Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Цитофотометрический анализ функционального состояния клеточных популяций в норме и при канцерогенезе

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Шабалкин, Павел Игоревич

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Результаты собственных исследований.

2.1. Материалы и методы исследования.

2.2. Анализ функционального состояния клеточных популяций в норме и при опухолевом росте.

2.2.1. Экспериментальные подходы к определению порога перехода биосистемы из одного качественного состояния в другое.

2.2.1.а. Определение момента перехода организма из одного периода развития в другой по уровню функциональной активности генома клеток.

2.2.1.6. Характеристика функционального состояния клеточной популяции в норме, при доброкачественной и злокачественной формах эпителиальных новообразований толстой кишки.

2.3. Взаимоотношение между опухолью и органами в организме - опухоленосителе.

2.3.1. Изменение функциональных отношений между органами в организме-опухоленосителе под влиянием перевиваемой опухоли.

2.3.2. Изменение функциональных связей между органами организма-опухоленосителя на разных этапах роста опухоли.

2.3.2.а. Изменение функциональных связей между органами и опухолью в организме через 2-4-6 дней после перевивки лимфоидного лейкоза L-1210.

2.3.2.6. Характер функциональных связей между органами в организме-опухоленосителе через 8 - 16 - 24 дня после перевивки карциномы легкого Льюис (KJIJ1).

Введение Диссертация по биологии, на тему "Цитофотометрический анализ функционального состояния клеточных популяций в норме и при канцерогенезе"

Актуальность проблемы. Изучение ключевых вопросов опухолевого роста необходимо для понимания принципов, лежащих в основе профилактики, диагностики и лечения онкологических заболеваний. Вместе с тем решение данной проблемы во многом зависит от определения момента перестройки в организме нормальной клеточной популяции органа/ткани в качественно новое состояние, соответствующее в данном случае опухолевому росту. Так как «пороговые механизмы свойственны всем процессам, протекающим в мире» [57], то задача поиска количественного показателя, определяющего переход любой многокомпонентной системы из одного качественного состояния в другое, в первую очередь, касается проблемы неопластического роста в организме. Известно, что в организме всегда появляются патологические клетки, однако их присутствие служит лишь предпосылкой возникновения неопластического процесса, условием, необходимым для его развития, является накопление в органе/ткани определенного количества трансформированных клеток.

Наличие определенной «критической массы» клеток [109J, необходимой для перехода популяции из одного функционального состояния в качественно иное, является, с нашей точки зрения, общим принципом, обусловливающим рост и развитие организма как в условиях нормы, так и при патологии. Однако, прямых доказательств существования меры, определяющей момент перехода биологической системы в качественно новое состояние, до сих пор не найдено. Хотя косвенные данные имеются [109,111]. Нам представляется возможным найти его, если рассматривать многоклеточный организм как сообщество клеток, состоящее из потомков одной материнской клетки (зиготы), отличающихся друг от друга только по функциональной активности их генома, так как от дифференциальной активности генов зависит функциональное состояние клеточной популяции. В этом случае необходимо знать как минимум два параметра:

1) критерий функционального состояния клеток;

2) количество клеток популяции, которые к моменту перехода популяции в качественно новое состояние отклонились по своему функциональному состоянию от клеток этой популяции до перехода.

Последний показатель и будет являться мерой перехода биологической системы из одного качественного состояния в другое.

Установление границы перехода популяции клеток в новое качественное состояние даст возможность подойти к изучению проблемы канцерогенеза с новых позиций, касающихся особенностей выявления путей развития злокачественного процесса, свойственных, с одной стороны, первичному очагу малигнизации, а с другой - реакциям органов и тканей организма-опухоленосителя на эффект присутствия опухоли. Совершенно очевидно, что присутствие в органе/ткани определенного количества трансформированных клеток вызывает нарушения физиологических процессов в очаге поражения. Это подразумевает, что опухолевый рост первоначально является, по большей части, «местным процессом» [44; 112]. В то же время, клинические и экспериментальные данные свидетельствуют, что со временем нарушения физиологических процессов затрагивают не только первичный очаг поражения, но и другие органы/ткани организма, ведущие в конечном счете к нарушению гомеостаза организма [44;106;113;154]. Другими словами, канцерогенез - это многоэтапный процесс, проходящий через предзлокачественные повреждения органов и систем [63; 185]. С точки зрения А.Д.Сперанского [82], «патология не только расстройство, не только нарушения нормально существующих связей, но и создание новых отношений, которых не знает физиология». Это диктует необходимость изучения взаимоотношений между опухолью и отдаленными от первичного очага поражения органами/тканями организма-опухоленосителя.

Тот факт, что при патологическом процессе имеет место нарушение регуляции метаболизма и функций организма, говорит о том, что мы имеем дело с дизрегуляционной патологией [49], в основе которой лежат, как известно, два механизма функциональных расстройств:

1) нарушение и выпадение функций вследствие морфологических дефектов и

2) патологии вследствие дизрегуляции.

Второй механизм, по-видимому, преобладает в природе и связан с эпигеномной изменчивостью, обусловленной репрограммированием под влиянием опухоли работы генома клеток в отдаленных органах и тканях организма-опухоленосителя. Так как в норме органы и ткани организма находятся во взаимодействии друг с другом и функционируют в условиях строго выверенных интервалов времени, то появление в организме опухоли должно приводить к изменению функциональных отношений между органами в организме-хозяине. Однако пути осуществления такого влияния должным образом не изучены, хотя подходы в определенной степени уже определены [107].

Цель работы. Изучить с помощью количественных методов гистохимии закономерности перехода клеточной популяции в качественно новое состояние в условиях нормы и при канцерогенезе.

Задачи исследования. Для достижения поставленных целей требуется решить следующие задачи:

1) на примере изучения ранних стадий развития( бластула —> гаструла —» личинка) эмбрионов морской звезды Asterias rubens получить доказательства существования количественного показателя, определяющего порог перехода биологической системы из одной стадии развития в другую;

2) изучить закономерности перехода нормальной клеточной популяции в патологическую на примере исследования эпителиальных новообразований толстой кишки больных (норма -» полип -» рак толстой кишки);

3) исследовать взаимосвязи между опухолями разного гистогенеза и органами организма-опухоленосителя;

4) изучить, изменяется ли во время развития опухоли степень чувствительности к ней органов и тканей организма-опухоленосителя.

Научная новизна. Впервые охарактеризованы количественные отношения содержания гистонов и ДНК на протяжении эмбрионального развития морской звезды, в нормальных дефинитивных тканях млекопитающих и в процессе их злокачественной трансформации. Впервые получены достоверные свидетельства существования количественного показателя, определяющего порог перехода клеточной системы из одного качественного состояния в другое. Наряду с этим, впервые показано, что генерализация неопластического процесса в организме включает в себя: прямое действие опухоли на орган-мишень, что приводит к появлению в пораженном органе «преобразованных» клеток, функциональная характеристика которых отличается от нормы;

- опосредованное действие опухоли, заключающееся в изменении функционального состояния клеточных популяций других («отдаленных») органов под влиянием «преобразованных» клеток пораженного органа-мишени.

Практическая значимость. Установление момента перехода нормальной клеточной популяции в качественно новое состояние позволяет идентифицировать этот переход (для онкологии — прогнозировать развитие опухоли или рецидива), что имеет большое значение для практической медицины. Установление критической точки перестройки нормальной клеточной популяции в направлении развития патологического процесса, позволит предупредить развитие рецидива или малигнизации в предраковых состояниях, т.к. появляется возможность начинать лечение больного раньше, чем патологические изменения в популяции клеток органа или ткани больного приобретут необратимый характер. Это, в свою очередь, будет способствовать снижению дозовой терапевтической нагрузки на пациента, что положительно отразится как на организме больного, так и на бюджете медицинского учреждения. Получив возможность предупреждать рецидив заболевания, можно поддерживать организм больного в состоянии ремиссии в течение длительного времени.

Установление того факта, что степень участия опухоли в генерализации неопластического процесса в организме определяется, с одной стороны: ее участием в изменении функционального состояния популяции клеток органов-мишеней, а с другой - реакциями пораженного организма, имеет важное значение для раскрытия механизмов патогенеза неопластического роста и терапии злокачественных новообразований на различных уровнях интеграции организма (клетка - функциональный элемент — орган - функциональная система - целостный организм). Анализ результатов, касающихся изучения нормальной и опухолевой популяций по модальному классу функционально активных клеток указывает не только на особенности развития опухолевого процесса в организме, но и дает прогностическую характеристику эффективности химиолучевой терапии при онкогенезе.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, включая 14 таблиц, 19 рисунков, состоит из введения, 1 главы литературного обзора, 1 главы собственных исследований с обсуждением полученных результатов, заключения и выводов. Библиография содержит 194 источника литературы отечественных и зарубежных авторов, из них: отечественных - 121, зарубежных - 73.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Шабалкин, Павел Игоревич

Выводы.

1. На основании цитофотометрического определения отношения количества гистонов и ДНК в клетках, на ранних стадиях развития (бластула -» гаструла —> личинка) эмбрионов морской звезды получены доказательства существования количественного показателя, определяющего порог перехода клеточной системы из одной стадии развития в другую.

2. На основании данных, полученных при изучении функционального состояния клеточных популяций у больных с доброкачественной и злокачественной формами эпителиальных новообразований толстой кишки, установлено, что неопластический процесс проявляется при переходе клеточной популяции из одного качественного состояния в другое при наличии в ней 1/3 функционально измененных клеток.

3. На моделях перевиваемых опухолей разного гистогенеза показано, что под влиянием опухоли в организме изменяются функциональные отношения между органами, обусловленные исчезновением одних функциональных связей и появлением новых в результате изменения функционального состояния генома клеток. I

4. В процессе развития опухоли в организме происходит изменение чувствительности к ней органов и тканей организма-опухоленосителя.

5. Генерализация неопластического процесса в организме включает в себя:

- прямое действие опухоли на орган-мишень, что приводит к появлению в пораженном органе «преобразованных» клеток, которые отличаются от нормы по своей функциональной характеристике.

- опосредованное действие опухоли, заключающееся в изменении функционального состояния клеточных популяций других органов иод влиянием «преобразованных» клеток пораженного органа-мишени.

Заключение.

Цитофотометрический анализ морфофункционального состояния клеточных популяций в норме и при опухолевом росте показал, что результаты проведенных исследований полностью вписываются в концепцию дизрегуляционной патологии Г.Н.Крыжановского, начиная со значения «меры» как фактора, отражающего механизм регуляции в осуществлении функций организма, и кончая дизрегуляционной патологией интегративных систем.

Более того, литературные и собственные данные указывают на то, что найденный экспериментальным путем количественный показатель перехода системы из одного в качественно иное состояние является мерой, свойственной как неживой, так и живой природе. Иначе говоря, прослеживается прямая связь от элементарных звеньев неживой природы до сложных многокомпонентных систем: зависимость структуры жидкокристаллического химического полимера от 30%-ной концентрации, входящих в его структуру мономеров [95] —> перестройка структуры ДНК-носителя генетической информации в живой клетке в условиях увеличения на 30% количества ГЦ - пар в ДНК [169] —> изменение функций живой клетки в зависимости от концентрации химических компонентов, участвующих в метаболических процессах клетки: АТФ [114] —» изменение функционального состояния клеточной популяции [119; 120] —> перестройка функциональных систем организма [собственные данные]. Причем последние два структурно-функциональных уровня живой системы связаны с наличием в этих системах не менее 1/3 функционально измененных клеток.

Все это указывает на то, что, хотя проблема перехода системы из одного качественного состояния в другое еще не решена полностью, однако, имеющиеся факты свидетельствуют о реальности выдвинутой рабочей гипотезы, согласно которой любая система переходит в качественно новое состояние, если количество составляющих ее элементов изменяется не менее чем на 1/3 относительно числа элементов предыдущего состояния системы [ 102; 107].

Относительно возникновения и развития неопластического процесса в организме имеющиеся данные [43;44; 106; 111 - 114] свидетельствуют, что со временем патологические нарушения физиологических процессов затрагивают не только первичный очаг поражения, но и другие органы/ткани организма. Из чего следует, что первоначально локализованный в одном органе патологический процесс в дальнейшем перерастает в «системное» заболевание, вызывающее сдвиги физиологических процессов в других органах, ведущее, в конечном счете, к нарушению гомеостаза организма. Например, нарушение метаболизма тирозина, возникшее в результате недостаточности некоторых ферментов в организме, служит пусковым механизмом развития ряда опухолей человека [4].

Перехват опухолевыми клетками у нормальных клеток предшественников пиримидиновых нуклеотидов [22], то есть удовлетворение опухолью своих потребностей в пластическом материале за счет организма в ущерб ему, также указывают, что основным следствием патологических нарушений является процесс десинхронизации метаболизма в организме. Вместе с тем, условия, способствующие развитию неопластического процесса в организме еще далеки от понимания. Это хорошо видно на примере изучения действия опухолей различного гистогенеза на органы организма-опухоленосителя.

Литературные и собственные данные говорят о том, что «системное» влияние опухоли на организм характеризуется рядом особых свойств.

Так, если в норме в основе регуляторного механизма функционирования органов лежит принцип обратной связи, т.е. когда один орган оказывает влияние на другой в одном направлении, то второй действует на первый в противоположном направлении. В условиях действия на организм опухоли этот механизм нарушается. Характер нарушений заключается в следующем.

Во-первых, различающиеся по гистогенезу опухоли обладают избирательностью действия на разные органы/ткани организма-хозяина, т.е. разные типы опухолей либо оказывают неодинаковое влияние на орган или органы организма-опухоленосителя, либо не влияют совсем. Иначе говоря, существует принцип «соответствия органа и опухоли», согласно которому опухоль оказывает влияние на орган в том случае, если в опухоли присутствует 1/3 и более клеток, идентичных по уровню функциональной активности своего генома клеткам этого органа. Реализация механизма данного принципа связана с переключением работы этого органа/ткани в организме-хозяине на новый функциональный режим. Например, в сторону активации процессов, характерных для эмбрионального пути развития, т.е. в сторону дедифференцировки клеток, или, наоборот, в сторону повышения степени дифференцировки. В этом смысле выбор нового направления функционирования органа будет зависеть от расположения опухолевых клеток относительно модального класса клеток нормального органа.

Во-вторых, под влиянием опухоли в организме происходят изменения функциональных отношений между органами, обусловленные исчезновением одних видов функциональных связей и появлением новых в результате изменения функционального состояния генома клеток.

В-третьих, в процессе развития опухоли в организме происходит изменение спектра чувствительности к ней органов и тканей организма-опухоленосителя, что определяется, по-видимому, изменением концентрации факторов регуляции в системе опухоль — организм под влиянием не менее чем 1/3 элементов системы, участвующих в этом процессе.

В-четвертых, генерализация неопластического процесса в организме включает в себя:

- прямое, т.е. непосредственное действие опухоли на орган-мишень, что приводит к появлению в органе-мишени субпопуляции преобразованных («дефектных») клеток, т.е. клеток, отличающихся от клеточной популяции данного органа по функциональной характеристике (уровню функциональной активности своего генома);

- опосредованное действие опухоли, заключающееся в изменении функционального состояния клеточных популяций других органов под влиянием преобразованных клеток пораженного органа-мишени.

При этом опухоль выполняет в организме, наряду с другими оказываемыми ею эффектами, и функцию триггерного фактора, индуцирующего изменение функционального состояния генома клеток в органе-мишени, после чего развитие опухолевого процесса в организме идет с участием «преобразованных» клеток одних органов, вызывающих трансформацию клеток в других органах. Это со временем приводит к каскаду нарушений функциональных связей в большинстве систем организма и, в конечном счете, к сбою скоординированной во времени работы цепи метаболических процессов всего организма.

Все вышесказанное указывает на необходимость изучения механизмов повреждений с перспективой теоретического обоснования подходов к восстановлению структуры и функций органов-мишеней.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Шабалкин, Павел Игоревич, Москва

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М., 1980

2. Адо А.Д. Патологическая физиология. М., 2000. стр.79 №1

3. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М., 1975

4. Байкова В.Н., Дурнов Л.А., Раушенбах М.О. Значение нарушений метаболизма тирозина в развитии опухолей у детей. Тр. IX конф. Онкологии Молдовы. Кишинев, 1995 с. 317 - 323

5. Бартельс П. Чувствительность методов микроспектрофотометрии и интерференционной микроскопии и оценка результатов измерений. В кн.: Введение в количественную цитохимию. М., 1968 с. 92 — 102

6. Белостоцкий Н.И. Дизрегуляционные изменения и формирование язв в слизистой оболочке желудка. Тр. III Росс, конгр. по патофизиологии, М., 2004-с. 148

7. Блинов В.А., Шапот B.C. Роль глюконеогенеза в поддержании нормогликемии в организме животных с перевиваемыми опухолями. Вопр. онкол. 1974 т. 20, - с. 60

8. Бовыкин С.Г., Усаченко С.И., Заленский А.Ю., Мирзабеков А.Д. Структура нуклеосом и организация межнуклеосомной ДНК в хроматине. //Мол. Биол. 1988. - Т. 22, № 2. - С. 517 - 530.

9. Ю.Большая сов. энцикл. (БСЭ). М., 1976 - Т. 23 - С. 46311 .БСЭ. М. 1976, - Т. 23. - С. 464

10. Бол. Мед. энцикл. -М., 1985, Т. 26. С. 455

11. Боннер Д. и Хуанг Р. Гиетоны как специфические репрессоры синтеза РНК в хромосомах. В сб. «Гиетоны и перенос генетической информации». М., 1968. - С. 28 - 58

12. Борзенок С. А. Адреналиновый тест новый скрининговый неинвазивный способ определения жизнеспособности трансплантатов донорской роговицы. //Тр. III Росс, конгр. по патофизиологии. М., 2004,-С. 220-221

13. Бахтин Ю.Б., Швембергер И.Н. Эволюция клеточных популяций рабдомиосарком крысы. II. Изменчивость при длительном пассировании. //Цитология, 1968. Т. 10. - № 5, - С. 617 - 635

14. Вахтин Ю.Б., Щвембергер И.Н. Количественная характеристика эпигенетической изменчивости клеточных элементов рабдомиосарком.

15. Цитология. 1973. - Т. 15. - № 2., - С. 201 -210

16. Бахтин Ю.Б. Генетика соматических клеток. -JI., 1974.

17. Виленкин Н.Я. Популярная комбинаторика. М., 1975

18. Владимиров Ю.А. Общая патология клетки. // В кн. «Патологическая физиология». М., 2000, С. 16 - 43.

19. Власов Т.Д. Патофизиология опухолевого роста. — СПб., 1998.

20. Волкова Е.С., Байматов В.Н., Каримов Ф.А., Нарежная И.II., Байматов Н.В. Морфофункциональные изменения при экспериментальной и спонтанной патологии печени. // Тр. III Росс. Конгр. по патофизиологии, М., 2004, С. 249

21. Ворновицкая Г.И., Корбух А.И., Попова О.П., Шапот B.C. Метаболизм тимидина в гепатомах и лимфоидных тканях организма с опухолью. //Эксп. Онкол. 1982 Т. 4. - № 1 - С. 25 - 28.

22. Воронин Е.И., Березкин М.В., Воронина О.Ю. Изменение структуры ритма сердца при патологии органов дыхания. //Тр. III Росс, конгр. по патофизиологии, М., 2004. — С. 164

23. Гельштейн В.И. Прогрессия перевиваемых мышиных гепатом. //Цитология. 1971.-Т. 13. -№ 1,-С.З- 14

24. Георгиев Г.П. Гены высших организмов и их экспрессия. М., 1989.

25. Гилберт С. Биология развития. М., 1993.

26. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В., Хлусов И.А. Динамическая теория регуляции кроветворения. //Тр. II Росс, конгр. по патофизиологии, М., 2000, С. 90

27. Графова Г.Я. Цитоархитектоника эпидермиса и эпидермальные пролиферативные единицы (ЭПЕ). //Архив анат.,1982, № 4, С. 73 - 85.

28. Губин Д.Г., Губин Г.Д. От молекулярно-генетического до системного уровня развития десинхроза. // Тр. IIocc. Конгр. по патофизиологии — М., 2000, С, 249.

29. Гусев М.В., Королев Ю.Н. Эволюция и открытость живых систем (о взаимодействии теории и эксперимента). //Вестник МГУ, сер. 16. биол. 2004. - № 3, - С. 3 - 12

30. Даниленко В.И. Системный анализ морфогенеза рака молочной железы. Автореф. Дисс.докт.мед.наук. -М., 1983.

31. Дерижанова И.С. О значении эндокринной дифференцировкирака легкого, желудка, толстой и тонкой кишки, поджелудочной железы. Тр. I съезда онкоогов СНГ. М., 1996, Т. 1, - С. 119.

32. Дондуа А.К. Теория зародышевых листков: дискуссионные аспекты Онтогенез. 1994. - Т. 25, - № 6. - С. 68 - 76.

33. Епифанова О.И., Терских В.В., Полуновский В.А. Регуляторные механизмы пролиферации клеток. // В кн.: Общие проблемы физико-химической биологии. //Итоги науки и техники. -М. 1989. - Т. 10.

34. Жданова Е.В. Патогенетическое обоснование хронодиагностики дефицита железа у женщин детородного возраста. // Тр. II Росс, конгр. по патофизиологии М., 2000. - С. 249 - 250.

35. Животовский Б. Апоптоз при раке. //Тр. I съезда онкол. СНГ., М., -1996 4.1-С. 172

36. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М., 2004.

37. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические исследования онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста в клинической практике. //В сб. «Канцерогенез», М., 2004. С. 513 - 539ч

38. Зенгбуш П. Молекулярная и клеточная биология. — М.: Наука, 1982. — Т.З.

39. Имянитов Е.Н. Молекулярный патогенез рака молочной железы. // Тр. VIII Росс, онкол. конгр. М., 2004. - С. 145 - 146

40. Кавецкий Р. Е. Пути развития современной онкологии. — Киев, 1970.

41. Кавецкий Р. Е. Взаимодействие организма и опухоли. — Киев, 1977.

42. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, ноаве подходы к терапии. // В сб. «Канцерогенез», М., 2004. С. 429 - 448.

43. Кирзон С. С. Фенотипические, функциональные и внутриядерные характеристики иммунокомпетентных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях: Автореферат Дисс. докт. биол. наук. — М., 1992.

44. Козлов А. М., Софьина 3. П. Частота, сроки и тип метастазирования различных перевиваемых опухолей мышей. //Бюлл. эксп. биол. — 1978. —№ 2. —С. 715—717.

45. Копнин Б. П. Механизмы возникновения и профессии опухолей при нарушениях р 53. Тр. I съезда онкологов СНГ. — Москва, 3—6 дек. 1996. — Ч. I. —С. 186.

46. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. //Патогенез. 2004 - № 1 -С. 21 -29.

47. Лагучев С. С. Гормоны и митотический цикл. — М.: Медицина, 1975.

48. Лазебник Ю. Может ли биолог починить радиоприемник, или что я понял, изучая апоптоз. //Биохимия. — 2004. — Т. 69 вып. 12. — С. 1720 1724

49. Ленинджер А. Биохимия. М., 1976.

50. Летучая Ф. М., Кетлинская С. А. Становление "функциональных единиц" эпидермиса крыс в процессе его гистогенеза. //Цитология. — 1980. — Т. 22, №2. —С. 176—181.

51. Луценко С.В., Киселев С.М., Северин С.Е. Молекулярные механизма опухолевого ангиогенеза. //Биохимия, 2003 Т. 68. - № 3. - С. 349 - 365

52. Мелехова О.П. Время как фактор развития. // В сб. «Пространственно-временная организация онтогенеза». М., МГУ, 1998 С. 24 - 39.

53. Минаев В.И., Шабалкин И.П., Ягубов А.С. Характер развития неопластического процесса в организме под влиянием перевиваемой опухоли. // Вестник ОНЦ РАМН. 1999. - № 4. - С. 14 - 19.

54. Моисеев И.Н. Алгоритмы развития. М., 1987.

55. Моисеев С.И., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С. Возможности химиотерапии острых лимфобластных лейкозов у взрослых.

56. Гепатол. и трансфузиол. 2001. - Т. 46. - № 2. - С. 9 - 14

57. Никитин Е.А. Патогенез зрелоклеточных лимфатических опухолей. //Тр. VIII Росс, онкол. конгресса. М., 2004. С. 65 - 70.

58. Носов Д.А. Механизмы регуляции внутриклеточной передачи сигнала и апоптоза: успехи и неудачи целенаправленной терапии. // Тр. VIII Росс, онкол. конгр. М., 2004. С. 61 - 65.

59. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Дизрегуляционные анемии. // Тр. III Росс, конгр. по патофизиол. М., 2004. С. 72.

60. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М., 1995.

61. Пальцев М.А. Молекулярная медицина: достижения и перспективы. //Молек. Медицина, 2004 № 4 - С. 3 - 8

62. Пинчук В. Г., Бережная Н. М. Биологические особенности опухолевых клеток: роль в характере взаимодействия с лимфоцитами и ответе на различные иммуномодуляторы. Тр. I съезда онкологов СНГ. — Москва, 3—6 дек. 1996, —Ч.1. —С. 182.

63. Порошенко Г. Г. Функционально-структурные изменения хромосом на протяжении митотического цикла. В сб. "Итоги науки", 1977. — N 2. — С. 47—68.

64. Пытьева Н.Ф., Голиченков В.А. Проблемы и возможные перспективы математического моделирования эмбрионального развития.

65. В сб. «Прстранственно-временная организация онтогенеза. М., 1998. С. 39 -47.

66. Рапопорт И.А. Феногенетический анализ независимой и зависимой дифференцировки. //онтогенез. 1992 - Т. 23 - № 6 — С. 672 — 682.

67. Романов Ю.А., Маркина В.В. Теория пространственно-временной организации морфофункциональных систем организма и ее значение для понимания их деятельности. // В кн. «Пространственно-временная организация онтогенеза», М., 1998, С. 5 - 17.

68. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Степовая Е.А. Изменение структуры метаболизма и функции эритроцита при болезнях разного генеза — типовой патологический процесс. // Тр. III Росс, конгр. по патофизиол. М., 2004. — С.74.

69. Савостьянов Г. А. Канцерогенез: нарушение клеток или морфофункциональных единиц? //Цитология. — 1988. — Т. 30, № 9. — С. 1144.

70. Савостьянов Г. А. Исследование процессов специализации и интеграции клеток и морфогенез эпителия в норме и патологии. Автореф. Дисс. . докт. мед. наук — М., 1993.

71. Савостьянов Г.А. Теория пространственной оргнанизации эпителиальных пластов (на примере нейроэпителиев). // Морфология. 2001 - Т. 120. - № 5. -С. 18-30.

72. Садовникова Е.Ю., Стрельникова Т.Е., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. // Терапевт, арх. 2001, в. 73 - № 7 - С. 34 - 40.

73. Салганик Р.И. Генетическая индукция в сообществах дифференцированных клеток. // Тез. 5 Всесоюзн. симп. «Структура и функции клеточного ядра». Новосибирск. 1975 - С. 41 - 42.

74. Салганик Р. И. Генетическая индукция в сообществах дифференцированных клеток. Тез. 5 Всесоюз. симп. "Структура и функции клеточного ядра". — Новосибирск, 1975. — С. 41—42.

75. Сапожникова Н. А., Ромм Е. И., Иванов Г. С., Ткелашвили JI. К., Воробьев В. И. Сравнительное исследование нуклеосомных частиц хроматина нормальных и опухолевых клеток. //Мол. биол. — 1988. — Т. 22, №5. —С. 753—758.

76. Свердлов Ю.С. Патофизиология нервной системы. В кн.: Патологическая физиология. М., 2000, С. 334.78. Свердлов П.Г.

77. Физиология (механика) развития. JL, 1978. Т. 1.

78. Свердлов П.Г. Дифференциация путем движения и ее роль в онтогенезе. // Онтогенез. 1992. - Т. 23. - № 6 - С. 684 - 685.

79. Семиглазов В.Ф. Скрининг рака молочной железы. // Тр. VIII Росс, онкол. конгр. М., 2004. С. 101 - 105.

80. Советский энциклопед. Словарь. М., 1983 С. 984

81. Сперанский А.Д. Элементы построения теории медицины. М., JI., 1935, С. 328.

82. Стражевская Н.Б., Жданов Р.И., Кубатиев А.А. Структурная липидомика: ДНК-связанные липиды эухроматина, гетерохроматина и ядерного матрикса тимуса и печени крыс. // Патогенез. 2004. № 1. - С. 4 - 8.

83. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем. М., 1984.

84. Судаков К.В. Адаптивный результат в формировании функциональных систем организма. // Усп. совр. биол., 2004. Т. 124. - № 5. — С. 468 -471.

85. Таболин В.А., Неудахин Е.В. К вопросу о химиотерапии заболеваний у детей. // Тр. II Росс, конгр. по патофизиол. М., 2000, С. 254.

86. Татосян А.Г. Молекулярно-генетическме изменения в злокачественных клетках. // В сб. «Канцерогенез». М., 2004. С. 103 - 158.

87. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М., 1983.-С. 100- 101.

88. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. М., 1963.

89. Федоров В.И. Резервирование функционирующих структур и его значение в условиях напряженной деятельности физиологических систем.

90. Пат. Физиол., 1980. вып. 3. - С. 11 - 16.

91. Федоров В.Д., Дульцев Ю.В. Проктология. М., 1984.

92. Фель В. Я. Нарушение цитодифференцировки при малигнизации и проблема иммунного надзора. — J1.: Наука, 1977. — С. 185.

93. Фель В. Я. Антигенная дивергенция опухолевых клеток, обусловленная экспрессией гетероорганных антигенов, как проявление дисдифференцировки при канцерогенезе. //Цитология. — 1990. — Т. 32, № 5. — С. 407—421.

94. Флейшман Е.В. Практические выходы современной цитогенетики опухолей. // В сб. «Канцерогенез». М., 2004. С. 483 - 513

95. Фрейдзон Я.С., Шибаев В.П. Жидкокристаллические полимеры холестерического типа. // В кн. «Жидкокристаллические полимеры». М., 1988.-С. 245-291.

96. Хансон К. П. Роль апоптоза в канцерогенезе и терапии опухолей. Тр. I съезда онкологов СНГ. — Москва, 3—6 дек. 1996. — Ч. I. — С. 177.

97. Хетагурова Л.Г. Патологический десинхроз форма дизрегуляционной патологии. // Тр. III Росс, конгр. по патофизиол., М., 2004, - С. 174.

98. Черноглазова Е.В., Дбар Ж.Н., Степанова Е.В. Молекулярные механизмы опухолевого неоангиогенеза. // Усп. совр. биол. 2004. Т. 124, № 5, С. 480 -488.

99. Черданцев В.Г. Морфогенез и эволюция. М., 2003. - С. 13.

100. Шабалкин И.П. Роль процесса репарации в механизме возникновения патологических клеток при злокачественном росте.// Вонр. онкол. — 1996. Т. 42. - № 6.

101. Шабалкин И.П., Мамонтов С.Г. Количественный анализ функционального состояния клеточных популяций в норме, при патологии и экспериментальных воздействиях. // Вестник РГМУ. 1997. № 1 - С. 56 - 62.

102. Шабалкин И.П. Роль модального класса клеток в развитии неопластического процесса в организме. // Вопр. онкол. — 1997. Т. 43. - № 6 -С. 632-638.

103. Шабалкин И.П. Использование величины отношения гистон/ДНК в качестве критерия оценки функциональной активности генома клетки.

104. Цитология. 1998. - Т. 40 - № 1 - С. 106 - 115.

105. Шабалкин И.П., Шабалкин П.И. О механизмах клеточной дифференцировки. // В сб. «Пространственно-временная организация онтогенеза». М., 1998. С. 48 - 65.

106. Шабалкин И.П., Ягубов А.С. Некоторые закономерности возникновения и развития неопластического процесса в организме. // ДАН. 1998. — Т. 362, -№3.- С. 415 -420.

107. Шабалкин И.П. Динамика функционального состояния клеточных популяций в процессе раннего эмбриогенеза, нормального и опухолевого роста. // Автореф. Дисс.докт. биол. наук. -М., 1998.

108. Шабалкин И.П., Шабалкин П.И. Принцип «неэквивалентности», треугольник Паскаля и дифференцировка клеток. // Цитология. 1999. - Т. 41.-№ 10.-С. 848-856.

109. Шабалкин И.П., Ягубов А.С., Мамонтов С.Г., Шабалкин П.И. Роль количественного фактора в изменении функционального состояния популяции при нормальном и опухолевом росте. // ДАН. 1999. - Т. 365, - № 4.-С. 561 -567.

110. Шапот В. С. Биохимические аспекты опухолевого роста. — М., 1975.

111. Шапот В. С., Шелепов В. П. О взаимосвязях и пусковых механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме. //Архив патол. — 1983. — №8. — С. 3—12.

112. Швембергер И. Н. Рак и дифференцировка клетки. — Л. : Паука, 1976.

113. Шелепов В. П., Моисеев В. Л., Забойкин М. М., Чекулаев В. А., Лихтенштейн А. В., Шапот В. С. Изменения экспрессии некоторых генов в головном мозге крыс с перевиваемой асцитной гепатомой Зайдела. //Бюлл. эксп. биол. — 1989. — № 7. — С. 81—83.

114. Штоль А.В. Аргументы в пользу гипотезы порогового действия промышленных канцерогенов. // Мат. Всеросс. Конф. «Проблемы экологии человека». Архангельск, 2000. — С. 262 267.

115. Юхтин В.И. Полипы желудочно-кишечного тракта. М., 1978.

116. Явишева Т. М. Структурная организация эпителиального пласта в норме и при раке. (По данным автоматизированной морфометрии): Автореф. Дисс. докт. мед. наук. — М., 1994.

117. Явишева Т. М., Ягубов А. С. Количественная морфология клеток базального слоя многослойного эпителия роговицы мыши и раковой опухоли легкого человека. //Онтогенез. — 1996. — Т. 27, № 2. — С. 95—99.

118. Яковлев А. Ю. Динамическое резервирование гепатоцитов — механизм обеспечения специализированных функций регенерирующей печени. //Цитология. — 1979,— Т. 21, № 11. — С. 1243—1252.

119. Abelev g.I. Alpha-protein. // Adv. Cancer Res. 1971. - v. 14, - p. 295.

120. Adams R. L. P. Eukaryotic DNA methyltransferasses-structure and function. //Bio Essays. — 1995. — Vol. 17, N2. —P. 139—145.

121. Booth C. and Potten C.S. Gut instincts: thoughts on intestinal epitelian stemcells. // J. Clin. Invest. 2000. v. 105.-№ 11,-p. 1493- 1499.

122. Boyce B.F., Yoneda Т., Guise T.A. Factors regulating the grows of metastatic cancer in bone. // Endocr. Relat. Cancer. 1999 - v. 6 - № 3 - p. 333 - 347.

123. Carlo R., West J., Franklin W., Erickson P., Bemis L., Li E., Helfrich В., Bunn P.,Roche J., Brambilla E. Altered HOX and WNT7A axpression in human lung cancer. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000 v. 97 - № 23 - p. 12776 - 12781.

124. Cho K.W.Y. et al. Molecular nature of Spemanns organizer: the role of the Xenopus homeobox gene goosecoid. Cell. -1991- v.67-N6-p.-l 111-1120.

125. Christophers E., Wolff H. a. Laurence E. The formation of epidermal cell columns. // J. Invest. Dermatol., 1974 v. 62 - p. 555 — 559.

126. Coatesworts A.P., Tsikoudas A., MacLennan K. // J. Laringol. And Otol. 2002-v. 116- №4- p. 269-271/

127. Cornell R. A., Kimelman D. Combinatorial signaling in development //Bio Essays. — 1994. — Vol 16, N 8. — P. 577—581.

128. Davidson E. Lineage-specific gene exspression and the regulative capacities of the sea urchin embryo: a proposed mechanism. Development. 1989 v. 105 -p.421-445

129. Davidson E.H., McClay D.R., and Hood L. Regulatory gene networks and the properties of the developmental process. // PNAS, 2003 v. 100. - № 4, p. 1475 -1480.

130. Delwich R., Zamcheck N., Marson N. Carcinoembrionic antigen in pankreatits. // Cancer. 1973, - v. 31 - № 2, - p. 328 - 330/

131. Engle S.J., Houing J.B., Boivin G.P., Ormsby I., Gartside P.S., Doetsman T. Transforming growth factor Bj supresscs nonmetastatic colon cancer at an early stage of tumorigenesis. // Cancer Res. 1999. v. 59 - № 14 - p. 3379 - 3386/

132. Eshghabadi Mashallah, Shojania A., Majid Carr Jan. Isolated granulocytic sarcoma: report of a case and review of the literature. //J. Clin. Oncol. — 1986. — Vol. 4, N6. — 912—917.

133. Fox S.B. Angiogenesis in mammary tumors: Quantitation and relation to prognosis. // Vascular Morphogenesis in the Female Reproductive System. -Boston etc., 2001 p. 63 - 84.

134. Galdemard C., Yamagata H., Brison O., Lavialle C. Regulation of FGF 3 gene expression in tumoringenic and non-tumorigenie clones of a human colon carcinoma cell line. // J. Biol. Chem. 2000 - v. 275 - № 23 - p. 17364 - 17373/

135. Gimlich R.L., Gerhart J.C. Early cellular interactions promote embryonic axis formation in Xenopus Laevis. Develop. Biol. 1984 - v. 104 — p. 117-130

136. Gimlich R.L. Asquisition of developmental autonomy in the equatorial region of the Xenopus embrio. Develop. Biol. 1986-v. 116-p. 340-352

137. Grobstein C. Cytodifferentation and its control. // Sciense. 1964 - v. 143 — v. 3607-p. 643-650

138. Xu g., Chakraborty C., Lala P.K. Expression of TGF-P signaling genes in the normal, premalignant, and malignant human trophoblast: Loss of Smad3 in choriocarcinoma cells. // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2001 — v. 287. -№ 1 p. 47 - 55.

139. Hall J. M., Cole R. D. Modulation in proportions of HI histone subfractions by differential changes in synthesis and turnover during butyrate of neuroblastoma cells. //Biochemistry. — 1985. — Vol. 24, N 26. — P. 7765—7774.

140. Henner Wm. D., Evans A.J.,Hough K.M., Harris E.L., Lowe B.A., Beer T.M. Assotiation of codon 72 polymorphism of p55 with lower prostate cancer risk.

141. Prostate. 2001 v. 49 - № 4 - p. 263 - 266.

142. Huschtscha L. I., Jeitner Т. M., Andersson С. E., Bartier W. A., Tatersall M. H. N. Identification of opoptotic and necrotic human leukemic cells by flow cytometry.//Exp. Cell Res. — 1994. — Vol. 212, N 1. — P. 161—165.

143. Yin Jia jun. Song Yan. Zhongguo puwai jichu yu linchuang zazhi. // Clin. J. Bases. And Clin. In Gen. Sung. 2000 - v. 7 - № 5 p. 347 349.

144. Kahan B.W., Ephrussi B. Developmental potentialities of clonal in vitro cultures of mouse testicular teratomas. // J. Nat. Cancer Inst., 1970, 44, 5: 1015 -1036.

145. Kimura J. Progression of pulmonary tumor in mice. I. Histological studies of primary and transplanted pulmonary tumors. // Acta pathol. Japon. 1971. — v. 21. -№ l.-p. 13-56.

146. Lehman I.M., Speers W.C., Swartzendruber D.E. Differentiative and virologic studies of teratocarcinomas in vitro. // In : XI Internat. Congress. 1974. -Florencia. — Т. 1 p. 121.

147. Liddle G.W., Givens Y.K., Nicholson W.E., Island D.P. The ectopic ACTH syndrome.//Cancer Res., 1965., v. 25. - № 7. - p. 1057- 1061

148. Lillington D.M., Jaju R.J., Shankar A.G., Neat M., Kearney L., Young B.D., Saha V. Cytogenetic and molecular evidence of marrow involvement in extramedullary acute myeloid leukaemia. // Brit. J. Haematol. 2000 v. 110 - № 3 -p. 547-551/

149. Liss C., Fekete M. Jo., Hasima R., Lam C.D., Lingen M.W. Paracrine angiogenic loop between head-and-neck squamous-cell carcinomas and macrophages.//Int. J. Cancer. 2001 v. 93 -№6-p. 781 -785.

150. Liu W., Davis D.V., Ramires K., McConkey D.J., Ellis L.M. Endothelial cell apoptosis in inhibited by a soluble factor secreted by human colon cancer cells. //Int. J. Cancer 2001- v.92-№l-p.26-30.

151. Luo J., Quo P., Matsuda K., TruongN., Lee A., Chun C., Cheng S., Korc M. Pancreatic cancer cell-derived vascular endothelial growth factor is biologically active in vitro and enhances tumorigenicity in vivo.// Int. J. Cancer 2001- v.92-№3-p.361-369.

152. Mackenzie J. C. Ordered structure of the stratum corneal of mammalian skin. //Nature. — 1969. — Vol. 7922. — P. 781.

153. Mantredini R. et al. Induction of a functional vitamin D receptor in all-transretionic acid -induced monocytic differentiation of M2 type leukemic blast cells.//Cancer Res. 1999-V.59- №15-p.3803-3811.

154. Mangi M.H. , Newland A.C. Angiogenesis and angiogenic mediators in haemotological malignancies.// Brit. J. Haemotol. 2000-v. 111 -№ 1 -p.-43-51.

155. Meineke F.A., Potten C.S., Loeffler M. Cell migration and organization in the intestinal crypt using a lattice-free model. // Cell. Prolif. 2001.V.34. p. 253 - 266.

156. Mirzabecow A. D. Nucleosome structure. //Thends. Biochem. Sci. — 1981. — Vol. 6, N 9. — P. 340—342.

157. Munson P.L., Tashjian H.H., Levine L. Evidence for parathyroid hormone in nonparathyroid tumors associated with hipercalcemia.// Cancer res., 1965. — v.25 -№7-p. 1062- 1067/

158. Murata II., Kusuzaki K., Kuzuhara A. DNA ploidy alterations detected during dedifferentiation of periosteal chondrosarcoma. // Anticancer Res. 1999 v. 19 -№ 3 - p. 2285 - 2288.

159. Ostashevsky J. Y. Changes in chromatin loop conformation due to histone removal: Abstr. Keystone Symp Epigenet. Regul. Transcript., Hilton Head Island S. C., Apr. 4—10, 1995. //J. Cell Biochem. —1995. — Suppl. 216. — P. 171.

160. Pierse В., Verney E.L., Dixon F.J. The biology of testicular cancer. I. Behaviour after transplantation.// Cancer Res., 1957. v. 17. - № 1, - p. 134- 147.

161. Pierce G.B. Differentation and cancer. // In: Cell differentiation. Copenhagen. 1972-p. 109-114/

162. Pilet J., Brahms J. Dependence of В A conformational change in DNA on base composition. // Nature New Biol. 1972. - № 236. - p. 99 - 100/

163. Potten C. The epidermal proliferative unit (EPU). The possible role of the central babsal cell. // Cell Tissue Kinet. 1974 v. 7 - p. 77 - 88.

164. Raff M. Why are your cells waiting to Kill themselves? //MRC News. — 1995. —N66. —P. 28—30.

165. Roe F.J. Cancer as a disease of the whole organism. In: the biology of cancer. London, 1966.-p. 1 -32.

166. Rosenthal M.D., Wishnow R.M., Sato G.H. In vitro growth and diffenentiation of clonal populations of multipotential mouse cell derived from a transplantable testicular teratocarcinoma. // J. Nat. Cancer Inst. 1970. - v. 45. -№5,-p. 1001-1014.

167. Roux W. Gesammelte Abhandlungen Liber Entwichelungsmechanik der Organismen. Leipzip. W. Engelmann. — 1895. — Bd. 2. — S. 419—521.

168. Rowe P. M. Cell death according to plan. //Lancet. 1994. № 8925. — P. 812.

169. Samowitz W.S., Curtin К., Ma K., Edwards S., Schaffer D., Leppert M.F., Slattery M.L. Prognostic significance of P53 mutation in colon cancer at the population level. // Int. J. Cancer. 2002 v. 99 - № 4. - p. 597 - 602.

170. Sato K., Tsuiki S. Studies on the mechanism of glycogen storage in ascites hepatomas. // Cancer Res. 1972. - v. 32. - p. 1451.

171. Shigeishi H., Yokozaki H., Oue N., Kuniyasu H., Kondo Т., Ishikawa Т., Yasui W. Increased expression of Chk2 in human gastric carcinomas harboring P53 mutations. // Int. J. Cancer. 2002. v. 99. - № 1 - p. 58 - 62.

172. Silagi S., Bruce S. Suppression of malignancy and differentiation in melanotic melanoma cells. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1970. Vol. 66, N 1. — P. 72—78.

173. Sjaastag M. D., Angres В., Lewis R. S., Nelson W. J. Feedback regulation of cell-substratum adhesion by integrinmediated intracellular Ca2f signaling. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91, N 17. — P. 8214—8218.

174. Sperling J., Sperling R. Photochemical cross-linking of histons to DNA nucleosomes. //Nucl. acids Res. — 1978. — Vol. 5, N 8. — P. 2755—2773

175. Tabor L.The natural history of breast carcinoma what have we learned from screening? // Cancer. 1999. - v. 86. - p. 449 - 462.

176. Takeshima Y., Inai K. Genetic alteration in ovarian mucinous tumors with special reference to the histogenesis.//Act. Histochem. Et Cytochem. 2000-V.33-№2 p.-123-129.

177. Votrin 1.1., Basnakjan A. G., Khodarev N. N. Endodesoxyribonucleases: role in the cell and application in biology and medicine. In: Sov. Med. Rev. B. Physicochem. Asp. Med., ed. by Lopuchin. Harvvood publishiers. — 1987. — N 1. — P. 331—426.

178. Waclavicek M. et al. Calcium ionophore : A single reagent for the differentiation of primary human acute myelogenous leukaemia cells towards dendritic cells.//Brit. J. haemotol. 2001-v. 114-№2 p.466-473.

179. Weintraub H. Histone HI-dependent chromatin supersructures and the suppression of gene activity. //Cell. — 1984. — Vol. 38. — P. 17—27.

180. Williams G.T. and Smith C.A. Molecular regulation of apoptosis : genetic controls of cell death.//Cell 1993 -v.74-p.777-779.

181. Wright N. A., Morley A., Appleton D. Variation in the duration of mitosis in the crypts of Lieberkuhn of the rat: a cytokinetic study using vincristine. //Cell Tissue Kinet. — 1972. — Vol. 5. — P. 351.

182. Yu S., Lee M. Shin S., Park J., Apoptosis induced by progesterone in human ovarian cancer line SNU-840.//Cell. Biochem. 2001-V.82 -№3 -p.445-451.

183. Zachau H. G., Igo-Kemenes T. Face to phase with nucleosome. //Cell. — 1981. — N24. —P. 597—598.

184. Zajicek G. Cancer starts as systemic disease. //Cancer J. — 1992. — Vol. 5, N3. —P. 128.