Влияние бактериального эндотоксина на социальное поведение и эндокринный статус мышей (Mus musculus) и джунгарских хомячков (Phodopus sungorus)

Кондратюк, Екатерина Юрьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние бактериального эндотоксина на социальное поведение и эндокринный статус мышей (Mus musculus) и джунгарских хомячков (Phodopus sungorus)
ВАК РФ 03.00.08, Зоология

Автореферат диссертации по теме "Влияние бактериального эндотоксина на социальное поведение и эндокринный статус мышей (Mus musculus) и джунгарских хомячков (Phodopus sungorus)"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ Институт систематики и экологии животных

УДК 591.5:599.363 На правах рукописи

Кондратюк Екатерина Юрьевна

ВЛИЯНИЕ БАКТЕРИАЛЬНОГО ЭНДОТОКСИНА НА СОЦИАЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕ И ЭНДОКРИННЫЙ СТАТУС МЫШЕЙ (MUSMUSCULUS) И ДЖУНГАРСКИХ ХОМЯЧКОВ (PHODOPUS SUNGORUS)

Специальность 03.00.08 - зоология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

НОВОСИБИРСК - 2005

Работа выполнена в лаборатории физиологических адаптаций позвоночных животных Института систематики и экологии животных Сибирского отделения Российской Академии Наук

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук кандидат биологических наук

Ведущее учреждение:

М. П. Мошкин

Б.П. Суринов М.А. Потапов

Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н.Северцова РАН

Защита диссертации состоится 15 ноября 2005 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К 003.14.01 в Институте систематики и экологии животных СО РАН по адресу: Новосибирск, 630091, ул. Фрунзе, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института систематики и экологии животных СО РАН

Автореферат разослан 12 октября 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

А. Ю Харитонов

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Распознавание паразитарных антигенов организмом хозяина запускает каскад иммунных процессов со своими "прямыми обязанностями" уничтожать паразитов, а также целый комплекс нейро-эндокринных процессов, влияющих на физиологические функции, поведение животного, в том числе и на механизмы внутривидовой коммуникации.

Поскольку агрессивное поведение, иерархический статус и хемосигналы зависят от функционального состояния систем нейроэндокринной регуляции (Симонов, 1981; Науменко и др., 1983; Gerlinskaya et al., 1993), социальное поведение и запаховая привлекательность инфицированного животного могут изменяться как в результате включения метаболитов паразита в состав летучих компонентов выделений хозяина, так и под влиянием собственных иммунно-нейроэндокринных процессов, развивающихся в организме хозяина в ответ на заражение (Moshkin et al., 2000, Шарецкий и др., 2004). Особую роль в этих процессах играют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (11 НС) и гипоталамо-гипофизарно-гонадная (ПТС) системы. Изменения в функциональном состоянии этих систем отмечены в результате возникновения иммунной реакции на различные возбудители болезни (Dunlap, Schall, 1995; Willis, Poulin, 2000). В процессе развития иммунного ответа на чужеродные антигены лимфоидными клетками вырабатываются цитокины, которые, являясь медиаторами иммунной и нейроэндокринной систем, модулируют секрецию гормонов ГГНС и ПТС (Petrovsky, 2001). Эндокринный статус, в свою очередь, оказывает влияние на поведение и хемосиналы зараженных особей. Поэтому инфекционные болезни вносят вклад в формирование визуальных, акустических и ольфакторных сигналов хозяина (Zuk et al., 1990; Clayton, 1991; Moller, 1991; Buchanan et al., 1999). Данные сигналы используются в качестве факторов, контролирующих контакты здоровых животных с инфицированными. К тому же, внутривидовая коммуникация лежит в основе усгппппгсгпия ттттп.пгт-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА у J СЯе 09

ЛИОТЕКА. 1

иерархического статуса, проявления агрессивного поведения и выбора полового партнера. Таким образом, иммунную систему можно рассматривать в качестве "шестого органа чувств" (Blalock, 1994), который распознает внедряющихся паразитов и участвует в регуляции поведения хозяина.

Предыдущие исследования нашей лаборатории показали, что активация тимус-зависимыми антигенами специфической линии иммунной защиты приводит к снижению запаховой привлекательности антигенстимулированных самцов (Moshkin et al., 2001; 2002). Вместе с тем, любой паразит несет не только специфические антигены, но и филогенетически древние патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП), распознавание которых не требует вовлечения механизмов адаптивного иммунитета. В этой связи возникает вопрос о том, какой вклад в изменение социального поведения и хемокоммуникации вносят ПАМП и, в частности, бактериальный эндотоксин.

Эндотоксины представлены липополисахаридами (ЛПС) и являются компонентами внешней мембраны грамотрицательных бактерий (Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae). Их основные представители могут вызывать дизентерию (Shigella dysenteriae), гастроэнтерит и брюшной тиф (Salmonella typhimurium; S. paratyphi), пневмонию (Klebsiella pneumoniae), диарею и сепсис (Escherichia coli). Эндотоксины присутствуют как во внутренней, так и во внешней среде, обеспечивая, таким образом, видоспецифичную составляющую органической пыли (Roy et al., 2003; Michel, 2003). Являясь филогенетически древним антигеном, ЛПС вызывает активацию неспецифической или врожденной линии иммунной защиты.

До настоящего времени поведенческие эффекты ЛПС были исследованы лишь при моделировании синдрома болезненного поведения, который объединяет такие феномены, как уменьшение двигательной активности, снижение аппетита, подавление исследовательской реакции на ювенильного интрудера (Kent et al., 1992; Fishkin et al., 1997; Bilbo et al., 1999; Dantzer, 2001).

Влияние же ЛПС на хемосигналы и коммуникативное поведение остается практически неизученным.

Цель работы: Изучение эндокринных. поведенческих и хемокоммуникационных эффектов бактериального эндотоксина у грызунов с разной социальной организацией.

Для достижения поставленной цели исследования проводили на двух видах грызунов (лабораторные мыши, Mus musculus и джунгарские хомячки, Phodopus sungorus), которые характеризуются различными типами пространственной организации внутрипопуляционных группировок и гормональной регуляции иммунитета.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние однократного введения разных доз бактериального эндотоксина на эндокринный статус самцов лабораторных мышей;

2. Исследовать хемосигналы и коммуникативное поведение мышей при однократном введении разных доз антигена;

3. Оценить изменения эндокринного статуса и поведения самцов мышей при длительном введении эндотоксина;

4. Изучить действие бактериального эндотоксина на эндокринный статус, хемосигналы и социальное поведение самцов джунгарских хомячков;

Научная новизна: В работе впервые получены данные о повышении энергетической стоимости двигательной активности животного при активации неспецифического звена иммунной системы. Несмотря на стрессорный эффект антигенной стимуляции, зарегистрированный по наличию дозозависимого повышения уровня гормонов коры надпочечников, подавления эндокринной функции гонад не зафиксировано. В некоторых случаях наблюдали даже увеличение концентрации половых гормонов. В ходе экспериментов впервые установлено достоверное повышение ольфакторной привлекательности для самок подстилки ЛПС-стимулированных самцов обоих видов.

Впервые показано, что, несмотря на возвращение к исходному уровню через 5 дней после введения ЛПС эндокринных и поведенческих характеристик самцов, у покрытых ими интактных самок отмечена меньшая масса эмбрионов, что можно объяснить уменьшением темпов эмбрионального развития. В наших исследованиях впервые установлено, что толерантность к длительному введению эндотоксина затрагивает не только иммунные и эндокринные реакции, но и агрессивное, и половое поведение самцов мышей.

Практическая значимость: Изменение хемосигналов при активации неспецифической иммунной зашиты может быть использовано при разработке новых подходов к неинвазивной диагностике инфекционного статуса организмов. Данные о влиянии инфекционных агентов на репродуктивный успех даже на фоне восстановления поведенческих и физиологических параметров полезны для оптимизации проведения профилактических прививок сельскохозяйственных животных.

Материалы диссертации используются при чтении лекций курса популяционной физиологии в Новосибирском и Томском государственных университетах.

Апробация работы: Результаты работы были представлены на российских и зарубежных конференциях: «IV Съезд физиологов Сибири» (Новосибирск, 2002), «4Л International symposium on Physiology and Behaviour of Wild and Zoo Animais» (Berlin, Germany, 2002), «S* International symposium on Physiology and Behaviour of Wild and Zoo Animais» (Berlin, Germany, 2004), «XXIX International ethological conférence» (Budapest, Hungry, 2005)

Публикации: По материалам исследований опубликовано 6 печатных работ, в том числе, 2 в рецензируемых изданиях.

Структура работы: Диссертационная работа изложена на 164 страницах и состоит из введения, шести глав текста, выводов, списка использованной литературы (278 наименований, в том числе 211 на иностранных языках) и приложения (6 таблиц). Текст иллюстрирован 25 таблицами и 33 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнена в 2001-2005 годах на двух видах грызунов: лабораторные мыши линии ICR (Mus musculus) и джунгарские хомячки (Phodopus sungorus), различающихся по вероятности внутривидового обмена паразитами. В связи с тем, что индивидуальные участки мышей, как правило, перекрываются, в естественных популяциях данного вида можно ожидать больший обмен паразитами, чем у джунгарских хомячков, которые имеют очень низкую популяционную плотность. Мышей аутбредной линии ICR получали из вивария Института цитологии и генетики СО РАН и из Государственного научно-исследовательского центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» в возрасте двух месяцев и после трех недель передержки в виварии использовали в экспериментах. Лабораторную популяцию джунгарских хомячков поддерживали в Институте систематики и экологии животных СО РАН. В опыты отбирали животных в возрасте 3-6 месяцев. Самцов мышей и всех хомячков содержали по одному в клетке, а самок мышей - в отдельной комнате по четыре особи в клетке.

Животных во время эксперимента содержали при летнем фотопериоде (14С:10Т) Для активации неспецифического звена иммунной системы самцам исследуемых видов вводили бактериальный эндотоксин - липополисахарид (L-4005, E.coli, серотип 055:В5, Sigma) в дозе 50 мкг/кг веса тела (0,005 мл на 1 г массы тела). В экспериментах на мышах дополнительно использовали дозу в 1000 мкг/кг, а также проводили эксперимент длительного, ежедневного введения ЛПС, увеличивая дозу каждые два дня от 25 до 1000 мкг/кг. Контрольной группе самцов вводили физиологический раствор - 0,9% NaCl в том же объёме, что и ЛПС. Инъекции осуществляли перед выключением света, в 15 часов.

В течение нескольких дней до и после введения препаратов для оценки степени выраженности синдрома болезни проводили регистрацию спонтанной двигательной активности с помощью инфракрасных датчиков ("Reflex").

Исследования количества выделенного животными углекислого газа осуществляли с помощью газоанализатора (ПЭМ-2М), а также фиксировали уровень потребления пищи. Оборудование и программное обеспечение оценки энергообмена разработаны с.н.с. нашей лаборатории Д.В. Петровским.

В разные сроки после введения растворов у самцов мышей и хомячков брали пробы крови (0,2 мл) и ночные пробы фекалий для определения уровня тестостерона и глюкокортикоидов радиоиммунным (РИА) или иммунно- '< ферментным (ИФА) методами анализа.

Исследовательское поведение мышей изучали с помощью тестов подсадки ювенильного интрудера (Т^Ыал, 1997). При этом регистрировали продолжительность поведенческих актов (обнюхивания, преследования, укусы и атаки) взрослых самцов. Тесты проводили до инъекций (0 час) и через 3, 6 и 24 часа после введения ЛПС.

Агрессивность животных исследовали в тесте парного ссаживания на нейтральной территории через 3-4 часа и на пятые сутки после иммуностимуляции. В ходе теста (15 мин) регистрировали агрессивные, пассивно-оборонительные и неагонистические формы поведения. Для приведения характеристики поведения к одному показателю рассчитывали индекс агрессивности (ИА) по формуле: ИА=(агрессивные акты - пассивно-оборонительные акты) / (сумма всех актов, указанных в числителе).

В качестве проб для ольфакторных тестов использовали загрязненную подстилку из клеток самцов разных экспериментальных групп. Образцы проб собирали за ночь первых и пятых суток после введения растворов. Пробы предоставляли самкам, находящимся в разных стадиях эстрального цикла, попарно (Контроль против ЛПС). Для тестирования самок мышей подстилку доноров помещали в металлических сетчатых контейнерах в разные углы клетки реципиента. В ходе теста (2 мин) фиксировали продолжительность обнюхивания каждого образца. Для изучения запахового предпочтения самок хомячков использовали пластиковый ольфактометр, состоящий из трех отсеков.

В два крайних помещали пробы подстилок от контрольного и антигенстимулированного самцов, в центральный - самку. В течение 10 минут фиксировали время пребывания самки в каждом из отсеков. Ольфакторный выбор оценивали с помощью индекса запаховой привлекательности (ИП), предложенного Kavaliers и Colwell (1995): ИП = время обнюхивания подстилки экспериментального самца / сумма времени обнюхивания обоих образцов запаха.

Половое поведение животных исследовали в первые часы и на пятые сутки после введения растворов. Для этого самок, находящихся в состоянии эструса, подсаживали в клетку самца на 10 минут и регистрировали все исследовательские, половые (садки и интромиссии) и агонистические акты самцов, а также защитные акты самок. Для оценки репродуктивного успеха самцов полученных от них эмбрионов взвешивали на 19-е сутки.

Все поведенческие тесты проводили в темное время суток, при инфракрасном свете и записывали на видеокамеру. Анализ поведенческих тестов проводили с помощью программы, разработанной в.н.с. нашей лаборатории Е.А. Новиковым.

Статистическую обработку результатов оценки влияния антигенной стимуляции на изменение уровня гормонов, индекса привлекательности и агрессивности проводили с помощью многофакторного дисперсионного анализа. При сравнении средних в нормально распределенных выборках использовали критерий наименьшей достоверной разницы (LSD-тест) и I-критерий Стьюдента. В выборках с ненормальным распределением - U-критерий Манна-Уитни и критерий Краскэла-Уоллиса. Для оценки времени исследования подстилки контрольных и антигенстимулированных самцов в ольфакторных тестах использовали метод парных сравнений, /-критерий Стьюдента для зависимых выборок. При анализе взаимозависимости показателей рассчитывали линейные и ранговые коэффициенты корреляции (Гланц, 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Влияние стимуляции неспецифического звена иммунной системы на спонтанную двигательную активность, энергообмен и агрессивное поведение самцов

Для активации неспецифической иммунной защиты организма в ответ на введение филогенетически древнего антигена - бактериального эндотоксина характерен комплекс поведенческих реакций, объединяемых понятием синдрома болезненного поведения (Hart, 1984; Kent et al., 1992; Dantzer, 2001). Проявление его у животных заключается в снижении локомоторной активности (Swiergiel et al., 1987), пищевого (Bret-Dibat et al., 1995) и исследовательского (Dunn et al., 1993) поведения. Одним из наиболее надежных критериев для выявления болезненного поведения является реакция антигенстимулированного половозрелого самца на ювенильного интрудера, которая, как правило, существенно подавлена в первые часы после введения ЛПС (Fishkin et al., 1997).

В наших экспериментах введение небольшой дозы ЛПС грамотрицательных бактерий вызывало отчетливое подавление исследовательской реакции взрослых самцов мышей по отношению к ювенильным интрудерам (самцам в возрасте трех недель) (рис.1) Наряду со снижением общей продолжительности актов исследовательского поведения, мы наблюдали падение количества агрессивных актов через 6 часов после введения эндотоксина (Z=l,59; р=0,05; односторонний U - критерий Манна-Уитни). Кроме того, однократное введение ЛПС в дозе 50 мкг/кг вызывало у самцов мышей и хомячков характерное для синдрома болезненного поведения снижение спонтанной двигательной активности. У мышей данный показатель возвращался к исходному уровню на четвертые сутки после введения эндотоксина (рис.2), а у хомячков на вторые сутки. Таким образом, самцы изученных нами видов отличались по поведенческой реакции на введение бактериального эндотоксина: мыши оказались более чувствительными, чем хомячки.

У джунгарских хомячков, помимо снижения двигательной активности, зарегистрировано и снижение потребления корма в острую фазу действия эндотоксина (/=4,05; р<0,01, г-тест Стьюдента; п=10).

При оценке энергообмена по количеству выделяемого углекислого газа ► было отмечено снижение этого показателя у самцов мышей после введения

ЛПС (рис.2). Восстановление энергообмена происходило на третьи сутки, т.е. ^ раньше, чем восстановление двигательной активности.

Количество выделяемого углекислого газа на единицу активности возрастало после введения ЛПС, как в дневные (#= 28,1; р<0,001, критерий Краскэла-Уоллиса), так и в ночные часы (#=49,9; р<0,001). Таким образом, уровень энерготрат на единицу активности самца мыши при антигенной стимуляции увеличивался (рис.3).

100

контроль - -лпс

24 часы после инъекции

Рис.1. Продолжительность контакта половозрелых самцов мышей с ювенильными интрудерами, подсаженными до введения (0 час) и через 3, 6, 24 часа после введения ЛПС (контроль п=6, ЛПС п=4) Примечание: *-р=0,05 уровень значимости различий между группами, односторонний и -критерий Манна-Уитни, 2=1,6

Рис.2. Спонтанная двигательная активность и количество выделяемого С02 самцами мышей при введении ЛПС в дозе 50 мкг/кг (п=12). Ошибки средних показаны на графиках выборочно, через каждые 6 часов измерений двигательной активности и выделения СОг

активность (сек/час)

Рис.3. Зависимость выделения углекислого газа от активности самцов мышей в ночные часы. Использованы данные, полученные за 2 суток до введения ЛПС и за 2 суток после введения ЛПС Уравнения регрессии:

- до введения ЛПС С02=6,65+0,0032±0,00395 ед.активности 0,2; р=0,65)

- после введения ЛПС С02=5,6+0,052±0,0178 ед.активности*^=28,3; р<0,001) Примечание:

*-р<0,01 уровень значимости различий по сравнению с коэффициентом регрессии, полученным до введения препарата, г=3,21; с!£=22, ¿-тест Стыодента.

Влияние антигенной стимуляции иммунной системы на эндокринную функцию коры надпочечников и гонад

В наших экспериментах при однократном введении разных доз ЛПС самцам мышей наблюдали увеличение базального уровня глюкокортикоидов по сравнению с контролем (при 25 мкг/кг на 7,9 нг/г (контроль п=15, ЛПС п=15) /=0,7; р=0,5; при 50 мкг/кг на 16,7 нг/г (контроль п=4, ЛПС п=4) /=2,4; р<0,05; при 1000 мкг/кг на 42,2 нг/г фекалий (контроль п=8, ЛПС п=8) /=3,3; р<0,01, /тест Стьюдента. Увеличение различий между группами с увеличением дозы ЛПС свидетельствовало о том, что прирост концентрации кортикостерона в фекалиях самцов мышей носил дозозависимый характер. К пятым суткам концентрация гормона, вне зависимости от вводимой дозы эндотоксина, возвращалась к контрольному уровню.

У самцов джунгарских хомячков мы не наблюдали достоверного повышения уровня кортизола в фекалиях, собранных за ночь первых суток после введения ЛПС. Вместе с тем, у них отмечен подъем концентрации кортизола в плазме крови через два часа после введения ЛПС (/=2,3; р<0,05, /тест Стьюдента, контроль п=5, ЛПС п=5). Адренокортикальную реакцию на эндотоксин удалось зарегистрировать при сборе фекалий с 3-х часовыми интервалами. При этом достоверное превышение контрольного уровня имело место только через 12 часов после инъекции (/=2,1; р=0,05, /-тест Стьюдента, сЦ= 8). Эти данные свидетельствуют о том, что у хомячков, в отличие от мышей, активация коры надпочечников является кратковременной и не отражается на содержании кортизола в фекалиях, собранных за 12-14 часовой период после инъекции. На пятые сутки концентрация кортизола не различалась между группами антигенстимулированных и контрольных самцов хомячков.

Помимо базального уровня гормонов, в наших экспериментах измеряли содержание глюкокортикоидов в фекалиях и после поведенческих тестов.

При этом изменение показателя было вызвано не только введением антигена (р! 62=12,5; р<0,01), но и участием в тестах социального поведения (/^г =5,72; р<0,01) (табл.1).

Базальная концентрация тестостерона в фекалиях самцов мышей при антигенной стимуляции не отличалась от уровня контрольных животных. Но у джунгарских хомячков в целом (на первые и пятые сутки) отмечено увеличение данного показателя (/=1,9; р=0,06, (-тест Стьюдента, контроль п=52, ЛПС п=48).

После тестов социального конфликта у самцов мышей наблюдали снижение уровня гормона, по сравнению с базальным уровнем. После же проведения тестов полового поведения содержание тестостерона у антигенстимулированных самцов не отличалось от базального уровня (табл.2).

Влияние антигенной стимуляции иммунной системы на социальное поведение самыов

При исследовании социального поведения самцов мышей обнаружено снижение индекса агрессивности (ИА) в тестах парного ссаживания с контрольными животными в первые сутки после введения эндотоксина (50 мкг/кг: 2=2,5, р<0,01, (/-критерий Манна-Уитни, <#=18; 1000 мкг/кг: 2=2,7, р<0,01, (1/=%). Снижение показателя носит дозозависимый характер. При повторном тестировании на пятые сутки после введения ЛПС и в случае отсутствия опыта социального конфликта, индекс агрессивности не различался между антигенстимулированными и контрольными самцами (£=1,5, {/-критерий Манна-Уитни, ¿/=26 и 2=0,7, <^=18, соответственно).

В отличие от мышей, у самцов хомячков не зафиксировано достоверного изменения ИА при тестировании через 3 часа после инъекции эндотоксина (2=0,2, ¿/-критерий Манна-Уитни, ¿/=12). При этом у животных, протестированных в фазу восстановления (5-е сутки после инъекции) наблюдали даже увеличение агрессивности антигенстимулированных самцов (2=2,3, р<0,05, (/-критерий Манна-Уитни, ¿/=22).

Таблица 1

Уровень кортикостерона (нг/г фекалий) при однократном введении

бактериального эндотоксина самцам мышей

Доза День Условия Контроль ЛПС

50 мкг/кг 1 Назальный уровень 55,9±6,21 (п=4) 72,6±3,36 (п=4)*

64,5±7,63 (п=4) 65,8±8,2 (п=4)

1 Ссаживания с самками 80,8±9,5 (п=5)# 126±27,8 (п=5)

1 Ссаживания с самцами 51,1±5,01 (п=4) 99,3±16,5 (п=4) *

1000 мкг/кг 1 Назальный уровень 80,6±9,73 (п=8) 122,8±8,06 (п=8) **

81,2±6,6 (п=8) 82,9±8,68 (п=8)

1 Ссаживания с самками 74,5±7,64 (п=5) 95,4±15,1 (п=5)

1 Ссаживания с самцами 56,7±6,9 (п=5)# 69,3±5,01 (п=5)#

Примечание: р-уровень значимости различий, /-тест Стьюдента

*-р<0,05; **-р<0,01, по сравнению с контрольной группой

#-р<0,05, по сравнению с базальным уровнем в соответствующей группе

Таблица 2

Уровень тестостерона (нг/г фекалий) при однократном введении

бактериального эндотоксина самцам мышей

Доза День Условия Контроль же

50 мкг/кг 1 Базальный уровень 32,7±3,26 (п=4) 40,5±3,7 (п=4)

37,9±3,92 (п=4) 43,2±7,72 (п=4)

1 Ссаживания с самками 27,2± 1,97 (п=5)# 34,4±3,43 (п=5)

1 Ссаживания с самцами 22,4±1,75 (п=4)## 29,9±2,62 (п=4)#

1000 мкг/кг 1 Базальный уровень 38,5±1,99 (п=8) 46,2±5,94 (п=8)

23,7±1,27 (п=8) 23,5±3,26(п=8)

1 Ссаживания с самками 26,2±3,26 (п=5)## 37,8±4,33 (п=5)

1 Ссаживания с самцами 19,5±2,3 (п=5)## 17,7±2,8 (п=5)##

Примечание: р-уровень значимости различий, Г-тест Стьюдента

#-р<0,05, ##-р<0,01, по сравнению с базальным уровнем в соответствующей

группе

Влияние антигенной стимуляции иммунной системы на хемосигналы самцов

В наших исследованиях достаточно неожиданным фактом оказалось увеличение времени обнюхивания самками подстилки ЛПС-стимулированных самцов. Индекс ольфакторной привлекательности достоверно превышал таковой контрольных самцов в первые сутки после антигенной стимуляции хомячков (/=3,24, р<0,01, г-тест Стьюдента, г^=50). Для этих хомячков отмечена достоверная корреляция индекса запаховой привлекательности (ИП) с уровнем андрогенов в фекалиях (г=0,35; р<0,05, ¡^=46). У самцов мышей подобное увеличение ИП отмечено на пятые сутки после инъекций (табл.3).

Таблица 3

Индекс ольфакторной привлекательности (ИП) подстилки антигенстимулированных самцов мышей для самок

Физиологическое Сутки после 50 мкг/кг 1000 мкг/кг

состояние самки инъекции п=24 п=8

Эстральные 1 0,55±0,07 0,55±0,06

5 0,61±0,03** 0,56±0,05

Неэстральные 1 0,46±0,04 0,51 ±0,07

5 0,51±0,07 0,65±0,04**

Примечание: р-уровень значимости различий, парный /-тест Стьюдента **-р<0,01, по сравнению с контролем, где величина ИП(КонтроЛ1,)= 1 -ИП(ЛПс)

Влияние антигенной стимуляции иммунной системы на половое поведение и репродуктивный успех самцов

В первые сутки после введения ЛПС у самцов мышей была снижена половая активность, равно как и другие формы поведения. На пятые сутки отмечена большая частота обнюхивания самками ано-генитальной области антигенстимулированных самцов (2=2,4, р<0,05, {/-критерий Манна-Уитни, п=24), что совпадает с большей ольфакторной привлекательностью их подстилок по сравнению с контролем (см. табл.3).

При одинаковом с контролем проявлении актов агрессии антигенстимулированные самцы вызывали у самок меньшее число ответных пассивно-оборонительных реакций (7=2,1, р<0,05, ¡7-критерий Манна-Уитни, п=24). Кроме того, в фазу восстановления после инъекции ЛПС подопытные самцы совершали большее количество садок. Причем, если у контрольных самцов более половины садок наблюдалось непосредственно после преследования самки, то у антигенстимулированных особей садкам предшествовал более широкий спектр поведенческих актов.

Количество фертильных покрытий, оцененных по числу беременных самок, между группами не отличалось. Однако репродуктивный выход оказался достоверно ниже у интактных самок, ссаженных с антигенстимулированными самцами на 5-е сутки после введения ЛПС. Для этой группы характерно снижение массы эмбрионов по сравнению со спаренными с контрольными особями самками (1,16±0,038г, п=54 и 1,34±0,037г, п=45, соответственно, р<0,01, /-тест Стьюдента/ Эти данные указывают на возможное изменение качества спермы, что может отразиться на условиях эмбрионального развития.

Исследования эффектов длительного введения бактериального эндотоксина

Хемокоммуникационные, эндокринные и поведенческие эффекты длительного воздействия на организм бактериального эндотоксина были проверены нами в эксперименте с ежедневным введением нарастающих доз ЛПС (от 25 до 1000 мкг/кг) самцам мышей. При этом наблюдали развитие адренокортикальной толерантности к эндотоксину, что выражалось в отсутствии стрессового эффекта даже высоких доз ЛПС. Уровень же андрогенов в наших опытах возрастал на фоне регулярного введения ЛПС (^1,172^9,15, р=0,003).

Запаховая привлекательность антигенстимулированных самцов в данном эксперименте не изменялась для самок в состоянии эструса, но

увеличивалась для неэстральных самок (/=4,9; р<0,001, /-тест Стьюдента, п=30), что может объясняться повышением уровня тестостерона в образцах фекалий данных особей При ссаживании с самками, антигенстимулированные самцы по половой активности не отличались от контрольных.

Таким образом, введение ЛИС, вызывающее активацию механизмов неспецифической иммунной защиты, оказывает положительное влияние на сексуальную аттрактивность самцов мышей и хомячков, что подтверждается как ольфакторными тестами, так и прямыми наблюдениями полового поведения самцов. Адаптивный смысл этого эффекта может быть связан с двумя обстоятельствами. Во-первых, активация только неспецифических защитных реакций, за которыми не следуют процессы специфического антителообразования, может служить индикатором высокой эффективности первой линии иммунной защиты, т.е. врожденного иммунитета. Во-вторых, взаимодействие иммунных рецепторов с такими филогенетически древними антигенами, как компоненты бактериальных оболочек, является необходимым условием поддержания физического здоровья и половой активности животных (БЫтки й аЬ, 1998; КакоАН4а1юит е1 а1, 2004).

Вместе с тем, в наших экспериментах, вопреки более высокой половой привлекательности, самцы мышей, чья иммунная система была стимулирована ЛПС, имеют меньший репродуктивный выход по сравнению с контролем. Из этого следует, что для формирования достоверной информации о репродуктивных качествах инфицированного самца требуется комплексное участие и тимус-зависимых, и тимус-независимых антигенов, входящих в состав различных паразитических организмов. При этом антигены, стимулирующие специфический иммунитет, снижают привлекательность хемосигналов (МовЫст е1 а1., 2001, 2002), а введение антигенов, адресованных преимущественно к врожденному иммунитету, приводит к снижению социальной конкурентоспособности самцов. И только вместе они воспроизводят поведенческие и хемокоммуникационные эффекты заражения.

выводы

1. В первые сутки после введения бактериального эндотоксина у исследуемых видов животных наблюдается комплекс поведенческих изменений, характерный для синдрома болезненного поведения. Снижение двигательной активности в острой фазе действия ЛПС сочетается с падением энергообмена. Вместе с тем, затраты энергии на единицу активности существенно превосходят таковые у контрольных животных. Показатели активности и энергообмена восстанавливаются у хомячков быстрее, чем у мышей.

2. Однократное введение ЛПС приводит к дозозависимому повышению концентрации глюкокортикоидов в фекалиях, которая возвращается к исходному уровню в фазу восстановления. Базальная концентрация андрогенов не снижается у самцов мышей и даже повышается у самцов джунгарских хомячков.

3. В первые часы после введения эндотоксина способность к доминированию в условиях социального конфликта снижается у антигенстимулированных самцов мышей и не изменяется у самцов джунгарских хомячков. Для самцов мышей отмечено восстановление социальной конкурентоспособности на пятые сутки после введения эндотоксина. ЛПС-стимулированные самцы джунгарских хомячков, не имевшие опыта социального конфликта в острой фазе действия эндотоксина, демонстрируют большую способность к доминированию при конкуренции с контрольными особями.

4. У самцов обоих видов введение ЛПС приводит к повышению запаховой привлекательности для самок. При этом самки джунгарских хомячков больше времени проводят в отсеках с ольфакторными пробами самцов, собранных в первые сутки после введения им эндотоксина. Самки мышей предпочитают запах подстилки самцов, собранной на пятые сутки после инъекций ЛПС. В тестах полового поведения эстральные самки мышей проявляют больший исследовательский интерес (назо-генитальные обнюхивания) по отношению к антигенстимулированным самцам.

5. При равном количестве агрессивных актов у контрольных и антигенстимулированных самцов мышей, направленных против половых партнеров, самки демонстрируют больше защитных действий по отношению к контрольным самцам, чем к самцам, которым вводили ЛПС за 5 дней до теста. Полученные от антигенстимулированных самцов эмбрионы имеют меньшую массу тела, чем потомки контрольных самцов.

6. При многократном введении эндотоксина отмечается развитие нейроэндокринной и поведенческой толерантности к препарату, что выражается в отсутствии адренокортикальной активации и в одинаковой конкурентоспособности животных обеих групп. Ольфакторная привлекательность самцов при хроническом введении ЛПС достоверно выше для неэстральных самок.

Публикации по теме диссертации

Кондратюк Е.Ю., Новиков Е.А., Петровский Д.В. Поведенческие, ольфакторные и эндокринные эффекты бактериального эндотоксина у джунгарских хомячков/ЛУ съезд физиологов Сибири.- Новосибирск, 2002.- С. 129

Kondratyuk E.Y. Behavioral, olfactory and endocrine effects of bacterial endotoxin in dwarf hamsters (Phodopus sungorus)!International symposium on physiology and behaviour of wild and zoo animals.- Berlin, 2002.-P.47

Новиков E.A., Петровский Д.В., Кондратюк Е.Ю., Литвинова Е.А., Мошкин М.П. Поведение самцов джунгарского хомячка (Phodopus sungorus, Rodenta, Muridae) при прямом или ольфакторном контактах с антигенстимулированными особями//Зоологический журнал,- 2004; 83 (2).- С. 486-492

Kondratuk К. Behavioral, chemosignal and endocrine effects of bacterial endotoxins in male mice//5th International symposium on physiology and behaviour of wild and zoo animals.- Berlin, 2004,- P.60 Kondratyuk E., Litvinova E., Novikov E., Petrovski D., Kolosova I., Moshkin M. Endocrine status and scent attractiveness in males of dwarf hamster (Phodopus sungorus) injected with T-dependent and T-independent antigens//Acta Zoologica Sinica.- 2004; 50(5).- P. 714-722 Kondratyuk E.Y. Stimulation of innate immunity by bacterial endotoxin modifies aggressiveness and scent attractiveness in male dwarf hamsters (Phodopus sungorus)/rXXDL International ethological conference.-Budapest, 2005 (In press).

Автор выражает благодарность, в первую очередь, научному руководителю, учителю и наставнику, профессору, д.б.н. Михаилу Павловичу Мошкину, а также сотрудникам лаборатории: Д.В. Петровскому и Е.А. Новикову за помощь в обработке данных по спонтанной двигательной активности, энергообмену и социальному поведению животных, И.Е. Колосовой за помощь в измерении гормонов, Е.А. Литвиновой и студентам КемГУ: Л.А. Саваль, А.Е. Акулову, Ю.В. Фроловой за помощь в проведении дополнительных экспериментов.

Членам своей семьи за понимание и поддержку при написании и защите работы.

i \

! f

< >*

i »

(

í j

f }

HS 1 9 1 93

РНБ Русский фонд

2006-4 17164

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кондратюк, Екатерина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Модификация поведения при заражении и его значение для распространения инфекции в популяции животных.

1.2. Бактериальный эндотоксин как филогенетически древний антиген.

1.2.1. Общая характеристика ЛПС и его адъювантные свойства.

1.2.2. Патогенез эндотоксинового шока.

1.2.3. Явление толерантности к эндотоксину.

1.2.4. Иммуностимулирующий эффект ЛПС.

1.3. Механизмы активации иммунного ответа при введении

ЛПС. Его нейроэндокринные и поведенческие эффекты.

1.3.1. Клеточные рецепторы антигена как пусковые механизмы реализации дифференцированного пути иммунного ответа.

1.3.2. Модификация функций ГГНС и ГГГС в ходе реакций иммунной защиты.

1.3.3. Поведенческие эффекты активации ГГНС и ГГГС.

1.3.4. Влияние активации иммунной системы на социальное поведение и репродуктивную коммуникацию животных.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследований.

2.1.1. Лабораторные мыши.

2.1.1.1. Условия содержания.

2.1.1.2. Схемы экспериментов.

2.1.2. Джунгарские хомячки.

2.1.2.1. Условия содержания.

2.1.2.2. Схемы экспериментов.

2.2. Методы исследований.

2.2.1.Сбор подстилки и фекалий.

2.2.2. Сбор проб крови.

2.2.3. Определение концентрации гормонов.

2.2.3.1. Тестостерон в фекалиях мышей и хомячков.

2.2.3.2. Кортикостерон в фекалиях мышей.

2.2.3.3. Кортизол в фекалиях и плазме крови хомячков.

2.2.4. Измерение двигательной активности и энергообмена.

2.2.5. Изучение исследовательского поведения взрослых самцов мышей по отношению к ювенильным интрудерам.

2.2.6. Исследование агрессивного поведения.

2.2.7. Исследование полового поведения и оценка репродуктивного успеха самцов мышей.

2.2.8. Проведение ольфакторных тестов.

2.2.8.1. Лабораторные мыши.

2.2.8.2. Джунгарские хомячки.

2.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ АНТИГЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ НА ПОВЕДЕНИЕ, ЭНДОКРИННЫЙ СТАТУС И ХЕМОСИГНАЛЫ САМЦОВ ЛАБОРАТОРНЫХ МЫШЕЙ ПРИ ОДНОКРАТНОМ

ВВЕДЕНИИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ЭНДОТОКСИНА

3.1. Проявление синдрома болезненного поведения.

3.2. Влияние антигенной стимуляции иммунной системы на эндокринную функцию гонад и коры надпочечников.

3.3. Влияние антигенной стимуляции на социальное поведение самцов мышей.

3.3.1. Агрессивное поведение самцов.

3.3.2. Половое поведение экспериментальных животных.

3.4. Влияние антигенной стимуляции на хемосигналы самцов.

3.5. Поведение самок при подсадке к контрольным и антигенстимулированным самцам.

3.6. Особенности полового поведения и репродуктивный успех.

3.7. Плодовитость самок, покрытых экспериментальными самцами.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние бактериального эндотоксина на социальное поведение и эндокринный статус мышей (Mus musculus) и джунгарских хомячков (Phodopus sungorus)"

Распознавание паразитарных антигенов организмом хозяина запускает каскад иммунных процессов со своими "прямыми обязанностями" уничтожать паразиты, а также целый комплекс нейро-эндокринных процессов, оказывающих влияние на многие физиологические и поведенческие функции организма животного, в том числе и на механизмы внутривидовой коммуникации. Поскольку агрессивное поведение, иерархический статус и хемосигналы зависят от функционального состояния систем нейроэндокринной регуляции (Симонов, 1981; Науменко и др., 1983; Gerlinskaya et al., 1993), социальное поведение и запаховая привлекательность инфицированного животного могут изменяться как в результате включения метаболитов паразита в состав летучих компонентов хозяина, так и под влиянием собственных иммунно-нейроэндокринных процессов, развивающихся в организме хозяина в ответ на заражение (Moshkin et al., 2000). Особую роль в этих процессах играют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГНС) и гипоталамо-гипофизарно-гонадная (ГГГС) системы. Изменение в функциональном состоянии этих систем отмечено в результате иммунной реакции на различные возбудители болезни (Dunlap, Schall, 1995; Willis, Poulin, 2000). В процессе иммунного ответа на чужеродные антигены лимфоидными клетками вырабатываются цитокины, которые, являясь медиаторами иммунной и нейроэндокринной систем, модулируют секрецию гормонов ГГНС и ГТГС (Petrovsky, 2001). Эндокринный статус, в свою очередь, оказывает влияние на поведение и хемосиналы зараженных особей. Инфекционные болезни вносят вклад в формирование визуальных, акустических и ольфакторных сигналов хозяина (Zuk et al., 1990; Clayton, 1991; Moller, 1991; Buchanan et al., 1999). Данные сигналы используются в качестве факторов, контролирующих контакты здоровых животных с инфицированными. К тому же, внутривидовая коммуникация является одной из ведущих причин установления социальноиерархического статуса, проявления агрессивного поведения и выбора полового партнера. Таким образом, иммунную систему можно рассматривать в качестве "шестого органа чувств" (Blalock, 1994), который распознает внедряющихся паразитов и участвует в регуляции поведения хозяина.

Предыдущие исследования нашей лаборатории показали, что активация тимус-зависимыми антигенами специфической линии иммунной защиты приводит к снижению запаховой привлекательности антигенстимулированных самцов (Moshkin et al., 2001; Литвинова, 2002). Вместе с тем, любой паразит несет не только белковые антигены, но и филогенетически древние патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП), распознавание которых не требует вовлечения механизмов адаптивного иммунитета. В этой связи возникает вопрос о том, какой вклад в изменение социального поведения и хемокоммуникации вносят ПАМП и, в частности, бактериальный эндотоксин.

До настоящего времени поведенческие эффекты бактериального липополисахарида (ЛПС) были исследованы лишь при моделировании синдрома болезненного поведения, который объединяет такие феномены как уменьшение двигательной активности, снижение аппетита, подавление исследовательской реакции в отношении ювенильного интрудера (Kent et al., 1992; Fishkin et al., 1997; Bilbo et al., 1999; Dantzer, 2001). Влияние же ЛПС на хемосигналы, половое и социальное поведение остается практически неизученным.

Цель исследования: Изучить эндокринные, поведенческие и хемокоммуникационные эффекты бактериального эндотоксина у грызунов с разной социальной организацией.

Для достижения данной цели в опытах на двух видах грызунов (лабораторные мыши, Mus musculus и джунгарские хомячки, Phodopus sungorus), которые характеризуются различными типами пространственной организации внутрипопуляционных группировок и гормональной регуляцией иммунитета, решали следующие задачи:

1) изучить влияние однократного введения разных доз бактериального эндотоксина на эндокринный статус самцов лабораторных мышей;

2) исследовать хемосигналы и коммуникативное поведение мышей при однократном введении разных доз антигена;

3) оценить изменения эндокринного статуса и поведения самцов мышей при длительном введении эндотоксина;

4) изучить действие бактериального эндотоксина на эндокринный статус, хемосигналы и социальное поведение самцов джунгарских хомячков.

Научная новизна и практическая значимость работы

В работе впервые получены данные о повышении энергетической стоимости двигательной активности животного при активации неспецифического звена иммунной системы. Несмотря на стрессорный эффект антигенной стимуляции, зафиксированный по наличию дозозависимого повышения уровня гормонов коры надпочечников, в работе не прослежено подавления эндокринной функции гонад. В некоторых случаях отмечено даже увеличение уровня концентрации половых гормонов. В ходе экспериментов впервые установлено достоверное повышение ольфакторной привлекательности для самок подстилки ЛПС-стимулированных самцов обоих видов.

Впервые показано, что, несмотря на возвращение к исходному уровню через 5 дней после введения ЛПС эндокринных и поведенческих характеристик самцов, у покрытых ими интактных самок отмечаются большая доимплантационных гибель зародышей и уменьшение темпов эмбрионального развития. Нашими исследованиями впервые установлено, что толерантность к длительному введению эндотоксина затрагивает не только иммунные и эндокринные реакции, но и агрессивное, и половое поведение самцов мышей.

Изменение хемосигналов при активации неспецифической иммунной защиты может быть использовано при разработке новых подходов к неинвазивной диагностике инфекционного статуса животных и человека. Учитывая данные о влиянии инфекционных агентов на репродуктивный успех даже на фоне восстановления поведенческих и физиологических параметров, представляется возможным оптимизировать проведение профилактических прививок сельскохозяйственных животных.

Результаты работы были представлены на российских и зарубежных конференциях: «IV Съезд физиологов Сибири» (Новосибирск, 2002), «4th International symposium on Physiology and Behaviour of Wild and Zoo Animals» (Berlin, Germany, 2002), «5th International symposium on Physiology and Behaviour of Wild and Zoo Animals» (Berlin, Germany, 2004), «XXIX International Ethological Conference» (Budapest, Hungry, 2005).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (2 из которых в рецензируемых изданиях).

Автор выражает благодарность, в первую очередь, научному руководителю, учителю и наставнику, профессору, д.б.н. Михаилу Павловичу Мошкину, а также всем сотрудникам лаборатории: Д.В. Петровскому и Е.А. Новикову за помощь в обработке данных по спонтанной двигательной активности, энергообмену и социальному поведению животных, Е.А. Литвиновой, И.Е. Колосовой за помощь в измерении концентрации гормонов, и студентам КемГУ: Л.А.Саваль, А.Е.Акулову, Ю.В.Фроловой за помощь в проведении дополнительных экспериментов.

Членам своей семьи - за понимание и поддержку при написании и защите работы.

Заключение Диссертация по теме "Зоология", Кондратюк, Екатерина Юрьевна

ВЫВОДЫ

2. Однократное введение ЛПС приводит к дозозависимому повышению концентрации глюкокортикоидов в фекалиях, которая также возвращается к исходному уровню в фазу восстановления. Базальная концентрация андрогенов не снижается у самцов мышей и даже повышается у самцов джунгарских хомячков.

5.5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при введении бактериального эндотоксина в дозе 50 мкг/кг у самцов джунгарских хомячков наблюдалось снижение показателей спонтанной двигательной активности и количества потребляемого корма, что рассматривали, как проявление синдрома болезненного поведения, возникающего в ответ на введение антигена. Вместе с тем, социальная конкурентоспособность, оцененная в тесте попарного ссаживания, не снижалась при тестировании через три часа после введения ЛПС. При тестировании на пятые сутки ИА этих самцов даже увеличивался.

Стресс реакция на введение эндотоксина, о которой судили по концентрации кортизола в крови и фекалиях, носила транзиторный характер и была выражена в меньшей степени, чем прирост кортикостерона, наблюдаемый при инъекции ЛПС у самцов лабораторных мышей. Уровень тестостерона в фекалиях повышался после введения ЛПС относительно соответствующего контроля.

При исследовании запаховой привлекательности загрязненной подстилки самцов установлено увеличение времени обнюхивания самками образцов, собранных от антигенстимулированных животных. Между показателем ИП и разницей в уровне тестостерона (ЛПС — контроль) отмечена положительная корреляция. Таким образом, повышение эндокринной активности гонад, наблюдаемое после введения ЛПС, может рассматриваться как одна из причин увеличения ольфакторной привлекательности антигенстимулированных животных.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Для активации неспецифической иммунной защиты организма в ответ на введение филогенетически древнего антигена — бактериального эндотоксина, липополисахарида (ЛПС), характерен комплекс поведенческих реакций, объединяемых понятием синдрома болезненного поведения (Kent et al., 1992; Hart, 1994; Dantzer et al., 1996). Проявление его у животных заключается в снижении локомоторной активности (Swiergiel, 1987), пищевого (Bret-Dibat et al., 1995) и исследовательского (Dunn, Welch, 1993) поведения. Одним из наиболее надежных критериев для выявления болезненного поведения является реакция антигенстимулированного половозрелого самца на ювенильного интрудера (самца мыши в возрасте трех недель), которая, как правило, существенно подавлена в первые часы после введения ЛПС (Fishkin et al., 1997).

В наших экспериментах введение небольшой дозы (50 мкг/кг) ЛПС грамотрицательных бактерий (E.coli, серотип 055:В5) вызывало отчетливое подавление исследовательской реакции взрослых самцов по отношению к ювенильным интрудерам. Наряду со снижением общей продолжительности актов исследовательского поведения, мы наблюдали падение количества и агрессивных актов. Восстановление начального уровня продолжительности контакта антигенстимулированных самцов с интрудерами отмечено уже через сутки после инъекции. Подавление реакции социального исследования у взрослых антигенстимулированных самцов может иметь приспособительное значение. В естественных условиях ювенильные особи, с которыми сталкиваются взрослые самцы мышей, чаще всего являются их собственными детьми. Поэтому ограничение контакта может снижать вероятность заражения потомков (Мошкин и др., 2001а).

Кроме того, однократное введение ЛПС в дозе 50 мкг/кг вызывало у самцов лабораторных мышей линии ICR и джунгарских хомячков (Phodopus sungorus) также характерное для синдрома болезненного поведения снижение спонтанной двигательной активности. У мышей данный показатель возвращался к исходному уровню на четвертые сутки после введения эндотоксина, а у хомячков на вторые сутки. Таким образом, самцы изученных нами видов отличались по поведенческой реакции на введение бактериального эндотоксина: мыши оказались более чувствительными, чем хомячки.

При оценке энергообмена по количеству выделяемого углекислого газа было отмечено падение уровня этого показателя у самцов мышей после введения ЛПС. Восстановление энергообмена присходило на третьи сутки, т.е. раньше, чем восстановление двигательной активности. Следует отметить, что уровень энерготрат на единицу активности самца мыши возрастал при антигенной стимуляции и, также как и активность, восстанавливался на 4-е сутки после инъекции препарата.

У джунгарских хомячков, помимо снижения двигательной активности, в качестве дополнительного показателя синдрома болезни, зарегистрировано и снижение потребления корма в острую фазу действия эндотоксина.

Известно, что активация иммунной системы, в том числе и эндотоксином, приводит к увеличению циркуляции ее медиаторов, благодаря которым в реакцию вовлекаются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГНС) и гипоталамо-гипофизарно-гонадная (ГГГС) системы, деятельность которых в свою очередь определяет форму поведения животного (Dunn, 1988; Blalock, 1994; Bilbo et al., 1999; Anisman, Merali, 2002; Grinevich et al., 2001; Merlotetal., 2002).

В наших экспериментах, при однократном введении ЛПС в дозе 25, 50 и 1000 мкг/кг веса животного, наблюдали увеличение базального уровня гормонов коры надпочечников. При этом прирост концентрации кортикостерона в фекалиях самцов мышей носил дозозависимый характер. К пятым суткам концентрация гормона в фекалиях, вне зависимости от вводимой дозы эндотоксина, возвращалась к контрольному уровню. У самцов джунгарских хомячков мы не наблюдали достоверного повышения гормона коры надпочечников в фекалиях, собранных в течение первых суток после введения ЛПС. Вместе с тем, у них отмечен подъем концентрации кортизола в плазме крови. Адренокортикальную реакцию на эндотоксин удалось также зарегистрировать при сборе фекалий с 3-х часовыми интервалами. При этом достоверное превышение контрольного уровня имело место только через 12 часов после инъекции. Эти данные свидетельствуют о том, что у хомячков, в отличие от мышей, активация коры надпочечников, является кратковременной и не отражается на содержании кортизола в фекалиях собранных за 12-14 часовой период после инъекции. На пятые сутки концентрация кортизола не различалась между группами антигенстимулированных и контрольных самцов.

Помимо базального уровня гормонов, в наших экспериментах измеряли содержание глюкокортикоидов в фекалиях и после поведенческих тестов. При участии самцов мышей в тестах социального конфликта (ЛПС vs. контроль) через 3 часа после введения 50 мкг/кг ЛПС уровень кортикостерона в фекалиях был выше у антигенстимулированных особей по сравнению с контролем. При сравнении же с базальным уровнем наблюдалась неоднозначная картина: доза ЛПС в 50 мкг/кг не оказывала влияния на изменение концентрации стресс-гормона после ссаживания. После теста полового поведения не выявлено достоверных различий по сравнению с базальным уровнем гормона. При этом ссаживания с самками несколько подавляло ЛПС-индуцированную активацию адренокортикальной активности, так как концентрация гормона между экспериментальными группами в этом случае не отличалась.

Таким образом, при введении бактериального эндотоксина в наших экспериментах отмечено повышение базального уровня гормонов коры надпочечников. При этом только в случае введения большой дозы ЛПС концентрация стресс-гормонов после тестов попарного ссаживания снижалась. Данный факт, вероятно, можно объяснить отношением контрольных самцов к не представляющим опасности в плане агрессии антигенстимулированным самцам, тем более что количество драк носило ^ дозозависимый характер, уменьшаясь одновременно с увеличением дозы эндотоксина.

В единичных работах отмечено влияние стимуляции иммуно-нейроэндокринного звена на уровень гормонов ГГГС. Так, в исследованиях на нокаутных по гену IL-1 (главному медиатору иммунного ответа) мышах (линия IL-1 КО) отмечен более высокий уровень тестостерона, по сравнению с самцами дикого типа (BALB/cA) (Мошкин и др., 2001b). В связи с этим можно ожидать, что выработка цитокинов (в частности IL-1) при активации иммунной системы будет приводить к снижению уровня тестостерона.

В наших экспериментах базальная концентрация тестостерона в фекалиях самцов мышей при антигенной стимуляции не отличалась от уровня контрольных животных. Но у джунгарских хомячков в целом (на первые и пятые сутки) отмечено даже увеличение данного показателя.

По сравнению с базальным уровнем, после тестов социального конфликта в обеих экспериментальных группах самцов мышей наблюдали снижение уровня тестостерона. Но после проведения тестов полового поведения содержание гормона в фекалиях антигенстимулированных самцов не отличалось от базального уровня.

В последнее время, при исследовании модификации поведения ♦ инфицированных животных, подчеркивается важность ее мотивации.

Отмечено, что при инфекции подавляются не все формы поведения, что зависит, в первую очередь, от их приоритета (Aubert et al., 1997; Avitsur et al., 1997; Aubert et al., 2005). Так, например, инъекция ЛПС (400 мкг/кг) крысам не снижает мотивации запасания корма у животных, имеющих ограниченный к нему доступ. Также, не подавляется инстинкт гнездостроения при пониженных температурах среды и материнское поведение, проявляющееся в затаскивании детенышей в гнездо (Aubert et al., 1997). Половое поведение также является приоритетной мотивацией, как правило, для самцов. ш

Показано, что сексуальная активность снижалась у крыс обоего пола при введении ЛПС и провоспалительных цитокинов (нейромедиаторов иммунной реакции организма) — IL-1 и TNF, но самки оказываются в 4 раза чувствительнее самцов к ингибирующему влиянию цитокинов (Avitsur et al., 1997).

Каким же образом активация иммунных и нейроэндокринных процессов, вызванная введением ЛПС, отражается на социальной конкурентоспособности самцов, их половой привлекательности и половом поведении? Как известно, гормоны ГГНС, уровень которых возрастает при введении бактериального эндотоксина, снижают социальную конкурентоспособность самцов мышей (Leshner, 1983; Мошкин и др., 2001а). В свою очередь, гормоны ГГГС, прежде всего, тестостерон, концентрация которого либо не меняется, либо повышается после инъекции ЛПС, стимулируют агрессивное поведение и повышают вероятность социального доминирования у самцов разных видов животных (Blumer, Migeon, 1975; Науменко и др. 1983; Мошкин и др., 2001а; Ogawa et al., 1996).

В наших исследованиях социального поведения у самцов мышей обнаружено снижение индекса агрессивности (ИА - см. раздел 2.2.6) в тестах попарного ссаживания с контрольными животными в первые сутки после введения эндотоксина. Эта тенденция сохранялась при тестировании с новым партнером на пятые сутки после инъекции препаратов. При отсутствии опыта социального конфликта индекс агрессивности не различался между контрольными и антигенстимулированными самцами при тестировании в фазу восстановления (5 суток после введения ЛПС). В отличие от мышей, у самцов хомячков не зафиксировано достоверного изменения ИА при тестировании через 3 часа после инъекции эндотоксина. При этом у животных, протестированных в фазу восстановления (5-е сутки после инъекции) наблюдали даже увеличение агрессивности антигенстимулированных самцов.

Как известно, гормональный статус животного играет ключевую роль и в репродуктивной коммуникации млекопитающих: визуальной, акустической, ольфакторной (Penn, Potts, 1998а, 1998с; Gonzalez et al., 2001; Moshkin et al., 2002; Bakker, 2003). В отношении грызунов, с их криптической половой окраской и не столь значительной ролью акустических сигналов, особое значение приобретает хемокоммуникация. Запаховые метки важны в дистантной оценке соперников за территорию и потенциальных брачных партнеров. Оценка запаха дает надежную информацию о качестве партнера. Об этом свидетельствует и более эффективное развитие эмбрионов при спаривании самок с привлекательными для них самцами, по сравнению с непривлекательными (Gerlinskaya et al., 1995; Евсиков и др., 1998). Роль иммунного статуса в формировании запаховой привлекательности самцов ограничивалась до недавнего времени исследованиями хемокоммуникационных эффектов генов главного комплекса гистосовместимости (Yamazaki et al., 1976; Singh et al.,1990; Wedekind et al., 1995; Penn, Potts, 1999)

И только в последние годы были опубликованы работы, в которых показано влияние антигенной стимуляции на запаховую привлекательность животных. Так, в нашем Институте было показано, что введение нереплицируемых тимус-зависимых антигенов ЭБ приводит к снижению половой привлекательности загрязненной подстилки самцов мышей и джунгарских хомячков (Moshkin et al., 2000; 2002; Litvinova et al., 2005). Такие же результаты были получены при использовании другого нереплицируемого антигена (Zala et al., 2004) — термофильного штамма бактерий {Salmonella enterica C5TS), неспособного размножаться при 37°С, которое вызывало снижение маркировочной активности самцов домовых мышей и уменьшение их запаховой привлекательности по сравнению с контрольными особями. В этих работах были использованы антигены, адресованные, в первую очередь, к механизмам адаптивного (специфического) иммунитета.

В наших же ранних исследованиях достаточно неожиданным фактом оказалось увеличение времени обнюхивания самками загрязненной подстилки самцов после введения им ЛПС. Индекс ольфакторной привлекательности достоверно превышал таковой контрольных самцов в первые сутки после антигенной стимуляции у хомячков. Для этих же животных отмечена достоверная корреляция индекса запаховой привлекательности (ИП) с уровнем андрогенов в фекалиях. У самцов мышей подобное достоверное увеличение ИП отмечено на пятые сутки, т.е. при восстановлении двигательной активности и гормонального статуса самцов.

В первые сутки после введения ЛПС у самцов мышей была снижена половая активность, равно как и другие формы поведения. Наблюдаемое нами снижение половой активности в острой фазе действия эндотоксина хорошо согласуется с данными Авитсура и соавторов (Avitsur et al., 1997), исследовавших влияние ЛПС и провоспалительных цитокинов на половое поведение крыс. Авторы показали, что самки крыс более чувствительны к ингибирующему действию антигена, чем самцы. При вызванном цитокинами снижении рецептивности самок самцам требуется большее число садок и интромиссий для завершения полового акта, что увеличивает продолжительность физического контакта и соответственно вероятность обмена паразитами.

Иные результаты были получены нами при исследовании полового поведения самцов мышей в фазу восстановления, т.е. на 5-е сутки после введения эндотоксина. В этот период была отмечена большая частота обнюхивания самками ано-генитальной области антигенстимулированных самцов, что совпадает с большей ольфакторной привлекательностью их подстилок по сравнению с контролем. При одинаковом с контролем проявлении актов агрессии антигенстимулированные самцы вызывали у самок меньшее число ответных пассивно-оборонительных реакций. Кроме того, в фазу восстановления после инъекции ЛПС подопытные самцы совершали больше садок. Причем, если у контрольных самцов более половины садок наблюдалось непосредственно после преследования самки, то у антигенстимулированных особей садкам предшествовал более широкий спектр поведенческих актов.

Количество фертильных покрытий, оцененных по числу беременных самок, было ниже у самцов, исследованных в первые сутки после введения ЛПС, но не отличалось от контроля при тестировании на 5-е сутки после инъекции. Однако репродуктивный выход, оцененный по количеству живых эмбрионов, оказался достоверно ниже у интактных самок, ссаженных с антигенстимулированными самцами на 5-е сутки после введения ЛПС. В основе этих различий лежит более высокая доимплантационная смертность эмбрионов в выводках таких самок. У них же отмечено снижение массы эмбрионов по сравнению со спаренными с контрольными особями самками. Эти данные указывают либо на снижение качества спермы, либо на возможное ухудшение условий эмбрионального развития.

Отсутствие достоверного снижения запаховой привлекательности антигенстимулированных самцов противоречит данным других авторов, исследовавших изменение хемосигналов у зараженных животных (Репп, Potts, 1998а; Kavaliers et al., 1998; Willis, Poulin, 2000). Причиной подобных различий может быть продолжительность воздействия бактериальных компонентов при инфекции и при однократном введении ЛПС.

Хемокоммуникационные, эндокринные и поведенческие эффекты длительного воздействия на организм бактериального эндотоксина были проверены нами в эксперименте с ежедневным введением нарастающих доз (от 25-1000 мкг/кг) ЛПС самцам мышей. В этих условиях, дозы ЛПС 50 и 1000 мкг/кг, вызывавшие при однократном введении активацию коры надпочечников, практически не влияли на концентрацию кортикостерона в фекалиях, т.е. регулярные инъекции препарата приводили к развитию эндокринной толерантности к эндотоксину. Ранее подобные результаты были получены в опытах на крысах, которым вводили возрастающие дозы ЛПС от 25 до 250 мкг/кг. При этом отмечено повышение концентрации АКТГ, но уровень кортикостерона оставался неизменным (Grinevich et al., 2001). Автор объясняет данную адаптацию ГГНС к повторному введению ЛПС возможным понижением чувствительности ответа надпочечников к действию АКТГ. Уровень же андрогенов в наших опытах не только не снижался, но даже возрастал на фоне регулярного введения ЛПС.

Нам известна лишь одна работа, посвященная поведенческой толерантности к эндотоксину, в которой было показано, что при многократном введении ЛПС (дневная доза 200 мкг/кг) у подопытных животных сохраняется начальный уровень двигательной активности (Franklin et al., 2003). В проведенных нами тестах социального конфликта и полового поведения самцы, получавшие длительное время бактериальный эндотоксин, не отличались от контрольных. Таким образом, привыкание к хроническому введению ЛПС затрагивает различные формы социального поведения самцов мышей.

Запаховая привлекательность антигенстимулированных самцов в данном эксперименте не изменялась для самок в состоянии эструса, но увеличивалась для неэстральных самок, что может объясняться повышением уровня тестостерона в образцах фекалий данных особей. При ссаживаниях с самками данные самцы не отличались от контрольных по половой активности, но, как и в опытах с однократным введением ЛПС, имели меньший репродуктивный успех, что было обусловлено увеличением доимплантационных потерь у покрытых ими самок.

Анализируя возможные причины повышения эмбриональных потерь при спаривании интактных самок с антигенстимулированными самцами, следует обратить внимание на возможность проникновения провоспалительных цитокинов в семенную жидкость. Известно, что высвобождение гистамина, брадикинина наблюдаемое при активации иммунной системы ЛПС, увеличивает проницаемость эндотелия, т.к. адьюванты ослабляют прочность гемато-тестикулярного барьера (Willson et al., 1973; Knee et al., 2005). В свою очередь, присутствие в спермальной жидкости цитокинов негативно влияет на фертильность (Nallella et al., 2004; Kataranovski et al., 2004; Laflamme et al., 2004) и на процессы эмбриогенеза (Tuo et al., 1999).

Как и в случае с паразитизмом, введение бактериального эндотоксина вызывает активацию физиологических механизмов стресса и подавляет социальную конкурентоспособность самцов. Вместе с тем, запаховая привлекательность не только не снижается, но даже возрастает у хомячков в первую ночь после введения, а у мышей — через 5 суток после введения эндотоксина. Повышение половой привлекательности хемосигналов у антигенстимулированных самцов сочетается с увеличением концентрации тестостерона в фекалиях. Таким образом, в отличие от действия паразитов или стимуляции специфического иммунитета тимус-зависимыми антигенами, введение ЛПС, адресованного к механизмам неспецифической иммунной защиты, оказывает положительное влияние на половую активность самцов, что подтверждается как ольфакторными тестами, так и прямыми наблюдениями полового поведения самцов лабораторных мышей. Адаптивный смысл этого эффекта может быть связан с двумя обстоятельствами. Во-первых, активация только неспецифических защитных реакций, за которыми не следуют процессы специфического антителообразования, может служить индикатором высокой эффективности первой линии иммунной защиты, т.е. врожденного иммунитета. Во-вторых, взаимодействие иммунных рецепторов с такими филогенетически-древними антигенами, как компоненты бактериальных оболочек, является необходимым условием поддержания физического здоровья и половой активности животных (Shimizu et al., 1998; Rakoff-Nahoum et al., 2004). Вместе с тем, вопреки более высокой половой привлекательности, самцы мышей, чья иммунная система была стимулирована ЛПС, имеют меньший репродуктивный выход по сравнению с контролем. Из этого следует, что для формирования достоверной информации о репродуктивных качествах инфицированного самца требуется комплексное участие и тимус-зависимых и тимус-независимых антигенов, входящих в состав паразитических организмов. При этом антигены, стимулирующие специфический иммунитет, снижают привлекательность хемосигналов (Moshkin et al., 2001, 2002), а антигены, адресованные преимущественно к врожденному иммунитету, подавляют социальную конкурентоспособность самцов. И только вместе они воспроизводят поведенческие и хемокоммуникационные эффекты заражения.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кондратюк, Екатерина Юрьевна, Новосибирск

1. Агапова А.И. Материалы по гельминтофауне грызунов Казахстана/ Труды Инст зоологии АН КазССР.-1953, тЛС.23-26

2. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса. М., Медицина, 2002.- 165с

3. Андрианова Л.Ф. Возрастные особенности первичного иммунологического ответа на разные дозы антигена у мышей / Иммунореактивность организма.- Ленинград-Таллин, 1973.- 25с

4. Бигон М., Харпер Дж., Таунсенд К., Экология. Особи, популяции и сообщества: ТЛ./ Пер. с англ./ М.: Мир, 1989.- С.564-618

5. Биологические анализаторы и поведение/ под ред. А.С.Батуева. Л: Изд-во Лен.Ун-та, 1984.-216с

6. Болобова А.В. Исследование липополисахаридов наружной мембраныклубеньковых бактерий Rhizobium lupine: Автореф. дис.канд. биол. наук.- М., 1980.-21с

7. Васильев Н.В., Луцюк Н.Б., Палий Г.К., Смирнова О.В. Биохимия и иммунология микробных полисахаридов.- Томск: ТГУ, 1984.- 300с

8. Васильева Н.Ю. Функции специфических кожных желез. Функциональные и эволюционные аспекты маркировочного поведения Cricetinae: Авторефер дис.канд. биол. наук, 1990.- 20с

9. Бенедиктова Т.Н., Что мы знаем о поведении животных.- М: Колос, 1987.- 176с

10. Герлинская Л.А., Мошкин М.П., Евсиков В.И. Методические подходы к оценке стрессированности диких животных//Экология, 1993; 1.- С.97-100

11. Герлинская Л. А., Бахвалова В.Н., Морозова О.В., Цехановская Н.А., Матвеева В.А., Мошкин М.П., Половой путь передачи вируса клещевого энцефалита у лабораторных мышей//Бюл. экспер. биологии и медицины, 1997; 123(3).- С. 327-328

12. Гистогематичские барьеры и нейрогуморальная регуляция.- М.: Наука, 1981.- 310с

13. Гланц С. Медико-биологическая статисктика.- М: Практика, 1999.-462с

14. Говалло В.И. Парадоксы иммунологии. — М.: Наука, 1983.-168с

15. Говалло В.И. Иммунология репродукции.- МгМедицина, 1987.- 304 с

16. Гриневич В.В., Поскребышева Е.А., Савелов Н.А., Абрамова Н.А., Акмаев И.Г., Иерархические взаимоотношения между органами гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) при воспалении//Усп.физиол.наук, 1999; 30.- С.50-66

17. Громов Б.В., Павленко Г.В., Экология бактерий.- Л: Изд-во Лен.Ун.,1989.-248с

18. Добротворский А.К., Мошкин М.П., Чечулин А.И., Панов В.В., Мак

19. B.В., Эндо- и эктопаразиты как факторы изменчивости реакций гуморального иммунитета красных полевок в природной популяции// Паразитология, 1998; 32(4).- С.289-299

20. М.А. Генетико-физиологические взаимоотношения мать-плод и их влияние на адаптивные признаки потомков//Онтогенез, 1998; 29(6).1. C.405-417

21. Ердаков Л.Н. Биологические ритмы и принципы синхронизации в экологических системах.- Т.:ТГУ, 1991.- 210с

22. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные, их разведение, содержание и использование в эксперименте. Киев, Гос.мед.издат, УССР, 1962.- 352с

23. Зеленская Т.М. Эндокринные взаимоотношения и тестикулярные антитела. — Киев, 1981. 147с

24. Зинкевич Э.П., Васильева B.C., Химическая коммуникация млекопитающих: молекулярные подходы//Зоологический журнал, 1998; 77.- С.10-19

25. Зорина З.А., Полетаева И.И., Резникова Ж.И. Основы этологии и генетики поведения М.:МГУ, 1999.- 383с

26. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002.- 352с

27. Карасева Е.В., Телицына А.Ю. Методы изучения грызунов в полевых условиях: Учеты численности и мечение.- М.: Наука, 1996.- 227с

28. Клегг П., Клегг А. Гормоны, клетки, организм. Роль гормонов у млекопитающих. М., 1971.- 280с

29. Корытин С.А. Некоторые особенности обонятельного поведения млекопитающих /Управление поведением животных, доклады второй всесоюзной конференции по поведению животных.- Наука, 1977.1. С.149-151

30. Кроукрофт П. Артур, Билл и другие (Все о мышах)/ Пер. с англ. М.: Мир, 1970.- 158с

31. Кузин Ф. А. Кандидатская диссертация, Методика написания, правила оформления и порядок защиты. М: "Ось-89", 2001.-224с

32. Кулик И.Л. род Mus Linnaeus 1758 домовая мышь/Медицинская териология. М. Наука, 1979.- С.56

33. Литвинова Е.А. Модификация поведения и хемосигналов у самцов мышей (Mus musculus) лабораторной линии ICR и джунгарских хомячков (Phodopus sungorus) при активации специфического иммунитета,- Дисс. канд.биол.наук, Новосибирск, 2004.- 152с

34. Макарчук Н.Е. Обоняние и поведение. Киев, 2000.- 134с

35. Млекопитающие Казахстана/ в 4-х т., Т.1, ч.2.- Алма-Ата, Наука, 1977

36. Мошкин М.П., Плюснин Ю.М., Герлинская Л.А., Марченко О.В., Евсиков В.И. Эндокринная функция гонад и агрессивность самцов водяной полевки на спаде численности природной популяции//Экология, 1984; 4.- С. 51-58

37. Мошкин М.П. Роль стресса в поддержании популяционного гомеостаза млекопитающих: Автореф дис.докт. биол. наук, 1989.- 21с

38. Мошкин М.П., Тамагава А., Колосова И.Е., Гелинская Л.А., Ивакура Е., Эндо Е. Влияние дефицита интерлейкина-1 на социальное поведение лабораторных мышей//Медицинская иммунология, 2001а; 3(3).- С.449-456

39. Науменко Е.В., Осадчук А.В., Серова Л.И., Шишкина Г.Т., Генетико-физиологические механизмы регуляции функцией семенников, Новосибирск: Наука, 1983.- 195с

40. Новиков С.Н. Феромоны и размножение млекопитающих: Физиологические аспекты.- Ленинград: Наука, 1988.- 168с

41. Объекты биологии развития/ под ред. Детлаф Т.А.-М: Наука, 1975.-352с

42. Панин В.Я. Гельминтофауна грызунов Западного Казахстана/ Труды Ин-та зоологии АН КазССР, 1956; 5.-С.46

43. Пегельман С.Г. Забота о потомстве в сообществах мышевидных грызунов/Вопросы териологии. Поведение млекопитающих/ под ред.

44. B. Е. Соколова.- М: Наука, 1977.- 292 с

45. Попова Н.А. Иммунология в 2-х т.- Н-ск: НГУ.-1999

46. Сибиряк С.В. Цитокины как регуляторы цитохром Р-450 зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты//Медмассмедиа, 2003;2

47. Симонов П.В. Эмоциональный мозг.- М: Медицина, 1981.- 180с

48. Соколов В.Е., Зинкевич Э.П. Химическая коммуникация млекопитающих//Наука и человечество.- М: Знание, 1979,- С.129-137

49. Соколов В.Е., Ушакова Н.А., Шубкина А.В., Перфилова Т.В. Взаимосвязь между ценным мехом и бактериальной микрофлорой в зависимости от физиологического состояния// Докл. РАН, 1992; 323.1. C. 980-983

50. Соколов В.Е. Избранные труды: т.2 Поведение, экология, охрана млекопитающих.- М: Наука, 2003.- 366с

51. Солдаткина М.А. Иммунохимическое исследование ЛПС Pseudomonas cerapia: Автореф. дис. канд. биол. наук. Киев, 1989. - 21с

52. Соловьева А.В. Роль обоняния в распознавании пола у млекопитающих (на примере грызунов): Автореф. дис. канд. биол. наук -М., 2000.-21с

53. Суринов Б.П., Карпова Н.А. Жовтун Л.П. Ольфакторный стресс: динамика иммуносупрессии у мышей с различным генотипом// Иммунология, 2004; 25 (3).- С. 183-185

54. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М: Мир, 1989 - 656с

55. Тинберген Н. Социальное поведение животных/ пер.с англ.- М.: Мир, 1993.- 152с

56. Фонталин Л.Н. Молекулярно-клеточные механизмы иммунологической толерантности.-М: Наука, 1994.- 104с

57. Фримель X., Брок И. Основы иммунологии.- М: Мир, 1986.- 254с

58. Химическая коммуникация животных/отв.ред. Соколов В.Е.- М: Наука, 1986.- 326с

59. Хмельницкий O.K., Белянин В.Л. Иммунитет, воспаление и эндокринная система.- Л.: Медицина, 1984. 168с

60. Чард Т. Радиоиммунологические методы.- М: Мир, 1981.- 248с

61. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев, 1979 -160с

62. Шарецкий А.Н., Суринов Б.П., Абрамова М.Р., Карпова Н.А., Кулиш Ю.С. Иммуносупрессивные и аттрактивные летучие выделения мышей, стимулированных антигенами//Иммунология, 2004; 25(6).- С. 343-345

63. Шилов И.А.Экология,- М.: Высш. шк., 1998.- 530с

64. Шлегель Г. Общая микробиология.- М.: Мир, 1987.- 567с

65. Шмидт-Ниельсон К. Физиология животных: Приспособление и среда, книга 2.-М.: Мир, 1982.- 384 с

66. ЭскинИ.А. Основы физиологии эндокринных желез.-М., 1975.- 175с

67. Abe R. Regulation of immune response by T-cell co-signaling//Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaichi., 2005; 28 (1).- p. 21-32

68. Ader R., Felten D., Cohen N./Psychneuroimmunology, 2001 (1-2)

69. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity, Nature published group// http://immunol.nature com., 2001

70. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3// Nature, 2001; 413.- p.732-738

71. Allen J.A., Diemer Т., Janus P., Hales K.H., Hales D.B., Bacterial Endotoxin Lipopolysaccharide and Reactive Oxygen Species Inhibit Leydig Cell Steroidogenesis via Perturbation of Mitochondria//Endocrine, 2004 Dec;25(3).- p.265-276

72. Anderson P.K., Hill J.L. Mus musculus: Experimental induction of territory formation//Science, 1965; 148. p. 1753-1755

73. Anisman H., Merali Z. Cytokines, stress, and depressive illness//Brain, Behavior and Immunity, 2002; 16.- p. 513-524

74. Apanius V. Reproductive effort and parasite resistence: Evidence for an energetically based trade-off7/Journ. of Ornitology, 1994; 135.- p. 404

75. Araujo D.M., Lapchak P.A., Collier В., Quirion R. Localization of IL-2 immunoreactivity and IL-2 receptors in the rat brain: Interaction with the cholinergic system//Brain Research., 1989; 498.- p. 257-266

76. Arkin A, Saito T.R., Takahashi K, Amao H, Aoki-Komori S, Takahashi K.W. Age-related changes on marking, marking-like behavior and the scent gland in adult Mongolian gerbils (Meriones unguiculatus)// Exp Anim., 2003; 52(1).- p.17-24

77. Arnott M.A., Cassella J.P., Aitken P.P. Social interactions of mice with congenital Toxoplasma infection//J.Hay Ann. Trop. Med. Parasitol., 1990; 84 (2).-p. 149-156

78. Aubert A., Goodall G., Dantzer R., Gheusi G. Differential effects of lipopolysaccharide on pup retrieving and nest building in lactating mice//Brain Behav Immun., 1997; 11 (2).- p. 107-118

79. Aubert A., Dantzer R., The taste of sickness: Lipopolysaccharide-induced » finickiness in rats//Physiol Behav., 2005 Mar. 16;84 (3).- p.437-44

80. Avitsur R., Pollak Y., Yirmiya R., Different receptor mechanisms mediate the effects of endotoxin and interleukin-1 on female sexual behavior//Brain Res., 1997; 773.-p. 149-161

81. Avitsur R., Cohen E., Yirmiya R. Effects of interleukin-1 on sexual attractivity in a model of sickness behavior//Physiol Beh., 1998; 63.- p.25-30

82. Avitsur R., Yirmiya R. Cytokines inhibit sexual behavior in female rats: I. Synergistic effects of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1//Brain Behave Immun., 1999; 13.-p. 14-32

83. Bakker J., Honda S., Harada N., Balthazart J. Sexual partner preferencerequires a functional aromatase (cyp 19) gene in male mice//Hormones and

84. Behavior., 2002; 42.-p. 158-171

85. Bakker J. Sexual differentiation of the neuroendocrine mechanisms regulating mate recognition in mammals//J.of Neuroendocrinology, 2003; 15.- p.615-621

86. Ban E., Haour F., Lenstra R. Brain interleukin 1 gene expression induced by peripheral lipopolysaccharide administration//Cytokine, 1992; 4.- p.48-54

87. Bannermann D.D., Paape M.J., Hare W.R., Sohn E.J. Increase levels of LPS-binding protein in bovine blood and milk following bacterial lipopolysaccharide challenge//J.Dairy Sci., 2003; 86 (10).- p.3128-3137

88. Barnard C.J., Behnke J.M., Gage A.R., Brown H., Smithurst P.R., Maternal effects on the development of social rank and immunity trade-offs in male laboratory mice//Proceed. Of the Royal Soc of London, Ser В., 1998; 265,-p.2087-2093

89. Barnett S.A. The rat: A study in behavior/Chicago: Univ.Chicago Press.-♦ 1975.-418 p.

90. Batty J., Plasma levels of testosterone and male sexual behaviour in strains of the house mouse (Mus musculus)//Anim Behav., 1978; 26(2).- p.339-348

91. Beishuizen A, Thijs LG. Endotoxin and the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis//J Endotoxin Res., 2003; 9(1).- p.3-24

92. Beishuizen A, Thijs LG. The immunoneuroendocrine axis in critical illness: beneficial adaptation or neuroendocrine exhaustion?//Curr Opin Crit Care., 2004; 10(6).-p.461-467

93. Besedovsky H., Sorkin E. Change in blood hormone levels during the immune response//Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1975; 150,- p.466-470

94. Beynon R.J., Veggerby С., Payne C.E., Robertsone D.H., Gaskell S.J., Humphries R.E., Hurst J.L. Polymorphism in major urinary proteins: molecular heterogeneity in a wild mouse population//.!. Chemical Ecology., 2002; 28.- p. 1429-1446

95. Bilbo S.D., Klein S.L., DeVries A.C., Nelson RJ. Lipopolysaccharide facilitates partner preference behaviors in female prairie voles// Physiol.Behav., 1999; 12 (1-2).- p. 151-156

96. Bilbo S.D., Nelson R.J., Sex steroid hormones enhance immune function in male and female Siberian hamsters//Am J Physiol Integr Comp Physiol., 2001; 280.- p. 207-213

97. BlalockE. The immune system our sixth sense//Immunologist., 1994; 2 (1).- p.8-15

98. Blumer D., Migeon C. Hormone and hormonal agents in the treatment of aggression//J Nerv Ment Dis., 1975; 160(2-1).- p.127-137

99. Bond H.E. A sex-associated protein in liver tissue of the rat and its response to endocrine manipulation//Nature, 1962; 196,- p.242-244

100. Bonneaud K., Mazuc J., Gonzalez J., Haussy C., Chastel O., Faivre В., Sorci G. Assessing the cost of mounting an immune response//Am.Nat., 2003; 161 (3).- p.367-379

101. Bower J.M. Alexander B.K. Mice: Individual recognition by olfactory cues//Science, 1967; 158.-p.1208-1210

102. Bret-Dibat J.L., Bluthe R.M., Kent S., Kelley K.W., Dantzer R. Lipopolysaccharide and interleukin-1 depress food-motivated behavior in mice by a vagal-mediated mechanism//Brain Behav Immun., 1995; 9(3).- p. 242-246

103. Brown R. What is the role of the immune system in determining individually distinct body odours?//Int. J. Immunopharmc., 1995; 17.- p. 655-661

104. Buchanan K.L., Catchpole C.K., Lewis J.W., Longe A. Song as anindicator of parasitism in the sedge warbler//Anim. Behav., 1999; 57.-p.307.314

105. Cavaggioni A., Mucignat-Caretta C., Major urinary proteins, a2U-globulins and aphrodisin//Biochimica et Biophysica Acta, 2000; 1482.- p. 218-228m

106. Chaby R., Strategies for the control of LPS-mediated pathophysiological disorders//Drug Discov Today., 1999; 4(5).- p.209-221

107. Clausing P., Haemish A., Gunter B. Mengo virus-induced corticosterone levels in group- and individually housed mice//J. Experim. Animal. Sci., 1994/95; 37.-p.79-89

108. Clayton D.H. The influence of parasites on host sexual selection//Parasitology Today, 1991; 7.- p. 329-334

109. ClissoldP.M., Hainey S., Bishop J.O., Mess enger RNAs coding for mouse major urinary proteins are differentially induced bytestosterone//Biochem Genet., 1984; 22(3-4).- p.379-387

110. Creel S., Social dominance and stress hormones//Trends in Ecology & Evolution., 2001; 16(9).- p.491-497

111. Cross-Mellot S.K., Roberts S., Kavaliers M., Ossenkopp K.P. Activation of the immune system in rats with lipopolysaccharide reduces voluntary sucrose intake but not intraoral intake//Pharmacol Bichem Behav., 2003; 76(1).- p.153-159

112. Crowcroft, P., Rowe, F.P. Social organization and territorial behaviour in the wild house mouse (Mus musculus L.)//Proc. Zool. Soc. Lond., 1963;140.-p.517-531

113. Dantzer R., Bluthe R.M., Auber A., Goodall G., Bret-Dibat J.L., Kent Ф S., Goujon E., Laye S., Parnet P., Kelley W. Cytokine actions on behavior//

114. Roth well NJ (ed), Cytokines in nervous system. Chapman and Hall, 1996.-p. 117-144

115. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: Where do we stand?//Brain, Behavior and Immunity, 2001; 15.- p. 7-24

116. Darwish M.A., Veggerby C., Robertson D.H., Gaskell S.J., Hubbard S.J., Martinsen L., Hurst J.L., Beynon R.J. Effect of polymorphisms on ligand binding by mouse major urinary proteins//Protein Sci., 2001; 10.- p. 411-417

117. Deitch E. Bacterial translocation of the gut flora//J.Trauma, 1991; 30 (12).- p. 184-189

118. Dias M.B., Almeida M.C., Carnio E.C., Branco L.G. Role of nitric oxide in tolerance to lipopolysaccharide in mice//J. Appl Physiol., 2004; 98(4).-p. 132-137

119. Dray A., Bevan S. Inflammation and hyperalgesia: highlighting the team effort//Trends Pharmacol Sci., 1993; 14 (8).- p.287-290

120. Dray A., Perkins M. Bradykinin and inflammatory pain//Trends Neurosci., 1993; 16(3).- p. 99-104

121. Drickamer L.C. Oestrus female house mice discriminate dominant from subordinate males and sons of dominants from sons of subordinates by odour cues//Anim. Behav., 1992; 43.- p. 868-880Щ

122. Drickamer L.C. Urine marking and social dominance in male house mice (Mus musculus <&>/w&sfrcw.s)//Behavioural Processes., 2001; 53.- p. 113120

123. Dunlap K.D., Schall J.J. Hormonal alterations and reproductive inhibition in male fence lizards infected with the malarial parasite//Physiol. Zool., 1995; 68.-p. 608-621

124. Dunn A.J. Systemic IL-1 administration stimulates hypothalamic nonrepinephrine metabolism paralleling the increased plasma corticosterone//Life Sciences., 1988; 43.- p. 429-435

125. Dunn A.J., Powell M.L., Meitin C., Small P.A. Virus infection as a stressor: influenza virus elevates plasma concentration of corticosterone, and brain concentrations of MHPG and tryptophan//Physiol. Behav., 1989; 45.-p. 591-594

126. Dunn A.J., Welch J. Stress- and endotoxin-induced increases in brain tryptophan and serotonin metabolism depend on sympathetic nervous system activity//J Neurochem., 1991; 57(5).-p. 1615-1622

127. Dunn A.J. Infection as a stressor: a cytokine-mediated activation of the hypotalamo-pituitary-adrenal axis?//Ciba Found Symp., 1993; 172.- p. 226-242

128. Ferkin M.H., Johnston R.E., Roles of gonadal hormones in control of five sexually attractive odors of meadow voles (Microtus pennsylvanicus)// Horm Behav., 1993; 27(4).- p. 523-538

129. Ferkin M.H., Sorokin E.S., Renfroe M.W., Jonston R.E., Attractiveness of male odors to females varies directly with plasma testosterone concentrations in meadow voles//Physiol. Behav., 1994; 55.- p. 347-353

130. Ferkin M.H., Sorokin E.S., Johnston R.E., Effect of prolactin on the attractiveness of male odors to females in meadow voles: independent and additive effects with testosterone//Horm. Behav., 1997; 31.- p. 55-63

131. Finlayson J.S., Asofsky R., Potter M., Runner C.C. Major Urinary ^ Protein complex of normal mice: origin//Science, 1965; 149.- p. 981-982

132. Fishkin R. J., Winslow J.T. Endotoxin-induced reduction of social investigation by mice: interaction with amphetamine and anti-inflammatory drugs//Psychopharmacol. 1997; 132.-p. 335-341

133. Flower D.R. The lipocalin protein family: structure and function//Biochem., 1996; 318.-p. 1-14

134. Folstad I, Karter A.I. Parasites, bright males and the immunocompetence handicap//Amer.Nat., 1992; 139(3).-p. 603-622

135. Franklin A.E., Engeland C.G., Kavaliers M., Ossenkopp K. Lipopolysacchride-induced hupoactivity and behavioral toleranceЩdevelopment are modulated by the light-dark cycle in male and female rats// Psychopharmacology., 2003; 170(4).- p.399-408

136. Freeland W.J. Parasitism and behavioural dominance among male mice//Science, 1981; 213 (24).- p.461-462

137. Gaab J., Rohleder N., Heitz V., Engert V., Schad Т., Schurmeyer Т.Н., Ehlert U. Stress-induced changes in LPS-induced pro-inflammatory cytokine production in chronic fatigue syndrome// Psychoneuroendocrinology., 2005 Feb;30(2).- p. 188-98

138. Gerlinskaya L.A., Rogova O.A., Yakushko O.F., Evsikov V.I. Female • olfactory choice and its influence on pregnancy in mice//Advances in the

139. Biosciences., 1995; 93.- p. 297-302

140. Gonzalez G., Sorci G., Smith L., De Lope F. Testosterone and sexual signaling in male house sparrows (Passer domesticus)//Behav Ecol Sociobiol., 2001; 50.- p. 557-562

141. Granger D.A., Hood K.E., Ikeda S.C., Reed C.L., Jones B.C., Block M.L. Effects of peripheral immune activation on social behavior and adrenocortical activity in aggressive mice//Aggressive Behavior, 1997; 23.-p. 93-105

142. Grossman Ch.J. Interactions between the gonadal steroids and the immune system//Science., 1985; 227.- p. 257-261

143. Habu S., Watanobe H., Yasujima M., Sud T. Different roles of brain interleukin 1 in the adrenocorticotropin response to central versus peripheral administration of lipopolysaccharide in the rat //Cytokine, 1998; 10 (5).-p.390-394

144. Hart B.L., Behavioral adaptation to pathogens and parasites// Neurosci. Biobehav. Rev., 1990; 14(3).- p. 273-294

145. Hart B.L. Behavioural defense against parasites: interaction with parasite invasiveness//Parasitology., 1994; 109.-p. 139-151

146. Hayashi F., Smith K.D., Ozinsky A., Hawn T.R., Yi E.C., Goodleft D.R., Eng J.K., Akira S., Underhill D.M., Aderem A. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5//Nature., 2001; 410.-p. 1099-1103

147. Hayashi Т., Adachi Y., Hasegawa K., Morimoto M., Less sensitivity for late airway inflammation in males than females in BALB/c mice// Scandinavian Journal of Immunology., 2003; 57.- p. 562-567

148. Heght G. Bugs and barriers: enteric pathogens exploit yet another epithelial function//News Physiol.Sci., 1995;10.-p. 160-166

149. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai Т., Kaisho Т., Sato S., Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K., Akira S. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA//Nature., 2000; 408.- p. 740-745

150. Hurley J.C. Endotoxemia and Gram-negative bacteremia as predictors of outcome in sepsis: a meta-analysis using ROC curves//J.Endotoxin Res., 2003; 9(5).-p.271-279

151. Hurst J.L. Behavioural variation in wild house mice Mus domesticus ^ Rutty: a quantitative assessment of female social organization//Anim

152. Behav., 1987; 35.- p. 1846-1857

153. Hurst J.L., Fang J., Barnard C.J. The role of substrate odours in maintaining social tolerance between male house mice, Mus musculus domesticus I IAmm. Behav., 1993; 45.- p. 997-1006

154. Hurst J.L., Payne C.E., Nevison Ch.M., Marie Amr D., Humphries R.E., Robertson D.H.L., Cavaggioni A., Beynon R.J. Individual recognition in mice mediated by major urnary proteins//Nature., 2001 ;414(6).- p. 631634

155. Jansky L., Vybiral S., Pospisilova D., Roth J., Dornard J., Zeisbergerw

156. E., Kaminkova J. Production of systemic and hypothalamic cytokines during the early phase of endotoxin fever//Neuroendocrinology, 1995; 62.- p.55-61

157. Jemiolo В., Alberts J., Sochinski-Wiggins S., Harvey S., Novotny M. Behavioural and endocrine responses of female mice to synthetic analogs of volatile compounds in male urine//Anim. Behav., 1985; 33.- p. 1114-1118

158. Jonson D., al-Shawi R., Bishop J.O. Sexual dimorphism and growth hormone induction of murine pheromone-binding proteins//J. Mol. Endocrinol., 1995; 14.- p. 21-34

159. Johnson JD, O'Connor KA, Hansen MK, Watkins LR, Maier SF.

160. Effects of prior stress on LPS-induced cytokine and sickness responses//Am

161. J Physiol Regul Integr Comp Physiol., 2003; 284(2).- p. 422-432

162. Johnston R.E., Kwan M. Vaginal scent marking: effects on ultrasonic calling and attraction of male golden hamsters//Behav Neural Biol., 1984; 42(2).-p. 158-168

163. Kakucska I., Qi Y., Clark B.D., Lechan R.M. Endotoxin-induced corticitropin releasing hormone gene expression in the hypothalamic paraventricular nucleus is mediated centrally by interleukin-1// Endocrinology, 1993, 133.- p. 815-821

164. Kamitani W., Ono E., Yoshino S., Kobayashi Т., Taharaguchi S., Lee

165. B.J., Yamashita M., Kobayashi Т., Okamoto M., Taniyama H., Tomonagaw>

166. K., Ikuta K. Glial expression of Borna disease virus phosphoprotein induces behavioral and neurological abnormalities in transgenic mice//Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100(15).- p. 8969-8974

167. Kataranovski M., Radojcic L., Prokic V., Vojvodic D. Presence of interleukin-8 and the IL-1 receptor antagonist in the cervical mucus of fertile and infertile women//Vojnosanit Pregl., 2004; 61(4).- p.359-364

168. Kavaliers M., Colwell D.D. Aversive responses of female mice to the odors of parasitized males: neuromodulatory mechanisms and implications for mate choice//Ethology, 1993; 95.- p. 206-212m

169. Kavaliers M., Colwell D.D. Discrimination by female mice between the odours of parasitized and non-parasitized males//Proc. Royal Society Lond. В., 1995a; 261.-p. 31-35

170. Kavaliers M., Colwell D.D. Odours of parasitized males induce aversive response in female mice//Anim. Behav., 1995b; 50.- p. 1161-1169

171. Kavaliers M., Colwell D.D., Ossenkopp K-P., Perrot-Sinal T.S. Altered responses to female odors in parasitized male mice: neuromodulatory mechanisms and relations to female choice//Behav. Ecol. Sociobiol., 1997; 40.- p. 373-384

172. Kavaliers M., Colwell D.D., Choleris E., Parasitized female mice display reduced aversive responses to the odours of infected males//Proc. R. Soc. Lond. В., Biol. Scin., 1998; 265 (1401).- p. 1111-1118

173. Keith L., Bush I.M., Dranieks A., Krotoszynski B.K. Changes of vaginal odors of 6 patients under nitrofurazone treatment. A study in applied olfactorics//J ReprodMed., 1970; 4.- p. 69-76

174. Kent R.M., Bluthe R.M., Dantzer R., Hardwick A.J., Kelley K.W., Roth well N.J., Vannice J.L. Different receptor mechanisms mediate the pyrogenic and behavioral effects of IL-1//Proceedings of the Nationalm

175. Academy of science of USA, 1992; 82.- p. 9117-9120

176. Kiesecker J.M., Skelly D.K., Beard K.H., Preisser E. Behavioral , reduction of infection risk//Ecology, 1999; 96.- p. 9165-9168

177. Klein S.L., Gamble H.R., Nelson R.J. Trichinella spiralis infection in voles alters female odor preference but not partner preference//Behav Ecol Sociobiol., 1999; 45.-p. 323-329

178. Kokko H., Ranta E., Ruxton G., Lundberg P. Sexually transmitted disease and the evolution of mating systems//Evolution Int J Org Evolutio,2002; 56(6).-p. 1091-1100

179. Kruczek M. Female bank vole (Clethrinomys glareolus) recognition: preference for the stud male//Behav. Process, 1998; 43.- p. 229-237

180. Krueger J.M., Obal F.Jr., Kapas L., Fang J. Brain organization and sleep function//Behav Brain Res. 1995; 69 (1-2).- p. 177-185

181. Laflamme J., Akoum A., Leclerc P. Induction of human sperm capacitation and protein tyrosine phosphorylation by endometrial cells and interleukin-6//Mol Hum Reprod., 2004; 11(2).- p. 141-150

182. Lagerspetz K., Lagerspetz K. Change in the aggressiveness of mice Щ resulting from selective breeding, learning and social isolation// Scand J

183. Psychol. 1971; 12 (4).- p. 241-248

184. Lane S.E., Neuhaus O.W. Multiple forms of a2u a sex-dependent urinary protein of the adult male rat//Biochim. Biophys. Acta, 1972; 263.- p, 433-440

185. Larson S.J., Dunn A.J. Behavioral effects of cytokines/ZBrain, Behavior and Immunity, 2001; 15.- p. 371-387

186. Laye S., Parnet P., Goujon E., Dantzer R. Peripheral administration of lipopolysaccharide induces the expression of cytokine transcripts in the brainщand pituitary of mice//Molecular Brain Research, 1994; 27.- p. 157-162

187. Lazaron V., Leslie D.B., Wasiluk K.R., Vietzen P.S., Dunn D.L. Molecular anatomy of the pro-inflammatory catalytic activity of lipopolysaccharide-binding protein (LBP)//J.Surg Res., 2003; 114(2).- p. 289-290

188. Lee C.T., Griffo W. Early androgenization and aggression pheromone in inbred mice//Horm Behav., 1973; Sep;4(3).- p. 181-189

189. Leshner A.J. Pituitary-adrenocortical effects on intermale agonistic behaviour//Hormones and aggressive behavior, 1983.- p. 393-404

190. Litvinova E.A., Kudaeva O.T., Mershieva L.V., Moshkin M.P. High level of circulating testosterone abolishes decline in scentattractiveness in antigen-treated male mice//Anim Behav., 2005; 69.- p. 511-517

191. Lochmiller R.L., Deerenberg Ch., Trade-offs in evolutionary immunology: just what is the cost of immunity?//Oikos, 2000; 88.- p. 87-98

192. Loehle C., Social barriers to pathogen transmission in wild animal populations//Ecology, 1995; 76.- p. 326-335

193. Lombardi JR, Vandenbergh JG, Whitsett JM. Androgen control of the sexual maturation pheromone in house mouse urine//Biol Reprod., 1976; Sep; 15(2).- p. 179-86

194. Lopez H.H., Olster D.H., Ettenberg A. Sexual motivation in the male rat: the role of primary incentives and copulatory experience/ZHormones andbehavior., 1999; 36.- p. 176-185

195. Madden K.S., Felten D.L. Sympathetic nervous system modulation of the immune sister//J. Neuroimmunol., 1995; 49.- p. 67-75

196. Marchlewska-Koj A. Olfactory and ultrasonic communication in Bank voles//Pol. J. Ecol., 2000; 48.- p. 11-20

197. Mazzocchi G., Gottardo G., Nussdorfer G. A local immune-endocrine interaction may mediate rat adrenal glucocorticoid response to bacterial endotoxins//Life Science., 1998; 62 (19).-p. 1783-1787

198. Matsuoka Y, Furuyashiki T, Bito H, Ushikubi F, Tanaka Y,

199. Kobayashi T, Muro S, Satoh N, Kayahara T, Higashi M, Mizoguchi A,

200. Shichi H, Fukuda Y, Nakao K, Narumiya S. Impaired adrenocorticotropic hormone response to bacterial endotoxin in mice deficient in prostaglandin E receptor EP1 and EP3 subtypes//Proc Natl Acad Sci U S A, 2003; 1; 100(7).-p. 4132-4137

201. Medzhitov R., Janeway Jr.C.A. Innate immunity: the virtues of a non-clonal system ofrecognition//Cell., 1997; 91.- p. 295-298

202. Merlot E., Moze E., Dantzer R., Neveu PJ. Suppression of restraint-induced plasma cytokines in mice pretreated with LPS//Stress, 2002; (2).-p. 131-135m

203. Michel O. Role of lipopolysaccharide (LPS) in asthma and other pulmonary conditions//J.Endotoxin Res., 2003; 9(5).- p. 293-300

204. Millesi E., Hoffmann I.E., Steurer S., Metwaly M., Dittami J.P., Vernal changes in the behavioral and endocrine responses to GnRH application in male European ground squirrels//Horm Behav., 2002; 41(1).-p. 51-58

205. Moller A.P. Parasite load reduces song output in a passerine bird// Anim. Behav., 1991; 41.- p. 723-730

206. Moret Y., Schmid-Hempel P. Survival for immunity: the price of immune system activation for bumblebee-workers//Science., 2000; 290.- p. 1166-1168

207. Moret Y., Schmid-Hempel P., Social life-history response to individual immune challenge for workers of Bombus terrestris L.\ a possible new cooperative phenomenon//Ecol. Letters., 2004; 7.- p. 146-152

208. Moshkin M.P., Dobrotvorsky A.K. Variability of immune response to heterologous erythrocytes during population cycles of red and bank voles// Oikos, 1998; 82.-p. 131-138Щ

209. Moshkin M.P., Gerlinskay L.A., Evsikov V.I., The role of the immune system in behavioral strategies of reproduction//.!, of Reproduction and Development, 2000; 46.- p. 341-365

210. Moshkin M.P., Kolosova I.E., Novikov Eu.A., Litvinova E.A., Mershieva L.V., Мак V.V., Petrovskii D.V. Co-Modulation of the immune function and the reproductive chemosignals//Asian-Aust J Anim Sci., 2001; 14.- p. 43-51

211. Moshkin, M. P., Gerlinskaya, L. A., Morozova, O., Bakhvalova, V., Evsikov, V. I. Behaviour, chemosignals and endocrine functions in male mice infected with tick-borne encephalitis virus // Psychoneuroendocrinology, 2002; 27(5).- p. 603-608

212. Mowat A.M. Dietary modification food dependent autoimmunity in celiac disease//Gut., 1998; 43(5).- p. 599-600

213. Nakae S., Asano M., Horai R., Sakaguchi N., Iwakura Y IL-1 enhances T-cell-dependant antibody production through indiction of CD 40 ligand and OX 40 on T cells//J.Immunol., 2001; 167.- p. 90-97

214. Nallella K.P., Allamaneni S.S., Pasqualotto F.F., Sharma R.K., Thomas A.J., Agarwal A., Relationship of interleukin-6 with semen characteristics and oxidative stress in patients with varicocele//Urology., 2004; 64(5).-p. 1010-1013

215. Nistico G., De Sarro G. Behavioral and electrocortical spectrum power effects after microinfusion of lymphokines in several areas of the rat brain//Ann NY Acad Sci., 1991; 621.-p. 119-134

216. Norberg A., Sandstrom S., Norberg В., Eriksson S., Sandman P.O. The urine smell around with urinary incontinence. The production of ammonia in ordinary diapers and in diapers impregnated with copper acetate//Gerontology, 1984; 30.- p. 261-266

217. Novikov E., Moshkin M. Sexual maturation adrenocortical function and population density of red-backed vole (Cl.rutilus)// Mammalia, 1999; 62(4).- p. 520-540

218. Novikov Eu, Petrovski P., Kolosova I., Steinlechner St., Moshkin M. Interactions between intruders and residents in the mole vole (.Ellobius talpinus)// Acta Zoologica Sinica, 2004; 50(1).- p. 19-26

219. Novotny M.V., Harvey S., Jemiolo В., Alberts J. Synthetic pheromones that promote inter-male aggression in male//Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 1985; 82.- p. 2059-2061

220. Novotny M.V. Pheromones, binding proteins and receptor responses in rodents// Biochemical Society Transactions, 2003; 31(1).- p. 117-122

221. O'Dowd T.C., Bourne N. Inventing a new diagnostic test for vaginal infection//British Med. J., 1994; 309.- p. 40-42

222. Ogawa S., Gordan J.D., Taylor J., Lubahn D., Korach K., Pfaff D.W. Reproductive functions illustrating direct and indirect effects of genes on behavior//Horm Behav., 1996; 30(4).- p. 487-494

223. Щ 217. Paquet J.G. Mitogenic and protective activity associated with alipopolysaccharide from Coxiella burnetii//Can J Microbiol., 1978, 24 (12).-p. 1616-1618

224. Penn D., Potts W.K. Chemical signals and parasite-mediated sexual selection//Trends Ecol Evol., 1998a; 13(10).- p. 391-396

225. Penn D., Potts W. MHC-disassortative mating preferences reversed by cross-fostering//Proc. R. Soc. bond. В., 1998b; 265.- p. 1299-1306

226. Penn D.J., Schneider G., White K., Slev P., Potts W.K., Influenza infection neutralizes the attractiveness of male odor to female mice (Musmmusculus)//Ecology., 1998c; 104.- p. 685-694

227. Penn D.J., Potts W.K. The evolution of mating and majorhistocompatibility complex genes//Am Nat., 1999; 153-p. 145-164

228. Petrovsky N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune interaction//Immunology and Cell Biology., 2001; 79.- p. 350-357

229. Pinxten R., De Ridder E., Balthazart J., Eens M. Context-dependent effects of castration and testosterone treatment on song in male European starlings//Horm Behav., 2002; 42(3).- p. 307-318

230. Pitossi F., del Rey A., Kabiersch A., Besedovsky H.O., Induction of cytoline transcripts in the CNS and pituitary following peripheral administration of endotoxin to mice//Jorn. Of Neurosci Res., 1997; 46.- p. 287-298

231. Plata-Salaman C.R. Immunomodulators and feeding regulation: a humoral link between the immune and nervous systems//Brain Behav Immun., 1989; 3(3).-p. 193-213

232. Polak M., Starmer W.T. Parasite-induced risk of mortality elevates reproductive effort in male drosofila//Proc. R. Soc. Lond. В., 1998; 265.- p. 2197-2201

233. Poltorak A., Ricciardi-Castagnoli P., Citterio S., Beutler B. Physical contact between lipopolysaccharide and Toll-like receptor 4 revealed by genetic complementation//Proc Natl Acad Sci USA, 2000; 97.- p. 2163-2167

234. Pyter L.M., Samuelsson A.R., Quan N., Nelson R.J. Photoperiodalters hypothalamic cytokine gene expression and sickness responses following immune challenge in female Siberian hamsters (Phodopus SMttgoras)//Neuroscience, 2005; 131(4).- p. 779-784

235. Qureshi S.T., Lariviere L., Leveque G., Clermont S., Moore K.J., Gros P., Malo D. Endotoxin-tolerant mice have mutation in Toll-like receptor 4 (TLR4)//J Exp Med., 1999; 189(4).- p. 615-625

236. Rakoff-Nahoum S.,Paglino J., Eslami-Varzaneh F., Edberg S., Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors iswrequired for intestinal homeostasis//CelL, 2004; 1118.- p. 229-241

237. Reimer J.D., Petras M.L., Breeding structure of the house mouse, Mus musculus, in a population cage//J Mammal., 1967; 48(1).- p. 88-99ft

238. Rettori V., Jurcovicova J., McCann S.M., Central action of IL-1 in altered the release of TSH, growth hormone and prolactin in the male rat// Journ of Neurosci Res., 1987; 18.-p. 179-183

239. Reyes Vazquez C., Pr.Gomez В., Georgiades J.A., Dafny N. Alpha and gamma interferons effects on cortical and hippocampal neurons. Microiontophoretic application and single cell recording//Intern Journ of Neurosci., 1984; 25.- p. 113-121

240. Rivest S., River C. Central mechanisms and sites of action involved in the inhibitory effect of CRF and cytokines on LHRH neuronal activity// Annalis. Of the New York Academy of Sciences, 1993; 697.- p. 117-141

241. Rivier C., Vale W. In the rat, IL-1 alpha acts at the level of the brain and the gonads to interfere with gonadotropin and sex steroid secretion// Endocrinology, 1989; 124.-p. 2105-2109

242. Rivier C. Inhibitory effect of neurogenic and immune stressors on testosterone secretion in rats // Neuroimmunomodulation, 2002; 10 (1).- p. 17-29

243. Robertson D.H.L., Beynon R.J., Evershed R.P., Extraction, characterization, and binding analysis of two pheromonally active ligandsassociated with major urinary protein of House mouse (Mus musculus)//}.

244. Chemical Ecology, 1993; 19(7).-p. 1405-1415

245. Rotiroti D., Ciraco E., Germana G.P., Naccari F., Gratteri S., Laura R., Abbate F., Germana G. Stimulatory effects on lactotrophs and crop-sac of IL-1 and IL-2 in pigeons (Columba //vza)//Functional Neurology, 1993; 8.-p. 205-210

246. Roy S.R., Schiltz A.M., Marotta A., Shen Y., LiuA.H. Bacterial DNA in house and farm barn dust//J.Allergy Clin.Immunol., 2003; 112 (3).- p. 571-578

247. Ruby N.F., Nelson R.J., Licht P., Zucker I. Prolactin and testosterone inhibit torpor in Siberian hamsters//Am J Physoil., 1993; 264 (lPt2).- p. 123-128

248. Rudiger W. Differential diagnostic significance of smell in disease of the upper respiratory tract//Med. Welt., 1970; 9.- p. 340-345

249. Saino N., Moller A.P., Parasites, immunology of hosts and hosts sexual selection//.!. Parasitol., 1994; 80.- p. 850-858

250. Saino N., Stradi R., Ninni P., Pini E., Moller A.P. Carotenoids, signals and immunity//Am Nat., 1999; 154.- p. 441-448

251. Sapolsky R., Bugs in the brain//Scientific American, 2003; 3.- p.70-73

252. Sauder C., Wolfer D.P., Lipp H.P., Staeheli P., Hausmann J. Learning deficits in mice with persistent Borna disease virus infection of the CNS associated with elevated chemokine expression//Behav Brain Res., 2001; 120(2).-p. 189-201

253. Schiepers O.J., Wichers M.C., Maes M. Cytokines and major depression//Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2005; 29(2).- p. 201-217

254. Schwandner R., Dziarski R., Wesche H., Rothe M., Kirschning C.J. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by Toll-like receptor 2//J.Biol.Chem., 1999; 274.-p. 17406-17409

255. Shimizu K., Muranaka Y., Fujimura R., Ishida H., Tazume S., Shimamura T. Normalization of reproductive function on germfree mice following bacterial contamination//Exp Anim., 1998; 47(3).-p. 151-158

256. Singh P.B., Herbert J., Roser В., Arnott L., Tucker D., Brown R. Rearing rats in a germ-free environment eliminates their odors of individual ity//J Chem Ecol., 1990; 16.-p. 1667-1682

257. Snyder S.L. Biologic properties of bacterial lipopolysaccharide treated with chroium chloride//Can J Microbiol., 1978; 24 (5).- p. 495-501

258. Strobel S., Mowat A.M. Immune responses to dietary antigens: oral tolerance//Immunol Today, 1998; 19(4).-p. 173-181

259. Susumi H. Social condition influences sexual attractiveness of dominant male mice//Zool. Sci., 1990; 7.- p. 889-894

260. Swiergiel A.H. Decrease in body temperature and locomotor activity as an adaptational response in piglets exposed to cold on restricted feeding//

261. Physiol Behav., 1987; 40(1).-p. 117-125

262. Szyper-Kravitz M., Zandman-Goddaed G., Lahita RG, Shoenfeld Y. The neuroendocrine-immune interactions in systemic lupus erythematosus: a basis for understanding disease pathogenesis and complexity//Rheum Dis Clin North Am., 2005; 31(1).- p. 161-175

263. Todrank J, Heth G, Johnston R.E., Kin recognition in golden hamsters: evidence for kinship odours//Anim Behav., 1998; 55(2).- p.377-386

264. Tuo W., Ott TL., Liu S., Bazer FW Intrauterine unfusion of bacterial lipopolysaccharide (LPS) prior to mating has no adverse effect on fertility, fetal survival and fetal development//Reprod Immunol., 1999;42(1).- p.31-39

265. Turnbull A. V., Rivier C.L. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-^ Adrenal Axis by Cytokines: Actions and Mechanisms of Action//

266. Physiological reviews., 1999, 79(1).-p. 1-71

267. Underhill D.M., Ozinsky A., Hajjar A.M., Stevens A., Wilson C.B., Bassetti M., Aderem A. The Toll-like receptor2 is recruited to macrophage phagosomes and discriminates between pathogen // Nature, 1999; 401.- p. 811-815

268. Ushakova N. A. Concerning the role of the immune system in chemical communications of animals//Adv. Biosci., 1995; 93.- p. 253-257

269. Vabulas R.M., Ahmad-Nejad P., Ghose S., Kirschning C.J., Issels R.D., Wagner H. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway//J.Biol Chem., 2002; 277.- p. 15107-15112

270. Vakharia K, Renshaw D, Hinson JP. Bacterial lipopolysaccharide directly stimulates Cortisol secretion in human adrenal cells//Endocr Res., 2002; 28 (4).- p. 357-361

271. Vitale P.M., Darrow J.M., Duncan M.J., Shustak C.A., Goldman B.D. Effects of photoperiod, pinealectomy and castration on body weight and daily torpor in Djungarian hamsters (Phodopus sungorus)//J Endocrinol., 1985; 106 (3).-p. 367-375

272. Wang S.W., Teng C.S., Induction of feline acquired immune deficiency syndrome by feline leukemia virus: alteration in response to hormones in the hypothalamic-pituitary-gonadal system// Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1995; 208.- p. 404^12

273. Wedekind C., Seebeck Т., Bettens F., Paepke A. MHC-dependent mate preference in human//Proc R Soc Lond В., 1995; 260.- p. 245-249

274. Weidenfeld J., Abramsky O., Ovadia H., Evidence for theinvolvement of the central adrenergic system in IL-1 induced adrenocorticalresponse//Neuropharmacology, 1989; 28.-p. 1411-1414

275. Welch J.B. A detector dog for screwworms (Diptera: Calliphornidae)// J. Econ. Entomol., 1990; 83.- p. 1932-1934

276. Werling D., Jungi T.W. Toll-like receptors linking and adaptive immune response//Veterenary immunology and immunopathology, 2003; 91.-p. 1-12

277. Willis C., Poulin R. Preference of female rats for the odours of non-parasitised males: the smell of good genes// Folia. Parasitol., 2000; 47.- p. 6-10

278. Willson I.T., Jones N.A., Katsh S., Smith S.W. Penetration of the testicular-tubular barrier by horseradish peroxidase induced by adjuvant// AnatRec., 1973; 176(1).-p. 83-100

279. Wynne-Edwards K.E., Lisk R.D. Male-female interactions across the female estrous cycle: a comparison of two species of dwarf hamster (Phodopus campbelli and Phodopus sungorus)//J Comp Psychol., 1987; 101(4).-p. 335-344

280. Yamazaki K., Boyse E.A., Mike V., Thaler H.T., Mathieson B.J., Abbott J., Boyse J., Zayas Z.A. Control of mating preferences in mice by

281. Щ genes in the major histocompatibility complex//J Experim Med., 1976, 144.p. 1324-1335

282. Zahavi A., Mate selection a selection for a handicap//Journal of Theoretical Biology., 1975; 53.- p. 205-214

283. Zala S., Potts W.K., Penn D., Scent-marking displays provide honest signals of health and infection//Behav Ecol., 2004; 15.- p. 338-344

284. Zuk M., Thornhill R., Ligon J.D., Jonson K., Parasites and mate choice in red jungle fowl//Am. Zool., 1990; 30.- p. 235-244

Информация о работе

Кондратюк, Екатерина Юрьевна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2005
ВАК 03.00.08

Диссертация

Влияние бактериального эндотоксина на социальное поведение и эндокринный статус мышей (Mus musculus) и джунгарских хомячков (Phodopus sungorus) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы