Влияние блокады синтеза белка в ЦНС на формирование различных видов долговременной памяти у крыс

Щеглов, Илья Вячеславович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние блокады синтеза белка в ЦНС на формирование различных видов долговременной памяти у крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние блокады синтеза белка в ЦНС на формирование различных видов долговременной памяти у крыс"

На правах рукописи

ЩЕГЛОВ Илья Вячеславович

ВЛИЯНИЕ БЛОКАДЫ СИНТЕЗА БЕЛКА В ЦНС НА ФОРМИРОВАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ПАМЯТИ У КРЫС

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Пущино - 2003

Работа выполнена в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Пущино)

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук И.Я. Подольский

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук И.И. Полетаева, доктор биологических наук В.И. Архипов

Ведущая организация:

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Защита диссертации состоится «29» октября 2003 г. в_часов мин, на

заседании диссертационного совета Д 002.093.01 в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН по адресу: 142290, г. Пущино Московской обл., ул. Институтская, 3, ИТЭБ РАН

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу 142292, г. Пущино Московской обл., ул. Институтская, 3, ИТЭБ РАН. Автореферат разослан «29» сентября 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат физико-математических наук

Н.Ф. Панина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Исследование механизмов формирования памяти является одной из наиболее приоритетных областей нейронауки. Изучение этого вопроса несомненно поможет понять многие фундаментальные принципы работы мозга и откроет путь к излечению нарушений памяти, Связанных с такими тяжелыми психическими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, наркомании, алкоголизм и др. Проблеме памяти уделяется огромное внимание уже более 100 лет. Количество накопленного экспериментального материала в этой области постоянно растет. Однако открытие множества новых деталей механизмов памяти значительно усложняет наши представления о работе этой системы и приводит к пересмотру сложившихся теоретических концепций, а многие вопросы до сих пор остаются открытыми (Виноградова 2000; Arshavsky, 2002).

Так, унитарная теория памяти, согласно которой гиппокампальная система считалась критически необходимой для формирования всех типов памяти, сменилась новой. По современным представлениям существует две основные системы памяти: (1) декларативная (экспликативная) память, зависящая от медиальных структур височной доли, включая гиппокамп и (2) недекларативная (импликативная) память, не зависящая от структур пшпокампальной системы. Одним из многих типов памяти, относящихся к недекларативной системе, является двигательная (процедурная) память, в которой хранится информация о способах исполнения репертуара движений и навыков, приобретенных в течение личного опыта (Milner et al., 1998). В настоящее время вопрос о нейроанатомических и молекулярно-клеточных основах двигательной памяти мало разработан. Однако в последние несколько лет ему стало уделяться значительное внимание (Brushers-Krug et al., 1996; Muellbacher et al., 2002). Тем не менее, до сих пор исследования формирования двигательной памяти проводятся в основном на людях, а экспериментальных моделей на животных, на наш взгляд, явно недостаточно.

Общепринятая теория молекулярных механизмов формирования долговременной памяти (т.е. перехода информации из лабильной кратковременной памяти в стабильную долговременную) предполагает, что ключевую роль в этом процессе играет специфическая активация экспрессии генов и синтез бежов de novo, участвующих в модификации существующих и/или образовании новых синаптических связей (Clayton, 2000). В связи с этим ингибиторы синтеза бежа (антибиотики эукариот) являются одними из наиболее широко применяемых амнестических агентов в изучении механизмов формирования различных видов долговременной памяти от беспозвоночных до млекопитающих. Однако в области психофармакологических исследований памяти, связанной с применением антибиотиков, остается несколько разногласий, которым, на наш взгляд, до сих пор не найдено адекватного объяснения. Во-первых, постулируется, что для достижения эффекта (т.е. амнезии) необходимо вводить ингибиторы в очень высоких («сверхфизиологических») дозах, вызывающих подавление синтеза бежа в мозге как минимум на 80-90 % в течение небольшого периода времени после научения (первый период чувствительности) или через 4-6 ч (иногда 13-14 ч) после научения (второй период чувствительности). Лишь в некоторых работах формирование долговременной памяти нарушалось при 50-60% подавления (Davis, Squire, 1984). Во-вторых, имеется ряд доказательств того, что формирование некоторых видов долговременной памяти у беспозвоночных и позвоночных не нарушается глубоким подавлением синтеза белка в течение как минимум многих часов (Laudein et al., 1986; Shoel, Agranoff, 1972; Staubli et al., 1985; Tully, 1997; Westenberg et al., 1998). Нельзя не отметить, что в последнее время появляются гипотезы, предполагающие, что формирование долговременной памяти может также обеспечиваться за счет молекулярных механизмов не связанных напрямую с синтезом бежов de novo (Lynch & Baudry, 1984; Arshavsky, 2002).

Таким образом, несмотря на довольно обширный материал, накопленный в течение многих лет в области изучения молекулярно-клето* ш.нейшее

исследование влияния подавления синтеза бежа ых типов

С. Петербург . « оэ ?

долговременной памяти и, в особенности, двигательной памяти, в настоящее время остается актуальным.

Цель и задачи исследования: Целью данной работы было изучение влияния максимально возможного подавления синтеза белка в ЦНС крыс (а) на формирование долговременной двигательной памяти в недавно разработанном тесте «выученного выпрыгивания из воды» (Подольский, 1996, 1997); (б) на формирование долговременной пространственной памяти при обучении нахождению невидимой платформы в водном лабиринте Морриса (Morris, 1982).

Для исследования этой проблемы также были поставлены следующие задачи:

1) В связи с недостаточностью данных литературы о подавлении синтеза белка при -w центральных введениях максимальных доз циклогексимида было решено (а) провести детальный количественный анализ кинетики подавления синтеза белка в головном мозге; (б)

оценить скорость диффузии циклогексимида в головном мозге и возможность его проникновения из цереброспинальной жидкости в общий кровоток; (в) учитывая возможность локализации простых форм двигательной памяти на спинальном уровне (Бернштейн, 1990; Petterson, 1976), исследовать кинетику подавления синтеза белка в спинном мозге.

2) В связи с тем, что поведение животных в водном лабиринте Морриса зависит от влияния многих факторов (D' Hooge & De Deyn, 2001), было решено провести исследование тактик навигационного научения при различных методологических вариациях процедуры обучения и различных параметрах бассейна, используемых в нашей работе.

3) Поскольку в последнее время появляется все больше работ, указывающих на то, что ингибиторы синтеза белка в высоких дозах могут вызывать апоптоз и/или некроз в различных типах тканей in vivo и in vitro (Higami et al., 2000; Squier et al., 1999), было решено провести предварительную проверку наличия гибели клеток ЦНС при введении максимальных доз циклогексимида.

Научная новизна: В ходе работы бьши подтверждены и расширены данные других авторов о быстром (в течение 1 ч) и широком распространении подавления синтеза белка в головном мозге при внутримозговом (интракаудатном или внутрижелудочковом) введении циклогексимида.

Впервые показано, что двустороннее введение максимальных доз циклогексимида в боковые желудочки (100 и 200 мкг/канюля) вызывает равномерное и практически полное подавление синтеза белка не только в головном мозге, но и во всех отделах спинного мозга. Также показано, что при таком режиме введения антибиотика наблюдается сильное (хотя и значимо меньшее, чем в ЦНС) подавление синтеза белка в печени, что, по-видимому, связано с высокой способностью циклогексимида к проникновению через гематоэнцефалический барьер из цереброспинальной жидкости в общее кровяное русло.

Впервые показано, что формирование долговременной двигательной памяти в тесте «выученного выпрыгивания из воды» (эта форма памяти основана на модификации врожденных двигательных программ и является одной из наиболее простых) не нарушается длительным и глубоким подавлением синтеза белка в головном и спинном мозге (более 95% в течение первого часа и не менее 75% в течение последующих 9 ч после научения).

Кроме того, впервые начата экспериментальная проверка предположения о том, что ингибиторы синтеза белка при внутримозговом введении в высоких дозах, широко применяемых в психофармакологии памяти, могут вызывать сильные нейротоксические эффекты. Предварительные данные показывают, что циклогексимид в дозе 200 мкг/канюля через 4 ч после введения вызывает гибель клеток головного мозга.

Полученные нами данные позволяют по-новому интерпретировать эффекты ингибиторов синтеза белка на консолидацию долговременной памяти, и дают основания

предположить, что общепринятая концепция ключевой роли синтеза белков de novo в молекулярных механизмах формирования памяти не является универсальной.

Практическое значение: Исследование молекулярно-клеточных механизмов формирования долговременной памяти является одной из основных задач современной нейробиологии. Результаты наших систематических исследований вносят вклад в понимание этого вопроса. Обнаруженная нами чрезвычайная устойчивость процесса консолидации двигательной долговременной памяти к такому жесткому воздействию, как длительное и практически полное подавление синтеза белка в ЦНС показывает, что механизмы формирования различных типов долговременной памяти могут существенно различаться. Наши результаты указывают на существование таких форм долговременной памяти, формирование которых в течение многих часов не зависит от активации трансляционного аппарата нейронов.

Апробация работы: Результаты работы были представлены на совместном заседании секции «Нейробиология» ученого совета ИТЭБ РАН с Пущинским отделением Физиологического общества (Пущино, 2003), XVII и XVIII съездах физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998; Казань, 2001), Международной конференции «Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга» (Москва, 2003), а также в материалах других конференций.

Публикации: По материалам диссертации опубликованы 2 статьи. 1 статья принята в печать Тезисы 10 докладов напечатаны в рабочих материалах всероссийских и международных конференций.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа состоит из разделов «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты и обсуждение»,

«Заключение», «Выводы», «Список цитируемой литературы». Работа изложена на _

страницах машинописного текста, содержит_рисунков,_таблиц и список литературы

из_ссылок.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводили на самцах крыс линии Вистар (250-350 г), выращенных и содержащихся в стандартных условиях. Стереотаксическое двустороннее вживление канюль осуществляли под комбинированным наркозом (кетамин (50 - 75 мг/кг), дополнительно пентобарбитал натрия (10-25 мг/кг)). Координаты вживления определяли по атласу (Paxinos & Watson, 1982), мм: хвостатое ядро - АР = -0.8; L = 2.5-3.0; Н = 5.0; боковые желудочки -АР = -0.8; L = 1.3-1.5; Н = 3.8. Срок послеоперационной реабилитации составлял 7-10 сут. Введение циклогексимида или изотонического раствора NaCl (в контроле) осуществляли с помощью микрошприцев. Локализацию канюль определяли по серийным срезам, полученным на замораживающем микротоме или по распространению раствора метиленовой сини по желудочковой системе.

Глубину подавления синтеза бежа определяли по включению Ь-[|4С]-лейцина модифицированным методом жидкостной сцинтилляции в толуоле для счета на фильтрах (Barondes & Cohen, 1967) как процент уровня радиоактивности при введении циклогексимида от уровня радиоактивности в контроле. Меченную аминокислоту (5мМ/л, ЗМБк) вводили внутрйбрюшинно за 1 ч до декапитации. Выделение и гомогенизацию структур ЦНС проводили при 0 °С в PBS буфере (pH = 7.0). Белки в аликвотах гомогенатов осаждали трехкратным объемом 10%-ной ТХУ. Фильтрование осажденных белков осуществляли на нитроцеллюлозных мембранных фильтрах (диаметр пор = 0.2 мкм).

Гибель клеток головного мозга определяли по деградации хромосомной ДНК методом электрофореза. Ядра клеток из соответствующих структур мозга выделяли с

помощью гомогенизатора (зазор = 0.2 мм) в лизирующем буфере (ТЕ (10 мМ Трис-НС1, 1 мМ ЭДТА), 1 М №01, рН = 8.0), содержащем 1% БОБ. Последующее выделение ДНК осуществляли следующим образом: (1) депротиенизация осадка: ТЕ-насыщенный фенол (рН = 8.0), хлороформ; (2) выделение нуклеиновых кислот из водной фазы: изопропанол-этанол; (3) отделение от РНК: РНКаза (50 мг/мл). Целостность молекул ДНК из образцов соответствующих структур определяли электрофорезом в агарозном геле (1.8%) в ТАЕ-буфере (0.4 М Трис-ацетат, 0.002 М ЭДТА) при напряжении около 5 У/см (2-2.5 ч).

Навигационное научение проводили в стандартном (циркулярный бассейн диаметром 140 см) или упрощенном (прямоугольный бассейн 75x50 см или циркулярный бассейн диаметром 75 см) лабиринтах Морриса с невидимой платформой (диаметр 10 см), погруженной в непрозрачную воду при отсутствии каких-либо внутрилабиринтных ориентиров. Платформу всегда помещали в центр выбранного сектора бассейна. (Различные методологические варианты процедуры обучения, использованные в нашей работе, описаны в соответствующих разделах главы «Результаты работы и обсуждение»).

Двигательное научение проводили в тесте «выученного выпрыгивания из воды» (Подольский, 1996, 1997). Кратко эта методика состоит в следующем. Крысу помещают в циркулярный бак с водой (высота 31 см, диаметр 37 см). Для решения задачи животное должно определить, что уровень воды позволяет достать дно задними лапами, не погружая головы, а высота бака - выпрыгнуть на «берег» (единственный способ спасти жизнь). Обучение проводили в одной пробе. Во второй пробе через 48 ч или 14 суток оценивали сохранение приобретенной информации.

Во всех поведенческих тестах в качестве основного критерия измеряли время решения задачи (латентный период в соответствии с укоренившейся терминологией).

Статистическую значимость различия данных оценивали по ^критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Количественный анализ подавления синтеза белка в ЦНС при центральном введении циклогексимида

1.1. Токсичность максимальных доз циклогексимида

При двустороннем внутрижелудочковом введении циклогекимида в дозе 200 мкг/15-25 мкл/канюля в течение первых суток после инъекции погибло около 20% животных. В случае двукратного введения (первое - в дозе 200 мкг/25 мкл/канюля, второе (через 7 ч после первого) - 100 мкг/10 мкл/канюля) количество летальных исходов достигло примерно 40%. Однократное введение циклогексимида в дозе 400 мкг/15 мкл/канюля вызывало гибель всех животных.

1.2. Подавление синтеза белка в структурах головного мозга после двустороннего введения циклогексимида в хвостатое ядро

В предварительных экспериментах было обнаружено, что при использовании в качестве контроля контралатерального полушария значимого различия в счете радиоактивности между структурами двух полушарий не наблюдалось (данные не приводятся). Очевидно, это связано с тем, что в течение 1 ч молекулы ингибитора (100 мкг, З.б х 10"7 М) успевают проникнуть во все структуры ипси- и контралатерального полушария. В связи с этим, в дальнейших экспериментах в качестве контроля использовали другое животное того же пола, возраста и массы, которому билатерально вводили 0.9% №С1.

Таблица 1. Подавление синтеза белка в структурах головного мозга через 1 ч после двустороннего введения циклогекимида в хвостатое ядро в дозе 100 мкг/3 мкл/полушарие (среднее ± стандартная ошибка). Примечание, п = 3 - циклогексимид, п = 3 - контроль.

Через 1 ч после двустороннего введения циклогексимида в хвостатое ядро (100 мкг/3 мкл/полушарие) во всех отделах головного мозга наблюдалось подавление синтеза белка более чем на 75% (табл. 1).

Несмотря на то, что наибольшее подавление синтеза бежа наблюдалось в хвостатом ядре, различия между структурами были незначительными. Наряду с результатами предварительных экспериментов этот факт отражает крайне высокую диффузионную способность циклогексимида в дозах 100-200 мкг/мозг.

1.3. Подавление синтеза белка в ЦНС и печени после двустороннего введения циклогексимида в боковые желудочки

Через 2 ч после билатерального введения циклогексимида в боковые желудочки (200 мкг/15 мкл/канюля) во всех отделах головного мозга подавление достигало более 95%. При этом статистически значимых различий между структурами не наблюдалось (табл. 2). Учитывая этот факт и результаты предыдущих экспериментов с интрапаренхимальным введением антибиотика, демонстрирующих быстрое и широкое распространение циклогексимида в независимости от участка введения, в дальнейших экспериментах подавление синтеза белка определялось в целом головном мозге. Кроме того, с целью равномерного подавления синтеза белка не только в головном, но и в спинном мозге, объем растворителя был увеличен с 15 до 25 мкл.

Структура мозга Подавление синтеза бежа, %

Стриатум 81.1 ±1.0

Гшшокамп 78.4 ± 1.9

Промежуточный мозг 74.4 ± 2.9

Средний мозг 75.1 ±4.5

Продолговатый мозг 75.8 ± 4.3

Мозжечок 76.3 ±4.7

Неокортекс (ростральный отдел) 75.2 ±3.3

Неокортекс (каудальный отдел) 75.5 ±1.1

Структура мозга Подавление синтеза белка, %

Стриатум 95.7 ±1.2

Гиппокамп 95.3 ±1.8

Промежуточный мозг 95.7 ±1.1

Средний мозг 96.6 ±0.7

Продолговатый мозг 96.2 ±1.0

Мозжечок 96.8 ±0.7

Неокортекс (ростральный отдел) 96.8 ±0.8

Неокортекс (каудальный отдел) 96.1 ± 1.3

Таблица 2. Подавление синтеза белка в структурах головного мозга через 2 ч после двустороннего введения циклогекимида в боковые желудочки в дозе 200 мкг/15 мкл/канюля (среднее ± стандартная ошибка). Примечание, п = 3 - циклогексимил, п = 3 -контроль.

Структура Подавление синтеза бежа, %

Доза

100 мкг 200 мкг

Головной мозг 74.9±1.1 96.3±1.3*

Спинной мозг (шейно-грудной отдел) 75.0±1.8 96.6±0.9*

Спинной мозг (пояснично- крестцовый отдел) 75.0±1.2 97.0±1.9*

Таблица 3. Подавление синтеза белка в головном и спинном мозге через 3 ч после двустороннего введения циклогекимида в боковые желудочки в доза 100 и 200 мкг/25 мкл/канюля (среднее ± стандартная ошибка). Примечание, п = 2-3 - для опыта и контроля. *-различия по двум дозам статистически значимы прир<0.001.

Через 3 ч после двустороннего введения циклогексимида в дозе 100 мкг/25 мкл/полушарие во всех исследуемых отделах ЦНС подавление синтеза белка достигало примерно 75% (табл. 3). Через 3 ч после введения вдвое большей дозы (200 мкг/25 мкл/канюля) подавление превышало 95% (табл.3).

На рис. 1 представлена кинетика подавления синтеза белка в ЦНС после однократного двустороннего введения циклогексимида в дозе 200 мкг/25 мкл/канюля. В связи с результатами предыдущих экспериментов, показавшими, что

при введении высоких доз антибиотика подавление синтеза белка в головном и спинном мозге значимо не различается (табл. 2, 3), данные измерений в различных отделах ЦНС были объединены. Уже через 1 ч после введения подавление синтеза

бежа превышало 90%. Этот уровень сохранялся в течение 4 ч. Затем наблюдалось практически линейное снижение эффекта, и через 10 ч подавление составляло примерно 40 %.

Время, ч

Рис. 1. Кинетика подавления синтеза белка в ЦНС (% от кошроля ± стандартная ошибка) после двустороннего введения циклогексимида в боковые желудочки (200 мкг/25 мкл/канюля).

Примечание: п = 2-4 для каждой точки в контроле и опыте.

Структура мозга Подавление синтеза белка, %

Головной мозг 76.4 ±2.4

Спинной мозг (шейно-грудной отдел) 75.6 ±2.0

Спинной мозг (пояснично-крестцовый отдел) 77.0 ±22

Время Подавление синтеза бежа, %

ЦНС Печень

1 93.1 ± 1.4 81.6 ±2.4"

6 76.3 ±1.6 53.9 ±3.8'

8 58.2 ±1.9 39.6 ± 1.0"

Таблица 4. Подавление синтеза белка в головном и спинном мозге через 13 ч после двукратного билатерального введения циклогекимида в боковые желудочки (первое введение - 200 мкг/25 мкл/канюля, второе (через 7 ч после первого) - 100 мкг/10 мкл/канюля), среднее ± стандартная ошибка. Примечание, п = 3 - циклогексимид, п = 3 -контроль.

Таблица 5. Подавление синтеза белка в ЦНС и печени через различные интервалы времени после двустороннего введения циклогекимида в боковые желудочки в дозе 200 мкг/25 мкл/канюля (среднее ± стандартная ошибка). Примечание, п = 2-3 - в контроле и опыте для каждой точки. *- различия статистически значимы при р<0.01.

При решении некоторых задач в исследовании механизмов формирования памяти необходимо продление подавления синтеза бежа, которое достигается за счет повторных инъекций антибиотика (Davis & Squire, 1984; Bourchouladze et al., 1998; Tiunova et al., 1998). Для достижения этой цели мы использовали двукратное введение ингибитора (первое - в дозе 200 мкг/25 мкл/канюля, второе (через 7 ч после первого) - 100 мкг/10 мкл/канюля). Через 13 ч после первой инъекции подавление синтеза бежа во всех отделах ЦНС достигало примерно 75 % (табл. 4).

При введении циклогексимида в боковые желудочки в дозе 200 мкг/25 мкл/канюля значительное подавление синтеза белка наблюдалось также в печени. Однако оно было значимо меньше, чем в ЦНС. Через 1ч после инъекции эта разница составляла около 10%, а через 6-8 ч достигала 20% (табл.5).

Таким образом, циклогексимид при введении в боковые желудочки в дозах 200 или 400 мкг/мозг вызывает глубокое и равномерное подавление синтеза белка не только в головном, но и в спинном мозге. Полученные нами результаты подтверждают и расширяют данные других авторов о быстром (в течение 1 ч) и широком распространении подавления синтеза белка при внутримозговом введении циклогексимида в независимости от участка инъекции (хвостатое ядро или боковые желудочки). Кроме того, наши данные показывают, что при внутрижелудочковых введениях в высоких дозах циклогексимид быстро (в пределах 1 ч) проникает из цереброспинальной жидкости в кровяное русло и вызывает подавление синтеза бежа за пределами ЦНС. Вероятно, такое широкое распространение ингибитора в тканях организма при внутримозговых введениях обусловлено значительной гидрофобностью молекулы циклогексимида и происходит путем быстрой трансмембранной диффузии.

Подавление циклогексимидом процесса трансляции в ЦНС обладает выраженной дозовой зависимостью. Однако при введении высоких доз ингибитора рост эффекта имеет нелинейный характер. Так, при увеличении дозы вдвое - от 200 до 400 мкг/мозг, подавление синтеза бежа возрастает только на 20%. Кроме того, последняя доза является токсичной, так как вызывает гибель более 20% животных. Учитывая эти факты, можно утверждать, что данные дозы при внутрижелудочковом введении являются максимальными.

2. Анализ навигационного научения у крыс в водном лабиринте Морриса при различных методологических вариациях процедуры научения

2.1. Роль зрительной ориентации в навигационном пространственном научении

Обучение проводили в стандартном лабиринте Морриса при дневном освещении в течение пяти сеансов. Первые три сеанса - с интервалом 24 ч в течение трех дней. После трехсуточного перерыва проводили четвертый и пятый сеанс обучения с интервалом 24 ч. На девятый день (через сутки после последнего сеанса) проводили шестой сеанс на фоне временного ухудшения зрения, осуществляемого закапыванием 5%-ного раствора скополамина, антагониста М-холинорецепторов, в глаза за 20 мин до начала процедуры. Каждый сеанс состоял из шести последовательных проб. Сектор погружения животного в бассейн случайно варьировали от пробы к пробе. Положение платформы на протяжении всей экспериментальной серии оставалось постоянным. Максимальная длительность пробы - 120 с. Если крыса не могла самостоятельно найти платформу, экспериментатор помогал ей. Через 30 с животное удаляли с платформы, после чего его отсаживали в садок на 15-30 с. Затем процедура повторялась.

К концу третьего сеанса крысы (п = 10) научались находить невидимую платформу приблизительно за 20 с (рис. 2). В течение следующих двух сеансов наблюдалось дальнейшее упрочнение следов памяти о положении платформы. К последним пробам пятого сеанса время решения задачи составляло менее 10 с. Ухудшение зрения в шестом сеансе резко нарушало нахождение платформы (рис.2).

Рис. 2. Влияние ухудшения зрительной ориентации на пространственное навигационное научение в стандартном лабиринте Морриса. По оси ординат - латентный период решения задачи (среднее ± стандартная ошибка). По оси абсцисс - номера проб.

Примечание. * - различия латентных периодов по сравнению с предыдущей пробой статистически значимы при р<0.0001

Номер пробы

Таким образом, наши результаты подтверждают данные других авторов, показывающие, что пространственное навигационное научение в стандартном лабиринте Морриса при дневном освещении и постоянном положении платформы в значительной степени зависит от возможности использования внешних (экстралабиринтиых) зрительных ориентиров.

2.2. Влияние перемещения «знакового» дистального зрительного ориентира в пространстве на навигационное научение

Обучение проводили в течение семи сеансов в стандартном лабиринте Морриса в темном помещении. Единственный источник света представлял собой лампу мощностью 15 Вт («знаковый» дистальный ориентир). В течение первых пяти сеансов положение ориентира не изменялось. Перед шестым сеансом обучения источник света был перемещен на 120°. Первая группа животных (п = 10) обучалась поиску невидимой платформы, положение которой оставалось постоянным в течение всего эксперимента. Для второй группы (п = 10) сектор помещения платформы случайно варьировали от пробы к пробе. Остальные параметры процедуры научения были такими же, как и в предыдущей серии (2.1).

При постоянном положении платформы в течение первых пята сеансов наблюдалась типичная динамика научения (рис. 3). При этом различий по сравнению с обучением в условиях дневного освещения не наблюдалось. К концу пятого сеанса время нахождения платформы составляло менее 10 с. В шестом сеансе перемещение «знакового» зрительного ориентира вызывало ухудшение выполнения задачи. Однако, уже к третьей пробе животные быстро переучивались находить платформу при новом положении «знакового» ориентира (рис.3).

Особый интерес представляет тот факт, что при случайном положении невидимой платформы также происходило научение (рис. 4). К концу второго сеанса среднее значение времени нахождения платформы снизилось примерно до 20-25 с. Однако, в отличие от обучения при постоянном положении платформы, дальнейшего значимого сокращения латентного периода не наблюдалось. Кроме того, перемещение «знакового» зрительного ориентира не влияло на выполнение задачи (рис. 4).

Таким образом, животные научаются поиску невидимой платформы при случайной перемене её положения. Очевидно, при таком варианте навигационного научения животные не используют дистальные зрительные ориентиры. Скорее всего, они запоминают определенные движения или последовательности движений, с помощью которых они находят платформу («прахеие- или идеотетическая стратегия» в соответствии с укоренившейся терминологией Ноо§е & ОеБеуп, 2001).

Ряс. 3. Влияние перемещения «знакового» зрительного ориентира в пространстве (на 120°) на навигационное научение в стандартом лабиринте Морриса при постоянном положении платформы. Обозначения такие же, как на рис.2.

различия латентных

Примечание. периодов по сравнению с предыдущей пробой статистически значимы при р<0.01

НиццдИн

Рис. 4. Навигационное научение в стандартном лабиринте Морриса при случайно варьируемом положении платформы; влияние перемещения «знакового» зрительного ориентира в пространстве (на 120°). Обозначения такие же, как на рис.2.

В отличие от этого, при постоянном положении платформы животные в значительно большей степени используют информацию о положении платформы в пределах пространственной конфигурации дистальных ориентиров («пространственная или аллотетнческая стратегия»).

Необходимо отметить, что значимые различия средних значений латентных периодов решения задачи при постоянном положении платформы по сравнению с таковыми при случайном положении платформы начинали наблюдаться только к концу пятого сеанса. Однако, при индивидуальном рассмотрении динамика научения у животных, обучаемых поиску платформы, находящейся в постоянном положении, была значительно лучше. Для количественной оценки этих различий нами было введено понятие индивидуального коэффициента сохранения (Кц), значение которого равняется отношению суммы латентных периодов нахождения платформы в первом сеансе к сумме латентных периодов в каком-либо из последующих сеансов (Кс2 - отражает выполнение задачи во втором сеансе научения по сравнению с первым; Кс3 - в третьем сеансе по сравнению с первым, и т.д.). Соответственно, чем выше значение К^ тем быстрее происходит научение.

Из таблицы 6 видно, что по мере повторения сеансов обучения средние значения индивидуальных коэффициентов сохранения в обеих группах возрастали. Однако, в четвертом и пятом сеансах значения коэффициентов при постоянном положении платформы, стали значимо выше, чем при случайном положении. После перемещения «знакового» ориентира в шестом и седьмом сеансах значимые различия исчезли.

Индивидуальный коэффициент сохранения При случайном положении платформы При постоянном положении платформы Статистическая значимость различий

Кс2 1.97 ±0.37 2.36 ±0.30 -

КсЗ 3.71 ± 0.62 3.72 ±0.72 -

К,4 2.56 ±0.23 6.39 ±1.60 р<0.05

Кс5 3.98 ±0.93 8.77 ± 1.49 р<0.01

К<6 3.40 ±1.62 5.52 ±1.44 -

Кс7 4.03 ±1.04 6.43 ± 1.70 -

Таблица 6. Значения индивидуальных коэффициентов сохранения при случайном и постоянном положении платформы (среднее ± стандартная ошибка).

2.3. Быстрое навигационное научение, проводимое по модифицированной процедуре

По сравнению с предыдущими экспериментами процедура обучения была модифицирована: (1) максимальная длительность пробы увеличена до 5 мин, (2) место помещения животного в бассейн в течение всего эксперимента оставалось постоянным, (3) в том случае если животное не могло самостоятельно найти платформу, экспериментатор не помогал ему, (4) после нахождения платформы крысу убирали с неё через 60 с и сразу же (через 1-2 с) повторяли пробу. Обучение проводили при дневном освещении в одном сеансе из 6 проб. Через 48 ч процедуру повторяли (тест на сохранение информации). Перед началом третьего сеанса (через 24 ч) зрение обратимо нарушали закапыванием 5% раствора скополамина. Первая группа животных (п = 10) обучалась поиску невидимой платформы, положение которой оставалось постоянным в течение всего эксперимента. Для второй группы (п = 17) сектор погружения платформы и место помещения в бассейн случайно варьировались от пробы к пробе.

При постоянном положении платформы наблюдалось быстрое навигационное научение (рис 5). Уже во второй пробе первого сеанса время решения задачи сократилось более чем в два раза (по сравнению с первой пробой различия статистически значимы при р<0.05). Начиная с четвертой пробы первого сеанса, среднее значение латентного периода не превышало 30 с. Ухудшение зрения в третьем сеансе резко нарушало нахождение платформы (различия между вторым и третьим сеансами во всех пробах статистически значимы при р<0.05, рис. 5).

Ншф щ>обы

Рис. 5. Быстрое навигационное научение, проводимое по модифицированной процедуре, при постоянном положении платформы; влияние ухудшения зрения. Обозначения такие же, как на рис.2.

Таким образом, в данной модификации процедуры обучения пространственное навигационное научение также в значительной степени зависит от возможности использования внешних зрительных ориентиров. Главное отличие от предыдущих экспериментов

заключается в том, что

использованная нами модификация позволила проводить навигационное научение более быстро. Эти различия можно количественно выразить с помощью введенного нами индивидуального коэффициента сохранения (табл.7)

Классическая процедура научения ■ Модифицированная процедура научения

При дневном освещении В темноте со «знаковым» ориентиром

1.83 ±0.33 2.35 ±0.30 4.77 ±0.83*

Таблица 7. Значения индивидуального коэффициента сохранения во втором сеансе (Кс2) при различных методологических вариациях процедуры обучения в стандартном лабиринте Морриса при постоянном положении платформы (среднее ± стандартная ошибка).

Примечание. * - различия статистически значимы при р<0.05.

Научение также происходило и в том случае, когда положение платформы меняли в случайном порядке (в первом сеансе различия латентных периодов решения задачи в 3-6 пробах по сравнению с первой пробой статистически значимы при р<0.01, рис. 6). Во втором сеансе наблюдалось дальнейшее улучшение выполнения задачи. Однако, по сравнению с экспериментом при постоянном положении платформы у этой группы научение в первом сеансе протекало хуже (между двумя группами различия латентных периодов в четвертой и шестой пробах первого сеанса статистически значимы при р<0.05). Также, было менее выражено улучшение нахождения платформы во втором сеансе. Если при постоянном положении платформы среднее значение Кс2 составляло 4.77 ± 0.83, то при случайном оно было в два раза меньше - 2.37 ± 0.29 (различия статистически значимы при р<0.05). Еще одно отличие заключалось в том, что у животных, обучаемых поиску платформы, перемещаемой в случайном порядке, ухудшение зрепия в третьем сеансе не влияло на решение задачи (рис. 6).

Рис. 6. Навигационное научение, проводимое по модифицированной процедуре при случайном положении платформы; влияние ухудшения зрения. Обозначения такие же, как на рис.2.

Таким образом, при случайно варьируемом положении невидимой платформы в различных модификациях процедуры обучения, крысы научаются поиску цели, не используя при этом внешние зрительные ориентиры. Однако, при постоянном положении платформы научение протекает значительно лучше. Этот факт говорит о том, что в условиях стандартного лабиринта Морриса возможность определения положения невидимой платформы в пространстве по внешним (экстралабиринтным) зрительным ориентирам упрощает решение задачи. Очевидно, в отсутствии такой возможности (при постоянном перемещении платформы от пробы к пробе) научение происходит за счет реализации других стратегий.

2.4. Навигационное научение в упрощенном лабиринте Морриса при постоянном и случайном положении платформы

Упрощенный лабиринт Морриса представлял собой циркулярный (диаметр 75 см) или прямоугольный (75x50 см) бассейн. Обучение проводили по модифицированной процедуре (см. раздел 2.3) в одном сеансе из 6 проб. Через 48 ч проводили второй сеанс (тест на сохранение информации). Первая группа животных (п = 10) обучалась в условиях постоянного положения платформы и постоянного места погружения в бассейн. Для второй группы (п = 17) положение платформы и место погружения случайно варьировались от пробы к пробе. В связи с тем, различий между группами, обучаемыми в циркулярном и прямоугольном бассейнах , не наблюдались (данные не приводятся) данные были объединены.

Как при постоянном, так и при случайном положении платформы наблюдалось очень быстрое научение (фактически с одной пробы) и дальнейшее сокращение времени решения задачи через 48 ч (рис. 7). При этом по сравнению с обучением в стандартном лабиринте были обнаружены следующие отличия. Во-первых, крысы находили скрытую платформу значительно быстрее. Во-вторых, различия в динамике научения между двумя группами были выражены в значительно меньшей степени (значимые различия средних значений латентных периодов между группами наблюдались только в пятой и шестой пробах первого сеанса, р<0.05).

Таким образом, при упрощении задачи за счет уменьшения диаметра бассейна как пространственная, так и непространственная стратегии, используемые животными в зависимости от условий обучения, обеспечивают практически одинаково успешное решение задачи.

Рис. 7. Навигационное научс-нис в упрощенном лабиринте Морриса при постоянном и случайном положении плат-формы.

Обозначения такие же, как на рис.2.

3. Влияние блокады синтеза белка в ЦНС на формирование долговременной памяти при обучении в стандартном и упрощенном лабиринтах Морриса и тесте «выученного выпрыгивания из воды»

3.1. Влияние блокады синтеза белка в течение одного часа после обучения на формирование долговременной памяти

Предварительные исследования показали, что двустороннее внутрижелудочковое введение циклогексимида в дозе 100 мкг/15-25 мкл/каяюля за 1-3 ч до научения не нарушает формирование долговременной памяти ни в тесте «выученного выпрыгивания из воды», ни при обучении в стандартном лабиринте Морриса (данные не приводятся).

В связи с этим, в данной серии экспериментов мы исследовали влияние инъекции вдвое большей дозы антибиотика (200 мкг/25 мкл/канюля) за 3 ч до обучения. Здесь и далее в контроле вводили эквивалентный объем изотонического раствора №С1. При таком режиме введения подавление синтеза белка в головном и спинном мозге превышало 90 % в течение как минимум одного часа после обучения (см. рис.1).

3.1.1. Обучение •в стандартном водном лабиринте Морриса

Обучение проводили в одном сеансе из 6 проб по разработанной нами модификации процедуры (см. раздел 2.3.) при постоянном положении платформы. Через 48 ч сеанс повторяли (тест на сохранение следов памяти). В контроле (п = 13) в первом сеансе наблюдалась типичная динамика научения. В сеансе сохранения происходило дальнейшее сокращение времени нахождения платформы (различия между первым и вторым сеансом в 1-й пробе статистически значимы при р<0.0001, во 2-й, 4-й, б-й пробах - при р<0.01, в 3-й и 5-й пробах - при р<0.05, рис. 8 А). Следует отметить, что в этой группе по сравнению с интактными животными (см. рис.6) соответствующие средние значения латентных периодов в первых четырех пробах сеанса обучения и первой пробе сеанса сохранения были значимо выше. Дополнительные исследования на канюлированных животных без введения физиологического раствора показали, что, скорее всего, этот факт связан только с травматическим действием самой процедуры вживления канюль (данные не приводятся).

В опытной группе (п = И) в первом сеансе по мере повторения проб время решения задачи также сокращалось (различия между 1-й и 6-й пробами статистически значимы при р<0.001). Однако, в отличие от контроля, в сеансе сохранения значимых различий значений латентных периодов по сравнению с сеансом обучения не наблюдалось (рис. 8 Б).

Рис. 8. Влияние блокады синтеза белка в ЦНС в течение одного часа после обучения в стандартном лабиринте Морриса на обучение (светлые кружки) и сохранение информации через 48 ч (темные кружки). А -контроль, Б - опыт.

По оси ординат - латентный период решения задачи (среднее ± стандартная ошибка). По оси абсцисс - номера проб.

Пояснения в тексте.

100

Таким образом, при обучении поиску невидимой платформы в стандартном лабиринте Морриса практически полное подавление синтеза белка в ЦНС в течение одного часа после обучения грубо нарушала формирование долговременной памяти, не влияя на процесс научения.

300

3.1 2. Обучение в упрошенном лабиринте Морриса

Обучение проводили в уменьшенном прямоугольном лабиринте Морриса по модифицированной процедуре (см. раздел 2.4.) при постоянном положении платформы.

Как в контрольной (п = 10), так и в экспериментальной (п = 5) 1руппе научение и выполнение теста на сохранение не отличались от таковых у интактных животных (рис. 9).

120 100

Рис. 9. Влияние блокады синтеза белка в ЦНС в течение одного часа после обучения в упрощенном лабиринте Морриса на обучение (светлые кружки) и сохранение информации через 48 ч (темные кружки). А -контроль, Б — опыт. Обозначения такие же, как на рис. 8. Пояснения в тексте.

Таким образом, при упрощении задачи в лабиринте Морриса за счет уменьшения размеров бассейна блокада синтеза белка в течение одного часа после обучения перестает воздействовать на процесс формирования долговременной памяти и, как следствие, не вызывает амнезии.

3 4

Нгаср 1фовы

3.1.3. «Выученное выпрыгивание из воды».

В контроле (п = 14) в первой пробе (обучение) крысы после помещения в бак с водой вскоре доставали дно задними лапами и принимали вертикальное положение. Вслед за этим они начинали сканировать стенки бака, предпринимали безуспешные попытки вылезти и иногда совершали «холостые» прыжки вверх. Спустя некоторое время они решали задачу, выпрыгивая на «берег». Через 48 ч во второй пробе (тест на сохранение приобретенной информации) латентный период снижался более чем в три раза за счет значительного сокращения времени, занимаемого неэффективными движениями (ныряние, лазание вверх по гладким стенам и т.д.). Кроме того, дополнительные исследования показали, что во второй пробе скорость «конечного» прыжка, приводящего к решению задачи, возрастает в полтора-два раза (данные не приводятся). В первой пробе среднее значение времени решения задачи составляло 71.57 ± 12.8 с, во второй пробе - 21.9 ± 3.0 с (различия статистически значимы при р<0.001, рис. 10 А). В опытной группе (п = 11) в первой пробе латентный период составлял 87,18 ± 18,58, во второй пробе - 31,6 ± 13,32 (различия статистически значимы при р<0,05, рис. 10 Б). Между группами значимых различий не наблюдалось. Следует также отметить, что по сравнению с интактными

животными (Подольский, 1996, 1997) как в контрольной, так и в экспериментальной группе значимых различий также не наблюдалось.

Рве. ХО. Влияние блокады синтеза белка в ЦНС в течение одного часа после обучения на формирование долговременной двигательной памяти в тесте «выученного выпрыгивания из воды».

Заштрихованные столбцы - латентный период в пробе обучения, светлые столбцы - в пробе сохранения (среднее значение ± стандартная ошибка). А -контроль, Б - опыт. Пояснения в тексте.

Таким образом, в тесте «выученного выпрыгивания из воды» блокада синтеза белка в ЦНС в течение как минимум одного часа после обучения не влияла на выработку двигательного навыка и не нарушала сохранения приобретенной информации через 48 ч.

3.2. Влияние блокады синтеза белка в течение десяти часов после обучения на формирование долговременной памяти

В этой серии экспериментов исследовали влияние пролонгированного подавления синтеза белка, достигаемого за счет двукратного введения циклогексимида (первое введение (за 3 ч до обучения) - 200 мкг/25 мкл/ канюля, второе введение (через 7 ч после первого) - 100 мкг/10 мкл/канюля). При таком режиме введения подавление синтеза белка в ЦНС превышало 75% в течение как минимум 10 ч после обучения (см. табл. 4). Данная доза антибиотика является крайне токсичной, поскольку в течение первых суток после второго введения гибло около 40% животных.

3.2.1. Обучение в упрошенном лабиринте Морриса

В контроле (п = 8) в первом сеансе крысы с двух проб научались находить невидимую платформу (различия средних значений латентных периодов между первой пробой и третьей -шестой пробами статистически значимы при р<0.05). Во втором сеансе наблюдалось дальнейшее сокращение времени решения задачи (рис. 11 А).

В экспериментальной группе (п = 8) у пяти крыс двукратное введение циклогексимида приводило к нарушению сохранения информации (рис. 11 Б). У трех крыс амнезии не наблюдалось (рис. 11 В). В связи с этим данные по каждой подгруппе представлены отдельно. Необходимо отметить, что после введения циклогексимида крысы решали задачу медленнее, чем в контроле.

200 ■

в —о— гаансиаучеин* # сгавс сохраняю

$—£ -К

Рис. 11. Влияние длительного подавления синтеза белка в ЦНС на обучение (светлые кружки) и сохранение информации через 48 ч (темные кружки) в упрощенном лабиринте Морриса, А - контроль, Б -подгруппа, в которой наблюдалась амнезия, В - подгруппа, в которой нарушений памяти не было. Обозначения такие же, как на рис. 8. Пояснения в тексте.

Таким образом, введение максимальной дозы

циклогесксимида, вызывающей длительное глубокое подавление синтеза белка в ЦНС (не менее 95% в течение первого часа после обучения и не менее 75% в течение следующих девяти часов) нарушило формирование долговременной памяти в упрощенном лабиринте Морриса только у части животных.

3 4

Номр фобы

3.2.1. «Выученное выпрыгивание из воды»

В первой серии экспериментов пробу сохранения проводили через 48 ч после обучения (в контроле п = 15, в опыте п = 9), во второй серии сохранение памяти проверяли через 14 дней (в контроле п = 11, в опыте п = 7). В обеих сериях как в контрольной, так и в

экспериментальной группе во второй пробе время решения задачи было в три-четыре раза меньше, чем в первой (различия статистически значимы при р<0.05, рис. 12 А, Б)

Рис. 12. Влияние длительного подавления синтеза белка в ЦНС в течение 10 ч после обучения на формирование долговременной

двигательной памяти в тесте «выученного выпрыгивания из воды». А — при проверке сохранения через 48 ч, Б - при проверке сохранения через 14 дней. 1 -контроль. 2 - опыт. Заштрихованные столбцы - латентный период в пробе обучения, светлые столбцы - в пробе сохранения (среднее значение ± стандартная ошибка). Пояснения в тексте.

Таким образом, даже такое крайне жесткое воздействие не нарушало формирование

долговременной двигательной памяти в тесте «выученного выпрыгивания из воды» ни у одного из животных как через 48 ч, так и через 14 суток после обучения.

4. Нейротоксическое действие максимальных доз циклогексимида

Двустороннее введение циклогексимида в боковые желудочки мозга в дозе 200 мкг/25 мкл/канюля, вызывавшей в наших предыдущих экспериментах нарушение формирования долговременной памяти в стандартном лабиринте Морриса, приводит к деградации хроматина клеток мозжечка, которая наблюдалась через 4 ч после инъекции (рис. 13). Предварительные исследования показывают, что аналогичные эффекты ингибитора наблюдаются также в гиппокампе и неокортексе.

Рис. 13. Деградация хромосомной ДНК в клетках мозжечка через 4 ч после двустороннего введения циклогексимида в боковые желудочки в дозе200 мкг/25 мкл/канюля. Пример электрофореграммы

Слева направо: треки 1-2 - ДНК образцов двух животных контрольной группы; треки 3-4 - ДНК образцов двух животных экспериментальной группы.

Эти данные позволяют предположить, чго эффекты высоких доз циклогексимида могут быть в определенной степени связаны с гибелью нейронов и глии в структурах мозга, принимающих участие в записи информации. Возможно, именно поэтому для нарушения формирования определенных видов долговременной памяти

100 ■

большинство авторов вынуждены применять ингибиторы синтеза белка в максимальных дозах.

Заключение. Главный результат нашей работы состоит в том, что блокада синтеза бежа в ЦНС не нарушает формирование некоторых видов долговременной памяти. Даже пролонгированное подавление при обучении в упрощенном лабиринте Морриса вызывает амнезию только у части животных, а в тесте «выученного выпрыгивания из воды» и вовсе не влияет на память. В то же время при обучении в стандартном лабиринте Морриса, т.е. при усложнении задачи за счет увеличения размеров бассейна, однократное введение максимальной дозы циклогексимида вызывает амнезию у всех животных. Эти факты показывают, что действие ингибиторов синтеза бежа на формирование долговременной памяти зависит от типа и сложности поведенческого теста, решаемого животным.

Результаты приведенной работы наряду с данными других авторов (Ое 2агго & Ти11у, 1995; Ьаис1ет е1 а1., 1986; ЭЬое1 & А^апоЛ; 1972; WestenЪerg ег а1., 1998) показывают, что формирование некоторых простых форм долговременной памяти может протекать без активации рибосомального трансляционного аппарата нейронов в течение многих часов. Соответственно, чувствительность формирования различных видов долговременной памяти к блокаде синтеза белка может существенно отличаться. Кроме того, обнаруженная нами нейротоксичность максимальных доз циклогексимида, позволяет сделать предположение о том, что влияние ингибиторов синтеза бежа на формирование долговременной памяти может быть в определенной степени связано с гибелью клеток головного мозга, а не с подавлением синтеза белка как таковым.

На основании вышесказанного мы можем сделать заключение о том, что ингибиторы синтеза бежа не являются универсальным инструментом для исследования молекулярно-клеточных механизмов формирования всех видов долговременной памяти.

Следует отметить, что ранее была показана чрезвычайная устойчивость консолидации двигательной долговременной памяти в тесте «выученного выпрыгивания из воды» к таким классическим амнестическим воздействиям, как электроконвульсивный шок, блокада М-холинергических, ШЮА- и дофаминовых рецепторов, примененным сразу же после научения (Подольский, 1996, 1997). В совокупности с полученными в нашей работе данными эти факты позволяют предположить, что формирование этой формы долговременной двигательной памяти может иметь уникальные механизмы. Несомненно, изучение этого вопроса требует дальнейшего пристального внимания.

выводы

1. В ходе систематических исследований нами установлены дозы циклогексимида, вызывающие максимально возможное подавление синтеза белка в головном и спинном мозге при двусторонних введениях в боковые желудочки.

2. Влияние ингибиторов синтеза белка на формирование долговременной памяти зависит от типа и сложности поведенческой задачи. Так, долговременная двигательная память в тесте «выученного выпрыгивания из воды» отличается чрезвычайной устойчивостью к длительной блокаде синтеза белка в ЦНС, вызванной двукратным введением циклогексимида, тогда как формирование долговременной пространственной памяти при обучении в стандартном лабиринте Морриса полностью нарушается однократным введением ингибитора.

3. Формирование двигательной долговременной памяти в тесте «выученного выпрыгивания из воды» может протекать без активации рибосомального трансляционного аппарата нейронов в течение как минимум 10 ч после научения.

4. Впервые показано, что циклогексимид в дозе 400 мкг/мозг вызывает гибель клеток головного мозга через 4 ч после введения.

5. Ингибиторы синтеза белка не являются универсальными инструментами для исследования формирования всех типов долговременной памяти.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щеглов И.В., Кондратьева Е.В., Подольский И.Я., Количественный анализ подавления синтеза белка в головном и спинном мозге при центральном введении циклогексимида. Нейрохимия, 2001, т. 18, № 3,200-205

2. Подольский И.Я., Кондратьева Е.В., Щеглов И.В., Думпис М.А., Пиотровский Л.Б. Аддукг фуллерена Сео с поливинилпирролидоном предупреждает нарушение формирования долговременной памяти. Физика твердого тела, 2002, т. 44, вып. 3,552-553

3. Подльский И.Я., Щеглов И.В. Влияние подавления синтеза белка на формирование долговременной памяти при решении некоторых поведенческих задач. Журн. Высш.Нервн. Деят. 2004, т.1 (в печати)

4. Брусенцев А.Е., Щеглов И.В., Подольский И.Я. Влияние блокады NMDA рецепторов и подавления синтеза белка на консолидацию долговременной памяти у крыс. Тезисы пленарных докладов и стендовых сообщений V Всероссийской школы молодых учёных «Актуальные проблемы нейробиологии». Казань. 1998,32-33

5. Подольский И.Я., Брусенцев А.Е., Щеглов И.В., Морозов Ю.В. Влияние блокады М-холинергических, NMDA- и дофамновых рецепторов, электрошока и подавления синтеза белка в стриатуме на консолидацию двигательной памяти в экстремальной ситуации у крыс. Тезисы докладов 17 съезда Всероссийского Физиологического Общества им. И.П. Павлова. Ростов-на-Дону. 1998,119

6. Подольский И.Я., Щеглов И.В., Брусенцев А.Е., Белецкий И.П. Фармакологический анализ процедурной и декларативной памяти. Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии». Санкт-Петербург. 1999,164-165

7. Подольский И.Я., Щеглов И.В., Кондратьева Е.В., Круковская М.Л., Сапонин Д.В. О возможности сверхбыстрой консолидации долговременной процедурной памяти у животных. Тезисы XXX совещания по проблемам высшей нервной деятельности. Санкт-Петербург. 2000,350-353

8. Щеглов И.В., Круковская М.Л., Сапонин Д.В., Кондратьева Е.В. Устойчивость консолидации простых форм процедурной памяти к подавлению синтеза белка в ЦНС. Тезисы школы-конференции «Горизонты физико-химической биологии». Пущино. 2000,157-158

9. Щеглов И.В., Кондратьева Е.В., Круковская М.Л., Подольский И.Я. Глубокое подавление синтеза белка в ЦНС не вызывает нарушений консолидации долговременной прцедурной памяти у крыс. Тезисы УП Всероссийской школы молодых ученых «Актуальные проблемы нейробиологии». Казань. 2000,104-105

10. Podolski I.Ya., Kondratjeva E.V., Scheglov I.V., Dumpis M.L., The effect of fiillerene C60 complexed with poly-(N-vinyl-pyrrolidone) on the navigation learning and spatial amnesia in rats. 5th Biennial international workshop «Fullerenes and atomic clusters». St-Petersburg. 2001,344

11. Щеглов И.В., Подольский И.Я. Анализ тактики навигационного научения. Тезисы докладов 18 съезда Всероссийского Физиологического Общества им. И.П. Павлова. Казань. 2001,284

12. Подольский И.Я., Щеглов И.В. Формирование долговременной процедурной памяти при подавлении синтеза белка.// Труды конференции «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям». Пущино. 2002,113

13. Щеглов И.В. Влияние подавления синтеза белка на формирование долговременной памяти: клеточная гибель как один из возможных механизмов нарушения памяти при действии циклогексимида. Тезисы Международной конференции «Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга». Москва, 251-252

Принято к исполнению 29/09/2003 Заказ № 368

Исполнено 29/09/2003 Тираж: 100 экз.

ООО «НАКРА ПРИНТ» ИНН 7727185283 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 318-40-68 www.autoreferat.ru

2-ооМ ««1 5 377

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Щеглов, Илья Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ-

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Память: общие вопросы

1.1.1 Кратковременная и долговременная память: теория консолидации, этапы формирования долговременной памяти

1.1.2 Нейроанатомические основы формирования долговременной памяти

О возможности спинальпых механизмов памяти

1.2 Пространственная память и тест Морриса

1.3.1. Тест Морриса: общие характеристики

1.3.2. Нейроанатомические основы и механизмы навигационного научения и формирования пространственной памяти

1.3 Двигательная (процедурная) память

1.3.1 Современные представления

1.3.2 Тест «выученного выпрыгивания из воды»

1.4 Молекулярно-клеточные механизмы формирования долговременной памяти—

1.5 Ингибиторы синтеза белка в изучении механизмов формирования долговременной памяти

1.5.1 Механизмы действия ингибиторов синтеза белка

1.5.2 Влияние ингибиторов синтеза белка на формирование долговременной памяти—

1.5.3 Ингибиторы синтеза белка, гибель клеток головного мозга и память

ПОСТАНОВКА ЦЕЛИ И ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Стереотаксические операции

2.2 Внутримозговые инъекции

2.3 Определение локализации канюль

2.4 Извлечение головного и спинного мозга и выделение структур.

2.5 Определение глубины подавления синтеза белка-.

2.6 Определение гибели клеток головного мозга

2.7 Навигационное научение в водном лабиринте Морриса

2.8 Двигательное научение в тесте «выученного выпрыгивания из воды»

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. Количественный анализ подавления синтеза белка в интракраниальном введении циклогексимида

3.1 Токсичность циклогексимида

3.2 Подавление синтеза белка в структурах головного мозга после двустороннего введения циклогексимида в хвостатое ядро

3.3 Подавление синтеза белка в ЦНС и печени после двустороннего введения циклогексимида в боковые желудочки

Глава 4. Анализ навигационного научения у крыс в водном лабиринте Морриса при различных протоколах процедуры научения

4.1 Роль зрительной ориентации в навигационном пространственном научении—

4.2 Влияние перемещения «знакового» дистального зрительного ориентира в пространстве на навигационное научение

4.3 Быстрое навигационное научение по модифицированному протоколу

4.4 Навигационное научение в упрощенном лабиринте Морриса при постоянном и случайном положении платформы

Глава 5. Влияние блокады синтеза белка в ЦНС на формирование различных видов долговременной памяти

5.1 Влияние блокады синтеза белка в течение одного часа после обучения на формирование долговременной памяти.

5.1.1 Стандартный лабиринт Морриса

5.1.2 Упрощенный лабиринт Морриса

5.1.3 «Выученное выпрыгивание из воды»

5.2 Влияние блокады синтеза белка в течение десяти часов после обучения на формирование долговременной памяти

5.2.1 Упрощенный лабиринт Морриса

5.2.2 «Выученное выпрыгивание из воды»

Гибель клеток головного мозга при введении максимальных доз циклогексимида

Глава 6. ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОЕ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние блокады синтеза белка в ЦНС на формирование различных видов долговременной памяти у крыс"

Способность к запоминанию и воспроизведению приобретенной в течение жизни информации является одной из важнейших форм адаптивного поведения организма и лежит в основе успешного существования от беспозвоночных до человека. Исследование механизмов памяти ведется в последние десятилетия с большой интенсивностью и по праву считается одной из наиболее приоритетных областей нейронауки. Изучение этого вопроса несомненно поможет не только попять многие фундаментальные принципы работы мозга, но и откроет путь к излечению нарушений памяти, связанных с такими тяжелыми психическими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсопа, болезнь Гантингтона, наркомании, алкоголизм и др.

Проблеме памяти уделяется огромное внимание уже более 100 лет. Количество накопленного экспериментального материала в этой области постоянно растет. Однако множество открытий современной биологии, в особенности, касающиеся механизмов реализации генетической информации и жизнедеятельности эукариотической клетки, значительно усложняет наши представления о работе нервной системы при обеспечении высших психических функций, таких как память, и приводит к пересмотру традиционных теоретических концепций иейробиологии, а многие вопросы до сих пор остаются открытыми (Виноградова 2000; Arshavsky, 2003).

Одним из многих типов памяти, относящихся к недекларативной системе, является двигательная (процедурная) память, в которой хранится информация о способах исполнения репертуара двигательных навыков, приобретенных в течение личного опыта (Milner et al., 1998; Ito, 2000). В настоящее время вопрос о нейроанатомических и молекулярно-клеточных основах двигательной памяти мало разработан. Однако последние несколько лет ему стало уделяться значительное внимание (Brushers-Krug et al., 1996; Muellbacher et al., 2002). Тем не менее, до сих пор исследования формирования долговременной двигательной памяти проводятся в основном на людях, а экспериментальных моделей на животных явно недостаточно.

Общепринятая теория молекулярно-клеточных механизмов консолидации (формирования) долговременной памяти (т.е. перехода информации из лабильной кратковременной памяти в стабильную долговременную) гласит, что в основе этого явления лежит феномен синаптической пластичности, т.е. морфо-функционального усиления эффективности специфических сииаптических связей в ответ на изменение активности нейронов. «Это центральный постулат нейронауки» (Martin et al., 2000). Ключевую роль в этом процессе играет специфическая активация экспрессии генов и синтез белков de novo, участвующих в модификации существующих и/или образовании новых синаптических связей (Clayton, 2000). В связи с этим ингибиторы синтеза белка (антибиотики эукариот) являются одними из наиболее широко применяемых амнестических агентов в изучении механизмов формирования различных видов долговременной памяти от беспозвоночных до млекопитающих. Тем не менее в области психофармакологических исследований памяти, связанной с применением антибиотиков, остаются серьезные противоречия, которым до сих пор не найдено адекватного объяснения. Во-первых, постулируется, что для достижения амнезии необходимо вводить ингибиторы в очень высоких («сверхфизиологических») дозах, вызывающих предельно глубокое подавление синтеза белка в мозге. Во-вторых, в некоторых работах показано, что формирование долговременной памяти у беспозвоночных и позвоночных не нарушается глубоким подавлением синтеза белка в течение как минимум многих часов (Laudein et al., 1986; Shoel, Agranoff, 1972; Staubli et al., 1985; Tully, 1996; Westenberg et al., 1998). Влияние специфических ингибиторов тотального синтеза белка эукариотических клеток на пространственную память в тесте Морриса и двигательную память исследовалось в единичных работах (Meiri & Rosenblum, 1998; Chamberlein et al., 1963).

Таким образом, несмотря на довольно обширный материал, накопленный в течение многих лет в области изучения молекулярно-клеточных механизмов памяти, дальнейшее исследование влияния подавления синтеза белка на формирование различных типов долговременной памяти, и в особенности двигательной памяти остается актуальным.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Щеглов, Илья Вячеславович

выводы

3. Формирование двигательной долговременной памяти в тесте «выученного выпрыгивания из воды» может протекать без активации трансляционного аппарата нейронов в течение как минимум 10 ч после научения.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Щеглов, Илья Вячеславович, Пущино

1. Алесепко А.В., Бойков П.Я., Дробот Л.Б., Русаков С.А., Фшиппова Г.Н. Изменение уровня сфингозина в ядрах и клетках печени крыс при индуцированной суперэкспресии онкогенов циклогексимидомю // Биохимия. 59(7), 1076-1087, 1984

2. Алесепко А.В., Красильпиков В.А., Бойков П.Я., Логинов А.С., Макарьева ЕД. Воздействие циклогексимида на метаболизм липидов в клетках, ядрах и субклеточной фракции печени крыс // Биохимия. 54(2), 328-337, 1989

3. Алесенко А.В., Бойков П.Я., Дробот Л.Б., Русаков С.А., Филлипова Г.Н. Изменения уровня сфингозина в ядрах и клетках гепатоцитов в ходе суперэкспрессии онкогенов, вызванной циклогексимидом//Биохимия. 59(7), 1076-1087, 1994

4. Анохин К.В. Молекулярные сценарии консолидации долговременной памяти // Журн. Высш. Нервн. Деят. 47(2), 267-278, 1997

5. Анохин К.В. Молекулярная генетика развития мозга и обучение: на пути к синтезу // Вести. PAM11.4, 30-35,2001

6. Ашмарин И.П., Ключарев Л.А. «Ингибиторы синтеза белка». Л. Медицина. 208 с. 1975

7. Ашмарин И.П. Молекулярные механизмы нейрологической памяти // «Механизмы памяти. Руководство по физиологии». Л. Наука. 57-75, 1987

8. Ашмарин И.П. Нейрохимические основы памяти // В кн. «Нейрохимия». Ред.: Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Москва. 469 с. 1996

9. Бернштейн Н.А. Физиология движений и активность // М. Наука. 495 с. 1990

10. Бойков П.Я., Сидоренко Л.И., Тодоров И.П, Биогенез хроматина в клетках высших животных. Активация синтеза ядерных белков и ДНК гепатоцитов после импульсного торможения трансляции циклогексимидом // Биохимия. 44(6), 963-974, 1976

11. Бойков П.Я., Сидоренко Л.И., Шевченко Н.А., Тодоров КН. Биогенез хроматина в клетках высших животных. Ускорение транспорта негистоновых белков в ядро и их катаболизма в условиях ингибирования синтеза белков // Биохимия. 46(8), 1396-1410, 1981

12. Бойков П.Я., Сидоренко Л.П., Шевченко Н.А., Чирков ГЛ., Тодоров И.11. Активация хроматина и протеолиза гистонов в течение подавления синтеза белка в клетках печени крыс // Биохимия. 48(1), 23-32, 1983

13. Бойков П.Я., Шевченко Н.А., Сидоренко Л. П., Тодоров И.Н. Биосинтез внутриклеточных и экспортных белков в клетках печени крыс в течение индукции пролиферации циклогексимидом//Биохимия. 49(9), 1470-1477, 1984

14. Бойков П.Я., Костюк Г.В., Терептьев Л.Л., Шевченко Н.А. Концентрация протоонкогенов в ядрах гепатоцитов // Мол. Биол. 29(5), 1137-1144, 1995

15. Буреш Я., Буреиюва О., Хьюстон Д.П. «Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения». М. «Высшая Школа». 399 с. 1991

16. Виноградова О.С. «Гиппокамп и память». М. Наука. 333 с. 1975

17. Виноградова О.С. Нейроиаука конца второго тысячелетия: смена парадигм // Жури. Высш. Нервн. Деят. 50(5), 743-774,2000

18. Гельфанд И.М., Гурфинкель B.C., Цетлин М.Л., Ших M.J1. Некоторые вопросы исследования движения. Модели структурно-функциональной организации некоторых биологических систем // М. Наука. 264 с. 1966

19. ГулдД.Л., Марлер П. Научение на основе инстинкта // В мире иауки. 3, 38-50, 1987

20. Ельникова С.Г., Старостина М.В. Нейроспецифические белки в молекулярных механизмах нейрональной пластичности //Журн. Высш. Нервн. Деят. 114(3), 319-329, 1994

21. Иоффе М.Е. О функциях моторной коры в реорганизации позных координат // Журн. Высш. Нервн. Деят. 47(2), 339-349,1997

22. Корочкин JI.K, Михайлов А. Т. Введение в нейрогенетику // М. Паука. 274 с. 2000

23. Крушинский J1.B. «Проблемы поведения животных». М. Наука. 320 с. 1993

24. Милнер П. «Физиологическая психология». М. Мир. 647 с. 1973

25. Митрохин 10.И., Гутникова М.Н., Бойков П.Я., Чирков Г.П., Шевченко II.Л. Характеристика распространения 3Н.-циклогексимида, биосинтеза белка и ДНК в органах крыс // Биохимия. 52(6), 969-977

26. Мэгун Г. «Бодрствующий мозг». М. Мир. 1965

27. Плескачева М.Г., Зорина 3.А., Николенко Д.Л., Вольфер Д.П., Костына З.А., JIunnX.-П. Поведение в водном тесте Морриса крыс линии Крушинского-Молодкиной, селектированных на повышенную судорожную активность // Журн. Высш. Нервн. Деят. 52(3), 356-365,2002

28. Проскуряков С.Я., Габай В.Л., Конотянников А.Г. Некроз активная управляемая форма клеточной гибели // Биохимия. 67(4), 467-491, 2002

29. Роуз С. «Устройство памяти». М. Мир. 379 с. 1995

30. Самуичов В.Д., Олексии А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть // Биохимия. 65(8), 1029-1046, 2000

31. Свердлов Е.Д. Некоторые принципы организации сигнальных систем клетки: геном -инструктор или исполнитель? // Успехи Совр. Биол. 8-22,2001

32. Подольский И.Я. Экспериментальная модель сверхбыстрого научения // Докл. Акад. Наук РАН. 349(5), 704-706, 1996

33. Подольский И.Я. О возможности сверхбыстрого формирования долговременной памяти // Биол. Мембр.14(6), 606-612,1997

34. Подольский И.Я. Неожиданные характеристики двигательной памяти // Тезисы докладов 18 съезда Всероссийского Физиологического Общества им. И.П. Павлова. Казань, с. 196. 2001

35. Серова О.Н., Соловьева Н.Л., Лагутина Л.В., Обухова М.Ф. Формирование вкусового отвергания и предпочтения в условиях ингибирования синтеза белка // Журн. Высш. Нервн. Деят. 45(4), 742-747,1995

36. Терентьев А.А., Костюк Г.В., Бойков П.Я. Изменения структурной организации нуклеосом в ходе активации протоонкогенов // Биохимия. 63(2), 149-154,1998

37. Филиппова Г.Н.,Спитковский Д.Д., Бойков П.Я., Алесенко А.В. Экспрессия онкогенов в печени крыс в условиях временного подавления синтеза белка, вызванного сублетальными дозами циклогексимида//Мол. Биол. 23(3), 843-850, 1989

38. Чирков Г.П., Бойков П.Я., Дружинина М.К., Тодоров И.П. Биосинтез рибосомных PIIK в клетках печени крыс после подавления синтеза белка // Биохимия. 48(6), 975-982, 1983а

39. Чирков Г.П., Бойков П.Я., Дружинина М.К., Тодоров КН. Деградация 18S и 28S рибосомных РНК в цитоплазме клеток печени крыс после подавления синтеза белка // Биохимия, 48(7), 1157-1162, 19836

40. Шевченко Н.А., Бойков П.Я., Иванова Г.И., Тодоров КН. Реорганизация суперструктуры хроматина в течение изменения уровня синтеза белка // Биохимия. 55(8), 1356-1361,1990

41. Шевченко Н.А., Спитковский Д.Д., Логинов А.С., Макарьева Е.Д., Бойков П.Я. Структурные изменения хроматина в течение активации протоонкогенов циклогексимидом: дозовая зависимость//Биохимия. 57(10), 1491-1498,1992

42. Alexinsky T. Differential effect of thalamic and cortical lesions on memory systems in the rat I I Behav. Brain Res. 122, 175-191,2001

43. Anarcrona М., Dypbukt J.M., Bonfoco Е., Zhivotovsky В., Orrenius S., Lipton., Nicotera P. Glutamate-induccd neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis depending on mitochondrial function//Neuron. 15, 961-973, 1995

44. Anderson В J., Alcantara A.A., Greenough W.T. Motor-skill learning: changes in synaptic organization of the rat cerebellar cortex // Neurobiol. Learn. Mem. 66, 221-229, 1996

45. Arshavsky Y.I. Cellular and network properties in the functioning of the nervous system: from central pattern generation to cognition // Brain Res. Rev., 41(2-3), 229-267, 2003

46. Asanuma H. & Pavlides C. Neurobiological basis of motor learning in mammals // Neuroreport. 8, i-iv, 1997

47. Baddeley A. The fractionation of working memory // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 93, 134681342, 1996

48. Bailey C.H., Bartsch D., Kandel E.R. Toward a molecular definition of long-term memory storage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 13445-13452, 1996

49. Bauer E.P., LeDoux J.E., Nader K. Fear comditioning and LTP in the lateral amygdala are sensitive to the same stimulus contingencies //Nat. Neurosci. 4(7), 687-688, 2001

50. BaxterM.G. & Chiba A.A. Cognitive functions of the basal forebrain // Curr. Opin. Neurobiol. 9(2), 178-183, 1999

51. Bear M.F. A synaptic basis for memory storage in the cerebral cortcx // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 13453-13459, 1996

52. Bear M.F. Homosynaptic long-term depression: a mcchanism for memory? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96,9457-9458,1999

53. Beaulieu C. & Colonnier M. Effects of the richness of the environment of six different cortical areas of cat cerebral cortex // Brain Res. 495, 382-386, 1989

54. Bedard М.Л., Scherer П., DelorimerJ., Stip E., Lalonde P. Differential effects of D2- and D4-blocking neuroleptics on the procedural learning of schizophrenic patients // Can. J. Psychiatry. 41(7), 21-24, 1996

55. Bence N.F., Sampat R.M., Kopito R.R. Impairment of the ubiquitin-proteasome system by protein aggregation// Science. 292,1552-1554, 2001

56. Bennett A.T.D. Do animals have cognitive maps?// J. Exp. Biol. 199, 219-224, 1996

57. Berman R.F., Kesner R.P., Partlow L.M. Passive avoidance impairment in rats following cycloheximide injection into the amygdala// Brain Res. 158, 171-188, 1978

58. Besner D„ Stolz J.A., Boutilier C. The Stroop and the myth of automaticity // Psychonom. Bull. Rev. 4(2), 221-225, 1997

59. Bhalla U.S. & Iyengar R. Emergent properties of networks of biological signalling pathways //Science283, 381-387, 1999

60. Bicknell G.R. & Cohen G.M. Cleavage of DNA to a large kilobase pair fragments occurs in some forms of necrosis as well as apoptosis // Biochem. Biophys. Res. 207(1), 40-47, 1995

61. Black J.E., Isaacs K.R., Anderson B.J., Alcantara A.A., Greenough W.T. Learning causes synaptogenesis, whereas motor activity causes angiogenesis, in cerebellar cortex of adult rats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87, 5568-5572,1990

62. Bliss T.V. & Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus//Nature. 361,31-39, 1993

63. Block F., Kunkel M., Schwarz M. Quinolinic acid lesion of the striatum induces impairment in spatial learning and motor performance in rats // Neurosci. Lett. 149, 126-128, 1993

64. Blom W.M., de Bont H.J., Meijerman I., Mulder G.J., Nagelkerke J.F. Prevention of cycloheximide-induced apoptosis in hepatocytes by adenosine and by caspase inhibitors // Biochem. Pharmacol. 58(12),1891-1898, 1999

65. Bontempi В., Laurent-Demir C., Destrade C., Jaffard R. Time-dependent reorganization of brain circuity underlying long-term memory storage // Nature. 400, 671-675,1999

66. Borisova N.P., Kostyuk G.V., Shevchenko N.A., Boikov P.Y., Rudakova E.V., Papina R.I., Terent'ev A.A. Functional association of immediate early gene c-fos with nuclear matrix // Bull. Exp. Biol. Med. 135(2), 167-170,2003

67. Bourtchouladze R., Frenguelli В., Blendy J., Cioffy £>., Schutz G., Silva A.J. Deficient long-term memory in mice with targeted mutation of the cAMP-responsive element-binding protein//Cell. 79, 59-68, 1994

68. Bracha V., Zhao L., Wunderlich D.A., Morissy S.J., Bloedel J.R. Cerebellar patients cannot aquire but are able to retain conditioned eyeblink reflexes // Brain. 120, 1401-1413, 1997

69. Brecht S., Gelderblom M., Srinivasan A., Mielke K., Dityaeva G., Herdegen T. Caspase-3 activation and DNA fragmentation in primary hippocampal neurons following glutamate excitotoxity // Mol. Brain. Res. 94, 25-34, 2001

70. Brembs В., Lorenzetti F.D., Reyes F.D., Baxter D.A., Byrne J.H. Operant reward learning in Aplysia: neuronal correlates and mechanisms // Science. 296, 1706-1709, 2002

71. Brushers-Krng E., Shadmer R., Bizzi E. Consolidation in human motor memory // Nature. 382,252-254, 1996

72. Buonomano D.V. & Merzenick M.M. Transformation of temporal information into spatial code by a neural network based on realistic neuronal properties // Science. 267, 1028-1031, 1995

73. Cahill L., Prins В., Weber M„ McGaugh J.L. P-adrenergic activation and memory for emotional events //Nature. 371, 702-704, 1994

74. Cahill L., Babinsky R„ Markowitsch H.J., McGaugh J.L The amygdala and emotional memory // Nature. 377, 295-296, 1995

75. Cahill L., Haier R.J., Fallon J., Alkire M.T., Tang C., Keator D., Wu J., McGaugh J.L. Amygdala activity at encoding correlated with long-term, free recall of emotional information//Proc. Natl. Acad. Sci USA. 93, 8016-8021, 1996

76. Cahill L. & McGaugh J.L. Mechanisms of emotional arousal and lasting declarative memory // Trends Neurosci. 21(7), 294-299, 1998

77. CainD.P. LTP, NMDA, genes and learning // Curr. Opin. Neurobiol. 7, 235-242, 1997

78. Calabresi P., Pisani A., Mercuri N.B. Bernardi G. Long-term potentiation in the striatum is unmasked by removing the voltage-dependent magnesium block of NMDA receptor channels // Eur. J. Neurosci. 4,929-935,1992

79. Calabresi P., Pisani A., Mercuri N.B. Bernardi G. The corticostriatal projections: from synaptic plasticity to dysfunctions of the basal ganglia // Trend. Neurosci. 19,19-24, 1996

80. Cavallaro S., Meiri N., Yi C.L., Musco S., Ma IV., Goldberg J., Alkon D.L. Late-mcmory related genes in the hippocampus revealed by RNA fingerprinting // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 9669-9673, 1997

81. Cesari M., Heliot L., Meplan C., Pabion M., Khochbin S. S-phase-dependent action of cycloheximide in relieving chromatin-mediated general transcriptional repression // Biochem. J. 336, 619-624, 1998

82. С ho Y., Giese K.P., Tanila F.P., Silva A.J., Eichcnbaum H. Unstable hippocampal spatial representations in aCaMKIIT286A point mutant and CREB knockout mice // Science. 279, 867-870,1998

83. Clayton D.F. The genomic action of potential // Neurobiol. Learn. Mem. 74, 185-216, 2000

84. Chamberlain T.J., Rotschild G.H., Gerard R.W. Drugs affecting RNA and learning // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 49,918-924, 1963

85. Chew S., Vicario D., Nottebohm F. Quantal duration of auditory memories // Science. 274, 1909-1914, 1996

86. Chung K.C., Kim S.M., Rhang S., Lau L.F., Gomes I., Ahn Y.S. Expression of immediate early gene pip92 during anisomycin-induced cell death is mediated by the JNK- and p38-dependent activation of Elkl // Eur. J. Biochem. 267(15), 4676-484,2000

87. Crawley J.N. Unusual behaviral phenotypes in inbred mouse strains // Trands Neurosci. 19, 181-187, 1996

88. Cressant A., Mutter R. U., Poucet B. Failure of centrally placed objects to control the firing fields of hippocampal place cells//J. Neurosci. 17(7), 2531-2542, 1997

89. Cohen N. & Squire L.R. Preserved learning and retention of pattern analyzing skill in amnesia dissatiation of knowing how and knowing that // Science. 210, 207-209, 1980

90. Coleman GJ„ Bernard C.C.A., Bernard O. Bcl-2 transgenic mice with increased number of neurons have a greater learning capacity // Brain Res. 832, 188-194, 1999

91. Columbano A. Cell death: current difficulties in discriminating apoptosis from necrosis in the context of pathological processes in vivo.// J. Cell Biochem. 58,181-190, 1995

92. Conditt M.A. & Mussa-Ivaldi F.A. Central representation of time during motor learning // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96, 11625-11630, 1999

93. Conner S.D., Sehmid S.L. Regulated portals of entry into the cell // Nature. 422, 37-44, 2003

94. Cosson B. & Philippe M. Looking for nuclear translation using xenopus oocytes // Biol Cell. 95(5), 321-5,2003

95. Corbaton V., Muino M.T., Fernandez-Silva P., Lopez-Perez M.J., MontoyaJ. Estimation of the chloramphenicol and cycloheximide inhibition of protein synthesis in brain cholinergic synaptosomes // Brain. Res. 543, 351-353, 1991

96. Crow Т. & Forrester J. Inhibition of protein synthesis blocks long-term enhancement of generator potentials produced by one-trial in vivo conditioning in Ilermissenda // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87(12), 4490-4494, 1990

97. Crow Т., Xue-Bian J-J., Siddiqi V. Protein-synthesis-dependent and mRNA synthesis independent intermediate phase memory in Hermissenda // J. Neurophysiol. 82(1), 495-500, 1999

98. Czeh В., Stuchlik A., Weisierska M., Cimadevilla J.M., Pокопу J., Seress L., Bures J. Effect of neonatal dentate gyrus lesion on allothetic and idiotetic navigation in rats // Neurobiol. Learn. Mem. 75, 190-213,2001

99. Dash P.K., Blum S., Moore A.N. Caspase activity plays an essential role in long-term memory // Neuroreport. 11(12), 2811-2816, 2000

100. Dalm S., Grootendorst J., de Kloet E.R., Oitzl M.L. Quantification of swim patterns in the Morris water maze // Behav. Res. Meth. 32, 134-139, 2000

101. Davis H„ Squire L.R. Protein synthesis and memory // Psychol. Bull. 96,518-559, 1984

102. Davis S., Butcher S.P., Morris R.G.M. The NMDA rcseptor antagonist D-2-amino-5-phosphonopentanoate (D-AP5) impairs spatial learning and LTP in vivo // J. Neurosci. 12, 21-34

103. Dawson R„ Elliot D„ Elliot IV., Jones K. "Data for Biochemical Research" // Oxford: Clarendon Press, 1986. P. 232.

104. Day L.B. & Schallert T. Anticholinergic effects on acquisition of place learning in the Morris water task: Spatial mapping deficit or inability to inhibit nonplace strategies? // Behav. Neurosci. 110,998-1005

105. Day L.B., Weisend M., Sutherland R.J., Schallert T. The hippocampus is not necessary for a place response but may be necessary for the pliancy // Behav. Neurosci. 113(5), 914924,1999

106. De Leon R.D., Hodgson J.A., Roy R.R., Edgerton V.R. Full weight-bearing hindlimb standing following stand training in the adult spinal cat // J. Neuropysiol. 80(1), 83-91, 1998

107. DeZazzo J., Tully T. Dissection of memory formation: from behavioral pharmacology to molecular genetics//Trands Neurosci. 18(5), 212-218, 1995

108. D'Hooge R. & De Deyn P.P. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory // Brain Res. Rev. 36, 60-90,2001

109. Diaz E., Pinto-Hamuy Т., Fernandez V. Interhemispheric structural asymmetry induced by a lateralizcd reaching task in the rat motor cortex // Eur. J. Neurosci. 6, 1235-1238, 1994

110. Dierich A. & Been W. Memory and DNA // J. Theor. Biol. 208, 145-149,2001

111. Domoki F„ Perciaccante J. V., Veitkamp R., Robins G., Bari F., Louis T.M., Busija D. IV. Cycloheximide rapidly inhibits cortical COX activity and COX-depcndent pial arteriolar dilation in piglets // Am. J. Physiol. 277, HI 113-1118, 1999

112. Doyle E., Nolan P., Bell R., Regan C. Intraventricular infusion of anti-NCAM in a discrette posttraining period impair consolidation of a passive avoidance response in the rat // J. Neurochem. 59,1570-1573, 1992

113. Dudai Y. Fear thou not // Nature. 412, 325-327, 2003

114. Epstein H.T., Child F.M., Kuzirian A.M., Alkon D.L. Time windows for effects of protein synthesis inhibitors on Pavlovian conditioning in Hermissenda: behavioral aspects // Neurobiol. Learn. Mem. 79(2), 127-131, 2003

115. Fadeel В., Orrenius S., Zhivotovsky B. Apoptosis in human disease: a new skin for old cercmony? // Biochem. Biophys. Res. Commun. 266, 699-717, 1999

116. Fanselow M.S. & LeDoux J.E. Why we think plasticity underlying Pavlovian fear conditioning occurs in the basolateral amygdala // Neuron. 23, 229-232, 1999

117. Fiala A., Midler U., Menzel R. Reversible downregulation of the proteinkinase A during olfactory learning using antisense technique impairs long-term memory formation in the honeybee, Apis mellifera // J. Neurocsi. 2000

118. Flexner J.B., Flexner L.B., Stellar E., de la Haba G., Roberts R.B. Inhibition of protein synthesis in brain and learning and memory following puromycin // J. Neurochem. 9, 595605, 1962

119. Flexner J.B., Flexner L.B., Stellar E. Memory in mice is affected by intracerebral puromycin//Science. 141,57-59, 1963

120. Flexner J.В., Flexner L.B., Roberts R.B. Stages of memory in mice treated with acetoxycycloheximide before or immediately after leraning // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 56,730-735, 1966

121. Flood J.F., Bennett E.L., Orme A.E., Rosenzweig M.R. Effects of protein synthesis inhibition on memory for active avoidance training // Physiol. Behav. 14(2), 177-184, 1975

122. Freeman F.M., Rose S.R., Scholey A.B. Two time windows of anisomycin induced amnesia for passive avoidance training in the day-old chick // Neurobiol. Learn. Mem. 63, 291-295, 1995

123. Frith C.D., McGinty, Gerel I., Crow T.J. The effects of scopolamine and clonidine upon performance and learning of a motor skill // Psychopharmacol. 98,120-125, 1989

124. Furtado J.C. & Mazurek M.F. Behavioral characterization of quinolinate-induced lesions of the medial striatum: relevance for Hantington's disease // Exp. Neurol. 138, 158168,1996

125. Galani R., Weiss I., Cassel J.-C., Kelche C. Spatial memory, habituation, and reactiona to spatial and nonspatial changes in rats with selective lesions of the hippocampus, the enthorinal cortex or the subiculum // Behav. Brain Res. 96, 1-12, 1998

126. Gelai R., & Clayton N.S. Analysing hippocampal function in transgenic mice: an ethological perspectives // Trends Neurosci. 22(2), 47-51, 1999

127. Gewolb J. Working outside the protein synthesis rules // Science. 295, 2205-2207, 2002

128. Geinisman Y., Detolledo-Morell F„ Morell F, Heller R.E. Hippocampal markers of aged-related memory dysfunction: behavioral, electrophysiological and morphological perspectives // Prog. Neurobiol. 45,223-252,1995

129. Geristein M.E., Williams A.J., Neish A.S., Moore S., Shi Y, Collins T. CREB-binding protein/p300 are transcriptional coactivators of p65 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 29272932,1997

130. Giese K., Fedorov N., Fillipowski R., Silva A. Autophosphorylation at threonine 286 of the a calcium-calmoduline kinase II is required for LTP and learning // Science. 279, 867870, 1998

131. Gibbs M.E., Ng K.T. Memory formation: a new three-phase model // Neurosci. Lett. 22, 165-169, 1976

132. Gibbs M.E., Ng K.T. Psychobiology of memory: towards a model of memory formation // Biobehav. Res. 1,113-136,1977

133. Gibbs M.E., Ng K.T. Dual action of cycloheximide on memory formation in day-old chicks// Behav. Brain Res. 12(1), 21-27, 1984

134. Gibbs M.E., Ng K.T. Diphenylhydantion extension of short-term and intermediate stages of memory// Behav. Brain Res. 11(2), 103-108, 1984

135. Glasier M.M., Jams S., Roof R.L., Stein D.G. Effects of unilateral entorhinal cortex lesion on retenrion of water maze performance // Neurobiol. Learn. Mem. 71,19-33,1999

136. Goldman-Rakic P.S. Regional and cellular fractionation of working memory // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 13473-13480, 1996

137. Goodridge J.P. & Taube J.S. Preferential use of the landmark navigation system by head direction cells in rats // Behav. Neurosci. 109(1), 49-61, 1995

138. Graham K.S., Patterson K., Hodges J.R. Episodic memory: new insights from the study of semantic dementia// Curr. Opin. Neurobiol. 9(2), 245-250, 1999

139. Granon S. & Poucet B. Medial prefrontal lesions in the rat and spatial navigation: evidence for impaired planning // Behav. Neurosci. 109, 474-484, 1995

140. Grant S.G.N. & SilvaA.J. Targeting learning // Trends Neurosci. 17, 71-75, 1994

141. Greeksch G. & Matthies H. Two sensitive periods for the amnesic effects of anisomycin // Pharmacol. Biochem. Behav. 12, 663-665, 1980

142. Grewal S.S., York R,D., Stork P.J.S. Extracellular-signal-regulated kinase signalling in neurons // Curr. Opin. Neurobiol. 9(5), 544-553, 1999

143. Gundersen G.G., Cook T.A. Microtubules and signal transdusduction // Curr. Opin. Cell Biol 11,84-94,1999

144. Gutierrez H., Hernandez-Echeagaray E., Ramirez-Amaya V., Bermudez-Rattoni F. Blockade of N-methyl-D-aspartate receptors in the insular cortex disrupts taste aversion and spatial memory formation // Neurosci. 89, 751-758, 1999

145. Hamann S.B., Cahill L., Squire L.R. Emotional perception and memory and amnesia // Neuropsychology. 11, 104-113,1997

146. Hammer M„ Menzel R. Learning and memory in the honeybee // J. Neurosci. 15(3), 1617-1630, 1995

147. Han J.-S., Holland P.C., Gallagher M. Disconnection of amygdala central nucleus and substantia innominata/nucleus basalis disrupts increments in conditioned stimulus processing //Behav. Neurosci. 113, 143-150,1999

148. Hardy J. New insights into the genetics of Alzheimer's disease // Ann. Med. 28, 255-258, 1996

149. Hasselmo M.E., McClelland J.L. Neural models of memory // Curr. Opin. Neurobiol. 9, 184-188,1999

150. He A.W., Cory J.G. p53-independent anisomycin induced G1 arrest and apoptosis in L1210 cell lines //Anticancer Res. 19(1 A), 421-428, 1999

151. Hebb D.O. "The organization of behavior". New York: Wiley

152. Hendricks D.V., Andrean B.A., Dekloet S.R. Effects of cycloheximide and 5-fluorouracil on formation of low-molecular weight ribonucleic acid in yeast // J. Bact. 97, 743-751, 1969

153. Hermilte G., Pedreira M.E, Tomsic D., Maldonado II. Context shift and protein synthesis inhibition disrupt long-term habituation after spaced, but not massed, taining in the crab Chasmagnathus II Neurobiol. Learn. Mem. 71, 34-49, 1999

154. Higami Y., Tanaka K., Tsuchiya Т., Shimokawa I. Intravenous injection of cycloheximide induces apoptosis and up-regulates p53 and Fas receptor expression in the rat liver in vivo // Mutat. Res. 457(1-2), 105-111, 2000

155. Holland P.C. & Bouton M.E. Hippocampus and context in classical conditioning // Curr. Opin. Neurobiol. 9(2), 195-202, 1999

156. Hollup S.A., Molden S., Donnelt J.G., Moser M.B., Moser E.I. Accumulation of hippocampla place fields at the goal location in an annnular water maze task // J. Neurosci. 21(5), 1635-1644,2001

157. Holscher C. Stress impairs performance in spatial water maze learning tasks // Behav. Brain. Res. 100, 225-235, 1999

158. Honig L.S., Rosenberg R.N. Apoptosis and neurologic disease // Am. J. Med. 108: 317330,2000

159. Houpt T.A., Berlin R. Rapid, labile, and protein synthesis-independent short-term memory in conditioned taste aversion // Leam. Mem. 6(1), 37-46, 1999

160. Ilsieh M.T., Lin Y.T., Lin Y.H., Wu C.R. Radix Angelica Sinensis extracts ameliorate scopolamine- and cycloheximide-induced amnesia, but not p-chloroamphetaminc-induccd amnesia in rats // Am. J. Chin. Med. 28(2), 263-272, 2000

161. Huang Y.-Y., Kandel E.R. D1/D5 receptor agonists induce a protein synthesis-dependent late potentiation in the CA1 region of the hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92, 2446-2450, 1995

162. Huang Y.Y., Nguyen P.V., Abel Т., Kandel E.R. Long-lasting forms of synaptic potentiation in the mammalian hippocampus // Learn. Mem. 3, 74-85, 1996

163. Hughes P.E., Alexi Т., Dragunow M. Cycloheximide phase-shifts, but does not prevent, de novo Krox-24 expression //Neuroreport. 8, 3263-3266, 1997

164. Hyun H.J., Sohn J., Ahn Y.H., Shin H.C., Koh J. Y, Yoon Y.H. Depletion of intracellular zinc induces macromolecule synthesis- and caspase-dependent apoptosis of cultured retinal cells // Brain Res. 869(1-2), 39-48,2000

165. Ichikawa II., Fujimoto Т., Taira E., Miki N. The accumulation of Arc (an immediate early gene) mRNA by the inhibition of protein synthesis // J. Pharmacol. Sci. 91(3), 247-254, 2003

166. Iriki A., Pavlides C., Keller A., Asanuma H. Long-term potentiation of thalamic input to the motor cortex induced by coactivation of thalamocortical and corticocortical afferents // J. Neurophysiol. 65, 1435-1441, 1991

167. Irwin C.C., Comparison of protein synthesis in mitochondria, synaptosomes, and intact brain cells // J. Neurochem. 44(2), 433-438, 1985

168. Ito M. Mechanisms of motor learning in the cerebellum // Brain Res. 886, 237-245, 2000

169. Iwaniuk A.N. & Whishaw I.Q. On the origin of skilled forelimb movements // Trends Neurosci. 23(8), 372-376,2000

170. Jones ТА., Chu C.J., Grande L.A., Gregory A.D. Motor skills training enhances lesion-induced structural plasticity in the motor cortex of adult rats I I J. Neurosci. 19(22), 1015310163, 1999

171. Karahashi II, Amano F. Apoptotic changes preceding necrosis in lipopolysaccharide-treated macrophages in the presence of cycloheximide // Exp. Cell Res. 241(2), 373-383, 1998

172. Karahashi //., Amano F. Endotoxin-tolerance to the toxity toward a macrophage-like cell line, J774.1, induced by lipopolisaccharide and cycloheximide: role of p38 МАРК in induction of the cytotoxicity // Biol. Pharm. Bull. 26(9), 1249-1259, 2003

173. Kalz J.J. & Halstead W.C. Protein organization and mental function // Comparative Psychology Monographs. 20,1-38, 1950

174. Katz P.S. & Clemens S. biochemical networks in nervous systems: expanding neuronal information capacity beyond voltage signals // Trends Neurosci. 24(1), 18-25, 2001

175. Kami A., Meyer G., Jezzard P., Adams M.M., Turner R., Ungerleider L.G. Functional MRI evidence for adult cortex plasticity during motor skill learning // Nature. 377, 155-158, 1995

176. Kawasaki H, Taira K. Functional analysis of microRNAs during the retinoic acid-induced neuronal differentiation of human NT2 cells // Nucleic Acids Res. Suppl. (3), 243244,2003

177. Keller A., Arissian K, Asanuma H. Specific proliferation in the motor cortex of adult cats after long-term thalamic stimulation // J. Neurophysiol. 68,295-308,1992

178. Keller A., Weintraub N.D., Miyashita E. Tactile experience dtermines the organization of movement representations in rat motor cortex // Neuroreport. 7, 2373-2378, 1996

179. Kesner R.P., Partlow L.M., Bush L.G., Berman R.F. A quantitative analysis of protein synthesis inhibition in the rat brain following localized injection of cycloheximide // Brain Res. 159-176, 1981

180. Khvorova A., Reynolds A., Jayasena S.D. Functional siRNAs and miRNAs exhibit strand bias//Cell. 115(2),209-16,2003

181. Kim J J. & Fanselow M.S. Modality-specific retrograde amnesia of fear // Science. 256, 675-677, 1992

182. Kim Y.-H., Choi M.R., Song D.-K, Huh S.-O., Jang C.-G., Suh H.-W. Regulation of c-fos gene expression by lipopolysaccharide and cycloheximide in C6 rat glioma cells // Brain. Res. 872,227-230,2000

183. Kleim J.A., bussing E., Schwartz E.R., Comery T.A., Greenough W.T. Synaptogenesis and Fos expression in the motor cortex of the adult rat after motor skill learning // J. Neurosci. 16,4529-4535,1996

184. Kleim J.A., Ballard D., Vij K., Greenough W.T. Learning-dependent synaptic modification in the cerebellar cortex of adult rat persist for at least four weeks // J. Neurosci. 17,717-721, 1997

185. Kleim J.A., Barbay S., Nudo R.J. Functional reorganization of rat motor cortex following motor skill learning//J. Neurophysiol. 80(6), 3321-3325,1998

186. Knowlion B.J., Mangles J.A., Squire L.R. A neostriatal habit learning system in humans // Science. 273,1399-1402, 1996

187. Knowlion B.J., Fanselow M.S. The hippocampus, consolidation and on-line memory // Curr. Opin. Neurobiol. 8, 293-296, 1998

188. Konorski J. Conditioned reflexes and neuron organisation // Cambrige. 1948

189. Kogan J., Frankland P.W., Blendy J.B.,Coblentz J., Marowitz Z., Schutz G„ Silva A.J. Spased training induces normal long-term memory in CREB mutant mice // Curr. Biol. 7, 111, 1996

190. Kogan J., Frankland P.W., Silva A.J. Long-term memory underlying hippocampus-dependent social recognition in mice // Hippocampus 10(1), 47-56, 2000

191. Koh M.T., Clarke S.N., Spray K.J., Thiele Т.Е., Bernstein I.L. Conditioned taste aversion memory and c-Fos induction are disrupted in RHbeta-protein kinase A mutant mice // Behav. Brain Res. 143(1),57-63, 2003

192. Laudien H., Freyer J., Erb R., Denzer D. Influence of isolation stress and inhibited protein biosynthesis on learning and memory in goldfish // Physiol, and Behav. 38(3), 621628,1986

193. Lamprecht R., Hazvi S., Dudai Y. cAMP response element-binding protein in the amygdala is required for long- but not short-term conditioned taste aversion memory // J. Neurosci. 17, 8443-8450, 1997

194. Li G., Bishop K.J., Hall T.G. De novo activation of the р-phaseolin promoter by phosphatase or protein synthesis inhibitors // J. Biol. Chem. 276(1), 2062-2068, 2001

195. Lee D.V., Perlmutter A.M., Beniston D.S., Bennett E.L., RosenzweigM.R. Is anisomycin-induccd amnesia for passive avoidance task in chicks the result of state-dependent learning? // Dev. Brain Res. 49(2), 179-184,1989

196. Lee E.H., Hung H.C., Chen W.H., Chen H.Y. Protein synthesis in the hippocampus associated with memory facilitation by corticotropin releasing factor in rats // Peptides. 13(5), 927-937, 1992

197. Leehner H.A., Squire L.R., Byrne J.H. 100 years of consolidation remembering Mtiller and Pilzecker // Learn. Mem. 6, 77-87, 1999

198. Lemaire C., Andreau K, Souvannavong V., Adam A. Inhibition of caspase activity induces switch from apoptosis to necrosis // FEBS Letters. 425, 266-270, 1998

199. Lin C.H., Yeh S.H., Lu H. Y., Gean P. W. The similarities and diversities of signal pathways leading to consolidation of conditioning and consolidation of extinction of fear memory//J. Neurosci. 23(23), 8310-8317,2003

200. Litvin 0.0., Anokhin K.V. The mechanisms of memory reorganization during the retrieval of acquired behavioral experience in chicks: the effects of protein synthesis blockade in the brain // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. 49(4), 554-65, 1999

201. Litvin O.O., Anokhin K.V. Mechanisms of memory reorganization during retrieval of acquired behavioral experience in chicks: the effects of protein synthesis inhibition in the brain // Neurosci. Behav. Physiol. 30(6), 671-8, 2000

202. Lorenzini C.G.A., Baldi E., Bucherelli C., Sacchetti В., Tassoni G. Neural topography and chronology of memory consolidation: a review of functional inactivation findings // Neurobiol. Learn. Mem. 71, 1-18, 1999

203. Lit Y.M., Jia Z., Janus C., Henderson J.T., Gerai R., Wojtowitcz J.M,. Roder J.C. Mice lacking metabotropic glutamate receptor 5 show impaired learning and reduced СЛ1 long-term potentiation (LTP) but normal CA3 LTP // J. Neurosci. 17, 5196-5206, 1996

204. Lukoyanov N. V., Andrade J.P. Behavioral effects of protein deprivation and rehabilitation in adult rats: relevance to morphological alterations in the hippocampal formation // Behav. Brain Res. 112, 85-97, 2000

205. Lynch M.A., Baudry M. The biochemistry of memory: A new and specific hypothesis // Science. 224(4653), 1057-1063,1984

206. Maccarrone M., Lorenzon Т., Bari M., Melino G., Finazzi-Agro A. Anandamide induces apoptosis in human cells via vanilloid receptors. Evidence for a protective role of cannabinoid receptors // J. Biol. Chem. 275(41), 31938-31945, 2000

207. Mansuy I.M., Mayford M., Jacob В., Kandel E.R., Bach M.E. Restricted and regulated overexpression reveals calcineurin as a key component in the translation from short-term to long-term memory// Cell. 92(1), 39-49, 1998

208. Marczin N„ Go C. Y„ Papatropoulos A., Catravas J.D. Indution of nitric oxide synthase by protein synthesis inhibition in aortic smooth muscle cells // Br. J. Pharmacol. 123, 10001008,1998

209. Matthies H. Neurobiological aspects of learning and memory // Ann. Rev. Psychol. 40: 381-404,1989

210. Malison M.P. Apoptosis in neurodegenerative disease // Nature Rev. Mol. Cell Biol. 1, 120-129, 2000

211. Mattson M.P. Accomplieces to neuronal death // Nature. 415, 377-379, 2002

212. Martin S.J., Grimwood P.D., Morris R.G.M. Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis // Ann. Rev. Neurosci. 23, 679-711, 2000

213. Mauk M.D., Medina J.F., Nores W.L., Ohyama T. Cerebellar function: coordination, learning or timing? // Curr. Biol. 10, R522-R525,2000

214. McDonald I.R. & Ellis R.J. Does cycloheximide inhibit protein synthesis specifically in plant tissues? //Nature. 222, 791, 1969

215. McGaugh J.L., Cahill L., Roozendaal B. Involvement of the amygdala in memory storage: interaction with other brain systems // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 13-50813514, 1996

216. McGaugh J.L. Memory a century of consolidation // Science. 287(14), 248-251, 2000

217. Means L.W., Alexander S.R., O'Neal M.F. Those cheating rats: male and female rats use odor trials in water-escape "working memory" task // Behav. Neural. Biol. 5, 144-151, 1992

218. Meiri N., Rosenblum K. Lateral ventricle injection of the protein synthesis inhibitor anisomycin impairs long-term memory in a spatial memory task // Brain Res. 789(1), 48-55, 1998

219. Menzel R., Manz G., Menzel R., Greggers U. Massed and spaced learning in honeybees: the role of CS, US, the intertrial interval, and the test interval.// Learn. Mem. 8, 198-208, 2001

220. Miall C. Learning by doing // Trends Cogn. Sci. 5(1), 4-5, 2001

221. Milner В., Squire L.R., Kandel E.R. Cognitive neuroscience and the study of memory // Neuron. 20,445-468, 1998

222. Mogensen J., Pedersen Т.К., Holm S., Bang L.E. Prefrontal cortical mediation of rats' place learning in a modified water maze // Brain Res. Bull. 38,425-434, 1995

223. Moghaddam M., Kaminsky Y.L., Zahalka A., Bures J. Vestibular navigation directed by slope of terrain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 3439-3443, 1996

224. Morales P., Pimto-Hamuy T. Persistence after a year of a cortical structural modification early induced by training: structural correlate of a procedural memory ? // Not. Biol. 4, 213, 1996

225. Morales P., Pinto-Hamuy Т., Fernandez V., Diaz E. Persistent neuronal density changes related to the establishment of a motor memory // Behav. Brain Res. 99, 115-121,1999

226. Morris R.G.M., Garrud P., Rawlins J.N.P., O'Keefe J. Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions // Nature. 297, 681-683, 1982

227. Morris R.G.M. Development of a water-maze procedure for studing spatial learning in the rat // J. Neurosci. Meth. 11, 47-60, 1984

228. Morris R.G.M., Anderson E., Lynch G.S., Baudry M. Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5 // Nature. 319, 774-776, 1986

229. Morris R.G.M. Memory: topographical knowledge survives hippocampal damage // Curr. Biol. 9, R890-R892, 1999

230. Muellbacher W., Ziemann U., Wissel J., Dang N., Kofler M., Facchini S., Boroojerdi Poewe IV., Hallelt M. Early consolidation in human primary motor cortex // Nature. 415, 640-643, 2002

231. Mumby D.G.,Cameli L., Glenn M.J. Impaired allocentric spatial working memory and intact retrograde memory after thalamic damage caused by thiamine deficiency in rats // Behav. Neurosci. 113,42-50, 1999

232. Miiller G.E. & Pilzecker A. Experimented berirage zur lehre vrom gedachtniss // Z. Psychol. Physiol. Sinnesorg Erganzungsband. 1, 1-300, 1990

233. Naghdi N. Majlessi N., Bozorgmehr T. The effects of anisomycin (a protein synthesis inhibitor) on spatial learning and memory in СЛ1 region of rats hippocampus // Behav. Brain Res. 139(1-2), 69-73,2003

234. Nadel L. & Land G. Memory traces revisited // Nat. Rev. Neurosci. 1,209-212,2000

235. Nader K., Schafe G.E., Le Doux J.E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval // Nature. 406, 722-726,2000

236. Neznanov N., Gudkov A. Pretreatment of the cells with brefeldin a and cycloheximide differently regulates fas and tnf stimulated apoptosis // Scientific World Journal Jan 1(1), 40, 2001

237. Nguyen B.T., Power A.E., McGaugh J.L. Basolateral amygdala noradrenergic influence enables enhancement of memory consolidation induced by hippocampal glucocorticoid receptor activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96, 11642-11647, 1999

238. Nguyen P. V. & Atwood H.L. Expression of long-term adaptation of synaptic transmission requires a critical period of protein synthesis // J. Neurosci. 10(4), 1099-1109, 1990

239. Nicholson D.W., Thornberry N.A. Caspases: killer proteases // Trends Biochem. Sci. 22, 299-306, 1997

240. Nudo R.J., Wise B.M., SiFuentes F., Milliken G.W. Neural substrates for the effects of rehabilitative training on motor recovery after ischemic infarct // Science. 272, 1791-179, 1996

241. O'Keefe & Nadel L. "The hippocampus as a cognitive map". London: Oxford Univ. Press.

242. Obrig T.G. The mechanism by which cycloheximide and related glutaramide antibiotics, inhibit peptide synthesis and reticolcyte ribosomes // J. Biol. Chem. 246, 171-176, 1971

243. Packard M.G., Hirsh R., White N. Differential effects of fornix and caudate lesions on two radial maze tasks: Evidence for multiple memory systems // J. Neurosci. 9, 1465-1472, 1989

244. Packard M.G., Cahill L., McGaugh J.L. Amygdala modulation of hippocampal-dependent and caudatc nucleus-dependent memory processes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91,8477-8481, 1994

245. Pedreira M.E., Dimant B. Tomsic D., Quesada-Allue L.A., Maldonado H. Cycloheximide inhibits context memory and long-term habituation in the crab Chasmagnatus // Pharmacol. Biochem. Behav. 52(2), 385-395, 1995

246. Pedreira M.E., Dimant В., Maldonado H. Inhibitors of protein and RNA synthesis block context memory and long-term habituation in the crab Chasmagnathus // Pharmacol. Biochem. Behav. 54(3), 611-617, 1996

247. Pascual-Leone A., Grafman J., Hallett M. Modulation of cortical motor outputmaps during development of implicit and explicit knowledge // Science. 263, 1287-1289,1995

248. Patterson M.M. Mechanisms of classical conditioning and fixation in spinal mammals // Advances in Psychobiol. Eds. Riesen A.H., Thompson R.F. V. 3. P. 381-436. 1976

249. Paxinos G., Watson C. The rat in stereotaxic coordinates // Sydney, New York, London: Acad. Press. 221 p. 1982

250. Pearce J.M., Amanda D.L., Roberts, Good M. Hippocampal lesions disrupt navigation based on cognitive maps but not heading // Nature. 396, 75-77, 1998

251. Pedreira M.E., Maldonado H. Protein synthesis subserves reconsolidation or extinction depending on reminder duration // Neuron. 38(6), 863-9, 2003

252. Petrosini L„ Molinari M„ Dell'Anna M.E. Cerebellar contribution in spatial event processing: Morris water maze and T-maze // Eur. J. Neurosci. 8, 1882-1896, 1996

253. Petrosini L., Leggio M.L., Molinari M. The cerebellum in the spatial problem solving: a co-star or a guest star? // Prog. Neurobiol. 56, 191-210, 1998

254. Perry Т., Hoges H., Gray J.A. Behavioral, histological and immunocytochemical consequences following 192 IgG-saporin immunolesions of the basal forebrain cholinergic system // Brain. Res. Bull. 54(1), 29-48, 2001

255. Pitsikas N., Carli M„ Fideska S., Alegri S. Effects of life-long hypocaloric diet on age-related chamges in motor and cognitive behavior in a rat population // Neurobiol. Aging. 11, 417-423,1990

256. Рое M.K. & Seifer L.S. Implicit and explicit test: evidence for dissociable motor skill in probable Alzheimer dementia//Percept. Mot. Skill. 85(2), 631-634, 1997

257. Poldrack R.A., Clark J., Pare-Blagoev E.J., Shohamy D., Creso Moyano J., Myers C., GluckM.A. Interactive memory systems in the human brain // Nature. 414, 546-550, 2001

258. Polymeropolous M.H., Lavedan C., Leroy E., Ide S.E., DehejiaA., Dutra A., Pije В., Root H„ Rubenstein J., Boyer R. Mutation in a-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease // Science. 276, 2045-2047,2001

259. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. Behavioral dispaire in rats: a new model sensitive to neurodepressant // Eur. J. Pharmacol. 47, 379-391, 1978

260. Przybyslawski J., Roulett P., Sara S.J. Attenuation of emotional and non emotional memories after their reactivation: role of p-adrenergic receptors // J. Neurosci. 19(15), 66236628, 1999

261. Qi M., Zhuo M., Skalhegg B.S., Brandon E.P., Kandel E.R., McKnight G.S., Idzerda R.L. Impaired hippocampal plasticity in mice lacking the Cbeta 1 catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93,1571-1576, 1996

262. Radyushkin K.A. & Anokhin К. V. Recovery of memory in chicks after disruption during learning: the reversibility of amnesia induced by protein synthesis inhibitors // Neurosci. Behav. Physiol. 29(1), 31-36, 1999

263. Rainbow T.C. Role of RNA and protein synthesis in memory formation // Neurochem. Res. 4(3), 297-312, 1979

264. Ramirez R.R., Gandhi C.C., Muzzio I.A., Matzel L.D. Protein synthesis-dependent memory and neuronal enhancement in Hermissenda are contingent on parameters of training and retention // Learn. Mem. 4(6), 462-77, 1998

265. Rao A. & Steward O. Evidence that protein constituents of postsynaptic membrane specializations are locally synthesized: analysis of proteins synthesized within synaptosomes //J. Neurosci. 11(9), 2881-2895, 1991

266. Redgrave P., Prescott T.J., Gurney K. The basal ganglia: a vertebrate solution to the selection problem//Neurosci. 89(4), 1009-1023, 1999

267. Reikkinen P. Jr, Sirvio J., Rekkinen P. Interaction between raphe dorsalis and nucleus basalis magnocellularis in spatial learning// Brain. Res. 527, 342-345, 1990

268. Repa J.S., Muller J., Apergis J., Desrochers T.M., Zhou Y„ LeDoux J.E. Two different lateral amygdala cell populations contribute to the initiation and storage of memory // Nat. Neurosci. 4(7), 724-731,2001

269. Rich P. The cost of living // Nature. 421, 583, 2003

270. Richter-Levin G., Thomas K.L., Hunt S.P., Bliss TV. Dissociation between genes activated in long-term potentiation and in spatial learning in rat // Neurosci. Lett. 251, 41-44, 1998

271. Rondi-Reig L., Lemare-Dubreulic Y., Montercrot C., Muller D., Martinon J.C., Caston, Mariani J. Transgenic mice with neuronal overexpression of Bcl-2 gene present navigation disabilities in a water maze task Hi. Neurosci. 104(1), 207-215, 2001

272. Roof R.L. Neonatal exogenous testosterone modifies sex difference in radial arm and Morris water maze performance in prepubescent and adult rats // Behav. Brain. Res. 53, 1-10, 1993

273. Roof R.L., Zhang Q., Glasier M.M., Stein D.G. Gender-specific impairment on Morris water maze task after enthorinal cortex lesion // Behav. Brain Res. 57,47-51, 1993

274. Roozendaal В., de Quervain D. J.-F., Ferry В., Setlow В., McGaugh J.L. Basolateral amygdala nucleus accumbens interactions in mediating glucocorticoid enhancement of memory consolidation// J. Neurosci. 21(7), 2518-2525, 2001

275. Rosahl T.W., Spillane D„ Missler M., Herz J., Selig D.K., Wolff J. R., Hammer R.E., Malenka R.C., Sudhof T.C. Essential functions of synapsin I and II in synaptic vesicle regulation//Nature. 375,488-493, 1995

276. Rose S.P.R., Gibbs M.E., Hambley J. Transient increase in forebrain muscarinic cholinergic receptor binding following passive avoidance learning in young chick // Neuroscience. 5,169-172,1980

277. Rossier J., Haeberli C., Schenk F. Auditory cues support place navigation in rats when associated with a visual cue // Behav. Brain Res. 117, 209-214, 2000

278. RuggM.D. Memories are made of this // Science. 281, 1151-1153, 1998

279. Sakamoto Т., Porter L.L., Asanuma H. Long-lasting potentiation in the motor cortex produced by stimulation of sensory cortex in the cat: a basis of motor learning // Brain Res. 413,360-364, 1987

280. Sakimura K., Kutsuwada Т., Ito /., Manabe Т., Takayama C., Kushiya E., Yagi Т., Aizawa S., Inoue Y, Sugiyama H., Mishina M. Reduced hippocampal LTP and spatial learning in mice lacking NMDA receptor с 1 subunit//Nature. 373, 151-155, 1995

281. Salmon D.P., Butters N. Neurobiology of skill and habit learning // Curr. Opin. Neurobiol. 5,184-190, 1995

282. Sandy С., Rose S.P.R. Protein synthesis- and fucosylation-dependent mechanisms in corticoserone facilitation of long-term memory in the chick // Behav. Neurosci. 111(5), 10981104, 1997

283. Sanes J.N., Suner S. Donoghue J.P. Dynamic organization of primary motor cortex output to target muscles in adult rats. I. Long-term patterns of reorganization following motor or mixed peripheral nerve lesions // Exp. Brain. Res. 79,479-791, 1990

284. Save E. & Poucet B. Involvement of the hippocampus and associative parietal cortex in the use of proximal and distal landmarks for navigation // Behav. Brain Res. 109, 195-206, 2000

285. Schmidt R., Brysch W,, Rother S., Schlingensiepen K.-H. Inhibition of memory consolidation after active avoidance conditionin by antisense intervention wiyh ependymin gene expression// J. Neurochem. 65, 1465-1471, 1995

286. Schoel W.M, Agronoft B. W. The effect of puromycin on retention of conditioned cardiac deceleration in the goldfish // Behav. Biol. 7(3), 553-565,1972

287. Schwartz J.H., Castellucci E.R., Kandel E.R. functioning of identified neurons and synapses in abdominal ganglion of Aplysia in absense of protein synthesis // J. Neurophysiol. 34,939-953, 1971

288. Schwartz L.M., Osborne B.A. Programmed cell death, apoptosis and killer genes // Immunol. Today. 14, 582-590, 1993

289. Segal D., Squire L., Barondes S. Cycloheximide: its effects on activity are dissociable from its effects on memory // Science. 172,82-84, 1971

290. Seitz RJ., Roland P., Bohm С., Greitz Т., Stone-Elander S. Motor learning in man: a positron emission tomographic study//Neuroreport. 1, 17-20, 1990

291. Setlow B. & McGaugh J.L. Involvement of poseroventral caudate-putamen in memory consolidation in the Morris water maze // Neurobiol. Learn. Mem. 71,240-247, 1999

292. Shadmehr R. & Holcomb IIII Neural correlates of motor memory consolidation // Science. 211, 821-825,1997

293. Schafe G.E., Nadel N.V., Sullivan G.M., Harris A., LeDoux J.E. Memory consolidation for contextual and auditory fear conditioning is dependent on protein synthesis, РКЛ, and MAPkinase // Learn. Mem. 6, 97-110,1999

294. Schafe G.E., LeDoux J.E. Memory consolidation of auditory Pavlovian fear conditioning requires protein synthesis and protein kinase A in the amygdala.// J. Neuosci. 20, RC96 1-5, 2000

295. Schwarz D.S., Hutvagner G., Du Т., Xu Z, Aronin N. Zamore P.D. Asymmetry in the assembly of the RNAi enzyme complex // Cell. 115(2), 199-208,2003

296. Sheetz A.J., Narin А.С., Constantine-Paton M. NMDA receptor-mediated control of protein synthesis at developing synapses // Nat. Neurosci. 3(3), 211-216,2000

297. Sherry D.F. & Duff S.J. Behavioral and neural bases of orientation in food-storing birds // J. Exp. Biol. 199, 165-172, 1996

298. Shidara M. & Richmond B.J. Anterior cingulate: single neuronal signals related to degree of reward expectancy // Science. 296, 1709-1711, 2002

299. Shimohama S. Apoptosis in Alzheimer's disease — an update // Apoptosis. 5(1), 9-16, 2000

300. Silva A.J, Paylor R., Wehner J.M., Tonegawa S. Impaired spatial learning in a-calcium-calmodulin-kinase II mutant mice // Science. 257, 206-211, 1992

301. Silva A.J., Rosahl Т. IV., Chapman P.F., Marowitz Z, Cioffi D., Sudhof T.C., Bourtchouladze R. Impaired learning in mice with abnormal short-term plasticity // Curr. Biol. 6,1509-1518,1996

302. Silva A.J., Ciese K.P., Fedorov N.B., Frankland P.W., Kogan J.H. Molecular, cellular, and ncuroanatomical substrates of place learning//Neurobiol. Learn. Mem. 70, 44-61, 1998

303. Silva A.J., Kogan J.H., Frankland P.W. CREB and memory // Ann. Rev. Neurosci. 21, 127-148, 1998b

304. Simonato M., Manservigi R., Marconi R., Glorioso J. Gene transfer into neurons for the molecular analysis of behavior: focus on herpes simplex vectors // Trends Neurosci. 23, 183190,2000

305. Sisler H.O. & Siegel M.R. Cycloheximide // "Antibiotics". Berlin, p. 283

306. Slane J.M., Lee H.S., Vorhees С. V., Zhang J., Xu M. DNA fragmentation factor 45 deficient mice exibit enchanced spatial learning and memory compared to wild type control mice // Brain Res. 867,70-79,2000

307. Soika M., Davies H.A., Harrison E., Stewart M.G. Long-term increases in synaptic density in chick CNS after passive avoidance training are blocked by an inhibitor of protein synthesis // Brain Res. 684(2), 209-214, 1995

308. Soininen Т., Liisanantti M.K., Pajunen A.E.I. S-Adenosylmethionine decarboxilase gene expression in rat hepatoma cells: regulation by insulin and by inhibition of protein synthesis // Biochem. J. 316,273-277, 1996

309. Squire L.R. & Barondes S.II. Variable decay of memory and its recovery in cycloheximide treated mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 69, 1416-1420, 1972

310. Squire L.R. & Barondes S.H. Memory impairment during prolonged training in the mice given inhibitors of cerebral protein synthesis // Brain Res. 56,215-225,1973

311. Squire L.R. & Barondes S.H. Amnesic effect of cycloheximide not due to depletion of a constitutive brain protein with short half-life//Brain. Res. 103, 183-189, 1976

312. Squire L.R., John S., Davis H.P. Inhibition of protein synthesis and memory: dissociation of amnesic effects and effects on adrenal steroidogenesis // Brain Res. 112, 200-296, 1976

313. Squire L.R. & Schlapfer W.I. Memory and memory disorders // "Hanbook of biological psychiatry". Part IV. Ed.: van Praag H.M., Lader M.H., Rafaelson O.J., Sachar E.J. New York. 1984

314. Squire L.R., Zola-Morgan S. Structure and function of declarative and nondeclarative memory systems//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 13515-13522, 1996

315. Staubli U„ Faraday R., Lynch G. Pharmacological dissociation of memory: anisomycin, a protein synthesis inhibitor, and leupeptin, a protease inhibitor, block different learning tasks // Behav. Neural. Biol. 43(3), 287-297, 1985

316. Stedl O., Palve M., Radulovic J., Birkenfeld K., Spiess J. Differential impairment of auditory and contextual fear conditioning by protein synthesis inhibition in C57BL/6N mice // Behav. Neurosci. 113(3), 496-506,1999

317. Strekalova Т., Zorner В., Zacher C., Sadovska G., Herdegen Т., Gass P. Memory retrieval after contextual fear conditioning induces c-Fos and JunB expression in CA1 hippocampus // Genes. Brain Behav. 2(1), 3-10,2003

318. Stuchlik A., Fenton A.A., Bures J. Substratial iditetic navigation of rats is impaired by removal or devaluation of extramaze and intramaze cues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98(6), 3573-3542, 2001

319. Sutherland RJ., Kolb В., Whishaw I.Q. Spatial mapping: Definitive disruption by hippocampal or medial frontal cortical damage in the rat // Neurosci. Lett. 31,271 -276,1982

320. Sutherland RJ., Whishaw I., Kolb B. Contribution of cingulate cortex to two forms of spatial learning and memory // J. Neurosci. 8,1863-1872

321. Swinnen S.P., Steyvers M., Van Den Berg L., Stelmach G.E. Motor learning and Parkinson's disease: refinement of witgin-limb and between limb coordination as a result of practice // Behav. Brain Res. 111, 45-49, 2000

322. Tata J.R. Requirement for RNA and protein synthesis for induced regression of tadpole tail in organ culture.// Dev. Biol. 13, 77-94, 1966

323. Taubenfeld S.M., Milekic M.H., Monti В., Alberini C.M. The consolidation of new but not reactivated memory requires hippocampal C/EBP beta//Nat. Neurosi.4(8), 813-818, 2001

324. Teng E., Squire L.R. Memory places learned long ago is intact after hippocampal damage //Nature. 400, 675-677, 1999

325. Thompson R.F. & Kim J.J. Memory systems in the brain and localization of memory // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 13438-13444, 1996

326. Thoroughman K.A. & Schadmer R. Learning of action through adaptive combination of motor primitives //Nature. 407, 742-747, 2000

327. Tiunova A.A., Anokhin К. V., Rose S.P., Mileusnic R. Involvement of glutamate receptors, protein kinases, and protein synthesis in memory for visual discrimination in young chick // Neurobiol. Learn. Mem. 65, 233-243, 1996

328. Tiunova A.A., Anokhin K.V., Rose S.P. Two critical periods of protein and glycoprotein synthesis in memory consolidation for visual categorization learning in chiks // Learn. Mem. 4(5), 401-410, 1998

329. Torocsik В., Szeberenyi J. Anisomycin uses multiple mechanisms to stimulate mitogen-activated protein kinases and gene expression and to inhibit neuronal differentiation in PC 12 phaeochromocytoma cells // Eur. J. Neurosci. 12(2), 527-532, 2000

330. Toth E., de Bruin J.P.C., Heinsbroek R.P.W., Joosten R.N.J.M.A. Spatial learning and memory in calpastatin-deficient rats // Neurobiol. Learn. Mem. 66, 230-235, 1996

331. Tully Т., Preat Т., Boyton S.C., Del Veccio M. Genetic dissection of consolidation long-term memory in Drosophila // Cell. 75, 35-47, 1994

332. Tully T. Discovery of genes involved with learning and memory: An experimental synthesis of Hirschian and Benzerian perspectives // 93(24), 13460-13467, 1996

333. Tully T. Regulation of gene expression and its role in long-term memory and synapyic plasticity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94,4239-4241,1997

334. Vianna M.R.M., Szapio G., Mc Gaugh J.L. et al. Retrieval of memory for fear-motivated training initiates extinction requiring protein synthesis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 98(21), 12251-12254,2001

335. Vinogradova O.S. Hippocampus as comparator: role of the two input and two output systems of the hippocampus in selection and registration information // Hippocampus. 11, 578-598, 2001

336. Warburton E.C., Aggleton J.P., Muir J.L. Comparing the effects of selective cingulate cortex lesions and cingulum bundle lesions on water maze performance by rats // Eur. J. Neurosci. 10, 622-634,1998

337. Warrington E.K. Studies of retrograde memory: a long-term view // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93,13523-13526, 1996

338. Weber G.F. Final common pathways in neurodegenerative diseases: regulatory role of the glutathione cycle//Neurosci. Biobehav. Rev. 23(8), 1079-1086, 1999

339. Westenberg D., Gerber В., Menzell B. Long but not medium-term retention of olfactory memories in honeybees is impaired by actinomycin D and anisomycin // Eur. J. Neurosci. 10(8), 2742-2745,1998

340. Whishaw I.Q., Mittleman G„ Bunch S.T., Dunnett S.B. Impairment in the acquisition, retention and selection of spatial navigation strategies after medial caudate-putamen lesions in rats // Behav. Brain Res. 24, 125-138, 1987

341. Whishaw I.Q. & Jarrard L.E. Evidence for extrahippocampal involvement in place learning and hippocampal involvement in path integration // Hippocampus. 6, 513-524, 1996

342. Whishaw I.Q., McKenna, Maaswinkel H. Hippocampal lesions and path integration // Curr. Opin. Neurobiol. 7, 228-234, 1997

343. Whishaw I.Q. & Maaswinkel II. Rats with fimbria-fornix lesions are impaired in path integration: a role for the hippocampus in "sense of direction" // J. Neurosci. 18(8), 30503058, 1998

344. Whishaw I.Q., , Maaswinkel H„ Gonzales C.L.R., Kolb B. Deficits in alllothetic and idiotethic spatial behavior in rats with posterior cingulate cortex lesions // Behav. Brain. Res. 118, 67-76, 2001

345. White N.M. Mnemonic function of the basal ganglia // Curr. Opin. Neurobiol. 7, 164-169, 1997

346. Wiggs C.L. & Martin A. Properties and mechanisms of perceptual priming // Curr. Opin. Neurobiol. 8,227-233,1998

347. Withers G.S. & Greenough W.T. Reach training selectively alters dendritic branching in subpopulations of layers II-III pyramids in rat motor-somatosensory forelimb cortex // Neuropsychology. 27, 61-69, 1989

348. Wittstock S. & Menzel R. Color learning and memory in honey bees arc not affected by protein synthesis inhibition // Behav. Neur. Biol. 62,224-229, 1994

349. Wisden W., Errington M.L., Williams S., Dunnett S.B., Waters. C., Hitchcock D., Evan G., Bliss T.V., Hunt S.P. Differential expression of immediate early genes in the hippocampus and spinal cord // Neuron. 4, 603-614, 1990

350. Won J.S., Kim Y.H., Song D.K., Suh H.W. The effect of cycloheximide on the regulation of proenkephalin and prodynorphin gene expression induced by kainic acid in rat hippocampus // Mol. Brain Res. 47(1-2), 303-310, 1997

351. Won J.S., Song D.K., Kim Y.H., Huh S.O., Suh II. W. The stimulation of rat astrocytes with phorbol-12-myristate-13-acetate increases the proenkephalin mRNA: involvement of proto-oncogenes // Mol. Brain Res. 54, 288-297, 1998

352. Won J.S., Lee J.K., Song D.K., Huh S.O., Jung J.S., Kim Y.H., Choi M.R., Suh H.W. Cycloheximide increases proenkephalin and tyrosine hydroxylase gene expression in rat adrenal medulla// Mol. Pharmacol. 57(6), 1173-81, 2000

353. Wood E.R., Dudchenko P.A., Eichenbaum H. The global record of memory in hippocampal neuronal activity //Nature. 397, 613-616, 1999

354. Wu Z.L., Thomas S.A., Villacres E.C., Xia Z., Simmons M.L., Chavkin C., Palmiler R.D., Storm D.R. Altered behavior and long-term potentiation in type I adenylyl cyclase mutant mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92,220-224, 1995

355. Wyllie A.H. The genetic regulation of apoptosis // Curr. Opin. Genet. Dev. 5, 97-104, 1995

356. Xia S.Z., Feng C.H., Guo А.К Multiple-phase model of memory consolidation confirmed by behavioral and pharmacological analyses of operant conditioning in Drosophila //Pharmacol. Biochem. Behav. 60(4), 809-816, 1998

357. Xia S.Z., Feng C.H, Guo А.К Temporary amnesia induced by cold anesthesia and hipoxia in Drosophila// Physiol. Behav. 65(4-5), 617-623,1999

358. Xu J., Yeh C.-H., Chen S., He L„ Sensi S.L., Canzoniero L.M.T., Choi D.W., Hsu C.Y. Involvement de «ovoceramide biosunthesis in tumor necrosis factor-a/cycloheximide-induced neuronal cell death // J. Biol. Chem. 273(26), 16521-16526, 1998

359. Yeh S. & Shils M. Quantitative aspects of cycloheximide inhibition of aminoacid incorporation // Biochem. Pharmacol. 18, 1918-1921, 1969

360. Yin J., Wallach J., Del Veccio M., Wilder E., Zhou H., Quinn W., Tully T. Induction of dominsnt negative CREB transgene specifically bloks long-term memory in Drosopphila II Cell. 79, 49-58, 1994

361. Yu А.С., Yung H. W., Hui M.H., Lau L. Т., Chen X. Q., Collins R.A. Cycloheximide and actinomycin D delay death and affect bcl-2, bax, and Ice gene expression in astrocytes under in vitro ischemia//J. Neurosci. Res. 74(2), 318-25, 2003

362. Zamzami N., Kroemer G. Condensed matter in cell death // Nature. 401, 127-128, 1999

363. Автор выражает огромную благодарность руководителю работы И.Я.Подольскому и всем, кто помогал в проведении экспериментов и обсуждении их результатов.

Информация о работе

Щеглов, Илья Вячеславович
кандидата биологических наук
Пущино, 2003
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние блокады синтеза белка в ЦНС на формирование различных видов долговременной памяти у крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы