Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Тучные клетки человека и животных в процессе развития рака молочной железы

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Тучные клетки человека и животных в процессе развития рака молочной железы"

На правах рукописи

ДЗОДЗИКОВА Маргарита Эльбрусовна

ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ В ПРОЦЕССЕ РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Центральной научно-исследовательской лаборатории, на кафедре биохимии Северо-Осетинской государственной медицинской академии (г. Владикавказ) и в лаборатории экспериментальной патологии клетки НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва).

Научные консультанты: Член корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор, ШАХЛАМОВ Владимир Аркадьевич

Академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор, САЛБИЕВ Казбек Дахцикоевич

Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор биологических наук,

профессор, АКМАЕВ Ильдар Ганиевич

Доктор медицинских наук, профессор, ЯГЛОВ Валентин Васильевич

Доктор биологических наук, профессор, ТОРШИН Владимир Иванович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится 10 ноября 2005г. в /у часов на заседании диссертационного совета Д-212.203.08. при Российском Университете Дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8, Медицинский факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского Университета Дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, Д.6.

Автореферат разослан « ^ »

2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д-212.203.08. кандидат медицинских наук

О.Б. Саврова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Злокачественные новообразования (ЗН) - являются одной из основных причин смертности взрослого населения. Они приводят к значительной утрате трудового и жизненного потенциала общества. По данным академика РАМН В.И. Чисова, из общего числа лет, не дожитых населением России до 70-летнего возраста, около 1/3 связаны с онкологическими заболеваниями (03). ЗН занимают третье место (14%) в структуре смертности населения России после болезней сердечно-сосудистой системы (53,5%) и травм и отравлений (14,8%). Удельный вес ЗН в структуре причин инвалидности составляет около 10%. [Двойрин В.В., Г.Ф. Церковный, Е.М. Аксель, 1991; Долгих В.Т., 2001].

Несмотря на большое количество исследований онкологической направленности [Анисимов В.Н., Батурин Д.А., Айламазян Э.К., 2002; Бохман Я.В., Рыбин Е.П., 2001; Брин В.Б., 2001; Долгих В.Т., 2001.; Моисеенко В.М., Семи-глазов В.В., Тюляндин С.А., 1997.; Семиглазов В.Ф., 2000.; Чисов В.И., Ста-ринский В.В., 1998, 1999; Хансон К.П., Имянитов E.H., 2002], ещё нет ясного представления о механизмах развития опухоли. Вместе с тем, мало работ посвящено изучению региональных и системных реакций соединительной ткани в онкогенезе и канцерогенезе [Абракова E.J1., Трошин В.П., 1985.; Бохман Я.В., Рыбин Е.П., 2001.; Валькович Э.И., Прочуханова А.Р., Федосенко К.В., 2001.; Васильев Ю.М., 1961,1985] вообще и роли тучных клеток (ТК) в реагировании стромы в этих условиях, в частности.

ТК (лаброциты, гепариноциты, тканевые базофилы, мастоциты) представляют особый интерес среди клеток соединительной ткани. Это целостная система функционально-лабильных клеток, располагающаяся во всех органах и тканях без исключения. Ими синтезируются биологически активные вещества, которые влияют на проницаемость сосудов, обеспечивают приток и стимулируют активность клеток микрорайона, участвуют в воспалительных процессах, активируют фибробласты, инициируют и регулируют острые аллергические реакции и менее изученные реакции поздней фазы, способствуют хронизации воспалительного процесса, играют активную роль в развитии таких биологических процессов, как фиброз, отторжение при пластике, ангиогенез, перестройка тканей и заживление ран [Виноградов В.В., Воробьёва Н.Ф., 1973; Володина

З.С., 1963; Проценко В.А., Шпак С.И., Доценко Р-М,, 1987; К^П11"1 НА> РаД°"

| рос. национал -

I библиотека

стина А.И., 1987, 1989, 1990; Kaliner М.А. and D.D. Metcalfe, 1993; Selye H., 1965].

За более чем столетний период изучения ТК накопилось большое количество фундаментальных сведений, обобщение которых позволяет выделить две их основные функции: 1) участие в образовании межклеточного вещества путем синтеза сульфатированных гликозамингликанов (эта пластическая функция клеток обеспечивает нормальную структуру соединительной ткани); 2) синтез, накопление и экзоцитоз биологически активных веществ, влияющих на микроокружение, т.е. регуляция местного гомеостаза, прежде всего путем участия в контроле за микроциркуляторным руслом, тонусом артериол и проницаемостью капилляров Руга М.В., Невзоров В.А., Гельцер Б.И., 1999; Юрина H.A., Радосгина А.И., 1990; Kaliner М.А. and Metcalfe D.D., 1983; Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y., 1997]. Столь разнообразные функции ТК осуществляются в результате постоянных циклических изменений в клетке, то есть чередования процессов образования и созревания гранул, их секреции и последующей ре-грануляции, что позволяет некоторым авторам рассматривать ТК как «одноклеточные железы» [Dorsche Н. et al., 1979] и как активный компонент поддержания иммунологического гомеостаза в тканях организма [Красноженов Е.П., Фёдоров Ю.В., 1993,1996].

Основное количество работ, касающихся вопросов гетерогенности этой клеточной популяции, посвящено изучению физиологических, гистохимических и биохимических особенностей ТК [Юрина H.A., Радосгина А.И., 1990; Batchelor K.W., Stanworth D.R., 1980; Benditt Е.Р. and Lagunoff D., 1964; Befus A.D., Bienenstock J.A., Denburg J.A., 1985; Galli S.J., 1987, 1991, 1993, 1996; En-erback L„ 1966, 1977, 1987; Wingren U., Enerback L„ 1984; Marshal J.S., Bienenstock J., 1999]. История изучения ТК насчитывает более 120 лет, однако, вопрос об их функциях в физиологических и патологических условиях, а также о морфологических аспектах органных особенностей этой клеточной популяции еще далек от окончательного разрешения.

Во всех экономически развитых странах рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной формой 03 у женщин, составляя во Франции 28% от всех случаев злокачественных заболеваний у женщин, в США - 29%, в Швеции 24%, в Японии - 13,9% [Parkin D.M., Bray F.I., Deseva S.S., 2001]. В России к 1999 г. этот показатель равен 19% [Чисов В.И., 1999].

Повсеместный рост заболеваемости РМЖ [Аксель Е.М., Летягин В.П., 1998; Двойрин В.В., 1991; Долгих В.Т., 2001; Магомедов О.М., Алиева З.А., 2000; Портной С.М., 1997; Чисов В.И., 1998,1999,2000; Colozza М., et al. 1996; Hill К., 1996; Parkin D.M., Lueir C.S., 1992] диктует необходимость более углублённого изучения происходящих в организме системных и региональных реакций в эксперименте и клинике.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы было изучение динамики общей заболеваемости и смертности от ЗН, от ОЗ женских репродуктивных органов и РМЖ в Северной Осетии за двадцатилетний период, выявление морфологических особенностей ТК молочной железы (МЖ) у женщин при различных патологических изменениях и при РМЖ, изучение динамики микро- и ультраструктурных изменений в популяции ТК МЖ и некоторых других органов у крыс в норме и в процессе формирования РМЖ, индуцированного N-Menui-N-нитрозомочевиной.

В связи с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить заболеваемость и смертность от ЗН в республике Северная Осетия - Алания в 1991-2002гг. Изучить заболеваемость и смертность от ЗН репродуктивных органов у женщин Северной Осетии-Алании за период с 1982 по 2002гг.

2. Исследовать количественное представительство и динамику функциональной активности ТК МЖ, регионального лимфатического узла и брыжейки у интактных животных и у крыс с РМЖ, индуцированном N-метил-Ы-нитрозомочевиной.

3. Исследовать количественное представительство, функциональную активность ТК и соотношение с другими клетками МЖ у женщин в норме, при фиброзно-кистозной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой и при фиброаденоме.

4. Исследовать количественное представительство, функциональную активность ТК и соотношение с другими клетками МЖ у женщин при проли-феративной мастопатии и фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией.

5. Исследовать количественное представительство, функциональную активность ТК и соотношение с другими клетками МЖ у женщин при РМЖ до лечения и при РМЖ после лечения.

6. Провести сравнительный анализ морфофункциональных изменений в системе ТК разных органов у крыс в норме и в процессе развития РМЖ.

7. Провести сравнительный анализ морфофункциональных изменений в системе ТК МЖ у женщин в норме, предопухолевых заболеваниях и РМЖ до и после лечения.

8. Провести сравнительный анализ морфофункциональных изменений в системе ТК МЖ у человека и животных в клинике и эксперименте.

Научная новизна исследования состоит:

1. В работе получены прямые доказательства роста заболеваемости и смертности, изучена динамика общей заболеваемости и смертности от ЗН в Северной Осетии-Алании за 20 летний период до 2002 года включительно.

2. В работе выявлен рост заболеваемости, выживаемости и смертности от ЗН МЖ и ЗО других органов репродуктивной системы у женщин Северной Осетии-Алании за 20 летний период до 2002 года включительно.

3. Впервые выявлены морфо-функциональные, ткане-специфические и метрические особенности ТК МЖ в процессе формировании РМЖ, индуцированного М-метил-Ы-нитрозомочевиной.

4. Впервые исследовали морфологические особенности ТК РЛУ в процессе формирования РМЖ, индуцированного М-метил-М-нитрозомочевиной.

5. В работе было впервые показано, что система ТК брыжейки, расположенная в явном отдалении от растущей опухоли, активно реагирует на протяжении всего процесса формирования РМЖ, индуцированного >1-метил-Ы-нитрозомочевиной.

6. Впервые выявлено, что при РМЖ морфологические изменения в системе ТК протекают содружественно в МЖ, РЛУ и брыжейке и все параметры системы ТК находятся в прямой зависимости от стадии развития процесса и места дислокации популяции ТК.

7. Впервые показано, что в процессе малигнизации эпителия интенсивность реакций ТК вокруг МЖ, в брыжейки и РЛУ закономерно нарастает, а по

мере прогрессии опухоли ТК реакции неуклонно снижаются, почти исчезая при метастазировании.

8. Впервые исследованы морфометрические и функциональные характеристики популяции ТК и их представительство в здоровой МЖ у женщин при доброкачественных изменениях в МЖ, преопухолевых изменениях и при РМЖ до и после лечения.

9. В работе впервые морфологически подтверждена активная роль ТК популяции у женщин при доброкачественных изменениях в МЖ, предраковых состояниях и при РМЖ до и после лечения.

10. В работе выявлены некоторые сходные тенденции в развитии опухолевого процесса у человека и животных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе результаты позволяют по-новому взглянуть на популяцию ТК в частности на органоспецифичность этой клеточной системы, её роли в развитии РМЖ у женщин и в поэтапном формировании опухолевого процесса в эксперименте, как локально (РМЖ), так и на уровне органов (региональный лимфатический узел, брыжейка), находящихся в разном удалении от основного узла. Наши данные о регуляторной системе ТК у человека и животных в норме, а также результаты её адаптивной перестройки в процессе химического канцерогенеза и формирования РМЖ, представляют не только теоретический интерес, но и определенную практическую значимость, в частности указывают на морфологическое обоснование возможности опосредованного (через систему ТК) лекарственного вмешательства в патологический процесс. Таким образом, появляется возможность разработки эффективных методов терапии ЗО основанных на результатах тонкой регуляции функциональной активности ТК.

Внедрение результатов работы

Практические рекомендации, разработанные по результатам проведённого исследования, применяются в практической работе центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ), кафедрах гистологии с курсом эмбриологии, онкологии, патологической и нормальной физиологии и патологической анатомии Северо-Осетинской государственной медицинской академии, Республиканской онкологической клиники, кафедры анатомии, физиологии и

гигиены человека и животных биологического факультета Северо-Осетинского государственного университета им. К.Л. Хетагурова, г. Владикавказа; кафедрах биохимии, гистологии и эмбриологии и патологической физиологии, медицинского факультета Российского университета Дружбы Народов, г. Москвы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень заболеваемости и смертности от ЗН по основным районам Северной Осетии-Алании за период с 1991 по 2002 г.г., несмотря на некоторую тенденцию к снижению за последние годы, всё же остаётся высокой. К 2002 году на первое место вышли опухоли: МЖ, кожи и органов дыхания.

2. Ведущей онкологической патологией репродуктивной системы у женщин Северной Осетии-Алании являются ЗН МЖ. Второе место занимают опухоли шейки матки, и далее опухоли тела матки и яичников. Частота случаев злокачественных опухолей тела матки за последние 20 лет увеличилась в 7,8 раз, яичников в 7,2 раза, а МЖ в 5,2 раза, шейки матки в 2,1 раза.

3. ТК МЖ, РЛУ и брыжейки демонстрируют все признаки морфо-функциональной активности на всех этапах формирования РМЖ в эксперименте. Цикличность и острота реагирования популяции ТК животных на разных этапах развития опухолевого процесса характеризуются количественной, функциональной и метрической органос-пецифичностью.

4. Морфологически подтверждена активная роль ТК популяции у женщин в МЖ при фиброзно-кистозной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой, фиброаденоме, пролифера-тивной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией, РМЖ и РМЖ, после проведенного лечения у женщин.

5. Выявленные сходные тенденции в развитии опухолевого процесса у человека и животных, при более углубленном изучении могут расширить возможности экстраполяции данных полученных в эксперименте на клинические ситуации и иметь как теоретическую, так и практическую ценность.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на: 4-ой Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества» (Владикавказ, РСО-Алания, 2001); 5-ой Российской онкологической конференции (Москва, 2002); конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2002); 4-ой Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2002); 4-ом конгрессе «Паллиативная медицина в здравоохранении» (Москва, 2002); Всероссийской конференции «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы» (Москва, 2003); 6-й Международной экологической конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества» (Владикавказ, 2004); 5-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004); 7-й Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2005); Научно-практической конференции посвященной 100-летию со дня рождения профессора Н.С. Гурциева (Владикавказ, 2005).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 36 печатных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, научно-практические рекомендации, список литературы. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 цифровыми таблицами, 19 рисунками и фотоматериалом в количестве 38 снимков. Список литературы содержит 223 источник, в том числе 92 работы иностранных авторов.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для проведенного исследования служили данные о заболеваемости и смертности - уточнённое число случаев с, впервые в жизни, установленным диагнозом. Изучали 7 основных нозологических групп ЗН: опухоли дыхательной системы, кожи, пищевода, желудка, МЖ, шейки матки и кроветворных органов. Анализировали уточнённое число случаев с, впервые в жизни, установленным диагнозом: ЗН МЖ, яичников и шейки матки, среди

женщин всех возрастных групп по девяти основным районам Северной Осетии-Алании за период с 1982 по 2002 г.г. Были также проанализированы данные о смертности и выживаемости среди населения Северной Осетии за этот же период. Все эти данные предоставлены Республиканским онкологическим диспансером.

Животные. Для ex-vivo экспериментов использовали 120 белых беспородных крыс-самок пубертатного периода, массой 120-150 г.г. В начале исследования определялась естественная функциональная активность системы ТК (по степени дегрануляции брыжеечной популяции ТК) в разное время дня. Выявлено, что количество ТК и уровень функциональной активности системы минимальны в дневное время в промежутке между 13 и 15 часами. Было решено анализ популяции ТК на протяжении всего эксперимента осуществлять на фоне минимальной дневной активности системы. Брыжейку вырезали, споласкивали в физиологическом растворе на льду и переносили в холодный фиксатор Карнуа. После обезвоживания в спиртах и окраски 1% раствором ме-тиленовой сини тотальные пленочные препараты заключались в полистирол. Брыжейка очень удобна в исследовании тем, что с момента декапитации и до момента начала первичного светооптического анализа системы ТК проходит не более 3-х часов, то есть степень постмортальных изменений в тканях бывает минимальной, как минимально и химическое воздействие на неё. В связи с тем, что в контрольных группах животных колебания количественной и функциональной активности были статистически недостоверны (10%-15%), результаты усреднялись по всей этой группе и обозначены на графиках точкой «контроль».

Опухоли МЖ индуцировали путем подкожных инъекций химического канцерогена 1Ч-метил-1Ч-нитрозомочевины (МНМ). МНМ вводили подкожно в основание 2-й МЖ слева в дозе 2,5 мг/крысу в виде раствора в 0,2 мл изотонического раствора натрия хлорида. 90 животным было сделано по 6 инъекций с интервалом в 1 неделю (суммарная доза канцерогена 15 мг на каждую крысу). Контрольной группе вводили по 0,2 мл изотонического раствора натрия хлорида. Животных содержали в условиях постоянного (24 часа в сутки) освещения fAnderson L.E., Morris J.E., Sasser L.B., Stevens R.J., 2000]. Декапити-ровали их под эфирным наркозом в одно и то же время суток, с соблюдением всех правил обращения с экспериментальными животными. Полученные опухоли гистологически были верифицированы, большей частью, как аденокар-

циномы. Объектом исследования служили: 1У1Ж, левые подмышечные лимфатические узлы и брыжейка.

Следующим этапом работы было изучение морфофункциональных параметров ТК МЖ у женщин РСО-Алания на всех стадиях формирования опухолевого процесса, РМЖ и РМЖ после лечения. Патоморфологическая верификация диагноза составляла 98%.

Изучено 94 оперативно удаленные опухоли МЖ, а при РМЖ и пробы в месте перехода опухоли в окружающую ткань. В 14 из них гистологически обнаружена фиброзно-кистозная мастопатия, в 15 - фиброзно-кистозная мастопатия с фиброаденомой, в 12 - фиброаденома, в 11 - пролиферативная мастопатия, в 16 - фиброзно-кистозная мастопатия с атипической гиперплазией. в 17 - РМЖ. 9 - РМЖ, после проведенного лечения. Контролем - 7 -служили МЖ здоровых женщин, погибших в результате несчастного случая или не от заболеваний женских репродуктивных органов.

Возраст больных фиброзно-кистозной мастопатией колебался от 21 до 74 лет, фиброзно-кистозной мастопатией с фиброаденомой от 25 до 60 лет, фиброаденомой от 19 до 45 лет, пролиферативной мастопатией от 27 до 49 лет, фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией от 42 до 63 лет, РМЖ от 36 до 75 лет и РМЖ после лечения от 46 до 77 лет.

Для светооптического изучения кусочки органов (10мм3) помещали в холодный 10% забуференный раствор формалина, обезвоживали в спиртах и хлороформе и заливали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали 1% раствором метиленовой сини и по Романовскому-Гимза [Меркулов Г.А., 1961]. Общую гистологию опухоли изучали на препаратах, окрашенных гематоксилин-эозином. Светооптический анализ полученных данных производился на микроскопе Микмед-1. Для каждого случая определяли количество ТК в 100-150 стандартных полях зрения (окуляр Х7, объектив Х40), соотношение зрелых, дегранулированных и тотально дегранулированных форм. Кроме того, подсчитывали объемное соотношение ТК в тканях. Для этого учитывали количество точек сетки Автандилова Г.Г., случайно совпадающих с ТК. Измеряли площадь ТК с использованием измерительной сетки Автандилова Г.Г. в модификации Салбиева К.Д. (1984). Результаты подвергались статистической обработке [Автандилов Г.Г., 1980, 2002], с использованием критерия Стьюдента на IBM PC «PENTIUM-1800». Фотосъемка произведена с использованием цифрового фотоаппарата Power Shot А40 фирмы Canon.

Для ультраструктурного изучения материал фиксировали в течение 2-х часов в 2,5% растворе глутаральдегида на какодилатном или 0,1 М фосфатном буфере Милонига (рН=7,2), выдерживали в 1% растворе четырехокиси осмия. часть материала подвергали перманганатной фиксации по Люфту. Все операции производились на льду с целью свести до минимума постмортальные изменения в тканях. Затем после обезвоживания в спиртах и ацетоне заключали в смесь эпоксидных смол эпои 812 и аралдит М. Полутонкие срезы окрашивали 1 % раствором метиленовой сини с 0,5% раствором буры по Линну. Ультратонкие срезы толщиной от 50 до 70 нм контрастировали 0,2% раствором ура-нилацетата и цитратом свинца по Рейнольдсу. Изучение и фотосъемка препаратов осуществлялась в электронном микроскопе Тесла BS 500.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований в республике Северная Осетия-Алания в 1991-2002гг.

Проведенное исследование показало, что заболеваемость ЗН, в целом по республике высокая. В 2002 году она имеет тенденцию к некоторому снижению и составляет 243,9, по сравнению с 254,6 в 2001 году на 100000 населения против 272,6 в 1996г., 260,9 в 1997г. и 262,6 в 1997 году, хотя в 1999 году - 243,1 и в 2000 году - 241,3 было существенное снижение этих показателей.

Наряду с общей тенденцией к снижению заболеваемости ЗН по республике и в ряде районов (Кировский и Пригородный) в Дигорском районе отмечается рост этого уровня почти вдвое. Незначительный рост заболеваемости отмечен в Алагирском районе. Заболеваемость ЗН в г. Владикавказе демонстрирует высокие показатели и постоянный рост за весь анализируемый период.

По локализации ЗН в республике чаще всего регистрируются опухоли трахеи, лёгких, бронхов, кожи, пищевода, желудка, МЖ, шейки матки и кроветворных органов (Рис.1). Анализ данных заболеваемости по годам свидетельствует о существенных различиях. Если в 1991 году преобладали раковые поражения трахеи, лёгкого, бронхов - 32,1, МЖ - 28,3, кожи - 26,5, желудка - 21,2 и кроветворных органов - 18,0 на сто тысяч населения, то к 2000 году картина полностью поменялась - на первое место вышли: РМЖ- 60,2, рак кожи - 33,7, рак органов дыхания - 20,4; в 2002 году ситуация сохраняется, хотя и демонст-

рирует некоторую тенденцию к снижению показателей в группе РМЖ - 59,1, в то время как, рак кожи - 36,1, рак органов дыхания - 22,8.

Темпы снижения заболеваемости на селе в 1,2 раза ниже, чем в городе [Хутиев Ц.С., Дзодцоев А.Ю., Джелиев И. Ш., 1997]. Рост запущенных случаев из основных локализаций за последние три года отмечен только по РМЖ. По районам наибольшая запущенность раковых заболеваний в Кировском районе — 27% и в Пригородном - 30,5%.

По видам опухоли на первое место вышли опухоли МЖ (особенно, в последние 3 года), шейки матки и толстого кишечника (Рис.3). Смертность за изучаемый период увеличилась в Алагирском, Дигорском и Моздокском районах. А по видам опухоли максимальный уровень смертности на 2002 год — от 03 шейки матки, кишечника и особенно МЖ (Рис.2).

3.2. Заболеваемость, смертность и выживаемость при злокачественных новообразованиях репродуктивной системы у женщин Северной Осетии-Алании в 1982-2002гг.

Уровень заболеваемость ЗН шейки матки, тела матки, яичников и в особенности МЖ, у женщин Северной Осетии на протяжении последних 20 лет неуклонно растет (Рис.4). Частота случаев злокачественных опухолей тела матки за последние 20 лет увеличилась в 7,8 раз, яичников в 7,2 раза, а МЖ в 5,2 раза, шейки матки в 2,1 раза.

Ведущая онкологическая патология репродуктивной системы у женщин Осетии - это ЗН МЖ. Второе место занимают опухоли шейки матки, далее идут опухоли тела матки и яичников. Заболеваемость РМЖ в Северной Осетии с 1991 года постоянно растет. При этом, частота случаев РМЖ, в последние три года, имеет лёгкую тенденцию к снижению: 60,2 в 2000 году, 61,7 в 2001 году и 59,1 в 2002 году.

Из районов республики в 2002г. самая высокая заболеваемость РМЖ в Ирафском (74,6) и Правобережном районе (70,7). Во Владикавказе показатели заболеваемости РМЖ (71,8) превышают и республиканский (59,1) и федеративный уровни (58,1). В сельской местности заболеваемость РМЖ повсеместно имеет выраженную тенденцию к снижению.

Выявляемость РМЖ по республике в 2002 году несколько снизилась -93,9%, по сравнению с 2001 годом - 98,0%, но увеличилась по сравнению с

2000 годом - 90,1% и явно превышает аналогичные показатели по РФ - 87,0% в 2002 году.

Рост запущенных случаев отмечается в 2002 году по РМЖ- 6,1, по сравнению с 2001 годом - 3,3, но этот показатель явно ниже данных на 2000 год -9,9 по Осетии. Низкие показатели запущенных форм по раку шейки матки отмечаются в 2001 году - 3,3 и 2002 году - 3,3, в отличие от 2000 года - 8,2.

По районам республики наибольшая запущенность в 2002 году регистрируется в Пригородном - 30,5% и в Кировском - 27,0% районах (в Правобережном районе - 23,9%, в Ардонском и Ирафском районах - 22,8%, в Алагирском районе - 21,9%, во Владикавказе - 21,0%, в Дигорском - 16,6%, в Моздокском районе-15,4%).

3.3. Морфо-функциональные параметры тучных клеток молочной железы, регионального лимфатического узла и брыжейки у интактных крыс.

Изучали морфологию ТК популяции в МЖ, региональном лимфатическом узле и брыжейке у интактных крыс-самок, для выявления исходных мор-фо-функциональных различий или их отсутствия в зависимости от органной дислокации (Рис.5).

В МЖ нефункционирующие ацинусы, представленные мелкими внутри-дольковыми протоками, окруженными жировой клетчаткой, местами наблюдается гиперплазия долек МЖ, с признаками лактации. В МЖ интактных животных ТК - одиночные, группами и в виде цепочек вдоль кровеносных сосудов около 3-7 клеток в 1 мм2, функциональная активность умеренная - дегранули-рующих форм - 2,4±0,31, тотально дегранулирующих - 1,58±0,4б. Основная масса клеток зрелые - заполненные гранулами, крупные (72,4±2,1 мкм2) и мелкие (48,4±1,9 мкм2) клетки находятся в соотношении 3:1. ТК равномерно распределены в ацинальных отделах МЖ, по их периферии, периваскулярно и в межклеточных пространствах окружающей жировой ткани. Тип экзоцитоза ТК МЖ с равной частотой цельногранулярный и диффузный.

В региональном лимфатическом узле ТК отличаются некоторыми дислокационными особенностями. Так ТК, расположенные в соединительнотканной оболочке РЛУ - крупные (69,2±2,7 мкм2), зрелые чаще овальной и ве-ретеновидной формы, расположенные группами, цепочками, реже одиночно. Режим дегрануляции в этой группе ТК цельногранулярный, умеренный. ТК,

находящиеся внутри РЛУ имеют типичное расположение — вдоль сосудов, в соединительнотканных прослойках, в несколько разреженных участках паренхимы отличаются меньшими размерами - 63,4±2,1 мкм2, а в ряде случаев даже -37,4±1,9 мкм2, округлой формой и менее интенсивной окраской секреторных гранул. Количество ТК в РЛУ достоверно выше, чем в МЖ. Функциональной активности системы умеренная.

ТК широко представлены в брыжейке. В основном - это крупные (120,4±8,6 мкм2), зрелые клетки округлой и овальной формы, расположенные одиночно или группами по 2-3 и более. Основная масса ТК располагается вдоль сосудов, чаще в виде цепочек, как правило, имеют овальную или веретеновид-ную форму, хотя немало и свободно лежащих клеток, которые обычно крупнее. Случаи тотальной дегрануляции для ТК брыжейки довольно частое явление, которое, однако, в норме очень редко заканчивается гибелью клетки. В случае гибели о ТК напоминает лишь облачко выброшенных ею во все стороны секреторных гранул, это происходит чаще со свободно лежащими одиночными клетками. Для ТК брыжейки больше характерен цельногранулярный тип экскреции.

Ультраструктура ТК МЖ, РЛУ и брыжейки имеет типичное, для представителей этой клеточной популяции строение. Большая часть цитоплазмы средней ТК занята гранулами разной величины от 0,1 - 0,3 мкм2 до 0,9-1,2 мкм2. Гранулы, в зависимости от степени зрелости, электронноплотные или более светлые и гомогенные, окружены мембраной. Плазмолемма образует небольшие пальцевидные выросты. Количество их уменьшается прямо пропорционально величине ТК и удаленности их от микрососудов. Диаметр большинства гранул ТК колеблется от 1,2 до 1,4 мкм2. Только в активно дегранулирующих ТК наблюдается более выраженный полиморфизм секреторных гранул. В них встречаются гранулы диаметром 0,9 - 0,5 мкм2 и даже 0,3 - 0,1 мкм2.

Органоспецифичность системы ТК, проявляется количественно, функционально и морфометрически. Так, количественно, меньше всего ТК в МЖ, далее идёт РЛУ и более всего ТК в брыжейке. Степень функциональной активности популяции ТК в брыжейке напротив минимальна. ТК в МЖ и РЛУ более активны и имеют сходную динамику активности (Рис.6). Средняя величина ТК в МЖ составляет 56,6±2,3 мкм2, в РЛУ - 60,4±1,9 мкм2, в брыжейке -120,4±8,6 мкм2. Как видим, все параметры ТК брыжейки явно отличаются от таковых МЖ и РЛУ.

3.4. Тучные клетки молочной железы у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

Первая декапитация была произведена на 64-й день с начала эксперимента, после завершения реакции неспецифической резистентности организма (Se-lye H.) на введение агента.

В опытной группе полученные результаты свидетельствуют о значительной дестабилизации системы ТК в начале развития опухолевого процесса (Рис.7). Общее количество ТК (р<0,001) и степень дегрануляции (р<0,002) на 64-й день эксперимента достоверно выше такового в контроле. В процентном соотношении количество зрелых (3), дегранулированных (Д) и тотально дегра-нулированных (ТД) ТК через два месяца после начала эксперимента 3:Д:ТД=27:43:30 (в контроле 3:Д:ТД=41:36:23), что свидетельствует о напряжении в системе ТК — степень функциональной активности популяции обратно пропорциональна росту её численности (Рис.8). Основное количество ТК располагается в окружающих опухоль тканях, внутри самого образования сконцентрированы у периферии мелкие, единичные, чаще Д и ТД. В целом, наблюдаются признаки очагового склероза стромы, явления атрофии дольковых структур, кистозные протоки, общий и внутридольковый фиброз, экстазия междолысовых протоков, со скоплением клеточного детрита в них. Общая структура сохранена.

На 97 день опыта количество ТК достигает своего максимума (р<0,001) в рамках данного эксперимента - 44,7 клеток в 1мм2 (в контроле 6,68). По-прежнему основное количество ТК сконцентрировано в тканях граничащих с узлом, на фоне умеренной лимфоидной инфильтрации, здесь они крупные, овальные и веретеновидные.

Величина ТК возрастает по мере удаления от кровеносных сосудов. Несколько дальше вглубь опухоли ТК располагаются вдоль млечных протоков и внутри них - крупные, в стенках протоков - мелкие, чаще округлые, внутри протоков активно дегранулирующие. Внутри опухоли инфильтрация ТК увеличилась, местами наблюдается очаговость скопления ТК здесь они чаще округлой или вытянутой формы очень мелкие, разной степени дегрануляции, часто ощутимо опустошенные. На этом этапе опыта возрастает степень сцепления опухолевого узла с подлежащими тканями.

На 180 день эксперимента большинство опухолей имеет структуру аде-нокарцином, инфильтрирующих, умеренно низкодифференцированных и солидных железистого строения. Местами преобладают аденокарциномы желези-сто-скирозного строения, инфильтрирующие, умеренно низкодиферен-цированные. Имеются метастазы в РЛУ, остатки нормальной структуры, которых, сохранены лишь по периферии. Учащаются случаи глубокой инвазии опухоли в подлежащие ткани.

Представительство популяции ТК внутри опухоли МЖ неоднородно. В центре опухоли ТК было мало или не было совсем. Они были одиночные, часто со слипанием зернистости, распадающиеся или полностью распавшиеся. При этом достоверное уменьшение количества зрелых ТК обратно пропорционально резкому увеличению (р<0,001) их функциональной активности.

На ультраструктурном уровне синхронно с усугублением общей ситуации в ТК МЖ отмечается нарастающий полиморфизм и бледность секреторных гранул, при этом постепенное увеличение количества пустот в цитоплазме ТК является признаком их активной дегрануляционной деятельности [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., 2003; Юрина H.A., Радостна А.И., 1990]. Диаметр наиболее крупных гранул ТК колеблется от 1,2 до 1,4 мкм2, в активно дегранулирующих клетках ближе к концу опыта наблюдается более выраженный полиморфизм секреторных гранул (Рис.9,А). В них встречаются гранулы диаметром 0,9 - 0,5 мкм2 и даже 0,3 - 0,1 мкм2. К концу эксперимента учащаются случаи плотной агрегации ТК по 3-5 клеток и более в сочетании с тенденцией к полярному расположению их ядер (Рис.9,Б).

3.5. Динамика морфофункцнональных изменений в системе тучных клеток регионального лимфатического узла у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

В этой части исследования изучали динамику морфологических изменений популяции ТК в наиболее близко расположенном к опухоли региональном (сторожевом) лимфатическом узле у крыс на разных этапах формирования РМЖ.

На 64-й день эксперимента РЛУ умеренно отёчно наибольшее количество ТК фиксируется вдоль кровеносных сосудов, на разном отдалении от них.

Общее количество ТК немного уменьшается (р<0,10), по сравнению с контролем, но возрастает количество Д и ТД форм ТК. Явно уменьшается количество и величина ТК в паренхиме РЛУ, где фиксируются одиночные, реже группами расположенные ТК. Состояние популяции ТК в РЛУ свидетельствует об активной позиции этой системы клеток на раннем этапе формирования патологического процесса в МЖ.

На 97 день опыта количество ТК в РЛУ количество ТК продолжает медленно уменьшаться, преимущественно за счет зрелых форм (р<0,001), но продолжает нарастать степень функциональной активности системы. По-прежнему основное количество ТК сконцентрировано в периферических участках РЛУ, на фоне явной лимфоидной инфильтрации, здесь они крупные, овальные и реже веретеновидные.

В непосредственной близости от кровеносных сосудов отмечается возрастание количества мелких ТК с небольшим содержанием светлоокрашенных гранул, но в меньшей мере, чем это наблюдается в МЖ. Величина ТК возрастает по мере удаления от кровеносных сосудов, но ближе к периферии узла. Степень функциональной активности в популяции также достигает своего апогея. Возрастает степень сцепления РЛУ с подлежащими тканями, на фоне нарастания очаговой деградации в паренхиме РЛУ.

На 180 день эксперимента большинство опухолей МЖ имеет структуру аденокарцином, инфильтрирующих, умеренно низкодифференцированных и солидных железистого строения. Имеются метастазы в РЛУ, остатки нормальной структуры, которых, сохранены лишь по периферии. Учащаются случаи глубокой инвазии РЛУ в подлежащие ткани.

В РЛУ на фоне деструктивных изменений и явной отёчности основного вещества отмечается уменьшения общего количества ТК до 6,1±0,33 (12,4±0,78 в контроле), значительное (р<0,001) уменьшение числа зрелых форм, но максимальный, в рамках данного эксперимента, уровень случаев ТД в системе - 49% (25% в контроле). Соединительнотканная капсула РЛУ отечна, повсеместно видны сдавленные веретеновидные ТК. На ультраструктурном уровне отчётливо видно увеличение количества случаев и степени разрушения ТК.

3.6. Динамика морфофункциональных изменений в системе тучных клеток брыжейки у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

Изучение популяции ТК в явном отдалении от формирующейся опухоли представляло особый интерес.

На 64-й день опыта в брыжеечной популяции ТК, несмотря на явную удаленность от опухолевого узла, также наблюдается реакция активации. Проявляется это в увеличении количества ТК и на этом этапе опыта оно максимально 58,6±2,9 (41,9±1,42 в контроле) по сравнению со всем анализируемым периодом. Основная масса ТК брыжейки мелкие, с признаками незрелости, что выявляется по интенсивности окраски гранул ТК. Достоверно увеличивается частота, как умеренных (<0,001), так и тотальных (<0,001) фигур дегрануляции в системе. Повышенная функциональная активность характерна для более крупных ТК.

На 97 день опыта на фоне максимального количества ТК в МЖ среднее количество ТК брыжейки несколько снижается 46,4±0,8, по сравнению с предыдущими показателями 58,6±2,9 (41,9±1,42 в контроле). Степень дегрануляции, как умеренной, так и тотальной также несколько снижается. Обращает на себя внимание увеличение числа крупных ТК, что свидетельствует об интенсификации синтетической деятельности.

При этом в МЖ в непосредственной близости от кровеносных сосудов отмечается возрастание количества мелких ТК с небольшим содержанием светлоокрашенных гранул. Внутри опухоли инфильтрация ТК увеличивается, местами наблюдается очаговость скопления ТК. На этом этапе опыта возрастает степень сцепления опухолевого узла с подлежащими тканями, на фоне нарастания очаговой деградации тканей МЖ.

На 180 день эксперимента в брыжейке наблюдается повсеместная де-грануляция ТК. Количество умеренно дегранулирующих ТК возрастает от 35% до 53% (<0,001), а ТД увеличивается в пять раз (<0,001). При этом количество зрелых ТК падает с 58% до 10%, на фоне снижения их общего количества. Функциональная активность системы максимальна за весь анализируемый период.

Детальный анализ морфофункциональных параметров ТК брыжейки на протяжении всего эксперимента, свидетельствует о нарастающих явлениях истощения компенсаторных возможностей популяции ТК данной дислокации.

3.7. Морфофункциональные параметры тучных клеток молочной железы у женщин в норме и при опухолях молочной железы.

В МЖ здоровой женщины ТК не много, овальной, округлой реже верете-новидной формы, зрелые. Расположены они вдоль кровеносных сосудов, в небольшом количестве вдоль млечных протоков и в ацинусе, чаще в соединительнотканных прослойках иногда группами по 2-3, но чаще одиночные. Степень дегрануляции умеренная. Соотносительно с другими клетками микроокружения ТК в МЖ 1,56 %.

При фиброзно-кистозной мастопатии количество ТК достоверно (<0,001 ) удваивается (Рис.11). ТК концентрируются в основном вокруг кист, здесь они мелкие, веретеновидной формы, часто ТД. ТК, располагающиеся вдоль млечных протоков более крупные, овальной формы, умеренно деграну-лирующие. Внутриацинусные ТК - крупные, округлые, умеренно дегранули-рующие. Иногда ТК визуализируются в стенках и внутри млечных протоков, в этом случае они значительно меньших размеров, округлые с крупным ядром и менее интенсивно окрашенными гранулами, чаще без признаков дегрануляции. Представительство ТК в МЖ увеличивается и доходит до 3,27% (в контроле -1,56%).

При фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой ТК - мелкие, единичные. ТК располагаются вокруг кист, вдоль млечных протоков, внутри-ацинально, но чаще локализуются в соединительнотканных прослойках. Количество TTC почти такое же, как в здоровой МЖ. Число зрелых и умеренно де-гранулированных ТК уменьшается, а ТД значительно возрастает (Рис.10). Местами наблюдаются зрелые ТК с пустотами в цитоплазме, что может свидетельствовать об активной экскреторной активности таких клеток немного ранее. Соотносительно с другими клетками микроокружения ТК в МЖ значительно (<0,001) меньше, чем в контроле.

ТК при фиброаденоме очень мало - единичные, мелкие, округлой или слегка вытянутой формы. Среди ТК мало зрелых форм, ядро их мелкое, округлое, гиперхромное. Количество умеренно дегранулированных ТК почти соот-

ветствует контрольному уровню, но увеличивается число ТД ТК (Рис.11). Иногда встречаются ТК расположенные компактно группами, как правило, в непосредственной близости с микрососудами. В тех участках фиброаденом, где происходят процессы новообразования коллагеновых волокон, число этих клеток возрастает. Представительство ТК в МЖ при фиброаденоме 1,28% (1,56% в контроле).

Количество ТК при пролиферативной мастопатии больше (<0,02) чем в контроле. В периферических отделах опухоли ТК - крупные, округлой или вытянутой формы, с выраженной дегрануляцией. Зрелых форм ТК также больше, чем в контроле, что можно объяснить процессами миграции в системе и активацией синтетических процессов в ТК. В глубине опухоли ТК мелкие, чаще ТД и опустошенные, среди них появляется некоторое количество клеток с бледно окрашенными, светло розовыми гранулами и иногда явно крупным ядром. ТК составляют 3%, от общего количества клеток микроокружения.

При фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией ТК вдвое больше, чем в контроле. В некоторых случаях внутри кист видна эритро-цитарная масса, вокруг этих кист ТК особенно много и отличаются они тем, что среди них появляются очень мелкие ТК, которые чаще располагаются парами и гранулы их имеют бледно розовую окраску. Фигуры дегрануляции среди этих мелких ТК редки, хотя возможно плохо визуализируются, из-за цвета гранул (Рис.10). Крупные ТК, при этом, демонстрируют реакцию явной активации. В процентном соотношении ТК также почти вдвое больше, чем в контроле.

ТК исследовали как в центре раковой опухоли, так и в месте врастания её в подлежащую ткань. При РМЖ среднее количество ТК достоверно отличается от контрольных показателей, но особенно обращает на себя внимание их распределение в МЖ. Так большая часть ТК локализуется в месте врастания опухоли в подлежащую ткань, на фоне отчетливо выраженной лимфогистиоцитар-ной инфильтрации, и в периферической части опухоли, где атипические изменения клеток еще не так явно выражены. Внутри опухоли ТК немало, но они плохо видны, из-за повсеместной тотальной дегрануляции, многие из них визуализируются лишь при увеличении на иммерсии Х630. Отмечается увеличение количества мелких ТК, с небольшим содержанием светлоокрашенных гранул. Местами структура ТК имеет более сохранный вид, этот контраст особенно очевиден на фоне общих явлений клеточно-тканевой деградации в тканях

МЖ. Представительство ТК на единицу площади при РМЖ составляет 2,2%, достоверно (<0,001) больше, чем в контроле.

При РМЖ после лечения ТК очень мало. В месте врастания опухоли в окружающую ткань ТК округлые, крупные, по мере приближения к основному узлу овальные, в непосредственной близости - вытянутые, веретеновидные, явно сдавленные, обильно дегранулированные. Внутри опухоли ТК - редкие, светлые, вытянуто-сдавленные, ТД, часто распадающиеся. О разрушенных ТК, напоминают небольшие группы - ядро с кольцом, цепочкой или облачком гранул, на фоне выраженного лучевого деструктивного патоморфоза в МЖ. Значительное преобладание случаев ТД в системе ТК - свидетельствует также о явлениях декомпенсации адаптационных возможностей популяции ТК. Все чаще визуализируются мелкие ТК. При РМЖ после лечения количество ТК на единицу площади резко сокращается до 1,2%.

На ультраструктурном уровне синхронно с усугублением общей ситуации в популяции ТК МЖ отмечается учащение случаев деформации, а также нарастающий полиморфизм и бледность секреторных гранул (Рис.12). Постепенное увеличение количества пустот в цитоплазме ТК является следствием их активной дегрануляционной деятельности и показателем степени истощения системы. В МЖ появляются ТК с крупным инвагинированным ядром, занимающим почти всю площадь клетки, с ободком крупных, но бледных гранул (Рис.13).

4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 4.1. Заболеваемость, смертность и выживаемость при опухолевых заболеваниях в РСО-Алания в общей картине онкологической статистики России.

Проведенное исследование показало, что на протяжении последних двенадцати лет, наблюдается постепенный рост, как заболеваемости 30, так и смертности в РСО-Алания, но в целом уровень заболеваемости ЗН по РСО-Алания к 2002 году значительно ниже - 243,9 (на сто тысяч населения), чем в России - 309,0.

Рост запущенных случаев среди ЗО основных локализаций отмечен только по РМЖ. По всем локализациям удельный вес больных с 4-й клинической группой ниже 23,1 - в 2001 году, 19,6 - в 2002 году, чем по России 25,0 - в 2002 году.

Рис. 1. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения PCO-Алания по видам опухолей с 1991 по 2002г.г.

(число впервые диагностированных больных, на сто тысяч населения).

Ло- кал.Опух /год 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Всего: 227, 7 210, 3 201, 6 236, 5 222, 2 239, 8 230, 6 248, 2 243, 1 241, 3 254, 3 243, 9

В том числе:

Пищевод 3,8 3,7 2,2 1,7 3,0 2,4 1,8 3,9 2,4 2,5 2,4 3,1

Желудок 21,2 17,6 19,1 22,1 19,4 18,2 15,9 20,8 16,3 17,4 19,8 16,4

Трахея, лёгкие, бронхи 32,1 30,2 24,5 28,3 29,6 24,9 25,4 24,9 28,8 20,4 24,4 22,8

Кожа 26,5 23,8 29,6 36,5 333 39,9 30,6 33,9 31,7 33,7 39,6 36,1

Молочная железа 28,3 28,5 22,7 29,3 27,8 33,9 27,9 63,4 62,0 60,2 61,7 59,1

Шейка матки 10,4 8,8 6,7 8,3 8,6 7,1 9,6 16,4 17,3 13,9 16,8 16,5

Кроветв. органы 18,0 17,7 15,7 17*3 14,4 13,4 16,1 14,3 13,4 13,5 13,4 14,4

Рис. 2. Смертность от злокачественных новообразований населения PCO-Алания по видам опухолей с 1991 по 2002г.г.

(контингента больных на конец года, на сто тысяч населения)

Локал-ция Опух / год 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Всего: В том Числе: 155, 6 140, 7 156, 5 158, 0 142, 7 144, 0 152, 0 157, 7 160, 2 158, 4 151, 7 184, 0

Пищевод 2,4 4,1 2,8 1,5 2,5 1,8 1,6 3,6 1,9 9 из 16 7 из 16 6 из 21

Желудок 18,9 15,8 16,7 19,8 13,9 17,6 17,9 17,3 16,0 50,9 42,5 35,1

Толст, «си-шечн. 5,8 13,8 7,8 19,8 7,8 8,0 6,9 8,1 6,6 75,3 24,4 39,1

Трах, лёгк, брон. 29,1 26,3 28,5 24,4 25,6 22,4 21,0 22,7 22,3 46,8 32,7 26,4

Молоч. железа 19,9 17,7 19,8 19,6 20,9 21,3 20,4 31,7 21,1 20,8 20,2 21,6

Шейка матки 6,3 6,9 8,4 6,6 6,7 5,1 5,8 5,1 6,3 63 4,8 5,0

Кроветв. орг. 14,1 7,3 12,0 15,4 12,6 11,3 12,5 13,3 11,9 22^ 28,1 21,4

Рис. 3. Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями населения PCO-А в 1991 и 2002гг.

1991 год 2002 год

■ Кроветворные органы

Рис. 4. Заболеваемость злокачественными новообразованиями репродуктивной системы у женщин PCO-Алания в 1996-2002гг.

По оси абсцисс количество заболевших по видам патологии на 100 000 населения; по оси ординат - анализируемые годы.

0 10 20 30 40 90 <0 70

■ молочная железа ■ шейка матки □ тело матки ЕЗ яичники

□ Пищевод □ Желудок

В Трахея, лсгкс.броикн 0 Кожа ■ Молочная железа □ Шейка яигткя

Рис. 5. Морфологические характеристики системы тучных клеток различной органной локализации у интакгных крыс.

Статист. Сред- Зрелые Дегр. Тот. дегр.

№ Орган показат. нее туч. туч. туч.кл.

кол-во кл. кл.

1 Молочная железа М 6,68 2,71 2,4 1,58

т 0,68 0,56 0,31 0,46

2 Регион, лимфат. учел М 10,59 4,66 3,66 2,27

т 1,29 0,63 0,46 0,85

г 2,68 232 2,29 1,77

р <0,02 <0,05 <0,05 <0,10

3 Брыжейка м 41,9 24,1 14,8 3,5

т М2 1,13 1,07 0,78

22,41 16,98 11,17 2,34

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,05

Рис. 6. Функциональный профиль тучных клеток разных органов у интактных крыс. По оси абсцисс - дислокация ТК - молочной железе (1), региональном лимфатическом узле (2) и брыжейке (3). По оси ординат- количество ТК(%).

1 2 з

В Зрелые ТК ■ Дегрянулированиые ТК □ Тотально дегрвнулировштые ТК

Рис. 7. Функциональный профиль тучных клеток молочной железы крыс при раке молочной железы, индуцированном 1Ч-метил-!Ч-нитрозомочевиной. По оси абсцисс: К - контроль, 64-180-й дни эксперимента; по оси ординат- количество тучных клеток (%).

■ Зрелые ТК ■ Дегранулнрованные ТК □ Тотально дегранулированные ТК

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

контроль 64-й день 97-й день 180-й день

Рис. 8. Тучные клетки молочной железы крыс при раке молочной железы, индуцированном 1Ч-метил-№нитрозомочевиной.

№ опыта Дни воз- Статист. Кол-во Зрелые Дегран. Тот.дег.

денет. показат. туч. кл. туч. кл. туч. кл. туч. кл.

контроль М 6,68 2,71 2,4 1,58

m 0,67 0,56 031 0,46

% 100 41 36 23

1 64-й день М 12,25 331 5,26 3,68

m 0,49 0,54 0,71 0,66

t 7,44 038 4,01 2,65

Р <0,001 - <0,002 <0,05

% 100 27 43 30

2 97-й день М 44,7 37,06 6,28 136

m 7,74 8,02 2,04 0,72

t 4,89 4,27 1,88 0,26

Р <0,001 <0,001 <0,10 -

% 100 83 14 3

3 180-й день М 41,6 4,28 9,7 27,6

m 2,32 0,61 <¿3 238

t 14,49 1,89 1,75 10,75

Р <0,001 <0,10 <0,10 <0,001

100 10 24 66

А Б

Рис. 9. А - фрагмент тучной клетки молочной железы крысы при раке молочной железы индуцированном Ы-метил-Ы-нитрозомочевиной Снижение величины и степени зрелости секреторных гранул и нарастание их полиморфизма, увеличение количества пустот, повышенная вакуолизация клетки. Б - Фрагменты тучных клеток молочной железы крысы при раке молочной железы индуцированном Ы-метил-Ы-нитрозомочевиной. Учащение случаев агрегации тучных клеток Видна вакуолизация ТК Контр по-Рейнольдсу (Ув. 15000)

Рис. 10. Функциональный профиль тучных клеток в опухолях молочной железы.

По оси абсцисс - 1 - Здоровая молочная железа. 2 - Фиброзно-кистозная мастопатия. 3 -Фиброзно-кистозная мастопатия с фиброаденомой 4 - Фиброаденома 5 - Пролиферативная мастопатия. 6 - Фиброзно-кистозная мастопатия с атипической гиперплазией. 7 - РМЖ. 8 -РМЖ, после лечения по оси ординат - количество ТК.

12345678

■ Зрелые ТК ■ Дегранулиронанные ТК □ Тотально дегранулироваиные ТК

Рис. 11. Морфофункциональные параметры тучных клеток в опухолях молочной железы (Ув. 280).

№ Стат. Кол- Зре- Де- Тот.

опыта Молочная железа показ. во лые гран. дег.

туч. туч. туч. туч.

кп. ■сл. кл. кл.

1 Здоровая молочная железа М 2,84 0,68 1,44 0,72

ш 0,16 0,11 0,16 0,1

2 Фиброзно-кистозная мастопатия М 5,9 1,6 2,9 М

ш 0,48 0,16 0,21 одз

t 6,06 4,78 6,28 2,72

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,02

3 Фиброзно-кистозная мастопатия с фиброаденомой М 2,51 0,34 1,13 1,04

ш 0,21 0,13 0,22 0,24

t 1,25 2,01 1,14 1,25

Р - <0,05 - -

4 Фиброаденома М 2,01 ОДЗ 1,01 0,78

ш 0,25 0,08 0,15 0,22

1 2,86 3,49 2,17 0,25

Р <0,001 <0,001 <0,05 -

5 Пролиферати вная мастопатия М 3,77 0,82 1,86 1,09

т 0,19 0,18 0,15 0,22

г 3,77 037 1,96 1,54

р <0,02 - <0,10 <0,10

6 Фиброзно-кистозная мастопатия с атипической гиперплазией М 5,03 0,67 2,4 1,96

т 0,67 0,14 0,31 039

г 3,18 0,49 2,79 3,06

р <0,001 - <0,02 <0,01

7 Рак молочной железы М 4,31 0,49 1,90 1,93

т 0,37 0,12 0,27 0,26

г 8,99 0,23 15,02 4,92

р <0,001 - <0,001 <0,001

8 РМЖ, после лечения м 1,76 0,13 03 1,13

т 0,04 0,01 03 0,12

t 5,95 5,17 17,4 16,12

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

л

Рис.12. Фрагмент тучной клетки молочной железы у женщины при раке молочной железы. Снижение степени зрелости секреторных гранул и нарастание их полиморфизма, нарастание вакуолизации клетки. Гипохромное ядро. Нет пальцевидных выростов. Налицо элементы деструкции клетки. Контр по-Рейнольдсу (Ув. 15000).

А Б

Рис.13. Фрагменты тучных клеток молочной железы у женщин при раке молочной железы (А,Б). В МЖ учащаются случаи появления ТК с крупными гипохромными (1) инвагиниро-ванными (3) ядрами, занимающим почти всю площадь клетки, с ободком крупных, но бледных гранул (2) Видны элеметы деструкции клетки Контр по-Рейнольдсу (Ув. 15500)

Пятилетняя выживаемость по республике в 2002 году составила 51,8%, что несколько выше по сравнению с 2001 годом (48,2%), а по России этот уровень-49,4%.

Годичная летальность по РСО-Алания в 2002 году незначительно увеличилась и составила - 22,5 против 18,1 в 2001 году, что все же явно ниже, чем по РФ в 2002-36,7.

Показатели смертности за изучаемый период по республике выросли. В 2002 году умерло 1248 больных ЗН, что составляет 184,0 на сто тысяч населения, в 2001 году 151,7, а по России этот показатель составляет 202,6 в 2002 году. Очевидно, что уровень смертности от ЗН по РСО-Алания имеет тенденцию к росту, но остаётся существенно ниже средне-российского уровня [Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., 2003].

В целом, полученные данные свидетельствуют о некотором снижении общего уровня заболеваемости ЗН с 1997 по 2002 годы за счет районов.

4.2. Заболеваемость, смертность и выживаемость при раке молочной железы в РСО-Алания в общей картине онкологической статистики России.

В общей структуре онкологической патологии России ЗО репродуктивной системы у женщин являются наиболее частыми [Брин В.Б., Довголис А.Н., Бериев О.Г., 1999; Двойрин В.В., Церковный Г.Ф., Аксель Е.М., 1991; Хурасев Б.Ф., Гуркин Ю.А., 2001; Чисов В.И., 1999]. В России каждая пятая опухоль локализуется в МЖ, более 17,2% опухолей в других органах репродуктивной системы [Заридзе Д.Г., 2002; Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2000].

Наиболее высокие показатели заболеваемости РМЖ в 1998 году отмечены в мегаполисах - Санкт-Петербурге (49,9%) и Москве (49,0%), республике Северная Осетия-Алания (46,3%), Новосибирске (42,6%) [Чисов В.И., Старин-ский В.В., 1999]. В 2003 году этот показатель в Северной Осетии поднялся до уровня 74,3%.

Из районов республики в 2002 году самая высокая заболеваемость РМЖ выявлена в Ирафском (74,6) и Правобережном районах (70,7). Во Владикавказе показатели заболеваемости РМЖ (71,8) превышают и республиканский (59,1) и

среднефедеративный уровни (58,1). Но по сравнению с 2001 годом он снизился с 80,0 до 71,8 в 2002 году (на 100 000 населения).

В сельской местности заболеваемость РМЖ повсеместно имеет выраженную тенденцию к снижению: 57,6 - в 2000 году, 39,7 - в 2001 году, в 2002 году ее уровень поднялся до 49,4 на 100 000 населения, но все же остается значительно более низким, чем в предыдущие годы.

Смертность от РМЖ за изучаемый период выросла в целом по республике и составляет 22,5 в 2002 году против 18,1 в 2001 году, хотя и значительно ниже, чем в целом по России в 2002 году - 36,7.

Показатель одногодичной летальности каррелирует со стадией заболевания. Годичная летальность по РМЖ увеличилась в 2002 году до 5,6, % в 2000 году этот показатель - 2,7 %, в 2001 году - 0,9%, что в целом, ниже, чем по РФ - 12,4 % в 2002 году, но тенденция налицо.

Пятилетняя выживаемость при РМЖ по республике снижается в последние три года - 54,2 в 2000 году, 49,6 в 2001году и 48,1 в 2002 году, что незначительно отличается от средне-федеративного уровня в 2002 году- 50,0.

Таким образом, заболеваемость РМЖ является одной из серьезных и сложных проблем здравоохранения республики Северная Осетия-Алания. Очевиден интенсивный рост заболеваемости и смертности от РМЖ.

4.3. Сравнительный анализ морфо-функцнональных характеристик системы тучных клеток разных органов у крыс в норме.

Выявлено, что ограноспецифичность системы ТК изучаемых органов проявляется количественно, функционально и цитометрически. Так, количественно, меньше всего ТК в МЖ, далее идёт РЛУ и более всего ТК в брыжейке. Максимальное количество ТК в брыжейке, по сравнению с другими органами, выявлялось и в ранее проведенных исследованиях [Туриева-Дзодзикова М.Э., 1999]. Гистохимическая, биохимическая и некоторые аспекты морфологической гетерогенности ТК изучены ранее [Коблов В.Л., 1990; Туриева-Дзодзикова М.Э., 1999; Юрина H.A., Радостна А.И., 1990; Befiis A.D., Bienenstock J., Den-burg J.A., 1985; Cairns, J.A., Walls A.F., 1996; Chakrawarty N., 1992; Clementsen P., et all., 1995; Befus A.D., Goodacre R., Dyck N., Bienenstock J., 1985; Furanco A.V., Green J.E., 1964; Yong J.L., 1981] и не противоречат полученным данным.

Функциональная активность популяции ТК в брыжейке напротив минимальна. ТК брыжейки функционируют в щадящем режиме и случаи ТД редкое явление. ТК в РЛУ и особенно в МЖ более активны и отличаясь количественно, в процентном отношении имеют сходную динамику активности, хотя общее количество ТК в РЛУ существенно выше.

Анализ показателей средней площади ТК в разных органах также демонстрирует органоспецифические особенности этой клеточной популяции. Так минимальны метрические показатели ТК РЛУ, в МЖ ТК немного крупнее, а брыжеечная популяция ТК отличается максимальными показателями площади, что согласуется с ранее полученными результатами [Туриева-Дзодзикова М.Э., 1999]. Средняя величина ТК в МЖ составляет 56,6±2,3 мкм2, в РЛУ - 60,4±1,9 мкм2, в брыжейке - 120,4±8,6 мкм2. Как видим, все параметры ТК брыжейки явно отличаются от таковых МЖ и РЛУ.

Изучение ультраструктуры ТК исследуемых органов показало, что она не слишком отличается от морфологических характеристик ТК других органных дислокаций и не противоречит литературным данным [Радостина А.И., 1986; Туриева-Дзодзикова М.Э.,1999; Туриева-Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., Какабадзе С.А., 1995; Юрина H.A., Радостина А.И., 1990; lonov I.D., 1988; Clausen J., Jahn U. and Nelson E., 1983; Combs J.W., 1966; Kobayasi T., Miltgard K., Asboe-Hansen G., 1968]. За исключением того, что в брыжейке отмечалось наличие ТК, по морфометрическим характеристикам сходных с теми, что ранее были замечены лишь в костном мозге [Туриева-Дзодзикова М.Э.,1999], это были мелкие, явно незрелые формы, с крупным ядром, занимающим почти всю площадь клетки и мелкими светлоокрашенными гранулами разной величины и степени зрелости.

В брыжейке встречаются как интестинальные (атипичные) так и соединительно-тканные (типичные) ТК. Здесь отмечается также наличие максимального уровня зрелых форм ТК. Возможно, кишечно-брыжеечная популяция является для всех остальных органов поставщиком ТК.

Атипичные ТК, возможно, являются мобильным этапом в процессе развития типичных ТК, достигающих своей полной зрелости уже в местах окончательной дислокации. Такая способность ТК позволяет активно реагировать на региональные нарушения тканевого гомеостаза [Дзодзикова М.Э., Т.Т. Березов, В.А., Шахламов, К.Д. Салбиев, 2003; Башмаков Ю.К., Сидоренко Т.В., Дюгов-

екая Jl.А., 1991; Юрина H.A., Радостина А.И., 1990; Ionov I.D., 1988; Lawrennce I.D., et all., 1987; Malaviya R., et all., 1994].

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что несмотря на некоторое сходство количественных и функциональных параметров системы ТК в отдельных органах интактных крыс, имеют место четкие морфологические особенности этой системы клеток в зависимости от их органной дислокации.

4.4. Сравнительный анализ динамики морфо-функциональных изменений в системе тучных клеток разных органов у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

Сравнительный анализ реактивных изменений системы ТК различной органной локализации в ходе формирования опухолевого процесса показал, что популяция ТК, активна на протяжении всего опыта, независимо от дислокации. Но при этом в каждом изучаемом органе эти изменения носили специфический характер, как количественно и метрически, так и функционально. Подобные явления, но в других экспериментальных условиях наблюдали и ранее [Турие-ва-Дзодзикова М.Э., 1999].

Уже на ранних этапах формирования опухоли выявлены различия в реагировании ТК популяции различной органной локализации. Так явно возрастает количество ТК в МЖ и брыжейке. В РЛУ число ТК достоверно снижается (<0,001), что, возможно, обусловлено их миграцией в МЖ. Степень функциональной активности системы ТК одинаково интенсивно и синхронно возрастает во всех исследуемых органах. Изменения, происходящие в системе ТК на 64-й день эксперимента, являются показателем адаптационной перестройки организма в ответ на начало формирования опухоли [Васильев Ю.М., 1961; Волегов А.И., 1987; Гордон Д.С., 1982; Дзодзикова М.Э., 2001; Дзодзикова М.Э., Бере-зов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003, 2004; Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981].

На 97-й день эксперимента количество ТК в МЖ возрастает в 6,7 раза, в брыжейке возрастает незначительно - в 1,1 раза, а в РЛУ напротив уменьшается в 1,6 раза. То есть динамика изменений в системе такая же. как и на 67-й

день опыта, но отличия состоят в интенсивности перестроечных

I БИБЛИОТЕКА 33 I С. Петербург

'__Oft sog да.

процессов. Количество ТК в РЛУ и в брыжейке уменьшается, зато резко возрастает число ТК в МЖ, создается картина авральной миграции ТК в область МЖ.

Степень функциональной активности популяции на этом этапе эксперимента также отличается остротой происходящей адаптационной перестройки, так если в РЛУ возрастает количество случаев дегрануляции, то в брыжейке этот показатель снижается, а в МЖ он снижается столь резко, что фигуры дегрануляции вообще редки. В МЖ происходит как бы смена популяции ТК, от поработавших ТК остались обломки с фигурами дегрануляции, а десант вновь прибывших клеток пока не обладает достаточной зрелостью для дегрануляци-онной деятельности, с целью поддержания нормального гомеостаза микрорегиона. Об этом же свидетельствует и величина ТК - основная масса клеток -мелкие, овальные с бледно окрашенными гранулами (Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003; Дзодзикова М.Э., 2004).

На 180 день эксперимента количество ТК в МЖ превышает контрольный уровень в 6,2 раза, но основная масса их фиксируется на периферии уже сформировавшейся опухоли, то есть идет уменьшение представительства ТК внутри узла и как следствие опухоль прогрессирует. В РЛУ отмечается уменьшение числа ТК, при этом основная масса ТК в РЛУ также наблюдается в периферических отделах лимфатических узлов и отмечается возрастание числа мелких незрелых форм ТК. Динамика иммуноморфологической реакции местной соединительной ткани и РЛУ зависит от степени инвазии опухоли и наличия метастазов [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003]. В процессе малигнизации эпителия интенсивность клеточных реакций иммунитета местной соединительной ткани и РЛУ закономерно нарастает. Функциональная активность популяции ТК на этом этапе максимальна во всех исследуемых органах, но, по видимому, это уже не выправляет ситуации, так как процесс формирования опухоли обретает необратимый характер, со всеми признаками малигнизации и приближения терминальной стадии.

Ультраструктурный анализ показал, что на протяжении всего опыта нарастал полиморфизм секреторных гранул, ядра ТК обретали гипохромность, нарастало число случаев инвагинации ядра, увеличивалась вакуолизация цитоплазмы и нарастание обилия пустот в ней, как следствие активной дегрануля-ционной деятельности. Явные нарушения ультраструктуры ТК также визуализировались к концу эксперимента, так ТК чаще группировались, плотно распо-

ложившись, ядра располагались полярно, увеличивалось количество незрелых ТК с крупными ядрами и кольцом незрелых светлых гранул, со всеми признаками деструктивных изменений во всех отделах ТК.

На поверхности ТК на протяжении всего эксперимента и в особенности ближе к терминальной стадии обнаруживались своеобразные выпячивания цитоплазмы, заполненные трубчато-везикулярными структурами диаметром 50100 нм., природа которых также не выяснена [Дзодзикова М.Э., 2004; Bloom G., Dimaut В., Haegermark О., Ritzen М., 1970]. Кроме того, на поверхности большинства ТК имеются пальцевидные выпячивания типа микроворсинок макрофагов [Радостина А.И., 1986; Туриева-Дзодзикова М.Э., 1999; Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Сапбиев К.Д., 2003; Abraham S.N., 1997; Kessler S., Kunh Ch., 1975], однако, в отличие от последних, в зрелых ТК они выражены хуже, чем в созревающих [Виноградов В.В., Воробьева Н.Ф., 1973; Yong L.C., 1980,1981; Zucker-Franklin D., 1980].

Таким образом, изучение морфологических характеристик ТК в МЖ, РЛУ и брыжейке в процессе формирования РМЖ свидетельствует о наличии определенной связи между развитием изменений в системе ТК и степенью выраженности тенденции опухоли к росту и малигнизации. Анализ всего комплекса полученных, в рамках проведенного эксперимента, данных подтверждает мысль о том, что ТК являются частью интегрированной системы местного иммунитета [Дзодзикова М.Э., 1999] и активно реагируют на происходящие в организме патологические изменения вне зависимости от места дислокации [Дзодзикова М.Э, Шахламов В.А, Березов Т.Т., Салбиев К.Д., 2003; Zambetti М., Oriana S., Terenziani V., 1997].

4.5. Сравнительный анализ динамики морфо-функциональных изменений системы тучных клеток в опухолях молочной железы у женщин.

Проведенное исследование демонстрирует активную позицию системы ТК при всех видах изученных опухолей МЖ у женщин. Активация эта имеет специфический характер и зависит от вида опухоли.

Самый высокий уровень количества ТК отмечается при фиброзно-кистозной мастопатии и фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гипер-

плазией, а самый низкий уровень ТК - при фиброаденоме и особенно при РМЖ после лечения. Степень функциональной активности системы также неоднозначна при разных видах ОЗ МЖ, но тут налицо постепенное нарастание степени дегрануляции ТК. При этом, чем более запущен процесс, тем чаще встречаются фигуры ТД с элементами деструкции и распадом ТК. Функциональный профиль ТК при РМЖ свидетельствует о нарастающих явлениях истощения компенсаторных возможностей популяции ТК и в целом соединительной ткани, что согласуется с некоторыми ранее проведенными исследованиями [Дерман Г.Л., Питенько Н.Н, 1969; Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Сал-биев К Д., 2003; Туриева-Дзодзикова М.Э., 1999].

В целом при всех видах опухолей МЖ нарастание, в процессе формирования опухоли, случаев ТД, явление слипания гранул и распад ТК, а также уменьшение представительства в тканях свидетельствует о постепенном понижении функции этих клеток [Дзодзикова М.Э., 2004; Хмелевский Е.И., Харчен-ко В.П., 2003; Kaliner М.А. and Metcalfe D.D., 1983; Metcalfe D.D., Baram D„ Mekori Y., 1997] и демонстрирует нарастающую степень несостоятельности соединительной ткани данного региона.

Декомпенсированное состояние ТК популяции и окружающих клеток при РМЖ после лечения во многом обусловлено постлучевыми изменениями в тканях [Салатов Р.Н., Семилеткин О.М., Лисутин А.Э., 2000; Сидоренко Ю.С., Златник Е.Ю., Владимирова Л.Ю., Закора Г.И., 2002; Хмелевский Е.И., Харчен-ко В.П., 2003].

Электронно-микроскопически в ТК опухолей МЖ выявлены межклеточные канальцы, пальцевидные выросты, полости разной величины, с содержимым неясного происхождения, разнообразные специализированные клеточные контакты [Дзодзикова М.Э., 2004], наблюдавшиеся и ранее, но для опухолевых клеток, при РМЖ [Шарашидзе Л.К., Топурия И.В., Райхлин Н.Т., 1984].

При ультраструктурном изучении раковой альвеолы видны просветы ту-булярных и альвеолярных ходов облитерированные раковыми и ТК, тогда как при светооптическом анализе подобное явления выявляются с трудом и эти скопления трудно идентифицировать [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003; Кудачков Ю.А., 1980].

По мере нарастания явлений малигнизации увеличивалось количество незрелых ТК с гипохромными ядрами, оболочки которых образовывали инвагинации, подобные тем, что образуются в апоптически измененных клетках опу-

холей [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003; Аб-раменко И.А., Фильченков A.A., 2003; Фильченков A.A., Стойка P.C., 1999; Швембергер И.Н., Гинкул Л.Б., 2002].

Часто внутри карциноидных опухолей наблюдаются крупные, вакуолизи-рованные ТК с небольшим количеством секреторных гранул различной степени зрелости и с объемными полостями. Эти полости, как правило, занимают значительную часть клетки (1/4 или даже 1/3), и заполненны светло серой, разреженной муциноподобной массой, неясного происхождения. Сходные явления наблюдали в раковых клетках при карциномах МЖ, идентифицируя их как секрецию внутриклеточного муцина [Делекторская В.В. и соавт., 1997] и при слизеобразующем РМЖ: коллоидном (слизистый, муцинозный, желатинозный), для которого характерна внеклеточная секреция слизи, и перстневидноклеточ-ном РМЖ с внутриклеточным накоплением слизи [Франк Г.А., Волченко H.H., 1997].

Предопухолевые заболевания МЖ представляют собой комплекс процессов, характеризующихся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей МЖ с формированием ненормальных соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в МЖ вначале изменений фиброзного и пролиферативного характера, которые часто сосуществуют [Данилов А.Б., Окулов В.Б., Папаян Л.П., Афанасьев Б.В., 1998; Дзодзикова М.Э., 2004; Зуфаров К.А., Тухтаев K.P., Хасанов Б.Б., 2003; Левшин В.Ф., Заридзе Д.Г., 2003; Чистяков С.С., Гребенников О.П., Шикина В.Е., 2003]. Постепенно ситуация усугубляется вплоть до РМЖ, а проведенное исследование демонстрирует активную позицию ТК МЖ при всех изученных видах опухолей МЖ и несомненную протекторную, по отношению к опухоли, роль системы ТК в происходящих адаптационных процессах.

4.6. Сравнительный анализ динамики морфофункциональных изменений в системе тучных клеток молочной железы при раке молочной железы в клинике и эксперименте.

Сравнительный анализ динамики морфофункциональных изменений в системе ТК МЖ при РМЖ в клинике и эксперименте показал, что наряду с существенными различиями, имеются некоторые общие тенденции в развитии

экспериментального РМЖ, индуцированного М-метил-М-нитрозомочевиной и поэтапным формированием РМЖ у женщин.

Так количественное представительство ТК в МЖ у женщин изначально в 2,4 раза меньше, чем у крыс. Дальнейшие количественные различия в системе ТК у женщин и крыс демонстрируют скорость и глубину миграционных процессов, происходящих на фоне формирующегося РМЖ и имеют видовые, антропометрические, а возможно и возрастные особенности анализируемых групп.

Постепенное, но значительное увеличение числа ТК у крыс в 1,8 раз на 64-й день, в 6,7 раза на 97-й день и в 6,2 раза на 180-й день эксперимента можно объяснить с одной стороны большей мобильностью ТК у крыс, обусловленной меньшими весоростовыми параметрами с одной стороны и большей возрастной общностью анализируемых групп [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003].

У женщин эти изменения, сохраняя общую тенденцию, отличаются меньшей глубиной происходящих изменений в системе ТК популяции. Так при фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой число ТК снижается в 0,9 раза, при пролиферативной мастопатии увеличивается в 1,3 раза, а при РМЖ увеличивается в 1,5 раза относительно МЖ в контроле. Как видим, интенсивность миграционных процессов популяции ТК в организме женщины отличается меньшей интенсивностью [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2004]. Это можно объяснить наличием существенной разницы весоростовых параметров у женщин и необходимостью преодоления ТК значительных расстояний, возрастанием в связи с этим видового эволюционного уровня развития этой популяции клеток у человека и использованием для решения локальных проблем меньшего числа ТК с большим биохимическим потенциалом [Юрина H.A., Радостина А.И., 1987; Проценко В.А., Шпак С.И., До-ценко С.М., 1987; Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003].

При детальном анализе функциональной активности системы ТК у человека и животных выявлены некоторые тенденции к схожести протекания адаптационных процессов в популяции ТК. Так, на начальных этапах формирования опухоли, налицо факт синхронного снижения числа зрелых ТК и увеличение случаев ТД в системе и у женщин и у крыс. На всех этапах формирования опу-

холи эти показатели меняются синхронно у женщин и у крыс, различия имеются лишь в интенсивности и глубине происходящих адаптивных процессов.

Число умеренно дегранулированных форм ТК на протяжении всего анализируемого периода у женщин имеет динамику обратно пропорциональную таковой у крыс.

Ультраструктурные изменения в системе ТК и у крыс и у человека также имеют некоторое сходство, так отчетливо прослеживается постепенно нарастающий, деморфизм и снижение степени зрелости секреторных гранул, возрастание вакуолизации и числа пустот цитоплазме [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003]. Отмечается также нарастание гипо-хромности ядер ТК, учащение случаев инвагинаций оболочки ядра, появление внутри клеток полостей заполненных муциноподобной массой, сходные явления наблюдали и описывали ранее, но в опухолевых клетках [Абраменко И.А., Фильченков A.A., 2003; Фильченков A.A., Стойка P.C., 1999; Швембергер И.Н., Гинкул Л.Б., 2002]. Учащение случаев агрегации ТК по 3-5 и более и наличия между ними плотных контактов, так же наблюдали ранее и описаны но для опухолевых клеток [Делекторская В.В. и соавт., 1997; Франк Г.А., Волченко H.H., 1997].

По мере увеличения степени малигнизации и приближения терминальной стадии РМЖ в опухолях животных, так же как и в опухолях человека нарастало количество мелких, незрелых форм ТК, с малым количеством бледно окрашиваемых гранул. Эти ТК были идентичны тем, которые называются интести-нальными или нетипичными ТК и выявляются в эпителии тонкого кишечника и в легких [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., 2003; Зуфаров К.А., и соавт., 2002; Зуфаров К.А., Тухтаев K.P., Хасанов Б.Б., 2003; Калабеков А.Л., 1998].

ВЫВОДЫ:

1. Выявлено, что заболеваемость ЗН в РСО-Алания за последние 20 лет постепенно росла, но в 2002 году имеет тенденцию к снижению. ЗН кожи и МЖ занимают ведущие места в ранговой таблице, демонстрируя показатели, превышающие средне-федеративный уровень.

2. Заболеваемость РМЖ в Северной Осетии постепенно растет. Особенно высокие показатели заболеваемости РМЖ отмечаются в последние три года. Поздняя диагностика заболевания определяет неблагоприятный прогноз. Смертность в течение всего анализируемого периода и особенно последние 3 года остается высокой.

3. Выявлены морфофункциональные ткане-спецефические особенности ТК МЖ, РЛУ и брыжейки у интактных крыс. Количество ТК в брыжейке в целом многократно превышает таковое в МЖ и РЛУ, но функциональный профиль ТК брыжейки отличается явной умеренностью, по сравнению с МЖ и РЛУ.

4. Выявлены особенности морфологических изменений в популяции ТК МЖ в процессе поэтапного формирования РМЖ в эксперименте. Они отличаются в зависимости от стадии развития процесса и места дислокации. Значительное преобладание случаев ТД в системе ТК свидетельствует о степени декомпенсации адаптационных возможностей популяции ТК.

5. Выявленные, морфологические особенности ТК РЛУ в процессе формирования РМЖ свидетельствует о том, что реактивные изменения в популяции ТК МЖ и РЛУ происходят почти синхронно, но в тканях МЖ эти процессы отличаются большей скоростью, интенсивностью и глубиной происходящих процессов деградации. Динамика иммуноморфологиче-ской реакции местной соединительной ткани и РЛУ зависит от степени инвазии опухоли и наличия метастазов.

6. Система ТК брыжейки активно реагирует на протяжении всего процесса формирования РМЖ. Детальный анализ морфофункциональных параметров ТК брыжейки на протяжении всего эксперимента, свидетельствует о нарастающих явлениях истощения компенсаторных количественных и функциональных возможностей популяции ТК данной дислокации.

7. При РМЖ морфологические изменения в системе ТК отражают напряженность иммунных процессов всего организма и протекают содружественно в местной соединительной ткани, РЛУ и брыжейке. В процессе ма-лигнизации эпителия интенсивность клеточных реакций иммунитета местной соединительной ткани вокруг МЖ, в брыжейки и РЛУ закономерно нарастает. В момент возникновения начального рака она достигает максимума, по мере прогрессии опухоли клеточные реакции иммунитета неуклонно снижаются, почти исчезая при метастазировании.

8. Изучены морфометрические и функциональные характеристики популяции ТК и их представительства в здоровой МЖ, при фиброзно-кистозной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой, фиброаденоме, пролиферативной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией, РМЖ и РМЖ, после проведенного лечения у женщин. Проведенное исследование демонстрирует активную позицию системы ТК при всех видах изученных опухолей МЖ. Активация эта динамична, имеет циклический характер и зависит от вида опухоли.

9. Количество и активность ТК МЖ на всех этапах формирования РМЖ у женщин нарастает. Постепенное увеличение частоты и степени деграну-ляции, а по мере приближения к центру опухоли распада ТК, появление в окружающих основной узел тканях и в самой опухоли большого количества мелких, незрелых ТК, свидетельствует о явлениях декомпенсации в системе и приближении терминальной стадии процесса.

Ю.Выявлены некоторые сходные тенденции в развитии опухолевого процесса у человека и животных. Сопоставляя тщательный анализ состояния популяции ТК на разных уровнях РМЖ и окружающей ткани при поэтапном формировании опухолевого процесса в эксперименте и клинике с данными литературы, помимо прогноза, можно планировать, как дальнейшие исследования, так и повышение эффективности превентивных и лечебных мер.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Впервые установленные нами новые данные по эпидемиологическому анализу заболеваемости, смертности и выживаемости за 20-ти летний период по общему профилю, 03 женской половой сферы и РМЖ рекомендуется включить в курс лекций и практических занятий на кафедрах Факультетской хирургии с курсом онкологии и лучевой диагностики, рентгенотерапии и Акушерства и гинекологии СОГМА.

2. Впервые определенные нами данные по органной гетерогенности и особенностях реагирования системы ТК человека и животных в условиях предопухоли и ОЗ рекомендуется внести в курс лекций и практических занятий на кафедрах биологии, гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической анатомии ме-

дицинских ВУЗов и кафедрах зоологии и эмбриологии, анатомии и физиологии человека и животных университетов и других учебных заведений биологического профиля.

3. Впервые установленные нами данные об органной гетерогенности и морфо-функциональных особенностях реактивных изменений популяции TTC в процессе формирования РМЖ рекомендуется использовать в научных работах по изучению морфологии ТК и выявления механизмов развития ОЗ различного генеза и органной локализации, а также с целью дальнейшего изучения возможностей экстраполяции.

4. Результаты проведенного исследования рекомендуется использовать в научно-исследовательских работах по изучению поиска методов воздействия на эту систему клеток, с целью выявления механизмов управления процессами, происходящими как локально, так и на уровне целостного организма.

5. Реактивность популяции ТК в процессах формирования ОЗ, морфологически подтвержденная результатами данного исследования рекомендуется учитывать, как с прогностической целью, так и с целью выработки оптимальной стратегии лечебных и превентивных мер.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Дзодзикова М.Э. Влияние вод Садонского хвостохранилища на брыжеечную популяцию тучных клеток. // IV Междунар. Конф. «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества».-Владикавказ.-2001 .-T.II.-C.508-509.

2. Дзодзикова М.Э., Дзугкоева Ф.С., Дзампаев А.Т. Влияние свинцовой интоксикации на соединительнотканные тучные клетки. // IV Междунар. Конф. «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества».-Владикавказ.-2001 .-T.II.-C.510-511.

3. Дзодзикова М.Э., Кастуева Н.З., Дзугкоева Ф.С., Цаллагова Л.В., Плиева Э.А. Возможности адъювантной терапии больных с диффузной фиброз-но-кистозной мастопатией. // 5-Российская онкологическая конференция.-Москва.-2002.-С.321 -322.

4. Дзодзикова М.Э., Дзугкоева Ф.С., Кастуева Н.З., Аккалаев A.M. Влияние кетотифена на тучные клетки крыс при раке молочной железы в эксперименте. // Мат. конф. «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины».-Санкт-Петербург.-2002.-С.215-217.

5. Дзодзикова М.Э., Дзугкоева Ф.С., Кастуева Н.З., Аккалаев A.M. Возрастные аспекты заболеваемости злокачественными новообразованиями на-

селения PCO-Алания в 1997-1999гг. // 3-я науч. Конф., поев, памяти акад.

B. В. Фролькиса.-АМН Украины.-Киев.-2002.-С.172-173.

6. Дзодзикова М.Э., Дзугкоева Ф.С., Кастуева Н.З., Цаллагова Н.В., Цидаева Т.И., Фриева М.Х. Новый метод лечения хронических воспалительных заболеваний внутренних гениталий у женщин. // Мат. Конф. «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002».-Санкт-Петербург.-С. 168-169.

7. Дзодзикова М.Э., Дзугкоева Ф.С., Кастуева Н.З., Цаллагова Н.В., Фриева М.Х. Состояние гуморального звена иммунной системы у больных хроническим сальпингоофоритом под действием глинотерапии. // Сб. трудов IV-конгр.: «Паллиативная медицина в здравоохранении»-Москва.-2002,-

C.183-184.

8. Дзодзикова М.Э., Сапбиев К.Д., Дзугкоева Ф.С., Кастуева Н.З., Аккапаев A.M. Влияние свинцовой интоксикации на частоту возникновения опухолей молочной железы у крыс, индуцированных МНМ. // Вопросы медицинской химии.-Москва.-2002.-Т.48.-Вып.4.-С.396.

9. Дзодзикова М.Э., Берёзов Т.Т. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в республике Северная Осетия Алания в 1991-2000гг. // Вопросы ОНКОЛОГИИ.-2003,-Т.49.-№2.-С. 181 -185.

10.Дзодзикова М.Э., Сапбиев К.Д. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в долине реки Ардон в 1991-2002гг. // Вестник ВНЦ РАН.-2003.-Т. 3.-№3.-С.40-45.

11 .Дзодзикова М.Э., Т.Т. Березов, В.А. Шахламов, К.Д. Салбиев. Влияние кетотифена — стабилизатора мембран тучных клеток, на частоту возникновения опухолей молочной железы у крыс, индуцированных N-Meran-N-нитрозомочевиной. // Мат. Всероссийской науч. конф. «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы».-Москва.-2003.-С.214-216.

12.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д. Тучные клетки крыс при раке молочной железы, индуцированном N-Mermi-N-нитрозомочевиной. // Мат. Всерос. науч. конф. «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы».- Москва.-2003.-С.216-219.

13.Dzodzikova M.E.,Berezov Т.Т. Cancer morbidity in the Republic of Northern Ossetia-Alania (1991-2000). //Vopr.Oncol. Jan 2003; 49(2):181-5.

14.Дзодзикова М.Э., Березов T.T., Шахламов B.A., Салбиев К.Д. Тучные клетки молочной железы в процессе формирования рака молочной железы в эксперименте.// Вестник ВНЦ PAH.-2003.-T.3.-№4.-C.37-43.

15.Дзодзикова М.Э., Шахламов В.А., Берёзов Т.Т., Салбиев К.Д. Тучные клетки молочной железы и брыжейки крыс при раке молочной железы, индуцированном N-метил-М-нитрозомочевиной. // Вестник НИИ МБП ВНЦ РАН.-2003.-Т. 3.- Вып. 5.- С. 23-35.

16.Дзодзикова М.Э. Биоморфологические аспекты свинцовой интоксикации биоты компонентами хвостохранилища Мизурской обогатительной фаб-

рики. // Труды Северо-Осетинского Государственного Природного Запо-ведника.-Москва.-2004.-Вып. 1 .-С. 178-181.

17.Дзодзикова М.Э., К.Д. Салбиев, Томаев И.П., Медведев Д.И. Заболеваемость раком молочной железы в Северной Осетии-Алании за период 1991-2002 гг. // Южно-Российский медицинский журнал.-Москва.-2004,-№1.-С.65-68.

18.Дзодзикова М.Э. Морфофункциональные параметры тучных клеток при опухолевых заболеваниях молочной железы. // Вестник ВНЦ РАН.- 2004,-Т.-4.-№2.-С.46-53.

19.Дзодзикова М.Э. Тучные клетки у женщин в процессе развития рака молочной железы. // Инф. письмо Владикавказ.-Изд. Центр СОГМА.-2004,-26.с.-Тираж 500.

20.Дзодзикова М.Э. Динамика морфофункциональных изменений в системе тучных клеток у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте. // Мат. 5-й Междунар. Конф. «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы и перспективы интеграции науки и образования».-Владикавказ.-2004.-359-360.

21.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т.,. Шахламов В.А, Салбиев К.Д., Томаев И.П. Заболеваемость, смертность и выживаемость при раке молочной железы в РСО-Алания в общей картине онкологической статистики России. // Мат. 5-й Междунар. Конф. «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы и перспективы интеграции науки и образования». Владикав-каз.-2004.- С.360-361.

22.Дзодзикова М.Э. Влияние некоторых химических факторов на процесс развития рака молочной железы в эксперименте. // Мат. 5-й Междунар. Конф. «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы и перспективы интеграции науки и образования».-Владикавказ.-2004,- С.361-362.

23.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А, Салбиев К.Д., Томаев И.П., Валиева М.В., Габараева В.М., Туриев A.B. Тучные клетки брыжейки у крыс при раке молочной железы в эксперименте. // Мат 5-й Междунар. Науч. Практич. Конф. «Здоровье и образование в XXI веке».-РУДН.-Москва.-2004.-С.111.

24.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А, Салбиев К.Д., Томаев И.П., Валиева М.В., Габараева В.М., Туриев A.B. Тучные клетки молочной железы при фиброзно-кистозной мастопатии. // Мат 5-й Междунар. Науч. Практич. Конф. «Здоровье и образование в XXI веке»,- РУДН,-Москва.-2004.-С.112.

25.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., Томаев И.П., Валиева М.В., Габараева В.М., Туриев A.B. Тучные клетки молочной железы при фиброаденоме. // Мат 5-й Международн. Науч.-Практич. Конф. «Здоровье и образование в XXI веке».-Москва.-2004.-С.113-114.

26.Дзодзикова М.Э. Сравнительный анализ динамики морфофункциональных изменений в системе тучных клеток молочной железы при мастопатии и фиброаденоме. // ж. «Вестник РУДН».-Москва.-2004.-№3 (27).-С.23-27.

27.Дзодзикова М.Э. Морфологические изменения в системе тучных клеток у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте. // «Вестник РУДН».-Москва-2004.-№3 (27).-С.95-96.

28.Дзодзикова М.Э. Органные особенности дегрануляции и апоптоз тучных клеток у крыс. // ж «Вестник РУДН».-2004.-№4 (28).-С. 71-76.

29.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т.,. Шахламов В.А, Сапбиев К.Д. Ультраструктурные особенности дегрануляции и апоптоз тучных клеток разных органов у крыс. // Вестник НИИ МБП ВНЦ РАН.-2004.-Т.4.-№ 7-8.-С.44-50.

30.Дзодзикова М.Э. Сравнительный анализ динамики морфо-функциональных изменений в системе тучных клеток разных органов у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте. // Сб. науч. Трудов 7-й всерос. Конф. по патологии клетки ГУ НИИ МЧ Р АМН.-Москва.-2005.-С.47-48.

31.Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., Березов Т.Т., В.М. Габараева. Морфология тучных клеток в опухолях молочной железы. // Вестник Новых Медицинских технологий,- Тула.-2005.-Т.ХН.-№ 1 .-С. 27-30.

32.Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., Березов Т.Т., Томаев И.П., Туриев A.B., Габараева В.М., Валиевой М.В. Адаптивные реакции тканевых базофилов в процессе формирования рака молочной железы в эксперименте. // Мат. Науч.-практич. Конф. Поев. 100-летию со дня рожд. Проф. Н.С.Гурциева.-Владикавказ.-2005.-С.63-64.

33.Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Габараева

B.М., Туриев A.B., Аликова Д.Б., Аккалаев A.M., Валиева М.В. Реактивность тканевых базофилов в новообразованиях молочной железы. // Мат. Науч.-практич. Конф. Поев. 100-летию со дня рожд. Проф. Н.С.Гурциева.-Владикавказ.-2005.-С.64-65.

34.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., Туриев A.B., Габараева В.М. Тканевые базофилы молочной железы, при проли-феративной мастопатии и фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией. // ж «Вестник РУДН».-2005.-№1(29).-С.108-109.

35.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., Туриев A.B., Габараева В.М. Тканевые базофилы молочной железы при раке молочной железы до и после лечения. // ж «Вестник РУДН».-2005.-№1(29).-

C.102-107.

36.Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д., Туриев A.B., Томаев И.П., Габараева В.М. Заболеваемость раком молочной железы в Северной Осетии в 1991-2004 гг. // ж «Вестник РУДН».-2005,-№1(29).-С.110-111.

М.Э. Дзодзикова (РСО-Алания, Россия).

ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ В ПРОЦЕССЕ РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Выявлено, что на протяжении последних двадцати лет, наблюдается постепенный рост, как заболеваемости злокачественными опухолями, так и смертности в РСО-Алания. Частота случаев злокачественных опухолей тела матки за последние 20 лет увеличилась в 7,8 раз, яичников в 7,2 раза, а МЖ в 5,2 раза, шейки матки в 2,1 раза.

Методами световой и электронной микроскопии выявлены морфо-функциональные особенности тучных клеток (ТК) молочной железы (МЖ), регионального лимфатического узла (РЛУ) и брыжейки у интактных крыс, а также выявлены особенности морфологических изменений в популяции ТК МЖ в процессе поэтапного формирования рака молочной железы (РМЖ) в эксперименте. Морфологические изменения в системе ТК отражают напряженность иммунных процессов всего организма и протекают содружественно в местной соединительной ткани, МЖ, РЛУ и брыжейке.

Изучены морфологические характеристики популяции ТК и их представительства в здоровой МЖ, а также при фиброзно-кистозной мастопатии, фиб-розно-кистозной мастопатии с фиброаденомой, фиброаденоме, пролифератив-ной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией, РМЖ и РМЖ, после проведенного лечения у женщин. Проведенное исследование демонстрирует активную позицию системы ТК при всех видах изученных опухолей МЖ. Активация эта динамична, имеет циклический характер и зависит от вида опухоли.

Выявлены некоторые сходные тенденции в развитии опухолевого процесса у человека и животных, которые при более углубленном изучении могут расширить возможности экстраполяции данных полученных в эксперименте на клинические ситуации и иметь как теоретическую, так и практическую ценность.

M.E Dzodzikova (RSO-Alania, Rpssia)

HUMAN AND ANIMAL MUST CELLS IN THE PROCESS OF BREAST CANCER DEVELOPMENT.

It was revealed that during last twelve years gradual growth is observed as in tumours diseases dynamics of morbidity so in mortality in the Republic of North Ossethia-Alania. The rate of the cases with malignant tumours of the uterus body for the twenty years increased in 7,8 times, of ovaries in 7,2 times, and of breast cancer (BC) in 5,2 times, of uterus neck in 2,1 times.

By the methods of light and electronic microscopy morpho-functional peculiarities of must cells (MC) of mammary glands (MG), regional lymphatic gland (RLG) and mezenteria in intact rats were revealed peculiarities of morphological changes in population of MG MC in the process of stage by stage formation of the BC in the experiment. Morphological changes in the system of MC reflect intensity of immune processes of the whole organism and come friendly in the local connective tissue, MG, RLG and mezenteria.

Morphological characteristics of MC population and their representativeness in the healthy MG as well as in fibrous-kystosic masthopathy, fibrous-kystosic masthopathy with fiberoadenoma, fiberoadenoma, prolipherative masthopathy, fibrous-kystosic masthopathy with atypic hyperplasia, BC and BC after carried treatment in women. Made investigation demonstreates active position of MCsystem in all types of studied tumours of MG. Thei fctiwation is dynamic, has cyclic character and depends on the type of tumour. There were revealed some similar tendencies in the tumourous process development in man and animal, which by deeper investigation can widen the possibilities of extrapolation of findings received at the experiment on the cyclic situations and have as theoretical so the practical value.

Информационно издательский отдел Северо-Осетинской государственной медицинской академии Подписано в печать 15.09.05г Тираж 100 экз Формат издания 60x84 уел печ л 2,0 Заказ № 154

»18H7

РНБ РуССКПЙ

2006-4 16811

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Дзодзикова, Маргарита Эльбрусовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака молочной железы

1.2. Роль системы тучных клеток в жизнедеятельности организма

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Заболеваемость, смертность и выживаемость при опухолевых заболеваниях в Северной Осетии Алании в 1982-2002гг.

3.2. Заболеваемость, смертность и выживаемость при злокачественных новообразованиях репродуктивной системы у женщин Северной Осетии-Алании в 1982-2002гг.

3.3. Морфо-функциональные параметры тучных клеток молочной железы, регионального лимфатического узла и брыжейки у интактных крыс.

3.4. Динамика морфофункциональных изменений в системе тучных клеток молочной железы у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

3.5. Динамика морфофункциональных изменений в системе тучных клеток регионального лимфатического узла у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

3.6. Динамика морфофункциональных изменений в системе тучных клеток брыжейки у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

3.7. Морфофункциональные параметры тучных клеток молочной железы у женщин в норме и при опухолях молочной железы.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Заболеваемость, смертность и выживаемость при опухолевых заболеваниях в РСО-Алания в общей картине онкологической статистики России.

4.2. Заболеваемость, смертность и выживаемость при раке молочной железы в РСО-Алания в общей картине онкологической статистики России.

4.3. Сравнительный анализ морфо-функциональных характеристик системы тучных клеток разных органов у крыс в норме.

4.4. Сравнительный анализ динамики морфо-функциональных изменений в системе тучных клеток разных органов у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте.

4.5. Сравнительный анализ динамики морфофункциональных изменений в системе тучных клеток в опухолях молочной железы у женщин.

4.6. Сравнительный анализ динамики морфофункциональных изменений в системе тучных клеток молочной железы при раке молочной железы в клинике и эксперименте.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Тучные клетки человека и животных в процессе развития рака молочной железы"

Актуальность. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смертности взрослого населения. Они приводят к значительной утрате трудового и жизненного потенциала общества. По данным академика РАМН В.И. Чисова, из общего числа лет, не дожитых населением России до 70-летнего возраста, около 1/3 связаны с онкологическими заболеваниями. Злокачественные новообразования занимают третье место (14%) в структуре смертности населения России после болезней сердечно-сосудистой системы (53,5%) и травм и отравлений (14,8%), составляют более 4% причин смертности детей в возрасте 0-14 лет и занимают 7-е место в структуре смертности детского населения России. Ежегодно в России более 120 тысяч человек впервые признаются инвалидами вследствие онкологических новообразований, удельный вес которых в структуре причин инвалидности составляет около 10%. Злокачественные новообразования являются суицидогенными заболеваниями. Онкологические больные составляют около 5% самоубийц [Двойрин В.В., Г.Ф. Церковный, Е.М. Аксель, 1991; Долгих В.Т., 2001]. С начала 90-х годов в России ежегодно регистрируется около 400 тыс. новых случаев злокачественных новообразований, а на учете в онкологических учреждениях страны состоит 1,3% её населения. Ведущими локализациями в структуре заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями являются: новообразования трахеи, бронхов и лёгких (15,6%), желудка (12,3%), кожи (10%), молочной железы (9,2%), ободочной кишки (5,5%), прямой кишки (4,5%), кроветворной ткани (4,5%), тела матки (3,3%) [Чисов В.И., 1999].

Несмотря на огромное количество исследований онкологической направленности [Анисимов В.Н., Батурин Д.А., Айламазян Э.К., 2002; Бохман Я.В., Рыбин Е.П., 2001; Брин В.Б., 2001; Долгих В.Т., 2001; Заридзе Д.Г., Басиева Т.Х., 1990; Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А., 1997; Семиглазов В.Ф., 2000; Тюляндин С.А., Стенина М.Б., 1998; Чисов В.И.,

Старинский В.В., 1998, 1999; Хансон К.П., Имянитов Е.Н., 2002], все ещё нет ясного представления о тонких молекулярных и морфологических механизмах развития опухоли. Следует отметить также недостаточное освещение в литературе проблемы региональных и системных реакций соединительной ткани в онкогенезе и канцерогенезе вообще [Абракова E.JL, Трошин В.П., 1985; Бохман Я.В., Рыбин Е.П., 2001; Валькович Э.И., Прочуханова А.Р., Федосенко К.В., 2001; Васильев Ю.М., 1961, 1985] и роли отдельных клеточных систем, в частности тучных клеток (ТК) в реакции стромы в указанных условиях, в частности.

Роль соединительной ткани в нормальной жизнедеятельности всех систем организма, поддержании его гомеостаза, защитно-приспособительных реакциях, процессах метаболизма и дыхания хорошо известна. Среди клеток соединительной ткани особый интерес представляют ТК (лаброциты, гепариноциты, тканевые базофилы, мастоциты). Это целостная система функционально-лабильных клеток, располагающаяся во всех органах и тканях без исключения. В этих клетках синтезируются биологически активные вещества, которые оказывают влияние на проницаемость сосудов, обеспечивают приток и стимулируют активность клеток микрорайона, принимают участие в воспалительных процессах, активируют фибробласты, инициируют и регулируют острые аллергические реакции и менее изученные реакции поздней фазы, способствуют хронизации воспалительного процесса, играют активную роль в развитии таких биологических процессов, как взаимодействие в системе хозяин-паразит, фиброз, отторжение при пластике, ангиогенез, перестройка тканей и заживление ран [Виноградов В.В., Воробьёва Н.Ф., 1973; Володина З.С., 1963; Войткевич А.А., 1963; Проценко В.А., Шпак С.И., Доценко С.М., 1987; Туриева-Дзодзикова М.Э., 1999; Юрина Н.А., Радостина А.И., 1977, 1987, 1989, 1990; Combs J.W., Lagunoff D., Benditt T.P., 1965; Kaliner M.A. and D.D. Metcalfe, 1993; Selye H., 1965].

За более чем столетний период изучения ТК накопилось большое количество фундаментальных сведений, обобщение которых позволяет выделить две их основные функции: 1) участие в образовании межклеточного вещества путем синтеза сульфатированных гликозоаминогликанов (эта пластическая функция клеток обеспечивает нормальную структуру соединительной ткани); 2) синтез, накопление и экзоцитоз биологически активных веществ, оказывающих влияние на микроокружение, регулируя местный гомеостаз, прежде всего путем участия в контроле за микроциркуляторным руслом, тонусом артериол и проницаемостью капилляров [Зуга М.В., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., 1999; Юрина Н.А., Радостина А.И., 1990; Kaliner М.А. and Metcalfe D.D., 1983; Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y., 1997]. Столь разнообразные функции ТК осуществляются в результате постоянных циклических изменений в клетке, то есть чередования процессов образования и созревания гранул, их секреции и последующей регрануляции, что позволяет некоторым авторам рассматривать ТК как «одноклеточные железы» [Dorsche Н. et al., 1979] и как активный компонент поддержания иммунологического гомеостаза в тканях организма [Красноженов Е.П., Фёдоров Ю.В., 1993, 1996].

Множество работ, касающихся вопросов гетерогенности этой клеточной популяции, посвящено исследованию физиологических, гистохимических и биохимических особенностей ТК [Юрина Н.А., Радостина А.И., 1990; Batchelor K.W., Stanworth D.R., 1980; Benditt Е.Р. and Lagunoff D., 1964; Befus A.D., Bienenstock J.A., Denburg J.A., 1985; Galli S.J., 1987, 1991,1993, 1996; Enerback L., 1966, 1975, 1987; Wingren U., Enerback L., 1984; Marshall J.S., Bienenstock J., 1999; Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y., 1997; Rodewald H.R. et al., 1996]. Несмотря на длительный период изучения указанных особенностей (история изучения ТКнасчитывает более 120 лет), вопрос об их функциях в физиологических и патологических условиях, а также о морфологических аспектах органных особенностей этой клеточной популяции пока ещё не получили окончательного разрешения.

С другой стороны, почти во всех экономически развитых странах рак молочной железы (РМЖ) является самой распространённой формой опухолевых заболеваний (ОЗ) у женщин, составляя во Франции 28% от всех случаев злокачественных заболеваний у женщин, в США - 29%, в Швеции 24%, в Японии - 13,9% [Parkin D.M., Bray F.I., Deseva S.S., 2001]. В России к 1999 году этот показатель равен 19% [Чисов В.И., 1999], высокие показатели заболеваемости РМЖ в 2000 году были отмечены в Северной Осетии — 60,2 (на сто тысяч населения); в Санкт-Петербурге - 49,3; в Москве - 47,7 [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., 2003]; низкие - в Дагестане - 21,8; в Алтайском крае - 21,9; в республике Мари Эл - 23,8; в Чувашской республике - 24,0 [Левшин В.Ф., Пихут П.М., 2001; Чисов В.И., 1999]. Уровень заболеваемости РМЖ в Северной Осетии к 2002 году несколько снизился (59,1 на сто тысяч населения), по сравнению с 1998 и 1999 гг. (63,4 и 62,0 соответственно), но это все же высокий уровень, по сравнению с 1997 годом (27,9) [Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., 2003].

Многие исследователи отмечают безудержный рост заболеваемости РМЖ [Аксель Е.М., Летягин В.П., 1998; Брин В.Б., 2001; Двойрин В.В., 1991; Долгих В.Т., 2001; Магомедов О.М., Алиева З.А., 2000; Портной С.М., 1997; Чисов В.И., 1998, 1999, 2000; Colozza М., Gori S., Mosconi A.M., 1996; Hill К., 1996; Parkin D.M., Lueir C.S., 1992], что указывает на необходимость более тщательного изучения, при данной патологии, происходящих в организме системных и региональных реакций в эксперименте и клинике.

Особый интерес, с нашей точки зрения, представляют перестроечные процессы в системе соединительной ткани в онкогенезе вообще и роль ТК популяции в динамике происходящих изменений в патогенезе РМЖ; выяснение этих процессов в деталях, несомненно, позволило бы сделать определённые выводы относительно механизмов происходящих явлений и приблизиться к их пониманию. Учитывая эти обстоятельства, актуальными на сегодня нам представляется следующие проблемы: изучение системы ТК МЖ лабораторных животных, исследование особенностей ответных реакций этих клеток на воздействие канцерогенов, а также выяснение их роли в процессе экспериментального канцерогенеза. Изучение морфо-функциональных параметров ТК МЖ у женщин в норме, предопухолевых заболеваниях, РМЖ и РМЖ после лечения может способствовать, кроме того, пониманию происходящих в организме адаптационных перестроек. Сравнительный анализ полученных в эксперименте и клинике данных по указанным проблемам, позволит выяснить возможности их применения к экстраполяции, с последующим использованием этих результатов для направленного воздействия на систему соединительной ткани с превентивной и терапевтической целью, что также представляет несомненный научный и практический интерес.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы было изучение динамики общей заболеваемости и смертности от злокачественных новообразованный, от ЗО женских репродуктивных органов и рака молочной железы в Северной Осетии за двадцатилетний период, выявление морфологических особенностей ТК молочной железы у женщин при различных патологических изменениях и при РМЖ, изучение динамики микро- и ультраструктурных изменений в популяции ТК МЖ и некоторых других органов у крыс в норме и в процессе формирования РМЖ, индуцированного М-метил-М-нитрозомочевиной.

В рамках настоящего исследования в работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований в республике Северная Осетия — Алания в 1991-2002гг. Изучить заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований репродуктивных органов и от РМЖ у женщин Северной Осетии-Алании за период с 1982 по 2002гг.

2. Исследовать количественное представительство и динамику функциональной активности ТК молочной железы, регионального лимфатического узла и брыжейки у интактных животных и у крыс с РМЖ, индуцированном >Т-метил-]Ч-нитрозомочевиной.

3. Исследовать количественное представительство, функциональную активность ТК и соотношение с другими клетками МЖ у женщин в норме, при фиброзно-кистозной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой и при фиброаденоме.

4. Исследовать количественное представительство, функциональную активность ТК и соотношение с другими клетками МЖ у женщин при пролиферативной мастопатии, и фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией.

5. Исследовать количественное представительство, функциональную активность ТК и соотношение с другими клетками МЖ у женщин при РМЖ до лечения и при РМЖ после лечения.

6. Провести сравнительный анализ морфофункциональных изменений в системе ТК разных органов у крыс в норме и в процессе развития РМЖ.

7. Провести сравнительный анализ морфофункциональных изменений в системе ТК МЖ у женщин в норме, предопухолевых заболеваниях и РМЖ до и после лечения.

8. Провести сравнительный анализ морфофункциональных изменений в системе ТК МЖ у человека и животных в клинике и эксперименте.

Научная новизна исследования состоит:

1. В работе получены прямые доказательства роста заболеваемости и смертности изучении динамики общей заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в Северной Осетии-Алании за 20 летний период до 2002 года включительно.

2. В работе выявлен рост заболеваемости, выживаемости и смертности от злокачественных новообразований МЖ и ЗО других органов репродуктивной системы у женщин Северной Осетии-Алании за 20 летний период до 2002 года включительно.

3. Впервые выявлены морфо-функциональные ткане-спецефические и метрические особенности ТК МЖ и в процессе формировании РМЖ, индуцированного N-метил-М-нитрозомочевиной.

4. Впервые исследовали морфологические особенности ТК РЛУ в процессе формирования РМЖ, индуцированного N-метил-М-нитрозомочевиной.

5. В работе было впервые показано, что система ТК брыжейки, расположенная в явном отдалении от растущей опухоли, активно реагирует на протяжении всего процесса формирования РМЖ, индуцированного N-метил-М-нитрозомочевиной.

6. Впервые выявлено, что при РМЖ морфологические изменения в системе ТК протекают содружественно в МЖ, РЛУ и брыжейке и все параметры системы ТК находятся в прямой зависимости от стадии развития процесса и места дислокации популяции ТК.

7. Впервые показано, что в процессе малигнизации эпителия интенсивность реакций ТК вокруг МЖ, в брыжейки и РЛУ закономерно нарастает, а по мере прогрессии опухоли ТК реакции неуклонно снижаются, почти исчезая при метастазировании.

8. Впервые исследованы морфометрические и функциональные характеристики популяции ТК и их представительство в здоровой МЖ у женщин при доброкачественных изменениях в МЖ, предопухолевых изменениях и при РМЖ до и после лечения.

9. В работе впервые морфологически подтверждена активная роль ТК популяции у женщин при доброкачественных изменениях в МЖ, предраковых состояниях и при РМЖ до и после лечения.

10. В работе выявлены некоторые сходные тенденции в развитии опухолевого процесса у человека и животных.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные в работе результаты позволяют по-новому взглянуть на популяцию ТК в частности на органоспецифичность этой клеточной системы, её роли в развитии РМЖ у женщин и в поэтапном формировании опухолевого процесса в эксперименте, как локально (РМЖ), так и на уровне органов (региональный лимфатический узел, брыжейка), находящихся в разном удалении от основного узла. Наши данные о регуляторной системе ТК у человека и животных в норме, а также результаты её адаптивной перестройки в процессе химического канцерогенеза и формирования РМЖ, представляют не только теоретический интерес, но и определенную практическую значимость, в частности указывают на морфологическое обоснование возможности опосредованного (через систему ТК) лекарственного вмешательства в патологический процесс. Таким образом, появляется возможность разработки эффективных методов терапии ЗО основанных на результатах тонкой регуляции функциональной активности ТК.

Внедрение результатов работы.

Практические рекомендации, разработанные по результатам проведённого исследования, применяются в практической работе центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ), кафедрах гистологии с курсом эмбриологии, онкологии, патологической и нормальной физиологии и патологической анатомии Северо-Осетинской государственной медицинской академии, Республиканской онкологической клиники, кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека и животных биологического факультета Северо-Осетинского государственного университета им. K.JI. Хетагурова, г. Владикавказа; кафедрах биохимии, гистологии и эмбриологии и патологической физиологии, медицинского факультета Российского университета Дружбы Народов, г. Москвы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Уровень заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований по основным районам Северной Осетии-Алании за период с 1991 по 2002 г.г., несмотря на некоторую тенденцию к снижению за последние годы, всё же остаётся высокой. К концу 2002 года первое место занимают опухоли: МЖ, кожи и органов дыхания.

2. Ведущей онкологической патологией репродуктивной системы у женщин Северной Осетии-Алании являются ЗН МЖ. Второе место занимают опухоли шейки матки, и далее опухоли тела матки и яичников. Частота случаев злокачественных опухолей тела матки за последние 20 лет увеличилась в 7,8 раз, яичников в 7,2 раза, а МЖ в 5,2 раза, шейки матки в 2,1 раза.

3. ТК МЖ, РЛУ и брыжейки демонстрируют все признаки морфо-функциональной активности на всех этапах формирования РМЖ в эксперименте. Цикличность и острота реагирования популяции ТК животных на разных этапах развития опухолевого процесса характеризуются количественной, функциональной и метрической органоспецифичностью.

4. Морфологически подтверждена активная роль ТК популяции у женщин в МЖ при фиброзно-кистозной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой, фиброаденоме, пролиферативной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией, РМЖ и РМЖ, после проведенного лечения у женщин.

5. Выявленные сходные тенденции в развитии опухолевого процесса у человека и животных, при более углубленном изучении могут расширить возможности экстраполяции данных полученных в эксперименте на клинические ситуации и иметь как теоретическую, так и практическую ценность.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на: 4-ой Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества» (Владикавказ, РСОАлания, 2001); 5-ой Российской онкологической конференции (Москва, 2002); конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2002); 4-ой Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2002); 4-ом конгрессе «Паллиативная медицина в здравоохранении» (Москва, 2002); Всероссийской конференции «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы» (Москва, 2003); 6-й Международной экологической конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества» (Владикавказ, 2004); 5-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004); 7-й Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2005); Конференции посвященной 100-летию со дня рождения Гурциева (Владикавказ, 2005).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 36 печатных работ. Объём и структура диссертации.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Дзодзикова, Маргарита Эльбрусовна

ВЫВОДЫ:

1. Выявлено, что заболеваемость ЗН в РСО-Алания за последние 20 лет постепенно ростет, но в 2002 году имеет тенденцию к снижению. Высокий уровень онкозаболеваемости отмечен в Алагирском, Дигорском районах и на территории г. Владикавказа. ЗН кожи и МЖ занимают ведущие места в ранговой таблице, демонстрируя показатели, превышающие средне-федеральный уровень.

2. Заболеваемость РМЖ в Северной Осетии постепенно растет. Особенно высокие показатели заболеваемости РМЖ отмечаются в последние три года. Женщины из экологически неблагоприятных районов болеют чаще. Количество активно выявляемых больных РМЖ низкое. Поздняя диагностика заболевания определяет неблагоприятный прогноз. Смертность в течение всего анализируемого периода и особенно последние 3 года остается высокой.

3. Выявлены морфофункциональные ткане-спецефические особенности ТК МЖ, РЛУ и брыжейки у интактных крыс. Количество ТК в брыжейке в целом многократно превышает таковое в МЖ и РЛУ, но функциональный профиль ТК брыжейки отличается явной умеренностью, по сравнению с МЖ и РЛУ. Величина ТК различной органной локализации также варьирует для ТК различной дислокации.

4. Впервые выявлены особенности морфологических изменений в популяции ТК МЖ в процессе поэтапного формирования РМЖ в эксперименте. Они отличаются в зависимости от стадии развития процесса и места дислокации. Так в центре развившееся, малигнизирующей опухоли ТК было мало, одиночные, распадающиеся или полностью распавшиеся. По мере приближения к периферии опухоли наблюдается увеличение количества ТК и реже наблюдаются случаи их деструкции. Значительное преобладание случаев тотальной дегрануляции в системе ТК свидетельствует о степени декомпенсации адаптационных возможностей популяции ТК.

5. Выявленные морфологические особенности ТК РЛУ в процессе формирования РМЖ свидетельствует о том, что реактивные изменения в популяции ТК МЖ и РЛУ происходят почти синхронно, но в тканях МЖ эти процессы отличаются большей скоростью, интенсивностью и глубиной происходящих процессов деградации. Наблюдаемое по краям РЛУ состояние популяции ТК наряду с лучшим сохранением уровня дифференцировки основной ткани узла, свидетельствует о большей компенсированное™ патологических изменений, в отличие от более глубоких отделов РЛУ. Динамика иммуноморфологической реакции местной соединительной ткани и РЛУ зависит от степени инвазии опухоли и наличия метастазов.

6. Впервые установлено, что система ТК брыжейки активно реагирует на протяжении всего процесса формирования РМЖ. Детальный анализ морфофункциональных параметров ТК брыжейки на протяжении всего эксперимента, свидетельствует о нарастающих явлениях истощения компенсаторных количественных и функциональных возможностей популяции ТК данной дислокации.

7. При РМЖ морфологические изменения в системе ТК отражают напряженность иммунных процессов всего организма и протекают содружественно в местной соединительной ткани, РЛУ И брыжейке. В процессе малигнизации эпителия интенсивность клеточных реакций иммунитета местной соединительной ткани вокруг МЖ, в брыжейки и РЛУ закономерно нарастает. В момент возникновения начального новообразованияона достигает максимума, по мере прогрессии опухоли клеточные реакции иммунитета неуклонно снижаются, почти исчезая при метастазировании.

8. Изучены морфометрические и функциональные характеристики популяции ТК и их представительства в здоровой МЖ, при фиброзно-кистозной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с фиброаденомой, фиброаденоме, пролиферативной мастопатии, фиброзно-кистозной мастопатии с атипической гиперплазией, РМЖ и РМЖ, после проведенного лечения у женщин. Настоящее исследование демонстрирует активную роль системы ТК при всех видах изученных опухолей МЖ. Эта активация динамична, имеет циклический характер и зависит от вида опухоли.

9. Впервые установленное количество и активность ТК МЖ на всех этапах формирования РМЖ у женщин нарастает. Постепенное увеличение частоты и степени дегрануляции, а по мере приближения к центру опухоли распада ТК, появление в окружающих основной узел тканях и в самой опухоли большого количества мелких, незрелых ТК, свидетельствует о явлениях декомпенсации в системе и приближении терминальной стадии процесса.

10. Выявлены некоторые сходные тенденции в развитии опухолевого процесса у человека и животных, которые при более углубленном изучении могут расширить возможности экстраполяции данных полученных в эксперименте на клинические ситуации и иметь как теоретическую, так и практическую ценность. Так своевременное воздействие на систему ТК специфическими препаратами, физическими факторами и природными биорегуляторами могут оказывать влияние на ход ОЗ. Полученные нами данные могут служить основанием для планирования, как дальнейших исследований, так и для разработки эффективных превентивных и лечебных мер.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Впервые установленные нами новые данные по эпидемиологическому анализу заболеваемости, смертности и выживаемости за 20-ти летний период по общему профилю, 03 женской половой сферы и РМЖ рекомендуется включить в курс лекций и практических занятий на кафедрах Факультетской хирургии с курсом онкологии и лучевой диагностики рентгенотерапии и Акушерства и гинекологии СОГМА.

2. Впервые определенные нами данные по органной гетерогенности и особенностях реагирования системы ТК человека и животных в условиях предопухоли и ОЗ рекомендуется внести в курс лекций и практических занятий на кафедрах биологии, гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической анатомии медицинских ВУЗов и кафедрах зоологии и эмбриологии, анатомии и физиологии человека и животных университетов и других учебных заведений биологического профиля.

3. Впервые установленные нами данные об органной гетерогенности и морфофункциональных особенностях реактивных изменений популяции ТК в процессе формирования РМЖ рекомендуется использовать в научных работах по изучению морфологии ТК и выявления механизмов развития ОЗ различного генеза и органной локализации, а также с целью дальнейшего изучения возможностей экстраполяции.

4. Результаты проведенного исследования рекомендуется использовать в научно-исследовательских работах по изучению поиска методов воздействия на эту систему клеток, с целью выявления механизмов управления процессами, происходящими как локально, так и на уровне целостного организма.

5. Реактивность популяции ТК в процессах формирования ОЗ, морфологически подтвержденная результатами данного исследования рекомендуется учитывать, как с прогностической целью, так и с целью выработки оптимальной стратегии лечебных и превентивных мер.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Дзодзикова, Маргарита Эльбрусовна, Москва

1. Абракова Е.Л., Трошин В.П. Свободные клетки стромы молочной железы и эндометрия при дисгормональном опухолевом росте.-В кн.: Нарушение эндокринного и иммунного гомеостаза при важнейших заболеваниях.-Л.-«Медицина».-1985.-С.49-55.

2. Абраменко И.А., Фильченков А.А. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии. // Вопросы онкологии.-2003.-Т. 49.-№1.-С. 21-30.

3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию.-М.-Медицина.-1980.-21 Ос.

4. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии: Учебное пособие.-М. :Медицина.-2002.-240с.

5. Албегова Д.В., Касохов Т.Б., Кузнецова Л.Г. Чувствительность интерферонового статусаразличных возрастных групп здоровых детей к солям тяжелых металлов. // Вестник МАНЭБ.-1999.-№8 (13).-С.44-48.

6. Анисимов В.Н., Батурин Д.А., Айламазян Э.К. Эпифиз, свет и рак молочной железы.//Вопросы онкологии.-2002.-Т. 48.-№4-5.-С. 524-535.

7. Аксель Е.М., Летягин В.П. Статистика рака молочной железы в России. // Маммология.-1998.-№1 .-С.3-18.

8. Ашрафян Л.А., Новикова Е.Г. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости от рака органов репродуктивной системы. // Журн. Акушерства и женских болезней.-2001.-Т.ХЬХ.-Вып.1.-С.27-33.

9. Башмаков Ю.К., Сидоренко Т.В., Дюговская Л.А. Роль тканевых базофилов в регуляции секреторной активности макрофагоцитов. // Физиологический журнал.-1991 .-№ 1 .-С.89-94.

10. Ю.Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б., Цырлина Е.В., Квачевская Ю.О., Коваленко И.Г. Гормонально-метаболический статус онкологических больных при поздно наступившей менопаузе. // Вопросы онкологии.-2003.-Т. 49.-№2.-С. 152-155.

11. И.Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы.-С-Пб.-ООО «Нева-Люкс».-2001 .-240с.

12. Бочкарёв В.А., Гордон Д.С. Возможности вторичного поглощения гистамина тучными клетками крыс. // Научные доклады высшей школы: Биол. науки,-1982.-№6.-С. 57-60.

13. Валькович Э.И., Прочуханова А.Р., Федосенко К.В. Информационно-морфологический анализ стабильности системы эпителий-соединительная ткань на модели опухолей эндометрия человека.-// Морфология.-2001 Т.119.-№3.-С. 90-93.

14. М.Васильев Ю.М. Соединительная ткань и опухолевый рост в эксперименте.-М. :Медгиз.-1961.-139с.

15. Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Применение природных регуляторов в онкологии. // Вопросы онкологии.- 2003.-Т.49.-№2.-С. 145-151.

16. Волегов А.И. Устойчивость организма к злокачественным опухолям.-М. Медицина.-1987.-240с.

17. Виноградов В.В., Воробьёва Н.Ф. Тучные клетки.-Н.-1973.-120с.

18. Войткевич А.А. Тучные клетки при различных состояниях организма.//Успехи современной биологии.-1963.-Т.56.-С. 56-76.

19. Володина З.С. К вопросу о природе тучных клеток у человека.-Тучные клетки соединительной ткани.-Новосиб.-1968.-С. 8-14.

20. Воробьёв А.Е., Козырев Е.И. Решение проблем радиационной безопасности республики Северная Осетия-Алания. // Вестник МАНЭБ.-М.-1999.-№8.-С. 151-156.

21. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы.-В кн.: Новое в терапии рака молочной железы —(под ред. Н.И. Переводчиковой)-1998.-С. 67-76.

22. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую. // Соросовский образовательный журнал.- 1999.-№4.-С. 17-22.

23. Голик В.И. Проблемы экологии при эксплуатации месторождений Кавказа. // Вестник МАНЭБ.-М.-1999.-№8.-С. 129-132.

24. Гордон Д.С. Тучные клетки в эксперименте.-Чебоксары.-1982.-120с.

25. Гутиева З.А., Шахназаров М.М., Тлупов Т.Х. О загрязнении водоёмов различными токсикантами и их профилактика. // Вестник МАНЭБ.-М.-1999.-№8.-С. 49-52.

26. Данилов А.Б., Окулов В.Б., Папаян Л.П., Афанасьев Б.В. Нарушение системы свёртывания крови у онкологических больных. // Вопросы онкологии.-1998.-Т.44.-№1.-С. 12-18.

27. Двойрин В.В., Церковный Г.Ф., Аксель Е.М. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями в 1985-1989гг. // Вопросы онкологии.-Т.З7.-№4.-1991 .-С. 401 -436.

28. Делекторская В.В., Ермилова В.Д., Смирнов А.В., Нечушкин М.И., Параконная А.А. Рак молочной железы с нейроэндокринной дифференцировкой. // Архив патологии.-1997.-Т.59.-№2.-С. 53-57.

29. Дзодзикова М.Э. Влияние вод Садонского хвостохранилища на брыжеечную популяцию тучных клеток. // Мат.4-й междунар. конф.: "Устойчивое развитие горных территорий".-Владикавказ.-2001.-Т.2.-С. 508-509.

30. Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в республике Северная Осетия-Алания в 1991-2000гг. // Вопросы онкологии.-2003.-Т. 49.-№2.-С. 181-185.

31. Дзодзикова М.Э., Березов Т.Т., Шахламов В.А., Салбиев К.Д. Тучные клетки молочной железы в процессе формирования рака молочной железы в эксперименте. // Вестник ВНЦ РАН.-2003.-№4.-С. 37-43.

32. Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в долине реки Ар дон в 1991-2002гг. // Вестник ВНЦ РАН и Правительства РСО-Алания.-2003.-Т. 3.-№3.-С. 40-45.

33. Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., Дзугкоева Ф.С., Кастуева Н.З., Аккалаев A.M. Влияние свинцовой интоксикации на частоту возникновения опухолей молочной железы у крыс, индуцированных МНМ. // Вопросы медицинской химии.-Москва.-2002.-Т. 48.-Вып.4.-С. 396.

34. Дикштейн Е.А., Орлова Н.Л., Ровенская Н.М., Василенко И.В. Динамика клеточных иммунных реакций при предраке и раке толстой кишки. // Архив патологии.-1984.-T.XLVI.- Вып.7.-С. 38-49.

35. Долгих В.Т. Опухолевый рост.-Н.Новг.:Изд. НГМА.-2001-80с.

36. Доценко А.В., Шиходыров В.В, Корнелюк В.А. Многомерный статистический анализ тканевых базофилов при острой лучевой болезни. // Архив анатомии.-1989.-№1.-С. 69-74.

37. Елисеев В.Г. Соединительная ткань.-М.:Медгиз.-1961.-205с.43.3аридзе Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы. //

38. Иванов С.Д., Ямшанов В.А., Корытова Л.И., Хазова Т.В., Арзуманов А.С. Прогнозирование гематотоксичности при лучевой и химиотерапии убольных раком молочной железы. // Вопросы онкологии.-2003.-Т. 49.-№5.-С. 601-607.

39. Ионов И.Д. Тучные клетки и базофилы в репродуктивной функции женщины. //Акушерство и гинекология.-1988.-№11.-С.9-12.

40. Кастуева Н.З., Дзугкоева Ф.С., Дзодзикова М.Э., Цаллагова JI.B., Плиева Э.А. Возможности адъювантной терапии больных с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией. // Мат 5-Росс. онкол. конф. Москва.-2002.-С.321-322.

41. Калабеков A.JT. Пространственная организация и изменчивость ранних стадий развития безхвостых амфибий. Диссертация на соискание учёной степени доктора биологических наук.-Москва.-1998.-191с.

42. Коблов B.JI. Тучные клетки разных классов позвоночных животных в норме, при воздействии ультразвука и лазерного излучения: Автореферат дисс. канд. биол. наук: 14.00.23. Второй Моск. гос. мед. инст. им. Пирогова Н.И.-М.-1990.

43. Козаченко В.П. Рак шейки матки.//Современная онкология.-М.-2000.-Т.2.-№2.-С.40-44.

44. Корытова Л.И., Хазова Т.В., Жабина P.M. Лучевая терапия распространенного метастатического рака молочной железы. // Практическая онкология.-2000.- №2.-С. 46-49.

45. Красноженов Е.П., Хлусов М.Ю. Морфофункциональное состояние тканевых базофилов при введении цитостатических препаратов. // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов.-Томск.-1993.-С.52-54.

46. Красноженов Е.П., Фёдоров Ю.В. Влияние экспериментальной стафилококковой инфекции на морфофункциональную характеристику тканевых базофилов и тучных клеток.//Журн. микробиол.-1996.-№2.-С.74-75.

47. Красноженов Е.П., Хлусов М.Ю. Морфофункциональное состояние тканевых базофилов при введении цитостатических препаратов. // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов.-Томск.-1993.-С.52-54.

48. Кудачков Ю.А. О комплексном изучении сосудистой, протоковой и дольково-альвеолярной систем молочной железы. // Архив патологии, 1980.-Т. XLII.-№6.-C. 64-66.

49. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гомеостаз и неспецефическая резистентность.-М.-1989.-182с.

50. Кулаков В.И., Тохиян А.А. Проблемы злокачественных новобразований репродуктивной системы в практике гинеколога. // Журн. Акушерства и женских болезней.-2001.-Вып.1.-Т.ХЬХ.-С. 9-13.

51. Левшин В.Ф., Михайлов Э.А. Самообследование молочных желез как метод скрининга рака молочной железы. // Вопросы онкологии.-2000.-Т. 46.-№5.-С. 627-629.

52. Левшин В.Ф., Пихут П.М. Эпидемиология рака молочной железы.-TIPAR.-Тирасполь.-2001.-223с.

53. Левшин В.Ф., Заридзе Д.Г. Табак и злокачественные новообразования. // Вопросы онкологии.-2003.-№4, С. 391-399.

54. Летягин В.П., Протченко Н.В., Рыбаков Ю.Л., Добрынин Я.В. Опыт применения вихревого магнитного поля в лечении рака молочной железы. // Вопросы онкологии.-2003.-Т.49.-№6.-С. 748-751.

55. Линдер Д.П., Коган Э.М. Тучные клетки, как регуляторы тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов. // Архив патологии.-1976.-Т.38.-№8.-С.З-14.

56. Магомедов О.М., Алиева З.А., Муртазалиев М.К. Злокачественные опухоли репродуктивной системы у женщин Дагестана. // Южно-Росс. мед. журн.-2000.-№3-4.-С. 56-58.

57. Мень Т.Х., Магомедов О.М. Заболеваемость раком молочной железы в Дагестане. // Вопросы онкологии.- 1994.-Т.40.-№4-5-6.- С. 151-154.

58. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники.-Медгиз.-Л.-1961.-320с.

59. Моисеенко В.М., Проценко С.А. Химиотерапевтические аспекты лечения опухолей в пожилом возрасте. // Успехи геронтологии. 2002. -Вып. 9. - С. 88-94.

60. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С. А. Современное лекарственное лечение местнораспространённого и метастатического рака молочной железы.-СПб.:Грифон.-1997.-254с.

61. Мотавкин П.А., Пиголкин Ю.И., Каминский Ю.В. Гистофизиология кровообращения в спинном мозге.-М.-1994.-142с.

62. Непряхин Т.Т. О базофильной функциональной зернистости нервной ткани и тучных клеток. // Архив патологии.-1960.-№10.-С. 53-59.

63. Николова Л., Попов А., Клоучек Е. Влияние интерференционного тока и магнитного поля низкой частоты на регенерацию тканей. // Вопросы курортологии, физиотерапии и физической культуры.-1984.-№3.-С. 19-23.

64. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Новая парадигма и новые мишени терапии рака. // Вопросы онкологии.-2003.-Т.49.-№6.-С. 695-703.

65. Окулов В.Б., Зубова С.Г. Адаптивные реакции клетки, как основа профессии опухолей. // Вопросы онкологии.-2000.-Т.46.-№5.-С. 505-512.

66. Подольцев Э.И. Профилактика и лечение гематологических осложнений химиотерапии у онкологических больных. // Практическая онкология.-2000.-№2.-С. 31-37.

67. Портной С.М. Рак молочной железы: (факторы прогноза и лечение): автореф. дисс. д-р мед.наук.-М.-1997.-26с.

68. Проценко В.А., Шпак С.И., Доценко С.М. Тканевые базофилы и базофильные гранулоциты крови.-М.-Медицина.-1987.-360с.

69. Радостина А.И. Ультраструктура тканевых базофилов и кровеносных капилляров в различные периоды пре- и постнатального развития дермы крыс. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.-1986.-№8.-С. 17-23.

70. Радостина А.И. Морфофункциональная гетерогенность и взаимодействие клеток соединительной ткани.-М.-Изд. УДН.-1990.-398с.

71. Райхлин Н.Т. Ультраструктура опухолей человека.-М.-1981.-250с.

72. Ременник JI.B., Новикова Е.Г., Мохина В. Д. Злокачественные новообразования женских половых органов в России. // Росс, онкол. журн.-1997.-№6.-С.4-8.

73. Рожкова Н.И., Фролов И.М. Маммографический скрининг рака молочной железы. Материалы Всесоюзного симпозиума «Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы».-Л.-1991.-С.82.

74. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы. // Практическая онкология.-2000.-№2.-С.26-30.

75. Сентюров Л.Г., Зумеров Р.А., Яглов В.В. Тканевые базофилы сосудистых сплетений боковых желудочков головного мозга у человека и некоторых млекопитающих. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.-1990.-№8.-С.44-47.

76. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань.-М.-Медицина.-1981 .-205с.

77. Северин С.Е., Катуков В.Ю., Муйжнек Е.Л., Северин Е.С. Проблемы избирательной регуляции клеточной активности — от фундаментальных основ к практическим результатам. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.-1998.-№1.-С.6-15.

78. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика).-Алматы.-2001.-344с.

79. Сидоренко Ю.С., Златник Е.Ю., Владимирова Л.Ю., Закора Г.И.Влияние новых методов химиотерапии на биологических средах организма на иммунный статус больных раком молочной железы. // Вопросы онкологии.-2002.-Т. 48.-№2.-С. 202-205.

80. Судаков В.В. Морфометрическая характеристика лаброцитов в строме при предраке и раке гортани. // Сб. науч. тр. Морфология, клиника, диагностика и лечение предопухолевых процессов и опухолей.-Краснодар.-1986.-С. 75-80.

81. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Местные гормональные препараты в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы, сопровождающиеся масталгией. // Русский медицинский журнал.-2000.-Т.8.-№18.-С. 768-771.

82. Ткачук М.Г., Вихрук Т.И. Изменения тучных клеток в органах иммунной системы при физических нагрузках. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.-1988.-№11.-С. 56-60.

83. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ.- М.-2000.-80с.

84. Туриева-Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., Какабадзе С.А. Влияние постоянного магнитного поля на лаброциты брыжейки крыс. // Морфология-С-Петербург.-Т. 108.-№ 1.-1995.-С.46-49.

85. Туриева-Дзодзикова М.Э. Органная гетерогенность тучных клеток в норме и при воздействии постоянных магнитных полей. // Автореф.дисс.канд.биол. наук.-Москва.-1999.-25с.

86. Туриева-Дзодзикова М.Э., Салбиев К.Д., Какабадзе С.А. Влияние постоянного магнитного поля на лаброциты брыжейки крыс. // Морфология-С-Петербург.-Т. 108.-№ 1.-1995.-С.46-49.

87. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеменированного рака молочной железы. // Практическая онкология.-2000.-№2.-С. 3-11.

88. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны.-В кн.: Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей.-Москва.-1998.-С. 97-118.

89. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак.-Киев, «Морион», 1999.-184с.

90. Фроленко В.И., Захаров Г.А., Горохова В.И., Новикова Н.П. Система тучных клеток и гемокоагуляция при инфаркте миокарда у горных собак. // Бюллетень эксперименальной биологии и медицины.-1994.-№6.-С. 580-583.

91. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярный патогенез билатерального рака молочной железы.// Вопросы онкологии.-2002.-Т. 48.-№4-5.-С. 513-523.

92. Хмелевский Е.И., Харченко В.П. Особенности лучевой терапии гормонзависимого рака молочной железы. // Вопросы онкологии.-2003.-Т.49.-№6.-С.711-715.

93. Хрущов Н.Г. Функциональная цитохимия рыхлой соединительной ткани.-М.-1969.-С.238.

94. Хрущов Н.Г. Гистогенез соединительной ткани.-М.-Наука.-1976.-112с.

95. Хрущов Н.Г., Чернышева Э.В., Васильев Т.В. Кроветворное происхождение перитонеальных тучных клеток. // Доклады АН СССР.-1980.-Т.255.-№2.-С. 463-465.

96. Худолей В.В. Опухоли рыб и бластомогенные факторы окружающей среды.//В кн. Опухоли рыб.-Таллин.-1983.-С. 3-7.

97. Хурасев Б.Ф., Гуркин Ю.А. Факторы риска дисгормональных доброкачественных гиперплазий и рака молочных желез. // Журн. акушерства и женских болезней.-2001.-Т.ХЬХ.-вып.1.-С. 50-54.

98. Хутиев Ц.С., Дзодцоев А.Ю., Джелиев И. Ш. Гистогенез рака желудка и факторы окружающей среды. В кн.: Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 187-летию Н. И. Пирогова. // Владикавказ.-СОГМА.-1997.-С. 42-43.

99. Хэм А., Кормак Д. Гистология.-М.-Мир.-1983.-458с.

100. Чисов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. Злокачественные новообразования в России в 1980-1995гг.- Москва.-1998.-168с.

101. Чисов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (Заболеваемость и смертность).-М.-МНИИОИ им. П.А. Герцена.-1999.- 284с.

102. Чисов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы её развития. // Росс, онкол. журн.-1999.-№4.-С.50-54.

103. Чисов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы её развития.//Российский онкологический журн.-2000.-№4.-С. 50-54.

104. Чистяков С.С., Гребенникова О.П., Шикина В.Е. Комплексное лечение фиброзно-кистозной болезни. // Русский медицинский журнал. Онкология.-2003.-Т.11.-№4.-С. 666-669.

105. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма. // Русск. мед. журн.-Т.8,-№12.-2000.-С. 482-486.

106. Шарашидзе Л.К., Тапурия И.В., Райхлин Н.Т. Ультраструктурные тканеспецефическиё признаки клеток раковых опухолей молочной железы человека. // Архив патологии.-1984.- T.XLVL- Вып.7.-С. 43-49.

107. Швембергер И.Н., Гинкул Л.Б. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии. // Вопросы онкологии.-2002.-Т. 48.- №2.-С. 153158.

108. Юрина Н.А., Радостина А.И. Тучные клетки и их роль в организме.-М.-Изд. УДН.-1977.-352с.

109. Юрина Н.А., Радостина А.И. Соединительная ткань: Развитие, строение и функции клеток и межклеточного вещества.-М.-Изд. УДН.-1987.- 180с.

110. Юрина Н.А. Межтканевые и межклеточные взаимодействия и их регуляция в органах иммунной системы. Морфология развития органов иммунной системы.-М.-Пермь.-1988.-С. 56-58.

111. Юрина Н.А. Система тучных клеток и их роль в процессах морфогенеза. Гистофизиология соединительной ткани.-Новосибирск.-Наука.-1989.-С. 15-30.

112. Юрина Н.А., Радостина А.И. Морфофункциональная гетерогенность и взаимодействие клеток соединительной ткани.-М.-Изд. УДН.-1990.-398с.

113. A. Weslly Burks, Gael Cockrell, J.Steven Stauley, Ricki M. Rudder, Gary A.Bannon. // Eur. J. Biochem.-1997.-245(2):334-339.

114. Anderson A.D., Warren J.T., Gasser D.L. Presence of lymphoid dendritic cells in thoracic duct lymph from Lewis rats. // Transplantation Proc.-1981.-V.13.-P. 1460.

115. Anderson L.E., Morris J.E., Sasser L.B., Stevens R.J. Effect jf constant light on DMBA mammary tumorgenesis in rats. // Cancer Lett.-2000.-Vol. 148.-P. 121-126.

116. Armand J.P. Antiangiogenesis in solid tumors: is there any promise at all? // Ann. Oncol.-2002.-Vol. 13 (Suppl. 5).- P. 6-12.

117. Bartsch C., Bartsch H., D.E. Blask. The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignacy.-Berlin: Springer.- 2001.589 p.

118. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J., Makri G.G. The incidence of occult cancer in patients with deep venous thrombosis: a pospective study. // J. Intern.Med.-1996.-Vol.239.-P. 153-156.

119. Batchelor K.W., Stan worth D.R. A comparison of the histamine-releasing properties of rat pleural and peritoneal mast cells.Immunology, 1980.41: 271-278.

120. Beatson G.T.; On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet.-July 11.-1996.-P. 104-107.

121. Benditt E.P. and Lagunoff D. The mast cell: it's structure and function. // Progr. Allergy.- 1964.- 8.- P. 195-223.

122. BendittE.P. Morphology, chemistry and function of mast cells. // Ann. N.Y. Acad. Sci 73.-1958.-P.204-211.

123. Befus A.D., Bienenstock J.A., Denburg J.A. Mast cells differentiation and geterogeneity. Immunology.- 1985.- N6.- P. 281-284.

124. Befus A.D., Goodacre R., Dyck N., Bienenstock J. Mast cell heterogeneity in man. Histological studies of the intestine. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.-l985.- V.76.-P. 232.

125. Bienenstock J., Tomioka M., Stead R., Erst P., Jordana M., Gauldie J., Dlovich J., Denburg J.A. Mast cell involvement in various inflammatory processes. // Am.Rev.Respir.Dis.-l987.-V.135.-N.6.-P. 55-8.

126. Bienenstock J., Tomioka M., Matsuda H., Stead R.H., Quinonez G., Simon G.T., Cuughlin M.D., Denburg J.A. The role of mast cells ininflammatory processes: Evidence for nerve/mast cell interactions. // Immunology.-1987.-V.82.- No 3-4.- P. 238-243.

127. Boyd N.F., Martin L.J., Noffel M. //Brit. J. Cancer.-1993.-Vol. 68.-P. 627-636.

128. Blolevom G.D. Structural and biochemical characteristics of mast cells. In The inflammatory Process.-1974.-Vol l.-Ch. 10.-P. 216-219.

129. Brinton L. et al. Interaction of familial and hormonal risk factors for breast cancer. //J.Nat.Cancer inst.-1982.-Vol.69.-P. 817.

130. Cairns, J.A. and A.F.Walls: Mast cell tryptase is a mitogen for epithelial cells. Stimulation of IL-8 production and intercellular adhesion molecule-1 expression. // J. Immunol.-1996.-156.-P. 275-283.

131. Chakrawarty N. Histamine release from mast cell granules. // Agents and Action.-1982.-V.12.-№2.-P.94-97.

132. Clausen J., Jahn U. and Nelson E. Electron microscopical study of rat mast cell maturation. // Virch.Arch.-1983.-Bd.43.-№2.-P.15M58.

133. Connel J.T. Asthmatic deaths. Role of mast cells. // JAMA 215.- 1971.-P. 769-771.

134. Combs J.W., Lagunoff D. and Benditt E.P. Differentiation and proliferation of embrionic mast cell of the rat. // J.Cell BioI.-1965.-№25.-P. 577592.

135. Combs J.W. Maturation of rat mast cells. An electron microscope study. //J. Cell Biol.-1966.-V. 31.-P. 563-575.

136. Czarnetzki B.M. Generation of eosinophil chemotactic factor (ECF) during phagocytosis of macrophages and mast cells. // Fed.Proc.-1980.-V.39.-P. 691.

137. Czarnetzki B.M., Mecklenburg G. In vivo increase of cutaneous mast cells in reponse to specific mediators and ascaris antigen. // Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.-1987.-V.82.-№3-4.-P.259-260.

138. De Vita F., Orditura M. Serum concentrations of proinflammatory cytokines in advanced non small cell lung cancer patients. // J. Exp. Clin. Cancer Res.-1998.-Vol. 17.-P. 413-417.

139. Dorsche H. Hahn von, Fiedeler H. Autoradiographische Untersuchungin uber die Einwirkung von Kobalt (2) Ionen auf Mastzellen der Ratte. // Acta biol.et med.ger.-1979.-24.-№4.-P. 529-533.

140. Ecchtenaher В., Mannel D.N., Hulter L. Critical protective role of mast cells in a model of acute septic peritonitis. // Nature 1996.-381.-P. 75-77.

141. Elliott P.J., Ross J.S. The proteasome: a new target for novel drug therapies.//Amer. J. Clin. Pathol.-2001.-Vol. 116.-P. 637-646.

142. Enerback L. Mast cells in rat gastrointestinal mucosa. I. Effects of fixation. Acta Pathol. Microbiol. Scand.-1966.-66.-P. 289-302.

143. Enerback L., Jarlstedt J. A cytofluorometric and radio chemical analysis of the uptake and turnover of 5-hydroxytrymine in mast cells. // J. Histochem. and Cytochem.-1975.-23.-№2.-P.128-135.

144. Enerback L. Mucosal mast cell in the rat and man. // Ant. Allergy Appl. Immunol.-1987.-V.82.-No 3-4.-P. 246-255.

145. Erjavec F. Histamine release from mast cells by physiologically occuring substances. //Agents and Actions.-1981.-V. 11.-No. 1-2.-P. 71-72.

146. Eijavec F. Species and tissue differences of histamine storage and release. // Agents and Actions.-1982.-V.12.-No 1-2.-P. 81-84.

147. Fernex M. The mast cell system.-Karger, Basel.-1968.

148. Fox C.C., Kagey-Sobotka A., Schleimer R.P., Peters S.P., Mac Glashan D.W., Lichtenstein L.M. Mediator elease from human basophils and mast cells from lung and intestinal mucosa. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.-1985.-V.77.-P. 130.

149. Fuder U. Histamin and serotonin released from the rat perfused heart by compaund 48/80 or by allergen chellenge influence noradrenaline or acetylcholine exocytotic release. // Fundam.Clin.Pharmacol.- 1995.- V.36.-№7.-part l.-P. 477-490.

150. Furanco A.V. and Green J.E. The uptake of biogenic amines by mast cells of the rat. //J. Physiol. Lond.-1964.-170.-P. 263-271.

151. Galli S.J. New approaches for the analysis of mast cell maturation heterogeneity and function. // Fed. Proc.-1987.-V.46.-No.5.-P. 1906-1914.

152. Galli, S. J., J.R. Gordon and B.K. Wershil : Cytokine production by mast cells and basophils. // Curr Opin Immunol.-1991.-№3.-P. 865-872.

153. Galli S.J. New concepts about the mast cell. // New Eng. J.Med. -1993.-328.-P. 257-265.

154. Galli, S.J. and B.K.Wershil: The two faces of the mast cell. // Nature.-1996.-38l.-P. 21-22.

155. Garcia-Segura L.M., Neuroprotection by estradiol.// Progress in Neurobiology.-2001 .-Vol.63 .-P. 29-60

156. Gianni A.M., Piccart M.J. Optimising chemotherapy dose density and dose intensity: new strategies to improve outcomes in adjuvant therapy for breast cancer.//Europ.J.Cancer.-2000.-Vol. 36 (Suppl. 1).-P. 21-23.

157. Hamann U., Sinn H.P. Survival and tumor characteristics of German hereditary breast cancer patients. //Breast Cancer Res. Treat.-2000.-Vol. 59.-P. 185-192.

158. Henderson B.E. Feigelson H.S.//Carcinogenesis.-2000.-Vol. 2l.-P. 427433.

159. Herbst A.L.// Ginecol. C>ncol.-2000.-Vol.76.-P. 147-156.

160. Hill K. The demography of menopause.Maturitas.-1996.-23.-P. 113-127.

161. Howe J.G., Hirohata Т., Hislop T.G.//J. Nat. Cancer Inst.-1990.-Vol.82.-P. 561-569.

162. Ionov I.D. // Int. J. Cancer.-1988.-Vol. 41.-P. 777-778.

163. Ichizaka Т., Ishizaka K. Activation of mast cells for mediator release through Ig E receptors. // Prog. Allergy.-1984.-V.34.-P. 188-235.

164. Kaliner M.A., Lemanske R. Inflammatory responses to mast cell granules. // Fed.Proc.-1984.-V.43 .-P. 2846-2851.

165. Kaliner M.A. and Metcalfe D.D. The Mast Cell in Health and Disease. New York: Dekker.-1993.

166. Kessler S. and Kunk Ch. Scanning electron microscopy of mast cell degranulation. //Lab. Invest.-1975.-V.32.-№l.-P. 71-75.

167. Kobayasi Т., Miltgard K. AND Asboe-Hansen G.: Ultrastracture of human mast cell granules. // J. Ultrastruct.Res.-1968.-23.-P. 153-165.

168. Lawrennce I.D., Werner A., Lichtenstein L.M. Purification and characterization of human skin mast sell heterogenety. // J. Immunol.-1987.-V.139.-№9.-P. 3062-3069.

169. Malaviya R., E.Ross, J. I. Mac Gregor, T. Ikeda, J.R.Little, B.A.Jakschik and S.N.Abraham: Mast cell phagocytosis of FimH-expressing enterobacteria. J. Immunol.-1994.- 152.-P. 1907-1914.

170. Marshall J. S., Bienenstock J. The role of mast cells in inflammatory reactions of the airways, skin and intestine. Curr. Opin. Ivvunol.-1999.-46.- P. 853-859.

171. Melman S.A. Mast cells and their mediatorsJEmphasis on their role in type. I immediate hyypersensitivity in type I immediate hypersensitivity in canines. // Int.J.Dermatol.-1987.-26.-No.6.-P. 335-344.

172. Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y. Mast cells. Physiol. Rev.-1997.-77: P. 1033-1079.

173. Nokahata Т., Kobayashi Т., Tshigo A. Et al. // Nature.-l 996.-Vol. 324.-N 6092.-P. 65-67.

174. Osamu Kozawa, Peter Blume-Jensen, Carl-Henrik Heldin, Lars Ronnstrand. // Eur. J. Biochem.- 1997.-248(1): P. 149-155.

175. Osei-Hyiaman D., Satoshi Т., Ueji M. Timing of menopause, reproductive years,and bone mineral density.//Amer.J. Epidermiol.-1998.-Vol.148.-P. 1055-1061.

176. Parkin D.M., Lueir C.S. Cancer incidence in five continents.-Vol.14.-Lyon.-IARC scientific publications.-1992.

177. Parkin D.M. Cancer incidence in five continents. IARC Sci. Publ. №143.-Lyon: IARC.-1997.

178. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J.//CA Cancer J. Clin.-1999.-Vol. 40.-P. 33-64.

179. Parkin D.M., Bray F.I., Deseva S.S. Cancer burden in the year 2000. The global picture.// Europ. J. Cancer.-2001.-Vol.37.-P. 4-66.

180. Patterson W.P.,Ringenberg Q.S.: The pathophysiology of thrombosis in cancer. // Semin. Jncol.-1990.-Vol. 17.-P. 140-146.

181. Pearse L., Thomson K. // Physiol.-1986.-Vol372.-P. 379-393.

182. Peeters R, Verbeek A., Hendriks J., van Bon M. Screening for breast cancer in Nijmegen. Int. J.Cancer.-1998.-43.-P. 226-230.

183. Rodewald H.R., M. Dessing, A.M. Dvorak and S.J. Galli: Identification of a committed precursor for the mast cell lineage. // Science, 1996.-271.-P. 818-22.

184. Rohlich P. Membrane-associated actin filaments in the cortical cytoplasm of the rat mast cell. // Exp.CelI.Res.-1975.-93.-№2.-P. 293.

185. Redrup A.C. Effect of loop diuretics on rat peritoneal and human lung mast cells. // Agents Actions.- 1994.- Jun., 41 spec.No: P. 47-48.

186. Schulman E.S. The role of mast cells in inflammatory responses in the lung. // Crit. Rev. Imunol. 1993.-13.-P. 35-70.

187. Seshadri S., Zornberg G.L., Derby L.E., Postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of Alzgeimer disease. // Arch. Neurol.-2001.-Vol.58.-P. 435-440.

188. Schwartz L.B. Mediators of human mast cells and human mast cell subsets. //Ann. Allergy.- 1987.-V.58.-No.4.-P. 226-235.

189. Selye H. The Mast Cell. Butterworths, Washington.-1965.-498c.

190. Soman N. Abraham, Krishnan Thankavel, Raer Malaviya. Mast cells as modulators of host defense in the lung. // Frontiers in Bioscience.- 1997.-No.2.-P. 78-87.

191. Travios G.S., Wilson R.E., Murell J.A. The effect of short intermittent light exposures on the melatonin circadian rhythm and NMU-induced breast cancer in female F344.N rats.//Toxicol. Pathol.-2001.-Vol.29.-P. 126-136.

192. Wasserman S.I. Mast cell-mediated inflammation in Astma. // Ann Allergy.-1989.-Vol. 63.-P. 546-550.

193. West G.B. Plenaiy lecture: Mast cells revisted. // Agents and Action.-1986.-V18.-No.l-2.-P. 5-18.

194. Wingren U., Enerback L. Turnover of histamine in mucosal and connective tissue mast cells of the rat.-Agents and Actions.-1984.-V.14.-No.3-4.-P. 358-360.

195. World Cancer Research Fund // Amer. Inst. Cancer Res. Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: A Global Perspective. Washington.-1997 - P. 148-175.

196. Yong L.C. A combined histochemical and autoradiographic study of the distribution and maturation of peritoneal mast cells in the rat. // Experientia №36.-1980.-P.451-452.

197. Yong J.L.C. The mast cell: An ultrastructural and autoraiographic study of the distribution and maturation of peritoneal mast cells in the rat. // Pathology.-1981 .-V. 13 .-№3 .-P. 497-515.

198. Zambetti M., Oriana S., Terenziani V. Combined modality treatment in locally advanced breast cancer (LABC) with anthracycline primary chemotherapy (PC). Proc. ASCO.-1997.- V.16.-P. 699.

199. Zaridze D., Kushlinskii K., Moore J.W. // Europ. J. Prev.-1992.-V.l.-P. 225-230.

200. Zucker-Franklin D. Ultrastructural evidence for the common origin of human mast cells and basophils. // Blood.-1980.-V. 56.-P. 534.

201. Van der Schjuw Y.T., van der Graaf Y., Steyerberg E.W. Age at menopause as a risk factor for cardiovascular mortality. // Lancet.-1996.-Vol. 347.-P. 714-718.