Влияние агонистов серотониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

Якупова, Альфия Фаритовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние агонистов серотониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние агонистов серотониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс"

/■/ /

Якупова Альфия Фаритовна

ВЛИЯНИЕ АГОНИСТОВ СЕРОТОНЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ НА СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА В ПОСТНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ

КРЫС

03.03.01- физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 6 ОПТ 2011

Казань-2011

4855495

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Нигматуллина Разина Рамазановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Волков Евгений Михайлович

доктор биологических наук, профессор Аникина Татьяна Андреевна

Ведущая организация - ФГОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Защита состоится «28» октября 2011 года в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49, корпус Б)

Автореферат разослан 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы в последние годы рассматривается с позиций широкого спектра расстройств нейрогормональной регуляции. В этой связи все большее внимание уделяется изучению роли серотонина (5-НТ) в патогенезе атеросклероза [Vanhoutte P. et al., 1986; Cote F. et al., 2004], легочной гипертензии [Launay J.M. et al., 2002; Мустафин A.A., 2007], ишемической болезни сердца [Puri V.K. et al., 1990; Vikenes K. et al., 1999], хронической сердечной недостаточности (XCH) [Кириллова В.В., 2009]. В постнатальном онтогенезе в сердечно-сосудистой системе млекопитающих происходит ряд морфофункциональ-ных изменений, отличающихся у разных видов животных и связанных с темпами созревания организма. Оптимальной моделью изучения таких изменений в организме человека являются крысы. Исследование механизмов регуляции сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе крыс позволяет понять, как происходят соответствующие изменения в организме человека, а также моделировать патологические процессы и разрабатывать новые способы их коррекции. Однако возрастные особенности серотониновой регуляции сократимости миокарда крыс не исследованы.

В настоящее время наиболее изученной является адренергическая регуляция сократимости миокарда [Brodde О-Е. et al., 2006]. Эффекты катехолами-нов на миокард реализуются через а- и p-адренорецепторы (АР) [Brum P.C. et al., 2006; Brodde O-E. et al., 2006]. На ранних этапах постнатального развития млекопитающих адренергическая иннервация миокарда незрелая [Robinson R.B., 1996]. В связи с этим важным представляется оценка соотношения роли серотониновой и адренергической регуляции миокарда в онтогенезе.

В миокарде млекопитающих методом полимеразно-цепной реакции обнаружены мРНК, а методом иммуногистохимии - ¿еротониновые рецепторы двух типов - 5-НТ2 и 5-НТ4 [Kaumann A.J. et al., 1991; Brattelid T. et al., 2007; Jaffre F. et al., 2009]. 5-НТ2в-рецепторы необходимы для нормального развития сердца в эмбриональном периоде [Nebigil C.G. et al., 2003]. У крыс в мо-

дели ХСН и у больных людей выявлена реализация положительного ино-тропного действия 5-НТ через 5-НТ2А - и 5-НТ2в-рецепторы [Qvigstad Е. et al., 2005; Birkeland J.A.K. et al., 2007; Кириллова B.B., 2009]. Доказана реализация положительного инотропного и хронотропного действия 5-НТ через 5-НТ4-рецепторы на миокард человека [Kaumann A.J. et al., 1996] и взрослых млекопитающих [Qvigstad Е. et al., 2005; Birkeland J.A.K. et al., 2007]. Однако нет данных о функциональной активности 5-НТ2- и 5-НТц-рецепторов в миокарде крыс в постнатапьном онтогенезе, отсутствуют данные о соотношении регуляторных влияний, реализуемых этими рецепторами.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования явилось изучение влияния агонистов серо-тониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатапьном онтогенезе крыс.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние серотонина на амплитудно-временные характеристики сокращения миокарда правого предсердия и правого желудочка крыс в постнатапьном онтогенезе.

2. Исследовать влияние серотонина на сократимость миокарда правого предсердия и правого желудочка крыс в постнатапьном онтогенезе после предварительной блокады ой- и Pi-адренергических рецепторов.

3. Оценить влияние агониста 5-НТ2-рецепторов на сократимость миокарда крыс в постнатапьном онтогенезе.

4. Оценить влияние агониста 5-НТ4-рецепторов на сократимость миокарда крыс в постнатапьном онтогенезе.

Объект и методы исследования. Эксперименты проводились на полосках миокарда правых предсердия и желудочка крыс-самцов линии Wistar шести возрастных групп - 3, 7, 14, 21, 49 и 100 дней (общее количество крыс - 246). Для получения результатов исследования был использован тензомет-рический метод исследования сократимости полосок миокарда in vitro с последующей статистической обработкой.

Достоверность полученных данных и их научная новизна. Достоверность полученных данных достигалась использованием достаточного и представительного объема экспериментальных исследований, конкретной постановкой и решением поставленных задач с использованием математического анализа и статистического метода. Достоверность различий оценивали по критериям Манна-Уитни и Уилкоксона.

Впервые показано положительное инотропное действие серотонина на миокард предсердий и желудочков крыс в постнатальном онтогенезе, повышающееся по мере взросления животного. Серотонин уменьшает общую длительность сокращения миокарда предсердий и желудочков крыс 7, 14, 21, 49 и 100 дней за счет укорочения обеих фаз сокращения.

Выявлено, что блокада аг и Ргадренорецепторов модулирует влияние серотонина на амплитудно-временные характеристики сокращения миокарда. Блокада а,- и Ргадренорецепторов в раннем постнатальном периоде приводит к увеличению, а у взрослых животных - к снижению положительного инотропного эффекта серотонина на миокард.

Установлено, что в постнатальном онтогенезе крыс эффекты серотонина на миокард реализуются через 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы. Оба типа рецепторов функционируют в миокарде крыс с периода новорожденное™ до взрослого состояния. Однако на ранних этапах постнатальной жизни 5-НТ2-рецепторы играют ведущую роль в регуляции инотропной функции сердца.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты расширяют представления о роли серотонина и различных типов серотони-новых рецепторов в регуляции сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе крыс. Проведенные исследования свидетельствуют об участии 5-НТ2- и 5-НТ4- рецепторов в регуляции инотропной функции сердца. Результаты экспериментов на 3-, 7- и 14-дневных животных свидетельствуют о наличии важных особенностей серотониновых регуляторных механизмов сократимости сердца на раннем этапе постнатапьного онтогенеза в условиях незрелости адренергической иннервации. Полученные данные необходимо

использовать для правильной трактовки результатов фармакологических и физиологических исследований функций сердечно-сосудистой системы крыс в зависимости от их возраста. Наши результаты представляют безусловный интерес для фармакологов, изучающих влияние различных препаратов на инотропную функцию с использованием крыс в качестве экспериментальных животных. Материал исследований представляет интерес для специалистов по возрастной и нормальной физиологии, фармакологии и кардиологии.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Министерства здравоохранения и социального развития РФ и кафедре анатомии, физиологии и охраны здоровья ФГАОУ ВПО «Казанский федеральный университет».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В постнатальном онтогенезе серотонин оказывает положительное ино-тропное действие на миокард предсердий и желудочков крыс.

2. 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы участвуют в регуляции инотропной функции миокарда в постнатальном онтогенезе крыс, однако в период новорожденное™ преобладают влияния, реализуемые 5-НТ2-рецепторами.

Личный вклад соискателя. Диссертант участвовал в планировании, постановке цели и задач исследования. Подбор и анализ литературы, проведение экспериментов, их компьютерная обработка, создание базы данных, статистическая обработка полученного материала проводились непосредственно соискателем. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора.

Сведения об апробации результатов диссертации. Основные положения работы доложены на V Общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); VII Всероссийской конференции «Нейроэн-докринология - 2005», посвященной 80-летию А.Л. Поленова (Санкт-

Петербург, 2005); X, XII Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005, 2007); 79, 80 студенческих конференциях (Казань, 2005, 2006); I съезде физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005); IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научной конференции "Физиология сердца", посвященной 70-летию проф. Абзалова P.A. (Казань, 2005); IX Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития» (Казань, 2006); XX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); Школе-конференции по физиологии возбудимых систем «Самойловские чтения» (Казань, 2007); X юбилейной Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиологические механизмы адаптации растущего организма» (Казань, 2010).

Исследования, проведенные в рамках диссертационной работы, поддержаны грантами РФФИ № 04-04-49055 «Роль серотонина в регуляции функций сердца в постнатальном онтогенезе», 07-04-01350 «Кпеточно-молекулярные механизмы регуляции инотропной функции миокарда 5-НТ2 и 5-НТ4 рецепторами в онтогенезе и при врожденных пороках сердца» и грантом «Ведущая научная школа НШ - 1383.2003.4.

Сведения о публикациях по теме диссертации. Основное содержание диссертации отражено в 23 научных работах, из которых 1 опубликована в научном рецензируемом журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций. Общий объем публикаций составляет 2,6 усл. печатных листа, в том числе авторский вклад — 1,4 усл. печатных листа.

Структура диссертации, её объём. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собствен-

ных исследований, их обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 202 источника, из которых 17 отечественных и 185 на иностранном языке. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 16 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на кафедре нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета. Эксперименты проведены на самцах белых лабораторных крыс линии Wistar шести возрастных групп 3, 7, 14,21,49 и 100 дней, согласно периодизации Махинько В.И. и др., 1975.

Тензометрический метод исследования сократимости миокарда in vitro. Сократимость миокарда в эксперименте in vitro изучали на полосках миокарда правого предсердия и правого желудочка. Изменение амплитудно-временных характеристик сокращения миокарда оценивали в следующих сериях экспериментов: 1 ) под влиянием 5-НТ 2) под влиянием 5-НТ на фоне предварительной блокады а,- и ßi-адренорецепторов; 3) под действием аго-ниста 5-НТ2-рецепторов (шСРР - 1-(3-хпорофенил)пиперазина гидрохлорид) 4) под действием агониста 5-НТ4-рецепторов (цизаприд) 5) контрольная серия экспериментов, где вместо агонистов добавляли соответствующий объем 0,9% раствора натрия хлорида. Исследование проводили на установке PowerLab с датчиком силы MLT 050/D (ADInstruments). В каждой возрастной опытной группе было 9 крыс, в группах контроля по 5 крыс.

У наркотизированных 25% раствором уретана (800 мг/кг) крыс вынимали сердце и помещали его в чашку Петри с оксигенированным перфузионным раствором при подключенном стимуляторе "ЭСЛ-2" (Россия) с частотой стимулов 1 дГц, амплитудой сигнала 10 мВ, продолжительностью стимула 5 мс. Далее препарировали полоски миокарда длиной 4 - 5 мм и диаметром 0,8 - 1 мм. Препарат фиксировали вертикально одним концом к датчику силы, другим к точке опоры, затем каждый препарат погружался в отдельный резервуар объемом 25 мл, в который подавался псрфузионный раствор при темпера-

туре 28°С и кислород. Состав раствора (мМ): NaCI -119,8; КС1 - 5,4; СаС12 -1,8; MgCl2 - 1,05; NaH2P04 - 0,42; глюкоза - 5,05 [LSer S. et al„ 1998]. В 1 и 2 сериях экспериментов в перфузионный раствор добавляли аскорбиновую кислоту 0,28 мМ. Для поддержания рН в пределах 7,3 - 7,4 в раствор добавлялся основной и кислотный буферы Trizma. В серии экспериментов по изучению сократимости миокарда при действии 5-НТ на фоне блокады АР в рабочий раствор в период приработки добавляли селективные блокаторы рг и аг АР метопролол и празозин в концентрации 1 цМ. Препараты полосок миокарда стимулировались через платиновые электроды с характеристиками, приведенными выше. Эксперимент регистрировался на персональном компьютере при помощи программного обеспечения Chart 4.0. Последовательность опыта: период приработки в течение 40 — 60 минут (стабилизация); регистрация исходных показателей - 5 минут; добавление в резервуар агониста и графическая запись сокращений в течение 20 минут на каждую концентрацию. Последовательно регистрировалась реакция миокарда на три концентрации агонистов - 0,1 цМ; 1,0 цМ и 10 цМ. По окончании 20 мин из резервуара сливался перфузионный раствор с агонистом, препарат трехкратно промывался раствором в течение 5 мин, затем 5 мин регистрировали исходные показатели сокращения перед добавлением следующей концентрации агониста. Амплитудно-временные характеристики сокращения рассчитывали по методике Liier S. et al., 1998. Инотропную реакцию миокарда в ответ на стимуляцию агонистами рассчитывали в процентах от исходного показателя. Временные характеристики сокращения оценивали в секундах. Вещества, использованные в работе, кроме селективных агонистов серотониновых рецепторов - фирмы Sigma, mCPP и цизаприд - фирмы Tocris.

Статистический метод. Результаты исследования подвергались статистической обработке на персональном компьютере с использованием программ «Microsoft Office Excel 2003» и «Statistica» 6.0. Все результаты представлены в виде М±т. Достоверность различий оценивалась при помощи ме-

тодов Манна-Уитни и Уилкоксона. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Исследование одобрено Локальным Этическим Комитетом при ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Министерства здравоохранения и социального развития РФ на заседании №1 от 1.07.2009 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Серотонин в регуляции сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

5-НТ в концентрациях 0,1 цМ; 1,0 цМ и 10,0 цМ оказывает положительное инотропное действие на миокард крыс 3-, 7-, 14-, 21-, 49- и 100 дневного возраста (табл. 1). В 100-дневном возрасте реакции предсердий и желудочков на 5-НТ преобладают по сравнению с реакциями крыс 3 дней (р<0,05). Это объясняется тем, что в кардиомиоцитах новорожденных млекопитающих содержится меньшее количество миофибрилл [Solaro R.J. et al., 1986], в составе их тонких нитей преобладает изоформа тропонина I с отсутствием участков для фосфорилирования [Adamkova М. et al. 1999]; тяжелые цепи миозина обладают меньшей АТФ-азной активностью [Chizzonite R.A., 1984]. Незрелость саркоплазматического ретикулума (СПР) и недостаток Т-трубочек является причиной отсутствия Са2+-зависимого освобождения Са2+ в миокарде крыс первых 5 дней жизни [Escobar A.L., 2004]. Начиная с 7-дневного возраста, 5-НТ приводит к достоверному снижению длительности сокращения миокарда за счет укорочения обеих фаз сокращения. В 14-дневном возрасте происходит снижение реакции миокарда желудочков на 5-НТ, что, вероятно, связано с десенситизацией рецепторов на фоне возрастающей концентрации 5-НТ в крови за счет его поступления из мозга до периода формирования гематоэн-цефалического барьера [Насырова, Д.И., 2007]. В 21-дневном возрасте реакции миокарда предсердий и желудочков на 5-НТ в концентрациях 1,0 цМ и 10,0 цМ выражены в большей степени, чем у крыс раннего молочного периода. Это может быть связано с увеличением количества митохондрий, актив-

ности митохондриальных ферментов, изменением электролитного состава кардиомиоцитов, происходящих к 21 дню жизни крыс [Hew К.Н. et al., 2003]. Установлено, что в данном возрасте ведущим механизмом поступления Са2+ в кардиомиоцит является Са2+-зависимое освобождение Са2+ из СПР [Escobar A.L., 2004]. В 21 день выявлено максимальное уменьшение длительности сокращения миокарда желудочков при действии 5-НТ. Максимальная реакция миокарда предсердий при действии 5-НТ выявлена в возрасте 49 дней, а желудочков - в 100-дневном возрасте. Вероятно, это связано со структурными изменениями в миокарде крыс, происходящими в пубертатном периоде под анаболическим влиянием половых гормонов [Marsh J.D. et al., 1998; Sacca L., 2009].

2. Влияние серотонина на фоне блокады аг и /},-адренорецепторов на показатели сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

5-НТ в условиях блокады аг и РрАР оказывает положительное инотроп-ное действие на миокард крыс в постнатальном онтогенезе. Однако блокада АР модулирует влияние 5-НТ на силу сокращения предсердий и желудочков. В возрасте 3 дней реакции предсердий на 5-НТ возрастают в 1,8 - 3,8 раза, а реакции желудочков - в 1,8 - 2,3 раза (рис. 1). У крыс 7 и 14 дней в миокарде предсердий и желудочков также выявлено увеличение реакции на 5-НТ. В 21- и 49-дневном возрасте блокада АР не влияет на положительное инотроп-ное действие 5-НТ на миокард желудочков; реакции предсердий в 21 день жизни усиливаются, а в 49 дней - снижаются. В 100-дневном возрасте блокада АР приводит к снижению реакции на 5-НТ в 2,6 - 9,2 раза в миокарде предсердий, и в 3,3 - 4,1 раза в миокарде желудочков. Блокада аг и ргАР модулирует влияние 5-НТ на временные характеристики сокращения. У крыс 7-100 дней 5-НТ уменьшает общую длительность сокращения миокарда за счет более быстрых фаз сокращения и расслабления. В условиях блокады АР в миокарде предсердий и желудочков крыс с 7- до 100-дневного возраста выявлено положительное люзитропное действие 5-НТ. Уменьшение

Таблица 1. Изменение силы сокращения миокарда (в % от исходного) под влиянием серотонина в постнатальном онтогенезе крыс

А £ 2 о Ш с п • с >ч о. и Предсердия Желудочки

Концентрация 5-НТ, цМ Концентрация 5-НТ, цМ

0,1 1,0 10,0 0,1 1,0 __ 10,0

3 9 О 37,6±6,0* 60,8±9,2П 78,7±13,0П 20,5±2,5* 47,3±5,4* 58,9±5,0М

5 К 0,2±0,1 5,3±2,4 -4,9±1,8 2,5±0,6 -1,02±0,5 -5,0±0,6

7 9 .0 24,5±5,9* 77,7±20,4*Т 108,6±18,5*Т 49,7±6,6*§ 93,2±10,5П§ 131,9±14,1*«§

5 к 0,2±0,1 4,2±3,2 -4,9±2,8 2,4±0,7 -1,3±0,1 -1,9±0,5

14 9 О 103,1±12,3*§£ 136,1±11,7*§£ 155,4±14,8П§£ 8,7±1,5*§£ 28,6±5,2П§£ 44,3±4,9*Ш£

5 к -3,7±0,9 -3,7±2,0 -2,2±1,1 3,3±1,9 -1,0±0,2 -1,6±0,5

21 9 О 27,О±6,О*0 128,6±12,3*Т§£ 178,4±21,4*П§£ 26,9±6,0*£ 139,О±12,8П§£0 173,1±39,ОП§£0

5 к -4,0±1,0 ' -4,2±1,25 -5,0±0,8 0,1 ±0,02 -0,3±0,1 -0,21 ±0,03

49 9 5 ~ О к 74,6±13,7*§£! 268,1±27,3*+§£0! 432,5±32,6П1§£(«! 47,9±7,2*§0! -6,5±1,4 86,4±1О,6*Т§0! 104,1±22,3*"Г§

7,8±3,9 -8,6±3,1 -11,1±3,9 -8,8±0,1 -9,3±4,2

100 9 О 98,3±28,0*§£! 183,1 ±57,4*§ 334,4±35,8Щ§£0!$ 69,9±14,7*§<г1 131,6±21,9*Т§0$ 2О7,О±48,9П§0$

5 к 3,2±0,1 5,0±1,3 3,21±1,0 6,4±2,8 7,2±3,7 5,2±3,2

Примечание: О - опытная группа; К - контрольная группа; п - количество крыс в группе; * - достоверность различий реакций контрольной и опытной групп на соответствующую концентрацию (р<0,05); 1 - достоверное изменение реакции по сравнению с реакцией на концентрацию 0,1 цЫ (р<0,02); / - достоверное изменение реакции по сравнению с реакцией на концентрацию 1,0 рМ (р<0,02); § - достоверное изменение реакции по сравнению с реакцией миокарда крыс 3 дней на соответствующую концентрацию (р<0,05); £ - достоверное изменение реакции по сравнению с реакцией миокарда крыс 7 дней на соответствующую концентрацию (р<0,05); ф - достоверное изменение реакции по сравнению с реакцией миокарда крыс 14 дней на соответствующую концентрацию (р<0,05); ! - достоверное изменение реакции по сравнению с реакцией миокарда крыс 21 дня на соответствующую концентрацию (р<0,05); $ - достоверное изменение реакции по сравнению с реакцией миокарда крыс 49 дней на соответствующую концентрацию (р<0,05)

400

200

О 5-НТ В 5-НТ+блок

400 :

200

0,11 1 I 10 ¡0,1 i 1 110 I 5.нт

¡предсердия! хелудочки 'мкмоль/л;

□ 5-НТ ■ 5-НТ+блок

0,1 1 I 10 ¡0,1 I 1 10 ; 5_нт предсердия I желудочки Мкмоль/л

Рис. 1. Инотропная реакция миокарда крыс 3-дневного (А) и 100-дневного (Б) возраста на серотонин (5-НТ) и серотонин в условиях блокады адреноре-цвпторов (5-НТ+блок) в концентрациях 0, /, 1,0 и 10,0мкмоль/л.

длительности фазы сокращения под влиянием 5-НТ происходит в миокарде желудочков крыс 14 и 100 дней. Модулирующее влияние блокады аг и ß,-AP на амплитудно-временные характеристики сокращения при действии 5-НТ, вероятно, обусловлено гетерологичным взаимодействием ("cross talk") между внутриклеточными сигнальными системами серотониновых и адренергиче-ских рецепторов [Berg К.А. et al., 1998; Ferguson S.S.G., 2001].

3. Влияние агониста 5-НТгрецепторов на амплитудно-временные параметры сокращения миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

Агонист 5-НТ2-рецепторов тСРР оказывает положительное инотропное действие на миокард правого предсердия и правого желудочка в постнатальном онтогенезе крыс (табл. 2). Максимальный положительный инотропный эффект агониста выявлен в 3-дневном возрасте, который снижается к 100 дням жизни. Вероятно, 5-НТ2-рецепторы играют ведущую роль в регуляции функций миокарда на ранних этапах онтогенеза. В предсердиях 14-, 21-, 49-и 100-дневных крыс выявлено положительное люзитропное действие агониста 5-НТ2-рецепторов, которое наблюдается в желудочках крыс 7, 21 и 49 дней. Влияние гпСРР на обе фазы сокращения желудочков выявлено у крыс в 14 и 100 дней жизни.

Таблица 2. Изменение силы сокращения миокарда (в % от исходного) под влиянием шСРР в постнатальном онтогенезе крыс__

Возраст, лни Предсердия Желудочки

Концентрация гпСРР, цМ Концентрация тСРР, цМ

0,1 1,0 10,0 0,1 1,0 10,0

3 39,1 ±4.4 58,7±7,4 + 105,7±22,3|£ 4|,7±7,8 69.0ill.0t 83,4±16^ +

7 27,7±6,6 60,2±8,2+ 42,9±7,9 § 24,5±7,1 65.9il3.9t 79.3i21.8t

14 14,9±5,1 § 22,8±5,1 §£ 46,5±6,0 Г}§ 17,0±4,1 § 36,3±6,6 |§ 31.li5.3t5i

21 23,2±3,0 § 36,2±6,6 §£ 59,0±5,7Щ 41,8±9,8 0 194,1±22,5|§£0 230.9i23,8t§££

49 35,4±8,2 £ 34,2±5,4 §£ 36,1±5,5 §! 33,8±7,4 48,5±6,| ! 39,5±7,1 §!

100 23,1±6,1 § 30,7±7,1 §£ 29,4±5,9 §(< 20,1 ±3,1 §! 33,9±4,9 +§£! 37,2±3,91§!

Примечание: условные обозначения те же, что и к табл. 1.

4. Влияние агониста 5-НТ4 -рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

Агонист 5-НТ4-рецепторов цизаприд в концентрациях 0,1 цМ; 1,0 цМ; 10,0 цМ вызывает увеличение силы сокращения миокарда в постнатальном онтогенезе крыс (р<0,05) (табл. 3). Реакции миокарда предсердий и желудочков крыс 3 и 100 дней выражены в равной степени. Цизаприд уменьшает общую длительность сокращения миокарда крыс 7-, 14-, 21-, 49- и 100-дневного возраста. В миокарде предсердий крыс 7, 14 и 21 дней жизни агонист 5-НТ4-рецепторов укорачивает обе фазы сокращения, а в миокарде предсердий 49- и 100-дневных крыс обладает положительным люзитропным эффектом.

Таблица 3. Изменение силы сокращения миокарда (в % от исходного) под влиянием цизаприда в постнатальном онтогенезе крыс_

Возраст, дни Предсердия Желудочки

Концентрация цизаприда, цМ Концентрация цизаприда, цМ

0,1 1,0 10,0 0,1 1,0 10,0

3 23,9±6,9 65,3±8,5 t 48,3± 11,8 11,8±2,7 27,9±5,8 t 39,8±6,8 t

7 28,1 ±5,0 219,5±21,91§ 132,4±22,5 18,1 ±4,9 33,3±5,6 t 21,3±3,4

14 12,3±1,8£ 14,8±2,1 §£ 22,8±4,8 t§£ 16,2±1,1 14,1 ±2,4 §£ 14,6±1,7 §

21 19,8±3,8 29,б±2,01§£0 25,3±4,3 £ 14,0±1,2 26,0±0,8 Н 34,6±1,8 ^£0

49 30,0±4,6 0 61,4±12,3 88,6±11,8 17,0±2,1 24,4±5,7 24,0±б,5

100 30,5=£6,1 55,|±12,4 £(!! 70,6±15,91£(!! 21,1 ±3,0 §! 27,0±6,8 31^8,2 '

Примечание: условные обозначения те же, что и к табл. 1.

Более быстрое сокращение и расслабление миокарда желудочков под действием цизаприда выявлено у крыс 7-49 дней жизни. В 100-дневном возрасте агонист 5-НТ4-рецепторов проявляет положительное люзитропное действие на миокард желудочков.

5. Возрастные особенности влияния серотонина и агонистов 5-НТГ и 5-IITf рецепторов на сократимость миокарда крыс

При проведении данного исследования были выявлены онтогенетические особенности влияния 5-НТ через 5-НТ2- и 5-НТ4- рецепторы на амплитудно-временные характеристики сокращения миокарда крыс. Возраста 3, 14 и 100 дней мы считаем критическими в серотониновой регуляции миокарда. Для крыс 3-дневного возраста характерно преобладание положительного ино-тропного действия, реализуемого через 5-НТ2-рецепторы. С 3-4 дня постна-тальной жизни крыс прекращаются процессы пролиферации кардиомиоци-тов, они переходят в фазу G| и дальнейший рост карди'омиоцитов связан только с процессами гипертрофии [Tseng Y-T. et al., 2001]. Серотонин играет ключевую роль в развитии гипертрофии сердца, причем необходимым условием для реализации его эффектов является наличие 5-НТ2в-рецептора [Nebi-gil C.G. et al., 2000]. Известно, что с 1 по 5 дни жизни крыс линии Wistar наблюдается наибольшее увеличение массы миокарда по отношению к увеличению веса тела [Hew К..Н. et al., 2003]. Вероятно, большей плотностью 5-НТ2-рецепторов и их большей чувствительностью к 5-НТ обусловлена преобладающая роль 5-НТ2-рецепторов в регуляции сократимости миокарда новорожденных крыс.'В 14-дневном возрасте двукратно снижается инотропная реакция миокарда желудочков на 5-НТ (табл. 1), в 2 - 3 раза снижается инотропная реакция миокарда на тСРР по сравнению с новорожденными крысятами (табл. 2). С 5-11 дня жизни крыс показана меньшая скорость увеличения массы миокарда [Hew К.Н. et al., 2003]. Вероятно, в 14-дневном возрасте уменьшается вклад 5-НТ2В-рецепторов в процессы гипертрофии и сократимости миокарда. В литературе описано положительное хронотропное дейст-

вне 5-НТ в миокарде предсердий человека и морской свинки, реализуемое через 5-НТ4-рецепторы [Laer S. et al., 1998]. В нашей работе выявлена меньшая (в 1,9 - 4,4 раза) реакция на агонист 5-НТ4-рецепторов миокарда крыс 14 дней жизни по сравнению с новорожденными (табл. 3). Доказано, что частота сердечных сокращений у крыс линии Wistar возрастает двукратно с 6 по 14 день жизни, что связано с возрастающим влиянием симпато-адренаповой системы. С 14-дневного возраста темпы увеличения частоты сердечных сокращения замедляются [Hew К.Н. et al., 2003]. Вероятно, снижение инотроп-ного влияния цизаприда на миокард крыс 14-дневного возраста также связано с началом созревания адренергической иннервации в миокарде и снижением функциональной роли 5-НТ в регуляции сократимости. У крыс 100-дневного возраста вегетативная иннервация сердца функционально зрелая. Выявленное нами снижение инотропного эффекта 5-НТ при блокаде АР может свидетельствовать о меньшей значимости гуморальной серотониновой регуляции сократимости миокарда в данном возрасте.

ВЫВОДЫ

1. В постнатапьном онтогенезе крыс серотонин вызывает увеличение силы сокращения миокарда правых предсердия и желудочка. Реакции миокарда предсердий и желудочков на серотонин выше у взрослых крыс по сравнению с новорожденными. В 14-дневном возрасте наблюдается самая низкая реакция миокарда желудочков на серотонин.

2. Положительное инотропное влияние серотонина на" миокард предсердий выше, чем на миокард желудочков у крыс 14-, 49- и 100-дневных возрастов.

3. У крыс с 7- до 100-дневного возраста под влиянием серотонина происходит укорочение общей длительности сокращения миокарда предсердий и желудочков за счет уменьшения времени сокращения и расслабления. Наиболее выраженный эффект проявляется в желудочках крыс 21-дневного возраста.

4. Блокада а|- и Р|-адренорецепторов модулирует положительные инотроп-ные эффекты серотонина на миокард предсердий и желудочков в постна-тальном онтогенезе крыс. В возрасте 3, 7, 14 дней в условиях блокады ад-ренорецепторов положительное инотропное действие серотонина на миокард предсердий и желудочков возрастает, а в 100-дневном возрасте -снижается.

5. Агонист 5-НТг-рецепторов оказывает положительное инотропное действие на миокард предсердий и желудочков крыс с 3- до 100-дневного возраста. Максимальная реакция наблюдается в 3-дневном возрасте и существенно снижается к 100-дням жизни. Выраженность эффектов одинакова в предсердиях и желудочках, за исключением более высокой реакции желудочков у крыс 21 -дневного возраста.

6. В предсердиях 14-, 21-, 49- и 100-дневных крыс проявляется положительный люзитропный эффект агониста 5-НТ2-рецепторов тСРР, который наблюдается и в желудочках крыс 7, 21 и 49 дней. Влияние тСРР на обе фазы сокращения желудочков выявлено у крыс в 14 и 100 дней жизни.

7. Агонист 5-НТ4-рецепторов цизаприд оказывает положительное инотропное действие на миокард предсердий и желудочков в постнатальном онтогенезе крыс. Цизаприд в равной мере увеличивает силу сокращения миокарда у крыс 3- и 100-дневного возрастов.

8. У новорожденных 3-дневных крысят положительное инотропное действие агониста 5-НТ2 рецепторов на миокард предсердий и желудочков значительно выше, чем агониста 5-НТ,грецепторов.

9. Серотонин и агонисты 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторов не влияют на временные параметры сокращения миокарда предсердий и желудочков крысят 3-дневного возраста.

10. Положительное люзитропное действие цизаприда выявлено в предсердиях 49- и 100- дневных крыс и в желудочках 100-дневных крыс. В предсердиях 7, 14, 21-дневных крыс и желудочках крыс 7, 14, 21,49 дней агонист 5-НТ4-рецепторов укорачивает длительность сокращения и расслабления.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Ахметзянов В. Ф. Блокада al и ßl-адренорецепторов модулирует ино-тропное действие серотонина на миокард предсердий и желудочков в пост-натальном онтогенезе крыс / В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Ахметзянова. Р. Р. Нигматуллина // «Физиология и медицина» : сборник материалов Всерос. конф. молодых исследователей. - СПб., 2005. - С. 10.

2. Ахметзянов В. Ф. Возрастные особенности инотропного влияния серотонина на миокард крысы / В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Якупова, Р. Р. Нигматуллина // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, № 4. -С. 467-471.

3. Ахметзянов В. Ф. Инотропная реакция миокарда на агонисты 5-НТ2 и 5-НТ4 серотониновых рецепторов / В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Ахметзянова // Человек и его здоровье : тез. докл. IX Всерос. мед.-биол. конф. молодых исследователей. - СПб., 2006. - С. 26-27.

4. Ахметзянов В. Ф. Эффекты агонистов рецепторов серотонина на ино-тропную функцию изолированного председия в раннем постнатальном онтогенезе / В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Ахметзянова // Молодые ученые в медицине : тез. докл. X Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 1000-летию Казани и 60-летию в Великой Отечественной войне. - Казань, 2005. - С. 210-211.

5. Ахметзянова А. Ф. Дозозависимые эффекты серотонина на сердце в постнатальном онтогенезе крыс / А. Ф. Ахметзянова. В. Ф. Ахметзянов // Молодые ученые в медицине : тез. докл. X Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 1000-летию Казани и 60-летию Победы в Великой Отечественной войне. - Казань, 2005. - С. 211.

6. Ахметзянова А. Ф. Дозозависимые эффекты серотонина на сердце при адренергической блокаде в раннем постнатальном онтогенезе крыс / А. Ф. Ахметзянова. М. И. Гарифулина // 79-я студенческая конф., посвящ. 1000-летию г. Казани : тез. докл. - Казань, 2005. - С. 105-106.

7. Ахметзянова А. Ф. Механизмы серотониновой регуляции сократимости миокарда крыс в постнатальном онтогенезе / А. Ф. Ахметзянова. В. Ф. Ахметзянов // Молодые ученые в медицине : тез. докл. XII Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения В. М. Бехтерева. - Казань, 2007. — С. 275.

8. Взаимодействие адренергической и серотонинергической систем в регуляции инотропной функции сердца в постнатальном онтогенезе крыс / А. Ф. Ахметзянова [и др.] // I съезд физийлогов СНГ : сб. науч. тр. - Сочи ; Дагомыс, 2005. - Т. 2. - С. 129.

9. Взаимосвязь адренергической и серотониновой регуляции инотропной функции сердца в постнатальном онтогенезе / Р. Р. Нигматуллина, В. Ф. Ахметзянов, А. А. Мустафин, В. В. Кириллова, А.Ф. Ахметзянова. JI. М. Миро-любов // XX съезд физиологического общества им. И. П. Павлова : тез. докл. - М., 2007. - С. 353.

10. Влияние 5-НТ2 и 5-НТ4 агонистов на сократимость миокарда в постна-тапьном онтогенезе / А. Ф. Ахметзянова [и др.] // 1 съезд физиологов СНГ : сб. науч. тр. - Сочи ; Дагомыс, 2005. - Т. 1. - С. 75.

11. Механизмы влияния серотонина на сократимость миокарда в постна-тальном онтогенезе / А. Ф. Ахметзянова [и др.] // Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. - 2008. - Т. 4, № 1. - С. 46-47.

12. Нигматуллина Р. Р. Инотропные эффекты серотонина на сердце в пост-натальном онтогенезе крыс в условиях блокады адренорецепторов / Р. Р. Нигматуллина, В. Ф. Ахметзянов. А. Ф. Ахметзянова// Российский физиологический журнал им. Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 8. - С. 445.

13. Нигматуллина Р. Р. Эффекты селективных агонистов серотониновых рецепторов на сократимость изолированного предсердия в раннем постна-тальном онтогенезе крыс / Р. Р. Нигматуллина, А. Ф. Ахметзянова. В. Ф. Ахметзянов // Механизмы функционирования висцеральных систем : тез. докл. IV Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 80-летию Института физиологии им. И. П. Павлова РАН. - 2005. - С. 15.

14. Положительное инотропное действие серотонина на сердце в постна-тальном онтогенезе крыс / В. Ф. Ахметзянов, Р. Р. Нигматуллина, А. Ф. Ахметзянова. И. А. Латфуллин // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2004. - Т. 13, № 1-2. - С. 22-25.

15. 5-НТ2 и 5-НТ4 рецепторы регулируют сократимость миокарда в онтогенезе / Р. Р. Нигматуллина, В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Ахметзянова // Вестник аритмологии. - 2006. - Прил. А. — С. 37.

16.5-НТ2 и 5-НТ4 серотониновые рецепторы в регуляции сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе / Р. Р. Нигматуллина, А. А. Мустафин,

A. Ф. Ахметзянова, В. Ф. Ахметзянов // Самойловские чтения : школа-конф. по физиологии возбудимых систем : тез. докл. — Казань, 2007. - С. 15.

17. 5-НТ2 и 5-НТ4 серотониновые рецепторы в регуляции сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе / Р. Р. Нигматуллина, А. А. Мустафин,

B. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Ахметзянова // Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития : программа и тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. - Казань, 2006. - С. 43-46.

18. Регуляция сократимости миокарда 5-НТ2 и 5-НТ4 серотониновыми рецепторами в постнатальном онтогенезе / Р. Р. Нигматуллина, В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Ахметзянова. М. И. Гарифулина // XIII междунар. совещание и VI школа по эволюционной физиологии : тез. докл. и лекций. - СПб., 2006. -

C. 155.

19. Серотонин в регуляции функций сердца в постнатальном онтогенезе / Р. Р. Нигматуллина, В. Ф. Ахметзянов, И. А. Латфуллин, А. Ф. Ахметзянова // Нейроэндокринология — 2005 : тез. докл. VII Всерос. конф., посвящ. 80-летию А. П. Поленова. - СПб., 2005. - С. 129-130.

20. Серотониновая.регуляция функций сердца в постнатальном онтогенезе крыс / Р. Р. Нигматуллина, В. Ф. Ахметзянов, Д. И. Насырова, А. Ф. Ахметзянова // Морфологические ведомости : тез. докл. V Общерос. съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. - Казань, 2004. - № 1-2. - С. 72-73.

21. Серотониновые рецепторы в регуляции сократимости миокарда в по-стнатальном онтогенезе / Р. Р. Нигматуллина, В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Ах-метзянова. М. И. Гарифулина // Физиология сердца : тез. докл. Всерос. науч. конф., посвящ. 70-летию проф. Абзалова Р. А. - Казань, 2005. - С. 36-37.

22. Якупова А. Ф. Роль серотониновых рецепторов в регуляции сократимости миокарда новорожденных крыс / А. Ф. Якупова, В. Ф. Ахметзянов, Р. Р. Нигматуллина // Физиологические механизмы адаптации растущего организма : тез. X юбилейн. Всерос. науч. конф. с междунар. участием. - Казань, 2010.-С. 216-217.

23. Akhmetzvanova A. F. The effects of serotonin on heart in adrenergetic blockade in early postnatal ontogenesis of rats / A. F. Akhmetzvanova, R. Sh. Vakhitova // 80-я Всерос. студенческая науч. конф. : тез. докл. - Казань, 2006. - С. 78-79.

Сокращения:

АР - адренорецепторы

5-НТ - серотонин

СПР - саркоплазматический ретикулум ХСН - хроническая сердечная недостаточность

mCPP - 1 -(Зхлорофенил)пиперазина гидрохлорид - агонист 5-НТ2-рецептора

Отпечатано ООО «Тайп» -420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 30а ОГРН1021602842447 Усл. п.л. 1,5 Заказ № К-143. Тираж 100 экз. Формат 60x84 1/16.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Якупова, Альфия Фаритовна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболизм серотонина

1.2. Структурные и функциональные особенности сократимости миокарда в онтогенезе

1.3. Адренергическая регуляция сократимости миокарда

1.4. Серотониновые рецепторы, их роль в регуляции сократимости миокарда

1.5. Взаимодействие рецепторных систем

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Тензометрический метод исследования сократимости миокарда крыс

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Серотонин в регуляции сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

3.2. Влияние серотонина на фоне блокады ар и |Згадренорецепторов на показатели сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

3.3. Влияние агониста 5-НТ2-рецепторов на амплитудно-временные параметры сокращения миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

3.4. Влияние агониста 5-НТ4-рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

3.5. Возрастные особенности влияния серотонина и агонистов 5-НТг- и 5-НТ4~рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 111 ВЫВОДЫ 123 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

5-ГИУК - 5-гидроксииндолуксусная кислота

5-HT - 5 hydroxytryptamine — серотонин

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

AT] - рецепторы ангиотензина II 1 типа

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АР - адренорецептор

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ГДФ — гуанединдифосфат

ГТФ — гуанединтрифосфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МАО - моноаминоксидаза мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

ПКА — протеинкиназа А

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

СПР - саркоплазматический ретикулум

ТМ - тропомиозин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность цАМФ - циклический аденозинмонофосфат АСТС - сердечная изоформа а-актина АСТА1 - изоформа а-актина скелетных мышц НС - heavy chaîne - тяжелая цепь миозина

SERT - serotonin transporter - мембранный переносчик серотонина SERCA - кальциевая АТФ-аза саркоплазматического ретикулума

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние агонистов серотониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс"

Развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы в последние годы рассматривается с позиций широкого спектра расстройств нейрогормональной регуляции. В этой связи все большее внимание уделяется изучению роли серотонина (5-НТ) в.патогенезе атеросклероза [48, 193], легочной гипертензии [12, 13, 15, 16, 82],.ишемической болезни сердца [146, 194], хронической: сердечной: недостаточности (ХСН) [6, 7, 8, 17]. В постнатальном онтогенезе в сердечно-сосудистой системе млекопитающих происходит ряд морфофункциональных изменений, отличающихся у разных видов животных и связанных с темпами созревания организма. Оптимальной моделью изучения таких изменений в организме человека»являются крысы. Исследование механизмов регуляции сократимости миокарда в постнатальном- онтогенезе крыс позволяет понять, как происходят соответствующие изменения- в организме человека, а также моделировать патологические процессы и, разрабатывать новые способы их коррекции; Однако' возрастные особенности серотониновой регуляции: сократимости миокарда крыс не. исследованы.

В настоящее время наиболее изученной является адренергическая? регуляция сократимости миокарда. [35]. Эффекты катехоламинов на миокард реализуются через а- и Р-адренорецепторы (АР) [35, 132]. На ранних этапах постнатального развития млекопитающих адренергическая иннервация миокарда незрелая [154]; В связи с этим важным представляется оценка соотношения роли серотониновой и адренергической регуляции миокарда в онтогенезе.

В миокарде млекопитающих методом полимеразно-цепной реакции обнаружены мРНК, а методом иммуногистохимии - серотониновые рецепторы двух типов - 5-НТ2 и 5-НТ4 [100, 164, 168]. 5-НТ2в-рецепторы необходимы для нормального развития сердца в эмбриональном периоде [129, 131]. У крыс в модели ХСН и у больных людей выявлена реализация положительного инотропного действия 5-НТ через 5-НТ2А - и 5-НТ2В-рецепторы [7, 64, 164]. Доказана реализация положительного инотропного и хронотропного действия 5-НТ через 5-НТ4-рецепторы на миокард человека [100] и взрослых млекопитающих [64, 164]. Однако нет данных о функциональной активности 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторов в миокарде крыс в постнатальном онтогенезе, отсутствуют данные о соотношении регуляторных влияний, реализуемых этими рецепторами.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования явилось изучение влияния агонистов серотониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние серотонина на амплитудно-временные характеристики сокращения миокарда правого предсердия и правого желудочка крыс в постнатальном онтогенезе.

2. Исследовать влияние серотонина на сократимость миокарда правого предсердия и правого желудочка крыс в постнатальном онтогенезе после предварительной блокады ар и Р)-адренергических рецепторов.

3. Оценить влияние агониста 5-НТ2-рецепторов на сократимость миокарда крыс в постнатальном онтогенезе.

4. Оценить влияние агониста 5-НТ4-рецепторов на сократимость миокарда крыс в постнатальном онтогенезе.

Объект и методы исследования

Эксперименты проводились на полосках миокарда правых предсердия и желудочка крыс-самцов линии \Vistar шести возрастных групп — 3,7, 14, 21, 49 и 100 дней (общее количество крыс - 246). Для получения результатов исследования был использован тензометрический метод исследования сократимости полосок миокарда in vitro с последующей статистической обработкой.

Достоверность полученных данных и их научная новизна

Достоверность полученных данных достигалась использованием достаточного и представительного объема экспериментальных исследований, конкретной постановкой и решением поставленных задач с использованием математического анализа и статистического метода. Достоверность различий оценивали по критериям Манна-Уитни и*Уилкоксона.

Впервые показано положительное инотропное действие серотонина на миокард предсердий и желудочков крыс в постнатальном онтогенезе, повышающееся по мере взросления животного. Серотонин уменьшает общую длительность сокращения миокарда предсердий и желудочков крыс 7, 14, 21, 49 и 100 дней за.счет укорочения обеих фаз сокращения.

Выявлено, что блокада аг и Р ] -адренорецепторов модулирует влияние серотонина на амплитудно-временные характеристики сокращения миокарда. Блокада а]- и ргадренорецепторов в. раннем постнатальном периоде приводит к увеличению, а у взрослых животных — к снижению положительного инотропного эффекта серотонина на миокард.

Установлено, что в постнатальном онтогенезе крыс эффекты серотонина на миокард реализуются^ через 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы. Оба типа рецепторов функционируют в миокарде крыс с периода новорожденности до взрослого состояния. Однако на ранних этапах постнатальной- жизни 5-НТ2-рецепторы играют ведущую роль в регуляции инотропной функции сердца.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты расширяют представления о роли серотонина и различных типов серотониновых рецепторов в регуляции сократимости миокарда в постнатальном онтогенезе крыс. Проведенные исследования свидетельствуют об участии 5-НТ2- и 5-НТ4- рецепторов в регуляции инотропной функции сердца. Результаты экспериментов на 3-, 7- и 14-дневных животных свидетельствуют о наличии важных особенностей серотониновых регуляторных механизмов сократимости сердца на раннем этапе постнатального онтогенеза в условиях незрелости адренергической иннервации. Полученные данные необходимо использовать для правильной трактовки результатов фармакологических, и физиологических исследований; функций сердечно-сосудистой* системы крыс В; зависимости от их возраста. Наши; результаты представляют безусловный интерес для фармакологов, изучающих влияние различных препаратов на инотропную функцию с использованием; крыс в качестве экспериментальных животных. Материал исследований представляет интерес для специалистов по возрастной и нормальной физиологии, фармакологии и кардиологии.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Казанский 1'МУ» Министерства здравоохранения и социального развития; РФ и кафедре анатомии, физиологии и охраны здоровья человека ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В постнатальном онтогенезе серотонин оказывает положительное инотропное действие на миокард предсердий и желудочков крыс:

2. 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы участвуют в регуляции инотропной функции миокарда в постнатальном онтогенезе крыс, однако в период новорожденности преобладают влияния, реализуемые 5-НТ2-рецепторами.

Личный вклад соискателя

Диссертант участвовал в планировании, постановке цели и задач исследования. Подбор и анализ литературы, проведение экспериментов, их компьютерная обработка, создание базы данных, статистическая обработка полученного материала проводились непосредственно соискателем. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора.

Сведения об апробации результатов диссертации

Основные положения работы доложены на V Общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология — 2005», посвященной 80-летию Ä.JI. Поленова (Санкт-Петербург, 2005); X, XII Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине»' (Казань, 2005, 2007); 79, 80 студенческих конференциях (Казань, 2005, 2006); I съезде физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005); IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии, им. И.П. Павлова РАН "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научной конференции "Физиология сердца", посвященной 70-летию проф. Абзалова P.A. (Казань, 2005); IX Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития» (Казань, 2006); XX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); Школе-конференции по физиологии возбудимых систем «Самойловские чтения» (Казань, 2007); X юбилейной Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиологические механизмы адаптации растущего организма» (Казань, 2010).

Исследования, проведенные в рамках диссертационной работы, поддержаны грантами РФФИ № 04-04-49055 «Роль серотонина в регуляции функций сердца в постнатальном онтогенезе», 07-04-01350 «Клеточно-молекулярные механизмы регуляции инотропной функции миокарда 5-НТ2 и 5-НТ4 рецепторами в онтогенезе и при врожденных пороках сердца» и грантом «Ведущая научная школа НШ — 1383.2003.4.

Сведения о публикациях по теме диссертации

Основное содержание диссертации отражено в 23 научных работах, из которых 1 опубликована в научном рецензируемом журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций. Общий объем публикаций составляет 2,6 усл. печатных листа, в том числе авторский вклад — 1,4 усл. печатных листов.

Структура диссертации, её объём

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 202 источника, из которых 17 отечественных и 185 на иностранном языке. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 16 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Якупова, Альфия Фаритовна

ВЫВОДЫ

1. В постнатальном онтогенезе крыс серотонин вызывает увеличение силы сокращения миокарда правых предсердия и желудочка. Реакции миокарда предсердий и желудочков на серотонин выше у взрослых крыс по сравнению с новорожденными. В 14-дневном возрасте наблюдается самая низкая реакция миокарда желудочков на серотонин.

2. Положительное инотропное влияние серотонина на миокард предсердий выше, чем на миокард желудочков у крыс 14-, 49- и 100-дневных возрастов.

4. Блокада ар и ргадренорецепторов модулирует положительные инотропные эффекты серотонина на миокард предсердий и желудочков в постнатальном онтогенезе крыс. В. возрасте 3, 7, 14 дней в, условиях блокады адренорецепторов положительное инотропное действие серотонина на миокард предсердий и желудочков возрастает, а в 100-дневном возрасте - снижается.

5. Агонист 5-НТ2-рецепторов оказывает положительное инотропное действие на миокард предсердий и желудочков крыс с 3- до 100-дневного возраста. Максимальная реакция наблюдается в 3-дневном возрасте и существенно снижается к 100-дням жизни. Выраженность эффектов одинакова в предсердиях и желудочках, за исключением более высокой реакции желудочков у крыс 21-дневного возраста.

6. В предсердиях 14-, 21-, 49- и 100-дневных крыс проявляется положительный люзитропный эффект агониста 5-НТ2-рецепторов шСРР, который наблюдается и в желудочках крыс 7, 21 и 49 дней. Влияние шСРР на обе фазы сокращения желудочков выявлено у крыс в 14 и 100 дней жизни.

8. У новорожденных 3-дневных крысят положительное инотропное действие агониста 5-НТ2 рецепторов на миокард предсердий и желудочков значительно выше, чем агониста 5-НТ4-рецепторов.

10. Положительное люзитропное действие цизаприда выявлено в предсердиях 49- и 100- дневных крыс и в желудочках 100-дневных крыс. В предсердиях 7, 14, 21-дневных крыс и желудочках крыс 7, 14, 21, 49 дней агонист 5-НТ4-рецепторов укорачивает длительность сокращения и расслабления.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, наше исследование показало, что серотонин оказывает положительное инотропное действие на миокард крыс в постнатальном онтогенезе. Серотонин уменьшает общую длительность сокращения миокарда крыс 7-, 14-, 21-, 49- и 100-дневного возрастов. Имеются возрастные особенности влияния серотонина на параметры сократимости миокарда предсердий и желудочков.

Блокада аг и (Згадренорецепторов модулирует влияние серотонина на миокард крыс. Полученные нами результаты позволяют говорить о необходимости серотониновой инотропной поддержки в раннем периоде постнатального развития при незрелости адренергической иннервации миокарда.

Показано, что эффекты серотонина на миокард растущих крыс реализуются через 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы. Оба рецептора функционируют в миокарде крыс с периода новорожденности до-взрослого половозрелого периода. Полученные нами данные позволяют судить о преобладающей роли 5-НТ2-рецепторов в регуляции, сократимости миокарда в ранний постнатальный период.

Метаболизм серотонина и механизмы функционирования серотониновых рецепторов млекопитающих во многом имеют схожие моменты. Это позволяет изучать патогенез многих заболеваний сердечнососудистой системы человека (легочной гипертензии, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности) на животных с более глубоким изучением клеточно-молекулярных механизмов их развития и последующей адекватной фармакологической коррекцией данных состояний. Многие заболевания, которые проявляются фенотипически лишь во взрослом состоянии, имеют генетические, молекулярные и клеточные предпосылки развития, связанные с теми или иными особенностями раннего периода онтогенеза. Мы считаем, что полученные данные о механизмах серотониновой регуляции сократимости миокарда через 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы в постнатальном онтогенезе крыс могут быть использованы при оценке функционального состояния сердечно-сосудистой системы растущих детей; для более полного понимания патогенеза различных нозологических форм; а также для создания новых фармакологических методов коррекции заболеваний сердечно-сосудистой системы человека.

123

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Якупова, Альфия Фаритовна, Казань

1. Аршавский И. А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития / Аршавский И. А. М. : Наука, 1982. -270 с.

2. Билич И. Л. Ацетилхолин и серотонин в норме и патологии желудочно-кишечного тракта / И. Л. Билич, X. С. Хамитов. — Казань : Тат. кн. изд-во, 1977. 142 с.

3. Болезни сердца и сосудов : руководство для врачей : в 4 т. / под ред. Е. И. Чазова. М. : Медицина, 1992. - Т. 1. - 496 с.

4. Гормонотерапия : пер. с нем. / под ред. X. Шамбаха, Г. Кнаппе, В. Карола. М. : Медицина, 1988. - 416 с.

5. Кириллова В. В. Серотонин и катехоламины в регуляции инотропной функции миокарда при диастолической и систолической сердечной недостаточности : автореф. дис. . канд. мед. наук /В. В. Кириллова ; Казан, гос. мед. ун-т. Казань, 2009. - 22 с.

6. Кириллова В. В. Фармакологическая десимпатизация изменяет реакцию инотропной функции сердца на серотонин в постнатальном онтогенезе крыс / В. В. Кириллова, Р. Р. Нигматиуллина //

7. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2007. -Т. 93, № 10.-С. 1132-1142.

8. Клеточно-молекулярные механизмы функционирования и регуляции сердца / Р. Р. Нигматуллина и др. ; под. ред. А. Л. Зефирова. -Казань : КГМУ, 2004. 100 с.

9. Махинько В. И. Константы роста и функциональные периоды развития в постнатальной жизни белых крыс / В. И. Махинько, В. Н. Никитин // Молекулярные и физиологические механизмы возрастного развития. Киев : Наукова Думка, 1975. - С. 308-325.

10. Мустафин А. А. Функциональная активность 5-НТ4-рецепторов у детей с врожденными пороками сердца / А. А. Мустафин, Р. Р. Нигматуллина, Л. М. Миролюбов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 142, № 12. - С. 675-677.

11. Насырова Д. И. Развивающийся мозг как эндокринный источник серотонина у крыс в онтогенезе : автореф. дис. . канд. биол. наук / Д. И. Насырова ; Ин-т биологии развития им. Н. Кольцова РАН. — М., 2007.- 137 с.

12. Роль серотонинергической системы в формировании легочной артериальной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца / А. А. Мустафин и др. // Клиническая физиология кровообращения. — 2007. № 2. - С. 42-46.

13. Сергеев П. В. Рецепторы / П. В. Сергеев, Н. JI. Шимановский. М. : Медицина, 1987.-400 с.

14. A serotonergic system in veins: serotonin transporter-independent uptake / A. E. binder et al. // JPET. 2008. - Vol. 325, N 2. - P. 714-722.

15. A T-type calcium channel from mouse brain / N. Klugbauer et al. // Pflugers Arch. 1999. - Vol. 437, N 1. - P. 710-715.

16. Ability of 5-HT4 receptor ligands to modulate rat striatal dopamine release in vitro and- in vivo / L. J. Steward et al. // Br. J. Pharmacol. — 1996.-Vol. 117, N 1.-P. 55-62.

17. Activation of Na+/H+ exchanger in mesangial cells is associated with translocation of PKC isoforms / R. Saxena et al. // Am. J. Physiol. — 1993. Vol. 265, N 1. - Pt. 2. - P. F53-F60.

18. Adamcova M. Isoforms of troponin in normal and diseased myocardium / M. Adamcova, V. Pelouch // Physiol. Res. 1999. - Vol. 48, N 4. - P. 235-247.

19. Age-associated reductions of cardiac pi- and p2-adrenergic responses without changes in inhibitory G proteins or receptor kinases / R. P. Xiao et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101, N 6. - P. 1273-1282.

20. Age-dependent changes in the P-adrenoreceptor-G-protein(s)-adenylyl cyclase system in human right atrium / О. E. Brodde et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 26, N 1. - P. 20-26.

21. Age-related changes in p-adrenergic neuro-effector systems in the human heart / M. White et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90, N 3. - P. 12251238.

22. Ahuja P. Cardiac myocyte cell cycle control in development, disease, and regeneration / P. Ahuja, P. Sdek, W. R. Maclellan // Physiol. Rew. 2007. -Vol. 87, N2.-P. 521-544.

23. Alpha-skeletal actin is associated with increased contractility in the mouse heart / T. E. Hewett et al. // Circ. Res. 1994. - Vol. 74, N 4. - P. 740746.

24. Androgen receptors mediate hypertrophy in cardiac myocytes / J. D. Marsh et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98, N 4. - P. 256-261.

25. Berg K. A. Interactions between effectors linked to serotonin receptors / K. A. Berg, S. Maayani, W. P. Clarke // Ann. NY Acad. Sci. 1998. -Vol. 861, N 2. — P. 111-120.

26. Blandina P. Activation of a 5-HT3 receptor releases dopamine from rat striatal slice / P. Blandina, J. Goldfarb, J. P. Green // Eur. J. Pharmacol. -1988. Vol. 155, N 3. - P. 349-350.

27. Borg T. K. Changes in the distribution of fibronectin and collagen during development of the neonatal rat heart / T. K. Borg, R. E. Gay, L. D. Johnson // Collagen Relat. Res. 1982. - Vol. 2, N 3. - P. 211-218.

28. Brodde O. E. Cardiac adrenoreceptors: physiological and pathological relevance / O. E. Brodde, H. Bruck, K. Leineweber // J. Pharmacol. Sci. — 2006. Vol. 100, N 5. - P. 323-337.

29. Calcium signaling during excitation-contraction coupling in mammalian atrial myocytes / M. D. Bootman et al. // Journal of Cell Science. 2006. -Vol. 119,N 19. — P. 3915-3925.

30. Camelliti P. Structural and functional characterization of cardiac fibroblasts / P. Camelliti, T. K. Borg, P. Kohl // Cardiovasc. Res. 2005. -Vol. 65, N1.-P. 40-51.

31. Chizzonite R. A. Regulation of myosin isoenzyme composition in fetal and neonatal rat ventricular by endogenous thyroid hormones / R. A. Chizzonite, R. Zak // J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259, N 20. - P. 1262812632.

32. Chronic P-agonist administration affects cardiac function of adult but not old rats, independent of (3-adrenoreceptor density / P. Gregorevic et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol. 289, N 1. - P. H344-H349.

33. Classification of receptors for serotonin / N. Adham et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90, N 2. - P. 408-412.

34. Cloning and characterization of alpha 1H from human heart, a member of the T-type Ca2+ channel gene family / L. L. Cribbs et al. // Circ. Res. — 1999. Vol. 83, N 2. - P. 103-109.

35. Cloning and expression of a novel member of the low voltage-activated T-type calcium channel family / J. H. Lee et al. // J. Neurosci. 1999. -Vol. 19,N6.-P. 1912-1921.

36. Cloning and functional characterization of the rat stomach fundus serotonin receptor / M. Foguet et al. // EMBO J. 1992. - Vol. 11, N 9. -P. 3481-3487.

37. Cohen N. M. Changes in the calcium current of rat heart ventricular myocytes during development / N. M. Cohen, W. J. Lederer // J. Physiol. — 1988. Vol. 406, N 6. - P. 115-146.

38. Comparison between alpha-1 adrenoreceptor-mediated and beta adrenoreceptor-mediated inotropic components elicited by norepinephrine in failing human ventricular muscle / T. Skomedal et al. // JPET. 1997. - Vol. 280, N 2. - P. 721-729.

39. Cooper D. M. Serotonin / D. M. Cooper, C. L. Bier-Laning, M. K. Halford // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 29, N 2. - P. 113-119.

40. Cooper J. R. Serotonin (5-hydroxytryptamine), histamine and adenosine / J. R. Cooper // The biochemical basis of neuropharmacology / J. R. Cooper, F. E. Bloom, R. H. Roth. New York : Oxford University Press, 2003.-P. 271-320.

41. Cote F. Recent advances in understanding serotonin regulation of cardiovascular function / F. Cote, C. Fligny, Y. Fromes // Trends Mol. Med. 2004. - Vol. 10, N 5. - P. 232-238.

42. Cross-talk between 5-hydroxytryptamine receptors in a serotonergic cell line. Involvement of arachidonic acid metabolism / C. Tournois et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, N 28. - P. 17498-17503.

43. Development of central and peripheral serotonin-producing systems in rats in ontogenesis / D. I. Nasyrova et al. // Zh. Evol. Biokhim. Fiziol. — 2009. -Vol. 45, N1.-P. 68-74.

44. Development of myocardial contractile system in the fetal rabbit / T. Nakanishi et al. // Pediatr. Res. 1987. - Vol. 22, N 2. - P. 201-207.

45. Developmental analysis of tropomyosin gene expression in embryonic stem cells and mouse embryos / M. Muthuchamy et al. // Molec. Cell. Biol. 1993.-Vol. 13, N6.-P. 3311-3323.

46. Developmental changes in p2-afrenergic receptor signaling in the ventricular myocytes: the role of Gi proteins and caveolae microdomains / V. O. Rybin et al. // Molecular Rharmacology. 2003. - Vol. 63, N 7. -P. 1338-1348.

47. Developmental changes of cytochrome c oxidase and citrate synthase in rat heart homogenate / Z. Drahota et al. // Physiol. Res. — 2004. — Vol. 53, N 1. -P. 119-122.2 "f" • •

48. Developmental changes of intracellular Ca transient in beating rat heart /

49. A. Escobar et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 286, N 1. - P. H971-H978.

50. Differential effects of pH on calcium activation of myofilaments of adult and peroinatal dog hearts. Evidence for developmental differences in thin filament regulation / R. G. Solaro et al. // Circ. Res. 1986. - Vol. 58, N 2.-P. 721-729.

51. Differential regulation of right and left ventricular p-adrenergic receptors in newborn lambs with experimental cyanotic heart disease / D. Bernstein et al. // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 85, N 1. - P. 68-74.

52. Diverse inotropic effects of 5- hydroxytryptamine in heart muscles of various mammalian species / H. Zaizen et al. // Heart Vessels. 1996. -Vol. 11, N 1. - P. 10-17.

53. Dual effects of 5-HT4 receptor activation on GAB A release from guinea pig hippocampal slices / C. Bianchi et al. // Neuroreport. 2002. — Vol. 13, N 17.-P. 2177-2180.

54. Dual serotonergic regulation of ventricular contractile force through 5-HT2A and 5-HT4 receptors induced in the acute failing heart / E. Qvigstad et al. // Cire. Res. 2005. - Vol. 97, N 3. - P. 268-276.

55. Effect of 5-HT4 receptor stimulation on the pacemaker current 1(f) in human isolated atrial myocytes / R. Pino et al. // Cardiovasc. Res. — 1998.-Vol. 40, N3.-P. 516-522.

56. Effect of prolonged administration of the serotonin4 (5-HT4) receptor agonist cisapride on aldosterone secretion in healthy volunteers / H. Lefebvre et al. // Endocr. Res. 1998. - Vol. 24, N 3-4. - P. 749-752.

57. Effect of serotonin4 (5-HT4) receptor agonists on aldosterone secretion in idiopathic hyperaldosteronism / H. Lefebvre et al. // Endocr. Res. — 2000. Vol. 26, N 4. - P. 583-587.

58. Effect of testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function / M. Nahrendorf et al. // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 57, N 2.-P. 370-378.

59. ERK is regulated by sodium-proton exchanger in rat aortic vascular smooth muscle cells / Y. V. Mukhin et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, N6.-P. 1845-1852.4* 2+ •

60. Expression and function of the cardiac Na /Ca exchanger in postnatal development of the rat, in experimental-induced cardiac hypertrophy and in the failing human heart / R. Studer et al. // Basic Res. Cardiol. 1997. -Vol. 92, Suppl. l.-P. 53-58.

61. Expression of 5-HT2A, 5-HT2b and 5-HT2c receptors in the mouse embryo / J. M. Lauder et al. // Int. J. Dev. Neurosci. 2000. - Vol. 18, N 7. - P. 653-662.

62. Fate map of serotonin transporter expressing cells in developing mouse heart / L. M. Pavone et al. // Genesis. 2007. - Vol. 45, N 5. - P. 689695.

63. Ferguson- S. S. G. Evolving concepts in G protein-coupled receptor endocytosis: the role in receptor desensitization and signaling / S. S. G. Ferguson//Pharmacol. Rev.-2001.-Vol. 53, N l.-P. 1-24.

64. Florian J. A. Integration of mitogen-activated protein kinase kinase activation in vascular 5-hydroxytryptamine2A receptor signal transduction / J. A. Florian, S. W. Watts // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. - Vol. 284, N l.-P. 346-355.

65. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamin 2B receptor in pulmonary hypertention / J. M. Launay et al. // Nt. Med. 2002. - Vol. 8, N 4. - P. 1129-1135.

66. Functional and molecular characterization of T-type Ca 2+ channel during fetal and postnatal rat heart development // L. Ferron et al. // J. Moll. Cell. Cardiol. 2002. - Vol. 34, N 5. - P. 533-546.

67. Gao L. Differential expression of Tnl and TnT isoforms rabbit heart during the perinatal period and during cardiovascular stress / L. Gao, J. M. Kennedy, R. J. Solaro // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - Vol. 26, N 4. - P. 721-731.

68. Ge J. 5-HT4 receptor-mediated modulation of 5-HT release in the rat hippocampus in vivo / J. Ge, N. M. Barnes // Br. J. Pharmacol. 1996. -Vol., 117,N7.-P. 1475-1480.

69. Gobert A. Serotonin (5-HT)2A receptor activation enhances dialysate levels of dopamine and noradrenaline, but not 5-HT, in the frontal cortex of freely-moving rats / A. Gobert, M. J. Millan // Neuropharmacology. — 1999. Vol. 38, N 2. - P. 315-317.

70. Gonadectomy alters myosin heavy chain composition in isolated cardiac myocytes / K. L. Golden et al. // Endocrine. 2004. - Vol. 24, N 2. - P. 137-140.

71. Gonadectomy of adult male rats reduces contractility of isolated cardiac myocytes / K. L. Golden et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2003. Vol. 285, N 4. - P. E449-E453.

72. Hew K. W. Postnatal anatomical and functional development of the heart: a species comparison / K. W. Hew, K. A. Keller // Birth. Defects Research. 2003. - Vol. 68. - Pt. B. - P. 309-320.

73. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension: effect og long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy / A. Kereveur et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, N 10. - P. 223 3-2239.

74. Hoyer D. IUPHAR classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin) / D. Hoyer, J. R. Fozard, P. R. Saxena // Pharmacol. Rev. -1996. Vol. 46, N 2. - P. 157-203.

75. Huang J. Ontogeny of Ca2+-induced Ca2+ release in rabbit ventricular myocytes / J. Huang, L. Hove-Madsen, G. F. Tibbits // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2008. - Vol. 294, N 2. - P. C516-C525.

76. Huang Y. A. Norepinephrine is coreleased with serotonin in mouse taste buds / Y. A. Huang, Y. Maruyama, S. D. Roper // J. Neurosci. — 2008. -Vol. 28, N 49. P. 13088-13093.

77. Husse B. Developmental changes of calcium transients and contractility during the cultivation of rat neonatal cardiomyocytes / B. Husse, M. Wussling//Mol. Cell. Biochem.- 1996.-Vol. 163-164, N4.-P. 13-21.

78. Identification of Ser38 as the site in cardiac sarcoplasmicreticulum Cai

79. ATPase that is phosphorylated by Ca / calmodulin-dependent protein kinase / T. Toyofiiku et al. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269, N 42. -P. 26492-26496.

80. Inhibition of noradrenaline release via presynaptic 5-HT1D alpha receptors in human atrium / G. J. Molderings et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1996. - Vol. 353, N 3. - P. 272-280.

81. Insulin receptor substrate proteins create a link between the tyrosine phosphorylation cascade and the Ca2+ -ATPases in muscle and heart / P. Algenstaedt et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, N 38. - P. 2369623702.

82. Jaber M. Essential role of beta-adrenergic receptor kinase 1 in cardiac development and function / M. Jaber // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. Vol. 93, N 23. - P. 12974-12979.

83. Jacobs B. L. Structure and function of the brain serotonin system / B. L. Jacobs, E. C. Azmitia // Physiol. Rev. 1992. - Vol. 72, N 1. - P. 165229.

84. Kaumann A. J. Fading of 5-HT4 receptor-mediated inotropic responses to 5-hydroxytryptamine is caused by phosphodiesterase activity in porcine atrium / A. J. Kaumann, F. O. Levy // Brit. J. Pharmacol. 2006. - Vol. 147, N4.-P. 128-130.

85. Kaumann A. J. Gs protein-coupled receptors in human heart / A. J. Kaumann // The pharmacology of functional, biochemical, and recombinant receptor systems / eds.: Kenakin T., Angus J. A. Berlin : Springer-Verlag, 2000. - 116 p.

86. Kaumann A. J. Some aspects of heart beta adrenoreceptor function / A. J. Kaumann // Cardiovasc. Drugs Ther. 1991. - Vol. 5, N 3. - P. 549-560.

87. Kim H. S. 5-Hydroxytryptamine4 receptor agonists and colonic motility / H. S. Kim // J. Smooth Muscle Res. 2009. - Vol. 45, N 4. - P. 25-29.

88. Klitzner T. S. Maturational changes in excitation-contraction coupling in mammalian myocardium / T. S. Klitzner // J. Am. Coll. Cardiol. — 1991. — Vol. 17, N 1.-P. 218-225.

89. Kojima M. Ontogenesis of transmembrane signaling systems for control of cardiac Ca2+ channels / M. Kojima, N. Sperelakis, H. Sada // J. Dev. Physiol.-1990.-Vol. 14, N4.-P. 181-219.

90. Kojima S. Further investigation into the mechanism of tachykinin NK(2) receptor-triggered serotonin release from guinea-pig proximal colon / S. Kojima, M. Ikeda, Y. Kamikawa // J. Pharmacol. Sci. 2009. - Vol. 110, Nl.-P. 122-126.

91. Kurscheid-Reich D. Serotonin activates phospholipase D in rat mesangial cells / D. Kurscheid-Reich, D. C. Throckmorton, H. Rasmussen // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268, N 6. - Pt. 2. - P. F997-F1003.

92. Legato M. J. Cellular mechanisms of normal growth in the mammalian heart. I. Qualitative and quantitative features of ventricular architecture in the dog from birth to five months of age / M. J. Legato // Circ. Res. 1979. -Vol. 44, N2.-P. 250-262.

93. Locally formed 5-hydroxytryptamine stimulates phosphate transport in cultured opossum kidney cells and in rat kidney / S. Mestikawy et al. // Neurochem. Rec. 1991.-Vol. 16, N 1. - P. 1-10.

94. Lopez L. B. Influence of development on Na(+)/K(+)-ATPase expression: isoform- and tissue-dependency / L. B. Lopez, L. E. Quintas, F. Noel // Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 2002. - Vol. 131, N 2. -P. 323-333.

95. Lucchesi P. A. Postnatal changes in Na,K-ATPasw isoform expression in rat cardiac ventricle. Conservation of biphasic ouabain affinity / P. A. Lucchesi, K. J. Sweadner // J. Biol. Chem: 1991. - Vol. 266, N. 14. - P. 9327-9331.

96. Matsuda H. Possible involvement of 5-HT and 5-HT2 receptors in acceleration of gastrointestinal transit by escin lb in mice / H. Matsuda, Y. Li, M. Yoshikawa // Life Sci. 2000. - Vol. 66, N 23. - P. 2233-2238.

97. Matsuda J. J. Enhancement of rabbit cardiac sodium channels by beta-adrenergic stimulation / J. J. Matsuda, H. Lee, E. F. Shibata // Circ. Res. — 1992. Vol. 70, N 1. - P. 199-207.

98. Mayer S. E. 5-Hydroxytryptamine type 2A and 2C receptors linked to Na+/K+/Cn cotransport / S. E. Mayer, E. Sanders-Bush // Mol. Pharmacol. 1994. - Vol. 45, N 5. - P. 991-996.

99. Metz L. D. Cardiac p-adrenergic receptor expression is regulated by thyroid hormone during a critical developmental period // L. D. Metz, F. J. Seidler, T. A. McCook // Mol. Cell. Cardiol. 1996. - Vol. 2, N 4. - P. 155-159.

100. Mice lacking skeletal muscle actin show reduced muscle strength and growth deficits and die during the neonatal period / K. Crawford et al. // Mol. Cell. Biol. 2002. - Vol. 22, N 16. - P. 5887-5896.

101. Miller K. J. Serotonin 5-HT2A receptor activation inhibits cytokinestimulated inducible nitric oxide synthase in C6 glioma cells / K. J. Miller, H. A. Gonzalez // Ann. NY Acad. Sci. 1998. - Vol. 861, N 3. -P. 169-173.

102. Mitogen-induced rapid phosphorylation of serine 795 of the retinoblastoma gene product in vascular smooth muscle cells involves ERK activation / M. N. Garnovskaya et al.,// J. Biol. Chem. 2004. -Vol. 279, N 5. - P. 24899-24905.

103. Molecular cloning, expression and characterization of a bovine serotonin transporter / O. V. Mortensen et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1999. -Vol. 71',N 1.-P. 120-126.

104. Molecular cloning of rat cardiac troponin I and analysis of troponin I isoform expression in developing rat heart / A. M. Murphy et al. // Biochemistry. 1991. - Vol. 30, N 3. - P. 707-712.

105. Momma K. In situ morphology of the foramen ovale in the fetal and neonatal rat / K. Momma, T. Ito, M. Ando // Pediatr. Res. 1992. - Vol. 32,N6.-P. 669-672.

106. Morris A. J. Physiological regulation of G protein-linked signaling / A. J. Morris, C. C. Malbon // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79, N 4. - P. 13731430.

107. Morris G. M. Cross-regulation between G-protein-coupled Receptors. Activation of p2-adrenergic receptors increases ai-adrenergic receptor mRNA levels / G. M. Morris, J. R. Hadcock, C. C. Malbon / J. Biol. Chem.- 1991. Vol. 266, N 4. - P. 2233-2238.

108. Myosin binding protein C, a phosphorylation-dependent force regulation in muscle that controls the attachment of myosin heads by its interaction with myosin S2 / G. Kunst et al. // Circ. Res. 2000. - Vol. 86, N 1. - P. 51-58.

109. Nair N. P. V. Biochemistry and pharmacology of reversible inhibitors of MAO-A agents: focus on moclobemide / N. P. V. Nair, S. K. Ahmed, N. M. K. Ng Ying Kin // J. Psychiatr. Neurosci. 1993. - Vol. 18, N 5. - P. 214-225.

110. Narayanan N. Phosphorylation and regulation of the Ca -Biopumping ATPase in cardiac sarcoplasmic reticulum by calcium/calmodulin-dependent protein kinase / N. Narayanan, A. Xu // Basic Res. Cardiol. — 1997.-Vol. 92, Suppl. l.-P. 25-35.

111. Nebigil C. G. Ablation of serotonin 5-HT(2B) receptors in mice leads to abnormal cardiac structure and function / C. G. Nebigil, P. Hickel, N. Messaddeq // Circulation. 2001. - Vol. 103, N 24. - P. 2973-2979.

112. Nebigil C. G. Functional consequence of serotonin 5-HT2B receptor signaling in heart. Role of mitochondria in transition between hypertrophy and heart failure? / C. G. Nebigil, D. Pharm, L. Maroteaux // Circulation.- 2003. Vol. 108, N 4. - P. 902-908.

113. Nebigil C. G. Serotonin 2B receptor is required for heart development / C. G. Nebigil, D. S. Choi, A. Dierich // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. -Vol. 97,N17.-P. 9508-9513.

114. Neurohumoral activation in the heart failure: the role of adrenergic receptors / P. C. Brum et al. // An. Acad. Bras. Cienc. 2006. - Vol. 78, N3.-P. 485-503.

115. Nitric oxide is produced via 5-HT1B and 5-HT2B receptor activation in human coronary artery endothelial cells / T. Ishida et al. // Kobe J. Med. Sci.- 1998.-Vol. 44, N2.-P. 51-63.

116. Novel application of flow cytometry: determination of muscle fiber types and protein levels in whole murine skeletal muscles and heart / C. Jackaman et al. // Cell. Motil. Cytoskeleton. 2007. - Vol. 64, N 12. - P. 914L925.

117. O'Connell T. D. The alpha (1A/C)- and alpha (lB)-adrenergic receptors are required for physiological cardiac hypertrophy in double-knockout mouse / T. D. O'Connell // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. Ill, N 4. - P. 1783-1791.

118. On the accurate determination of serotonin in human plasma / O. Beck et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 196, N1. - P. 260266.

119. Ontogenesis of cholinergic innervation in the rat heart / M. W. J. Jr et al. //Circ. Res. 1980.-Vol. 46, N2.-P. 690-695.

120. Ontogenesis of enzyme systems deaminating different monoamines / D. Blatchford et al. // Br. J. Pharmac. 1976. - Vol. 57, N 2. - P. 279-293.

121. Ontogenetic development of cardiac tolerance to oxygen deprivation — possible mechanisms / B. Ostadal et al. // Physiol. Res. — 2009. — Vol. 58, Suppl. 2.-P. S1-S12.

122. Ontogenic changes of the control by phosphodiesterase-3 and -4 of 5-HT responses in porcine heart and relevans to human atrial 5-HT4 receptors / A. Galindo-Tovar et al. // Brit. J. Pharmacol. 2009. - Vol. 156, N 2. -P. 237-249.

123. Ostadalova I. Inotropic effect of low extra-cellular sodium on perfused perinatal rat heart / I. Ostadalova, F. Kolar, B.Ostadal // Can. J. Physiol Pharmacol. 1995.-Vol. 73, N l.-P. 50-54.

124. PDZ-dependent activation of nitric-oxide synthases by the serotonin 2B receptor / P. Manivet et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, N 13. -P. 9324-9331.

125. Physiological disposition of 3H.-norepinephrine in the developing rat / J. Glowinski [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1964. - Vol. 146, N 4. - P. 48-53.

126. PKA-mediated phosphorylation of the beta 1-adrenergic receptor promotes Gs/Gi switching / N. P. Martin et al. // Cell. Signal. 2004. -Vol. 16, N2.-P. 1397-1403.

127. Platelet serotonergic mechanisms in ischemic heart disease / V. K. Puri et al. // Thromb. Res. 1990. - Vol. 57, N 3. - P. 445-451.

128. Pleiotropic behavior of 5-HT2A and 5-HT2C receptor agonists / K. A. Berg et al.//Ann. NY Acad. Sei. 1998!-Vol. 861, N l.-P. 104-110.

129. Porcine left atrial and sinoatrial 5-HT4 receptor-induced responses: fading of the response and influence of development / J. H. De Maeyer et al. // Brit. J. Pharmacol.-2006.-Vol. 147, N4.-P. 140-157.

130. Progressive hypertrophy and heart failure in beta 1-adrenergic receptor transgenic mice / S. Engelhardt et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. -1999. Vol. 96, N 12. - P. 7059-7064.

131. Receptor mechanisms involved in the 5-HT-induced inotropic action in the rat isolated atrium / S. Laer et al. // Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 123,N 6.-P. 1182-1188.

132. Reiter M. Calcium mobilization and cardiac inotropic mechanisms / M. Reiter // Pharmacol. Rev. 1988. - Vol. 40, N 3. - P. 189-217.

133. Rescue of skeletal muscle a-actin-null mice by cardiac (fetal) a-actin / K. J. Novak et al. // J. Cell. Boil. 2009. - Vol. 185, N 5. - P. 903-915.

134. Rhoden K. J. Stimulation of the Na(+)-K(+) pump in cultured guinea pig airway smooth muscle cells by serotonin / K. J. Rhoden, A. M. Dodson, B. Ky // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 293, N 1. - P. 107-112.

135. Robinson R. B. Autonomic receptor effector coupling during post-natal development / R. B. Robinson // Cardiovasc. Res. - 1996. - Vol. 31, Spec. No.-P. E68-E76.

136. Roy A. Expression of 5-hydroxytryptamine receptor subtype messenger RNA in interstitial cells from human heart valves / A. Roy, N. J. Brand , M. H. Yacoub // J. Heart Valve Dis. 2000 . - Vol. 9, N 2. - P. 256-260.

137. Sacca L. Heart failure as a multiple hormonal deficiency syndrome / L. Sacca // Circ. Heart Fail. 2009. - Vol. 2, N 2. - P. 151-156.

138. Sakai K. An analysis of the stimulant effects of 5-hydroxytryptamine on isolated, blood perfused rat heart / K. Sakai, M. Akima // Eur. J. Pharmacol. 1979. - Vol. 55, N 4. - P. 421-424.

139. Sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase modulates cardiac contraction and relaxation / K. F. Frank et al. // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 57, N 2. -P. 20-27.

140. Sensitization of human atrial 5-HT4 receptors by chronic 6-blocker treatment / L. Sanders et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92, N 9. - P. 2526-2539.

141. Serotonergic signalling between thyroid cells: protein kinase C and 5-HT2 receptors in the secretion and action of serotonin / H. Tamir et al. // Synapse.-1992.-Vol. 12, N2.-P. 155-168.

142. Serotonin and angiotensin receptors in cardiac fubroblasts coregulate adrenergic-dependent cardiac hypertrophy / F. Jaffre et al. // Circ. Res. -2009.-Vol. 104, N 1.-P. 113-123.

143. Serotonin 5-HT2A receptor induces TGF-pi expression in mesangial cells via ERK: proliferative and fibrotic signals / J. S. Grewal et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276, N 6. - Pt. 2. - P. F922-F930.

144. Serotonin increases calcium current in human atrial myocytes via the newly described 5-hydroxytryptamine 4 receptors / H. Ouadid et al. // Mol. Pharmacol. 1992. - Vol. 41, N 2. - P. 346-351.

145. Serotonin increases L-type Ca2+ current and SR Ca2+ content through 5-HT4 receptors in failing rat ventricular cardiomyocytes / J. A. Birceland et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. - Vol. 293, N 4. - P. H2367-H2376.

146. Serotonin inhibits Na+/H+ exchange activity via 5-HT4 receptors and activation of PKCa in human intestinal epithelial cells / R. K. Gill et al. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128, N 4. - P. 962-974.

147. Serotonin is a novel survival factor of cardiomyocytes: mitochondria as a target of 5-HT2B-receptor signaling / C. G. Nebigil et al. // FASEB J. -2003. Vol. 17, N 10. - P. 1373-1375.

148. Serotonin receptors and their ligands / ed.: B. Oliver, I.V. Wijngaarden, W. Soudijn. New York : Elsevier, 1997. - 379 p.

149. Serotonin responsiveness through 5-HT(2A) and 5-HT(4) receptors is differentially regulated in hypertrophic and failing rat cardiac ventricle / T. Brattelid et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. - Vol. 43, N 6. - P. 767779.

150. Simmerman H. K. Phospholamban: protein structure, mechanism of action, and role in cardiac function / H. K. Simmerman, L. R. Jones // Physiol. Rev. 1998. - Vol. 78, N 4. - P. 921-947.

151. Skeletal actin mRNA increases in the human heart during ontogenic development and is the major isoform of control and failing adult hearts / K. R. Boheler et al. // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88, N 1. - P. 323330.

152. Soonpaa M. H. Assessment of cardiomyocyte DNA synthesis in normal and injured adult mouse hearts / M. H. Soonpaa, L. J. Field // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272, N 1. - Pt. 2. - P. H220-H226.

153. Species-specific differences of myosin content in the developing cardiac chambers of fish, birds, and mammals / D. Franco et al. // Anat. Rec. — 2002. Vol. 268, N 1. - P. 27-37.

154. Steiberg S. F. The molecular basis for distinct p-adrenergic receptor subtype actions in cardiomyocytes / S. F. Steiberg // Circ. Res. 1999. -Vol. 85, N2.-P. 1101-1111.

155. Syrovy I. Ontogenic differentiation of pig atrial and ventricular myosin /1. Syrovy // Gen. Physiol. Biophys. 1989. - Vol. 8, N 1. - P. 57-61.

156. Tanaka H. Effect of ryanodine on neonatal and adult rat heart: developmental increase in sarcoplasmic reticulum function / H. Tanaka, K. Shigenoby // J. Mol. Cell. Cardiol. 1989. - Vol. 21, N 12. - P. 13051313.

157. Targeted disrupsion of the mouse beta 1-adrenergic receptor gene: developmental and cardiovascular effects / D. K. Rohrer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93, N 14. - P. 7375-7380.

158. The alpha 1-subunit of skeletal muscle L-type Ca channels is the key target for regulation by A-kinase and protein phosphatase-1C / X. L. Zhao et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 198, N 1. - P. 166-173.

159. The 5-HT2B receptor controls the overall 5-HT transport system in the 1C11 serotonergic cell line / J. M. Launay et al. // Ann. NY Acad. Sci. -1998.-Vol. 861, N4.-P. 247.

160. The serotonin receptors: from molecular pharmacology to human therapeutics / ed. L. B. Roth. Totowa ; New Jersey : Humana Press, 2006.-637 p.

161. Tohse, H. Masuda, N. Sperelakis // J. Physiol. 1992. - Vol. 451, N 4.1. P. 295-306.

162. Tolerance to ischaemia and ishaemic precondition in neonatal rat heart / I. Ostadalova et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30, N 4. - P. 857-865.

163. Tomasiak M. The role of Na+/H+ exchanger in serotonin secretion from porcine blood platelets / M. Tomasiak, M. Ciborowski, H. Stelmach // Acta Biochim. Pol.-2005.-Vol. 52, N4.-P. 811-822.

164. Tropomyosin 3 expression leads to hypercontractility and attenuates myofilament length-dependent Ca2+ activation / K. Pieples et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283, N 4. - P. H1344-H1353.

165. Tschudi M. R. Age and hypertension differently affect coronary contractions to endothelin-1, serotonin and angiotensins / M. R. Tschudi et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91, N 9. - P. 2415-2422.

166. T-type calcium currents in rat cardiomyocytes during postnatal development: contribution to hormone secretion / V. Leuranguer et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279, N 5. - P. H2540-H2548.

167. Ugriumov M. V. Developing brain as an endocrine organ: a paradoxical reality / M. V. Ugriumov // Neurochem Res. 2010. - Vol. 35, N 4. -837-850.

168. Ugriumov M. V. Endocrine functions of the brain in adult and developing mammals / M. V. Ugriumov // Ontogenez. 2009. - Vol. 40, N 1. - P. 1929.

169. Vanhoutte P. Serotonin and blood-vessel wall / P. Vanhoutte, T. Luscher // J. Hypertens. 1986. - Vol. 4, N 5. - P. S29-S35.

170. Vikenes K. Serotonin is associated with coronary disease and cardiac events // K. Vikenes, M. Farstad, J. E. Nordrehaug // Circ. 1999. - Vol. 100, N5.-P. 483-489.

171. Vornanen M. Contribution of sarcolemmal calcium current to total cellular calcium in postnatally developing rat heart / M. Vornanen // Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 32, N 2. - P. 400-410.

172. Watts S. W. Activation of the mitogen-activated protein kinase pathway via the 5-HT2A receptor / S. W. Watts // Ann. NY Acad. Sci. 1998. -Vol. 861,N4.-P. 162-168.

173. Wenstein K. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2c serotonin receptors / K. Wenstein, M.F. Dallman, D. Julius // Nature. — 1995. Vol. 374, N 4. - P. 542-546.

174. Willerson J. T. Conversion from chronic to acute coronary heart disease syndromes. Role of platelets and platelet products / J. T. Willerson // Tex. Heart Inst. J. 1995. - Vol. 22, N l.-P. 13-19.

175. Xiang Y. Myocyte adrenoreceptor signaling pathways / Y. Xiang, B. K. Kobilka // Science. 2003. - Vol. 300, N 5625. - P. 1530-1532.

176. Xiao R. P. (3-adrenergic signaling in the heart: dual coupling of the (32-adrenergic receptor to Gs and Gi proteins / R. P. Xiao // Science STKE. -2001. Vol. 2001, N 104. - P. rel5.

177. Xu X. Postnatal changes in T-type calcium current density in rat atrial myocytes / X. Xu, P. M. Best // J. Physiol. 1992. - Vol. 454, N 3. - P. 657672.

178. Yakel J. L. 5-HT3 receptors mediate rapid responses in cultured hippocampus and a clonal cell line / J. L. Yakel, M. B. Jackson // Neuron. — 1988.-Vol. 1, N 7. P. 615-621.

Информация о работе

Якупова, Альфия Фаритовна
кандидата медицинских наук
Казань, 2011
ВАК 03.03.01

Диссертация

Влияние агонистов серотониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы