Неоадъювантная комбинированная химиотерапия рака молочной железы животных с использованием адриамицина, циклофосфамида и бинарной каталитической системы "Терафтал+аскорбиновая кислота"

Калишьян, Михаил Сергеевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Неоадъювантная комбинированная химиотерапия рака молочной железы животных с использованием адриамицина, циклофосфамида и бинарной каталитической системы "Терафтал+аскорбиновая кислота"
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Неоадъювантная комбинированная химиотерапия рака молочной железы животных с использованием адриамицина, циклофосфамида и бинарной каталитической системы "Терафтал+аскорбиновая кислота""

На правах рукописи

КАЛИШЬЯН Михаил Сергеевич

Неоадьювантная комбинированная химиотерапия рака молочной железы животных с использованием адриамицина, циклофосфамида и бинарной каталитической системы «Терафтал+аскорбиновая кислота»

03.00.04 - биохимия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА, 2009 г.

003486079

Работа выполнена в лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭД и ТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (г.Москва)

Научные руководители:

профессор, доктор медицинских наук Елена Михайловна Трещалина профессор, доктор биологических наук Елена Васильевна Лукашева Официальные оппоненты:

Концевая Светлана Юрьевна, профессор, доктор ветеринарных наук Шишкин Сергей Сергеевич, профессор, доктор биологических наук

Ведущая организация: Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, РАМН

Защита состоится «18» декабря 2009 г. в 14. 00 на заседании диссертационного совета Д212.203.13 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул.Миклухо-Маклая, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул.Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан «16» ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д212.203.13

доктор биологических наук, профессор

Е.В. Лукашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Спонтанные опухоли собак отличаются от таковой патологии у человека значительно больше, нежели опухоли мышей. Наиболее существенные отличия обусловлены анатомо-физиологическими особенностями молочных желез человека и собаки (количество, тип кровоснабжения и лимфообращения), рецепторным статусом, разной частотой эстральных циклов и чрезвычайно низкой чувствительностью к химио- и гормонотерапии РМЖ собак. В то же время, схожая частота заболеваемости, тип рецидивирования и метасгазирования, позднее обращение за первичной онкологической помощью даёт основания для исследования возможности переноса наиболее эффективных методик из гуманитарной клиники в ветеринарную с использованием доклинического изучения на опухолевых моделях у мышей [Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002 г.].

Одним из путей достижения операбельное™ развившегося неоперабельного РМЖ является предоперационное лечение (неоадьювантная терапия), направленная, прежде всего, на уменьшение массы первичной опухоли (циторедукция) с возможным уменьшением объема последующего оперативного вмешательства. Вторичными целями неоадьювантного лечения являются увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных при ингибировании субклинических микрометастазов, а также определение чувствительности опухоли к цитостатикам для выбора схемы адьювантного лекарственного лечения [Тюляндин С.А. 2004 г.]

Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадьювантной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться циторедукгивного эффекта у 50-75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10-15% [Bear Н. D., Anderson S., Brown A. et al„ 2001]. Основным путем поиска возможностей улучшения результатов лечения является внедрение в классические схемы лечения новых химиопрепаратов [Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е., 2005 г.]. Цель исследования

Изучить эффективность неоадыовантной химиотерапии с использованием схемы химиотерапии адриамицин+циклофосфамид (АС) и бинарной каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота (БКС) на моделях опухолевого роста с различными биохимическими, иммунологическими и видовыми характеристиками.

Задачи исследования:

1. Изучить чувствительность и прогностическую значимость экспериментальных моделей РМЖ для выбора тактики неоадьювантной химиотерапии РМЖ собак по схеме АС..

2. Исследовать эффективность неоадьювантной химиотерапии по схеме ЛС+БКС на развившейся перевиваемой адеиокарциноме молочной железы мышей (РЭ+, Ней?) у иммунокомпетентных мышей.

3. Определить эффективность неоадьювантной химиотерапии по схеме ЛС+БКС на подкожных ксенографтах рака молочной железы человека (РЭ-, Нег2+) у иммунодефицитных мышей.

4. Изучить эффективность неоадьювантной химиотерапии по схеме ЛС+БКС на неоперабельном спонтанном раке молочной железы собак (РЭ+/-; Нег2?).

Научная новизна

Впервые в неоадьювантном режиме на различных моделях РМЖ изучена эффективность химиотерапии с использованием комбинации АС и нового противоопухолевого сочетания - бинарной каталитической системы (БКС) терафтал+аскорбиновая кислота (ТФ+АК).

Впервые эффективность комбинированной химиотерапии с использованием БКС изучена на РМЖ животных, отличающихся видовыми, иммунологическими и биохимическими характеристиками, в том числе, статусом рецепторов эстрогенных гормонов (РЭ) и эпидермалыюго фактора роста (Нег2/пеи).

Впервые на мышах с подкожно перевитой аденокарциномой молочной железы Са755 определены эффективные и переносимые дозы и последовательность применения БКС и АС при комбинированном неоадьювантном лечении.

Впервые на мышах с перевиваемой аденокарциномой молочной железы Са755 (РЭ+, Нег2-) показано, что применение БКС в сочетании с АС в неоадьювантном режиме позволяет достоверно в 1,3 раза повысить общую эффективность лечения за счет усиления циторедукции и достижения значимого лечебного патоморфоза 3-4 сг. без усиления побочного действия.

Впервые на мышах с подкожными ксенографтами рака молочной железы человека SKBR3 (РЭ-, Herl s) и показано, что в неоадьювантном режиме схема АС+ БКС при удовлетворительной переносимости лечения не дает терапевтического выигрыша против схемы АС в терапевтических дозах.

Впервые у собак со спонтанным неорперабельным РМЖ II-III ст. (РЭ+-, HerTl) при неоадьювантном лечении показано, что АС или ЛС+БКС оказывают практически

одинаковое противоопухолевое действие в виде стабилизации процесса без значимой цнторедукции опухолевой массы без терапевтического выигрыша для схемы АС+БКС.

Впервые показана плохая переносимость неоадыовантной химиотерапии у собак по схемам АС и ЛС+БКС в терапевтических дозах с характерными для схемы АС побочными эффектами.

Впервые установлена взаимосвязь между эффективностью неоадыовантной химиотерапии по схемам АС или ЛС+БКС и рецепторным статусом опухолей различной природы.

Впервые охарактеризованы терапевтические дозы АС, БКС и ЛС+БКС и переносимость комбинированной неоадыовантной терапии в сравнительном аспекте ЛС+БКС на различных моделях РМЖ.

Впервые установлена прогностическая значимость подкожных ксенографтов рака молочной железы человека линии SKBR3 (рецепторный статус РЭ-, Her2+) у иммунодефицитом* Balb/c nude мышей для определения показаний к неоадыовантной химиотерапии спонтанного РМЖ собак. Научно-практическая значимость

Достоверный 30%-ный терапевтический выигрыш, в том числе на уровне лечебного пэтоморфоза 3-4 ст., схемы ЛС+БКС в сравнении со стандартной схемой АС на развившейся аденокарциноме молочной железы Са755 мышей (РЭ+, Нег2-) вляется экспериментальным обоснованием клинического изучения схемы ЛС+БКС при IIAXT неоперабельного РМЖ у онкологических пациентов.

Наличие рецепторного статуса (РЭ+, Нег2-) в модели РМЖ мышей Са755, чувствительной к неоадыовантной химиотерапии по схеме ЛС+БКС, и отсутствие чувствительности в модели РМЖ человека SKBR3 (РЭ-, Нег2+++) дает основания для стратификации пациентов по рецепторному статусу опухоли (РЭ+, Нгг2-) при включении в Протокол клинического изучения.

Отсутствие чувствительности и плохая переносимость неоадыовантной химиотерапии по схеме АС для лечения РМЖ II-III ст. (РЭ+/-, Ней?) у собак является обоснованием для исключения этого вида лечения из практических рекомендаций к применению.

Данные о различной чувствительности доклинических моделей РМЖ в зависимости рецепторного статуса к новой схеме химиотерапии, модифицированной бинарным воздействием, являются новым научным феноменом, который имеет практическую ценность для экспериментального изучения новых схем

комбинированного лечения злокачественных опухолей, имеющих прогностически значимый рецепторный статус.

Предпринятый методический подход доклинического и клинического изучения новой схемы комбинированной химиотерапии неоперабельного РМЖ на различных видах животных с использованием алгоритма, принятого в гуманитарной практике, позволяющий на доказательном уровне оценить эффективность лечения и прогностическую значимость использованных моделей, может быть рекомендован для подготовки клинической апробации новых схем лечения в онковетеринарии. Внедрение

Полученные в работе положительные доклинические результаты об эффективности новой схемы НПХТ РМЖ с использованием АС и БКС являются обязательным фрагментом Протокола клинического изучения у онкологических пациентов с соответствующей патологией. Отрицательные результаты по изучению стандартной схемы АС при НПХТ РМЖ II-III ст. у собак являются основанием для исключения этой схемы лечения из практических рекомендаций в ветеринарии. Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

1) Третьей Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, Москва, 2007 г.

2) VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007 г.

3) На межлабораторной конференции НИИ ЗДиТО и НИИ КО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН 15 октября 2009 г.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы «обзор литературы», главы «материалы и методы», 2 глав собственных результатов, выводов, списка литературы, списка сокращений. Список литературы включает 281 публикацию, из них 112 отечественных и 169 иностранных источников. Работа иллюстрирована 19 рисунками 12 таблицами и 2 схемами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

Лабораторные животные

Обычные мыши: использовали 520 мышей-самок линии C57BL6 и гибридов BDFi массой тела 18-22 г. Мышей содержали в виварии РОНЦ. Перед опытом мышей в соответствии с размером опухоли ранжировали по группам («=7-30). Одну группу оставляли

контрольной, вводили внутрибрюшинно (в /б) однократно физ. раствор хлорида натрия. Другие группы получали различную терапию. Группа сравнения получали каждое воздействие в монорежиме в оптимальных дозах и схеме применения. Иммунодефицитные мыши: использовали 48 мышей-самок Balb/c nude 8-10 нед массой тела 20-22 г. разведения РОНЦ. Мышей содержали в специализированном отсеке РОНЦ с соблюдением конвенциональных условий. В каждом опыте 4 группы по 9-11 мышей. Группы контроля (п=9) получали однократно внутривенно (в/в) по 0,6 мл физ. раствор хлорида натрия. Опухолевые модели

Аденокарцинома молочной железы мышей Са755: штамм из криохраиилища Балка РОНЦ, иммуногенная, неметастазирующая опухоль, обладает гормональной зависимостью [Кубасова И.Ю - ¡994, Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А. и др., ¡979 г.]. Доноры -мыши-самки линии C¡7fíL6, в опытах использовали мышей-самок BDF¡ [Трещалина ЕМ., Жукова О.С, Герасимова Г.К., 2005 г.]. Перед началом эксперимента в опухолях контролировали уровень РЭ. П/к ксеногуафты РМЖ человека SKBR3

Из Банка РОНЦ использовали адаптированную к росту in vivo клеточную линию гормононезависимого рака молочной железы человека SKBR3 с высокой экспрессией рецептора эпидермалыюго фактора роста Нег2/пеи. Имплантацию опухоли выполняли под кожу бока каждой мыши по 1,5 млн. клеток. В клетках опухоли до имплантации проводили прижизненную окраску трипаповым синим, число жизнеспособных клеток составляло 90-95% и определяли экспрессию Нег2/пеи. Схема лечения См755 и SKBRS

Лечение начинали при Гср=0,5-0,75 мм3, затем на 4 сутки у всех мышей оценивали эффективность и делили группу на 2 подгруппы: 1-ю оперировали, опухоли удаляли, фиксировали в нейтральном формалине и подвергали натоморфологическому исследованию для верификации лечебного патоморфоза; 2-ю не оперировали и оставляли под наблюдением для контроля роста опухоли и оценки эффективности лечения. Биохимические характеристики опухолевых моделей: \)определение уровня РЭ и белка по методу Лоури [Bergert J., Anderson R, Wilson D. 1990] в лаб. клин, биохимии НИИ КО РОНЦ им.Н.Н.Блохииа РАМН при консультативной помощи проф. Е.С.Герштейн. 2)контролъ экспрессии HER2/neu конгролировали в культурах клеток, использованных для первых пассажей опухолей, а также в стандартных гистологических срезах опухолей всех пассажей.

Иммуногистохимическое исследование: проводили по стандартной пероксидазной

методике с использованием стрептавидин-биотиновой системы визуализации с первичными антителами А0485, в качестве системы детекции выбран набор EnVision+, в качестве хромогена - ДАБ+ (все реактивы «Dako», Дания). Оценку результатов окрашивания проводили с использованием общепринятых критериев (Food and Drug Administration, FDA, США).

Методика патоморфологического исследования опухолей: стандартная, окраска парафиновых срезов 8-10 цк гематоксилин-эозином, срезы просматривали и фотографировали в микроскопе «Поливар» (Австрия). На срезах оценивали число клеток с признаками алоптоза, число митозов и площадь некрозов. Соотношение морфологических признаков пролиферации и гибели клеток определяли как степень лечебного патоморфоза (ЛП).

Исследуемые препараты и условия введения

Адриабластин (Адр) (Фармация и Апджон, Италия) или доксорубицин (Доксо) (ТЭВА, Польша), мышам вводили в/б однократно в дозах 3-8 мг/кг в физиологическом растворе. Собакам вводили однократно в/в струйно в дозе 30 мг/м2.

Циклофосфамид (циклофосфан (ЦФ) быстрорастворимый Лэнс, РФ) мышам вводили в/б однократно в дозах 50 или 100 мг/кг в физиологическом растворе. Собакам вводили в/м однократно в дозе 240 мг/м2.

Бинарная каталитическая система: ТФ-ЛИО сер.01.02.05 и 030506 получен из РОНЦ во флаконах по 50 мг. Мышам вводили в/в однократно в дозе 30 мг/кг за 1 час до AK. АК -аптечный препарат 5% раствор для инъекций и вводили в/в однократно в дозе 66 мг/кг через 1 час после ТФ. Мышам с Са755 проведено 2 цикла лечения с интервалом 6 дней. Собакам вводили ТФ в/в однократно капелыю в дозе 90 мг/м2, а затем через 45 минут - АК в/в однократно капельно в дозе 190 мг/м2. Внутривенные инъекции проводили через периферический катетер. Проведено 2 цикла лечения с интервалом 14 дней. Дексаметазон (KRKA) вводили собакам в/м по 2 мг для премедикации анафилактогенного действия Доксо и ТФ.

Все инъекционные растворы готовили ex tempore. Последовательность введения препаратов была одинаковой: первым вводили ТФ, затем через 30 минут одновременно последовательно Адр (Доксо) и ЦФ, затем через 30 минут АК. Адр вводили после ТФ, учитывая возможную конкуренцию за мишень (а-адренорецепторы) на клетках опухолей. Оценка противоопухолевого эффекта у мышей: стандартная, использовали критерий ТРО%, время удвоения объема опухоли «т», регрессию опухоли по соотношению объемов до и после лечения Vt/Vo [Chabner ВА, Longo DL. - 2001].

Переносимость воздействия: в период наблюдения оценивали состояние и поведение животных, следили за гибелью.

Собаки со спонтанными опухолями молочной железы: исследование проведено у 30-ти собак со спонтанным РМЖ, которые были отобраны при амбулаторном приёме Станции по борьбе с болезнями животных Сев. администр. округа г.Москвы. Информированное согласие владельцев получено, каждому животному заведена история болезии и присвоен номер индивидуальной регистрационной карты (ИРК) в настоящем исследовании. Для проведения исследования разработан Протокол, в рамках которого использованы все позиции, включенные в аналогичный документ гуманитарной онкологии. Критерии включения пациентов в исследование: собаки различных пород и беспородные с отсутствием метастазов в органах и лимфоузлах, подтвержденным пальпаторным обследованием R-графически, УЗИ; качество жизни >2 (по шкале ECOG), верифицированное при клиническом и инструментальном обследовании (ЭКГ, клинический и биохимический анализы крови, f тела, ЧСС, АД, частота дыхания. Измерение исходных размеров проводилось при помощи штангенциркуля. Группа 1. Основная: собаки с неоперабельным РМЖ II-III ст. (п=10), которые получали по 2 цикла НПХТ по схеме ЛС+БКС. Средний возраст 9,5±1,2 г, для наибольшего опухолевого узла Гср=306±349 см3.

Группа 2. Контроль эффективности лекарственного лечения: собаки различных пород с неоперабельным РМЖ II-III ст. (и=10), которые получали по 2 цикла НПХТ по схеме АС. Средний возраст 9,8±1,4 г, для наибольшего опухолевого узла ( ср=306±153 см3. Груша 3. Контроль эффективности оперативного лечения: собаки различных пород с операбельным РМЖ опухолями (л=10), которым была выполнена унилатеральная мастэктомия без специфического противоопухолевого лечения. Средний возраст 10,5±1,5 г. 9,8±1,4 г, для наибольшего опухолевого узла Fcp=276,9±164,7 см3 Схема НПХТ собак: для введения собакам использованы вышеописанные препараты. После иремедикации вводили сначала Доксо, затем последовательно ЦФ, через 30 минут-ТФ и через 40 минут АК.

Оперативное лечение собак: удаление опухолей проводили в операционном блоке с соблюдением абластики и антибластики по общепринятой методике. Оценка результатов лечения собак: проводилась по объективным критериям ВОЗ: 4P или ПР. При отсутствии отрицательной динамики новообразования или уменьшения размеров <50% констатировали CT процесса. Случаи CT с объективным уменьшением зоны инвазии и перифокального воспаления при увеличении подвижности новообразования под кожей расценивали, как операбельные. Контроль эффективности выполняли на 14

сутки после окончания 2-х циклов лечения. При достижении ЧР или ПР оценивали степень лечебного пагоморфоза в биотитах опухоли по стандартной методике, которые подвергачи патоморфологическому .исследованию как описано выше для мышей. Симптоматическая терапия: для купирования клинических признаков токсичности применяли: пиридоксина гидрохлорид в/м по 0,05 г 1 раз в сутки; церукал в дозе 0,1 мг/кг в/м 1-3 раза в сутки; преднизолон 0,3 мг/кг 1-3 раза в сутки, энап 2,5-5,0 мг 1 раз в сутки внутрь; супрастин в/м 0,5-1,0 мл 2 раза в сутки. При невозможности продолжения НАХТ назначали паллиативную терапию: эмицидин 2,5 мг/кг 2 раза в сутки, лигфол 0,1 мл/кг 1 раз/нед.

Статистическая обработка данных: проведена с помощью стандартного метода Фишера-Стьюдента в модификации Р.Б.Стрелкова, определены доверительные интервалы средних сравниваемых величин.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Изучение эффективности неоадьювантной ХТ Са755 по схеме АС+ТЖС (2 цикла). Для проведения полноценного лечения опухоли с периодом экспоненциального роста до 10 дн. и исключения кумуляции гематотоксичности на 3 сутки, 1-й цикл АС проведен на 4 сутки роста опухоли при Уср=288-314 мм3, а 2-й цикл - через 6 дней (10-е сутки роста). Это обеспечивало также контроль эффективности не менее 14 дней, что необходимо для оценки результата лечения.

Результаты: показано (таблица 1), что в основной группе, получившей лечение ЛС+БКС, уже сразу после окончания 1 цикла лечения достигнуто достоверное ингибирование роста опухоли: ТРО=66% (р<0,05), а затем время удвоения опухоли было пролонгировано в 3,3 раза: г=6,5, К=3,3.

Таблица 1. Эффективность НАХТ по схеме (2 цикла через 6 дней)

Относительный объем опухоли (Уь'Уо), сутки Показатели эффективности

Группа До После лечения После лечения

лечения 1-й цикл 2-й цикл 1-Й ЦИКЛ 2-й цикл

0 4 4 9 11» к** т2 к

контроль (физ. раствор) 1,0 3.0 9.4 16,3 2,0 7.0

Доксо 3 мг/кг+ЦФ 50 мг/кг 1,0 2,4 4,6 10,2 3.0 1,5 11,4 1,6

ТФ 30 мг/кг + АК 66 мг/кг 1.0 1.4 4,5 16,2 5,0 2.5 11.2 1,6

Доксо 3 мг/кг+ЦФ 50 мг/кг ТФ 30 мг/кг ++АК 66 мг/кг 1,0 1,1 3,2 7,9 6,5 3,3 13,0 1.9

Примечания: *Время удвоения размеров опухоли (дни], т-до 2-кратного объема, т3-00 5-кратного объема;**К-коэффициент усиления противоопухолевого эффекта (т опыта/т контроля);***Различия с группой контроля достоверно, р<0,05.

Контроль эффективности АС и БКС показал, что несмотря на относительно небольшие опухоли и интенсификацию лечения (2 цикла) эффективность по показателю ТРО была невысокой и отмечалась только после 2-цикла лечении, ТРОтах=68 и 55%, соответственно. Скорость рост опухоли в этих группах отставала от контроля не более чем в 2 раза, о чем свидетельствуют, т<13,0 дней, К^2,5. Переносимость всех видов лечения была удовлетворительной, каких-либо побочных эффектов или гибели от токсичности не наблюдали. Оценка лечебного патоморфоза (ЛП) в Са755 после НАТХ по схеме ^С+БКС представлена на рисунках 1-3.

Рис. 1. АС. ЛП=3 ст. в некроза = 40-60% Митозы = 1,5% Апоптоз = 0,5%

Рис. 2. БКС. ЛП=2 ст. в некроза = 35-55% Митозы = 1,0-1,5% Апоптоз = 12-15%

Рис. 3. АС+БКС. ЛП=3-4 ст. 8 некроза =65-80% Митозы = 0,5-1,0% Апоптоз = 15-17%

Изучение эффективности НАХТ по схеме ЛС+БКС на БКВЯЗ человека. 2-й этап доклинического изучения комбинации проведен на менее чувствительной к химиотерапии модели. До начала экспериментов была проведена верификация отсутствия гормональной зависимости ЖЙЯЗ и верификация Нег2-рецепторного статуса (таблица 2).

Таблица 2. Результаты определения РЭ на клетках SKBR3.

SKBR3 Индивидуальное значение Mcp-d (п=8)*

фмоль/мг белка 7,9 6,2 0 1 3,7 4,1 5,0 3,1 9,0 3,4[0,6+5,2]

Примечание: *среднее значение с доверительным интервалом

Видно, что в группе наблюдений (п=8) число РЭ в SKBR3 в утренние часы существенно колеблется и составляет от нуля до максимального значения 9,0 фмоль/мг с большим разбросом, среднее значение показателя 3,4±2,8 фмоль/мг. Уровень РЭ свидетельствует об отсутствии гормональной зависимости опухоли.

Определение экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста в SKBR3 показало гиперэкспрессию HER2+++, что соответствует инокуляту. Гиперэкспрессия HER2 в опухолевых клетках сохраняется на протяжении 13-ти пассажей т vivo и верифицированы в сравнении с рецептор-негативным штаммом РМЖ хранения Банка РОНЦ (рисунки 4а, б).

Рисунок 4а. 5КВКЗ - гиперэкспрессия НЕЯ2/пеи+ + + Рисунок 46. РМЖ-4 - отсутствие гиперэкспрессии

НЕЯ2/пеи

Из результатов НАХТ (таблица 3)следует, что БКС практически не меняет ответ опухоли на лечение: соотношение Т/С в группах АС и ЛС+БКС было одинаковым (50%), время удвоения опухоли составило 13 и 14 дней, соответственно. Таблица 3. Эффективность НАХТ по схеме /¡С+БКС на SKBRЗ человека

Группа Относительный объем опухоли (Vt/Vo) на сутки после воздействия

0 4 7 11 14 т* К**

Контроль (физ. раствор) 1,0 1,7 2,0 3,5 4,7 7,0 -

Доксо 5,0 мг/кг в/б + ЦФ 100 мг/кг в/б 1,0 1,1 1,4 1,5 2,6 13,0 1,9

ТФ 30 мг/кг + 1 час + АК 66 мг/кг 1,0 1,3 1,8 2,2 3,9 10,0 1,4

ЦФ+Доксо+БКС 1,0 1,0 1,3 1,3 2,3 14,0 2,0

Приложение: т* - время удвоения опухоли; К**- коэффициент усиления эффекта

Патоморфологическое исследования показало, что проведенное лечение вызывает слабый ЛП=2ст., соответствующий достигнутому уровню противоопухолевого эффекта при применении схемы ЛС+БКС в сравнении с АС: площадь некроза 5-10% против 5-8%, число митозов 1-2 против 2-3, количество клеток с признаками апоптоза 1-2% (рисунки 5а, б, в). Таким образом, значимый ЛП не достигнут ни в одном случае.

V/ . •

т.

Рис. 5а. АС. ЛП=2 ст. S некроза = 5-8% Митозы = 2-3% Апоптоз = 1-2%

У ». 'S,' •

•л

Г» *?;

Рис. 56. БКС. ЛП=2ст. S некроза 5-8% Митозы =2-6% Апоптоз = 1-2%

. ЩЪт&Ри

*• V

Рис. 5 в. ЛОБКС. ЛП=2 ст. S некроза =5-10% Митозы - 1-2% Апоптоз = 1-2%

Полученные данные свидетельствуют о том, что SKBR3 (Нег2+++, РЭ-) является агрессивной опухолью и при позднем лечении (неоадьювантный режим) характеризуется крайне низкой чувствительностью как к стандартной полихимиотерапии по схеме АС, так и к новой схеме АС+БКС.

Результаты НАХТ по схеме АС+БКС у собак со спонтанным РМЖ II-III ст. Эффективность 2-х циклов лечения по схеме ЛС+БКС оценена у всех собак. У одной собаки (10%) после 1-го цикла лечения получена ЧР=69% (Vo=69,7 мм3; Vt=24,2 мм3). У одной собаки (10%) зарегистрировано увеличение подвижности наибольшего опухолевого узла справа под кожей и уменьшение зоны инфильтративного воспаления на фоне стабилизации роста опухоли. Положительная динамика степени инвазии опухоли в результате лечения была расценена, как условная CT и послужила основанием для радикальной унилатеральной мастэктомии справа. При спокойном послеоперационном периоде в течение последующих 40-а дней у собаки отмечено появление новых опухолевых узлов в 3-й, 4-й и 5-й молочных железах левой контрлатеральной гряды. От дальнейшего лечения собаки владельцы отказались. У остальных 8-ти собак (80%) после 2-х циклов лечения наблюдалась CT процесса без значимой положительной динамики

состояния наибольшего опухолевого узла, достаточной для проведения оперативного вмешательства.

Таким образом, в результате лечения 10-ти собак с неоперабельным РМЖ II-III ст. эффективность НАХТ по схеме АС+ЪКС достигнуты следущие противоопухолевые эффекты: ЧР=10%; СТ=80%, в том числе не значимая 4P с уменьшением зоны инвазии (10%) (таблица 4).

Переносимость лечения по схеме ЛС+БКС оценена у всех 10-ти собак. У 2-х собак (20%) на 12 сутки после 2-го цикла лечения отмечались кратковременно выраженная одышка, слабость, анорексия, по поводу которых предпринято симптоматическое лечение. У одной собаки (10%) выявлены симптомы сердечной недостаточности, характерные для схемы АС, собака пала при явлениях острой сердечной недостаточности. У 7-ми собак (70%) побочных эффектов не отмечено. Таким образом, большинство животных перенесли 2 цикла лечения в полных дозах без проявлений лимитирующей токсичности. Отмечены единичные побочные эффекты, характерные для схемы АС, в одном случае приведшие к гибели животного.

Таблица 4. Эффективность и переносимость НАХТ по схеме ЛС+БКС при РМЖ собак

Численность группы Показатель эффективности

4P CT Операбельность Гибель от токсичности

п=10 1/10(10%) 8/10(80%) 1/10(10%) 1/10(10%)*

Примечания: *Кардиотоксичность, характерная для АС.

Результаты НАХТ по схеме АС у собак со спонтанным РМЖ 11-111 ст. Эффективность 2-х циклов лечения по схеме АС оценена у всех собак Показано, что терапевтический эффект лечения заключался в достижении СТ=90% без значимой положительной динамики состояния наибольшего опухолевого узла, достаточной для проведения оперативного вмешательства. У одной собаки (10%) после 1 цикла лечения зарегистрировано увеличение подвижности наибольшего опухолевого узла справа под кожей и уменьшение зоны инфильтративного воспаления на фоне стабилизации роста опухоли, расчененное, как условная СТ. Положительная динамика степени инвазии опухоли, послужила основанием для радикальной унилатеральной мастэктомии справа. Послеоперационный период спокойный в течение 40 дн., отмечен рецедив опухоли. Собака была подвергнута владельцами эвтаназии через 8 мес после вмешательства по причине ухудшения общего состояния с выраженной анорексией.

Таблица 5. Эффективность и переносимость ПАХТ по схеме АС при РМЖ собак

Численность группы Показатель

ЧР СТ Операбельность Гибель от токсичности

п=10 ■ 0/10(0%) 9/10(90%) 1/10(10%) 0/10(0%)

В третью группу, получавшую только хирургическое лечение, были отобраны 10 собак с развившимся операбельным РМЖ. Эти собаки были прооперированы с целью возможной патоморфологической верификации эффективности лечения в группах лекарственной терапии.

Таким образом, проведешгае на собаках исследование показало, что при комбинированном лечении по схемам ЛС+БКС или АС, эффективность неоадьювантной терапии была практически одинаковой и недостаточной для значимого циторедуктивного эффекта, определяющего операбельность опухоли. Основной противоопухолевый эффект у 90% собак в обеих группах - СТ процесса. ЧР=10% достигнута только в группе ЛС+БКС. Условная операбельность (без значимой циторедукции опухоли при уменьшении зоны инвазии и неспецифического воспаления) получена только у одной собаки в каждой из сравниваемых групп (10%). Степень ЛП в обеих группах также практически одинакова (площадь некроза 5-10%, число клеток с признаками апоптоза 0,5%, число митозов 1-3%). Таковая же картина наблюдается и в опухоли оперированных собак, не подвергавшихся какому-либо виду терапии. Переносимость лечения по новой схеме ЛС+БКС, в основном, удовлетворительная. Большинство животных перенесли 2 цикла лечения в полных дозах без лимитирующих проявлений токсичности. В этой группе, равно, как и в группе, получившей лечение по схеме АС, отмечены единичные кратковременные побочные эффекты, характерные для химиотерапии. Однако одна собака в группе ЛС+БКС погибла от кардиотоксичности. Таким образом, неоадьювантная комбинированная химиотерапия с использованием схемы ЛС+БКС не дает преимуществ перед схемой АС при лечении развившегося неоперабельного РМЖ собак (РЭ+/-; Ней?) и не дает значимого циторедуктивного эффекта, как клинически, гак и морфологически, но может усилить побочные эффекты схемы АС.

Таблица 6. Сравнение схем ЛС+БКС и АС при проведении НАХТ у собак с РМЖ

Схема Численность группы ЧР сг Патоморфоз Операбельность Переносимость

ЛС+БКС 10 1/10(10%) 9/10(90%) 1 ст. 1/10 (10%)* 90% -удовлетворительная, 1 гибель

АС 10 1/10(10%) 9/10(90%) 1 ст. 1/10 (10%)» Удовлетворительная

Примечание: достигнута условно по уменьшению зоньг инвазии при ЧР.

Прогностическая значимость моделей РМЖ для доклинического изучения новых схем НАХТ для РМЖ собак

МОДЕЛИ

Обсуждение полученных результатов. Исследование выполнено по программе доклинического изучения [Трещалина ЕМ., Жукова ОС, Герасимова Г.К., Андропова Н.В., Гарин АМ.-2005]. Для исследования использованы злокачественные опухоли молочной железы у животных с различными биохимическими характеристиками (наличие прогностически значимых рецепторов эстрогенных гормонов РЭ и эпидермального фактора роста Her2/neu), различным происхождением (перевиваемые и спонтанные), в условиях наличия или отсутствия противоопухолевого иммунитета (иммунокомпетентные и иммунодефицитные мыши), а также видовой специфичности (опухоли мышей, собак и человека) оценена сравнительная эффективность и переносимость неоадыовантиой химиотерапии с использованием стандарта лечения РМЖ схемы АС и новой бинарной каталитической системы ТФ+АК. Наличие различного рецепторного статуса моделей было определяющим в этом исследовании, т.к. химиотерапия в неоадьювантном режиме с целью циторедукции для достижения операбелыгости назначается пациентам независимо от рецепторного статуса опухоли [Семиглазов В.Ф., Арзуманов A.C., А.А.Божок - 2003]. Актуальность исследования связана как с отсутствием подходов к неоадьювантной химиотерапии спонтанного неоперабельного РМЖ собак, но и также с отсутствием методической базы для доклинического изучения новых схем лечения этой патологии, связанной с комбинированной химиотерапией.

Показано, что 2 цикла НАХТ по схеме ЛС+БКС в терапевтических дозах при последовательном введении мышам с Са755 (РЭ+; Нег2-), исходно чувствительной к схеме АС, приводит к значимой циторедукции развившейся опухоли, регистрируемой на клиническом и морфологическом уровне. Результаты по эффективности схемы АС -

стандарта лечения РМЖ в неоадьювантном режиме [Kaufmann М„ 2005] дают возможность считать использованную модель адекватной по чувствительности РМЖ человека. Что касается РМЖ собак, то положительные эффекты, полученные на этой модели, могли быть значимыми также для РМЖ собак (РЭ+/-; Нег2?), поскольку их рецепторный статус близок.

Исследования, выполненные на малочувствительной к химиотерапии модели РМЖ человека - подкожных ксенографтах SKBR3 (РЭ-; Нег2+) у иммунодефицитных мышей Balb/c nude показали полное отсутствие противоопухолевого эффекта обеих схемы АС и ЛС+БКС в неоадьювантном режиме, подтвержденное морфологически. Использованная модель является наиболее близкой по агрессивности роста первичной опухоли, но отличается по известному рецепторному статусу от РМЖ собак (РЭ+/-; Нег2?). Поскольку прямой аналогии по свойствам использованных моделей перевиваемых опухолей мышей и человека спонтанного РМЖ собак нет, оба полученных на этих моделях результата были учтены только при обсуждении лечения, проведенного собакам. Оказалось, что, несмотря на большее совпадение рецепторпого статуса с моделью Са755, только SKBR3 прогнозировала отсутствие противоопухолевого эффекта на клиническом и морфологическом уровне для неоадьювантной терапии РМЖ собак.

Таким образом, в результате исследования, выполненного с привлечением разнообразных моделей опухолевого роста, прогностически значимыми для неоадьювантной химиотерапии РМЖ собак являются подкожные ксенографты SKBR3 у иммунодефицитных мышей.

Для практической ветеринарии важно также, что схема АС, рекомендованная для лечения РМЖ собак, в основном, в адьювантном режиме, не пригодна для неоадыовантного лечения первичной опухоли.

На основании полученных данных схема АС+ БКС представляется перспективной для клинического изучения в неоадыоваттюм режиме при данной патологии у человека. Отдельные наблюдения эффективности БКС при клиническом изучении по 1 фазе, продемонстрировавшие положительные результаты при РМЖ, также могут быть использованы в качестве дополнительного обоснования для такой рекомендации.

выводы

1. Аденокарцинома молочной железы мышей Са755 (РЭ+, Нег2?) чувствительна к неоадьювантной химиотерапии по схеме АС (адриамицин+циклофосфамид) и к БКС (бинарной каталитической системе) и высокочувствительна к сочетанию ЛС+БКС.

2. Эффективность неоадьювантного лечения Са755 (РЭ+, Нег2?) с использованием химиотерапии по схеме ЛС+БКС заключается в существенном циторедуктивном действии с выраженным лечебным патоморфозом при удовлетворительной переносимости.

3. Терапевтический выигрыш эффективности 2-х курсов неоадьювантного лечения по схеме ЛС+БКС в переносимых терапевтических дозах заключается в достоверном увеличении ТРО до 80% (р<0,05) и развитии лечебного патоморфоза 3-4 степени в виде интегрального увеличения некротической и апоптотической гибели опухолевых клеток, обуславливает клиническую перспективность комбинации при гормоночувствительном раке молочной железы (РЭ+) при отсутствии данных об экспрессии рецепторов Нег2.

4. Модель рака молочной железы человека SKBR3 (РЭ-, Нег2+++) в виде подкожных ксенографтов отличается слабой чувствительностью к неоадьювантной химиотерапии по схемам АС или ЛС+БКС без цигоредукции опухолевой массы.

5. Неоадьювантная терапия по схемам АС и/или ЛС+БКС не эффективна при спонтанном РМЖ собак (РЭ+/-; Нег2?).

6. Прогностически значимой для доклинического изучения новых схем неоадьювантной химиотерапии спонтанного РМЖ собак (РЭ+/-; Ней?) является модель рака молочной железы человека SKBR3 (РЭ-, Нег2+++).

Список опубликованных работ

1. Андронова Н.В., Калишьян М.С., Николаев А.Л., Герасимова Г.К., Гопин A.B., Филоненко Д.В., Калия О.Л., Ворожцов Г.Н. Комбинированная терапия злокачественных опухолей с использованием ультразвукового воздействия (экспериментальное исследование). Материалы III съезда онкологов и радиологов,-25-28 мая.-2004 г.- Минск.-.стр.326-327.

2. Калишьян М.С., Седакова Л.А., Андронова Н.В., Райхлин Н.Т., Герасимова Г.К. Возможность проведения неоадыовантной полихимиотерапии рака молочной железы у собак с использованием каталитической системы терафтал+аскорбиновая кислота. РБЖ, 2007 г.-т.б,- №1-стр.ЗЗ.

3. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека (подходы к неоадыовантной химиотерапии). Часть I. Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2009г. - №2. стр. 41-43.

4. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека (подходы к неоадыовантной химиотерапии) Часть 2. Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2009г. - №3. стр. 42-43.

5. Калишьян М.С., Седакова Л.А., Райхлин Н.Т., Трещалина Е.М., Лукашева Е.В. Эффективность неоадьюватной химиотерапии по схеме АС в сочетании с бинарной каталитической системой терафтал+аскорбиновая кислота на модели рака молочной железы мышей, Российский биотерапевтический журнал. 2009 г.№3 том 8 стр. 51-57.

Список сокращений

А - адриамицин; АК - аскорбиновая кислота; БКС - бинарная каталитическая система; ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения; ЛД - летальная доза; ЛП -лечебный пагоморфоз; МПД - максимально переносимая доза; НАХТ - неоадьювантная химиотерапия; ОЭ - общий эффект; ПП - прогрессирование процесса; ПР - нолная ремиссия; РМЖ - рак молочной железы; РП - рецепторы прогестерона; РЭ -рецепторы эстрогенов; С - циклофосфан; CT - стабилизация; ТРО - торможение роста опухоли; ТФ - терафтал; 4P - частичная ремиссия.

Калишьяп Михаил Сергеевич (Российская Федерация) «Неоадьювантная комбинированная химиотерапия рака молочной железы животных с использованием адрнамицина, циклофосфамида и бинарной каталитической системы «Терафтал+аскорбиновая кислота»

В работе изучено влияние бинарной каталитической системы (БКС) «Терафтал+аскорбиновая кислота» на эффективность неоадыовантной химиотерапии по схеме адриамицин(доксорубицин)+циклофосфамвд (АС) на опухолевых моделях мышей с различными биохимическими характеристиками, иммунологическими свойствами, видовой принадлежностью и происхождением, а также на спонтанном раке молочной железы собак. При проведении исследования апробирован доклинический подход к оценке прогностической значимости моделей рака молочной железы с различным рецепторным статусом для выбора метода неоадыовантной химиотерапии рака молочной железы собак. В результате выявлена значимая эффективность новой схемы лечения ЛС+БКС в сравнении с АС на мышиной модели (РЭ+, Нег2-) и отсутствие положительного ответа опухоли человека (РЭ-, Нег2-н-+) и собак (РЭ+/-, Нег2?). Определены эффективные дозы и последовательность введения комбинатов, оценена переносимость лечения. Сделаны выводы о перспективности повой схемы ЛС+БКС для клинического изучения при НАХ'Г РМЖ человека и нецелесообразности применения для НАХТ РМЖ собак. Определена прогностическая значимость модели РМЖ человека SKBR3 для РМЖ собак.

Mikhail S. Kalishyan (Russian Federation) "Neoadjuvant combined chemotherapy of animal mammary cancer with adriamycin, cyclophosphamide and binary catalytic system "Teraftal + ascorbic acid" The investigation of new schedule neoadjuvant chemotherapy with binary catalytic system (BCS) 'Teraftal + ascorbic acid" and well known combination of adriamycin (or doxorubicin) + cyclophosphamide (AC) was carried out in the different tumor models in animals: mice with transplantable mammary cancer or dogs with spontaneous thats. The tumor models were with different characteristics of biochemical (receptor status of estrogenic and epidermal growth factor), immunological, species identity, and origin was determinate. The study tested preclinical approach to assess the prognostic significance of models of mammary cancer with different receptor status to select the method of neoadjuvant chemotherapy for canine mammary cancer. The result revealed a significant efficiency of new treatment regimens AC + BCS compared with the AA on the mice model (ER+, Her2-) and the lack ofpositive response of human tumors (ER-, Her2+++) and canine mammary cancer (ER+/-, Her2?). Determined effective doses and the sequence of introduction of drugs, evaluated tolerability of treatment. The conclusions about the prospects of the new scheme AC + BCS for clinical study in human breast cancer neoadjuvant chemotherapy and inappropriate use for canine mammary cancer neoadjuvant chemotherapy. To evaluate prognostic significance of a model human breast cancer SKBR3 for canine mammary cancer.

Подписано в печать:

11.11.2009

Заказ № 3006 Тираж -150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Калишьян, Михаил Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «Подходы к неоадьювантпой химиотерапии рака молочной железы. Сравнительная характеристика рака молочной железы собак»

1.1. Введение.

1.2.Сравнительная биологическая характеристика РМЖ человека и собак.

1.2.1. Частота заболеваемости.

1.2.2. Значение эндокринного фактора.

1.2.3. Гистологическая классификация РМЖ.

1.2.4.Клинические проявления и прогноз.

1.3. Неоадыовантная химиотерапия РМЖ онкологических пациентов.

1.4. Перспективы неоадьювантной химиотерапии РМЖ человека и собак.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Неоадъювантная комбинированная химиотерапия рака молочной железы животных с использованием адриамицина, циклофосфамида и бинарной каталитической системы "Терафтал+аскорбиновая кислота""

2.1. Лабораторные животные.33

2.1.1.Опухолевые модели.34

2.1.2. Исследуемые препараты и условия введения мышам.39

2.1.3. Оценка противоопухолевого эффекта и переносимости лечения у мышей.39

ГЛАВА 3. Доклиническое изучение эффективности химиотерапии по схеме АС+БКС на перевиваемой мышиной аденокарциноме молочной железы Са755.47

3.1. Введение.47

3.2. Результаты лечения ЛС+БКС мышей с Са755 .47

3.2.1 .Число эстрогенных рецепторов на клетках Са-755.47

3.2.2. Изучение эффективности неоадьювантной XT по схеме АС (1 цикл) на Са755 .48

3.2.3. Изучение эффективности неоадьювантной XT Са755 по схеме ЛС+БКС (2 цикла) .53

3.2.4. Оценка лечебного патоморфоза.55

3.3. Заключение по эффективности ^4С+БКС на Са-755.57

ГЛАВА 4. Доклиническое изучение эффективности неоадыоватной химиотерапии по схеме АС+БКС на подкожных ксенографтах рака молочной железы человека

SKBR3

4.1. Введение.66

4.2. Число эстрогенных рецепторов на клетках SKBR3.67

4.3. Результаты лечения АС+БКС иммунодефицитных мышей с SKBR3 человека.67

4.4. Заключение по результатам лечения SKBR3 человека.70

Глава 5. Клиническое изучение эффективности неоадьюватной химиотерапии по схеме АС+БКС у собак со спонтанным раком молочной железы.80

5.1. Группа химиотерапевтического лечения по схеме АС+БКС.80

5.1.1. Характеристики пациентов первой группы.80

5.1.2. Индивидуальные регистрационные карты пациентов группы химиотерапевтического лечения по схеме АС+БКС.81

5.1.3. Результаты лечения собак первой группы АС+БКС.92

5.1.5. Заключение.93

5.2. Группа химиотерапевтического лечения по схеме АС (контроль 1).94

5.2.1. Характеристики пациентов группы химиотерапевтического лечения по схеме АС (контроль 1).94

5.2.2. Индивидуальные регистрационные карты пациентов группы химиотерапевтического лечения по схеме по схеме А С (контроль 1).95

5.2.3. Результаты лечения пациентов группы химиотерапевтического лечения по схеме АС (контроль 1).106

5.3. Группа хирургического лечения (контроль 2).108

5.3.1. Характеристика пациентов группы хирургического лечения (контроль 2).108

5.3.2. Индивидуальные регистрационные карты пациентов группы хирургического лечения (контроль 2).109

5.3.4. Результаты патоморфологического исследования.120

5.4. Заключение.122 б. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.125

ВЫВОДЫ.128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.129

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ А — адриамицин Адр - адриабластин АК - аскорбиновая кислота

БКС - бинарная каталитическая система «терафтал+аскорбиновая кислота», в/б - внутрибрюшинно

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ИГХ - иммуногистохимия

НАХТ — неоадьювантная химиотерапия

С - циклофосфамид

ОЭ - общий эффект

ПП - прогрессирование процесса

ПЭ - полный эффект

РМЖ - рак молочной железы

СТ - стабилизация

ТРО - торможение роста опухоли

ТФ - терафтал

МПД - максимально переносимая доза

ЛД - летальная доза

РЭ - рецепторы эстрогенов

РП - рецепторы прогестерона

ЛП - лекарственный патоморфоз

ОМЖ - опухоль молочной железы

Доксо - доксорубицин

ГС-гормональный статус

НПХТ-неоадьювантная полихимиотерапия

ПХТ-полихимиотерапия фмоль/мг - фемтомоль на миллиграмм

ЧЭ - частичный эффект

ИРК - индивидуальная регистрационная карта

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В структуре онкологических заболеваний человека рак молочной железы занимает первое место и составляет 19,3% среди всей онкопатологии. Смертность женщин при этой локализации злокачественной опухоли стоит на первом месте (16,3%) в структуре женской смертности от онкологических заболеваний [2, 3, 97]. Опухоли молочной железы собак занимают 25% от всех онкопатологии у сук и занимают 2-е место по частоте встречаемости после опухолей кожи [196]. Онкологические пациенты в гуманитарной и ветеринарной практике поступают в клинику, как правило, с развившимся диссеминированным неоперабельным опухолевым процессом. Одним из рациональных путей достижения операбельности является предоперационная (неоадьювантная) химиотерапия, для проведения которой используются эффективные препараты в щадящих дозах для снижения токсического воздействия на организм перед оперативным вмешательством [16, 43, 60, 67, 112, 137]. Как правило, после 2-4-х циклов лечения с успешной циторедукцией опухолевой массы выполняется оперативное вмешательство. Схемы, показавшие свою эффективность в неоадьюватном режиме, используют затем для послеоперационной (адьювантной) химиотерапии с целью профилактики метастазирования и рецидивирования [13, 15, 53, 150]. Добавление новых перспективных комбинантов к существующим эффективным схемам неоадьювантной химиотерапии направлено на улучшение результатов лечения [92-95, 101, 138, 139, 276]. При этом использование в качестве новых комбинантов прямых цитостатиков ограничивается их токсическими эффектами [102-105, 151]. В связи с этим особый интерес вызывают такие подходы к лечению, которые не имеют лимитирующей системной токсичности [16, 181, 248, 254, 263].

Одной из наиболее часто применяющихся в неоадьювантном режиме лечения РМЖ, как в гуманитарной, так и ветеринарной клиниках 5 считается комбинация адриамицина и циклофосфамида - схема АС [41, 117, 145]. Однако эффективность этой схемы не всегда достаточно высока [107, 108]. С учетом современной стратегии улучшения результатов неоадьювантного лечения целесообразно апробировать включение в схему АС бинарной каталитической системы (БКС) терафтал+аскорбиновая кислота [109]. Эта система является первым представителем нового направления в терапии злокачественных опухолей, поскольку бинарная терапия реализует цитотоксический эффект на биохимическом уровне при встрече в клетке-мишени 2-х раздельно введенных нетоксических агентов [35, 267]. БКС эффективно ингибирует рост РМЖ в эксперименте и при клиническом изучении у онкологических больных по 1-2 фазам показала стабилизацию роста. Важно, что БКС не проявляет лимитирующей кардио-и гематотоксичности, что определяет ее адекватность для сочетания с антрациклиновым антибиотиком и алкилирующим препаратом [49].

Особенностью РМЖ собак является низкая чувствительность к химиотерапии. Так, рекомендованная для лечения РМЖ собак схема АС, дает результат при адьювантном лечении менее чем в 30% случаев [19-22, 168]. Использование данной схемы в неоадьювантном режиме при лечении РМЖ собак имеет перспективы только при включении новых, потенциально активных и нетоксичных препаратов, в частности, БКС. Цель исследования

Изучить эффективность неоадьювантной химиотерапии с использованием схемы химиотерапии адриамицин+циклофосфамид (АС) и бинарной каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота (БКС) на моделях опухолевого роста с различными биохимическими, иммунологическими и видовыми характеристиками. Задачи исследования:

1. Изучить чувствительность и прогностическую значимость экспериментальных моделей РМЖ для выбора тактики неоадьювантной химиотерапии РМЖ собак по схеме АС.

2. Исследовать эффективность неоадьвантной химиотерапии по схеме АС+БКС на развившейся перевиваемой аденокарциноме молочной железы мышей (РЭ+, Нег2?) у иммунокомпетентных мышей.

3. Определить эффективность неоадьвантной химиотерапии по схеме АС+ВКС на подкожных ксенографтах рака молочной железы человека (РЭ-, Нег2+) у иммунодефицитных мышей.

4. Изучить эффективность неоадьвантной химиотерапии по схеме ЛС+БКС на неоперабельном спонтанном раке молочной железы собак (РЭ+/-; Нег2?).

Научная новизна

Впервые изучена эффективность химиотерапии с использованием комбинации АС и нового противоопухолевого воздействия бинарной каталитической системы изучена. в неоадьювантном режиме на различных моделях РМЖ.

Впервые эффективность комбинированной химиотерапии с использованием БКС изучена на моделях РМЖ с различным статусом рецепторов эстрогенных гормонов и эпидермального фактора роста.

Впервые на мышах с перевиваемой аденокарциномой молочной железы Са755 (РЭ+, Нег2~) показано, что применение БКС в сочетании с АС в неоадьювантном режиме позволяет достоверно повысить общую эффективность лечения за счет усиления циторедукции в 1,3 раза и достижения лечебного патоморфоза 3-4 ст.

Впервые определены эффективные и переносимые дозы и последовательность применения БКС и АС-при комбинированном лечении Са755.

Впервые на мышах с подкожными ксенографтами рака молочной железы человека SKBR3 (РЭ-, Нег2+) и на собаках со спонтанным РМЖ (РЭ+-, Нег21) показано, что БКС не увеличивает эффективность химиотерапии по схеме АС в неоадьювантном режиме.

Впервые при проведении химиотерапии спонтанного РМЖ П-1П стадии у собак в неоадьювантном режиме показано отсутствие лекарственной чувствительности опухоли к АС.

Впервые установлена взаимосвязь между эффективностью неоадьювантной химиотерапии и рецепторным статусом моделей.

Впервые охарактеризована переносимость комбинированной неоадьювантной терапии по схеме АС и ЛС+БКС на различных моделях РМЖ.

Впервые установлена прогностическая значимость подкожных ксенографтов рака молочной железы человека линии SKBR3 (РЭ-, Нег2+) у иммунодефицитных Balb/c nude мышей для определения показаний к неоадьювантной химиотерапии спонтанного РМЖ собак. Научно-практическая значимость

Результаты работы позволяют считать полученные данные основанием для клинического изучения включения БКС в схему неоадьювантной химиотерапии РМЖ онкологических пациентов (РЭ+, Нег2-) с использованием адриамицина и циклофосфамида.

Эффективность комбинированной неоадьювантной химиотерапии с использованием БКС на модели РМЖ (РЭ+, Нег2-) дает основания для стратификации пациентов в клиническое изучение на основании определения указанного рецепторного статуса опухоли.

Отсутствие чувствительности и плохая переносимость химиотерапии с использованием антрациклиновых антибиотиков и циклофосфамида служит основанием для исключения этих препаратов из числа рекомендованных для лечения РМЖ собак. Список опубликованных работ

1. Андронова Н.В., Калишьян М.С., Николаев A.JL, Герасимова Г.К.,

Гопин А.В., Филоненко Д.В., Калия О.Л., Ворожцов Г.Н.

Комбинированная терапия злокачественных опухолей с использованием ультразвукового воздействия (экспериментальное 8 исследование). Материалы III съезда онкологов и радиологов.-25-28 мая.-2004 г.- Минск.-.стр.326-327.

2. Калишьян М.С., Седакова JI.A., Андронова Н.В., Райхлин Н.Т., Герасимова Г.К. Возможность проведения неоадьювантной полихимиотерапии рака молочной железы у собак с использованием каталитической системы терафтал+аскорбиновая кислота. РБЖ, 2007 г.-т.б.- №1-стр.ЗЗ.

3. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека (подходы к неоадьювантной химиотерапии). Часть 1. Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2009г. - №2. стр. 41-43.

4. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека (подходы к неоадьювантной химиотерапии) Часть 2. Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2009г. - №3. стр. 42-43.

5. Калишьян М.С., Седакова JI.A., Райхлин Н.Т., Трещалина Е.М., Лукашева Е.В. Эффективность неоадьюватной химиотерапии по схеме АС в сочетании с бинарной каталитической системой терафтал+аскорбиновая кислота на модели рака молочной железы мышей, Российский биотерапевтический журнал. 2009 г.№3 том 8 стр. 51-57.

Внедрение

Получены экспериментальные данные об эффективности новой схемы НПХТ с использованием БКС, которые являются неотъемлемой частью протокола клинического изучения нового метода у онкологических пациентов с соответствующей патологией. Отрицательные результаты по изучению эффективности стандартной схемы ПХТ РМЖ собак по схеме АС опровергают опубликованные в литературе рекомендации для лечения данной патологии и могут быть использованы практическими ветеринарными врачами при выборе тактики лекарственного лечения РМЖ собак. Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

3) На межлабораторной конференции НИИ ЭДиТО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН 15 октября 2009 г.

Объем и структура диссертации

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Калишьян, Михаил Сергеевич

выводы

1. Аденокарцинома молочной железы мышей Са755 (РЭ+, Her2?) чувствительна к неоадьювантной химиотерапии по схеме АС (адриамицин+циклофосфамид) и к БКС (бинарной каталитической системе) и высокочувствительна к сочетанию А С+БКС.

2. Эффективность неоадьювантного лечения Са755 (РЭ+, Нег2?) с использованием химиотерапии по схеме А С+БКС заключается в существенном циторедуктивном действии с выраженным лечебным патоморфозом при удовлетворительной переносимости.

3. Терапевтический выигрыш эффективности 2-х курсов неоадьювантного лечения по схеме А С+БКС в переносимых терапевтических дозах заключается в достоверном увеличении ТРО до 80% (р<0,05) и развитии лечебного патоморфоза 3-4 степени в виде интегрального увеличения некротической и апоптотической гибели опухолевых клеток, обуславливает клиническую перспективность комбинации при гормоночувствительном раке молочной железы (РЭ+) при отсутствии данных об экспрессии рецепторов Нег2.

4. Модель рака молочной железы человека SKBR3 (РЭ-, Нег2+++) в виде подкожных ксенографтов не проявляет значимой чувствительности к неоадьювантной химиотерапии по схемам АС или АС+БКС.

5. Неоадьювантная терапия по схемам АС и/или АС+БКС не эффективна при спонтанном РМЖ собак (РЭ+/-; Нег2?).

6. Прогностически значимой для доклинического изучения новых схем неоадьювантной химиотерапии спонтанного РМЖ собак (РЭ+/-; Нег2?) является модель рака молочной железы человека SKBR3 (РЭ-, Нег2+++).

5.4. Заключение

Проведенное исследование показало, что при комбинированном лечении по схемам АС+БКС или АС, эффективность неоадьювантной терапии была недостаточной и не дала искомого циторедуктивного эффекта, достаточного для достижения операбельности опухоли. Основной противоопухолевый эффект в обеих группах собак - 90% стабилизации роста опухоли. Условная операбельность (без значимой циторедукции опухоли при уменьшении зоны инвазии и неспецифического воспаления) и частичная регрессия более 50% достигнута в 10% случаев, т.е. у одной собаки в каждой группе. Патоморфологическое исследование показало идентичную картину в опухоли (площадь некроза 5-10%, число клеток с признаками апоптоза 0,5%, мисло митозов 1-3%). Таковая же картина наблюдается и в опухоли, не подвергавшейся какому-либо виду терапии, т.е. у оперированных собак. Переносимость лечения по новой схеме А С+БКС, в основном, удовлетворительная. Большинство животных перенесли 2 цикла лечения в полных дозах без лимитирующих проявлений токсичности. В этой группе, равно, как и в группе, получившей лечение по схеме АС, отмечены единичные кратковременные побочные эффекты, характерные для данной комбинации.

Таким образом, неоадьювантная комбинированная химиотерапия с использованием схемы АС или схемы А С+БКС неэффективна при лечении развившегося неоперабельного РМЖ собак (РЭ+/-; Нег2?) и не дает значимого циторедуктивного эффекта, как клинически, так и морфологически.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Калишьян, Михаил Сергеевич, Москва

1. Абашин С.Ю. Неоадъювантная системная терапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы // Современная онкология.- 2000.- № 4.-С.133-135.

2. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.- М., 2002.- С.

3. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г.: Стат. сб. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.- 2002.-С.85-106.

4. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований: заболеваемость, смертность, тенденции, социально-экономический ущерб, продолжительность жизни / М.,- 1992.

5. Алиева С.К. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.,- 2003.

6. Андросова, JI.A. Клиническое значение рецепторов эпидермального фактора роста и стероидных гормонов в опухоли больных распространенным раком молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,- 2000.- 33 с.

7. Арзуманов А.С. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- СПб., -2002.

8. Артамонова Е.В. Иммунофенотипирование рака молочной железы. Иммунология гемопоэза / М., 2004.- С.128-133.

9. Артамонова Е.В., Манзюк JI.B., Хайленко В.А. и др.Применение комбинации карбоплатина, доксорубицина и 5-фторурацила в предоперационном химиолучевом лечении местно-распространенного рака молочной железы //РМЖ.- №26.- 2003.

10. Бжадуг О.Б., Тупицын Н.Н., Тюляндин С.А. Значение выявления микрометастазов в крови и костном мозге у больных раком молочной железы // Современная онкология.- 2004.- № 4.- С. 149-154.

11. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Значение таксанов в неоадьювантной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2005,- № 1.-С.10-13.

12. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология.- 2005.- № 1.- С.4-9.

13. Борисов В.И. Аримидекс: новые возможности в лечении генерализованного рака молочной железы // Современная онкология.- 2001.- № 4.- С. 169-170.

14. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы / В кн: Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. проф. Н.И. Переводчиковой.- М., 1998.- С. 43 -47.

15. Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г., Хайленко В.А. и др Сравнительный анализ результатов обследования больных раком молочной железы по данным рентгеномаммографического и радиотермометрического обследований // Современная онкология.- 2004.- № 1.- С. 17-18.

16. Велыиер JI.3., Габуния З.Р., Праздников Э.Н. и др. Сторожевые лимфоузлы: их поиск и значение при раке молочной железы // Современная онкология.- 2001.- № 3.-С.112-114.

17. Возный Э.К. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: от алкилирующих препаратов и антиметаболитов к антрациклинам и таксанам // Современная онкология.- 2001.- № 2.- С.72-73.

18. Возный Э.К. Применение бисфосфонатов в клинической практике // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей: Материалы. II Российской онкологической конференции- М., -1998.- С.12-15.

19. Возный Э.К. Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы // Возможности современной лучевой диагностики в медицине: сб.- М., 1995.- С.240-241.

20. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Большакова С.А. Специальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, головной мозг // Практическая онкология.-2000.- № 2.- С.38-40.

21. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы // Этюды химиотерапии: Юбилейный сб.- Москва — 2000.— С. 90 98.

22. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Некоторые прогностические факторы в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы.//Вопросы С)нкологии.-2000.-Т.46-К6-С.732-736.

23. Возный Э.К., Поддубная И.В., Константинова М.М. и др. Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии первой линии распространенного рака молочной железы // РМЖ.- 2002,- № 24.- С.1-5.

24. Волченко Н.Н. Морфологические прогностические факторы при раке молочной железы: Автореф. дис. д-ра мед.наук.- М., 1998.

25. Вольпин М.Е., Крайнова Н.Ю., Москалева И.В., Новодарова Г.Н., Ворожцов Г.Н., Гальперн М.Г., Калия О.Л., Лукьянец Е.А, Михаленко С.А., Изв. АН, Сер. хим., 1996, №8, с. 2105

26. Высоцкая И.В. Лечение рака молочной железы 0-IIa стадий: Автореф. дис. д-рамед. наук.- М., 1999.

27. Вышинская Г.В., Михина З.П., Данилова B.C., и др.Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости // Современная онкология.- 2004.- № 4.-С.158-162.

28. Гарин A.M., Хлебнов А.В. Справочник практической химиотерапии опухолей / М., 1995.

29. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы / Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой.-М., 1998.- С.67-76.

30. Гене Г.П. Применение иммуностимулятора галавит на фоне химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы: Дисс. канд. мед. наук.- М., 2002.

31. Герасименко И.И., Разин А.П., Карташов С.Н., Ермаков A.M., Кульпинова Е.П. Возможности цитологического метода в предоперационной диагностике рака молочной железы у собак. // Ветеринария Кубани, 2008; N 2

32. Герасимова Г. К.,. Жукова О. С, Иванова Т. П., Власенкова Н. К. Исследование цитотоксического потенциала каталитической системы, основанной на окислении аскорбиновой кислоты комплексами фталоцианинов с переходными металлами // Вестник

33. Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН 2000. - N 4 . - С. 3-8.

34. Гершанович M.JL, Семиглазова Т.Ю. Возможности применения кселоды (капецитабина) в лечении диссеминированного рака молочной железы, резистентного к антрациклиновым антибиотикам и таксотеру (доцетакселу) // Современная онкология.-2002.- №4. С. 182-185.

35. Горбунова В.А. Анастрозол как перспектива адъювантного лечения рака молочной железы у больных в менопаузе // Современная онкология,- 2002.- № 1.- С.35-37.

36. Горбунова В.А., Бесова Н.С. Значение таксанов в лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2004.- № 2.- С.54-57.

37. Григорьев М.Ю. Экспрессия генов програмируемой клеточной гибели в опухолях молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб., 2002.

38. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г: Стат. сб.- М., 2002.

39. Давыдов М.И., Летягин В.П. Стандарты лечения больных первичным раком молочной железы / М., 2003.

40. Ермилова В.Д., Соколова И.Г. Лекарственный патоморфоз рака молочной железы // Архив патологии.- 1980.- № 8.- С.9-14.

41. Загрекова Е.И., Жукова Л.Г. Препараты второй линии и интенсивные режимы в неоадьвантной химиотерапии (HAT) рака молочной железы // Материалы IV Российской онкологической конференции- М., 2000.- С.34.

42. Имянитов Е.Н. Молекулярно-генетические аспекты билатерального рака молочной железы: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- СПб., 2001.

43. Имянитов Е.Н. Молекулярный патогенез рака молочной железы // Материалы VIII Российского онкологического конгресса- М., 2004.- С.65.

44. Корытова Л.И., Хазова Т.В., Жабина P.M. Лучевая терапия распространенного и метастатического рака молочной железы // Практическая онкология.- 2000.- № 2.- С.46-56.

45. Красильников М. А. Современные подходы к изучению механизма эстроген-независимого роста опухолей молочной железы // Вопросы, онкологии.- 2004,- № 2.- С.63.

46. Кубасова И.Ю. Рациональные подходы к сочетанию химиотерапии со стероидными гормонами и оксикобаламином при лечении злокачественных опухолей. //Дисс-я кандидата мед. наук. 1994г.

47. Кульбачевская Н.Ю. Токсикологическая характеристика бинарной каталитической системы "Терафтал+аскорбиновая кислота" // Диссертация кандидата биологических наук. 2008г.

48. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С.-Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы//Вестн. РАМН.-2001 г.-№9.-С.65-70.

49. Летягин В.П. Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы (состояние и перспективы развития) // VIII Российский онкологический конгресс.- М., 2004.- С.67.

50. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск, 2004.- С. 103-110.

51. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз) / М., 1996.- 160с.

52. Летягин В.П., Голдобенко Г.В. Эффективность комбинированного и комплексного методов лечения первичного РМЖ // Медицинская радиология, радиационная безопасность.-1994.- №6.- С. 31-33.

53. Личиницер М.Р., Горбунова В.А., Возный Э.К. и др. Экземестан (аромазин) в современной эндокринотерапии больных раком молочной железы // Современная онкология,- 2001.- № 2,- С.27-28.

54. Личиницер М.И., Загрекова Е.И., Вышинская Г.В. и др. Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей: Материалы конференции- М.,1997.- С. 64-65.

55. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы // Современная онкология.- 2004.- № 2.- С.67-68.

56. Макаренко Н.П. Новые акценты в эндокринной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2004.- № 2.- С.54-55.

57. Макаренко Н.П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001 г. // Современная онкология.- 2002.- № 3.- С.117-118.

58. Макаренко Н.П., Поддубная И.В. Новые возможности эндокринной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2001.- № 3.- С. 111-112.

59. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (Патогенез, клиника, диагностика и лечение) / М., 2001.

60. Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы / Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И.Переводчиковой.- М., 1998.- С.25-31.

61. Моисеенко В.М. Современная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Материалы III Российской онкологической конференции- СПб.,1999.- С.74.

62. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы / СПб.: Грифон, 1997.-254 с.

63. Насхлеташвили Д.Р. Современные возможности консервативного лечения больных с метастазами рака молочной железы и мелкоклеточного рака в головной мозг: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2002.

64. Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Поддубная И.В. Неоадъювантная химиолучевая терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы // Воронеж.- 1993.- С.72.

65. Орлова Р. В., Моисеенко В. М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы // Практическая онкология.- 2000.- № 2.-С.19-21.

66. Петрова Е.Г., Борисенкова С.А., Калия О.Л., Окисление аскорбиновой кислоты в присутствии фталоцианиновых комплексов металлов и химические аспекты каталитической терапии рака. Известия Академии наук Серия химическая, №10, 2004, 1.,

67. Петрова Е.Г., Борисенкова С.А., Калия О.Л. Катализ октакарбоксифталоцианином кобальта. Продукты реакции // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2004. № 6. С. 1137-1142

68. Петрова Е.Г., Борисенкова С.А., Калия О.Л. Катализ октакарбоксифталоцианином кобальта. Продукты реакции ч 2 // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2004. № 10. С.2224-2228.

69. Переводчикова Н.И. Место ингибиторов ароматазы в современной гормонотерапии рака молочной железы Фемара (летрозол) // Современная онкология.2000.- № 4.- С.100-103.

70. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы / М.: Медицина,1998.-91 с.

71. Портной С.М. Лечение местнораспространённого рака молочной железы / Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. проф. Н.И. Переводчиковой.- М., 1998,- С. 3642.

72. Портной С.М. Рак молочной железы. Факторы прогноза и лечение: Автореф. дне. д-ра мед. наук.- М., 1997. -40 с.

73. Семиглазов В.Ф. Адьювантное лечение рака молочной железы: перспективы на ближайшие годы // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей: Материалы II Российской онкологической конференции- М., 1998.- С.35-38.

74. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы // Практическая онкология- 2000.- № 2,- С.26-30.

75. Семиглазов В.Ф. Карцинома in situ молочной железы — морфологические и клинические проблемы // Практическая онкология- 2004.- С.51-63.

76. Семиглазов В. Ф. Разработка новых подходов к лечению РМЖ // Вопросы онкологии- 1997.- № 1.- С. 22-26.

77. Семиглазов В.Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы // Материалы III Российской онкологической конференции- СПб., 1999.- С.52-54.

78. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия диссеминированного рака молочной железы в менопаузе: обсуждение I-II линии //Материалы VIII Российского онкологического конгресса- М., 2004.- С.46-51.

79. Семиглазов В.Ф., Арзуманов А.С., А.А.Божок и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина) / // Современная онкология.- 2003.- № 3.- С. 102-107.

80. Семиглазов В.Ф., Жильцова Е.К., Семиглазов В.В. и др. Аримидекс (анастрозол) в сравнении с тамоксифеном в неоадьювантной эндокринотерапии больных раком молочной железы // Современная онкология.- 2003.- № 4.- С.154-158.

81. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы / Медицинские указания.- СПб., 2001.

82. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г. и др. Новое в терапии рака молочной железы: неоадъювантная гормонотерапия // Современная онкология.- 2001.- № 1,- С.23-26.

83. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Божок А.А. Таксаны в адъювантном и неоадъювантном лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии,- 2004.- № 2.-С.33-36.

84. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Адъювантная эндокринотерапия больных раком молочной железы в пременопаузе // Мат. II междун.ежегодн.конф.: Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы,- СПб, 2005.- С.65-78.

85. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы // Материалы II международной ежегодной конференции: Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы- СПб, 2005.- С.78-84.

86. Семиглазова Т.Ю. Возможности преодоления резистентности к "стандартаным" программам химиотерапии диссеминированного рака молочной железы с помощью препаратов кселоды и таксотера: Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб., 2002.

87. Стенина М. Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы // Практическая онкология.- 2000,- № 2.- С.11-18.

88. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события ивыводы последних лет // Практическая онкология.- 2005.- № 1.- С.26-32.

89. Стенина М.Б. Эпирубицин (Фарморубицин) в адъювантной химиотерапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2004.- № 1.- С. 18-23.

90. Стенина М.Б., Торопов А.Ю., Сидорова Н. Ю. и др. Таксол в сочетании с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Вестник ОНЦ РАМН. 1997. - № 1. - С. 16-20.

91. Тарутинов В.И., Галахин К.А., Рось Н.В. и др. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы // Укр. химиотерапевт, журн.- 2000.- № 1.- С. 60 62.

92. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. / М.: ОНЦ РАМН,-1997.

93. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ: Стат. сб.- М., 2001. 72 с.

94. ЮО.Тупицын Н.Н., Летягин В.П., Паниченко А.В. и др. Новые иммунологические маркеры (CD71, LU-BCRU-G7), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы // Современная онкология.- 2001.- № 4.- С.161-162.

95. Тюляндин С.А. Адыовантная терапия рака молочной железы: гипотезы и практика // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей: Материалы II Российской онкологической конференции- М., 1998.- С.44.

96. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции— М„ 2000.- С.43-45.

97. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы // Практическая онкология,- СПб., 2004.- С.73-85.

98. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Практическая онкология.- 2000.- № 2.- С.3-11.

99. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны / Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей / Под ред. В. А. Горбуновой. — М., 1998. — С. 97-118.

100. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология: избранные лекции / / СПб.: Центр-ТОММ, 2004.

101. Хмелевский Е.В., Паньшин Г. А., Шишкин А.М. Повышает ли предоперационная лучевая терапия риск диссеминации при раке молочной железы // Материалы III Российской онкологической конференции- СПб., 1999.- С.81.

102. Хмелевский Е. В., Харченко В. П. Особенности лучевой терапии гормонозависимого рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2003.- № 6.- С.23-25.

103. Чиссов В. И., Якубовская Р. И., Панкратов А. А. Бинарные каталитические системы как новые противоопухолевые средства // Российский онкологический журнал. -2000. N 6 . С. 23-26.

104. О.Швецова Г.Н. Морфо-биологические маркеры (sFas, интерлейкин-6, VEGF, Ki-67) при раке молочной железы и их связь с прогнозом заболевания: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- М., 2002.

105. Ш.Шомова М.В. Местно-распространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза): Дисс. д-ра мед. наук.- М., 1999.- 293 с.

106. Шомова М.В. Предоперационная (индукционная) химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Материалы IV Российской онкологической конференции- М., 2000.- С.81.

107. Abrial С., Amat S., Mouret-Reynier М. et al. Neoadjuvant chemotherapy in 710 patients for operable breast cancer: Twenty-two years experience at Centre Jean Perrin // The Breast.- 2005,- Vol. 14, Suppl. 1,- P. S39.

108. Alenza MDP, Tabanera E, Pena: 2001. Inflammatory mammary carcinoma in dogs: 33 cases (19951999). JAVMA 219:1110-1114.

109. Amat S., Chollet P., Belembaogo E. et al. Predictive and prognostic factors in patients treated by neoadjuvant chemotherapy // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P. S38.

110. Arnesen K., Gamlem H., Glattre E. et al.-Registering av kreft hos hund//Tidskrift

111. Norsk Laegerforeningen.-1995.-v.l 15.-p.714-717.

112. Bauer-Kosinska В., Lemanska I., Larecka D.et al. The role of HER-2 overexpression as a predictive factor to neoadjuvant, anthracycline-containing chemotherapy in locally-advanced breast cancer (LABC) // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S21.

113. Bear H. Sequential Use of Taxotere in Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer: NSABP B-27 // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P.

114. Benazzi C, Preziosi R, Sarli G Observations on the correlation between histological grading and survival times of canine and feline malignant mammary tumours. Biomed Res 10:25-34. 1999

115. Benjamin SA:, Classification and behaviour of canine mammary epithelial neoplasms based on life-span observations in Beagles. Vet Pathol 1999, 36:423—436.

116. Bertolini A., Scognamiglio G., Fusco O. et al. Her2 status in advanced breast cancer: which option for aromatase inhibitors? // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P. S24.

117. Bertolini A., Muffatti A., Fiuman M. et al. Low benefit by adjuvant CMF in HER-2 overexpression breast cancer // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S23.

118. Bertucci F., Finetti P., Rougemont J. et al. Gene expression profiling for molecular characterization of inflammatory breast cancer and prediction of response to chemotherapy // Cancer Res.- 2004,- N 23,- P.8558-8565.

119. Bines J., Andr Murad A., Orgio Lago S. и др. Первичное лечение больных местно-распространенным раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 в еженедельном режиме доцетаксела и герцептина / // Современная онкология.- 2003.- № 4.-С.140-142.

120. Bostock DE, Moriarty J, Cocker J: Correlation between histologic diagnosis mean nucleolar organizer region count and prognosis in canine mammary tumors. Vet Pathol 29:381385, 1992

121. Breborowicz E., Litwiniuk M., Mazur-Roszak M. Clinicopathological features ofbreast cancer in women in different age groups // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. SI8.

122. Brignardello E, Cassoni P, Migliardi M, Pizzini A, Di Monaco M, Boccuzzi G, Massobrio M. Dehydroepiandrosterone concentration in breast cancer tissue is related to its plasma gradient across the mammary gland. Breast Cancer Res Treat 1995;33:171-7.

123. Bryant J. Toward a More Rational Selection of Tailored Adjuvant Therapy: Data from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1,- P. S12.

124. Burcombe R.J., Makris A., Richman P.I. et al. Evaluation of ER, PgR, HER-2 and Ki-67 as predictors of response to neoadjuvant anthracycline chemotherapy for operable breast cancer // Br. J. Cancer.- 2005,- N 1.- P.147-155.

125. Chabner BA, Longo DL.-Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and

126. Practice.-3rd ed.//Lippincott Williams & Wilkins.-Philadelphia.-2001.-p. 1152.

127. Chang J.C., Wooten E.C., Tsimelzon A. et al. Patterns of resistance and incomplete response to docetaxel by gene expression profiling in breast cancer patients // J. Clin. Oncol.-2005,-N6.- P.l 169-1177.

128. Charfare H., Limongelli S., Purushotham A.D. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // Br. J. Surg.- 2005.- N 1.- P.14-23.

129. Chen A.M., Meric-Bernstam F., Hunt K.K. et al. Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy// Cancer.- 2005.- N 4.- P.689-695.

130. Chollet P., Curb H., Penault-Llorca F. et al. Induction chemotherapy for 465 operable breast cancers: the role of SBR grading and influence of complete pathological response on survival // The Breast, 2001.- Vol. 10, Suppl. 1, pag S36.

131. Cleator S.J., Makris A., Ashley S.E. et al. Good clinical response of breast cancers to neoadjuvant chemoendocrine therapy is associated with improved overall survival // Ann. Oncol.- 2005.- N 2.- P.267-272.

132. Cooke Т., Reevers J., Lanigan A., Stanton P. HER 2 as a prognostic and predictive marker for breast cancer // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.23-28.

133. Corrada Y., Goya R., Gobello C. et al.-Concentraciones sericas de hormona de crecimiento en perras con tumores mamarios spontaneos antes у despues de la mastectomia.-In:

134. Growth hormone and mastectomy in bitches//Acta Vet.-Brno.-2005.-v.74.-p.103-109.

135. Craig Jordan V. Hormone receptors, present and future // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P. S7.

136. Cufer Т., Piccart-Gebhart M. Adjuvant Chemotherapy: Standards and Beyond // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S3.

137. De la Rosa CNM, Ozzelo L, Greene GL, Habif DV: Immunostaining of estrogen receptors in paraffin sections of breast carcinoma using monoclonal antibody D75P3 effects of fixation. Am J Surg Pathol 2:943-950,1987

138. Dent R., Verma S., Fitzgerald B. et al. Treatment of Locally Advanced Breast Cancer: Experience at a Single Canadian Institution // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S42.

139. Dieras V., Fumoleau P., Romieu G. et al. Randomized parallel study of doxorubicin plus paclitaxel and doxorubicin plus cyclophosphamide as neoadjuvant treatment of patients with breast cancer // J. Clin. Oncol.- 2004.- N 24- P.4958-65.

140. Donnay I, Rauis J, Devieeschouer N, Wonters-Ballman P, Leclerq G, Verstegen J:

141. Comparison of estrogen and progesterone receptor expression in normal and tumor mammary tissues from dogs. Am J Vet Res 56:1118-1194,1995

142. Dorn CR, Schneider R. Inbreeding and canine mammary cancer. A retrospective study. J Natl Cancer, 2007.

143. Dowsett M. Efforts to link biological and clinical breast cancer research // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P. S22.

144. Duffy M.J.-Evidence for the clinical use of tumour markers//Ann. Clin. Biochem.-2004.-v.41.-p.370-377.

145. Edwards D.P., Charmless G.C., McGuire W.L.-Estrogen and progesterone receptor proteins in breast cancer//Biochem. Biophys. Acta.-1979.-v.l9.-supp.560.-№4.-p.457-486.

146. Egenvall A., Bonnett В., Ohagen P. et al.-Incidence of and survival after mammary tumors in a population of over 80,000 insured female dogs in Sweden from 1995 to 2002//Prev.

147. Vet. Med.-2005.-v.69.-p. 109-127.

148. Eirmann W. Trastuzumab combined with chemotherapy for the treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.57-62.

149. Ejlertsen В., Mouridsen H., Landkjer S.T. et al. Epirubicin and Vinorelbine versus single agent Epirubicin as first line chemotherapy in metastatic breast cancer // European Journal of Cancer.- 2002,- N 3,- abst. 111.

150. Elling H, Ungemach FR: Simultaneous occurrence of receptors for estradiol, progesterone and dihydrotestosterone in canine mammary tumors. J Cancer Res Clin Oncol 105:231-237, 1983

151. Espinosa E., Morales S., Borrega P. et al. Docetaxel and high-dose epirubicin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer III Cancer Chemother Pharmacol.-2004,- N6.- P.546-552.

152. Ezzat A., Rahal M., Ajarim D. et al. Neoadjuvant Doxorubicin followed sequentially by Cisplatin-Docetaxel in locally advanced breast cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. l.-P. S42.

153. Fowler EH, Wilson GP, Koestner A: 1974, Biologic behavior of canine mammaryneoplasms based on a histogenetic classification. Vet Pathol 11:212-229.

154. Freedman O.C., Verma S., demons M.J. Using aromatase inhibitors in the neoadjuvant setting: evolution or revolution? // Cancer Treat. Rev.- 2005.- N 1.- P. 1-17.

155. Fumoleau P., Cameron D. Future options with capecitabine (Xeloda) in (neo)adjuvant treatment of breast cancer // Semin Oncol. 2004.- N 5.- P.45-50.

156. Giardina G., Chini C., Vallini I. Pinotti Biological marker modifications in primary breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy and correlation with response // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S36.

157. Gobello С., Corrada Y. 2001. Canine Mammary Tumors: An endocrine clinical approach. . Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian. 23 (8): 705-УЮ

158. Горман Н.Т.-Онкологические заболевания мелких домашних животных//подред. Ричарда А.С. Уайта.-М.-000 «Аквариум ЛТД».-2003 г.—С.352.

159. Grzybowska-Szatkowska L., Mazurkiewicz М., Brzozowska A. Assessment of the Prognostic Value of Her2 Receptor Expression in patients Treated for Breast Carcinoma // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S27.

160. Hahn KA, Richardson RC, Knapp DW:. Canine malignant mammary neoplasia: biological behavior, diagnosis and treatment alternatives. J Am Anim Hosp Assoc 28:251-56. 1992

161. Halm KA, Richardson RC, Hahn EA. Identification and quantification of serum alpha-fetoprotein in 50 dogs with spontaneously occurring tumors. Vet Clin Path 1995;24:18-21.

162. Hampe JF, Misdorp W: Tumors and dysplasias of the mammary gland. Bull WHO 50:41, 1974.

163. Han S., Kwak K., Kim J. et al. Feasibility of concurrent adjuvant chemotherapy and radiotherapy after breast-conserving surgery in early breast cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. l.-P. S32.

164. Hanna W., Kwok K. Can CISH be an alternative to FISH in the Her2/neu testing algorithm? // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S17.

165. Hart BL. Effect of gonadectomy on subsequent development of age-related cognitive impairment in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2001 Jul l;219(l):51-6.

166. Hayes D.F. Markers of increased risk for failure of adjuvant therapies // The Breast.-2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.S14.

167. Hellmen E, Bergstrom R, Holmberg L, Splingberg IB, Hansson K, Lindgren A: Prognostic factors in canine mammary tumors: a multivariate study of 202 consecutive cases. Vet Pathol 30:20-27, 1993

168. Hortobagyi G.N., Ames F.C., Buzdar A.U. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy // Cancer.- 1988.- N 62.-P.2507-2516.

169. Ionta M.T., Murru R., Scanu A. et al. Cisplatin-based chemotherapy: a disproportionate myelotoxic effect //The Breast.-2001.-Vol. 10, Suppl. 1.-P.S30.

170. Jagiello-Gruszfeld A., Filipczuk-Cirsaz E., Foszczynska-Kloda M. et al. The role of neoadjuvant treatment with combination of docetaxel and doxorubicin for breast cancer patients // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1,- P. S38.

171. Jeung H., Rha S., Moon Y. et al. Neoadjuvant chemotherapy with infusional 5-Fluorouracil, Doxorubicin and cyclophosphamide in locally advanced breast cancer and c-erb-B2 as a prognostic indicator // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S40.

172. Karayannopoulou M., Kaldrymidou E. Constantinidis T. et al.-Growth hormone serum concentrations in bitches with spontaneous mammary tumors before and after mastectomy//Ann. Vet. (MURCIA).-2003.-v. 19.-p.37-42.

173. Karayannopoulou, M., Kaldrymidou, E., Constantinidis, Т. C. and Dessiris, А. ()• Adjuvant post-operative chemotherapy in bitches with mammary cancer. Journal of Veterinary

174. Medicine (A), 200148, 85-96.

175. Kaufmann M. Preoperative (Neoadjuvant) Systemic Treatment of Breast Cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. SI 1.

176. Kim S., Han S., Kang S. et al. A phase II study of neoadjuvant docetaxel plus doxorubicin in stage II, III breast cancer: A preliminary report (KBCS-01) // The Breast.- 2005.-Vol. 14, Suppl. 1,- P. S42.

177. Kostler W.J., Steger G.G., Soleiman A. et al. Monitoring of serum Her-2/neu predicts histopathological response to neoadjuvant trastuzumab-based therapy for breast cancer // Anticancer Res.- 2004.- N 4.- P. 1127-1130.

178. Kurzman ID, Gilbertson S: Prognostic factors in canine mammary tumors. Semin Vet Med Surg Small Anim 1:25-32, 1986

179. Lantinga IS, van Leeuwen E, van Garderen JA, Rutteman GR. Cloning and cellular localization of the canine progesterone receptor: co-localization with growth hormone in the mammary gland. J Steroid Biochem Mol Biol 2000;75:219-28.

180. Lee Y.H., Park H.Y., Jung J.H. et al. Comparative study for the determination of v gene amplification and overexpression in breast cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1,-P. S15.

181. Leviov M., Steiner M., Keren S.et al. Adriamycin Based Therapy Followed by Weekly Taxol as Neoadjuvant Treatment in Localised Breast Cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. l.-P. S40.

182. Limentani S., Erban J., Sprague K. et al. Phase II study of doxorubicin and docetaxel as neoadjuvant therapy for women with stage lib or III breast cancer // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1,- P. S34.

183. MacEwen E.G., Patnaik A.K., Harvey H.J. Panko W.B.-Estrogen Receptors in Canine Mammary Tumors//Cancer Res.-1982.- v.42.-p. 2255-2259.

184. MacEwen E.G., Withrow S.J.-Tumors of the mammary gland.//In: Small Animal Clinical Oncology, 2nd edit.-eds. S.J. Withrow and E.G. MacEwen W.B.-Saunders.-Philadelphia.-1996.-p.356-372.

185. Malossi A., Satolli M.A., Fea E. et al. Her2 positivity at different cutoff levels and survival after tamoxifen adjuvant therapy // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. SI8.

186. Mamounas E.P., Geyer C.E. Jr., Swain S.M. Rationale and clinical trial design for evaluating gemcitabine as neoadjuvant and adjuvant therapy for breast cancer // Clin. Breast Cancer.- 2004.-N 3.-P. 121-126.

187. Matsuo K., Fukutomi Т., Watanabe T. et al. Evaluation of pathological response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S35.

188. Mauri D., Pavlidis N., Ioannidis J.P. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis // J. Natl. Cancer Inst.- 2005,- N 3.- P.188-194.

189. Martin RB, Butcher RL, Sherwood L,L Buckendahl P, Boyd RD, Farris D, Sharkey N,

190. Dannucci G. Effects of ovariectomy in beagle dogs. Bone 1987; 8:23-31

191. McCormick D, Yu CCW, Hobbs C, et al.: 1993, The relevance of antibody concentration to the immunohistological quantification of cell proliferation associated antigens. Histopathology 22:543-547.

192. Menard S., Casalini P., Campiglio M. et al. HER 2 overexpressed in various tumortypes, focusing on its relationship to the development of invasive // Ann. of oncology.- 2001.

193. Vol. 12, Suppl. 1,-P. 15-19

194. Misdorp W. 1991. Progestagens and mammary tumours in dogs and cats. Acta Endocrinol (Copenh). 125: 27-31

195. Misdorp W.-Tumors of the mammary gland//In: Tumors in Domestic Animals.-ed. Meuten D.J.-Iowa State Press.-Ames.-2002.-4th ed.-v.IA.-p.575-606.

196. Misdorp W: Veterinary Cancer Epidemiology. Veterinary Quarterly 1996, 8:32-6.

197. Misdorp W., Else R.W., Hellmen E., Lipscomb T.P.-Histological classification of mammary tumors of the dog and the cat//American Registry of Pathology.-Armed Forces Institute of Pathology.-Washington DC.-1999.-v.7.-p.ll-15.

198. Mitchell L., Wenkoff M.-Mammary tumors in dogs: Survey of clinical and pathological characteristics//Can. Vet. J.-1974.-v.l5.-№5.-p.l31-138.

199. Moulton, J.E., Taylor, D.O.N., Dorn, C.R., Andersen, A.C.-Canine Mammary Tumors//Path. Vet.-1970.-v.7.-p.289-320.

200. Мое L.-Population-based incidence of mammary tumours in some dog breeds// J.

201. Reprod. Fertil. Suppl.-2001.-v.57.-p.439-443.

202. Morrison, W. B. (1998). Canine and feline mammary tumors. In: Cancer in Dogs and Cats: Medical and Surgical Management, W. B. Morrison, Ed., Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, pp. 591-598.

203. Mouret-Reynier M.A., Abrial C.J., Ferriere J.P. et al. Neoadjuvant FEC 100 for operable breast cancer: eight-year experience at Centre Jean Perrin // Clin. Breast Cancer.-2004.- N 4.- P.303-307.

204. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer treatment // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P. S38.

205. Nerurkar V. R., Seshadri R, Mulherkar R, Ishwad C. S. , Lalitha V. S., S Naik . N. Receptors for epidermal growth factor and estradiol in canine mammary tumors // International Journal of Cancer 2005, Volume 40 Issue 2,Pages230-232

206. Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. The role of overexpressed HER 2 in transformation // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.9-13.

207. NisticT C., de Matteis A., Carnino F. et al. Long term results of neoadjuvant treatment with epirubicin (EPI) and vinorelbine in locally advanced breast cancer patients // The Breast.-2001,- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S34.

208. Orecchia R. Intraoperative Radiation Therapy to the Breast // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S8.

209. Osborne K. Endocrine Responsiveness: Understanding How Progesterone Receptor Can be Used to Select Endocrine Therapy // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1,- P. S5.

210. Osborne C.K., Yochmowitz M.G., Knight W.A., 3rd et al.-The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer//Cancer.-1980.-v,15.-№46(12 Suppl).-p.2884-2888.

211. Ostapenko V., Pipiriene Т., Valuckas K. Neoadjuvant chemotherapy in combinedtreatment of stage II breast cancer // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S34.

212. Owen L.N.-Comparative aspects of osteosarcoma in man and dog//J. Bone. It. Surg.-1968.-v.508.-p.431.

213. Parmar V., Badwe R.A., Hawaldar R. et al. Predictors of recurrence after breast conservation treatment in 1668 women // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S29.

214. Parodi AL, Mialot JP, Martin PM: Canine and feline mammary cancers as animal models for hormone-dependent human breast tumors: relationships between steroid receptor profiles and survival rates. Prognosis Cancer Res Ther 31:357-365, 1984

215. Pawlicki M., Rolski J., Zaluski J. et al. A phase II study of intravenous navelbine and epirubicin combination in previously untreated advanced breast carcinoma // Oncologist.- 2002.-N3.-P. 205-209.

216. Pena L, Silvan G, Perez-Alenza MD, Nieto A, Illera JC. Steroid hormone profile of canine inflammatory mammary carcinoma: a preliminary study. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;84:211-6.

217. Perez-Alenza MD, Jimenez MA, Nieto A, Pena L. First description of feline inflammatory mammary carcinoma: clinicopathological and immunohistochemical characteristics of three cases. Breast Cancer Res 2004;6:300-7.

218. Philibert JC, Snyder PW, Glickman N, Glickman LT, Knapp DW, Waters DJ: 2003. Influence of host factors on survival in dogs with malignant mammary gland tumors. J Vet Intern Med 17: 102-106.

219. Piccart M.J. Proposed treatment guidelines for HER 2-positive metastatic breast cancer in Europe // Ann. of oncology.- 2001,- Vol. 12, Suppl. 1.- P.89-94.

220. Piccart M. Rationale and design of the HERA (Herceptin® Adjuvant) trial (BIG 1-01) in women with Her2-positive primary breast cancer // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S34.

221. Pu R.T., Schott A.F., Sturtz D.E. et al. Pathologic features of breast cancer associated with complete response to neoadjuvant chemotherapy: importance of tumor necrosis // Am. J. Surg. Pathol.- 2005.- N 3.- P. 354-358.

222. Rabkin A., Sklar Z., Steiner M. et al. Breast carcinoma Biologic factors and treatment approach in age groups population// The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S48.

223. Rack В., Schoberth A., Janni W. et al. Does Her2/neu expression on the primary tumor of breast cancer patients predict the phenotype of minimal residual disease? // The Breast.-2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S24.

224. Ravaioli A., Tassinari D. Staging of breast cancer: recommended standards // Ann. of oncology.- 2000.- Vol. 11, Suppl. 3.- P.3-6.

225. Ring A.E., Smith I.E., Ashley S., et al. Oestrogen receptor status, pathological complete response and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer // Br. J. Cancer.- 2004,- N 12.- P.2012-2017.

226. Rostami M., Tateyama S., Uchida K. et al.-Tumors in domestic animals examined during a ten-year period (1980 to 1989) a: Miyazaki University//J. of Veterinary Medical Science.-1994.-v.56.-p.403-405.

227. Rubin I., Yarden Y. The basic biology of ITER 2 // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.3-8.

228. Rutteman G.R. 1992. Contraceptive steroids and the mammary gland: Is there hazard? Insights from animal studies. Breast Cancer Research and Treatment. 23: 29-41

229. Rutteman GR, Misdorp W, Blankenstein NMA, Van den Brom WE: Estrogen (ER) and progestin receptors (PR) in mammary tissue of the female dog: different receptor profile in non-malignant and malignant stages. Br J Cancer 58:594-599,1988

230. Sarli G., Preziosi R., Benazzi C. et al.-Prognostic value of histologic stage and proliferative activity in canine malignant mammary tumors//J. Vet. Diagn. Invest.-2002.-v.14.-p.25-34.

231. Sartin EA, Barnes S, Kwapien R, Wolfe LG: Estrogen and progesterone receptor status of mammary carcinomas and correlation with clinical outcome in dog. Am J Vet Res 53:2196-2200,1992

232. Schaller G., Evers K., Papadopoulos S. et al. Current use of HER 2 tests // Ann. of oncology.- 2001,- Vol. 12, Suppl. 1.- P.97-100.

233. Selman P.J., Mol J.A., Rutteman G.R., Rijnberk A. 1991. Progestins and growth hormone excess in the dog. Acta Endocrinol (Copenhague). 125, 42-47.

234. Selman P.J., Mol J.A., Rutteman G.R., van Garderen E. 1994. Progestin-induced growth hormone excess in the dog originates in the mammary gland. Endocrinol 134: 287-292

235. Shahab N., Haider S. Is docetaxel now an essential component of neoadjuvant breast chemotherapy? // J. Clin. Oncol.- 2004,- N 4.- P. 1766-1767.

236. Simeonov R., Stoikov D.-Study on the correlation between the cytological and histological tests in the diagnostics of canine spontaneous mammary neoplasms//Bulgarian

237. Journal of Veterinary Medicine-2006.-v.9.-№3.-p.211-219.

238. Smith I. Future direction in the adjuvant treatment of breast cancer: The role of trastuzumab // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.75-79.

239. Sorenmo K.-Canine mammary gland tumors//Veterinary Clinics of North America.

240. Small Animal Practice.-2003.-v.33.-p.573-596.

241. Spieimann M., Dorval Т., Turpin F. et al. Phase II trial of vinorelbine/doxorubicin as first-line therapy of advanced breast cancer // J. Clin. Oncol.- 1994.- N 9.- P. 1764-1770.

242. Steger G.G., Wenzel C., Bartsch R. et al. Preliminary results of a pilot-trial with trastuzumab + weekly epidoxorubicin/docetaxel in the neoadjuvant treatment of primary, operable breast cancer // The Breast.- 2003,- Vol. 12, Suppl. 1,- P. S39.

243. Summary of Cancer Surveillance and Registry Project from the Cornell University

244. College of Veterinary Medicine.-ed. Dr. Rodney P.//Lippincott.-Raven.-2004.-p.678.

245. Tanvetyanon Т., Clark J.I., Campbell S.C., Lo S.S. Neoadjuvant therapy: an emerging concept in oncology // South Med. J.- 2005,- N 3.- P.338-344.

246. Taucher S., Rudas M., Mader R.M. et al. Prognostic markers in breast cancer: the reliability of Her2/neu status in core needle biopsy of 325 patients with primary breast cancer // Wien. Klin. Wochenschr.- 2004,-N 1-2,- P.26-31.

247. Trudeau M., Shelley W., Sinclair S., Brouwers M. Cancer Guidelines: An Initiative of the Program in Evidence-Based Care (PEBC), Breast Cancer Disease Site Group (BCDSG) at Cancer Care Ontario (CCO) // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S47.

248. Valagussa P. HER 2 status: A statistician's view // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.29-34.263. van de Vijver M.J. Biological Variables and Prognosis of DCIS // The Breast.- 2005.-Vol. 14, Suppl. 1.- P. S7.

249. Van Dreumel A., Lumb G.-Histological Grading and Prognosis in Dogs with Mammary Carcinomas: Application of a Human Grading Method//J. Сотр. Path.-2005.-v.l33.p.246-252.

250. Van Garderen E., De Wit M., Voorhout W.F., Rutteman G.R., Mol J.A., Nederbragt H., Misdorp W. 1997. Expression of growth hormone in canine mammary tissue and mammary tumors. Am J Pathol. 150(3): 1037-1047

251. Veronesi U., Bonadonna G., Zurrida S. et al.-Conservation surgery after primary chemotherapy in large carcinomas of the breast//Ann. Surg.-1995.-v.222.-№5.-p.612-618.

252. Vol'pin M.E., Vorozhtsov G.N., Gerasimova G.K. Agent for tumor growth suppressing, Патент РФ № 2106146, 1997, US Patent 6,004,953. Dec. 21, 1999

253. Vuaroqueaux V., Zanetti H., Labuhn M. et al. Early detection of breast cancer in core biopsies by means of quantitative RT-PCR// The Breast.- 2005,- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S51.

254. Wagnerov M., Andrasina I., Sokol L. et al. Docetaxel (TXT) plus doxorubicin (DOX) as neoadjuvant chemotherapy (NCT) in locally advanced inoperable stage III breast cancer (LAIBC) // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P.S33.

255. Waldron DR: 2001. Diagnosis and surgical management of mammary neoplasia in dogs and cats. Vet Med 96: 943-948

256. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al.-Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel

257. Project B-18//J. Natl. Cancer Inst. Monogr.-2001.-v.30.-p.96-102.

258. Wong Z.W., Ellis M.J. Neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer: an overlooked option? // Oncology (Huntingt).- 2004.- N 4.- P.411-420.

259. Yamagami,T., Kobayashi, T.,Takahashi,K.and Sugiyama, M. (1996). Prognosis for canine malignant mammary tumors based on TNM and histologic classification. Journal of Veterinary Medical Science, 58,1079-1083.

260. Yardley D., Whitworth P., Greco F. et al. Gemcitabine, epirubicin, and docetaxel (GED) as neoadjuvant therapy. Updated results from a multicenter phase II trial in locally advanced breast cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S41.

261. Yardley D.A. Integrating gemcitabine into breast cancer therapy // Oncology (Huntingt).- 2004.- N 14,- P.37-48.

262. Yarnold J. Radiation in the Context of multidisciplinary approaches: locally advanceddisease // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S8.

263. Yaul T. Brain as a sanctuary site for early relapse in patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S43.

264. Zambetti M., Oriana S., Terenziani M. et al.-Combined modality treatment in locally advanced breast cancer (LABC) with anthracycline primary chemotherapy (PC)//Proc. ASCO.-1997.-v.16.-p.699.

265. Zatloukal J., Loranzova F. Tich A. et al.-Breed and Age as Risk Factors for Canine

266. Mammary Tumours//Bulg. J. of Vet. Med.-2006.-v.9.-№3.-p.211-219.

267. Zhao J., Wu Y.L., Wang Y.D. et al. Effects of neoadjuvant chemotherapy on estrogen and progesterone receptors and HER-2 in breast cancer // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao.- 2004.-N 12.- P.1437-1439.

Информация о работе

Калишьян, Михаил Сергеевич
кандидата биологических наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.04

Диссертация

Неоадъювантная комбинированная химиотерапия рака молочной железы животных с использованием адриамицина, циклофосфамида и бинарной каталитической системы "Терафтал+аскорбиновая кислота" - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы