Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Усовершенствование технологии получения мономерной формы иммуноглобулина для внутривенного введения

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Короткова, Татьяна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Строение и свойства IgG.

1.2. Методы получения мономерной формы IgG.

1.3. Клиническое применение иммуноглобулинов.

1.4. Побочные реакции при внутривенном введении.

П.СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II.1. Материалы и методы.

II. 1.1. Материалы.

II. 1.1.1. Приготовление геля гидроокиси алюминия.

II. 1.2. Методы исследования.

II. 1.2.1. Определение молекулярного состава.

II. 1.2.2. Определение электрофоретической однородности белков методом электрофореза на пленках из ацетата целлюлозы.

II. 1.2.3. Иммуноэлектрофорез по методу Grabar.

II. 1.2.4. Определение АКА.

II. 1.2.5. Определение изоагглютининов.

II. 1.2.6. Оценка специфической активности.

II. 1.2.7. Определение осмомоляльности.

II. 1.2.8. Определение содержания ионов в растворе.

II. 1.2.9. Контроль вирусной безопасности.

И. 1.2.10. Определение содержания белка, показателей цветности и прозрачности, стабильности ИГ.

II. 1.2.11. Изучение реактогенности, безопасности и клинической эффективности имбиоглобулина.

II. 1.2.12. Статистический анализ.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

III. 1. Обоснование технологических параметров получения ареактогенного и безопасного иммуноглобулина для внутривенного введения.

111.2. Показатели качества иммуноглобулина для внутривенного введения.

111.3. Испытание реактогенности и безопасности имбиоглобулина.

111.4. Клиническая эффективность препарата.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Усовершенствование технологии получения мономерной формы иммуноглобулина для внутривенного введения"

Эффективность внутривенных иммуноглобулинов не вызывает сомнений при достаточно широком спектре заболеваний и патологических состояний, протекающих с выраженными нарушениями гуморального иммунитета, таких, как бактериальные и вирусные инфекции, иммунодефицита различной природы (Keller М. and Stiehm Е., 2000). Показан хороший эффект препаратов при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях (Hemming V., 2000; Wiles С. et al., 2002).

До настоящего времени в России и за рубежом, в числе других препаратов, выпускаются иммуноглобулины для внутривенного введения, полученные с помощью гидролиза пепсином. Основным недостатком препаратов, полученных с применением гидролитических ферментов, является наличие в препаратах фрагментов. Фрагментированные молекулы в течение суток выводятся из организма, в то время как период полураспада мономерных молекул составляет 2130 дней, то есть действие препарата, защита организма от микробов и вирусов становится более продолжительной. Особенно это важно при заместительной терапии, где требуются препараты с неповрежденной структурой, которые не содержат фрагментированного иммуноглобулина (McCue J.P. et al., 1986).

В значительной степени на фрагментированных препаратах были определены требования к показателям качества. Прежде всего, иммуноглобулины должны содержать минимальное количество агрегатов. В настоящее время нет расхождений взглядов на роль агрегатов в проявлении побочных реакций. Значение полимерных компонентов в реакциях переносимости расценивается обоснованным. Клинические исследования и эксперименты на животных показали, что введение препаратов, содержащих агрегаты, вызывает долговременный гипотензивный эффект ( Jenei В. et al., 1991; Kotitschke R., Harbauer G., 1992). Длительное время существовавшие взгляды об ареактогенности димеров, в последние годы пересматриваются. Димеры IgG, в отличие от высокомолекулярных полимеров, не вызывают тяжелых анафилактоидных реакций, однако препараты IgG с высоким содержанием димеров - менее переносимы при внутривенном введении и могут вызывать нежелательные побочные эффекты, включая лихорадку, тошноту и иногда понижение кровяного давления (Bleeker W. et al., 2000). Согласно требованиям ВОЗ иммуноглобулины для внутривенного введения должны иметь низкую антикомплементарную активность и содержание изоагглютининов (Материалы ВОЗ, 1992).

В последние годы разработан ряд препаратов нового поколения - иммуноглобулинов с нативной структурой (Sisti A.M., et al. 2001; Redwan E.R., 2002). Экспериментальные исследования, проведенные с нашим участием (В.В. Ана-стасиев с сотр.1995; Анастасиев В.В., 1997), позволили разработать метод получения мономерной формы иммуноглобулина для внутривенного введения. Разработанный метод необходимо было масштабировать в условиях производства. В процессе производства необходимо было подобрать условия обеспечения известных требований толерабильности иммуноглобулина: низкий уровень в препарате агрегатов, полимеров и димеров IgG, допустимые значения антикомплементарной активности и изоагглютининов. Привести показатели осмо-моляльности, пирогенности и содержания солей к общепринятым требованиям инфузионных растворов, а затем провести клинические испытания препарата.

Цель исследования - разработать технологический процесс, обеспечивающий получение мономерной формы иммуноглобулина, толерабильного при внутривенном введении.

Задачи исследования:

1. Исследовать изменения состава, физико-химических свойств и функциональной активности IgG на разных этапах производства.

2. Оптимизировать технологию.

3. Изучить физико-химические и биологические свойства препарата.

4. Провести испытания реактогенности и безопасности и оценить терапевтическую эффективность препарата.

Научная новизна

Разработан новый вариант технологии получения мономерной формы иммуноглобулина для внутривенного введения. Технология включает: получение дезагрегированной формы IgG спиртовым методом, удаление пирогенных субстанций гидроокисью алюминия, диссоциацию димеров IgG при рН 4,4-4,8 и удаление остаточного этанола ультрафильтрацией, снижение антикоплементар-ной активности прогревом препарата при 37 °С в течение 48 часов, коррекцию осмомоляльности до уровня плазмы крови - мальтозой. Стадии обработки гидроокисью алюминия и прогрев препарата при 37 °С в течение 48 часов предназначены одновременно для удаления и инактивации вирусов. Новые элементы технологии вошли в патент на изобретение «Способ получения иммуноглобу-линового препарата» № 2192279 от 10.11.2002, приоритет от 07.09.2000.

Показано, что уровень димеров в препаратах IgG определяется количеством донаций в пуле плазмы, методом очистки и рН растворителя.

Установлена способность иммуноглобулинов нейтрализовать пирогенные субстанции. При нейтральном значении рН, в присутствии натрия хлорида, иммуноглобулин связывал пирогенные субстанции. В отсутствии солей и при кислом значении рН этот комплекс диссоциировал, и свободные пирогены вызывали температурную реакцию у животных.

На основании данных клинического наблюдения и оценке лабораторных показателей показана хорошая переносимость иммуноглобулина для внутривенного введения у взрослых и детей.

Проведенные клинические испытания показали высокую клиническую эффективность иммуноглобулина для внутривенного введения нового поколения - имбиоглобулина при лечении вирусных и бактериальных инфекций, в том числе у взрослых больных с нормальным иммунным статусом с герпетической инфекцией; у взрослых и детей с пневмониями различного генеза; новорожденных с транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемией, у детей с вторичным иммунодефицитом с лимфопролиферативными заболеваниями системного характера после лечения цитостатиками, а также у взрослых больных с бактериальными инфекциями.

Практическая значимость

Комитет медицинских иммунобиологических препаратов МЗ РФ рекомендовал иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения жидкий - «Имбиоглобулин» к регистрации в Российской Федерации (Протокол №3 от 20.06.2002 г.).

С нашим участием разработано методическое пособие «Иммуноглобулин для внутривенного введения в клинической практике» (под общей редакцией Корочкиной О.В., изд. НГМА, 2001).

В фармакопейную статью предприятия на имбиоглобулин (ФСП 42- 0100- 4266- 03) внесены дополнительные показатели, улучшающие переносимость и безопасность препарата: установлен показатель осмомоляль-ности, приближающий концентрацию растворенных веществ в препарате к плазме крови, введено ограничение содержания изоагглютининов.

Разработана и представлена к утверждению в Фармакологический комитет инструкция по применению имбиоглобулина (иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения жидкого).

Положения, выносимые на защиту

1. Технология очистки, обеспечивающая получение ареактогенного и безопасного при внутривенном введении иммуноглобулина.

2. Состав препарата нового поколения.

3. Безопасность и эффективность иммуноглобулина для внутривенного введения.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Короткова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Разработана новая технология получения мономерной формы иммуноглобулина для внутривенного введения, включающая: выделение дезагрегированной формы IgG спиртовым методом, удаление примесей гидроокисью алюминия, диссоциацию димеров IgG при рН 4,4-4,8. с одновременным концентрированием белка ультрафильтрацией, устранение антикоплементарной активности прогревом препарата при 37 °С в течение 48 часов.

2. Оптимизированы условия удаления пирогенов из препаратов иммуноглобулинов с помощью гидроокиси алюминия.

3. Показано, что уровень димеров в препаратах IgG определяется количеством донаций в пуле плазмы, методом очистки и рН растворителя.

4. Комплексная проверка серий препаратов по тестам принятым Poet ий-ским Фармакопейным Комитетом, рекомендациям ВОЗ позволила установить, что они полностью соответствуют требованиям, предъявляемым к иммуноглобулинам для внутривенного введения.

5. Показана хорошая переносимость иммуноглобулина для внутривенного введения у взрослых и детей на основании клинического наблюдения и оценке лабораторных показателей

6. Установлена высокая клиническая эффективность иммуноглобулина для внутривенного введения при лечении вирусных и бактериальных инфекций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммуноглобулин для внутривенного введения предназначен для лечения большого спектра заболеваний и патологических состояний, протекающих с выраженными нарушениями гуморального иммунитета, таких, как бактериальные и вирусные инфекции, иммунодефициты различной природы. Препарат содержит концентрат антител против различных микроорганизмов. При введении препарата в кровяное русло, он способен нейтрализовать инфекционные агенты: вирусы, бактерии, грибки и простейшие и активируя естественные защитные силы организма, участвует в их разрушении. Недавно возникло новое направление клинического применения. Препарат с разной степенью успеха применялся при лечении более 70 аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Эффект от введения больших доз иммуноглобулинов при аутоиммунных заболеваниях реализуется через нейтрализацию механизмов аутоиммунного процесса. Этот эффект направлен не только на нейтрализацию патогенов, инициирующих некоторые из этих заболеваний, но и нормализацию аутоиммунного процесса. При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре препарат повышал уровень тромбоцитов. При неврологических заболеваниях - синдроме Гийена-Барре, миастении гравис и других нейропатиях останавливал разрушение миелинового слоя нервных волокон и способствовал восстановлению нарушенной проводимости. При дерматологических заболеваниях (обыкновенной и листовидной пузырчатке, дерматомиозите, васкулитах, включая синдром Кавасаки) предотвращал разрушение сосудов и тканей.

В России в настоящее время производство препарата осуществляется, в основном, кислотно-ферментативным способом. При этом способе у части молекул, Fc-облаеть IgG, которая взаимодействует с Fc- рецепторами на фагоцитах, В-клетками и другими клетками, также как с белками плазмы, такими как система комплемента - расщеплена, что уменьшает эффективность препаратов и ускоряет вывод расщепленных молекул из организма.

В 1997-2000 годах, с нашим участием, проведены исследования по созданию нового поколения иммуноглобулинов для внутривенного введения, имеющего в своем составе только нативные молекулы. Исследования позволили разработать лабораторный метод получения жидкого, стабильного в процессе хранения внутривенного иммуноглобулина. Жидкий препарат более удобен при введении и связан с меньшим количеством неблагоприятных реакций. Он не требует дополнительного времени на приготовление. Разработанный метод необходимо было масштабировать в условиях производства.

В связи с этим целью настоящего исследования явилась разработка технологического процесса, обеспечивающего получение толерабильного при внутривенном введении иммуноглобулина и оценка клинической эффективности препарата.

Наш опыт и данные литературы свидетельствует о том, что толерабиль-ность и безопасность иммуноглобулинов для внутривенного введения может быть обусловлена несколькими причинами:

1. Составом и свойствами самого препарата

2. Особой реактивностью пациентов, которым вводят препарат.

3. Нарушением скорости введения препарата.

Одной из основных задач при масштабировании технологии явилось обеспечение условий получения высокоочищенного препарата, соответствующего современным требованиям по молекулярной однородности, содержанию в нем мономерной формы IgG. В качестве ориентира требований к составу препарата, удовлетворяющего требованиям переносимости in vitro, были приняты показатели Европейской фармакопеи и сведения, обсуждаемые в последние годы в научной литературе (табл. 28).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Короткова, Татьяна Владимировна, Москва

1. Алиханов Х.А., Хрипун А.И., Хуторянский И.Н. Современное комбинированное лечение сепсиса// V национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М. 1998. - с. 10.

2. Анастасиев В.В. Разработка технологии получения нового поколения иммуноглобулинов для терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний человека. Автореф. дисс. доктора биол. наук. М. -1997.

3. Анастасиев В.В., Наумова Ю.К., Квасова Н.К. и др. Новые подходы к созданию внутривенных препаратов иммуноглобулинов.//В сб: Препараты крови и кровезаменители производство, контроль, клиническое приме-нение.-Киров.-КНИИПК.-1995.-С. 18.

4. Галактионов В.Г. Иммунология// Изд. МГУ. 1998. - 480 с.

5. Жданова Л.И., Лозовская Л.С., Таболин В.А. Противовирусная эффективность иммуноглобулина и виферона у детей с врожденными пороками сердца.- IY Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов.-М.- 1997.- с.219.

6. Змачинская Т.Б. Разработка комплексной технологии выделения высоко-очищенных иммуноглобулинов из плазмы крови человека.//Автореферат диссертации канд. биол.наук.-М.-2003.-24 с.

7. Зубкова Н.В., Анастасиев В.В. Разработка метода получения вирусинак-тивированного иммуноглобулина.- Вестник службы крови.2000.- №4.-с. 17-22.

8. Зубкова Н.В. Физико-химические и биологические свойства препаратов иммуноглобулинов при разных способах удаления и инактивации вирусов.- Автореф. дисс. канд. биол. наук.-М.-2002.- с.24.

9. П.Казаков В.М., Руденко Д.И, Скоромец А.А., Стучевская Т.Р. Иммуно-опосредованные невропатии (острая и хроническая воспалительные де-миелизирующие полирадикулоневропатии)// Санкт-Петербург. 2000. -96 с.

10. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. Сер. техн. докл.- Женева.-1992.-786.-докл. 39.- 168 с.

11. П.Плейфер Д. Наглядная иммунология// М. ГЭОТАР. Медицина.- 1998. -97 с.

12. Ройт А.- Основы иммунологии.- М.- Мир.- 2000.- С. 101.

13. Серов В.Н., Гуртовой Б.Л., Тютюник В.Л., Зайдиева З.С. Иммуноглобу-линтерапия у беременных с герпесвирусной инфекцией// Вестник акушера гинеколога. -1997. № 3-4. - с. 42-44.

14. Скоупс Р. Методы очистки белков.-М.: Мир, 1985.-С. 358

15. Фримель X. Иммуноэлектрофорез (микрометод)// В кн: Иммунологические методы.- М.-Мир.-1987.-С.89-97.

16. Ahsan N. Intravenous immunoglobulin induced-nephropathy: a complication of IVIG therapy// J. Nephrol.- 1998.- 1.- №3.- P. 157-161.

17. Ahsan N., Wiegand L.A., Abendroth C.S., Manning E.C. Acute renal failure following immunoglobulin therapy// Am. J. Nephrol. 1996.- 16.- №6.- P. 532-536.

18. Alliot C., Barrios M., Tabuteau S., Desablens B. Autoimmune cytopenias associated with malignancies and successfully treated with intravenous immune globulins: about two cases// Therapie. 2000. - 55. -№3. - P. 371-374.

19. Alving B.M., Trankersley D.L., Mason B.L., Rossi F. et al. Contact-activated factors: contaminants of immunoglobulin preparations with coagulant and vasoactive properties// J.of laboratory and clinical Medicine.-1980.- 96.-P. 334346.

20. Bagdasarian A., Tonetta S., Harel W., Mamidi R., Uemura Y. IVIG adverse reactions: potential role of cytokines and vasoactive substances// Vox. Sang. -1998.-74.-№2.- P. 74-82.

21. Barandun S., Isliker H. Development of immunoglobulin preparations for intravenous use // Vox Sang.- 1986.- 51.- P. 157-160.

22. Barandun S., Kistler P., Yeunet F., Isliker H. Intravenous administration of human gamma-globulin //Vox Sang.-1962.- 7.- № 2.-P. 157-174.

23. Barton JC, Herrera GA, Galla JH, Bertoli LF, Work J, Koopman WJ. Acute cryoglobulinemia renal failure after intravenous infusion of gamma globulin// Am. J. Med. 1987. -82.- P. 624-629

24. Basta M. Modulation of complement-mediated immune damage by intravenous immune globulin// Clin. Exp. Immunol. 1996. - 104. - P.21-26.

25. Baumstark J.S., Laffin R. J., Bardawil W. A. A Preparative method for the separation of 7S gamma-globulin from human serum// Arch. Biochem. Bio-phys.- 1964.- 108.- P. 514-522.

26. Baxter F., McChesney J. Severe group A streptococcal infection and streptococcal toxic shock syndrome//Can. J. Anaesth. 2000. - 47. -№11. - 11291140.

27. Bertolini J. Очистка иммуноглобулинов xpoMaTorpa(j)Heii//Downstream. -Вып. 31.- Отчет о первой конференции по биотехнологии производства препаратов из плазмы. Австралия. - 27-30.03.1999. -С.20-21.

28. Bjorling Н. Plasma fractionation methods used in Ssweden// Vox. Sang.-1972.- 23.- P. 18-25.

29. Bojic I., Begovic V., Trnjak Z., Dokic M. The significance of immunoglobulins in the treatment of patients with sepsis and septic shock// Vojnosanit Pregl. -1998. v.55.-№2.- P. 75-78.

30. Bos O.J., Sunye D.G., Nieuweboer C.E. Virus validation of pH 4-treated human immunoglobulin products produced by the Cohn fractionation process // Biologicals.- 1998.- vol. 26 (4).- P. 267-276.

31. Burks A.W., Sampson H.A., Buckley R.H. Anaphylactic Reactions in Common Variable Agammaglobulinemia (CVA): detection of IgE and IgG antibodies in an ELISA assay// Allergy and Clin. Immunol.- 1985.-75.-№. 1.- p. 335.

32. Chandramouli N.B., Rodgers G.M. Prolonged immunoglobulin and platelet infusion for treatment of immune thrombocytopenia// Am. J. Hematol. 2000. -65.-№1.-85-86.

33. Chen J. Intravenous immunoglobulin in the treatment of full-term and premature newborns with sepsis// J. Formos. Med. Assoc.- 1996. 95. - № 11. - P. 839-844.

34. Chou Y.H., Yau K.I. The use of prophylactic intravenous immunoglobulin therapy in very low birthweight infants// Chang Keng I Hsueh Tsa Chih. -1998.-21. -№4. -P. 371-376.

35. Chuhjo Т., Nakao S., Matsuda T. Successful treatment of persistent erythroid aplasia caused by parvovirus B19 infection in a patient with common variable immunodeficiency with low-dose immunoglobulin// Am. J. Hematol. 1999.60. - №3. - P.222-224.

36. Cohn E., Strong L., Hughes W. Preparation and properties of serum and plasma proteins //J. Amer. Chem. Soc. 1946. - 68. - P. 459

37. Condie R., O'Reily R. Prevention of cytomegalovirus infection by prophylaxis with an intravenous, hyperimmune, native, unmodified cytomegalovirus Globulin// The American J. of Medicine.-1984.- V. 76.- № 3 .- P. 134-141.

38. Eibl M. PKA contamination of immunoglobulin G (letter) //New. England J. of Medicine.-1985.-313.-P. 581.

39. Engelen B.G., Pavelko K.D., Rodriguez M. Enhancement of central nervous system remyelination in immune and non-immune experimental models of de-myelination// Mult. Scler. 1997. - 3. - №2. - P. 76-79.

40. Fletcher C.V., Goodroad B.K., Cummins L.M., Henry K., Balfour H.H., Rhame F.S. Pharmacokinetics of hyperimmune anti-human immunodeficiency virus immunoglobulin in persons with AIDS// Antimicrob. Agents Chemother. 1997.-41.-№7 1571-1574.

41. Friedli H., Kistleer P. // Chimia.- 1978.- v. 26.- P. 25-27.

42. Friedman C.; Robbins K.; Temple D.; Miller C.; Rawson J. Survival and neutrophil kinetics in infants with severe group В streptococcal disease treated with gamma globulin// J. Perinatol.- 1996. 16. - № 6. - P. 439-442.

43. Fujiwara Т.; Taniuchi S.; Hattori K.; Kobayashi Т.; Kinoshita Y.; Kobayashi Y. Effect of immunoglobulin therapy on phagocytosis by polymorphonuclear leucocytes in whole blood of neonates// Clin. Exp. Immunol.- 1997. 107. - № 3. -P. 435-439.

44. Gaillat F., Papazian L., Thirion X., Saux P., Bregeon F., Denis J.P., Auffray J.P., Gouin F. Effets des immunoglobulines intraveineuses sur les thrombopenies liees au choc septique// Presse. Med. 1997. - 14. - № 20. - P. 945950.

45. Gaines A.R. Acute onset hemoglobinemia and/or hemoglobinuria and sequelae following Rh(o)(D) immune globulin intravenous administration in immune thrombocytopenic purpura patients//Blood. 2000. - 15. - №95 (8). - P.2523-2529.

46. Gajarski R.J., Rosenblatt H.M., Denfield S.W. Schowengerdt K.O., Price J.K., Towbin J.A. Outcomes among pediatric heart transplant recipients// Tex. Heart. Inst. J. 1997. - 24.- №2.- P. 97-104

47. Grillo J.A., Gorson K.C., Ropper A.H., Lewis J., Weinstein R. Rapid infusion of intravenous immune globulin in patients with neuromuscular disorders// Neurology.- 2001 .-v.57.-P. 1699-1701.

48. Нао I., Ingham K., Wickerhauser A. Fractional precipitation of proteins with polyetylene glycol//In: Methods of plasma protein fractionation.- 1980.- Curling.- P. 57-74.

49. Hemming V. Use of Intravenous Immunoglobulins for Prophylaxis or Treatment of Infectious Diseases // Clinical and Diagnostic Laboratory.-2001.-8.-№5.-P.859-863.

50. Hoppe H., Mester Т., Hennig W., Krebs H. Prevntion of Rh-immunization modified reduction of IgG anti-Rh for intravenous application by ion txchange cromatography (IEC) // Vox. Sang.- 1973.- v. 25.- № 4.- P. 308-316.

51. Hughes R.A. Pathogenesis and treatment of inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy// Acta Neurol. Belg. 2000. - 100. - №3. -167-170.

52. Huszar G., Jenei В., Szabo G. Detection of pyrogens in intravenous IgG.//Biologicals.- 2002-v. 30. P.77-83.

53. Jolles S., Hughes J., Whittaker S. Dermatological uses of high-dose intravenous immunoglobulin// Arch. Dermatol. 1998. - 134 - № 1. - P. 80-86.

54. Kazatchkine M. and Kaveri S. Immunomodulation of Autoimmune and Inflammatory Diseases with Immune Globulin//The New England Journal of Medicine.- 2001.-345.- №10.-P.747-755.

55. Keller M., Stiehm E.R. Passive Immunity in Prevention and Treatment of Infectious Diseases //Clinical Microbiology Reviews.-2000.-l.-№4.-P.602-614.

56. Kluge A., Dopfer R., Pfeiffer-Wolf I., Roelcke D. Immunoglobulin high-dose therapy: RBC-alloantibodies in commercial preparations and haemolytic anaemia: a case report// Beitr. Infusionsther. Transfusionsmed. 1994. - 32. - P. 474-475.

57. Kondo N., Kasahara K., Kameyama T. Intravenous immunoglobulins suppress immunoglobulin production by suppressing calcium-dependent signal transduction through Fc gamma receptors in В lymphocytes// Scand. J. Immunol. -1994.-40.-P. 37-42.

58. Lamari F., Anastassiou E.D., Dimitracopoulos G., Karamanos N.K. Immuno-chemical-based assays in the bioanalysis of immunoglobulins// J. Pharm. Bio-med. Anal. 2000. - 23. - №6. P.939-46.

59. Lemm G. Composition and properties of IVIg preparations that affect tolerabil-ity and therapeutic efficacy// Neurology.- 2002.-V.59.-P.28-32.

60. Litzman J., Broz P., Krai V., Lokaj J. Uspesna gamaglobulinova lecba u nemocneho s anti-IgA protilatkami// Vnitr. Lek.- 1997.- 43.- №2.- P. 102-104.

61. McCue J., Hein R., Tehold R. Three generations of Immunoglobulin G preparations for clinical use// Rev. Infec. Diseases.- 1986.- 8.- №4,- P. 53745381.

62. Misbah S.A., Chapel H.M. Adverse effects of intravenous Immunoglobulin// Drug. Saf.- 1993.- 9.- P. 254-262.

63. Mollnes Т.Е., Hogasen K., De Carolis C., Vaquero E., Nielsen E.W., Fontana L., Perricone R. High-dose intravenous immunoglobulin treatment activates complement in vivo// Scand. J. Immunol. 1998. -48. -№. 3.- P.312-317.

64. More J. Characterization and formulation development of a new liquid intravenous immunoglobulin: Vigam Liquid // Downstream.- 1999.- v. 31.- P. 2223.

65. Nielsen H. Immunoglobulin preparations for intravenous administration// Allergy.- 1994.-V.49.-P.69-73.

66. Nishikawa M., Ichiyama Т., Hayashi Т., Ouchi K., Furukawa S. Intravenous immunoglobulin therapy in acute disseminated encephalomyelitis //Pediatr. Neurol. 1999. - 21. - №2. - P.583-586.

67. Norrby- Teglund A., Norrby SR, Low DE. The Treatment of Severe Group A Strepococcal Infections// Curr Infect Dis Rep.-2003.-v.5.-P.28-37.

68. Nydegger U.E. Safety and side effects of i.v. immunoglobulin therapy// Clin. Exp. Rheumatol.- 1996.- 14.- 15.-P.53-57.

69. Paganelli R., Quinti J., D'Offizi G.,Papetti C.et al. A study of IgE in immunoglobulin preparations for intravenous administration. I. IgE in intravenous IgG //Vox. sang.- 1986.-51.-№.2.-P. 87-91.

70. Poison A., Potgieten G., Largier J., Mars G. The fraction of protein mixtures by linear polymers of high molecular weit // Biochem. et Biophys. acta -1964.-82.-P. 463-475.

71. Redwan E.L. Biochemical and immunological properties of four intravenous Immunoglobulin G preparations//Hum Antibodies.-2002.-v.l l(3).-79-84.

72. Rigal D., Baboin-Jaubert M., Rousset E., Monier J. Immunomodulation induced by immunoglobulins. I. Action of placental immunoglobulin on in vitro spontaneous synthesis of IgE in man // Clin. Immunol, and Immunopa-thol. 1988.- 49,- №. l.-P. 1-5.

73. Romer J., Spath P., Skvaril F. Characterization of various immunoglobulin preparation for intravenous application. II. Complement activation and binding to Staphylococus Protein A //Vox. Sang.- 1982.- 42.- P. 74-80.

74. Rossi F., Dietrich G., Kazatchkine M.D. Anti-idiotypes against autoantibodies in normal immunoglobulins: evidence for network regulation of human autoimmune responses // Immunol Rev.- 1989.-V.110.-P.135-149.

75. Roux K.H., Strelets L. and Michaelsen Т.Е. Flexibility of human IgG subclasses// The Journal of Immunology. 1997. - 159. - №7. - P.3372-3382.

76. Salcedo J., Keates S., Pothoulakis C., Warny M., Castagliuolo I., LaMont J.T., Kelly C.P. Intravenous immunoglobulin therapy for severe Clostridium difficile colitis// Gut. 1997. - 41. - №3. - P. 366-370.

77. Sarno M., Graf C., Nesland G., Yung S. et al. Process for purifying immune serum globulins. Pat.№.473559.-1993.-USA.

78. Sato N., Sugimura Т., Akagi Т., Yamakawa R., Hashino K., Eto G., Iemura M., Ishii M., Kato H. Selective high dose gamma-globulin treatment in Kawasaki disease: assessment of clinical aspects and cost effectiveness// Pediatr. Int. 1999.-41.-№1.-P. 1-7.

79. Schwartz R. Overview of the biochemistry and safety of a new native intravenous gammaglobulin, IGIV, pH 4,25// Amer. J. Med.- 1987.- 83.- №4.-P.46-52.

80. Sekul E.; Cupler E.; Dalakas M. Aseptic meningitis associated with high dose intravenous immunoglobulin therapy: frequency and risk factors.// Ann. Intern. Med. 1994.- 121. - № 4.-P. 259-262.

81. Sewell W.A. C., Jolles S. Immunomodulatory action of intravenous immu-noglobulin//Immunology.-2002.-v.l07.-P.387.

82. Sisti A.M., Vitali M.S., Manfredi M.J., Zarzur J.A. Preparation of lyophilized and liquid intravenous immunoglobulin : development and scale-up//Vox Sang.-2001 .-80.-№4.-P.216-224.

83. Sorensen P., Wanscher В., Schreiber K., Blinkenberg M., Jensen C., Ravnborg M. A double-blind , cross-over trial of intravenous immunoglobulin G in multiple sclerosis : preliminary results// Mult. Scler. 1997. - 3. - № 2. -P. 145-148.

84. Stangel M., Boegner F., Klatt C.H., Hofmeister C., Seyfert S. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. -68. -№1.-P. 89-92.

85. Stangel M.,.Milller M, Marx P. Adverse events during treatment with high-dose intravenous immunoglobulins for neurological disorders// Eur. Neuroll.-1998.- 40.-P.173-174.

86. Stiehm E.R. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies// Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. - 16. - №7. - P. 696-707.

87. Tamada K.; Kohga M.; Masuda H.; Hattori K. Hemolytic anemia following high dose intravenous immunoglobulin administration// Acta Paediatr. Jpn. -1995.- 37. № 3. - P.391-393.

88. Tanaka K., Sawatani E., Dias G.A. High quality human immunoglobulin G purified from Cohn fractions by liquid chromatography//Braz J Med Biol Res.-2000.-33(1).- P.27-30.

89. Tankersley D.L. Dimer formation in immunoglobulin preparations and speculations on the mechanism of action of intravenous immune globulin in autoimmune diseases// Immunol. Rev. 1994. - 139. - P. 159-220.

90. Tarantino M.D., Madden R.M., Fennewald D.L., Patel C.C., Bertolone S.J. Treatment of childhood acute immune thrombocytopenic purpura with anti-D immune globulin or pooled immune globulin// J. Pediatr. 1999. - 134. - №1. -P.21-26.

91. Tenold R. Intravenously injectable immune serum globulin//Gutter Lab. Inc.-1983.- Pat. 4400073, USA.

92. Villella A., Bialostocky D., Lori E., Meyerson H., Hostoffer R.W. Rubinstein-Taybi syndrome with humoral and cellular defects: a case report// Arch. Dis. Child. 2000. - 83. - №4. - P. 360-361.

93. Wanchu A., Sud A., Bambery P., Singh S., Dutta U., Varma S. Common variable immunodeficiency in an adult// Indian. J.Chest. Dis. Allied. Sci. -2000.-42. -№3.- P.185-187.

94. Wilson J.R., Bhoopalam H., Fisher M. Hemolytic anemia associated with intravenous immunoglobulin// Muscle Nerve.-1997.-20. № 9.- P. 1142-1145.

95. WHO Expert Committee on Biological Standartization (1982). Report of an informal meeting on intravenous immunoglobulins (human). Geneva.

96. Wolach B. Neonatal sepsis: pathogenesis and supportive therapy//Semin. Perinatol. 1997. - 21. - №l.-P.28-38.