36-49.

296. Купин В.И., Сорокин A.M. Влияние лазерного излучения неповреждающей интенсивности на систему иммунитета. // Советская медицина. 1985. № 7. С. 8 -12.

297. Курочкин А.А., Аникин В.В., Соболева Н.П. Эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении ринокардиального синдрома у детей с хроническим аденоидитом. //Лазерная медицина 1997. Т. 1. Вып. 2. С. 1518.

298. Лапченко А.С., Пальчун В.Т. Наш опыт применения высоко- и низкоинтенсивных лазеров в оториноларингологии. / Новое в лазерной медицине и хирургии. Тез. докл. М. 1991. вып. 2 . С. 176-179.

299. Мажуль В.М., Зайцева Д.Г., Щербин Д.Г. Внутримолекулярная динамика и функциональная активность белков // Биофизика. 2000. Т. 45. Вып. 6. С. 965 -989.

300. Мазо Е.Б., Маати М., Розанов В.В. Иммунодефицит и лазеро-магнитная терапия. // Применение лазеров в медицине и биологии: Тез. докл. Харьков. 1998. С. 87.

301. Макаренко В.Д., Макаренко А.И. применение лазерной рефлексотерапии в лечении атопического дерматита у детей // Всесоюзн. конф по применению лазеров в медицине: Тез. докл. М. 1984. С. 153-154.

302. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. 1998. Т. 63. Вып. 7. С. 992-1006

303. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке. // Цитология 2000. Т. 42. № 4. С. 323-339.

304. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия. // Иммунология. 1999. №5. С. 5-9.

305. Мидленко В.И., Архипов Т.С., Ибрагимов Е.К. Лазерное облучение селезенки и тимуса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Новое в лазерной медицине и хирургии: Тез. докл. М.: 1990. Ч. 1.С. 214 -215.

306. Миненков А.А., Кончугова Т.В., Кульчицакя Д.Б. Клииико-экспериментальные предпосылки физиотерапевтического использования лазерного излучения. // Вопросы курортологии 1992. № 2. С. 11 -14.

307. Минц Р.И., Скопинов С.А. Структурная альтерация биологических жидкостей и их моделей при информационных воздействиях // Действие электромагнитного излучения на биологические объекты и лазерная медицина: Тез. докл. Владивосток, 1989. С. 6 41.

308. Михалкин И.А., Быков В.Л. Применение лазерного излучения, фотосенсибилизаторов, гипертермии, криовоздействия и гипергликемии в комплексном лечении больных с опухолями глотки. // Журн, ушн., нос. и горл, бол. 1989. № 4. С. 61 66.

309. Мишенькии Н.В., Кротов Ю.А. «Закрытая» санирующая хирургия с лазерной терапией в раннем послеоперационном периоде у больных хроническим гнойным эпимезотимпанитом. // Вестн. отринолар. 1991. № 5. С. 31-36.

310. Москвин С.В., Буйлин В.А., ред. Низкоинтепсивная лазерная терапия. М.: ТОО «Фирма «Техника», 2000 724 с.

311. Наседкин А.Н. Экспериментально-клиническое обоснование применения различных видов лазерных излучений в оториноларингологии: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М. 2000.

312. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. // Кардиология. 1999. №3. С.66-73.

313. Неретин В.Я., Котов С.В., Виноградов М.Ю. Интраспинальная лазеротерапия в лечении острого миелополирадикулоневрита. / Низкоинтенсивное лазерное излучение в медицинской практике: Тез. докл. Хабаровск. 1990. С. 117-118.

314. Осина Т.Д. Лазерная коррекция нарушений местной клеточной защиты при бронхиальной астме у детей. // Новые направления лазерной медицины: Тез. докл. М: 1996. С. 193.

315. Палеев И.Р., Ильченко В.А. Карандашов В.Н. и др. Лечение гормонорезистенотной бронхиальной астмы экстракорпоральным облучением крови гелий-неоновым лазером. // Новые достижения лазерной медицины: Тез. докл., С-Петербург. 1993.

316. Плетнев С.Д. Лазеры в клинической медицине. / Ред. М.: Медицина, 1996. 432 с.

317. Плужников М.С. Лазерная медицина и оториноларингология. //Актуальные проблемы современной ринологии. Тез. докл. М. 1997. С.25-28.

318. Плужников М.С., Лопотко А.И, Низкоэнергетическое лазерное излучение в ринологии. // Российская ринология. 1995. №3-4. С. 42-48.

319. Пономарёв О.А., Фесенко Е.Е. Свойства жидкой воды в электрических и магнитных полях // Биофизика. 2000. Т. 45. Вып. 3. С. 389 398.

320. Пономарева Л.И. Иммунологическая оценка применения низкоэнергетического лазера «Узор» в противорецидивном лечении полипозного риносинусита // Российская ринология. 1994. Приложение 2. С. 46-47.

321. Преображенский Н.А., Климова Л.А., Безчинская М.Я. и др. Применение низкоиитенсивного лазерного излучения для лечения хронического тонзиллита, хронического фарингита и ринита: Методические рекомендации. М. 1988.24с.

322. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Биология окиси азота. // Усп. совр. биол. 1999. Т. 119. № 4. С. 380-395.

323. Прохончуков А.А., Жижина Н.А. Лазеры в стоматологии // Лазеры в клинической медицине. Руководство для врачей. Ред. С.Д. Плетнев. М.: Медицина, 1996. С. 283-303.

324. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих. // Усп. биол. химии. T.XXXV. 1995. С. 198-228.

325. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. // Москва: «Мир». 2000. 592 с.

326. Рыжова Е.Г. Оценка терапевтической эффективности превентивной лазеротерапии детей с поллинозами. // Актуальные вопросы лазерной медицины и операционной эндоскопии. Видное. 1994. С. 346-347.

327. Cubotta Е., Coshland R.E. // Science. 1992. V.258. P. 1862.

328. Семенова Т.Б., Власова П.И. Лечение простого рецидивирующего герпеса кожи при помощи лучей гелий-неонового лазера. // Всесоюзн. конф. по применению лазеров в медицине. М., 1984. С. 148-149.

329. Симбирцев А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета//Иммунология. 1998. № 6. С. 3-8.

330. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином 2 больных хроническим вирусным гепетитом С. // Цитокины и воспаление. 2002. Т.1. №4. С. 38-41.

331. Скобелкин O.K. Достижения лазерной хирургии и пробемы лазерной медицины. 4.1. // Применение лазеров в хирургии и медицине. М.: 1989. С 3-5.

332. Скупченко В.В. Фазотонный гомеостаз и врачевание. Самара. 1994. С. 256.

333. Спасов А.А., Негода В.В., Островский О.В., Конан К. Мембранотропное действие низкоэнергетического лазерного облучения крови. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. Т. 126. № 10. С. 412 416.

334. Сранадко. Е.Ф., Скобелкин O.K., Ворожцов Г.Н., Миронов А.Ф., Маркичев Н.А., Рябов М.В. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии. // Рос. хим. журн. 1998 №4. С. 13-18.

335. Стефанов В.Е., Шафран М.Г. Исследование кинетических свойств и теплоустойчивости миелопероксидазы лейкоцитов белых мышей // Биохимия. 1976. Т. 41. №9. С. 1609-1614.

336. Стожкова И.Н. Адсорбция гематопорфиринов на плоской бислойной мембране // Биологические мембраны. 1997. Т. 14. № 3. С. 310 323.

337. Суровенко Т.Н., Шелудько Я.С., Овчинникова О.В. и др. Прогностическое значение исследования IL-4, IFN, и IgE в конденсате выдыхаемого воздуха при бронхиальной астме и аллергическом рините у детей. // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. №4. С. 38-41.

338. Талалаев В.Н. Лазеротерапия при заболеваниях полости носа и околоносовых пазух. //Российская ринология. 1998. № 2. С. 28.

339. Титов В.И., Байдаков И.П., Груздев С.А. Гипотензивный эффект различных методов лазерной терапии у больных гипертонической болезнью. // Актуальные вопросы лазерной медицины и операционной эндоскопии: Тез. докл. Москва -Видное. 1994. С. 363-364.

340. Токмачев Ю.К., Тупикин Г.В., Алиханов Б.А., Киценко Л.С. Синдром вторичного обострения («Лазерная болезнь») проблема лазерной медицины. // Новые достижения лазерной медицины: Тез. докл. С-Петербург. 1993. С.549-550.

341. Тупицын Н.Н. Роль рецептора цитокинов gpl30 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток. // Гематол. и трасфузиол. 2001. Т. 46. С. 9-14.

342. Музофалов Ф.Ф., Сибиряк С.В., Музофалова Н.А, // Российский онкологический журнал. 2001. № 4. С. 27 30.

343. Фрейдлин И.С. и Шейкин Ю. А. Эндотелиальные клетки и цитокины. // Мед. иммунология. 2001. Т.З. №4. С.499-514.

344. Хаитов P.M., Чувиров Г.Н., Маркова Т.П. Роль макрофагов в патогенезе ВИЧ-инфекции. // Иммунология. 1995. №3. С. 10-17.

345. Чекмарев В.М., Александров М.Т., Бажанов Н.Н. и др. Иммуномодулирующее действие низкоинтенсивного лазерного воздействия при лечении гнойных заболеваний у детей. // Новые направления лазерной медицины: Тез. докл. М: 1996. С. 341 342.

346. Чернопятов В.Б., Корольчук Н.Э. Сочетанные методические подходы лечения низкоинтенсивным лазерным излучением в кардиологии // Перспективные направления лазерной медицины: Тез. докл. Москва Одесса. 1992. С. 392-394.

347. Чканников А. Н. Зенгер В.Г., Исаев В.М. и др. Лазеротерапия и лазерохирургия при болезни Меньера: Метод рекомендации. М. МОНИКИ, 1996. 7с.

348. Чудновский В.М., Леонова Г.Н., Дроздов А.Л., Юсупов В.Н. Биологические модели и физические механизмы лазерной терапии. Владивосток: Дальнаука, 2002.157 с.

349. Шабанов В.А., Костров В.А., Китаева Н.Д. и др. Сравнительное влияние на гемореологию наружной и внутренней ГНЛ терапии у больных гипертонической болезнью. // Новое в лазерной медицине и хирургии: Тез. докл. М. 1990. С. 135-136.

350. Шустер A.M., Шендалев В.Н., Наседкин А.Н. Применение гелий-неонового лазера в детской ларингологии // Тез. докл. Междунар. симпозиума. Самарканд, 1988. С. 239.

351. Щепеткин И.А., Удут В.В., Карпов А.Б. Влияние излучения He-Ne лазера на хемилюминесценцию нейтрофилов человека // Радиобиология. 1993. Т. 33. № 3. С. 377 382.

352. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Рос. Онкол. Журнал. 2000 Т. 6. С. 42-50.

353. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии. // Иммунология. 1997. №5. С. 7-14.

354. Gibbs B.F., Zillikens D., Grabbe J. Nerve growth factor influences IgE-mediated human basophil activation: functional properties and intracellular mechanisms compared with IL-3. // Int. Immunopharmacol. 2005. 5(4). 735-747.

355. Skurkovich В., Skurkovich S. Inhibition of IFN-gamma as a method of treatment of various autoimmune diseases, including skin diseases. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006. V. (56) P. 1-27.

356. Strehl В., Seifert U., Kruger E., Heink S„ Kuckelkorn U., Kloetzel P.M. Interferon-gamma, the functional plasticity of the ubiquitin-proteasome system, and MHC class I antigen processing. // Immunol. Rev. 2005. V. 207. P. 19-30.

357. Al-Qattan K.K., Thomson M., Al-Mutawa'a S., Al-Hajeri D., Drobiova H., Ali M. Nitric oxide mediates the blood-pressure lowering effect of garlic in the rat two-kidney, one-clip model of hypertension. // J. Nutr. 2006. V. 136(3). P. 774S-776S.

358. Quintero M., Brennan P.A., Thomas G.J., Moncada S. Nitric oxide is a factor in the stabilization of hypoxia-inducible factor-1 alpha in cancer: role of free radical formation. // Cancer Res. 2006. V. 66(2). P. 770-774.

359. Yu L.B., Dong X.S., Sun W.Z., Zhao D.L., Yang Y. Effect of a nitric oxide synthase inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester on invasion of human colorectal cancer cell line SL-174T. // World J. Gastroenterol. 2005. V.l 1(40). P. 6385-6388.

360. Williams E.L., Djamgoz M.B. Nitric oxide and metastatic cell behaviour. // Bioessays. 2005 V. 27(12) P.1228-38.

361. Lechner M., Lirk P., Rieder J. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in tumor biology: the two sides of the same coin. // Semin. Cancer Biol. 2005. V. 15(4). P.277-89.

362. Hoos A., Levey D.L. Vaccination with heat shock protein-peptide complexes: from basic science to clinical applications. // Expert Rev Vaccines. 2003. V. 2(3). P. 369-379.

363. Milani V., Noessner E., Ghose S., Kuppner M., Ahrens В., Scharner A., Gastpar R., Issels R.D. Heat shock protein 70: role in antigen presentation and immune stimulation. // Int. J. Hyperthermia. 2002. V. 18(6). P. 563-575.

364. Wysocki L.J. and Sato V.L. Proc. // Natl. Acad. Sci. USA. 1978. V. 75. P. 28442848.

365. Рыкова М.П., Спиранде И.В., Зедгенидзе M.C., Ляхов В.В., Фукс Б.Б. Новая высокочувствительная техника тестирования нормальных киллеров. // Иммунология. 1981. № 3. С. 88-90.

366. Beckham J.T., Mackanos М.А., Crooke С., Takahashi Т., O'Connell-Rodwell С., Contag С.Н., Jansen E.D. // Photochem. Photobiol. Sci. 2004. V. 79. P. 76-85.

367. Kumaraguru U., Gierynska M, Norman S., Bruce B.D., Rouse B.T. // J. Virol. 2002. V. 76. P. 136-141.

368. Craig E.A., Welssman, J.S., Horwicht A.L. // Cell. 1994. V. 78. P. 365-372.

369. Yu H.S., Chang K.L., Yu C.L., Chen J.W., Chen G.S. Low-energy helium-neon laser irradiation stimulates interleukin-1 alpha and interleukin-8 release from cultured human keratinocytes. //Journal of Investigative Dermatology. 1996. V. 107. P. 593-596.

370. Bani D., Masini E., Bello M.G., Bigazzi M., Sacchi T.B. // Cancer Res. 1995. V. 55. №22. P. 5272-5275.

371. Кузнецов В.П. // International Journal on Immunoreabilitation. 2000. T. 2. № l.C. 37-47.

372. Bellmann K., Jaatela M., Wissing D., Burcart V., Kolb H. // FEBS. 1996. V. 391. P. 185-188.

373. Buzzard K.A., Giaccia A.J., Killender M., Anderson R.L. // The Journal of Biological Chemistry. 1998. V. 273. N. 27. P. 17147-171753.

374. Бугаева И.О., Богомолова H.B., Брилль Т.Е., Колоколов Г.Р. // Вестник ОГУ. 2003. Т. 5. С. 121-124.

375. Jekins D., Charles I G., Thomsen L.L., Moss D. K., Holmes L.S., Baylis S.A., Rhodes P., Westmore K., Emson P.C., Moncada S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V 92. P. 4392-4396.

376. Зенков H.K., Ланкин B.3., Меньшикова Е.Б. / М.: МАИК «Наука / Интерпериодика». 2001. 343 с.

377. Антонов В.Ф., Дмитриев А.А., Дайхес Н.А., Иванов А.В., Давидов Х.Ш., Перекосова Ю.В., Лаптев В.П. // Вестник оториноларингологии. 1990. Т.5. С. 3-8.

378. Chen W.R., Zhu W.G., Dynlacht J.R., Liu H., Nordquist R.E. // Int J Cancer. 1999. V. 81. № 5. P. 808-812.

379. Chen W.R., Carubelli R, Liu H., Nordquist R.E. // Mol Biotechnol. 2003. V. 25. № 1. P. 45-52.

380. Mito K. // Front Med Biol Eng. 1999. V. 9. № 4. P. 275-284.

381. Головизин M.B. //Лазерная терапия. 1995. № 2-3. С. 22-26.

382. Funk J.O., Kruse A., Neustock P., Kirchner H. Helium-neon laser irradiation induces effects on cytokine production at the protein and mRNA level. // Exp. Dermatol. 1993. V. 2. P. 75-83.

383. Gunter E., Walter L. Genetic aspects of the Hsp70 multigene family in vertebrates. // Experientia. 1994. V. 50. P. 987-1001.

384. Flaherty K.M., Deluca-Flaherty C., McKay D.B. Three-dimentional structure of the ATP-ase fragment of a 70 К heat-shock cognate protein. // Nature.346: 623-628.

385. Sriram M., Osipiuk J., Freeman В., Morimoto R., Jochimiak A. Human Hsp70 moilecular chaperone binds two calcium ions withing the ATP-ase domain. // Structure. 1997. V. 5. P. 403-414.

386. Pelham H.R.B. Speculations on the function of major heat shock and glucose-regulated proteins. // Cell. V. 46. P. 959-961.

387. Grenert J. P., Sullivan W.P., Fadden P., et al. The ammo-terminal domain of heat shock protein 90 (HSP90) that binds geldanamycin is an ATP/ADP switch domain that regulates HSP90 conformation. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 23843-23850.

388. Obermann W.M., Sondermann H., Russo A.A. et al. In vivo function of Hsp90 is dependent of ATP binding and ATP hydrolysis. // J. Cell. Biol. 1998. V. 143. P. 901910.

389. Young J.C., Shneider C., Harti F.U. In vitro evidence that hsp90 contains two independent chaperone sites. FEBS Lett. 1997. V. 418. P. 139-143.

390. Kato K., Hasegawa K., Goto S., Inaguma Y. Dissociation as a result of phoshporylation of an aggregated form of the small stress protein, hsp27. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 11274-11278.

391. Wearsh P.A., Voglino L., Nicchitta C.V. Structural transitions accompanyingthe activation of peptide binding to the endoplasmic reticulum Hsp90 chaperone GRP94. // Biochemistry. 1994. V. 37. P. 5709-5719.

392. Lindquist S. The heat shock response. // Ann. Rev. Biochem. 1986. V. 55. P. 1151-1191.

393. Feder M.E., Hofmann G.E. Evolutionary and ecological physiology of heat shock proteins and heat shock response: a comprehensive bibliography. http://www.annurev.org/sup/material.htm

394. Morimoto R.I. Tissieres A., Georgopoulos C. (Eds). The biology of heat shock proteins and molecular chaperones. Cold Spring Harbor Lab. Press. 1994. 610 p.

395. Vigh L., Literati P.N., Nolwerda D.A. et al. Bimoclomol: a nontoxic hydroxylamine derivative with stress protein-inducing activity and cytoprotective effects. //Nat. Med. 1997. V. 3. P. 1150-1154.

396. Han L., Lin H., Head M., et al. Application of magnetic fild induced heat shock protein70 forpresurgical cytoprotection. //J. Cell. Biochem. 1998. V. 71. P. 577-583.

397. Kipshidze N., Nikolaychik V., Keelan M.H., Shankar L.R., Khanna A., Kornowski R., Leon M., Moses J. // Lasers Surg. Med. 2001. V. 28. P. 355-364.

398. Klebanov G.I, Teselkin Yu.O., Babenkova I.V.,. Bashkueva T.Yu, Chichuk T.V., Vladimirov Yu.A. // Gen. Physiol. Biophys. 1998. V. 17. P. 365-376.

399. Funk J.O., Kruse A., Neustock P., Kirchner H. // Exp Dermatol. 1993. V. 2. P. 75-83.

Информация о работе

Черенков, Дмитрий Александрович
кандидата биологических наук
Пущино, 2006
ВАК 03.00.02

Диссертация

Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на продукцию цитокинов, стрессовых белков и оксида азота в клетках иммунной системы мышей - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы