Влияние качества материнского ухода на динамику соматического и сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания и его значение для формирования предпочтения эталона у взрослых крыс

Исенгулова, Айнагуль Акимкереевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние качества материнского ухода на динамику соматического и сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания и его значение для формирования предпочтения эталона у взрослых крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние качества материнского ухода на динамику соматического и сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания и его значение для формирования предпочтения эталона у взрослых крыс"

На правах рукописи

Исенгулова Айнагуль Акимкереевна

ВЛИЯНИЕ КАЧЕСТВА МАТЕРИНСКОГО УХОДА НА ДИНАМИКУ СОМАТИЧЕСКОГО И СЕНСОМОТОРНОГО РАЗВИТИЯ КРЫСЯТ В ПЕРИОД МОЛОЧНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПРЕДПОЧТЕНИЯ ЭТАНОЛА У ВЗРОСЛЫХ КРЫС

03.00.13 - физиология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Курган - 2009

' 3 М/О.Ч 2359

003472522

Работа выполнена на кафедре нормальной физиологии ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор МИРОШНИЧЕНКО Игорь Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КОЛПАКОВ Виктор Васильевич

доктор медицинских наук, профессор КАЮМОВА Алия Фаритовна

Ведущая организация: Государственное

учреждение

«Научно-

исследовательский институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН»,

диссертационного совета ДМ 208.079.01 при Федеральном государственном учреждении «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» имени академика Г.А. Илизарова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « мая 2009 г.

г. Москва

Защита состоится «¡ЗР» июня 2009 года в $ часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

[ьячков А.Н.

1. Общая характеристика работы ктуальность исследования. В нейробиологии (Levine S., 1960) и психиатрии (Newport J. et al., 2002) признается, что родительская забота в раннем послеродовом периоде носится к разряду наиболее важных регуляторных факторов окружающей среды, пределяющих ход индивидуального развития организма. Клинические и пидемиологические исследования демонстрируют, что развитие у детей стресса, ызванного, например, потерей родителя, частичным или полным пренебрежением одителями своего долга, воспитание родителем, страдающим депрессивными асстройствами психики, приводит к развитию изменений как на поведенческом, так и на изиологическом уровне, определяет нейробиологический и психосоциальный статус ндивидуума на протяжении последующей жизни (Bremner J.D. et al., 1997; De Bellis M.D. t al., 1999; Heim С. et al., 2000; 2001). Для лиц, перенесших постнатальный стресс, вляется характерным высокая восприимчивость к развитию психиатрических асстройств, предрасположенность к формированию зависимости от алкоголя и тркотических веществ (Heim С., Nemeroff C.B., 2001; Heim С. et al., 2000; 2001; Kaufman ., Ryan N.D., 1999; Kaufmann J. et al., 2000).

В настоящее время для выявления нейробиологических механизмов, буславливающих влияние специфических компонентов материнского ухода на ход индивидуального развития организма, широко используются различные модели животных. Для изучения способности материнского ухода «программировать» физиологические и поведенческие адаптационные способности организма применяются две принципиально разные парадигмы. Первая предусматривает экспериментальное воздействие, приводящее к нарушению нормального взаимодействия мать-новорожденный, а вторая основывается на существующих естественных различиях в выраженности материнского поведения у самок (Heim С., Nemeroff C.B., 2001; Newport DJ. et al., 2002; Meaney M.J. et al., 1996; Levine S., 2002).

К одной из форм экспериментальных воздействий, влияющих на взаимодействия между матерью и новорожденным, относится модель кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери. У животных, перенесших в первые две недели посгнатального развития ежедневное длительное отлучение (180-360 мин) от матери, формируется «фенотип отлученных», характеризующийся повышенной стресс-реактивностью, тревожностью, гипернастороженностью, ангедонией, умеренными нарушениями когнитивных функций, а также повышенным уровнем предпочтения алкоголя и других аддиктивных веществ (Gonzalez M. et al., 1999). При кратковременных периодических отлучениях (2-30 мин) от матери у животных обнаруживаются абсолютно противоположные нейробиологические и поведенческие эффекты (Plotsky P.M. et al.,

2005). Значительное фемотипическое сходство потомства самок, демонстрирующих

низкую и высокую материнскую активность, с животными, перенесшими, соответственно, долговременное и кратковременное периодическое отлучение от матери, рассматривается как аргумент того, что описанные выше нейробиологические эффекты отлучения от матери опосредуются через изменения в материнском поведении (Pryce C.R., 2002).

Предпочтение алкоголя относится к полифакторным феноменам, связанным с нейробиологическими, физиологическими и психическими особенностями индивидуума, формирующимися в результате взаимодействия его генотипа с физической и культурно-социальной средами. Исходя из того, что на любом этапе онтогенеза характер взаимодействия организма со средой определяется как генотипом, так и историей всех обстоятельств развития, можно предположить, что качество материнского ухода через влияние на ход соматического и сенеомоторного развития новорожденного может определять их индивидуальный уровень предпочтения алкоголя в последующей жизни.

Экспериментально доказано, что как длительное отлучение от матери в период молочного вскармливания, так и низкий уровень материнского ухода (вылизывание/чистка) в этот период обуславливают повышенный уровень предпочтения и потребления этанола у взрослых животных (Sanchez М.М., Ladd С.О., Plotsky P.M., 2001; Francis D.D., Kuhar M.J., 2008). Однако ни влияние качества материнского ухода на соматическое и сенсомоторное развитие новорожденных в период молочного вскармливания, ни зависимость уровня предпочтения алкоголя индивидуума от динамики его постнатального развития в настоящее время остается практически не изученным.

Таким образом, представляется важным исследование возможности влияния качества материнского ухода на уровень спонтанного потребления алкоголя у взрослых крыс через модулирование динамики их постнатального развития.

Пели и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось изучение влияния качества материнского ухода на ход развития соматических признаков и поведенческого фенотипа у крысят в период молочного вскармливания и определение его значения для формирования уровня предпочтения алкоголя у взрослых крыс.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить соматическое развитие крысят из пометов матерей с хорошо и слабо выраженным материнским поведением, перенесших периодическое кратковременное и периодическое долговременное отлучение от матери в первой половине периода молочного вскармливания.

2. Изучить ход развития поведенческого фенотипа у крысят из пометов матерей с хорошо и слабо выраженным материнским поведением, перенесших периодическое кратковременное и долговременное отлучение от матери в первой половине периода молочного вскармливания.

3. Изучить уровень предпочтения и потребления этанола взрослыми крысами,

ыросшими в пометах матерей с хорошо и слабо выраженным материнским поведением, юрснесших периодическое кратковременное и долговременное отлучение от матери в гсрвой половине периода молочного вскармливания.

4. Оценить зависимость индивидуального уровня предпочтения этанола у зрослых крыс от хода развития соматического и поведенческого фенотипа в период юлочного вскармливания.

1аучная новизна. В проведенном исследовании впервые выполнен сравнительный ализ влияния кратковременного и долговременного оглучения от матери на динамику магического и сенсомоторного развития крысят в раннем постнатальном периоде с етом степени выраженности материнского поведения.

Было установлено, что выраженность материнского поведения не оказывает существенного влияния на своевременность соматического и сенсомоторного развития. В о же время было показано, что среди потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением доля крыс, предпочитающих этанол, значительно меньше, чем среди потомства матерей со слабо выраженным материнским поведением.

Впервые обнаружено отрицательное влияние на развитие соматических и сенсомоторных признаков периодического долговременного отлучения крысят огг матери в гнездовом периоде. Установлено, что потомство матерей с хорошо выраженным материнским поведением более чувствительно к отрицательному влиянию периодического долговременного отлучения от матери на соматическое и сенсомоторное развитие по сравнению с потомством матерей со слабо выраженным материнским поведением.

Проведенное сравнение уровня потребления этанола у потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением, перенесших периодическое кратковременное и долговременное отлучение от матери, показало, что среди крыс, перенесших периодическое долговременное отлучение от матери, предпочитающих этанол значительно больше. Установлено, что периодическое долговременное отлучение от матери вызывает у потомства матерей с слабо выраженным материнским поведением не только увеличение уровня потребления этанола, но и уровня его предпочтения.

Впервые продемонстрирована корреляционная зависимость между количеством потребляемого крысами этанола и своевременностью соматического и сенсомоторного развития крысят в периоде молочного вскармливания. Положения, вьшосимые на защиту:

1. Своевременность соматического и сенсомоторного развития в период молочного вскармливания является одним из факторов, обуславливающих уровень спонтанного потребления этанола у взрослых крыс.

2. Слабая выраженность материнского поведения самок крыс способствует

формированию у крыс высокого уровня предпочтения этанола, не оказывая отрицательного влияния на ход их соматического и сенсомогорного развития в период молочного вскармливания.

3. Долговременное периодическое отлучение от матери замедляет ход соматического и

сенсомогорного развития крыс в период молочного вскармливания, а также является фактором, способствующим последующему формированию высокого уровня предпочтения этанола. Теоретическая и практическая значимость.

Полученные данные важны для понимания роли биологических, психических и социальных факторов ранней посгнатальной среды в процессе формирования алкогольной зависимости и могут способствовать дальнейшему развитию профилактической социально-медицинской практики, поскольку расширяют понимание роли ранней посгнатальной среды в формировании нейробиологических и психических особенностей индивидуума.

Выявленная в работе зависимость уровня предпочтения этанола взрослыми животными от своевременности соматического и сенсомоторного развития позволяет обосновать и найти новые подходы к разработке предикторов для своевременного выявления групп риска по развитию алкоголизма и профилактики данной болезни.

Обнаруженная связь межу дефицитом материнского ухода и риском возникновения высокого уровня предпочтения этанола должна учитываться при разработке социально-медицинских программ профилактики алкоголизма и способствовать развитию особого методического подхода в дошкольных и школьных учреждениях при обучении и работе с детьми, перенесшими ранний постнатальный стресс.

Представленные результаты исследования и следующие из них выводы дополняют существующие теоретические представления о механизмах формирования зависимости от алкоголя и могут быть использованы в лекциях по нейробиологии развития и психофизиологии в биологических и медицинских ВУЗах. Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на VII Международной научно-практической конференции "Здоровье и Образование в XXI веке" (Москва, 2006), конференции «Биоэлементология» (Оренбург, 2006), XX съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (Москва, 2007), VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области (Оренбург, 2008), 66-й научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2008), Объединенном иммунологическом Форуме (Санкт-Петербург, 2008), I конференции

оссийской ассоциации психонейроэндокринологии (Санкт-Петербург, 2008), ежрегионапьной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 008), II съезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008).

труктура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, писания методики исследования, изложения экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 200 источников. Работа, изложенная на 132 страницах машинописного текста, включает 22 рисунка и 9 1аблиц.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 в журнале, рекомендованных ВАК РФ.

2. Материалы и методы

В экспериментах использовалось потомство крыс линии Висгар. Крысы содержались в стандартных условиях (температура 21±3°С), при 12-часовом периоде освещения, корм и вода - ad libitum. Использовалось потомство от первой беременности. Перед родами (3±1 день) самок помещали в индивидуальные клетки с материалом для строительства гнезда

В работе было использовано 15 самок крыс линии Вистар. Ог них было получено потомство - 127 крысят. После рождения каждый помет случайным образом делили на две приблизительно равные группы. Крысята, вошедшие в одну из групп, на протяжении всего периода молочного вскармливания ежедневно извлекались из материнской клетки на 30 минут для проведения батареи тестов развития. Крысята, вошедшие в другую группу со 2-х по 10-е сутки постнатального развития (ПР) ежедневно извлекались из материнской клетки на 180 минут, ас 11-х по 21-е сутки ПР извлекались только на 30 минут для проведения батареи тестов развития (схема 2). В первую неделю после родов у самок определялся уровень выраженности материнского поведения с помощью

Схема 1. Распределение крыс по экспериментальным группам

следующих критериев: наличие гнезда, состояние гнезда (сухое, чистое), постоянное присутствие крысят в гнезде, время возвращения (не более 5 минуг) крысят в гнездо после отлучения от матери. Из 15 самок у 9 было установлено хорошо выраженное материнское поведение (ХМП), а у 6 слабо выраженное материнское поведение (СМП). В соответствии с этим все крысята были разделены на чегыре экспериментальные группы (схема 1); ХМП-ОМ-ЗО, ХМП-ОМ-180, СМП-ОМ-ЗО, СМП-ОМ-180.

Крысята всех экспериментальных групп с 1 по 21сугки ПР проходили исследование по протоколу батареи тестов соматического и сенсомоторного развития, а с 100 по НО сутки ПР проходили исследование по протоколу определения уровня предпочтения этанола.

Все исследования проводились с 10:00 до 13:00. Отлучение крысят группы ХМП-ОМ-180 и СМП-ОМ-180 с 1-х по10-е сутки ПР состояло из 2-х периодов: период проведения батареи тестов развития и период нахождения крысят в изолированном боксе. Во время отлучения крысят из каждого помета помещали в отдельный пластиковый бокс (15x15х 15см). Температура в боксе поддерживалась на уровне 37 ± 1°С.

Рагарся lectce:разамwu5

180-минутное отлучение от матери

ХМП-ОМ-ЗО

СМП-ОМ-ЗО

ХМП-ОМ-180

СМЛ-ОМ-180

Оценка потребления этанола

21 N ^ 100 сутки постнатального развития

110

Схема 2. Протоколы экспериментов

Для тестирования потомства использовали набор тестов для оценки развивающегося поведенческого фенотипа крыс, разработанный в Институте нормальной физиологии им. П.К. Анохина (Зарайская И.Ю., Александрова Е.А., 2001). Самок перед тестированием отсаживали из домашних клеток, а помет помещали в индивидуальный

кс. Для оценки соматического развития использовались признаки: «масса тела» определялась ежедневно с 1-х по 21-е сутки ПР); «выделение ушных раковин» (с 3-х по -е сутки ПР); «разделение пальцев» (со 2-х по 7-е сутки ПР); «появление шерсти» (с 3-х о б-е сутки ПР); «появление резцов» ( с 7-х по 14-е сутки ПР); «полное обшерствлепие» с 10-х по 14-е сутки ПР); «прозревание» (с 11-х по 15-е сутки ПР).

Для оценки сенсомоторного развития использовались признаки: тест (переворачивание на горизонтальной поверхности (с 1-х по 9-е сутки ПР); тест «ругинг» сосательный рефлекс)(с 1-х по 9-е сутки ПР); тест «избегание наклонной плоскости» негативный геотропизм) (с 1-х по 9-е сутки ПР); тест «избегание края (обрыв) плоскости» с 1-х по 9-е сутки ПР); тест «сгибание (флексия) пальцев передних конечностей» (с 1-х по 5-е сутки ПР); тест «сгибание (флексия) пальцев задних конечностей (с 6-х по 12-е сутки ПР); тест «разгибание (экстензия) задних конечностей» (с 1-х по 9-е сутки ПР); тест «координация передних и задних конечностей» (с 7-х по 14-е сутки ПР); тест «удерживание на горизонтальном канате с помощью передних/задних конечностей» (с 5-х по 14-с сутки ПР); тест «подъем/спуск по вертикальному канату» ( с 12-х по 18-е сутки ПР); тест «движение ушей» ( с 8-х по 10-е сутки ПР); тест «вибриссный плейсинг» ( с 10-х суток ПР до прозревания животных); тест «зрительный плейсинг» (с момента прозревания до 18-х суток ПР); тест «аудиторный стартл» (с 12-х суток ПР и захватывало 1-2 дня после прозревания); тест «класпинг» (с 12-х по 21-е сутки ПР). Для оценки индекса своевременности соматического и сенсомоторного развития крысенка периоды, в течение которых у крысят проявляется изучаемый признак (см. выше), делились на три части: раннее, среднее и позднее время появления признака Своевременность развития каждого признака регистрировали в баллах (2, 1 и 0 баллов соответственно). Суммарный индекс своевременности соматического и сенсомоторного развития крысенка рассчитывался путем сложения баллов всех исследуемых признаков.

Для оценки уровня предпочтения этанола использовалась процедура спонтанного спаивания крыс в течение 10 суток в условиях свободного выбора (Шабанов П.Д., 2001). Крыс помещали в изолированные клетки размерами 30x40x30 см с двумя поилками, в одной содержался 15-процентный раствор этанола, а в другой вода. Потребление воды и этанола регистрировали ежедневно. К группе, предпочитающей этанол, относили животных, потребление этанола у которых было более 50% от общего объема выпитой жидкости, к группе,предпочитающей воду, - потреблявших не более 10% раствора этанола, а к группе с промежуточным фенотипом - потреблявших от 11 до 49% этанола.

Статистический анализ полученных численных экспериментальных данных осуществляли с помощью дисперсионного анализа, оценивая генеральные эффекты (ANOVA). Для Post-hoc-анализа использовался LSD тест (STAT1STICA 6,1). Бинарные

данные сравнивались по Фишеру с определением критерия Х2. Различия считались достоверными при р<0,05.

3. Результаты исследования и их обсуждение 3.1 Изучение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матерей на соматическое развитие в период молочного вскармливании крысят из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением

3.1.1 Изучение возможности влияния материнского поведения самок на динамику соматического развития крысят в период молочного вскармливания было проведено путем сравнения показателей соматического развития у крысят из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением, которых ненадолго извлекали из гнезда для проведения батареи тестов развития (крысят из групп ХМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-ЗО соответственно). У животных групп ХМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-ЗО по мере взросления происходило увеличение массы тела. Фактор «возраст»: для группы ХМП-ОМ-ЗО составил F(20, 924)=1915.3, р=0.00001, для группы СМП-ОМ-ЗО - F(20, 420)=1622.4, р=0.00001. Выраженность материнского поведения не влияла на динамику увеличения массы тела (фактор «материнское поведение» F (1, 1384)=0.02, р=0.88).

Сопоставление динамики появления и индексов своевременности развития изучаемых соматических признаков показало, что достоверные различия между крысятами групп ХМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-ЗО выявляются только по индексу своевременности развития полного обшерствления. Достоверных различий между среднегрупповыми суммарными индексами своевременности соматического развития (ИССР) животных групп' ХМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-ЗО не было обнаружено (табл. 1). Представленные данные не дают основания говорить о наличии какого-либо существенного влияния хорошо и слабо выраженного материнского поведения самок на соматическое развитие их потомства в период молочного вскармливания.

3.1.2 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на динамику соматического развития в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с ХМП осуществлялось путем сопоставления показателей соматического развития крысят групп ХМП-ОМ-ЗО и ХМП-ОМ-180. У животных группы XMI 1-ОМ-180 по мере взросления происходило увеличение массы тела. Фактор «возраст»: для группы ХМП-ОМ-180 составил F(20, 819)=1446.1, р=0.00001. Долговременное периодическое отлучение от матери влияло на динамику увеличения массы тела в течение всего гнездового периода (фактор «отлучение» F (1, 1743)=32.17, р=0.000001). Post hock анализ возрастной динамики массы тела у крысят, долговременно и кратковременно отлучаемых из помета матерей с ХМП, позволил выявить, что на 6-ые и 7-ые сутки ПР у крысят группы ХМП-ОМ-180 имеется отставание по массе тела (р <0,04 и р

0,03 соответственно). На 19-ые, 20-ые и 21-ые сутки ПР различия по средним значениям ассы тела находились на грани достоверности (р<0,07, р<0,06 и р<0.08 соответственно), сследование развития соматических признаков показало, что у крысят, подвергавшихся олговременному отлучению от самок (ХМП-ОМ-180), появление шерсти начиналось лько на 4-ые сутки ПР, тогда как у крысят группы ХМП-ОМ-ЗО на 3-й, соответственно, а 4-ые сутки ПР в группе ХМП-ОМ-180 у меньшего количества крысят обнаруживалось оявление шерсти (р<0.005) по сравнению с группой ХМП-ОМ-ЗО. Средняя величина ндекса своевременности появления шерсти у крысят группы ХМП-ОМ-ЗО более чем в 2 аза превосходила (р<0.01) индекс крысят группы ХМП-ОМ-180 (табл. 1).

Таблица 1

лияние кратковременного и долговременного отлучения на своевременность развития оматимеских признаков у крысят из пометов от самок с хорошо и слабо выраженным материнским оведением

* СЗ X г-1 О. С Индекс своевременности развития признака

ы и о 5 й О О ХМП-ОМ-ЗО СМП-ОМ-ЗО ХМП-ОМ-180 СМП-ОМ-180 Сравнение трупп ХМП-ОМ-ЗО СМП-ОМ-ЗО Сравнение групп ХМП-ОМ-ЗО ХМП-ОМ-180 Сравнение трупп СМП-ОМ-ЗО СМП-ОМ-180 Сравнение групп ХМП-ОМ-180 СМП-ОМ-180

ПШ 0,62±0,12 0,71 ±0.16 0,30±0,07 0,52±0,11 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05

ВУР 1,58±0,07 1,71±0,1 1,48±0,08 1,52±0,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

по 1,64±0,07 1,19±0,09 1,48±0,08 1,19±0,09 р<0,01 р>0,05 р>0,05 р<0,05

п 0,24±0,06 0,24±0,1 0,13±0,05 0,1 ±0,07 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

РП 0,91 ±0,0$ 0,81 ±0,09 0,80±0,06 0,67±0,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ПВР 1,76±0,09 1,76±0,1 1,80±0,08 1,86±0,08 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ПНР 1,б9±0,09 1,52±0,1 1,73±0,09 1,52±0,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ИССР 8,4±0,28 7,9±0,24 7,7±0,22 7,4±0,36 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05

римечание: ПШ- появление шерсти ; ВУР - выделение ушных раковин; ПО - полное бшерствление; П - прозревание; РП - разделение пальцев; ПВР - появление верхних резцов; ПНР -оявление нижних резцов; ИССР- индекс своевременности соматического развития

По другим соматическим признакам достоверных различий по динамике и своевременности развития между данными группами животных не наблюдалось (табл. 1). Суммарные индексы своевременности соматического развития крысят группы ХМП-ОМ-180 были достоверно меньше, чем у крысят группы ХМП-ОМ-ЗО. Следовательно,

периодическое длительное отлучение крысят от матери в первой половине периода молочного вскармливания замедляет их соматическое развитие, несмотря на хорошую выраженность материнского поведения у самок, их выращивающих.

3.1.3 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на динамику соматического развития в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с СМП проводилось путем сопоставления параметров соматического развития крыс групп СМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-180. У животных групп СМП-ОМ-180 по мере взросления происходило увеличение массы тела. Фактор «возраст»: для группы СМП-ОМ-180 составил F(20, 819)=1446.1, р=0.00001. Долговременное отлучение от матери влияло на динамику увеличения массы тела в течение всего гнездового периода (фактор «отлучение» F (1, 840)=56.2, р=0.000001). Post hock анализ возрастной динамики массы тела и привеса у крысят, долговременно и кратковременно отлучаемых из помета матерей со слабо выраженным материнским поведением, свидетельствовал о том, что формирование дефицита массы происходило непосредственно в период, когда осуществлялось отлучение от матери, а во второй половине гнездового периода эти различия постепенно исчезали.

При оценке соматического развития установлено, что у крысят из группы СМП-ОМ-180 происходило более позднее появление шерсти. По остальным признакам достоверных различий между группами крысят СМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-180 не выявлено (табл. 1.1). Сравнение суммарного ИССР не позволило выявить между группами СМП-ОМ-180 и СМП-ОМ-ЗО значимых различий. Следует отметить, что среднее значение индекса в группе СМП-ОМ-180 самое низкое среди исследуемых групп и достоверно отличается от среднего значения, полученного для группы ХМП-ОМ-ЗО. Таким образом, отлучение от матери крысят из пометов самок с СМП оказывает отрицательное влияние на соматическое развитие, но оно менее выраженное, чем у крысят из пометов самок с ХМП.

3.1.4 Возможность материнского поведения оказывать модулирующее влияние на замедление соматического развития у крысят, перенесших долговременное периодическое отлучение от матери изучалась путем сравнения показателей соматического развития крысят групп ХМП-ОМ-180 и СМП-ОМ-180. Анализ динамики увеличения массы тела у животных группы ХМП-ОМ-180 и СМП-ОМ-180 не выявил влияния выраженности материнского поведения, (фактор «материнское поведение»: F (1, 1279) =0.22, р=0.64). Оценка соматического развития по исследуемым признакам показала наличие различий только по одному признаку (индексы своевременности развития полного обшерствления). Анализ различий по суммарному ИССР между крысятами групп СМП-ОМ-180 и ХМП-ОМ-180 не дал положительного результата. Следовательно, выраженность материнского поведения не определяет динамику соматического развития как в благоприятных условиях раннего посгнатального развития (кратковременное периодическое отлучение от самок),

ак и в неблагоприятных условиях раннего постнатапьного развития (долговременное ериодическое отлучение от самок).

3.2 Изучение влияния кратковременных и долговременных периодических глучении от матерей на развитие поведенческого фенотипа в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением

3.2.1 Изучение возможности влияния материнского поведения самок на динамику сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания осуществлялось путем сопоставления групп ХМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-ЗО. По признакам сенсомоторного развития, проявляющимся с первых суток (ругинг, переворачивание на горизонтальной поверхности, избегание наклонной плоскости, сгибание папьцев передних конечностей) существенных различий между группами не было выявлено. Признаки сенсомоторного развития, которые начинают проявляться во второй половине гнездового периода, демонстрируют разнонаправленную динамику развития (табл. 2). Сопоставление индексов своевременности развития признаков (ИСРП) сенсомоторного развития выявило задержку в развитии реакции сгибания пальцев задних конечностей и способности к удерживанию на канате с помощью передних конечностей у крысят из пометов самок с ХМП. В то же время спровоцированный класпинг у крысят из пометов самок с ХМП развивается быстрее. Сравнение суммарных индексов своевременности сенсомоторного развития крысят данных групп не позволило дать однозначную оценку влияния материнского поведения на сенсомоторное развитие. По всей видимости, дефицит материнского поведения может потенцировать развитие ряда признаков, обеспечивающих более высокие адаптационные способности у крысят.

3.2.2 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на динамику сенсомоторного развития в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с ХМП проводили путем сопоставления данных, полученных для крысят групп ХМП-ОМ-ЗО и ХМП-ОМ-180. По признакам (ругинг, переворачивание на горизонтальной поверхности, избегание наклонной плоскости, экстензия задних конечностей), развитие которых приходится на период осуществления долговременного периодического отлучения от матери (1-10 сутки ПР), сколь-либо значимых различий в динамике нами не было обнаружено. Отрицательное влияние долговременного отлучения от матери начинает проявляться только к концу периода его осуществления. Оно затрагивает признаки «сгибания пальцев задних конечностей», «движение ушей», «удерживание на канате с помощью задних конечностей», «спровоцированный класпинг» и «подъем и спуск по вертикальному канату», что подтверждается низкими значениями их ИСРП (табл.2). Оценивая представленные

результаты, мы можем сделать однозначное заключение, что поведенческий фенотип крысят группы ХМП-ОМ-180 развивается значительно медленнее, чем у крысят из группы ХМП-ОМ-ЗО. Это подтверждается статистически значимыми различиями по суммарным индексам своевременности сенсомоторного развития, рассчитанным для этих групп (табл. 2). Следует подчеркнуть, что замедление сенсомоторного развития в большей степени появляется в тех признаках, которые проявляются во второй трети гнездового периода, что свидетельствует о нарастающем характере влияния долговременных периодических отлучений от матери.

Таблица 2

Влияние кратковременного и долговременного отлучения на своевременность развития сенсомоторных признаков у крысят из пометов от самок с хорошо и слабо выраженным материнским повелением

Сенсомоторный признак Индекс своевременности развития признака

хмп- ОМ-ЗО СМП-ОМ-ЗО хмп- ОМ-180 СМП-ОМ-180 Сравнение групп ХМП-ОМ-ЗО СМП-ОМ-ЗО Сравнение групп ХМП-ОМ-ЗО ХМП-ОМ-180 Сравнение групп СМП-ОМ-ЗО СМП-ОМ-180 о о „ 2 2 5 >>о о О 2 2 х и

Рутинг 2,0 ± 0,0 2,0 ± 0,0 2,00 ± 0,0 2,00 ± 0,0 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ПГП 1.9 ± 0,1 1,9 ± 0,0 1,9 ±0,04 1,9±0,1 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ИНП 1,3±0,1 1,5 ±0,2 1,40± 0,1 1,5 ±0,1 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ико 1,4 ±0,1 1,5 ±0,2 1,1 ±0,11 1,6 ±0,(1 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

СППК 0,9 ±0,1 0,9 ±0,1 0.8 ± 0,1 0,9 ±0,1 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

СПЗК 1,3 ± 0,1 1,8 ±0,1 1,0 ±0,11 1,4 ± 0,11 р<0,05 р<0,05 р<0,05 р>0.05

кп/зк 1,2 ±0,1 1,4± 0,1 1,4 ±0,11 1,4 ±0,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ДУ 1,4 ±0,1 1,5 ± 0,1 0,5± 0,11 0,4 ± 0,2 р>0,05 р<0,05 р<0,05 р>0,05

УКПК 0,9 ±0,1 1,3 ± 0,2 0,8 ±0,1 0,8 ± 0,2 р<0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05

УКЗК 0,9 ±0,1 1,2 ± 0,2 0,6 ±0,1 0,71 ±0,2 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05

П/С по ВК 1,3 ±0,1 1,3 ± 0,1 1,0 ± 0,03 1,3 ±0,1 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05

к 1,5 ±0,1 1,1 ±0,1 1,3 ± 0,1 1,00 ± 0,0 р<0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05

АС 1,6 ±0,1 1,6 ±0,1 1,3± 0,1 1,71 ±0,1 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

ВП 1,6 ±0,1 1,6 ± 0,1 1,5 ±0,10 1,4 ± 0,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ЗП 1,0 ±0,1 0,8 ±0,1 0,96 ±0,1 0,71 ±0,1 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

ИССМР 21,4±0,4 22,8±0,5 18,7±0,4 20,0±0,9 р>0,05 р<0,05 р<0,05 р>0,05

Примечание: ПГП - переворачивание на горизонтальной поверхности, ИНП - избегание наклонной плоскости, ИКО - избегание края обрыва, СППК - сгибание пальцев передних конечностей, СПЗК -сгибание пальцев задних конечностей, КП/ЗК - координация передних/задних конечностей, ДУ -движение ушей; УКПК - удержание на канате передними конечностями, УКЗК - удержание на канате задними конечностями, П/С по ВК - подъем/спуск по вертикальному канату, К - класпинг; АС -аудиторный старггл, ВП - вибриссный плэйсинг, ЗП - зрительный плэйсинг; ИССМР - индекс своевременности сенсомоторного развития

3.2.3 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических тлучений от матери на динамику сенсомоторного развития в период молочного скармливания крысят из пометов самок с СМП осуществляли путем сопоставления анных по формированию поведенческого фенотипа у крысят групп СМП-ОМ-ЗО и СМП-М-180. При оценке влияния отлучения от матери на крысят из пометов самок с СМП аких-либо существенных изменений в динамике признаков сенсомоторного развития, арактерных для первой трети гнездового периода, нами не было выявлено. Существенные азличия в развитии сенсомоторных признаков начинают проявляться только на второй юделе гнездового периода. Крысята группы СМП-ОМ-180 имеют задержку в развитии еакции «сгибание пальцев задних конечностей», «движение ушей», в способности (удерживания на канате с помощью передних конечностей». По признакам, формирование которых начинается во второй половине гнездового периода, ситуация похожа на ранее описанную, когда рассматривалось влияние долговременного отлучения от матери на крысят из пометов самок с ХМП. Однако количество признаков, демонстрирующих замедление развития и степень его выраженности у потомства матерей с СМП несколько меньше (табл. 2). Сопоставление суммарных индексов своевременности сенсомоторного развития крысят групп СМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-180 позволяет оценить влияние долговременного периодического отлучения от матери на сенсомоторное развитие в период молочного вскармливания как отрицательное.

3.2.4 Оценка возможности материнского поведения оказывать модулирующее влияние на замедление сенсомоторного развития у крысят, вызванное долговременным периодическим отлучением от матери путем сопоставления среднегрупповых значений суммарного индекса сенсомоторного развития групп ХМП-ОМ-180 и СМП-ОМ-180 достоверных различий не выявило (табл. 2).

Долговременное отлучение у крысят из пометов самок с ХМП и у крысят из пометов самок с СМП вызывает значительное замедление сенсомоторного развития. Детальный анализ динамики развития признаков сенсомоторного развития показывает, что имеются признаки, развитие которых не модулируется характером материнского поведения как в условиях кратковременного, так и в условиях долговременного отлучения от матери. Обращает на себя внимание, что практически все эти признаки начинают развиваться в первой половине гнездового периода. К ним относятся ругинг, переворачивание на горизонтальной поверхности, избегание наклонной плоскости, сгибание пальцев задних конечностей, координация передних и задних конечностей. И только вибриссный плэйсинг начинает проявляться во второй половине гнездового периода.

В то же время есть признаки, динамика развития которых в условиях кратковременного отлучения зависит сгг выраженности материнского поведения. Часть из

них развивается быстрее у крысят из пометов самок с СМП, к ним относится сгибание пальцев передних конечностей и удерживание на канате с помощью передних конечностей, а другие развиваются медленнее (класпинг). В случае долговременного отлучения от матери, большинство из исследуемых признаков претерпевает изменение в ходе развития. Характер этих отклонений зависит от выраженности материнского поведения самок, их выращивающих. Обращает на себя внимание, что большинство признаков, как модулируемых, так и не модулируемых материнским поведением, под влиянием долговременного отлучения замедляют ход своего развития. В тестах класпинг, а также зрительный плэйсинг мы видим, что на фоне отрицательного влияния слабо выраженного материнского поведения на динамику развития этих признаков долговременное отлучение оказывает еще более усугубляющее влияние (табл. 2). Однако чаще всего долговременное отлучение отрицательно влияет на динамику развития сенсомоторного признака у крысят из пометов самок с ХМП и не оказывает такого существенного влияния на динамику этого же признака у крысят из пометов самок с СМП. К таким признакам относятся избегание края обрыва, подъем и спуск по вертикальному канату, аудиторный стартл, удерживание на канате с помощью задних конечностей. Этот факт говорит о том, что у крысят из пометов самок с ХМП большее количество признаков замедляют свое развитие под влиянием долговременного отлучения от матери, что свидетельствует о том, что крысята из пометов самок с СПМ менее чувствительны к действию долговременного отлучения.

3.3 Изучение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матерей в первой половине периода молочного вскармливания на уровень спонтанного потребления этанола у взрослых крыс из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением

3.3.1 Оценка особенностей потребления этанола у потомства самок с разной степенью выраженности материнского поведения осуществлялась с использованием крыс в возрасте 100 суток ГТР из групп ХМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-ЗО. Установлено, что крысы группы ХМП-ОМ-ЗО потребляли этанол в значительно меньшем количестве, чем группы СМП-ОМ-ЗО (р<0,05) (рис. 1). При этом столь существенных различий по среднему потреблению воды и общему количеству выпитой жидкости между этими группами не было установлено. Сопоставление уровня предпочтения этанола (доли потребленного этанола от общего количества выпитой жидкости, %) не позволило выявить существенных различий между животными групп ХМП-ОМ-ЗО и СМП-ОМ-ЗО (рис. 2). В то же самое время сопоставление долей представителей различных подгрупп по уровню предпочтения этанола показало (рис. 3), что в группе ХМП-ОМ-ЗО крыс, предпочитающих воду, в 2,9 раза больше, чем в группе СМП-ОМ-ЗО (р<0,05) и, наоборот,

крыс, предпочитающих этанол, меньше в 2,3 раза (р<0,05). Доля крыс промежуточной ,подгруппы в 1,7 раза больше в группе ХМП-ОМ-ЗО, чем СМП-ОМ-ЗО (р<0,05). Следовательно, потомство самок крыс со слабо выраженным материнским поведением в среднем потребляет этанола больше, чем потомство самок с хорошо выраженным материнским инстинктом. Это происходит из-за того, что в их пометах больше крыс, предпочитающих этанол, и меньше крыс, предпочитающих воду, и промежуточной -подгруппы.

группы

Рисунок 1. Влияние кратковременного и долговременного периодического отлучения от матери на потребление этанола у крыс из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением * - р< 0.05.

3.3.2 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на потребление этанола взрослыми крысами из пометов самок с ХМП показало, что от продолжительности отлучения от матери зависит среднее количество потребляемого этанола. Крысы группы ХМП-ОМ-180 в среднем выпивав этанола больше, чем группы ХМП-ОМ-ЗО (рис. 1). Однако долговременное периодическое отлучение от матери не влияло на количество потребленной воды и общее количество выпитой жидкости. Уровни предпочтения этанола в группах ХМП-ОМ-ЗО и ХМП-ОМ-180 существенно не различались (рис. 2). Долговременное периодическое отлучение от матери вызвало существенное перераспределение долей подгрупп по предпочтению этанола (рис. 3). В группе ХМП-ОМ-180 доля представителей, предпочитающих этанол, превысила таковую в группе ХМП-ОМ-ЗО в 2,1 раза (р<0,05). Доля крыс, предпочитающих воду, в группе ХМП-ОМ-180 была меньше в 2,3 раза

(р<0,05) по сравнению с группой ХМП-ОМ-ЗО. В группе ХМП-ОМ-180 доля крыс, относимых к промежуточной подгруппе, в 1,5 раза (р<0,05) меньше, чем в группе ХМП-ОМ-ЗО. Данные результаты согласуются с результатами ранее проведенных исследований (Нио! ИХ. е! а!., 2001).

Таким образом, долговременное периодическое отлучение от матери в период грудного вскармливания способствовало увеличению доли крыс, которые в условиях свободного выбора предпочитали потреблять этанол. При этом сокращались доли умеренно употребляющих этанол и предпочитающих воду. В результате в среднем крысы, перенесшие долговременное периодическое отлучение от матери, потребляли алкоголя больше, чем те, которые отлучались от матери на короткое время.

3.3.3 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на потребление этанола взрослыми крысами из пометов самок с СМП не выявило достоверных различий. В то же время достоверные отличия существуют между группами СМП-ОМ-180 и ХМП-ОМ-ЗО (рис. ¡). Уровень предпочтения этанола у крыс группы СМП-ОМ-180 самый высокий. Выявлены достоверные различия по предпочтению этанола между крысами групп СМП-ОМ-180 и ХМП-ОМ-ЗО, тогда как по отношению к крысам групп ХМП-ОМ-180 и СМП-ОМ-ЗО значимых отличий не установлено (рис. 2). Принципиальных различий в распределении долей подгрупп по выраженности предпочтений в группе СМГЮМ-180 с группами ХМП-ОМ-180 и СМП-ОМ-ЗО не было выявлено (рис. 3).

100

вода

ХМП-ОМ-ЗО СМП-ОМ-ЗО ХМП-ОМ-180 СМП-ОМ-180

группы

Рисунок 2. Влияние кратковременного и долговременного периодического отлучения от матери на предпочтение этанола у крыс из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением *- р<0.05.

Следовательно, высокий уровень потребления этанола среди потомства самок со рлабо выраженным материнским поведением, перенесших долговременное отлучение, обусловлен не только преобладанием среди них особей, относимых к типу, предпочитающему этанол, но и особей с более высоким средним уровнем предпочтения этанола.

5.3.4 Изучение взаимосвязи соматического развития и формирования предпочтения этанола осуществляли с использованием корреляционного анализа. Долговременное периодическое отлучение от матери в первые дни жизни характеризуется ¡замедленным соматическим и сенсомоторным развитием в течение периода молочного вскармливания. Кроме этого, долговременное отлучение от матери увеличивает долю животных, входящих в подгруппы, предпочитающих этанол. Все это дало основание предположить, что между темпом соматического развития в период молочного вскармливания и уровнем потребления этанола взрослыми животными может существовать взаимосвязь.

Проведенный корреляционный анализ полученных данных показал наличие между количеством потребляемого крысами этанола и значением суммарного индекса своевременности соматического развития отрицательной линейной связи (г = -0,24, р<0.01). Подобные корреляционные связи выявлены и между количеством потребляемого крысами этанола и индексами своевременности сенсомоторного развития и суммарным индексом развития (г = -0,027, р < 0,007).

•15%«

рЦ предпочитающие воду [ [ промежуточный тип ИВ предпочитающие этанол

ХМП-ОМ-ЗО СМП-ОМ-ЗО ХМП-ОМ-180 СМП-ОМ-180

Рисунок 3 Влияние кратковременного и долговременного периодического отлучения от матери на распределение крыс на типы предпочтения этанола в пометах самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением

В то же время между средней величиной привеса в гнездовом периоде и количеством потребляемого крысами этанола связь не обнаружена. Также нет значимой корреляционной связи между массой тела крысят в конце периода молочного вскармливания (21 сутки ПР) и количеством потребляемого крысами этанола.

Представленные данные корреляционного анализа свидетельствуют о том, что замедление темпов соматического и сенсомсггорного развития в период молочного вскармливания может служить предиктором высокой индивидуальной чувствительности к неблагоприятным факторам ранней посгнатальной среды. Кроме того, замедленное посггнатальное развитие может рассматриваться как фактор риска формирования у взрослых особей выраженного предпочтения этанола.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Материнское поведение прямо и опосредованно формирует среду, в которой осуществляется раннее постнатальное развитие новорожденного. Существующие естественные вариации паттерна материнского поведения, присущего данному виду, связано с генетическими, нейробиологическими и социальными аспектами онтогенеза самок (Levine S., 1960; Newport D.J. et al., 2002). Компоненты материнского ухода посредством эпигенетических механизмов способны «программировать» у потомства свойства нейроэндокринной системы и особенности поведения (Meaney M.J. et al., 1996; Heim С., NemerofFС.В., 2001; Newport D.J. et al.. 2002; Levine S„ 2002).

Основным фактором, обуславливающим влияние материнского ухода на нервную и эндокринную системы новорожденных, считается лизательная активность самок (Pryce C.R. et al., 2001). Доказано, что высокая лизательная активность самок при уходе за новорожденными крысятами может повышать плотность центральных бензодиазепиновых рецепторов в амигдапе и голубом пятне, понижать плотность рецепторов кортикотропного релизинг фактора в голубом пятне, увеличивать содержание в гиплокампе мРНК глюкокортикойдных рецепторов, уменьшать содержание в гипоталамусе мРНК кортикотропного релизинг фактора, уменьшать выраженность стресс-реактивного повышения в плазме содержания адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикостерона (Liu D. et al., i 997; Caidji С. e! al., 1998).

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что выраженность материнского поведения не оказывает выраженного однонаправленного влияния на ход соматического и сенсомоторного развития в период молочного вскармливания. Часть признаков (избегание края обрыва, подъем и спуск по вертикальному канату, аудиторный стартл, удерживание на канате с помощью задних конечностей) развивается раньше у потомства матерей со слабо выраженным материнским поведением, а часть признаков

движение ушей, класпинг, вибриссный плэйсинг, зрительный плэйсинг) у потомства мок, чье материнское поведение выражено хорошо. Следовательно, нельзя утверждать, о качество материнского ухода не влияет на ход развития новорожденного. В то же ремя полученные нами данные не позволяют говорить о том, что низкое качество атеринского ухода замедляет развитие новорожденных. Такой проблемы не существует ри оценке влияния качества материнского ухода на уровень потребления этанола рослыми крысами. Среди потомства матерей со слабо выраженным материнским оведением преобладали особи, квалифицированные как предпочитающие этанол, то есть го доля от всей выпитой жидкости в условиях свободного выбора была больше 50%. аши данные хорошо согласуются с работой (Weaver S.A., et al., 2007), показавшей аличие корреляционной связи между лизательной активностью матерей и количеством отребляемого этанола их потомством. Все вышесказанное позволяет утверждать, что ттеринский уход является одним из важнейших факторов среды, влияющих на развитие рганизма в раннем постнатальном периоде и его свойства на протяжении всей оследующей жизни.

Нарушение тонкого и сложного паттерна взаимодействия между матерью и оворожденным может происходить при воздействии экстремальных факторов внешней еды. Долговременное периодические разлучение новорожденного с матерью относится к данной категории. При долговременном отлучении от матери можно выделить два остаточно хорошо изученных механизма, посредством которых могут формироваться краткосрочные, а впоследствии и долгосрочные изменения у перенесших его животных. К ним относятся возникающее после отлучения от матери снижение концентрации в плазме гормона роста, а также происходящее после воссоединения с матерью резкое повышение содержания в плазме АКТГ и кортикостерона (Huot R.L., Smith М.А., Plotsky P.M., 1997). Оба этих эндокринных механизма способны самостоятельно обуславливать замедление развития новорожденных (Kacsoh В. et al., 1989). Полученные нами результаты наглядно это подтверждают. Долговременное отлучение от матери вызывает замедление как соматического, так и сенсомоторного развития крысят. Кроме этого, отлучение от матери ак же, как плохой материнский уход, увеличивает среди особей, его перенесших, долю предпочитающих этанол. Этот эффект долговременного отлучения от матери хорошо описан в литературе (Huot R.L. et al., 2001; Ploj К. et al., 2003a; Roman E. et al, 2005).

Согласно представленным данным, характер влияния слабо выраженного материнского поведения и долговременного отлучения от матери на соматическое и сенсомоторное развитие крысят значительно различаются. Причем у потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением отрицательный эффект долговременного отлучения более выражен. В то же время характер влияния долговременного отлучения от матери и слабо выраженного материнского поведения на уровень предпочтения этанола

однотипен. Кроме этого, хорошо выраженное материнское поведение не предотвращает потенцирующего действия отлучения на предпочтение этанола. По всей видимости, долговременное отлучение от матери обладает более многофакторным влиянием. Этим можно объяснить различия в характере влияния на развитие крысят в период молочного вскармливания. А однотипность и агонистический характер влияния на уровень предпочтения этанола предполагает единство механизма, его опосредующего.

Эпигенетический характер развития нервной системы предполагает, что влияния внешней среды в раннем периоде онтогенеза вызывают пластические перестройки нервной системы, принципиально отличные от тех, что происходят у взрослых. Факторы среды могут вызывать установление необычных межнейронных связей путем модулирования аксонального роста, разрастания дендригов и синаптогенеза. Отклонение от обычного пути развития приводит к формированию иного мозга, обладающего иной структурно-функциональной организацией, реализующейся в специфике поведения, которая сохраняется на протяжении всей остальной жизни. Исходя из этого, в нейробиологии существует представление о том, что на любом этапе онтогенеза характер реакции организма на воздействие среды определяется как генотипом, так и историей всех обстоятельств развития (Roman Е. et al., 2003; 2005). Поэтому выявленную нами зависимость между своевременностью развития крысят в период молочного вскармливания и количеством спонтанного потребления этанола можно отнести к данной категории явлений. Следовательно, задержка в развитии соматических и сенсомоторных признаков может рассматриваться как критерий риска развития высокого уровня предпочтения этанола. Однако средний уровень выраженности данной корреляционной связи и отсутствие последовательной зависимости между уровнем материнского ухода, темпами соматического и сенсомоторного развития и уровнем предпочтения этанола не дает основание говорить о замедлении развития как об обязательном компоненте эпигенетической последовательности формирования предпочтения к этанолу. Учитывая многофакторность этиопатогенеза алкоголизма, несомненно, что существуют и другие сценарии формирования индивидуального уровня предпочтения этанола.

Таким образом, полученные в нашей работе данные наглядно демонстрируют возможность факторов внешней среды через вмешательство в развитие нейроэндокринной системы запускать сложные механизмы, потенцирующие подкрепляющее действие этанола и способствующие развитию зависимости от алкоголя.

выводы

1. Выраженность материнского поведения у самок крыс не оказывает существенного влияния на ход соматического и сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания.

2. Долговременное периодическое отлучение крысят от матери вызывает задержку их соматического и сенсомоторного развития.

3. Отрицательное влияние долговременног о периодического отлучения от матери на ход соматического и сенсомоторного развития потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением выражено больше, чем у потомства самок со слабо выраженным материнским поведением.

4. Потомство самок со слабо выраженным материнским поведением в среднем потребляет этанола больше, чем потомство матерей с хорошо выраженным материнским поведением, вследствие увеличения в группе доли крыс, предпочитающих этанол.

5. Долговременное периодическое отлучение от матери оказывает существенное влияние на средний уровень потребления этанола у потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением за счет увеличения в группе доли крыс, предпочитающих этанол.

6. У потомства самок со слабо выраженным материнским поведением долговременное периодическое отлучение усиливает эффект плохого материнского ухода, что выражается в увеличении предпочтения этанола наряду с увеличением его потребления и увеличением доли крыс, предпочитающих этанол.

7. Между количеством потребляемого крысами этанола и значением суммарных индексов своевременности соматического и сенсомоторного развития существует отрицательная линейная корреляционная связь (г = -0,24, р < 0,01; г = -0,027, р < 0,007 соответственно).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исенгулова, A.A. Различия локомоторной активности у крыс с разным уровнем предпочтения алкоголя / З.А. Калмыкова, И.В. Мирошниченко // Материалы VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - 2006. - С. 2372.

2. Исенгулова, A.A. Влияние разного уровня спонтанного потребления этанола на пространственную память крыс. / З.А. Калмыкова, И.В. Мирошниченко // Вестник Оренбургского государственного университета, приложение «Биоэлементология» № 12(62). - Оренбург, 2006.-С. 109-110.

3. Исенгулова, A.A. Особенности когнитивных функций у крыс с разным уровнем предпочтения алкоголя / З.А. Калмыкова, И.В. Мирошниченко // Материалы XX съезда физиологического общества имени И.П. Павлова». Москва, 2007. - С. 250.

4. Исенгулова, A.A. Изменения пространственной памяти у крыс, вызванные спонтанным потреблением этанола. / З.А. Калмыкова, И.В. Мирошниченко // Вестник Оренбургского государственного университета «материалы конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области». №82 - Оренбург, 2008. - С. 137-139.

5. Калмыкова, З.А.. Влияние периодического отлучения от матери в первой половине гнездового периода на соматическое развитие. / A.A. Исенгулова // Материалы 66-й научно-практической конференции молодых ученных и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2008.-С. 10-11.

6. Мирошниченко, И.В. Зависимость уровня предпочтения этанола у взрослых крыс от своевременности соматического, сенсомоторного развития в период молочного вскармливания. / A.A. Исенгулова, З.А. Калмыкова // Материалы I конференции Российской ассоциации психонейроэндокринологии. - т. 8. Часть 2. Санкт-Петербург, 2008. С. 210.

7. Исенгулова, A.A. Особенности потребления этанола в условии выбора у взрослых крыс из пометов самок с разной выраженностью материнского инстинкта. / A.A. Исенгулова // Материалы научных статей «Физиологические проблемы адаптации». - Ставрополь, 2008. - С. 92-94.

8. Исенгулова, A.A. Факторы естественной резистентности у крыс, перенесших периодическое отлучение от матери в раннем постнатальном периоде. / З.А. Калмыкова, И.В. Мирошниченко, А.И. Смолягин // Российский иммунологический журнал. - Москва, 2008. - т. 2 (11).-№2-3.-С. 329.

9. Исенгулова, A.A. Изучение влияния материнского поведения на соматическое развитие крысят в неблагоприятных условиях. / З.А. Калмыкова, A.B. Григорьев, И.В. Мирошниченко // Научные труды II съезда физиологов СНГ. - Кишинев, 2008. - С. 259-260.

10. Исенгулова, A.A. Особенности потребления этанола у крыс, перенесших периодическое отлучение от матери в первой половине гнездового периода. / З.А. Калмыкова, И.В. Мирошниченко // Материалы VI Сибирский физиологический съезда. - Барнаул, 2008.-т. 1. - С. 203.

11. Исенгулова, A.A. Значение выраженности материнского ухода для формирования предпочтения к этанолу у крыс, перенесших периодическое отлучение от матери в первой половине гнездового периода. / З.А. Калмыкова, И.В. Мирошниченко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - Москва, 2009. - т. 147. №4. - С. 370-373.

Подписано в печать 23.05.2009 г Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 150 экз. . Заказ № 809

Издательство «Общий отдел» ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава Лицензия 021239 от 22.08.97 г,

QflVtlf)

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Исенгулова, Айнагуль Акимкереевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Роль условий раннего постнатального развития в формировании нейробиологических индивидуальных особенностей организма (обзор литературы).

1.1 Введение.

1.2 Общая характеристика модели длительного периодического отлучения новорожденных крысят от материи с использованием грызунов: значение, эффекты, механизмы.

1.2.1 Моделирование неблагоприятных социальных условий развития у лабораторных животных.

1.2.2 Острые эффекты отлучения крысят от матери в первой половине гнездового периода.

1.2.3 Отсроченные эффекты отлучения крысят от матери в первой половине гнездового периода.

1.2.4 Значение изменения выраженности материнского поведения в формировании долгосрочных изменений поведения у крыс, перенесших периодическое отлучение от матери в неонатальном периоде.

1.3 Отлучение от матери и подкрепляющие свойства этанола.

1.3.1 Подкрепляющие свойства этанола.

1.3.2 Влияние периодического отлучения от матери на добровольное потребление этанола.

1.3.3 Значение качества материнского ухода в формировании предпочтения этанола.

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 3 Изучение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матерей на соматическое развитие в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением.

3.1 Изучение возможности влияния материнского поведения самок на динамику соматического развития крысят в период молочного вскармливания.

3.2. Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на динамику соматического развития в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с ХМП.

3.3 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на динамику соматического развития в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с СМП.

3.4 Возможность материнского поведения оказывать модулирующее влияние на замедление соматического развития у крысят, перенесших долговременное периодическое отлучение от матери.

3.5 Обсуждение.

ГЛАВА 4 Изучение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матерей на развитие поведенческого фенотипа в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением.

4.1 Изучение возможности влияния материнского поведения самок на динамику сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания.

4.2 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на динамику сенсомоторного развития в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с ХМП.

4.3 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на динамику сенсомоторного развития в период молочного вскармливания крысят из пометов самок с СМП.

4.4 Возможность материнского поведения оказывать модулирующее влияние на замедление сенсомоторного развития у крысят, перенесших долговременное периодическое отлучение от матери.

4.5 Обсуждение.

ГЛАВА 5 Изучение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матерей в первой половине периода молочного вскармливания на уровень спонтанного потребления этанола у взрослых крыс из пометов самок с хорошо и слабо выраженным материнским поведением.

5.1 Особенности потребления этанола у потомства самок с разной степенью выраженности материнского поведения.

5.2 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на потребление этанола взрослыми крысами из пометов самок с ХМП.

5.3 Сравнение влияния кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери на потребление этанола взрослыми крысами из пометов самок с СМП.

5.4 Взаимосвязь соматического развития и формирования предпочтения этанола.

5.5 Обсуждение.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние качества материнского ухода на динамику соматического и сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания и его значение для формирования предпочтения эталона у взрослых крыс"

В нейробиологии [110] и психиатрии [134] признается, что родительская забота в раннем послеродовом периоде относится к разряду наиболее важных регуляторных факторов окружающей среды, определяющих ход индивидуального развития организма. Клинические и эпидемиологические исследования демонстрируют, что развитие у детей стресса, вызванного, например, потерей родителя, частичным или полным пренебрежением родителями своего долга, воспитание родителем, страдающим депрессивными расстройствами психики, приводит к развитию изменений как на поведенческом, так и на физиологическом уровне, определяет нейробиологический и психосоциальный статус индивидуума на протяжении последующей жизни [26, 40, 64, 65, 66]. Для лиц, перенесших постнатальный стресс, характерны высокая восприимчивость к развитию психиатрических расстройств, предрасположенность к формированию зависимости от алкоголя и наркотических веществ [64, 65, 66, 67, 88, 89].

В настоящее время для выявления нейробиологических механизмов, обуславливающих влияние специфических компонентов материнского ухода на ход индивидуального развития организма, широко используются различные модели животных. В современной научной практике для изучения способности материнского ухода «программировать» физиологические и поведенческие адаптационные способности организма используются две принципиально разные парадигмы. Первая предусматривает экспериментальное воздействие, приводящее к нарушению нормального взаимодействия мать-новорожденный, а вторая основывается на существующих естественных различиях в выраженности материнского поведения у самок [67, 110, 126, 134].

К одной из форм экспериментального воздействия, приводящих к нарушению взаимодействия мать-новорожденный, относится модель кратковременных и долговременных периодических отлучений от матери. У животных, перенесших в первые две недели постнатального развития ежедневное длительное (180-360 мин.) отлучение от матери, формируется «фенотип отлученных», характеризующийся повышенной» стресс-реактивностью, тревожностью, гипернастороженностью, ангедонией, умеренными нарушениями когнитивных функций, а также повышенным уровнем; предпочтения алкоголя и других аддиктивных веществ. [56]t При кратковременных (2-30 мик.) периодических отлучениях от матери у животных обнаруживаются абсолютно противоположные нейробиологические и поведенческие эффекты [160]. Значительное фенотипическое сходство потомства самок, демонстрирующих низкую и высокую материнскую активность, с животными, перенесшими, соответственно; долговременное: и кратковременное периодическое отлучение от матери, рассматривается как аргумент того, что описанные выше нейробиологические эффекты отлучения от матери опосредуются через изменения в материнском поведении [166].

Предпочтение алкоголя4 относится к полифакторным феноменам, связанным , с нейробиологическими,. физиологическими и психическими особенностями индивидуума; формирующимися в результате взаимодействия? его генотипа с физической и культурно-социальной' средами; Исходя из того, что на любом этапе онтогенеза характер взаимодействия организма со средой определяется как генотипом, так и историей всех обстоятельств развития, можно предположить, что качество материнского ухода через влияние на ход соматического и сенсомоторного развития новорожденного может определять их индивидуальный уровень предпочтения алкоголя в последующей жизни. Экспериментально доказано, что'как длительное отлучение от матери в период молочного вскармливания, так и низкий уровень материнского ухода: (вылизывание/чистка) в этот, период обуславливают повышенный, уровень предпочтения и потребления этанола у взрослых животных [50, 173]. Однако ни влияние качества материнского ухода на соматическое и сенсомоторное развитие, новорожденных Bt период молочного вскармливания, ни зависимость уровня предпочтения алкоголя индивидуума от динамики его постнатального-развития в настоящее время остаются практически не изученными.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось изучение влияния качества материнского ухода на ход развития соматических признаков и поведенческого фенотипа у крысят в период молочного вскармливания' и определение его значения для формирования уровня предпочтения алкоголя у взрослых крыс:

Основные задачи исследования.

3. Изучить уровень предпочтения и потребления этанола взрослыми крысами, выросшими в пометах матерей с хорошо и слабо выраженным материнским поведением, перенесшими периодическое кратковременное и долговременное отлучение от матери в первой половине периода молочного вскармливания.

4. Оценить зависимость индивидуального уровня предпочтения этанола у взрослых крыс от хода развития соматического и поведенческого фенотипа в период молочного вскармливания.

Положения, выносимые на защиту 1. Своевременность, соматического и сенсомоторного развития в период молочного вскармливания является одним из факторов, обуславливающих уровень спонтанного потребления этанола у взрослых крыс.

2. Слабая выраженность материнского поведения самок крыс способствует формированию у крыс высокого уровня предпочтения этанола, не оказывая отрицательного влияния на ход их соматического и сенсомоторного развития в период молочного вскармливания.

3. Долговременное периодическое отлучение от матери замедляет ход соматического и сенсомоторного развития крыс в период молочного вскармливания, а также является фактором, способствующим последующему формированию высокого уровня предпочтения этанола.

Научная новизна

В проведенном исследовании впервые выполнен сравнительный анализ влияния кратковременного и долговременного отлучения от матери на динамику соматического и сенсомоторного развития крысят в раннем постнатальном периоде с учетом степени выраженности материнского поведения.

Было установлено, что выраженность материнского поведения не оказывает существенного влияния на своевременность соматического и сенсомоторного развития. В то же время было показано, что среди потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением доля крыс, предпочитающих этанол, значительно меньше, чем среди потомства матерей со слабо выраженным материнским поведением.

Впервые обнаружено отрицательное влияние на развитие соматических и сенсомоторных признаков периодического долговременного отлучения крысят от матери в гнездовом периоде. Установлено, что потомство матерей с хорошо выраженным материнским поведением более чувствительно к отрицательному влиянию периодического долговременного отлучения от матери по сравнению с потомством матерей со слабо выраженным материнским поведением.

Теоретическая.и практическая значимость

Полученные данные важны для понимания роли биологических, психических и социальных факторов .ранней постнатальной среды в процессе формирования алкогольной зависимости и могут способствовать дальнейшему развитию профилактической социально-медицинской практики, поскольку расширяют понимание роли ранней постнатальной среды в формировании нейробиологических и психических особенностей индивидуума.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на VII Международной научно-практической, конференции "Здоровье и Образование в XXI веке" (Москва, 2006), конференции «Биоэлементология» (Оренбург, 2006), XX съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (Москва, 2007), VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области (Оренбург, 2008), 66-й научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2008), Объединенном иммунологическом Форуме (Санкт-Петербург, 2008), I конференции Российской' ассоциации психонейроэндокринологии (Санкт-Петербург, 2008), Межрегиональной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2008), II съезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 в журнале, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения экспериментальных данных, заключительного обсуждения, выводов и списка литературы, включающего источников, в том числе 14 отечественных и 186 зарубежных. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, включает 9 таблиц, 22 рисунка.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Исенгулова, Айнагуль Акимкереевна

выводы 1. Выраженность материнского поведения не оказывает существенного влияния на ход соматического и сенсомоторного развития крысят в периоде молочного вскармливания.

2. Долговременное периодическое отлучение крысят от матери вызывает задержку их соматического и сенсомоторного развития:

3: Отрицательное влияние долговременного периодического отлучения от матери на ход соматического и сенсомоторного развития потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением выражено больше, чем у потомства самок со слабо выраженным материнским поведением.

4. Потомство самок со слабо выраженным материнским поведением в среднем потребляет этанола больше, чем потомство матерей с хорошо выраженным материнским поведением, вследствие увеличения, доли крыс, предпочитающих этанол.

5. Долговременное периодическое отлучение от матери оказывает I существенное влияние на средний уровень потребления этанола у потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением за счет увеличения доли крыс, предпочитающих этанол.

6. У потомства самок- со слабо выраженным материнским поведением долговременное периодическое отлучение усиливает эффект плохого материнского ухода, что выражается в увеличении предпочтения этанола наряду с увеличением потребления этанола и увеличением доли крыс, предпочитающих этанол.

7. Между количеством потребляемого крысами этанола и значением суммарных индексов своевременности соматического и сенсомоторного развития выявлена отрицательная-линейная корреляционная связь (г = -0,24, р < 0,01; г = -0,027, р < 0,007 соответственно).

Заключение

Материнское поведение прямо и опосредованно формирует среду, в которой осуществляется раннее постнатальное развитие новорожденного. Существующие естественные вариации паттерна материнского поведения, присущие данному виду, связаны с генетическими, нейробиологическими и социальными аспектами онтогенеза самок [ПО, 134]. Компоненты материнского ухода способны через эпигенетические механизмы «программировать» у потомства свойства систем; регулирующих функции организма и поведение [67, 109, 126, 134.

Основным фактором, обуславливающим влияние материнского ухода на-нервную и эндокринную системы новорожденных, считается лизательная» активность самок. [164, 165]. Доказано, что высокая лизательная активность самок при уходе за новорожденными' крысятами- может повышать плотность центральных бензодиазепиновых рецепторов в- амигдале и голубом пятне, понижать плотность рецепторов кортикотропного релизинг фактора в голубом пятне, увеличивать содержание в гиппокампе мРНК глюкокортикойдных рецепторов, уменьшать содержание в гипоталамусе мРНК кортикотропного релизинг фактора, уменьшать выраженность стресс-реактивного повышения в плазме содержания АКТГ и кортикостерона [31, 114]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что выраженность материнского поведения не оказывает выраженного однонаправленного изменения хода соматического и сенсомоторного развития в период молочного вскармливания. Часть признаков (избегание края обрыва, подъем и спуск по вертикальному канату, аудиторный стартл, удерживание на канате с помощью задних конечностей) развивается раньше у потомства матерей со слабо выраженным материнским поведением, а часть признаков (движение ушей, класпинг, вибриссный плейсинг, зрительный плэйсинг) у потомства самок, чье материнское поведение выражено< хорошо. Следовательно, нельзя утверждать, что качество материнского ухода не влияет на ход развития новорожденного. В то же время полученные нами данные не позволяют говорить о том, что низкое качество материнского ухода замедляет развитие новорожденных. Такой проблемы не существует при оценке влияния качества материнского ухода на уровень потребления этанола взрослыми крысами. Среди потомства матерей со слабо выраженным материнским поведением преобладали особи, квалифицированные как предпочитающие этанол, то есть его доля от всей выпитой жидкости в условиях свободного выбора была больше 50%. Наши данные хорошо согласуются с работой [196], показавшей наличие корреляционной связи между лизательной активностью матерей и количеством потребляемого этанола их потомством. Все вышесказанное позволяет утверждать, что материнский уход является одним из важнейших факторов среды, влияющих на развитие организма в раннем постнатальном периоде и его свойства на протяжении всей последующей жизни.

Нарушение тонкого и сложного паттерна взаимодействия между матерью и новорожденным может происходить при воздействии экстремальных факторов внешней среды. Долговременное периодическое разлучение новорожденного с матерью относится к данной категории. При долговременном отлучении от матери можно выделить два достаточно хорошо изученных механизма, посредством которых могут формироваться краткосрочные, а впоследствии и долгосрочные изменения у перенесших их животных. К ним относятся возникающее после отлучения от матери снижение концентрации в плазме гормона роста, а также происходящее после воссоединения с матерью резкое повышение содержания в плазме АКТГ и кортикостерона [75]. Оба этих эндокринных механизма способны самостоятельно вызвать замедление развития новорожденных [83]. Полученные нами результаты наглядно это подтверждают. Долговременное отлучение от матери вызывает замедление как соматического, так и сенсомоторного развития крысят. Кроме этого, отлучение от матери так же, как плохой материнский уход, увеличивает среди особей, его перенесших, долю предпочитающих этанол. Данный эффект долговременного отлучения от матери хорошо описан в литературе [76, 152, 171].

В представленных нами данных интересным является то, что характер влияния слабо выраженного материнского поведения и долговременного отлучения от матери на соматическое и сенсомоторное развитие крысят значительно различаются. Причем у потомства самок с хорошо выраженным материнским поведением отрицательный эффект долговременного отлучения более выражен. В то же время характер влияния долговременного отлучения от матери и слабо выраженного материнского поведения на уровень предпочтения этанола однотипен. Кроме этого; хорошо выраженное, материнское поведение не. предотвращает потенцирующего действия отлучения на предпочтение этанола. По всей видимости, долговременное отлучение от матери обладает более многофакторным влиянием. Этим можно объяснить различия в эффектах на развитие крысят в период молочного вскармливания. А однотипность и агонистический характер влияния на уровень предпочтения этанола предполагает единство механизма, его опосредующего.

Эпигенетический; характер развития. нервной системы объясняет то; что влияния'; внешней среды в раннем периоде онтогенеза; вызывают пластические перестройки; нервной системы, принципиально отличные от тех, что происходят у взрослых. Факторы среды могут вызывать установление необычных межнейронных связей путем модулирования' аксонального роста, разрастания дендритов и синаптогенеза. Отклонение от обычного пути развития приводит к формированию иного мозга, обладающего иной; структурно-функциональной организацией, ' реализующейся в специфике поведения; которая сохраняется на всем протяжении остальной жизни. Исходя из этого, в нейробиологии существует представление о том, что на любом этапе , онтогенеза характер реакции организма на воздействие среды определяется как генотипом, так и историей всех обстоятельств'развития [169, 171]. Поэтому выявленную нами; зависимость между своевременностью развития крысят в период молочного вскармливания1 и количеством спонтанного потребляемого этанола можно отнести к данной категории явлений. Следовательно, задержка в развитии соматических и сенсомоторных признаков может рассматриваться как критерий риска развития высокого уровня предпочтения этанола. Однако средний уровень выраженности данной корреляционной связи и отсутствие последовательной зависимости между уровнем материнского ухода, темпами соматического и сенсомоторного развития и уровнем предпочтения этанола не дает основание говорить о замедлении развития как об обязательном компоненте эпигенетической последовательности формирования предпочтения к этанолу. Учитывая многофакторность этиопатогенеза алкоголизма, несомненно, что существуют и другие сценарии формирования индивидуального предпочтения этанола.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Исенгулова, Айнагуль Акимкереевна, Курган

1. Анохина, И.П. Алкоголизм и эпигенетика. / И.П. Анохина // Вопросынаркологии. 2008. - №.3. - С. 23-33.

2. Анохина, И.П. Дофаминовая система мозга и алкоголизм. / И.П. Анохина // Вестник РАМН. 1992. - №7. - С. 7-11.

3. Ашмарин, И.П. Нейропептиды./ И.П. Ашмарин, Е.П. Каразеева // Нейрохимия. М.: Ин-т биомед. хим. РАМН. 1996. - С. 298-332.

4. Бородкин, Ю.С. Алкоголизм: причины, следствия, профилактика. / Ю.С. Бородкин, Т.И. Грекова // Л.: Наука. 1987. - 159 с.

5. Бородкин, Ю.С. Механизмы формирования алкогольной зависимости. / Ю.С. Бородкин, М.С. Усатенко, М.А. Петрова// Фармакология. Л. 1988.- С. 44-55.

6. Бочков, Н.П. Влияние психоактивных веществ на развитие эмбриона и плода. / Н.П. Бочков, В.Б. Васечкин // Вопросы наркологии. 2004. - № 2.- С. 20-25.

7. Воронин, Л.Г. Мозг и алкоголь. /Л.Г. Воронин // М.: Наукам 1984. - i 224с.

8. Гилберт, С. Биология развития. / С. Гилберт // В 2 т. М. 1994.

9. Зарайская, И.Ю. Сравнительный подход к изучению системогенеза ранних поведенческих актов. / И.Ю Зарайская, Е.А.Александрова // XVIII съезд физиологического общества им И.П. Павлова: Тез. Докл. Казань. -2001.-С.93.

10. Ю.Зорина, З.А. Основы этологии и генетики поведения. / З.А. Зорина, И.И. Полетаева, Ж.И. Резникова // Издательство Московского университета. -Высшая школа. 2-е издание.— 2002. П.Зиматкин, С.М. Метаболизм этанола в мозгу. / С.М. Зиматкин //

11. Нейрохимия. 1995. - том 12. - № 1. - С. 19-26. 12. Островский, Ю.М. Метаболические предпосылки и последствия потребления алкоголя. / Ю.М. Островский, В.И. Сатановская, С.Ю. Островский // Минск: Наука и техника. - 1988. —264 с.

12. Скворцов, И:А. Развитие нервной системы у детей (нейроонтогенез и его нарушения). / И.А'Скворцов // М. 2000.

13. Шабанов, П.Д. Биология алкоголизма. / П.Д. Шабанов, С.Ю. Калишевич //-СПб^ -19981.-272 е.

14. Ahluwalia, S.K. Symptoms of depression among welfare recipients: a.concern for two generations. / S.K., Ahluwalia, S.M., McGroder, M., Zaslow, and E.C., Hair // Child Trends Brief. December. 2001.

15. Altman, J. Postnatal development of locomotion: in the laboratory rat. / J.Altman, K. Sudarshan // Anim. Behav. 1975: - vol.23. - P. 896-920.

16. Arboreliiis, E. Increased responsiveness of presumed-5-НТ cells to citalopram in adult rats subjected to prolonged; maternal; separation, relative to brief separation. / L. Arborelius, B.W. Hawks, M.J. Owens, P.M. Plotsky, C.B.

17. Nemeroff// Л Psychopharmacoll 2004 Nov. - vol. 176(3L4); - P.' 248-255.

18. Beardslee, W. Children of parents with affective disorder. / W. Beardslee, M. Keller, G. Klerman// Intl. J. Fam. Psychiatry. 1985. - vol. 6. - P. 283-299.

19. В el 1, R. W. In fanti le stimu lation and u Itrason ic signaling: A possible mediator of early handling phenomena. / R.W. Bell, W. Nitschke, Т.Н. Gorry, T.A. Zachman// Developmental^Psychobiol. 1971.vol. 4; - P. 181-191.

20. Bello-Fernandez, C. The ornithine decarboxylase gene is a transcriptional target of c-myc. /. C.: Bello-Fernandez, G. Packham, J.L. Cleveland // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; - vol. 90. - P. 7804-7808.

21. Billings, A. Comparisons of/children of depressed and nondepressed parents:, a social-environmentaliperspective: / A. Billings, R. Moos // J. Abnorm. Child Psychol. —19831 vol: 11. - P. 483-486.

22. Boehm II, S.L. Alcohol: Neurobiology. Substance Abuse. / S.L. Boehm If, C.F. Valenzuela, and R.A. Harris, J.H. Lowinson, P. Ruiz // A Comprehensive Textbook-2005.-P. 121-151,

23. Bremner, J.D. Magnetic resonance imaging-based measurement of hippocampal volume in posttraumatic stress disorder related to childhood physical and.sexual abuse-a prelimianry report. / J.D. Bremner, P. Randall, E.

24. Vermetten, L. Staib, R.A. Bronen, C. Mazure // Biol. Psychiatry. 1997. - vol.• 41. P. 23-32.

25. Brown, C.P. Interaction-induced reduction in . differential maternal responsiveness: an effect of cue-reduction or behavior? / C.P. Brown, W.P. Smotherman, S. Levine // Dev. Psychobiol. 1977 May. - vol. 10(3). - P. 273280.

26. Bruijnzeel, A.W. The role of corticotropin-releasing factor-like peptides in cannabis, nicotine, and alcohol dependence. / A.W. Bruijnzeel, M.S. Gold // Brain Res. Rev. — 2005.

27. Caldji, C. Maternal care during infancy regulates the development of neural systems mediating the expression of fearfulness in the rat. / C. Caldji, B.

28. Tannenbaum, S. Sharma, D. Francis, P.M. Plotsky, M.J. Meaney // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. - vol. 95. - P. 5335-5340.

29. Campbell, J. Effects of early handling on amphetamine-induced locomotor activation and conditioned place preference in the adult rat. / J. Campbell, L.P. Spear // Psychopharmacol. 1999. - vol. 143. - P. 183-189.

30. Caspi, A. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. / A. Caspi, K. Sugden, Т.Е. Moffltt // Science. 2003 Jul 18.-vol. 301(5631).-P. 291-293.

31. Chiara, G.Di. Drug addiction as dopamine-dependent associative learning disorder. / G.Di. Chiara // Eur J. Pharmacol. 1999. - vol. 375: - P.-13-30.

32. Chiara, G.Di. Ethanol as a neurochemical surrogate of conventional reinforcers: The dopamine-opioid link. / G.Di. Chiara, E. Acquas, and G. Tanda // Alcohol. 1996. - vol. 13. - P. 13-17.

33. Ciccocioppo, R. Nociceptin/orphanin FQ and drugs of abuse. / R. Ciccocioppo, S. Angeletti, I. Panocka, and M. Massi // Peptides. 2000: - vol. 21. - P. 10711080.

34. Crabbe, J.C. Pharmacogenetic studies of alcohol self- administration and withdrawal. / J.C. Crabbe, T.J. Phillips // Psychopharmacology. 2004. - vol. 174.-P. 539-560.

35. De Bellis, M.D. Developmental traumatology: Biological stress systems. / M.D. De Bellis, A.S. Baum, B. Birmaher, M.S. Keshaven, C.H. Eccard, A.M. Boring // Biol. Psychiatry. 1999. vol. 45(Pt 1). - P. 1259-1270.in

36. Dick, D.M. Overview of genetic strategies to detect genes involved phenotypes. / D.M. Dick, T. Foroud // Alcohol Research and Health. 2003. -vol. 26.-P. 172-180.

37. Downey, G. Children of depressed parents: an integrative review. / G. Downey, J. Coyne // Psychol. 1990. - vol. 108. - P. 50-76.

38. Eriksson, C.J.P. Ethanol and acetaldehyde metabolism in rat strains genetically selected for their ethanol preference. / C.J.P. Eriksson // Biochem. Pharmacol. 1973. - vol. 22. - P. 2283-2292.

39. Evoniuk, G.E. The effect of tactile stimulation on serum growth hormone and tissue ornithinedecarboxylase activity during maternal deprivation in rat pups. / G.E. Evoniuk, C.M. Kuhn, S.M. Schanberg // Comm. Psychopharmacol. -1979.-vol. 3.-P. 363-370.

40. Fadda, F. Chronic ethanol consumption: From neuroadaptation to neurodegeneration. / F. Fadda, Z.L. Rossetti // Prog. Neurobiol. — 1998. vol. 56.-P. 385-431.

41. Field, T.M. Massage therapy for infants of depressed mothers. / T.M. Field, N. Grizzle, F. Scafidi, S. Abrams, S. Richardson, C. Kuhn // Infant Behav. Dev. — 1996.-vol. 19.-P. 107-112.

42. Field, T.M. Tactile/kinesthetic stimulation effects on pre-term neonates. / T.M. Field, S.M. Schanberg, F. Scafidi, C.R. Bauer, M. Vega-Lahr, R. Garcia // Pediatrics. 1986. vol. 77. - P. 654-658.

43. Fox, M.W. Reflex-ontogeny and behavioral development of the mouse. / M.W. Fox // Anim. Behav. 1965.- vol. 13 - P. 234-241.

44. Francis, D.D. Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat. / D.D. Francis, J. Diorio, D. Liu, M.J. Meaney*// Science. 1999 Nov 5. - vol. 286(5442). - P. 1155-1158.

45. Francis, D.D. Frequency of maternal licking and grooming correlates negatively with vulnerability to cocaine and alcohol use in rats. / D.D.* Francis, M.J. Kuhar // Pharmacol. Biochem. Behav. 2008 Sept. - vol. 90(3). - P. 497500.

46. Frasier, S.D. Growth retardation and emotional deprivation: relative resistance to treatment with human growth hormone. / S.D. Frasier, M.L. Rallison // J. Pediatrics. 1972. - vol. 80. - P. 603-609.

47. Ghirardi, O. The effect, of early maternal separation on brain derived neurotrophic factor and monoamine levels in adult heterozygous realer mice. /

48. Ghirardi, E. Ognibene, W. Adriani, A. Caprioli, O. Ghirardi, S.F. Ali, L. Aloe, G. Laviola // Prog. Neuropsychopharmacol., Biol. Psychiatry. 2008 Jul1. vol. 32(5).-P. 1269-1276.

49. Gianoulakis, C. Endogenous opioids and addiction to alcohol and other drugs of abuse. / C. Gianoulakis // Curr. Top. Med. Chem. 2004. - vol. 4. - P.39-50.

50. Gianoulakis, C. Implications of endogenous opioids and dopamine in alcoholism: Human and basic science studies. / C. Gianoulaki // Alcohol Suppl. 1996.-vol. l.-P. 33-42.

51. Gianoulakis, C. Influence of the endogenous opioid system on high alcohol consumption and genetic predisposition to alcoholism. / C. Gianoulakis // Journal of psychiatry & neuroscience. 2001. - vol. 26(4). - P. 304-318.

52. Greer. N.L. Further evidence for the hypothesis that beta-endorphin mediates maternal deprivation effects. / N.L. Greer, J.V. Bartolome, S.M. Schanberg // Life Sci. 1991. - vol. 48. - P. 643-648.

53. Gustafsson, L. Effects of maternal separation on voluntary ethanol intake and brain peptide systems in female Wistar rats. / L. Gustafsson, K. Ploj, and I. Nylander // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2005.

54. Hall, F.S. Maternal, deprivation of neonatal rats produces enduring changes in dopamine function. / F.S. Hall, L.S. Wilkinson, T. Humby, and T.W. Robbins // Synapse. 1999. - vol. 32. - P. 37-43.

55. Heby, O. Role of polyamines in the control of cell proliferation and differentiation. / O. Heby // Differentiation. 1981. - vol. 19. - P. 1-20.

56. Heilig, M. Brain neuropeptide Y (NPY) in stress and alcohol dependence. / M. Heilig, and A. Thorsell // Rev. Neurosci. 2002. - vol. 13. - P. 85-94.

57. Heim, C. Altered pituitry-adrenal axis responses to provocative challenge tests in adult survivors of childhood abuse. / C. Heim, D.J. Newport, R. Bonsall, A.H. Miller, C.B. Nemeroff// Am. J. Psychiatry. 2001. - vol. 158,- P. 575581.

58. Heim, C. Long-term neuroendocrine effects of childhood maltreatment. / С. \ Heim, D.J. Newport, A.H. Miller, C.B. Nemeroff// JAMA. 2000. - vol. 284. -2321 p.

59. Heim, C. Pituitary-adrenal and autonomic responses to stress in women aftersexual and physical abuse in childhood / C. Heim, D.J. Newport, S. Heit, Y.P. Graham, M. Wilcox, R. Bonsall, A.H. Miller, C.B. Nemeroff//. JAMA. -2000. vol. 284. - P. 592-597.

60. Heim, C. The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. / C. Heim, C.B. Nemeroff // Biol. Psychiatry. -2001. vol. 49. - P. 1023-1039.

61. Hilakivi L.A. Effects of early postnatal handling on brain beta-adrenoceptors and behavior in tests related to stress. / L.A. Hilakivi, J. Turkka, R.G. Lister, and M. Linnoila // Brain Res. 1991. - vol. 542. - P. 286-292.

62. Hilakivi, L. Revitalization of the AA and ANA rat lines: effects on some line characteristics. / L. Hilakivi,.C J.P. Eriksson, M. Sarviharju, and J.D. Sinclair // Alcohol. 1984. - vol. 1. - P. 71-75.

63. Hitchcock, J.M. Lesions of the amygdala, but not of the cerebellum or red nucleus, block conditioned fear as measured with the potentiated startle paradigm. / J.M. Hitchcock, M. Davis // Behav. Neurosci. 1986. - vol. 100. -P. 11-22.

64. Hodges, H. Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding, but not discrimination. / H. Hodges, S. Green, B. Glenn // Psychopharmacol. 1987. - vol. 92. - P. 491504.

65. Hofer, M.A. Early, relationships as regulators of infant physiology and behavior. / M.A. Hofer // Acta. Paediatr., Suppl. 1994. - vol. 397. - P. 9-18.

66. Hofer, M.A. Multiple regulators of ultrasonic vocalization in the infant rat. / M.'A. Hofer // Psychoneuroendocrinol. 1996. - vol. 21. - P. 203-217.

67. Holmes, W.G. Parent-offspring recognition in mammals: a proximate and ultimate perspective. / W.G. Holmes // Biochemical, Neurobiol. and Behav. Determinants. 1990. - P. 441-460.

68. Jamensky, N.T. Content of dynorphins and kappa-opioid receptors in distinct brain regions of C57BL/6 and DBA/2 mice. / N.T. Jamensky, and C. Gianoulakis//Alcohol Clin. Exp. Res. 1997. - vol. 21. - P. 1455-1464.

69. Jaworski, J.N. Effects of early maternal separation on ethanol intake GABA receptors and metabolizing enzymes in adult rats. / J.N. Jaworski, D.D. Francis, C.L. Brommer, E.T. Morgan, and M.J. Kuhar // Psychopharmacol. — 2005.

70. Kacsoh, B. Maternal modulation of growth hormone secretion in the neonatal rat. I. Involvement of milk factors. / B. Kacsoh, L.C. Terry, J.S Meyers, W.R Crowley, C.E. Grosvenor// Endocrinol. 1989. - vol. 125(3). - P. 1326-1336.

71. Kalinichev, M. Repeated neonatal maternal separation alters morphine-induced antinociception in male rats. / M. Kalinichev, K.W. Easterling, S.G. Holtzman // Brain Res. Bull. 2001. - vol. 54. - P. 649-654.

72. Katner, S.N. Neurochemical characteristics associated with ethanol preference in selected alcohol-preferring and -nonpreferring rats: A quantitative microdialysis study. / S.N. Katner, F. Weiss // Alcohol Clin; Exp. Res. — 2001. -vol. 25.-P. 198-205.

73. Kehoe, P. Adultt rats stressed as neonates show exaggerated behavioral responses to both pharmacological and environmental challenges; / P. Kehoe> . W.L. Shoemaker, L. I riano, M. Callahan, G. Rapport // Behav. Neurosci. -1998a.-vol. 112.-P. 116-125.

74. Kehoe, P. Behaviorally functional opioid system in infant rats: evidence for pharmacological, physiological, and psychological mediation of pain and stress. / P. Kehoe, E.M. Blass // Behav. Neurosci. 1986. - vol. 100. - P. 624630.

75. Kelai, S. Alcohol4 intake after serotonin transporter inactivation in mice. / S. Kelai, F. Aissi, K.P. Lesch, C. Cohen-Salmon, M. Hamon, and L. Lanfumey // Alcohol. 2003. - vol. 38. - P. 386-389.

76. Kieffer, B.L. Exploring the opioid system by gene knockout.7 B.L. Kieffer, and C. Gaveriaux-Ruff// Prog. Neurobiol: 2002. - vol. 66. - Pi 285-306.

77. Kim, H J: Fasting-induced increases of arcuate NPY mRNA and; plasma1 corticosterone are blunted in the rat experienced neonatal maternal separation. /

78. HJ. Kim, J.H. Lee, S.H. Choi, Y.S. Lee, J.W. Jahng // Neuropeptides. 2005 Dec. - vol. 39(6). - P. 587-594.

79. Koob, G.F. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. / G.F. Koob, M. Moal Le // Neuropsychopharmacol. 2001. - vol. 24. - P. 97-129.

80. Koob, G.F. Neurocircuitry targets in ethanol reward and dependence. / G.F. Koob, A.J. Roberts, G. Schulteis, L.H. Parsons, CJ. Heyser, P. Hyyti, E. Merlo-Pich, and*F. Weiss // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. - vol. 22. - P. 3-9.

81. Kosten, T.A. Enhanced acquisition of cocaine self-administration in adult rats with neonatal isolation stress experience. / T.A. Kosten, M.J.D. Miserendino, P Kehoe // Brain Res. 2000. - vol. 875. - P. 44-50.

82. Krahn, D.D. Behavioral effects of corticotropin-relasing factor: Localization , and characterization of central effects. / D.D; Krahn, B.A.Gosnell, A.S. Levine, J.E. Morl'ey // Brain Res. 1988. - vol. 443. - P. 63-69.

83. Kuhn, C.M. Loss of tissue sensitivity to growth hormone during maternal deprivation in rats. / C.M. Kuhn, G. Evoniuk, S.M. Schanberg // Life Sci. -1979. vol. 25. -P: 2089-2097.

84. Kuhn, C.M. Responses to maternal separation: mechanisms and mediators. / C.M. Kuhn, S.M. Schanberg // Int. J. Dev. Neurosci. 1998 Jun-Jul. - vol. 16(3-4).-P. 261-270.

85. Kuhn, C.M. Tactile-kinesthetic stimulation effects on sympathetic and adrenocortical function in pre-term infants. / C.M. Kuhn, S.M. Schanberg, T. Field, R. Symanski, E. Zimmermann, F. Scafidi // J. Pediatrics. 1991 - vol. 119:-P. 434-440.

86. Ladd, C.O. Persistent changes in corticotropin-releasing factor neuronal systems induced by maternal depriviation. / C.O. Ladd, M.J. Owens, C.B. Nemeroff//Endocrinol.-1996.-vol. 137.-P. 1212-1218.

87. Lee, M.H.S. Changes in licking behavior of rat mothers following handling of young. / M.H.S. Lee, D.I. Williams // Anim. Behav. 1974. - vol. 22. - P. 679-681.

88. Lehmann, J. Long-term bio-behavioural effects of maternal separation in the rat: consistent or confusing? / J. Lehmann, J. Feldon // Rev. Neurosci. — 2000. -vol. 11. -P. 383-408.

89. Levine, S. Enduring effects of early experience on adult behavior. / S. Levine // Hormones, Brain and Behavior, 2002. - vol 4. - P.535-542.

90. Levine, S. Stimulation in infancy. / S. Levine // Sci. Amer. 1960. - vol. 202. -P. 81-86.

91. Levine, S. Time course of the effect of maternal deprivation on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the infant rat. / S. Levine, D.M. Huchton, S.G. Wiener, P. Rosenfeld // Dev. Psychobiol. 1991 Dec. - vol. 24(8).-P. 547-558.

92. Lin, Z. SLC18A2 promoter haplotypes and identification of a novel protective factor against alcoholism. / Z. Lin, D. Walther, X.Y. Yu, T. Drgon, and G.R. Uhl // Hum. Mol. Genet. 2005. - vol. 14. - P. 1393-1404.

93. Lupien, S. Child's stress hormone levels correlate with mother's socioeconomic status and depressive state. / S. Lupien, S. King, M. Meaney, B. McEwen // Biol. Psychiatry. 2000. - vol. 48. - P. 976-980.

94. Macri, S. Dissociation, in the effects of neonatal maternal separations on. t maternal care and the offspring's HPA and fear responses in rats. / S. Macri, G.J. Mason, H. Wtirbel // Eur. J. Neurosci. 2004 Aug. - vol. 20(4). - P. 101724

95. Macri, S. Maternal separation and maternal care act independently on the development of HPA responses in male rats. / S. Macri, F. Chiarotti, H. Wiirbel // Behav. Brain. Res. 2008 Aug 22. - vol. 191(2). - P. 227-234.

96. Mathe, A.A. Search for biological correlates of depression and mechanisms of action of antidepressant treatment modalities. Do neuropeptides play a role? / A.A. Mathe, H. Husum, A. El Khoury, P. Jimenez-Vasquez, S.H. Gruber, G.

97. Wortwein, G. Nikisch, P. Baumann, H. Agren, W. Andersson, A. Sodergren, F. Angelucci //Physiol. Behav. -2007 Sep 10. vol. 92(1-2). - P. 226-31.

98. Matthews, K. Repeated neonatal maternal separation alters intravenous cocaine self-administration in adult rats. / K. Matthews, T.W. Robbins, B.J. Everitt, S.B. Caine // Psychopharmacology. 1999. - vol. 141. - P. 123-134.

99. McCormick, C.M. Corticosterone release in response to repeated, short episodes of neonatal isolation: evidence of sensitization. / C.M. McCormick, P. Kehoe, and S. Kovacs // Int. J. Dev. Neurosci. 1998. - vol. 16(3-4). - P. 175185.

100. Meaney, M.J. Early environmental regulation of forebrain glucocorticoid receptor gene expression: Implications for adrenocortical responses to stress. / MJ. Meaney, J. Diorio, D. Francis, J. Widdowson, P. LaPlante, C. Caldji, S.

101. Sharma, J.R. Seckl, P.M. Plotsky // Dev. Neurosci. 1996. vol. 18. - P. 4972. .'•• ■. . . ■ .

102. Medrano, M.A. Prevalence of childhood trauma in a community sample of substance-abusing women: / M.A. Medrano, W.A. Zule, J. Hatch, D.P. Desmond //Am. JiDrug. Alcohol Abuse. 1999; - vol. 25. - P. 449-462.

103. Michaels, .C.C. Early postnatal stress alters place conditioning to both mu-and; kappa-opioid agonists. I C.C. Michaels, S.G. Holtzman // J/ Pharmacol. -2008 Apr. vol. 325( 1). - P. 313-318. ; '."

104. Miller, C. Decreased measures of experimental anxiety in; rats bred for high alcohol preference. / C. Miller, L. Wiklund, A. Thorsell, P^ Hyyti, and; M: Heilig//AlcoholiGlin: Exp- Res: -1997. vol: 2P. - P: 656-660:

105. Moore, K. Depression among moms: prevalence, predictors, and outcomes for children. / Moore, K. Anderson, Hair, C. Elizabeth, Vandivere, Sharon, McPhee, B. Cameron, Thomson, Ling, and McNamara, Michelle // Child Trends. -2006.-vol. 1.

106. Nagy, G. Separation and suckling-induced changes in serum growth hormone levels of lactating rats and their pups. / G. Nagy, B. Kacsoh, B. Kanyicska, B.E. Toth, E. Korausz // Endocrinol Exp. 1986 Aug. - vol. 20(2-3). - P. 21722.

107. Naranjo, C.A. Neurodevelopmental liabilities in alcohol dependence: Central serotonin and dopamine dysfunction. / C.A. Naranjo,. A.Y. Chu, and L.K. Tremblay // Neurotox. Res. 2002. - vol. 4. - P. 343-361.

108. Newport, D.J. Parental depression: animal models of anadverse life event. / D.J. Newport, Z.N. Stowe, C.B. Nemeroff // Am. J. Psychiat. 2002. - vol: 159.-P. 1265-1283.

109. Nishizuka, Y. The molecular heterogeneity of protein kinase С and its implications for cellular regulation. / Y. Nishizuka // Nature. 1988. - vol. 334. -P. 661-665.

110. Nylander, I. Brain dynorphin and enkephalin systems in Fischer and Lewis rats: Effects of morphine tolerance and withdrawal. / I. Nylander, M. Vlaskovska, and L. Terenius // Brain Res. 1995. - vol. 683. - P. 25-35.

111. Nylander, I. Differences between alcohol-preferring (AA) and alcohol-avoiding (ANA) rats in the prodynorphin and proenkephalin systems. / I. Nylander, P. Hyyti, O. Forsander, and L. Terenius // Alcohol Clin. Exp. Res. -1994.-vol. 18.-P. 1272-1279.

112. Nylander, I. Opioid peptides in drug dependence and neurological diseases. / I. Nylander, J. Silberring, G.A. Qureshi, H. Parvez, P. Caudy, and S. Parvez // Progress in HPLC-HPCE. 1998. - vol. 7. - P. 171-192.

113. O'Malley, S.S. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. A controlled study. / S.S. O'Malley, A.J. Jaffe, G. Chang, R.S. Schottenfeld, R.E. Meyer, and B. Rounsaville // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. - vol. 49. - P. 881-887.

114. Oreland, L. Platelet monoamine oxidase, personality and alcoholism: The rise, fall and resurrection. / L. Oreland // Neurotoxicology. — 2004. vol. 25. -P. 79-89.

115. Oswald, L.M. Opioids and alcoholism. / L.M. Oswald, and G.S. Wand // Physiol. Behav. 2004. - vol. 81. - P. 339-358.

116. Pauk, J. Positive effects of tactile versus kinesthetic or vestibular stimulation on neuroendocrine and ODC activity in maternally-deprived rat pups. / J. Pauk, C.M. Kuhn, T.M. Field, S.M. Schanberg // Life Sci. 1986. - vol. 39. - P. 2081-2087.

117. Pegg, A.E. Biosynthesis of putrescine in the prostate gland of the rat. / A.E. Pegg, H.G. Williams-Ashman-// Biochem J. 1968. - vol. 100. - p.533-539.

118. Г47. Pegg, A.E. Polyamine metabolism and function. / A.E. Pegg, P.P. McCann // Am. J. Physiol. 1982. - vol. 243. - P. 212-221.

119. Pen~a, A. Regulation of human ornithine decarboxylase expression by the c-myc.max protein complex. / A. Pen~a, C.D. Reddy, S. Wu, N.J. Mickok, E.P. Reddy, G. Yumet // J. Biol. Chem. 1993. - vol. 25. - P. 277-285.

120. Petterson, S.M. Effects of poverty and maternal depression on early child development. / S.M. Petterson, A.B. Albers // Child Development. 2001 Nov-Dec. - vol. 72(6). - P. 1794-1813.

121. Ploj, K. Basal levels and alcohol-induced changes in nociceptin/orphanin FQ, dynorphin, and enkephalin levels in C57BL/6J mice. / K. Ploj, E. Roman, L. Gustavsson, and I. Nylander // Brain Res. Bull. 2000. - vol. 53. - P. 219-226.

122. Ploj, K. Effects of maternal separation on brain nociceptin/orphanin FQ peptide levels in male Wistar rats. / K. Ploj, E. Roman, L. Gustavsson, and I. Nylander // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - vol. 73. - P. 123-129.

123. Ploj, K. Long-term effects on brain opioid and opioid receptor , like-1 receptors after short periods of maternal separation in rats. / K. Ploj, I. Nylander//Neurosci. Lett. 2003. - vol. 345. - P. 195-197.

124. Powell^ G:F. Emotional deprivation and growth retardation simulating idiopathic hypopituitarism. / G.F. Powell, J.A. Brasel, RIM. Blizzard // J. Med. 1967a.-vol.-276(Ptl).-P. 1271-1278.

125. Powell, G.F. Emotional deprivation and growth retardation simulating idiopathic hypopituitarism. / G.F. Powell, J.A. Brasel, S. Raiti, R.M1 Blizzard // J. Med. 1967b. - voL 276(Pt 1). - P. 1279-1283.

126. Pryce, C.R. Socialization, hormones and the regulation of maternal behavior innonhuman simian primates. / C.R. Pryce // Adv. Stud; Anim. Behav. 1996. -vol. 25.-P. 423-473.

127. Pryce, C.R. Comparison of the effects of early handling and'early deprivation-on maternal care in the rat. / C.R. Pryce, D. Bettschen, J. Feldon // Devel. Psychobiol:-2001. vol. 38.-P. 239-251.

128. Pryce, C.R. Chronic neuro-behavioural. effects of the early-life environment: rodent and primate studies. / C.R. Pryce // Zurich, Switzerland Schwerzenbach.- 2002:

129. Pryce, C.R. Long-term neurobehavioural.impact of the postnatal environment in rats: Manipulations, effects and mediating mechanisms.- / C.R. Pryce, and J. Feldon // Neurosci Biobehav Rev. 2003. - vol. 27. - P. 57-71.

130. Robinson, Т.Е. Incentive-sensitization and addiction. / Т.Е. Robinson, K.C. Berridge // Addiction. 2001. - vol. 96. - P. 1 03-114.

131. Roman, E. Maternal separation alters acquisition of ethanol intake in male ethanol-preferring AA rats. / E. Roman, P. Hyyti, I. Nylander // Alcohol Clin. Exp. Res. 2003. - vol. 27. - P. 31-37.

132. Roman, E. Maternal separation-has no effect on voluntary ethanol intake in female Wistar rats. / E. Roman, K. Ploj, and I'. Nylander // Alcohol. 2004. -vol. 33.-P. 31-39.

133. Roman; E. Short and prolonged periods of maternal separation and voluntary ethanol intake in male and female ethanol-preferring AA and ethanol-avoiding

134. ANA rats. / E. Roman, L. Gustafsson, P. Hyyti, and I. Nylander // Alcohol Clin. Exp. Res. 2005. - vol. 29. - P. 591-601.

135. Rozengurt, E. Bombesin induction of c-fos and c-myc proto-oncogenes in swiss 3T3 cells: significance for the mitogenic response. / E. Rozengurt, J.W. Sinnett-Smith//J. Cell. Physiol. 1987.-vol. 131. - P. 218-225.

136. Sanchez, M.M. Early adverse experience as a developmental risk factor for later psychopathology: evidence from rodent and primate models. / M.M. Sanchez, C.O. Ladd, P.M. Plotsky // Development and psychopathology. — 2001.-vol. 13(3).-P. 419-449.

137. Savelieva, K.V. Decreased ethanol preference and consumption in dopamine transporter female knock-out mice. / K.V. Savelieva, W.M. Caudle, G.S. Findlay, M.G. Caron, and G.W Miller // Alcohol Clin. Exp. Res. 2002. - vol. 26. - P. 758-764.

138. Scafidi, F.A. Massage stimulates growth in pre-term infants: a replication. / F.A. Scafidi, T.M. Field, S.M. Schanberg, C.R. Bauer, K. Tucci, J. Roberts // Infant Behav. Dev. 1990. - vol. 13. - P. 167-188.

139. Schanberg, S.M. Tactile and nutritional aspects of maternal care: specific regulators of neuroendocrine function and cellular development. / S.M. Schanberg, G. Evoniuk, C.M. Kuhn // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1984. - vol. 175.-P. 135-146.

140. Schumann, W. The Bacillus subtilis heat shock stimulon. / W. Schumann // Cell Stress & Chaperones. 2003. - vol. 8. - P. 207-210.

141. Sinclair, J.D. The AA and ANA rat lines, selected for differences in voluntary alcohol consumption. / J.D. Sinclair, and K. Kiianmaa // Experiential. 1989. - vol. 45. - P. 798-805.

142. Slotkin, T.A. Role of ornithine decarboxylase and the polyamines in nervous system development: a review. / T.A. Slotkin, J.V. Bartolome // Brain Res. Bull. 1986.-vol. 17.-P. 307-320.

143. Smotherman, W.P. Maternal mediation of early experience. / W.P. Smotherman, R.W. Bell // Medical and Scien. 1980. - P. 201-210.

144. Smotherman, W.P. Maternal pituitary-adrenal responsiveness as a function of differential treatment of rat pups. / W.P. Smotherman, S.G. Wiener, S.P. Mendoza, S. Levine // Dev. Psychobiol. 1977 Mar. - vol. 10(2). - P. 113-122.

145. Szyf, M. Maternal programming of steroid receptor expression and phenotype through DNA methylation in the rat. / M. Szyf, I.C. Weaver, F.A. Champagne, J. Diorio, M J. Meaney // Front Neuroendocrinol. 2005 Oct-Dec. -vol. 26(3-4).-P. 139-162.

146. Triffleman, E.G. Childhood trauma and posttraumatic stress disorder in substance abuse inpatients. / E.G. Triffleman, C.R. Mannar, K.L. Delucchi, H. Ronfeldt// J. Nerv. Ment. Dis. 1995. - vol. 183.-P. 172-176.

147. Tuominen, K. Behavior of alcohol-preferring AA and alcohol-avoiding ANA rat lines in tests of anxiety and aggression. / K. Tuominen, L.A. Hilakivi, P. Pivrinta, and E.R. Korpi // Alcohol. 1990. - vol. 7. - P. 349-353.

148. Valdez, G.R. Allostasis and dysregulation of corticotropin-releasing factor and neuropeptide Y systems: Implications for the development of alcoholism. / G.R. Valdez, G.F. Koob // Pharmacol. Biochem. Behav. 2004. - vol. 79. - P. 671-689.

149. Valentino, R.J. Effects of CRF on spontaneous and sensory-evoked activity of locus coeruleus neurons. / R.J. Valentino // CRC Press. — 1990. P. 218231.

150. Van Ree, J.M. Endogenous opioids and reward. / J.M. Van Ree, R.J.M. Niesink, L. Van Wolfswinkel, N.F. Ramsey, M.L.M.W. Kornet, W.R .Van Furth, L.J.M.J. Vanderschuren, M.A.F.M. Gerrits, and C.L. Berg // Eur. J. Pharmacol. 20001 - vol. 405. - P. 89-101.

151. Vazquez, D.M. Maternal deprivation regulates serotonin 1A and 2A receptors in the infant rat. / D.M. Vazquez, J.F. Lopez, H. Van Hoers, S.J. Watson, S. Levine // Brain Res. 2000 Feb 7. vol. 855(1). - P. 76-82.

152. Volpicelli, J.R. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. / J.R. Volpicelli, A.I. Alterman, M. Hayashida, and C.P. O'Brien // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. - vol. 49. - P. 876-880.

153. Wang, S. Neonatal deprivation of maternal touch may suppress ornithine decarboxylase via downregulation of the proto-oncogenes c-myc and max. / S. Wang, J.V. Bartolome, S.M. Schanberg // J. Neurosci. 1996. - vol. 16. - P. 836-842.

154. Weaver, S.A. Maternal separation leads to persistent reductions in pain sensitivity in female rats. / S.A. Weaver, J. Diorio, M.J. Meaney // J. Pain. -2007 Dec. vol. 8(12). - P. 962-969.

155. Weinberg, J. Effects of early experience on responsiveness to ethanol: A preliminary report. / J. Weinberg, // Physiol. Behav. 1987. - vol. 40. - P. 401406.

156. Wise, R.A. Dopamine, learning and motivation. / R.A. Wise // Nat. Rev. Neurosci. 2004. - vol. 5. - P. 483-494.

157. Zimmerberg, B. Temperature-dependent effects of maternal separation on growth, activity, and amphetamine sensitivity in the rat. / B. Zimmerberg, A.M. Shartrand // Devel. Psychobiol. 1992. - vol. 25. - P. 213-226.

Информация о работе

Исенгулова, Айнагуль Акимкереевна
кандидата медицинских наук
Курган, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние качества материнского ухода на динамику соматического и сенсомоторного развития крысят в период молочного вскармливания и его значение для формирования предпочтения эталона у взрослых крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы