Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние гистамина и серотонина на регуляцию иммунологической реактивности

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние гистамина и серотонина на регуляцию иммунологической реактивности"

На правах рукописи

СТАВИНСКАЯ Ольга Александровна

ВЛИЯНИЕ ГИСТАМИНА И СЕРОТОНИНА НА РЕГУЛЯЦИЮ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ

03 00 13 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

003 168388

(Г

Архангельск - 2008

003168388

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптации Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты доктор биологических наук, профессор

Людмила Владимировна Соколова кандидат биологических наук, доцент Галина Владимировна Симонова

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Петрозаводский государственный университет»

Защита диссертации состоится « /S~ »2008 г в/3 засов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212 191 01 при Поморском государственном университете им М В Ломоносова по адресу 163045, Архангельск, ул Бадигина, дЗ

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М В Ломоносова

Автореферат разослан « /у? »/? /гSé". ¿/2008 г

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212 191 01, кандидат медицинских наук, доцент

НВ Афанасенкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования В настоящее время существенный интерес для экспериментальной и теоретической физиологии, иммунологии и биохимии представляет освещение вопросов функционального взаимодействия вазомоторных аминов (гистамина и серотонина) с иммунологическими факторами регуляции, а также возможность использования данных медиаторов для направленного воздействия на метаболические процессы в организме (РФ Ильичева, 1975, J1. Йегер, 1990, РЕ Киселева, Л В Кузьмичева, О С Новозилова, 2004, Ш В Вашадзе, 2006)

Гистамин (Sß-имидазолилэтиламин) является одним из важнейших медиаторов человека, который изучен в основном на начальных стадиях анафилактических реакций Гистамин присутствует во всех тканях организма, преобладая в метахроматических гранулах тучных клеток и базофилов (R М Lorini, S U Chong, 2004, J А Воусе, 2004) Здесь вещество хранится в неактивном, связанном состоянии и высвобождается, когда это необходимо В клетках периферической крови гистамин обновляется медленно, однако заметный оборот последнего наблюдается в тканевых клетках, особенно интенсивен этот процесс в тканях ЦНС и желудочно-кишечного тракта Вначале считалось, что в иммунном ответе гистамин играет лишь роль медиатора реакции гиперчувствительности немедленного типа Но оказалось, что гистамин может угнетать дегрануляцию тучных клеток и базофилов, а также продукцию белков системы комплемента мононуклеарными фагоцитами (М Plaut, LM Lichtenstein, 1982) Единичные публикации касаются изменения фенотипа лимфоцита под влиянием гистамина (CD4+ на CD8+) и повышении Fc-рецепторной активности (ММ Дейл, ДжК Формен, 1998) Накапливаются данные о том, что Т-лимфоциты могут усиливать биосинтез гистамина и его секрецию через интерлейкины (S Carding, 1991)

Серотонин (5-гидрокситриптамин) содержится в тромбоцитах и энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта, а также в тучных клетках и базофилах Медиатор усиливает реакцию гиперчувствительности немедленного типа, вызванную гистамином, и возможно, пролонгирует его влияние Предполагается, что серотонин стимулирует миграцию лейкоцитов через сосудистую стенку Имеются сведения об увеличении чувствительности мононуклеаров к факторам хемотаксиса, а также о стимуляции синтеза факторов хемотаксиса Т-лимфоцитами (JIЯ Прошина, 1981, С А Ястребова, BE Сергеева, ИВ Спирин, 2004)

Все вышеперечисленное является весомым основанием для включения указанных медиаторов в исследовательскую работу Кроме того, выбор гистамина и серотонина для изучения обосновывается еще и тем, что эти биологически активные вещества быстро меняют свою концентрацию под воздействием различных факторов, в том числе неблагоприятных климатических и профессиональных факторов, напряженной физической работе, а также в зависимости от социальных условий жизни (А М Земсков, В М Земсков, AB Караулов, 2005)

Цель и задачи исследования. Цель работы - выяснить роль вазомоторных

аминов (гистамина и серотонина) в регуляции иммунологической реактивности, развитии приспособительных и компенсаторных реакций иммунной системы и сохранении резервных возможностей человека

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи

1 Установить роль вазомоторных аминов в активности фагоцитарной защиты у практически здоровых людей, родившихся и проживающих на Севере

2 Исследовать влияние вазомоторных аминов на процессы активизации и апоптоза лимфоцитов, а также цитокиновый профиль

3 Установить особенности влияния повышенных концентраций гистамина на иммунологическую реактивность

4 Изучить характер иммунологических сдвигов при низком содержании гистамина в крови

5 Выяснить механизм взаимосвязи содержания гистамина, серотонина и процессов антителообразования

Положения, выносимые на защиту. 1 Гистамин и серотонин регулируют активность клеточных механизмов иммунитета, снижая содержание активированных клеток и уровень их апоптоза 2 Влияние вазомоторных аминов на цитокиновый профиль проявляется снижением концентраций провоспалительных цитокинов и повышением активности противовоспалительного цитокина 1Ь-10 3 Вазомоторные амины регулируют содержание сывороточных 1§Е и 1§А, не влияя на инициальный синтез антителообразования

Научная новизна работы. При исследовании иммунологических показателей крови практически здоровых людей, родившихся и проживающих на Севере, впервые выявлено снижение содержания ЮТ-а и увеличение количества 1Ь-10 под влиянием гистамина и серотонина Впервые обнаружено, что снижение уровня гистамина влечет за собой ингибицию лимфопролиферации, пролиферации иммунокомпетентных клеток на фоне усиления клеточно-опосредованной цитотоксичности Выявлено, что повышенные концентрации гистамина и серотонина ассоциируются с увеличением содержания реагинового компонента и значительным дефицитом лимфоцитов СЭ4+ Установлено снижение уровня зрелых Т-лимфоцитов с подавлением активности их апоптоза под воздействием гистамина и серотонина

Научно-практическая значимость исследования. Материалы диссертации рекомендуются для использования в учебном процессе на кафедрах физиологии, клинической иммунологии и биохимии высших учебных заведений, а также в научно-экспериментальных исследованиях в области иммунологии

При исследовании уровня гистамина и серотонина средние их концентрации и границы колебаний могут быть использованы в качестве нормативов содержания изучаемых вазомоторных аминов у человека в различных состояниях Установленные механизмы влияния гистамина и серотонина на параметры иммунитета позволят уточнить тактику лечебных мероприятий

Материалы исследования внедрены в практику работы врачей медицинской компании «Биокор» (акт внедрения от 16 01 2008 г), а также в учебный процесс на кафедре экологической физиологии и биохимии Поморского государственного

университета (акт внедрения от 28 02 2008 г )

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптации; УрО РАН г Архангельска в соответствии с планом НИР (№ государственной регистрации 0120 0601941)

Работа поддержана фантом научных проектов молодых ученых и аспирантов УрО РАН «Корреляционные взаимосвязи фенотипической активности лимфоцитов и вазомоторных аминов» (постановление Президиума УрО РАН №1-13 от 18 01 2007)

Апробация работы. Материалы и основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях отдела экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 20062008), на заседании проблемной комиссии по медико-биологическим наукам Поморского государственного университета имени M В Ломоносова (Архангельск, 2008), Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007); международной молодежной научной конференции «Экология 2007» (Архангельск, 2007), VI Молодежной научной конференции Института физиологии КНЦ УрО РАН «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2007), Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых ученых «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (X Всероссийская конференция «Человек и его здоровье») (Санкт-Петербург, 2007), ежегодной научно-практической конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2007), XI Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В И Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007), VI конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Ижевск, 2007), международной конференции «World immune regulation meeting» (Davos, Switzerland, 2007), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология -междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008)

По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа, в тч в рецензируемых журналах

Структура и объем работы Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций Работа иллюстрирована 20 таблицами и 23 рисунками Список использованной литературы включает 220 публикаций, из них 111 отечественных и 109 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы материалы иммунологического обследования, проведенного в лаборатории экологической иммунологии Института физиологии

природных адаптаций УрО РАН в 2005-2006 гг Исследовалась иммунологическая реактивность 103 мужчин в возрасте от 26 до 55 лет, родившихся и проживающих на территории Архангельской области, практически здоровых на момент обследования Для изучения механизмов действия гистамина общая группа обследуемых лиц была поделена нами на три группы с нормальным (п=50), пониженным (п=16) и повышенным (п=26) содержанием гистамина в крови (соответственно 0,49±0,02, 0,18±0,02 и 1,94±0,03 нг/мл, р<0,001) Группы были практически равноценны по возрасту 48,3±1,4, 44,4±1,1 и 47,5±1,3 лет Что касается исследования иммунологической роли серотонина, то мы проанализировали состояние 25 обследованных мужчин с содержанием серотонина на нижней границе нормы 22,21±1,31 нг/мл, р<0,001 в сравнении с лицами с более высоким содержанием серотонина 42,57±1,39 нг/мл (группа нормы п=67) Средний возраст составил соответственно 45,2±1,4 и 42,8±1,5 лет

Иммунологические методы исследования включали определение содержания в периферической крови лимфоцитов фенотипов CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, CD10+, CD16+, CD25+, CD71+, CD95+, HLADR- с помощью непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием препаратов лимфоцитов типа «высушенной капли» (реактивы НПЦ «МедБиоСпектр» г. Москва) Были изучены лейкограмма, фагоцитарное число и фагоцитарный показатель Концентрации гистамина и серотонина определены в сыворотке крови методом ИФА с реактивами «IBL» (Гамбург) Содержание цитокинов (IL-6, IL-10, TNF-a, sTNF-RI) и иммуноглобулинов (IgA, IgE, IgG, IgM) также определяли методом ИФА тест-наборами BIOSOURCE (Европа), «Seramun Diagnostica» (Германия) и «DR Fooke Laboratonen» (Германия) Учет результатов проводили на спектрофотометре серии Multiscan (Финляндия)

Математический и статистический анализ результатов исследования проводился на компьютере IBM/AT-Pentium 4 с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Exel МХ» (США) и «Statistica 6» («StatSoft», США) Проверку нормальности распределения количественных показателей осуществляли при помощи критерия Шапиро-Уилка Для оценки полученных данных манипулировали методами описательной статистики с определением средней арифметической величины (М), величины средней ошибки (т), минимальных и максимальных значений концентраций изучаемых вазомоторных аминов, а также стандартного отклонения (о) Проверка нулевой гипотезы о равенстве всех средних в исследуемых группах осуществлялась с использованием однофакторного дисперсионного анализа Статистическая значимость различий между выборками была выявлена при помощи критерия Ньюмена-Кейлса, при этом различия сравниваемых показателей принимались достоверными при уровне значимости р<0,05-0,001 Также проводился корреляционный анализ с вычислением непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г) и оценкой его достоверности

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пониженные и повышенные концентрации гистамина сопряжены с заметным сокращением общего количества лимфоцитов (с 2,61±0,10 до 1,79±0,11

б

и 1,81±0,09*109 кл/л), а также снижением фагоцитарной защиты организма В обеих рассматриваемых группах регистрируется значительный дефицит активных фагоцитов и фагоцитарного числа (рис 1, 2)

100

И

о X 80

гз

5 60

и ч©

ч 40

а

о н 20

2

0

лимф ты фаг пок- фаг СОЗ ль число

СП4+ С05+ СОКИ СР71 + НЬАПЯт С

Рис 1 Частота регистрации иммунных дисбалансов в группе с пониженным содержанием гистамина

100

о4 80

а

"Ч н о и 60

о гз а г; 40

1С

20

0

□ выше нормы В ниже нормы "

щмф-гы фаг пок- фаг "1Ь число

СОЗ+ С04+ СР71+ НЬДОИ- С095-

Рис 2 Частота регистрации иммунных дисбалансов в группе с повышенным содержанием гистамина

В модели с пониженными величинами серотонина в 1,4 раза сокращается общее количество лимфоцитов, снижается функциональная активность фагоцитов Указанный факт доказывается частотой встречаемости дефицита фагоцитарного показателя и числа (рис 3), а также наличием отрицательной взаимосвязи с содержанием серотонина

Установлено, что при повышении содержания гистамина в крови снижаются концентрации 1Ь-6 почти в 3 раза, ЮТ-а - в 1,5 раза (соответственно с 32,98±0,63 до 22,48±0,53 пг/мл и с 34,34±1,26 до 12,35±1,18 пг/мл, р<0,05) На этом фоне регистрируется уменьшение количества свободного растворимого рецептора з-ШР-Ш (с 4,64±0,12 до 3,64±0,06 нг/мл, р<0,05), превышение его содержания относительно нормы выявлены в 11,5% случаях Вышеприведенная тенденция отмечается и среди лиц с низкими концентрациями в крови гистамина

ль число

Рис. 3. Частота регистрации иммунных дисбалансов в группе с пониженным содержанием серотонина

Так, происходит уменьшение количества TNF-a и растворимого рецептора к нему в 2 раза по сравнению с показателями из группы нормальных значений содержания гистамина (соответственно с 32,98±0,63 до 15,88±0,64 пг/мл и с 4,64±0,12 до 2,19±0,22 нг/мл; р<0,01). Концентрация 1L-6 также сокращается с 34,34±],02 до 14,64±1,17 пг/мл, р<0,01. В модели с повышенным содержанием гистамина отмечается увеличение количества противовоспалительного IL-10 (с 7,37±0,46 до 25,42±2,14 пг/мл; р<0,01).

Гуморальная составляющая иммунитета обследуемых лиц с пониженным содержанием серотонина характеризуется уменьшением концентрации TNF-a (с 34,04±0,65 до 26,48±0,68 пг/мл, р<0,001) с соответствующим изменением содержания s-TNF-Rl (с 3,65±0,10 до 3,14±0,07 нг/мл, р<0,05). В обеих выборках корреляционные взаимосвязи между содержанием серотонина и провоспалительными цитокинами отличаются преобладанием положительного знака (г=0,32 и 1=0,33, р<0,05), что касается ассоциации уровня серотонина и ILIO, то здесь существует обратная связь (г=-0,35, г=-0,38, р<0,05).

В группе с повышенной концентрацией гистамина отмечается довольно сильная положительная связь между содержанием гистамина и общим количеством лейкоцитов (г=0,81, р<0,01), что, конечно, объяснимо, так как рассматриваемый амин является медиатором аллергических и воспалительных реакций в организме (М.М. Дейл, Дж.К. Формен, 1998).

Значительное снижение количества лимфоцитов с маркером CD3+, CD4+ отмечено во всех исследуемых группах, особенно сильно в модели с повышенным содержанием гистамина (табл. 1). Дефицит Т-хелперов подтверждается высокой частотой встречаемости пониженных значений от 44% в группе с недостатком гистамина до 85% случаев в группе с избытком медиатора. Абсолютное содержание CD5+ понижается у всех обследуемых людей, причем наибольшее снижение (в 4 раза) определяется в группе с повышенным содержанием гистамина. Следует отметить, что подобные реакции со стороны лимфоцитов с маркером CD5+ на Севере являются ожидаемыми, ибо их аномально низкие уровни регистрируются довольно часто (J1.K. Добродеева, JI.C. Щеголева, Л.П.Жилина, 2001).

Таблица 1

Средние показатели иммунологической реактивности в группах с нормальной, пониженной и повышенной концентрацией гистамина_

Показатели, ед изм М±ш Норма

1 2 3

Лимфоциты, хЮ' кл/л 2,61 ±0,10 1,79+0,11*** 1,81+0,09*** 1,2-3,5

Фагоцитарный показатель, % 48,70+3,24 50,69+2,91** 48,20+3,003 50-70

Фагоцитарное число, шт 6,58+0,81 7,69+0,62** 6,48+0,78 10

СП>3+, хЮч кл/л 0,61+0,04 0,63+0,05** 0,52+0,03** 1,0-2,4

С04+, хЮ'' кл/л 0,54+0,04 0,61+0,04*** 0,57+0,04* 0,4-0,8

С05+, х10ч кл/л 0,76+0,03 0,65+0,05** 0,54+0,03** 1,5-2,5

С08+, хюч кл/л 0,27+0,03 0,43+0,04* 0,21+0,03* 0,2-0,4

СЭ10+, хЮчкл/л 0,51+0,02 0,12+0,04** 0,22+0,03** 0,05-0,6

СЭ25+, х 104 кл/л 0,54+0,04 0,21+0,03** 0,30+0,03***

СЭ71+, х 10У кл/л 0,26+0,03 0,09+0,04** 0,18+0,02** 0,04-0,3

НЬАОЛ, хЮ" кл/л 0,65+0,05 0,23+0,05** 0,10+0,04* 0,1-0,75

С095+, х Ю" кл/л 0,73+0,05 0,50+0,04** 0,46+0,04** 0,6-3,6

Примечание 1 - группа нормы (п=50), 2 - группа с пониженным содержанием гистамина (п=16), 3 - группа с повышенным содержанием гистамина (п=26), ***р<0,001, **р<0,01, *р<0,05 (в сравнении с моделью нормы гистамина)

Концентрация СО 10+ во всех изучаемых группах находится в пределах нормы, однако выявляется значительный разброс средних показателей, а именно среди лиц с пониженным содержанием гистамина обнаруживается снижение количества СБ10+ в 4 раза по сравнению с группой нормы Профицитные концентрации гистамина также ассоциируются со снижением количества данного фенотипа в крови

Интересная картина складывается с содержанием фенотипов лимфоцитов с рецептором к 1Ь-Н, где максимальная средняя величина приходится на группу с нормальным уровнем гистамина, минимальная же наблюдается у лиц с дефицитом гистамина Кроме изменения содержания СБ25+ процесс активизации лимфоцитов достигается также посредством усиления реактивности фенотипов с рецепторами к трансферину (СЭ71+) и антигенам гистосовместимости класса II (НЬАОЯ+) В условиях гистаминовой депривации выявляется снижение содержания активированных фенотипов лимфоцитов в 2,8 раза по отношению к группе нормы, а превышения нормы регистрируется в 26 и 18% случаях Что касается группы с избыточными значениями гистамина, то здесь отмечены случаи дефицита НЬАБ11+ и превышения уровня нормы СБ71+

При низких уровнях гистамина отмечается увеличение средней концентрации цитотоксических лимфоцитов (С08+) относительно группы нормы с формированием положительной корреляции с содержанием гистамина Указанный факт явно свидетельствует о регулирующем влиянии медиатора на

функциональную активность МС

В соответствии с ингибиторным влиянием повышенных концентраций гистамина на процессы пролиферации и активизации Т-лимфоцитов регистрируется снижение содержания в крови лимфоцитов, меченных к апоптозу (С095+) Та же тенденция наблюдается среди мужчин с пониженным уровнем изучаемого амина

При рассмотрении фенотипической активности лимфоцитов в группах с различным содержанием серотонина отмечается аномально низкое количество Т-лимфоцитов с маркерами СБЗ+ и С05+, при чем в модели с нормальным уровнем серотонина эти изменения выражены гораздо сильнее (табл 2) В обеих группах регистрируется ярко выраженный дефицит Т-хелперов (С04+) в 33 и 46% случаев

Таблица 2

Средние показатели иммунологической реактивности в группах с нормальной и пониженной концентрацией серотонина_

Показатели, ед изм М±т Норма

1 2

Лимфоциты, х 109 кл/л 2,62±0,55 1,92±0,06*** 1,2-3,5

Фагоцитарный показатель, % 57,18±1,68 50,12±2,94*** 50-70

Фагоцитарное число, шт 6,31 ±0,3 8 7,36±0,51** 10

CD3+, хю'; кл/л 0,57±0,02 0,64±0,04* 1,0-2,4

CD4+, х 109 кл/л 0,57±0,03 0,6±0,03 0,4-0,8

CD5+, х 104 кл/л 0,58±0,04 0,66±0,04** 1,5-2,5

CD8+, х ю" кл/л 0,46±0,01 0,46±0,03 0,2-0,4

CD 10+, *10v кл/л 0,39±0,01 0,39±0,02 0,05-0,6

CD16+, х1о"кл/л 0,39±0,02 0,37±0,03 0,03-0,5

CD25+, хю9 кл/л 0,39±0,02 0,35±0,03*

CD71+, х 109 кл/л 0,33±0,01 0,32±0,03 0,04-0,3

HLADR, х 109 кл/л 0,61± 0,03 0,42±0,03* 0,1-0,75

CD95+, хЮ' кл/л 0,71 ±0,03 0,53±0,04* 0,6-3,6

Примечание 1 - группа нормы (п=67), 2 - группа с пониженным содержанием серотонина (п=25), ***р<0,001, **р<0,01, *р<0,05 (в сравнении с моделью нормы серотонина)

Установлено, что низкие концентрации серотонина ассоциируются со снижением содержания в крови лимфоцитов, меченных к апоптозу (СБ95+) на фоне меньших уровней общего содержания лимфоцитов Есть все основания считать, что выявленные соотношения взаимосвязаны и именно снижение общего содержания лимфоцитов влекут за собой компенсаторное снижение активности их апоптоза

В отличие от гистамина не выявлено влияния колебаний серотонина на

содержание С071+ и НЬАБК+. В группе с дефицитом серотонина установлена положительная корреляция между концентрациями СЭ25+, СБ71 + и содержанием серотонина (соответственно г=0,38, г=0,15, р<0,01).

При исследовании динамики содержания иммуноглобулинов в моделях с различной концентрацией гистамина обнаружены следующие закономерности. По нашим данным концентрации ^Е, ^А, ^М, имеют значительные сдвиги от нормальных показателей. Так, в группе с повышенными величинами гистамина количество ^Е составляет 176,71±23,07 МЕ/мл, что значительно превышает уровень реагинов в группе с нормальными параметрами гистамина (136,43±31,05, р<0,001). Это находит свое подтверждение в увеличении частоты регистрации повышенных показателей данного иммуноглобулина (рис. 4), при усилении корреляционной взаимосвязи с содержанием гистамина (г=0,46 - 0,85, р<0,05).

ШёЕ ШёА

ш§м

И1ёС

группа

2 группа

3 группа

Рис. 4. Частота регистрации повышенных значений иммуноглобулинов в группах с нормальным (1), пониженным (2) и повышенным (3) содержанием гистамина

Обратная тенденция наблюдается среди лиц с пониженным уровнем гистамина (85,64±24,76 МЕ/мл, р<0,001), где отмечается превышение нормы 1§Е в 5% случаях и ослабление корреляции с концентрацией гистамина (г=0,85 - 0,13, р<0,05). В ответ на укрепление позиций 1§Е в модели с профицитом гистамина концентрация 1§А снижается до 1080 мкг/мл по сравнении с 1120± 152,72 мкг/мл у лиц с нормальными показателями гистамина (р<0,01). Что касается группы с пониженными величинами гистамина, то здесь отмечается увеличение среднего уровня ^А более чем в 2 раза (с 1120±152,72 до 2308,62±116,47 мкг/мл, р<0,01). При этом во всех исследуемых моделях выявлено незначительное превышение общепринятых границ содержания 1§А (в 17, 23 и 18,2% случаях) и отрицательные корреляционные связи с содержанием гистамина в крови (г=-0,46, г=-0,37, г=-0,32, р<0,05). Вероятно, более высокие концентрации ^Е, выполняющие по существу роль местных антител, компенсируют сокращение количества ^А и активизируют локальную микроциркуляцию за счет выделяющихся при их взаимодействии с антигеном на поверхности клеток вазомоторных аминов.

Тот же вектор изменения концентрации 1§А отмечен относительно содержания где частота регистрации повышенных уровней ^М составляет в исследуемых группах 31, 49 и 23% соответственно. Дисбалансу содержания сывороточных иммуноглобулинов А и М сопутствует низкий уровень

реактивности со стороны Оставаясь в пределах физиологических границ, концентрации иммуноглобулина в в моделях с повышенными и пониженными значениями гистамина (9305,14±262,98 и 8672,20±319,95 мкг/мл) статистически достоверно ниже по сравнению с группой нормы медиатора (12699,64±362,33 мкг/мл, р<0,05). Данная закономерность дополнительно характеризуется частотой регистрации дефицитных показателей 1§0 у всех обследуемых лиц.

Все вышесказанное, в какой-то мере, объясняет напряжение иммунного статуса у северян, обусловленное дискомфортными условиями проживания, колебаниями содержания в крови вазомоторных аминов. Вполне возможно, что именно изменение уровней вазомоторных аминов под влиянием колебаний климатических параметров приводит к формированию вторичных экологически зависимых иммунодефицитов.

При исследовании активности антителообразования в моделях с нормой и дефицитом серотонина обращает на себя внимание значительное превышение общепринятых стандартов содержания количества (группа нормы:

135,82±33,04 МЕ/мл; группа с недостатком серотонина: 126,50±23,13 МЕ/мл). Указанный факт подтверждается частотой регистрации повышенных значений ^Е (рис. 5).

группа 2 группа

Рис. 5. Частота регистрации повышенных значений иммуноглобулинов в группах с нормальным (1) и пониженным (2) содержанием серотонина

В ответ на повышенный реагиновый фон отмечается снижение количества ^М и ^А по сравнению с группой дефицита серотонина (р<0,001), особенно 1§А (в 1,8 раза). Данное обстоятельство достигается не только с помощью сокращения средних величин, но и за счет частоты встречаемости повышенных концентраций. Наблюдается положительная ассоциация серотонина с уровнем 1§М (г=0,32, р<0,05).

Количество 1§0 остается в пределах физиологических границ, однако у лиц с нормой серотонина оно статистически достоверно выше, чем у людей с недостаточным его содержанием (12306,70±437,85 и 9305,10±362,02 мкг/мл, р<0,001). Указанное различие подтверждается процентом частоты регистрации дефицита и усилением корреляционной взаимосвязи (г=0,31 - 0,42, р<0,05).

□ ^Е 0 1£ А Н^М

выводы

1 Выявлено ингибирующее влияние гистамина и серотонина на активность фагоцитарной защиты с повышением частоты регистрации дефицита активности (до 62,5 и 54,0 %) и интенсивности фагоцитоза (75,1 и 55,1 %), и снижением процента активных фагоцитов (с 50,68±2,41 до 46,70±2,24 % и с 57,18±1,68 до 50,12±2,93 %) у практически здоровых мужчин, родившихся и проживающих на Севере

2 Гистамин и серотонин снижают уровень содержания зрелых фенотипов лимфоцитов (СБЗ+ и С05+), что ассоциируется с икгибицией процесса апоптоза иммунокомпетентных клеток (содержание С95+ сокращается с 0,73±0,05 до 0,46±0,03 х 109 кл/л, р<0,01)

3 Гистамин и серотонин снижают содержание в крови провоспалительных цитокинов 1Ь-6 и П\Т-а (соответственно с 34,34±1,26 до 12,35±1,17 пг/мл и с 32,98±0,63 до 22,48±0,53 пг/мл, р<0,01) и повышают концентрации противовоспалительного цитокина 1Ь-10 (с 7,37±0,46 до 25,42±2,14 пг/мл, р<0,01)

4 При повышенных концентрациях гистамина и серотонина выше частота регистрации Т-хелперных дефицитов (85 и 46 %) и аномально высоких уровней ^Е (48,6 и 38,7 %)

5 Дефицит содержания гистамина в крови обусловливает снижение количества активированных Т-лимфоцитов СБ71+ (с 0,26±0,03 до 0,09±0,03><109 кл/л, р<0,01) и НЬАОЯ+ (с 0,65±0,04 до 0,23±0,04хЮ9 кл/л, р<0,01) без существенного влияния на содержание клеток, активированных посредством 1Ь-2

6 Дефицит уровня гистамина в крови ассоциируется с угнетением лимфопролиферации и снижением содержания СБ10+ с 0,51±0,02 до 0,12±0,04 х 1 (У кл/л, р<0,001

7 Снижение содержания гистамина обусловливает стимуляцию клеточно-опосредованной цитотоксичности с повышением в крови циркулирующих цитотоксических лимфоцитов СБ8+ и С016+ (с 0,27±0,03 до 0,43±0,04 и с 0,23±0,03 до 0,39±0,04х ] О9 кл/л)

8 Изменения содержания гистамина и серотонина не оказывают существенного влияния на уровень 1§М, дефицит вазомоторных аминов сопряжен с подъемом концентраций 1§А (с 1120,02±152,72 до 2308,61±116,47 мкг/мл) и снижением содержания (со 136,40±31,05 до 85,64±24,76 МЕ/мл)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Высокий уровень дефицита фагоцитарной защиты у всех обследуемых мужчин северян независимо от концентрации гистамина и серотонина в сыворотке крови обусловливает необходимость стимуляции фагоцитарного звена иммунитета

2 В условиях клинической практики снижение содержания гистамина в крови свидетельствует об ингибиции процессов пролиферации и дифференцировки лимфоцитов

3 Аномально высокие уровни гистамина дают основание для включения в комплекс лечебно-профилактических мероприятий сорбционную терапию в целях предотвращения формирования избытка содержания циркулирующих иммунных комплексов и значительного уровня аутосенсибилизации

4 В ситуациях изменения содержания гистамина и серотонина в крови обоснованно назначение профильных иммунокорректоров

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Петреня Н Н Реагины и противоопухолевый иммунитет / Н Н Петреня, О А Ставинская, Л К Добродеева // Сб тезисов Российской научно-практической конференции «Современные технологии иммунодиагностика и иммунотерапия» - Курск, 2006 г - С 160

2 Штаборов В А Соотношение общих и местных иммунных реакций на Севере / В А Штаборов, В П Репина, О А Ставинская // Сб тезисов Российской научно-практической конференции «Современные технологии иммунодиагностика и иммунотерапия». - Курск, 2006 г - С 109

3 Ставинская О А Роль серотонина в регуляции иммунологической реактивности человека / О А Ставинская, В П Репина, В А Штаборов // Сб тезисов VI молодежной науч конф Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» - Сыктывкар, 2007 - С 119-120

4 Репина В П Влияние катехоламинов на иммунный гомеостаз / В П Репина, OA Ставинская, В А Штаборов // Сб тезисов VI молодежной науч конф Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» - Сыктывкар, 2007 -С 101-103

5 Stavmskaya О A Correlation of the immune indices and maintenance of histamine in blood / О A Stavmskaya, L К Dobrodeeva, V P Repina, A G Kalinin // Interaction of neuro and immune systems in normal and pathology / S -P - 2007 -P 86-87

6 Repina V P Regulation activity of immunokompetentive cells of catecholamine /VP Repina, L К Dobrodeeva, О A Stavmskaya, E A Menshikova // Interaction of neuro and immune systems in normal and pathology / S -P - 2007 - P 74-75

7 Ставинская О А Влияние гистамина и серотонина на иммунологическую реактивность / О А Ставинская, Л К Добродеева, В П Репина, В А Штаборов // XI Всероссийский форум с международным участием имени академика В И Иоффе, Медицинская иммунология -том9 - №2-3 -С 314

8 Репина В П Влияние различных концентраций адреналина на иммунные показатели / В П Репина, О А Ставинская, Е А Меньшикова, Л К Добродеева // XI Всероссийский форум с международным участием имени академика В И Иоффе, Медицинская иммунология -том 9 -№2-3 -С 309-310

9 Ставинская О А Соотношение иммунных показателей и вазомоторных аминов у практически здоровых мужчин северян / О А Ставинская, В П Репина, Е В Сергеева, Л К Добродеева // VIII Конгресс «Современные проблемы

аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Российский АллергологическийЖурнал -№4 - С 363

10 Репина В П Влияние катехоламинов на уровень иммунной реактивности / В П Репина, О А Ставинская, В А Штаборов // VIII Конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Российский Аллергологический Журнал - № 4 -С 355

11 Штаборов В А Соотношение содержания ЦИК и функциональной активности иммунокомпетентных клеток / В А Штаборов, В П Репина, OA Ставинская, ЕА Меньшикова, JIK Добродеева // VIII Конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Российский Аллергологический Журнал - № 4 -С 366

12 Stavinskaya О Immunological histamine and serotonin effects / O Stavinskaya, E Menjshikova, A. Kalinin // World immune regulation meeting - Davos, Switzerland, 2007 -P 199

13 Штаборов В А Местные иммунные реакции при воспалении / В А Штаборов, В П Репина, О А Ставинская // Тезисы докладов десятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - Санкт-Петербург, 2007 - С 527-528

14 Репина В П Влияние катехоламинов на иммунный статус практически здоровых людей / В П Репина, О А Ставинская, Е А Меньшикова // Тезисы докладов десятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - Санкт-Петербург, 2007 -С 374-375

15 Ставинская О А Участие серотонина в поддержании иммунного гомеостаза / О А Ставинская, Л К Добродеева, В П Репина // «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» материалы научно-практической конференции молодых ученых - Красноярск, 2007 г -С 330-332

16 Репина В П Влияние адреналина и норадреналина на регуляцию иммунного гомеостаза / В П Репина, О А Ставинская, В А Штаборов, Л К Добродеева // «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» материалы научно-практической конференции молодых ученых -Красноярск, 2007 г - С 117-118

17 Ставинская OA Влияние вазомоторных аминов на активность иммунокомпетентных клеток крови / О А Ставинская, В П Репина, В А Штаборов, Л К Добродеева // Экология-2007, материалы докладов международной молодежной конференции - Архангельск, 2007 — С 323-325

18 Репина В П Роль катехоламинов в регуляции иммунного гомеостаза / В П Репина, О А Ставинская, В А Штаборов, Л К Добродеева // Экология-2007, материалы докладов международной молодежной конференции -Архангельск, 2007 - С 319-320

19 Ставинская OA Корреляционные взаимосвязи фенотипической активности лимфоцитов и гистамина / О А. Ставинская // VI конференция иммунологов

Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» - Ж «Иммунология Урала» - Ижевск, 2007 г - С 29-30

20. Ставинская О. А, Серотониновая депривация как фактор регуляции иммунологической реактивности / О. А. Ставинская // Ж. «Экология человека». - Архангельск, 2008.-№1- С. 22-25.

21. Ставинская О.А. Роль гистамина и серотонина в поддержании иммунного гомеостаза / О.А. Ставинская // Национальная конференция «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы». - Российский Аллергологический Журнал. - Москва, 2008 .№1. - С. 283-284.

Подписано в печать 07 04 2008 Бумага писчая Формат 60 х 84 Тираж 100 экз Объем 1,0 п л Заказ № 66

Издательский центр ПГУ 163002, Архангельск, пр Ломоносова, 6 E-mail publish@pomorsu ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Ставинская, Ольга Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Особенности поддержания иммунного гомеостаза человека в условиях Севера.

1.2. Участие гистамина в регуляции иммунологической реактивности.

1.3. Участие серотонина в регуляции иммунологической реактивности.

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследуемых лиц.

2.2. Иммунологические методы исследования.

2.3. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая характеристика иммунного статуса обследуемых мужчин.29"

3.2. Влияние гистамина на иммунологическую реактивность.

3.3. Влияние серотонина на иммунологическую реактивность.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние гистамина и серотонина на регуляцию иммунологической реактивности"

Актуальность исследования. В настоящее время существенный интерес для экспериментальной и теоретической физиологии, иммунологии и биохимии представляет освещение вопросов функционального взаимодействия вазомоторных аминов (гистамина и серотонина) с иммунологическими факторами регуляции, а также возможность использования данных медиаторов для направленного' воздействия на метаболические процессы в организме [21, 40]'.

Гистамин (5Р-имидазолилэтиламин) является одним из важнейших медиаторов человека, который. изучен- в основном на начальных стадиях анафилактических реакций. Гистамин присутствует во всех тканях,'организма, преобладая в- метахроматических гранулах тучных клеток и базофилов [82, 104, 141]. Здесь вещество хранится в неактивном, связанном» состоянии и< высвобождается, когда это- необходимо. В клетках периферической крови, гистамин обновляется' медленно, однако заметный оборот последнего наблюдается в тканевых клетках, особенно интенсивен этот процесс в тканях ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

Известное физиологическое действие гистамина проявляется в сокращении гладких мышц и повышении проницаемости^ сосудов, что достигается расширением терминальных артериол и сужением посткапиллярных венул. Кроме того, медиатор индуцирует секрецию кислоты в желудке [85].

Вначале считалось, что в иммунном ответе гистамин играет лишь ролы медиатора реакции гиперчувствительности немедленного типа. Но оказалось, что гистамин может ингибировать высвобождение лизосомальных ферментов из сегментоядерных лейкоцитов, угнетать дегрануляцию тучных клеток и базофилов, а также продукцию белков системы комплемента мононуклеарными фагоцитами [192]. Единичные публикации касаются* изменения фенотипа лимфоцита под влиянием гистамина (CD4+ на CD8+) и повышении Fc-рецепторной активности [85]. Накапливаются данные о-том, что Т-лимфоциты могут усиливать биосинтез гистамина и его секрецию через интерлейкины [219].

Биологическое значение этих столь различных эффектов гистамина еще предстоит выяснить. Не известно также, как влияет данный медиатор на различные этапы иммунного» ответа и при различных дефектах иммунной защиты., »

Серотонин (5-гидрокситриптамин) содержится, в тромбоцитах и энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта, а также в- тучных клетках и базофилах [201, 211]. Секретированный серотонин быстро метаболизируется моноаминоксидазами. Влияние серотонина на сокращение гладкой мускулатуры и проницаемость сосудов подобно действию гистамина; но' не столь сильное. Серотонин может вызвать лихорадку и диарею. Также1-медиатор усиливает реакцию- гиперчувствительности немедленного типа, вызванную гистамином, и, возможно, пролонгирует его влияние. Предполагается, что серотонин стимулирует миграцию- лейкоцитов1 через, сосудистую стенку. Имеются сведения об увеличении чувствительности мононуклеаров к факторам хемотаксиса, а также о стимуляции синтеза факторов хемотаксиса Т-лимфоцитами [111].

Все вышеперечисленное является весомым основанием для включения указанных медиаторов в исследовательскую работу. Кроме того, выбор гистамина и серотонина для изучения обосновывается еще и тем, что эти биологически активные вещества быстро меняют свою концентрацию под воздействием различных факторов, в том числе неблагоприятных климатических и профессиональных факторов; напряженной физической работе, а также в зависимости от социальных условий жизни [49, 102].

Цель и задачи исследования. Цель работы - выяснить роль вазомоторных аминов (гистамина и серотонина) в регуляции иммунологической реактивности, развитии приспособительных и компенсаторных реакций иммунной системы и сохранении резервных возможностей человека.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить роль вазомоторных аминов в активности фагоцитарной защиты у практически здоровых людей, родившихся и проживающих на Севере.

2. Исследовать влияние вазомоторных аминов на процессы активизации и апоптоза лимфоцитов, а также цитокиновый профиль.

3. Установить особенности влияния повышенных концентраций гистамина на иммунологическую реактивность.

4. Изучить характер иммунологических сдвигов при низком содержании-гистамина в крови.

5. Выяснить механизм взаимосвязи содержания гистамина, серотонйна и процессов антителообразования.

Положения, выносимые на защиту. 1. Гистамин и серотонин регулируют активность клеточных механизмов иммунитета, снижая содержание активированных клеток и уровень их апоптоза. 2. Влияние вазомоторных аминов на цитокиновый профиль проявляется снижением концентраций провоспалительных цитокинов и повышением активности противовоспалительного цитокина IL-10. 3. Вазомоторные амины регулируют содержание сывороточных IgE и IgA, не влияя на инициальный синтез антителообразования.

Научная новизна работы. При исследовании иммунологических показателей крови практически здоровых людей, родившихся1 и проживающих на Севере, впервые выявлено снижение содержания TNF-a и увеличение количества IL-10 под влиянием гистамина и серотонйна. Впервые обнаружено, что снижение уровня гистамина влечет за собой ингибицию лимфопролиферации, пролиферации иммунокомпетентных клеток на фоне усиления клеточно-опосредованной цитотоксичности. Выявлено, что повышенные концентрации гистамина и серотонйна ассоциируются с увеличением содержания реагинового компонента и значительным дефицитом лимфоцитов CD4+. Установлено снижение уровня зрелых Т-лимфоцитов с подавлением активности их апоптоза под воздействием гистамина и серотонина.

Научно-практическая значимость исследования. Материалы диссертации рекомендуются для использования в учебном процессе на кафедрах физиологии, клинической иммунологии и биохимии высших учебных заведений, а таюке в научно-экспериментальных исследованиях в области иммунологии.

При исследовании уровня гистамина и серотонина средние их концентрации и границы колебаний, могут быть использованы в качестве нормативов, содержания изучаемых вазомоторных аминов у человека в различных состояниях. Установленные механизмы влияния гистамина и серотонина-на параметры иммунитета позволят уточнить тактику лечебных мероприятий.

Материалы исследования внедрены в практику работы врачей медицинской,компании «Биокор» (акт внедрения от 16.01.2008 г.), а также в учебный процесс на кафедре экологической физиологии и биохимии Поморского государственного университета (акт внедрения от 28.02.2008 г.).

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН г. Архангельска в соответствии с планом НИР (№ государственной регистрации^ 120.0601941).

Работа поддержана грантом научных проектов молодых ученых и аспирантов УрО РАН «Корреляционные взаимосвязи фенотипической активности лимфоцитов и вазомоторных аминов» (постановление Президиума УрО РАН. № 1-13 от 18.01.2007).

Апробация работы. Материалы и основные положения» работы докладывались и обсуждались на заседаниях отдела экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2006-2008); на заседании проблемной комиссии по медикобиологическим наукам Поморского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Архангельск, 2008); Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006); VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007); международной молодежной научной конференции «Экология 2007» (Архангельск, 2007); VI Молодежной научной конференции Института физиологии КНЦ' УрО' РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2007); Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2007); Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых ученых «Фундаментальная наука и клиническая- медицина» (X Всероссийская конференция «Человек и его здоровье») (Санкт-Петербург, 2007); ежегодной научно-практической конференции «Вопросы сохранениями-развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2007); XI Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007); VI конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Ижевск, 2007); международной конференции «World immune regulation meeting» (Davos, Switzerland, 2007); Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008).

По материалам диссертации опубликована 21 печатная, работа, в т.ч. в рецензируемых журналах.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 23 рисунками. Список использованной литературы включает 220 публикаций, из них 111 отечественных и 109 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Ставинская, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ

1. Выявлено ингибирующее влияние гистамина и серотонина на активность фагоцитарной защиты с повышением частоты, регистрации дефицита активности (до 62,5 и 54,0 %) и интенсивности фагоцитоза (75,1 и 55,1%), и снижением процента активных фагоцитов (с 50,68±2,41 до 46,70±2,24 % и с 57,18±1,68 до 50,12±2,93 %) у практически здоровых мужчин, родившихся ^проживающих на Севере.

2. Гистамин и серотонин снижают уровень содержания зрелых фенотипов лимфоцитов (CD3+ и CD5+), что ассоциируется с ингибицией процесса апоптоза иммунокомпетентных клеток (содержание С95+ сокращается с 0;73±0,05 до 0,46±0,03х109кл/л; р<0,01).

3. Гистамин и серотонин снижают содержание в крови провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-a (соответственно с 34,34±1,26 до 12,35±1,17 пг/мл и с 32,98±0,63 до 22,48±0,53 пг/мл; р<0,01) и повышают концентрации противовоспалительного цитокина IL-10 (с 7,37±0,46 до 25,42±2,14 пг/мл; р<0,01).

4. При повышенных концентрациях гистамина и серотонина выше частота регистрации Т-хелперных дефицитов (85 и 46 %) и аномально высоких уровней IgE (48,6 и 38,7 %).

5. Дефицит содержания гистамина в крови обусловливает снижение количества активированных Т-лимфоцитов CD71+ (с 0,26±0,03 до 0,09±0,03хЮ9 кл/л; р<0,01) и HLADR+ (с 0,65±0,04 до 0,23±0,04хЮ9 кл/л; р<0,01) без существенного влияния на содержание клеток, активированных посредством IL-2.

6. Дефицит уровня гистамина в крови ассоциируется с угнетением лимфопролиферации и снижением содержания CD10+ с 0,51±0,02 до 0,12±0,04х 109 кл/л, р<0,001.

7. Снижение содержания гистамина обусловливает стимуляцию клеточно-опосредованной цитотоксичности с повышением в крови циркулирующих цитотоксических лимфоцитов CD8+ и CD16+ (с 0,27±0,03 до 0,43±0,04 и с 0,23±0,03 до 0,39±0,04х109кл/л). 8. Изменения содержания гистамина и серотонина не оказывают существенного влияния на уровень IgM; дефицит вазомоторных аминов сопряжен с подъемом концентраций IgA (с 1120,02±152,72 до 2308,61±116,47 мкг/мл) и снижением содержания IgE (со 136,40±31,05 до 85,64±24,76 МЕ/мл).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокий уровень дефицита фагоцитарной защиты у всех обследуемых мужчин северян независимо от концентрации гистамина и серотонйна в сыворотке крови обусловливает необходимость стимуляции фагоцитарного звена иммунитета.

2. В условиях клинической практики снижение содержания гистамина в крови свидетельствует об ингибиции процессов пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

3. Аномально высокие уровни гистамина дают основание для включения в комплекс лечебно-профилактических мероприятий сорбционную терапию в целях предотвращения формирования избытка содержания циркулирующих иммунных комплексов и значительного уровня аутосенсибилизации.

4. В ситуациях изменения содержания гистамина и серотонйна в крови обоснованно назначение профильных иммунокорректоров.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Ставинская, Ольга Александровна, Архангельск

1. Авцын А.П. Патология человека на Севере / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, А.Г. Марачев, А.П. Милованов. -М.: Медицина, 1985. -415 с.

2. Агафонов Ю.В. Авторадиографическое исследование образования и миграции лимфоцитов при адаптации организма к субнизкой температуре: автореф. дис. .канд. мед. наук / Ю.В. Агафонов. — Новосибирск, 1987. 20с.

3. Аленова А.Х. Влияние атмосферных загрязнений на клиникоiиммунологические показатели / А.Х. Аленова, Н.И. Буравлева, С.И. Болгова, Г.Г. Деревянко // Здравоохранение Казахстана. 1992. -№ 8.-С. 718-719.

4. Борисова Т.К. Роль цитокинов в иммунном ответе на Т-независимыеfантигены 2 типа / Т.К. Борисова // Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2006. - № 1. - С. 44^17. *

5. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. — М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1998. - 608 с.

6. Вашадзе Ш.В. Серотонин и депрессия / Ш.В. Вашадзе // Клиническая j лабораторная диагностика. 2006. - № 10. - С. 19-21.102 ' . ".'■,.:■■■"'■ ■: л

7. Виха Г.В. Секреторный иммуноглобулин А в доказательной лабораторнойдиагностике / Г.В. Виха, И.П. Папазов, А.И. Воложин // Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты: Сб. науч. тр. 2005. - Вып. 13. - С. 89-102.

8. Воложин>А.И Адаптация-и компенсация универсальныйбиологический;механизм1 приспособления / А.И. Воложин, Ю.К. Субботин. — М.:. Медицина, 1987. — 176 с.

9. Влияние гистаминовых рецепторов Нз в гипоталамическом ; паравенгрикулярном ядре на дыхание у крыс при астме / J. Ji, D. Rong// J. Southeast Univ. Med: Sci. Ed. 2005, - T. 24, №3.- C. 164-167.

10. Вязьмин A.M. Развитие здравоохранения Европейского Севера;России вэкстремальных социально-экологических условиях: автореф. дис-----д-рамед. наук /A.M. Вязьмин. — Архангельск, 1996.-25 с.

11. Грабар ГШ. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П.Н. Грабар // Врачеб. дело 1960. - № 1. - С. 1-12.

12. Григорова О.П. Роль моноцитарной системы в реактивности человека / О.Г1. Григорова. М.: Медицина, 1956. - 189 с.

13. Губкина З.Д; Изменение: сезонных и суточных колебаний: некоторых' > 'факторов неспецифического иммунитета у жителей Архангельска

14. З.Д. Губкина // Медико-биологические проблемы, акклиматизации человека на Европейском Севере.— Архангельск, 1976. — С. 64-66;

15. Гущин И.С. Иммуноглобулин Е мишень противоаллергического действия / И;С. Гущин-:// Рос. аллерг. ж. — 2004. - № 1. - С. 5-9;

16. Гущин И.С. Индукция* регуляции синтеза IgE / И.С. Гущин // 2-й нац. конгр:,клин. аллергологов и иммунологов^ М;, 1998; — С. 81—102.

17. Данилов И.Н. Влияние веществ, изменяющих обмен биогенных моноаминов, на катехоламины и серотонин в тканях животного организма: автореф. дис. .канд. >мед. наук / И.Н. Данилов. Харьков, 1972. -23 с.

18. ДеряпаН.Р. Адаптация человека в полярных районах земли / Н.Р. Деря па, И.Ф. Рябинин. Л.: Медицина, 1977.-295 с.

19. Деря па I I.P. Человек в; Антарктиде; Г Н.Р. Деря па, А.Л. Матусов, И.Ф. Рябинин.-Л.: Медицина, 1977.- 183 с.

20. Добродеева Л.К. Антитела у практически здоровых людей / Л.К. Добродеева, Г.А. Суслонова // Иммунология. 1990.; -№ 2. -С. 52-55;'

21. Добродеева Л.К. Генетические и иммунологические критерии иммунологической нестабильности / Л.К. Добродеева, Н.В. Московская. Архангельск, 1992. - 11 с.

22. Добродеева: Л.К. Заболеваемость и состояние иммунитета у человека на Севере / Л.К., Добродеева; Л.С. Щеголева, Л.Г1. Жилина // Актуальные проблемы экологической физиологии, человека^ на Севере: Тезисы докладов: симпозиума. Сыктывкар, 2001. - С. 23-241

23. Добродеева; Л.К. Иммунологическая' интерпретация гемограмм; / Л1К. Добродеева, В:Н1 Болозеров. -Архангельск, 1996. С. 23-28;

24. Добродеева Л.К., Жилина Л.П. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области / Л.К. Добродеева; Л.11. Жилина Екатеринбург: УрО РАН, 2004: - 228 с.

25. Добродеева JI.K. Иммунологическое районировние Архангельской области / Л.К. Добродеева. Архангельск: М'арт, 1997. - 68 с.

26. Добродеева Л.К. Характер нейрогормональной регуляции у жителей в районе возможного радиоактивного загрязнения / Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев // Экологические проблемы Европейского Севера. -Екатеринбург, 1996.-С. 145-150.

27. Добродеева Л.К. Экологическая зависимость иммунологической реактивности / Л.К. Добродеева // Науч. докл. Коми науч. центр УрО РАН. Вып. 336. - Сыктывкар, 1995. - 22 с.

28. Добродеева Л.К. Экологически1 зависимые изменения иммунитета на Севере / Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова, Н.Б. Московская

29. Физиологические закономерности гормональных, метаболических, Г-иммунологических изменений в организме человека на Европейском Севере. Сыктывкар, 1997. - С. 97-116.

30. Дутов А.А. ВЭЖХ Анализ метаболитов.катехоламинов и серотонина вмоче для рутинной лабораторной практики / А.А. Дутов. — 2006. — № 2. — С. 18-20.

31. Дюжикова Е.М. Основы иммунологии / Е.М. Дюжикова, Л.П. Лисишникова, Л.С. Щёголева, Л.Л. Велиева. Архангельск, 1999. -84 с.

32. Дюжикова Е.М. Физиологические особенности иммунологической регуляции человека на Севере: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.М. Дюжикова. Архангельск. 1994. - 22 с.

33. Зарецкая Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека / Ю.М. Зарецкая, Е.Г. Хамаганова. М.: Триада, 2002. - 227 с.

34. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. — М.: Медицина, 1983.-208 с.

35. Земсков A.M. Проблема неспецифического и специфического в индукциии регуляции иммунологических реакций / A.M. Земсков, В.М. Земсков, М.А. Земсков и др. // Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 2005. — №4.-С. 105-109.

36. Ильичева Р.Ф. Суточный ритм обмена биогенных аминов (гистамина, серотонина) у человека в норме и при некоторых экстремальных воздействиях: автореф. дис. .канд. биол. наук / Р.Ф. Ильичева. — Москва, 1975.-29 с.

37. Казначеев В.П. Проблемы адаптации человека / В.П. Казначеев,

38. B.М. Стригин. Новосибирск, 1978. - 56 с.

39. Караулова Ю.В., Шутов А.А. Количественное определение серотонина сыворотки крови в диагностике головных болей напряжения / Ю.В. Караулова, А.А. Шутов // Клинич. лаб. диагностика. 2006. — № 1. -С. 9-10.

40. Кассирский Н.А. Клиническая гематология / Н.А. Кассирский, Г.А. Алексеев. М.: Медицина, 1970. - 799 с.

41. Кетлинский С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб., 1998. - 156 с.

42. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

43. Кетлинский С.А. Эндогенные имуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб: Гиппократ, 1992. - 254 с.

44. Киселева Р.Е. Влияние биогенных аминов на процессы адаптации иммунокомпетентных клеток при бронхиальной астме / Р.Е. Киселева, J1.B. Кузьмичева, О.С. Новозилова // Астма. 2004. - Т. 5, № 1. —1. C. 108-110.

45. Климович В.Б. Исследования иммуноглобулинов и антител в клиническойпрактике / В.Б. Климович // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 3—4. — С. 66.

46. Клиническая иммунология: учеб. пособие для студентов мед. вузов / Под ред. A.M. Земского. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 320 с.

47. Клиническая иммунология и аллергология: в 3 т. / Под ред. Л. Иегера.

48. М.: Медицина, 1990. Т. 1. - 528 с.

49. Ковальчук Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская // Иммунология. — 1995. — № 7. — С. 53-56.

50. Когосова Л.С. Иммунологические исследования в клинике / Л.С. Когосова. Киев: Здоровье, 1978. — 160 с.

51. Козлов В.А. Роль гистаминовых рецепторов в реализации эффекта р-цепигемоглобина, ингибирующей пролиферацию ранних гемопоэтических предшественников / В.А. Козлов, В.Ю. Матросова, И.А. Орловская и др. // Иммунология. 1998. - № 2. - С. 34-36.

52. Козлов И.Г. Рецепторы контактного взаимодействия / И.Г. Козлов, Н.К. Горлина, А.Н. Чередеев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 14-24.

53. Коляда Т.И. Динамика факторов естественного иммунитета в ходе адаптации человека к условиям Заполярья: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Коляда. Челябинск, 1980. - 22 с.

54. Кондротас А.А. Роль Т- и В-лимфоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.А. Кондротас. Каунас, 1991. - 52 с.

55. Коненков В.И. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека / В.И. Коненков, И.Т. Ракова, В.В. Фадошина // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 2. - С. 33-37.

56. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей / Н.А. Константинова. М.: Медицина, 1996. - 256 с.

57. Корнева Е.К. Уровни регуляции иммунного гомеостаза / Е.К. Корнева // Физиология человека. 1984. - № 2. - С. 193-200.

58. Кузнецова В.М. Особенности развития инфекционного иммунного ответа,аутоиммунных реакций, и гиперчувствительности замедленного типа в экстремальных условиях Севера: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.'М. Кузнецова. Архангельск, 1995. - 22 с.

59. Кузьмичева J1.B. Содержание биогенных аминов в лимфоцитах при бронхиальной астме / JI.B: Кузьмичева, Р.Е. Киселева // Клин. мед. — 2004. Т. 82, № ю. - С. 34-37.

60. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов — М.: Высш. шк., 1990. 352 с.

61. Лисункин Ю.И. Фармакологическое воздействие на чувствительные нервные окончания / Ю.И. Лисункин, Н.А. Мохорт. Киев: Здоров'я, 1991.-200 с.

62. Лозовой' В.П. Структурно-функциональная организация иммунной системы / В.П. Лозовой, С.М. Шергин. Новосибирск, 1981. — 226 с.

63. Локошко Е.А. Влияние аскорбиновой кислоты на активность моноаминоксидазы и некоторые стороны обмена катехоламинов. и серотонина в животном организме: автореф. дис. .канд. биол. наук / Е.А. Локошко. Харьков, 1974. — 24 с.

64. Ляшенко В.А. Распознавание «своего» как необходимая функция иммунной системы / В.А. Ляшенко // Мед. иммунол. 2004. — Т. 6, №3-5.-С. 171-175.

65. Маянский А.Н. Очерки, о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский: Новосибирск: Наука, 1989. - 340 с.

66. Макашин А.И. Генерация дендритных клеток, из клеток-предшественников костномозгового происхождения / А.И. Макашин, Е.Н. Кузовлев, Н.К. Ахматова // Успехи соврем, естествозн. — 2005. — №4.-С. 58.

67. Меджитов Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джаневей // Казан, мед. ж. 2004. - Т. 85, № 3. - С. 161-167.

68. Миррахимов М.М. Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях / М.М. Миррахимов, Н.В. Васильев, М.И. Китаева. Фрунзе, 1985.-273 с.

69. Московская Н.Б. Иммунологическая реактивность здоровых жителей г. Архангельска в зависимости от генетических маркеров крови / Н.Б. Московская, И.В. Евсеева // Иммунологическая реактивность человека на Севере. — Архангельск, 1993. С. 25.

70. Мюльберг А.А. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий / А.А. Мюльберг, Т.В. Гришина // Успехи физиол. наук. -2006.-Т. 37, № 1.-С. 18-27.

71. Новиков B.C. Физиологические аспекты апоптоза / B.C. Новиков,

72. B.Н. Цыган //Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. - № 4. - С. 13-23.

73. Новикова В.М. Координация систем регуляции в антигенстимулированных Т-клетках / В.М. Новикова // Иммунология. — 1995.1.с. 7-10.

74. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. — Минск: Вышэйшая школа, 1991.-218с.

75. Пальцев М.А. Межклеточное взаимодействие / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

76. Пастухов В.В. Иммунореактивность и экология / В.В. Пастухов // Иммунопрофилактика, иммунодиагностика и иммунокоррекция: сб. науч. тр. врачей Урала, Сибири и Дальнего Востока. Омск, 1994. —1. C. 48-49.

77. Певницкий JI.A. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы / JI.A. Певницкий // Вестн. РАМН. 1996. - № 6. - С. 43-50.

78. Першин Б.Б. Резервные возможности иммунитета / Б.Б. Першин, С.Н. Кузьмин, Р.С. Суздальницкий, В.А. Левандо // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. — 1985. — № 6. — С. 59—64.

79. Петров Р.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1997. - № 4. - С. 4-7.

80. Программируемая клеточная гибель / Под. ред. B.C. Новикова. — СПб.: Наука, 1996.-276 с.

81. Пронина А.П. Тучные клетки: роль в воспалении и иммунных процессах / А.П. Пронина, П.Г. Назаров // Вестник Урал. Мед. академ. науки. -2006. -№ 3-1. С.,193-195.

82. Прошина Л:Я. Исследование гистамина и серотонина в одной пробе крови

83. Л.Я. Прошина // Лаб. дело: 1981. - № 2. - С. 90-92.

84. Пыцкий В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Андрианова, А.В. Артомасова. -М.: Медицина, 1991. -205 с.

85. Руководство по иммунофармакологии / Под ред. М:М. Дейла, Дж.К. Формена. М.: Медицина. - 1998. - 332 с.

86. Сапин М.Р: Иммунная система человека / М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген. — М.:1. Медицина, 1996. 302 с.

87. Сапов И.А. Неспецифические механизмы адаптации человека / И.А. Сапов, B.C. Новиков. Л.: Наука, 1984. - 145 с.

88. Сепиашвили Р.И. Естественные киллеры и биогенные амины: паракринная регуляция в иммунной системе / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова // Рос. физиол. ж. 2005. - № 8. - С. 927-941.

89. Сергиенко В.И., Бондарева' И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006. - 304 с.

90. Симбирцев А.С. Цитокины — медиаторы защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление 2002. — Т. 1,№ 2. - С. 38-39.

91. Симбирцев Ф.С. Цитокины: классификация и биологические функции / Ф.С. Симбирцев // Венеролог. 2005. - № 6. - С. 5-7.

92. Система, цитокинов: Теоретические и клинические аспекты / Под ред.

93. B.А. Козлова, С.В. Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004. - 324 с.

94. Ткачев А.В. Гормональные перестройки у человека на Севере / А.В. Ткачев, А.А. Ардашев // Адаптация человека в различных климатогеографических условиях. Новосибирск, 1981. - Т. 1. —1. C. 139-140.

95. Ткачев А.В. Современные представления о'влиянии климата Севера на эндокринную систему человека / А.В. Ткачев, И.М. Кляркина // Тр. Коми науч. центра УрО РАН. Сыктывкар, 1997. - № 152. - С. 6-17.

96. Уилсон Д. Тело и антитело / Д. Уилсон. М.: Мир, 1974. — 83 с.

97. Фадеев В.В. Представление данных в оригинальных работах и их статистическая обработка /В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. —2002. Т. 48, № 3. - С. 47-48.

98. Фрейдлин И.С. Иммунная системами ее дефекты / И.С. Фрейдлин. СПб.:

99. НТФФ «Полисан», 1998. 112 с.

100. Фрейдлин И.С. Физиология моноцитов / И.С. Фрейдлин, T.JI. Рудакова // Физиология человека. 1977. - № 1. - С. 167-177.

101. Хованская Т.П. Изучение обмена серотонина при экспериментальной почечной ишемии у кроликов: автореф. дис. .канд. мед. наук / Т.П. Хованская. Москва, 1974. - 24 с.

102. Хаитов P.M. Основные задачи клинической иммунологии по изучению функциональной активности фагоцитирующих клеток / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 6-10.

103. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: ВНИРО, 1995.-187 с.

104. Цибас П.Б. Серотонин в формировании, течении и реабилитации аллергических реакций: автореф. дис. .д-ра мед. наук / П.Б. Цибас. — Каунас, 1991.-47 с.

105. Чао-хенг X. Гепарин влияет на выделение гистамина тучными клетками человека / X. Чао-хенг // Ж. Иммунол. 2004. - Т. 20, № 6. - С. 432-438.

106. Чередеев А.Н. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов / А.Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук // Итоги науки и техники.; Сер. Иммунология.-М., 19891-Т. 19.-С. 84-122.

107. Шварцман Я.С. Местный иммунитет / Я.С. Шварцман, А.Б. Хезенсон. — Л.: Медицина, 1978.-223 с.

108. Шилина В.Ф. Особенности обмена серотонина при воздействии линданом: автореф. дис. .канд. мед. наук /В.Ф. Шилина. Киев, 1973. -23 с.

109. Щеголева Л.С. Формирование иммунологической недостаточности' человека на Севере: автореф. дис. .канд. биол. наук / Л.С. Щеголева. —у

110. Архангельск, 1996. 16 с. - ^ ■>

111. Щепеткин И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И.А. Щепеткин, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 4-6.

112. Ярилин А.А. Молекулярные основы межклеточной кооперации при иммунном ответе / А.А. Ярилин // 2-й нац. конгр. РААКИ. М., 1998. -С. 59-80.

113. Ястребова С.А. Изменения биоаминной клеточной системы тимуса после воздействия Т-активином / С.А. Ястребова, В.Е. Сергеева, И.В. Спирин // Морфология. 2004. - Т. 125, № 1. - С. 50-55.

114. Abbas A. Cellular find molecular immunology / A. Abbas, A. Lichtman. -Philadelphia: Elsevier Science, 2003. 562 p.

115. Aggarwal B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 292. - P. 335-345.t/ • ' : ' 112 • ■ .

116. Aktas Е. . Different natural killer (NK); receptor expression and immunoglobulin E regulation by "NKj and NK2 cells / E. Aktas, M: Akdis, S. Bilgis // Glin. and Exp: Immunol; 2005. - Vol. 140, N 2. - P. 301-309.

117. Arnais-Villena A. Human гГ-се11 activation deficiencies / A. Arnais-Villena, M. Timon, C. Rodriguez-Gallego // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. -P. 184-189. ,

118. Bancroft GJ: The role of natural- killer cells in innate resistance to infection / G.J Bancroft// Gurr. Opin. Immunol. 1993. - Vol. 5 - P. 503-510.

119. Beller D.L. Regulation of macrophage population. Synthesis and expression of I antigents by peritoneal exudates macrophages is a transient event / D.L. Beller, E.R: Unanue // J. Immunol: 1981.-N 1. - P. 263-269; .

120. Benjamini E. Immunology, a short course. / E. Bejamini, G. Sunshine, , S. Leskowitz. -New York, 1996.-'451 p:

121. Bloom B. Revisiting and revising suppressor T cell / B. Bloom, P. Salgame, B. Diamond // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. - P. 131-136.

122. Boehme S.A. Gutting edge: Serotonin is a chemotactic factor for eosiniphils and functions additively with eotaxin / S.A.; Boehme, M. Lio Francisco, L. Sikora // J. Immunol. 2004. - Vol. 173, N 6. - P. 3599-3603.

123. Bona С. Textbook of immunology / С. Bona, F. Bonilla. 2th ed. -Amsterdam: Harwood Acad. Publ., 1996. - 406 p.

124. Boungrand P. Effect of age on different receptors and functions of phagocytes cells / P. Boungrand, R Bartolin, G. Bouvenof // J. Clin. Lab. Immunol. -1984.-N l.-P. 45-50.

125. Boyce J.A. The biology of the mast cell / J.A. Boyce // Allergy and Asthma Proc. 2004. - Vol. 25. - N 1. - P. 27-30.

126. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21. - P. 97-98.

127. Brieva J.A. Involvement of the transferring receptor in the prodactions and NK-induced suppression of human antibody synthesis / J.A. Brieva, R.H. Stevens // J. Immunol. 1984. - N 3. - P. 1288-1292.

128. Brill A. Induction of mast cell interactions with blood vessel wall components by direct contact with intact T cells or T cell membranes in vitro / A. Brill, D. Baram, U. Sela et. al. // Clin, and Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34, N 11. -P. 1725-1731.

129. Brummer E. Circular immune complexes / E. Brummer, J.C. Mc Ewen, D.H. Stevens // Clin. Exp. Immunol. 1986. - N 3. - P. 681-690.

130. Bundesen P.G. Immunological use of microwaves / P.G. Bundesen, D.B. Rjlat, С J. Hillyart // Agen Ltd. 1999. - N 509. - P. 49-90.

131. Burks A.W. Selective IgA deficiency / A.W. Burks, R.W. Steel //Ann. Allergy. 1986. - Vol. 57. - N 3. - P. 3-12.

132. Burns G.F. Supernatural killer cells / G.F. Burns, C.G. Begley, J R. Mackay // Immunol. Today. 1985. - Vol. 6, N 12. - P. 370-373.

133. Campbell D.J. Chemokines in the systemic organization of immunity / D.J. Campbell, H.K. Chang, C.E. Butcher // Immunol. Rev. 2003. -Vol. 195,N l.-P. 58-71.

134. Carding S. Cytokines in T cell development / S. Carding, A. Hayday, K. Bottomly // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - P. 239-244.

135. Chao L.D. A stochastic model of cytotoxic T cell responses / L.D. Chao, M.P. Davenport, S. Forrest // J. Theor. Biol. 2004. - Vol. 228, N 2. -P. 227-240.

136. Clark J. What does tumour necrosis factor excess do to the immune system long term? / J. Clark, P. Vagenas, M. Panesar // Ann. Rheum. Disease. 2005. - Vok 64, N 4. - P. 70-76.

137. Corley R.B. IgM accelerates affinity maturation / R.B. Corley, E.M. Morehouse, A.R. Ferguson // Scand. J. Immunol. 2005. - Vol. 62. -P. 55-61.

138. Fantozzi R. FLMP activated netrophils evoke histamine release from mast cells / R. Fantozzi, S. Brunelleschi, A. Rubino // Agents Actions. - 1986. -Vol. 18, N 1-2.-P. 155-158.

139. Feedback regulation by IgG antibodies / B. Heyman // Immunol. Lett. — 2003.i-Vol. 88, N2.-P. 157-161.

140. Ferlazzo G. NK cell ceopartments and their activation by dendritic cells / G. Ferlazzo, C. Munz // J. Immunol. 2004. - Vol. 172, N 3 - P. 1333-1339.

141. Gelfand E.W. Biological basis immunodeficiency / E.W. Gelfand, A.M. Dosch. New York: Power press, 1980. - 302 p.

142. Getz S.G. Bridging the innate and adaptive immune systems / S.G. Getz // J. Lipid Res. 2005. - Vol. 46. - N 4. - P. 619-622.

143. Gregg R. The number of human peripheral blood CD4+ CD25+ regulatory T cells increases with age / R. Gregg, C.M. Smith, F.J. Clark // Clin, and Exp. Immunol. 2005. - Vol. 140, N 3. - P. 540-546.

144. Gupta S. Molecular mechanisms of apoptosis in the cells of the immune system in human aging / S. Gupta // Immunol. Rev. 2005. — Vol. 205, N 1. — P. 114-129.

145. Gupta S. Tumor necrosis factor-a induced apoptosis in T cells from aged humans: A role of TNF-R1 and downstream signaling molecules / S. Gupta // Exp. Gerontol. 2002. - Vol. 37, N 2-3. - P. 293-299.

146. Halpern M. Human nonspecific suppressive lymphokines / M. Halpern //J. Clin. Immunol.-1991.-Vol. 11.-P. 1-8.

147. Hamilton J. Colony stimulating factors, cytokines and monocyte-macrophages some controversies / J. Hamilton // Immunol. Today. — 1993. — Vol. 14. — P. 18-23.

148. Harnett M. Antigen receptor signaling: from the membrane to the nucleus / M. Harnett // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 15-16.

149. Harnett M.M. Differential signaling during B-cell maturation // M.M. Harnett, E. Katz, C.A. Ford // Immunol, lett. 2005. - Vol. 98, N 1. - P. 33-44.

150. Heinrich P. Interleukin-6 and the acute phase response / P. Heinrich, J. Castell, T. Andus // Biochem. J. 1990. - Vol. 265. - P. 621-629.

151. Hill S.J. Histamine receptors branch out / S.J. Hill // Natura 1987. -Vol. 327.- 104 p.

152. Holm T.L. CD25+CD4+ regulatory T cells. Phenotype and physiology / T.L. Holm, J. Nielsen, M.H. Claesson // APMIS. 2004. - Vol. 112, N 10. -P. 629-641.

153. Jeroen V.B. Phenotypic and functional characterization of CD4 T cell expressing killer Ig-like receptors / V.B. Jeroen, A. Tompson, V.S. Arno //J. Immunol. 2004. - Vol. 173, N 11.-P. 6719-6726.

154. Jihansson C. Differential expression of chemokine receptors on human IgA+ and IgG+ В cells / C. Jjhansson, I. Ahlstedt, S. Furubacka // Clin, and Exp. Immunol.-2005.-Vol. 141, N2.-P. 279-287.

155. Kemp R.A. The phenotype of type 1 and type 2 CD8+ T cells activated in vitro is affected by culture conditions and correlates with effector activity

156. R.A. Kemp, B.T. Backstrom, F. Ronchese // Immunology. 2005. -Vol. 115, N3.-P. 315-324.

157. Kjosen B. The effect of IgG, F(ab)2 and serum on the glucose metabolism in human leucocytes / B. Kjosen, H.H. Bassoe // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -1981.-Vol. 41,N3.-P. 311-318.

158. Kleindienst P. Concerted antigen presentation by dendritic cells and В cells is necessary for optimal CD4 T-cell immunity in vivo / P. Kleindienst, T. Brocker // Immunol. 2005. - Vol. 115, N,4. - P. 556-564.

159. Lanzavecchia A. Mechanisms of antigen4 uptake for presentation / A. Lanzavecchia // Curr. Opin. Immumol. 1996. - Vol. 8, N 3. — P. 348-354.

160. Lefkowitz D.L. Neutrophil macrophage: interaction a paradigm for chronic inflammation / D.L. Lefkowitz, K. Mills, A: Bollen // Med. Hipothesis. -1995.-Vol. 44, N 1.-P 262-265.

161. Lei X. Analysis of T-lymphocyte subtypes of the peripheral blood and skin delayed-type hypersensitivity in patients with hyper-IgE syndrome Л X. Lei, S. Tan, W. Zeng // J. Najing Med. Univ. 2005. - Vol. 19. - N 2.1. P. 99-10Г. f.

162. Leung D.Y. Mechanisms controlling the human immunoglobulin E response: new direction in the therapy of allergic diseases / D.Y. Leung // Pediatr. Res. — 1993.-Vol. 33.-P. 56-61.

163. Liu G. Phagocytosis of apoptotic cells and immune regulation / G. Liu, C. Wu, Y. Wu // Scand. J / Immunol. 2006. - Vol. 64, N 1. - P. 1-9.

164. Lovine S.J. Mechanisms of soluble cytokine receptor generation / S.J. Lovine // J. Immunol. 2004. - Vol. 173, N 9. - P. 5343-5348.

165. Маскау С. Cell adhesion in the immune system / С. Mackay, B. Imhof // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 99-104.

166. Mackay C. T-cell memory: the connection between function, phenotupe and migration pathways / C. Mackay // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. -P. 189-195.

167. Maetto B. Immune response / B. Maetto, A. Gruppi, M.C. Pistoresi-Palencia // Comun. boil. 1992. - N 3. - P. 286-293.

168. Manson J. Natural serum IgM maintains immunological homeostasis and prevents autoimmunity / J. Manson, C. Mauri, M.R. Ehrenstein // Springer Semin. Immunopathol. 2005. - Vol. 26, N 4. - P. 425-432.

169. Mast cells as sentinels of innate immunity // Curr. Opin. Immunol. 1999. -Vol. 11.-P. 53-59.

170. Metzger H. The receptor with high affinity for IgE / H. Metzger // Immunol. Rev.-1992.-Vol. 125.-P. 37-42. ;

171. Micheau O. Induction of TNF receptor 1-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes / O. Micheau, J. Tschoop // Cell. 2003. -Vol. 114, N2.-P. 181-190.

172. Moller G. The B-cell antigen receptor complex / G. Moller // Immunol. Rev. -1993.-Vol. 132.-P. 5-15.

173. Morrions W.J. Enhanced T-helper cell function following CD4 modulator / W.J. Morrions, H. Offer, A.A. Vandenbark // Cell Immunol. 1994. - N 1. -P. 392-400.

174. Neefjes J. Cell biology of antigen presentation / J. Neefjes, F. Momburg // Curr. Opin. Immunol. 1993. - Vol. 5. - P. 27-39.

175. Nossal G. Negative selection of lymphocytes / G. Nossal // Cell. 1994: -Vol. 76. - P. 229-238.

176. Notkins A.L. Poly reactivity of; antibody molecules / A.L. Notkins- // Trends Immunol.— 2004; —Vol! 25, N 4v -P; 174-179;

177. Okazaki T. CD4+ T cells require adhesion via LFA-l/ICAM-1 to induce target apoptosis in TNF-independent pathway / T. Okazaki, S. Ozaki, K. Nakao// Gell lmmunol. 19941- Vol; 156; N; 1. - P: 135-145.

178. Olah T. Opposite effects of serotonin and interferon-a on the membrane potential and function; of human natural killer cells / T. Olah, I. Ocsovzki; Y. Mandy // In vitro cell, and dev.- boil. anim. 2005. - Vol. 41, N 5-6. -P. 165-170.

179. O'Neill Luke A.J. Immunity's early-warning system / A.J. O'Neill Luke // Sci. Amer. 2005. - Vol. 292, N 1. - P. 24- 31.

180. Owen D.A.A. Histamine and histamine Hi and H2 receptor antagonist's in acute inflammation // D.A.A. Owen, D.F. Woodward // Biochem. Soc. Trans.- 1980.-Vol. 8.-P. 150-154.

181. Pardi R. Regulatory mechanisms in leukocyte adhesion / R. Pardi, L. Inverardi, J. Bender // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. - P. 224-230.

182. Parker D. T cell dependent В cell activation / D. Parker // Annu. Rev. Immunol. - 1993.-Vol. 11.-P. 331-360.

183. Paul W. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine / W. Paul //Blood. 1991.-Vol. 77.-P. 1859-1865.

184. Plaut M., Lichtenstein L.M. Histamine and immune-responses. / In Ganellin

185. C.R., Parsons M.E. et. al. // Pharmacology of Histamine Receptors. Wright PSG, Bristol. - 1982. - 392 p.

186. Powrie F. Cytokine regulation of T-cell function: potential for therapeutic intervention / F. Powrie, R. Coffman // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. — P. 270-275.

187. Prussin G. IgE, mast cells, basophils and eosinophils / C. Prussin,

188. D.D. Metcalfe // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 117, N 2. -P. 450-456.

189. Renz H. The central role of T-cell iir allergic*sensitization and IgE regulation / H. Renz // Exp. Dermatol. 1995. - Vol. 4. - P. 173-182.

190. Robey E. Selective events in T cell development / E. Robey, B: Fowlkes // Annu. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 675-682.

191. Robey E. T-cell activation: integration of signals from the antigen receptor and со stimulatory molecules / E. Robey, J. Allison // Immunol. Today. — 1995. -Vol. 16.-P. 306-310.

192. Sheii-L. Secretary IgA antibodies synergize with IgG in promoting ADDCC by human polymorphonuclear cells, monocytes and lymphocytes / L. Shen, M.V. Fanger // Cell Immunol. 1996. - Vol. 59' N 1. - P 75-81.

193. Shira F. Immune effector cells: Mast cells and eosinophils? / F. Shira, P. Ilaria, L. Francesca // Pediat. Pulmonol. 2004. - Vol. 26. - P. 42-44.

194. Springer T. Traffic signals for lymphocyte recirculation* and* leukocyte emigration: the multistep paradigm / T. Springer // Cell. 1994. - Vol. 76. -P. 301-312.

195. Sugimoto Y. Pruritus-associated response mediated by cutaneous histamine H3 receptors / Y. Sugimoto, Y. Iba, Y. Nakamura // Clin, and Exp. Allergy. -2004. Vol. 34, N 3. - P. 456-459.

196. Suzukawa M. IgE- and FceRl-mediated migration of human basophils / M. Suzukawa, K. Hirai, Mi Ikura // Int. Immunol. 2005. - Vol. 17, N 9. -P. 1249-1255.

197. Takafuji S. Eosinophil degranulation'in the presence of bronchial epithelial cells. Effects of cytokines and role of adhesion / S. Takafuji, T. Ohtoshi, H. Takizawa et al. // J. Immunol. 1996. - Vol. 156, N 10. - P: 3980-3985.

198. Thompson' R.A. Immunodeficiency due to defects of leukocyte function / R.A. Thompson // Immunol. Invest. 1998. - N 2. - P 85-92.

199. ThorstensomM.K. A* model of suppression of the antigen-specific CD4 T cell response by regulatory CD25+CD4 T cells in- vivo / M.K. Thorstenson, L. Herzovi, A. Khoruts // Int. Immunol. 2005. - Vol. 17. - N 4. -P. 335-342.

200. Uckun F. Regulation of human В cell ontogeny / F. Uckun // Blood. 1990. -Vol. 76.-P. 1908-1912.

201. Velazquez P. Surveillance В lymphocytes and mucosal immunoregulation / P. Velazquez, B. Wei, J. Braun // Immunopathol. 2005. - Vol. 26, N 4. -P. 453^462.

202. Vliagoftis H. Rapidly changing perspectives about mast cells at mucosal surfaces / H. Vliagoftis, A.D. Befus // Immunol. Rev. 2005. - Vol. 206, N 1. -P. 190-203.

203. Wai-Keep I. Distinct maturation of, bat not migration between, human monocyte-derived dendritic cells upon ingestion of apoptotic cells of early or' late phase /1. Wai-Keep, L. Yu-Lung // J. Immunol. 2004. - Vol. 173, N 1. -P. 189-196.

204. Wallace D.L. Direct measurement of T cell subset kinetics in'vivo in elderly men and women // D.L. Wallace, Y. Zhang, H. Ghattas // J. Immunol. 2004. -Vol. 173, N3.-P. 1787-1794.

205. Walsh G.M. Binding of immunoglobulin classes and subclasses to human neutrophils and'eosinophils / G.M. Walsh, А.В. Kae // Clin. Exp. Immunol'. -1986. Vol. 63, N 2. - P. 466-472.

206. Waterhouse N.J. Cytotoxic lymphocytes: instigators of dramatic target cell death / N.J. Waterhouse, J.P. Clarke, A.K. Sedelies // Biochem. Pharmacol. -2004. Vol. 68, N 6. - P. 1033-1040.

207. Whyte M. Apoptosis and the regulation of neutrophil lifespan / M. Whyte, S. Renshaw, R. Lowson et. al. // Biochem. Soc. Trans. 1999. — Vol. 27, N 6. -P. 802-807.

208. Woof H.J. Mucosal immunoglobulins / H.J. Woof, J. Mestecky // Immunol. Rev.-2005.-Vol. 206, N 1. -P: 64-82.

209. Woof J.M. The function of immunoglobulin A in immunity / J.M. Woof, M.A. Kerr // J. Pathol. 2006. - Vol^ 208, N 2. - P. 270-282.

210. Xia W. Histamine production via mast cell-independent induction of histidine decarboxylase in response to lipopolysaccharide and interleukine-1 / W. Xia, Y. Atsushi, S. Takashi et. al. // Int. Immunopharmacol. 2004. - Vol. 4, N 4. -P. 513-520.

211. Yiang Y.Z. Interaction of natural killer cells with MHC class 2: Reversal of HLA DR-1 mediated cytolysis by brefelding A / Y.Z. Yiang, D. Couriel, D.A. Mavroudis, P. Lewalle // J. Immunol. - 1996. - Vol. 87, N 3. -P. 481-486.