Центральный механизм феномена привыкания к лечебному препарату трамал при хроническом его применении ( экспериментальное исследование)

Оришич, Юлия Петровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Центральный механизм феномена привыкания к лечебному препарату трамал при хроническом его применении ( экспериментальное исследование)
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Центральный механизм феномена привыкания к лечебному препарату трамал при хроническом его применении ( экспериментальное исследование)"

09-2

1007

На правах рукописи

Оришич Юлия Петровна

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ ФЕНОМЕНА ПРИВЫКАНИЯ К ЛЕЧЕБНОМУ ПРЕПАРАТУ ТРАМАЛ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЕГО ПРИМЕНЕНИИ

(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курган-2009

Работа выполнена в Областном государственном учреждении здравоохранения Центре оказания специализированной медицинской помощи «Челябинский государственный институт лазерной хирургии» в отделе фундаментальных исследований.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Попов Геннадий Константинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сашенков Сергей Львович

доктор медицинских наук Долганова Тамара Игоревна

Ведущая организация: Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской Академии наук

Защита диссертации состоится 6 / _2009г. в^З часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 208.079.01 при Федеральном государственном учреждении науки «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу: 640014 г. Курган, ул. М. Ульяновой,6,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения науки «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

X /л

Автореферат разослан —Э / " 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

библиотека _ 2009

бщаи характеристика работы

Актуальность проблемы

В проблеме о лекарственной зависимости подавляющее большинство клинических и экспериментальных исследований посвящено опиоидным препаратам. Вместе с тем возможность формирования подобного феномена от лекарств неопиоидного типа обсуждается значительно реже.

Однако подобного типа зависимость отмечается при применении быстродействующих и высокоэффективных препаратов при длительном их применении (седативно-снотворные, анксиолитики, психомиметики, анаболические стероиды, анальгетики).

Кроме того, феномен зависимости может иметь место в отношении ряда продуктов питания (кукурузное масло, шоколад). В частности, это показано в экспериментальных исследованиях на животных (Nu-Chu Liang, 2006).

Это положение находит подтверждение в исследованиях (Горностаевой А.Б., 2005, Горностаевой А.Б., 2008), изучавшей роль адренорецепторов в реакции устойчивости к стрессорному фактору. Автором отмечено, что устойчивость к стрессу зависит от активности симпато-адреналовой системы, в частности при часто возникающих стрессорных ситуациях может возникнуть толерантность к другому виду стресса. Автором указывается, что эта реакция зависит от активности а и ß -адренорецепторов.

Но самое главное, нас интересует в этом исследовании то, что при различной активности аир -адренорецепторов изменяется обмен углеводов и липидов. Отмечена стимуляция гликолиза и толерантность к действию инсулина. Вполне вероятно, что эти изменения в метаболизме могут лежать в основе формирования аппетита, что выражается в непреодолимой потребности того или иного продукта.

Приведённые выше данные подтверждаются (Salmon, P., Stanford, S., 1998). Упомянутые авторы с помощью меченных атомов для агонистов ß-адренорецепторов обнаружили у крыс, что захват меченного агониста позитивно коррелирует с устойчивостью к стрессу.

Изучая роль амигдалярного комплекса, авторами (Е. Knapska, К, Radwan-ska, 2007) была обнаружена повышенная активность центрального отдела этого комплекса при формировании у крыс зависимости к раствору сахарозы различной концентрации. При этом было отмечено, что появление признаков в необходимости потребления раствора сахарозы, в нейронах этого отдела амигдаля резко усиливается экспрессия раннего cFos-гена. Таким образом, авторы высказали вполне обоснованную гипотезу, что в формировании пищевой зависимости отмечается вовлечение одной из основных частей амигдаля.

Экспериментально доказано, что развитие физической зависимости от лекарств инициируется структурами вентротегментальной области. Нейроны этих образований проявляют свою активность в зависимости от степени ии-гибиторного влияния ГАМК- ергических воздействий. Агонясты

ц-рецепторов снимают тормозное влияние ГАМК и способствуют стимуляции дофаминовой системы (Johnson S.W., 1992)

Вместе с тем, в этом интегративном процессе не оценена роль неопио-идных систем, хотя указывается на определённую роль норадреналина и других нейромедиаторов. В этом отношении заслуживает внимания функция ги-поталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Тем более известно, что между структурами среднего мозга и гипоталямусом существуют межнейронные связи. Функционально это было подтверждено (Kreek M.J., 1998) и (Pineda J., 1998).

Относительно толерантности к препаратам неопиоидного действия подобные исследования не проводились. Остается неясным, неопиоидные препараты используют ту же систему и закономерности действия или имеют свою. Поэтому поставлена задача изучить действие трамала на центральную нервную систему. Выбор ядер (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) обусловлен тем, что трамал имеет особенность присоединяться к мю-рецепторам.

Способом объективизации функционального состояния ядер центральной нервной системы выбрано электро-энцефалографическое исследование биоэлектрической активности указанных структур головного мозга в процессе длительного использования лекарственного препарата (трамал).

Цель исследования

Изучение центрального механизма формирования лекарственной зависимости при длительном применении трамала у крыс с помощью динамического наблюдения за изменением биоэлектрической активности п. accumbens, п, paraventricularis и п. coeruleus у интактных животных, в период применения препарата.

Задачи исследования

1. Исследовать биоэлектрическую активность головного мозга крыс в диапазоне дельта-1, дельта-2, альфа волн в п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus при длительном введении трамала, в процессе формировании лекарственной зависимости от этого препарата.

2. Провести сравнительное наблюдение динамического изменения биоэлектрической активности, взаимного влияния п. paraventricularis - п. coeruleus, п. accumbens - п. paraventricularis, п. accumbens - п. coeruleus при формировании лекарственной зависимости к трамалу.

3. Провести сравнительное изучение корреляции биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus с клиническими проявлениями степени развития зависимости от трамала,

4. Изучить изменения биоэлектрической активности в п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus при формировании лекарственной зависимости как отражение участия структур мезокортиколимбической системы, а также вовлечение в этот процесс центрального звена адаптивной системы организма.

Научная новизна работы

Впервые показано, что достоверно большее усиление медленноволно-вой активности при введении препарата происходит с первого дня введения препарата эксперементальным животным.

Впервые выявлено усиление медленноволновой активности после введения трамала, отмечаемое с первого дня введения и усиливающееся максимально на одиннацатые сутки.

Впервые установлена синхронность изменения биоэлектрической активности при длительном введении трамала экспериментальным животным при сравнении ядер п. рагауепЫси1апз - п. соет1еия, п. ассшпЬепя - п. рагауепйсикпй, п. асситЬеш - п. соеги1еия.

Впервые установлена закономерность (явление толерантности), что после одиннадцатого дня введения трамала экспериментальным животным, медленноволновая активность снижается во всех ядрах (п. асситЬепз, п. рагауиипсикпз и п. соеш1еш), несмотря на продолжение введения препарата

Теоретическая и практическая значимоть работы

Получены новые сведения, расширяющие имеющиеся представления о центральных механизмах развития зависимости (пищевые субстанции, лекарственные препараты, алкоголь), в частности лекарственной зависимости от трамала.

Выявлены изменения функционального состояния, биоэлектрической активности, определенных ядерных образований головного мозга (п. асситЬепз, п. рагауеп1пси1апз и п. соепЛсиы) в течение длительного применения лекарственного препарата трамала.

Внедрение результатов

Результаты исследований опубликованы в периодической медицинской печати, в тематических сборниках, используются в научно-исследовательской работе Областного государственного учреждения здравоохранения Центра оказания специализированной медицинской помощи «Челябинский государственный институт лазерной хирургии».

Апробация работы

Результаты исследований были доложены и обсуждены на V научно-практической конференции Челябинского государственного института лазерной хирургии, 2006.

Основные положения, выносимые на защиту

1, Установлено, что биоэлектрическая активность всех изучаемых ядер (п. ассшпЬепв, п. рагауетпсиЫпэ и п. соепЛеиэ) в период введения трамала характеризуется выраженной низкочастотной активностью когерентной для всех этих ядер.

2. Отмечено, что во всех ядрах (п. асситЬспз, п. рагауегйгюиЬпк и п. соегц1еия) происходит усиление низковолновой частотности до одиннадцатых суток, затем наступает снижение медленноволновой активности на фоне продолжения введения возрастающих доз трамала. Это расценивается как толерантность к данному препарату.

3. Отмеченная функциональная взаимосвязь между указанными ядрами мезокртико-лимбической системы и гипоталямуса определяется взаимным воздействием нейромедиаторов, которые вырабатываются в этих образованиях.

4. При формировании зависимости к трамалу, выраженность взаимодействия подкорковых ядер определяет существование локальных нейрокру-гов, которые трансформируют афферентную и эфферентную импульсацию из центральных отделов и периферических органов.

5. В формировании зависимости от трамала значительную роль играет взаимосвязь п. асситЪепз и п. рагауепЫсЫапБ, в связи с существующим функциональным взаимодействием между лимбической системой и гипота-лямо-гипофизарно-адреналовой системой.

Публикации

3 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, содержащих полученные результаты, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы, содержащего 20 отечественных и 100 зарубежных источников, приложения. Работа представлена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками и 19 таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами был проведён эксперимент на 75 беспородных разнополых половозрелых крысах весом 200 грамм.

Животных содержали в условиях смешанного освещения, постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в индивидуальных клетках.

Каждому животному производилось под кетаминовым наркозом (кета-мин 5 мг/кг) вживление микроэлектродов в подкорковые ядра лимбической системы (п. асситЬепз, п. сосгиЬиз) и гипоталямуса (п. рагауепМсикпя) в соответствии с координатами стереотаксического атласа «РАХШОЗ» (п. ас-сшпЬеш 3-9(В_2,70;1,2), п, рагауетпси1апз 8-23(В_-1.80;0,55), п. соепЛеш Б-60(В_-10,52; 1,1) путем скальпирования черепа, нанесения трепанационных отверстий зубным бором. (Рахтоз О., 1998).

Через 10 дней после проведённой операции, начиналось введение тра-мала до 22 дня проведения эксперимента. Введение трамала экспериментальным животным проводилось в повышении дозы от 7,2 мг до 13,5 мг.

Адекватность данного метода обоснована на этом положении. Расчёт равноэффективных доз фармакологических препаратов для лабораторных животных и человека стандартизовался не по массе животного, а по площади поверхности их тела. Экстраполяция дозировок с учётом поверхности тела осуществлялась при помощи таблицы «Коэффициенты пересчёта равноэффективных доз для разных видов млекопитающих и человека (по Laurence D.R., 1964)» (Волчегорский И.А., 2000).

Таблица 1

ДНИ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ (ТРАМАЛ) ЭЭГ

Контр,гр. интактная 1,0 мл физ. раствора в/брюшигаю через 10 мин

1 7,2 мг 1(10,20,30 мин)

2,3, 4 8,1 мг 4(10,20,30 мин)

5,6,7 9 мг 6(10,20,30 мин)

8,9,10 9,9 мг

11, 12,13 10,8 мг 11(10,20,ЗОмии)

14, 15,16 11,7 мг

17, 18,19 12,6 мг

20 13,5 мг

21,22,23, отмена 22

Параллельно этим манипуляциям проводилась регистрация биоэлектрической активности указанных ядер с помощью аппарата электроэнцефалографа - анализатора ЭЭГА-21/26 «Энцефалан-131-03» с параллельной компьютерной записью. ЭЭГ регистрировали монополярно. Игольчатые электроды располагали следующим образом: 2 референтных в ушных раковинах, б активных над парами ядер: п. acumbens (F3-A1L, F4-A2R), п. paraventricu-laris (C3-A1L, C4-A2D), п. coeruleus (01-AIL, 02-A2R). Запись велась в 1,4, 6,11 сутки по схеме: фоновая ЭЭГ, запись ЭЭГ через 10, 20, 30,60 мин после внутрибрюшинной инъекции трамала. И в период синдрома отмены на 22 сутки - запись ЭЭГ по 10 мин. Регистрация биоэлектрической активности проводишь у сободно передвигающихся крыс в ограниченном пространстве (клетке).

Эффективность трамала проводилась по оценке поведения животных -податливость, пассивность, отсутствие инициативы (метод «открытого поля»).

О формировании синдрома отмены судили по значимым признакам: «отряхивание мокрой собаки», диарея, корчи, нарушение дыхания, встряхивание передними лапами, птоз, пилоэрекция, «скрежет зубами» (Судаков C.IC, 1994).

Выведение животного из эксперимента осуществляли ингаляционной передозировкой хлороформа.

Верификация положения микроэлсктродов проводилась с помощью последовательно полученных серийных срезов головного мозга крысы на микротоме с последующей фотофиксацией. Толщина среза 20-30 мк,

Все исследования проводились в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», регламентированных в приложении к приказу МЗ СССР №755 от 12.09.77.

Описательная статистика была проведена с помощью пакета программ прикладной статистики SPSS 12,0 с расчётом средних значений, ошибок средних, доверительных интервалов, дисперсий и С.К.О.(срсднсс квадратичное отклонение)

Для сравнения нескольких зависимых выборок проводился непараметрический дисперсионный анализ (критерий Фридмана). Для тех переменных, для которых ответ по критерию Фридмана констатировался как «различия есть», парные сравнения проводились по критерию Вилкоксона для зависимых выборок (Реброва О.Ю., 2003; Гланц С., 1999).

Для независимых выборок были использованы также непараметрические критерии как Манна-Уитни и Краскела-Уоллеса.

Результаты исследований и их обсуждение

В нашем исследовании проведён анализ взаимосвязи п. accumbus, п. coerileus, п. paraventricularis. Мы полностью убедились в том, что между этими ядрами при применении трамала отмечается синхронное изменение их биоэлектрической активности. Эти сведения позволили нам заключить, что в основе зависимости или привыкания к этому препарату лежит сходный центральный механизм формирования этой реакции.

Анализ биоэлектрической активности головного мозга крыс проводился путём вычисления спектра плотности амплитуд (линейный вид) биоэлектрической активности головного мозга крыс. Эпоха анализа составляла 8 секунд. Определяли абсолютные значения амплитуд и значения доминирующих частот основных ритмов ЭЭГ (дельта-1, дельта-2, альфа).

Сравнение проводилось по частотным диапазонам, по дням, по минутам. Группой сравнения являлись интактные животные, которые в течение определенного времени адаптировались к процессу снятия субкортикограм-мы.

Биоэлектрическая активность п. coerileus и п. paraventricularis исследовалась на 25 крысах. У штгактных животных регистрировалось чёткое про-явленние параметров альфа, дельта-1 и дельта-2 волн с безусловной частотной доминантой альфа волн (рис.1).

П.И.МП'

П.МП

«да*'1.

пдмл«!п "РУ»

п.оадЛк -

Рис.1. Усилышс медлснноволновой активности N. р\'. и п. сое. ЭЭГ интактных крыс (слева). ЭЭГ крыс после первой инъекции трамала (справа).

Результаты проведённых исследований представлены в графической форме.

О I20 4го бн 11го 22 а"

^йт - дельта! - дельта2 - альфа

Динамика абсолютных значений амплитуд ЭЭГ (дельта1, дельта2, альфа) у интактных крыс, в период привыкания и отмены припарата (трамал), Правое полушарие, п. рагаиеп№си1аг1з. Обозначения! а - сутки, п-минуты, 0 - фон.

Рис. 2.

На рис.2 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. рагауепЫсиЬпБ правого полушария в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам абсолютных значений амплитуд.

В 1 сутки первичное введение лекарственного препарата трамала вызывает скачкообразное возрастание амплитуды волн: дельта-1 (на 28 мкВ), дельта-2 (на 27 мкВ) волн в сравнении с фоновыми показателями, амплитуда альфа волны увеличивается на 6 мкВ.

На 4 сутки абсолютные значения амплитуд мсдленноволновой активиста (дельта-1, деяьта-2) уменьшаются на 10 мкВ.(р>0,05). Абсолютное значение амплитуды альфа волны сохранило прежнюю величину.

На б сутки эксперимента развития привыкания к лекарственному препарату отмечается более резкое увеличение абсолютного значения амплитуды во всех частотных диапазонах (дельта-1 на 19 мгсВ, дельта-2 на 13 мкВ), У альфа волны абсолютное значения амплитуды на б сутки увеличилось на 7 мкВ.

На 11 сутки привыкания к трамалу абсолютное значение амплитуды дельта-1 волны уменьшилось на 7 мкВ, в сравнении с 6 сутками, абсолютное значение дельта-2 волны сохранило тенденцию к повышению на 6 мкВ, уровень абсолютных значений амплитуд альфа волны сохранил тенденцию к повышению на 3 мкВ, С 6-11 дня отмечается снижение абсолютных значений амплитуд, несмотря на введение трамала в возрастающих дозах.

На 22 сутки, период отмены трамала, биоэлектрическая активность ядра п. рш'ауеп1пси1апз правого полушария в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн но результатам абсолютных значений амплитуд резко снизилась по отношению к 11 суткам (дельта-1 на 24 мкВ, дельта-2 на 16 мкВ, альфа на б мкВ). В сравнении с фоновой, биоэлеюрическая активностью, в период абстинентного синдрома по результатам абсолютных значений амплитуд остается выше в каждом частотном диапазоне: альфа на 10 мкВ, дельта-1 на 6 мкВ, дельта-2 на 20 М1сВ. (р>0,05)

Во фронтально-стриатальных регионах отмечается увеличение плотности дофаминтранспортносвязанных мест при хроническом применении лекарств. Изменения в дофаминергических путях констатируют реакцию на отмену лекарства в виде исследовательских аффективных и поведенческих симптомов.

'Ж

0 1го 4" 6м II10 22

- дельта! ■ дат»та2 ^^ - альфа

Динамика абсолютных значений амплитуд ЭЭГ (дельта!, д«пьт«2, альфа) у интактних крыс, в период привыкания и отмены прнпарлта (трамал). Прароч полушарие, гь соагПеив. Обозначения* а - сутки* п-мимуты, 0 • фон.

Рис. з.

На рис.3 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. соегПси.ч в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 воли на протяжении всего эксперимента по результатам абсолютных значений амплитуд.

Б 1 сутки на введение трамала появляется резкое возрастание амплитуды волн: дельта-1 (на 15 мкВ), дельта-2 (на 14 мкВ) волн в сравнении с фоновыми показателями, амплитуда альфа волны увеличивается на 6 мкВ.

На 4 сутки абсолютные значения амплитуд дельта-1 и дельта-2 волн незначительно, но синхронно в сравнении с п.рагауепЫсикпэ уменьшились на 5 мкВ. Абсолютное значение амплитуды альфа волны на 4 сутки сохранило прежнюю величину.

На 6 сутки эксперимента привыкания к лекарственному препарату у медленноволновой активности (дельта-1, дельта-2) отметился значительный рост абсолютных значений амплитуд на 10-15 мкВ, у альфа волны появилась тенденция к увеличению абсолютных значений амплитуд, на 6 сутки увеличились на 5 мкВ.

На 11 сутки развития привыкания к трамалу абсолютное значение амплитуды дельта-1 и дельта-2 волны сохранило тенденцию к повышению, максимальное значение для медленных волн составило 42 мкВ и 32 мкВ соответственно, уровень абсолютных значений амплитуд альфа волны составил 16 мкВ.

На 22 сутки, период отмены трамала, биоэлектрическая активность ядра п, соетЫв правого полушария в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн по результатам абсолютных значений амплитуд резко снизилась по отношению к 11 суткам: дельта-1 на 24 мкВ, дельта-2 на 15 мкВ, альфа на 8 мкВ. Но в сравнении с фоновой биоэлектрической активностью, в период абстинентного синдрома по результатам абсолютных значений амплитуд она остается выше незначительно для дельта-1 волны (на 3 мкВ), для дельта-2 волны на 8 мкВ, для альфа волны на 6 мкВ.

Анализируя графики Рис,2 и 3, следует отметить, что п. рагауеп1пси1ап8 и п. соегИеив на длительное введение трамала реагируют синхронно, но биоэлектрическая активность исследуемых структур выше в п. рагауепШсиЬпн, чем в п. соегПеш, как у фоновых интактных крыс, так и у всех животных, которым систематически вводился трамал. Во всех частотных диапазонах с 11 дня эксперимента абсолютные значения амплитуд снижаются, не смотря на введение возрастающих доз трамала.

Этот феномен затухания расценивается нами, как проявление толерантности к трамалу. Объяснения этому можно найти в процессе десенсити-зации адренорецепторов, поскольку трамал вызывает повышенную активность п. соспЛеия, который является основным продуцентом норадреналина в тканях мозга. Поэтому при хроническом действии трамала повышается уровень адрено-реактивных веществ в межклеточном пространстве и вызывает усиленное связывание трансмиттеров в нейронах. Именно этот избыток ад-рено- реактивных веществ приводит к явлениям десенситизации адренорецепторов.

На рис.4 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. рагауеп1пш1ат в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам значений доминирующих частот.

В диапазоне альфа волн значения доминирующих частота не достигают 9 Гц, на протяжении всего эксперимента график сохраняет монотонность, уменьшение на 0,1 Гц в 1 сутки по сравнению с фоновыми кривыми контрольной группы. (р>0,05)

На 4 сутки значения доминрующих частот альфа волны увеличиваются на 0,2 Гц в сравнении с 1 сутками. (р>0,05) ю

в 7 Б 5 4 3

1 О

Динамика значений доминирующих частот ЭЭГ (дельта!, АельтаЗ, альфа) у интактных крыс, в период привыкания и отмены припарата (трамал), Лобов полушарие, п. рагауепМоЛаНг. Обозначения: а - сутки, п-минуты, 0 - фон.

Рис. 4.

На б сутки значения доминирующих частот альфа волны субкортико-грамм п. рагауеп!пси1апз левого полушария имеет тенденцию к снижению.

На 11 сутки значения доминирующих частот альфа волны п. рагауеп-Писи1аг18 левого полушария продолжают снижаться. (р>0,05)

К 22 суткам значения доминирующих частота альфа волны возрастают и становятся как у контрольной группы - интактных животных.

В диапазоне медленных волн значения доминирующих частот у контрольных интактных животных составляют: дельта-1 волны 1,4 Гц, дельта-2 волны 2,6 Гц.

В 1 сутки введения трамала значения доминирующих частот п. рагауеп-1г1си1аг1э левого полушария снижаются. (р>0,05)

На 4 сутки эксперимента значения доминирующих частот дельта-1 и дельта-2 волны п. рагауеп!пси1ап8 левого полушария вновь увеличиваются до

О 1" 4го 6го 11го 22 а"

- дельта! - дельта2 -Чу - альфа

значений доминирующих частот фоновых субкортикограмм контрольной группы. (р>0,05)

На 6 сутки значения доминирующих частот п. рагауепйсикш левого полушария остаются такими же.

На 11 сутки эксперимента вновь тенденция к снижению.

На 22 сутки в период отмены препарата значения доминирующих частот возвращаются к значениям фоновых контрольной интактной группы.

Сравнивая динамику значений доминирующих частот в п. рагауепЫси-Ыб в течение эксперимента мы имеем, что согласно основным частотным параметрам альфа-ритм доминирует. Достоверно значимых изменений частоты альфа-, дельта-1, дельта-2 волн на фоне введения трамала не отмечается.

0 1го 4го 6го 11го 22 а"

•Ч^г - дельта1 - дельта2 -"'¿И' - альфа

Динамика значений доминирующих частот ЭЭГ (дельта1, дельта2, альфа) у интактнык крыс,

в период привыкания и отмены припарата (трамал), Левое полушарие, п. соаШеих.

Обозначения! а ■ сутки, п-иинуты, 0 - фон.

Рис. 5.

На рис.5 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. соегНеив в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам значений доминирующих частот.

В диапазоне альфа волн частота достигает 9 Гц, на протяжении всего эксперимента монотонна, уменьшение на 0,2 Гц в 1 сутки по сравнению с фоновыми кривыми контрольной группы.

На 4 сутки частота альфа волны увеличивается на 0,2 Гц в сравнении с 1 сутками, достигая фоновых показателей значений доминирующих частот контрольной группы крыс.

На 6 сутки частота альфа волны субкортикограмм п. соегПеия левого полушария достигает максимального значения.

На 11 сутки значения доминирующих частот в диапазоне альфа волны п. соегОеия левого полушария снижаются.

К 22 суткам значения доминирующих частот альфа волны п. соегПеш левого полушария становится как у контрольной группы - интакшых животных.

По результатам значений доминирующих частот в диапазоне медленных волн для п. соеп1еш левого полушария у контрольных животных частота дельта-1 волны 1,1 Гц, а у дельта-2 волны 2,4 Гц.

В 1 сутки введения трамала значения доминирующих частот п. соеп1-еия левого полушария не изменяются.

На 4, б, 11 сутки эксперимента значения доминирующих частот дель-та-1 и дельта-2 волны п. соегПеш левого полушария не изменяются.

На 22 сутки в период отмены препарата значения доминирующих частот дельта-1 и дельта-2 волны п. соегПеш левого полушария не отличаются от значений доминирующих частот в период эксперимента и фоновых значений контрольной интактной группы.

Анализируя графики рис.4 и рис.5, следует отметить, что п. рагауеп1пси-Хапя и п. соепкия в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн при длительном введение трамала не реагируют достоверно значимым (р>0,05) изменением значений доминирующих частот, сохраняются как у фоновых интактных крыс контрольной группы. В период отмены значения доминирующих частот п. рагауеп-МоЛалБ и п. соеп1еш в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн такие же.

Биоэлектрическая активность п. рагауепМсикпз и п. асситЬепз исследовалась на 25 крысах. У интактных животных также регистрировалось доминирование альфа-ритма (рис.б).

! ; 1 ' ь ' ' ! 1 ' 1 !

Рис.6. Усиление медленноволновой активности N. ру. И п, асс. ЭЭГ интактных крыс (слева). ЭЭГ крыс после первой инъекции трамала (справа).

ЭЭГ интактных крыс (слева). ЭЭГ крыс после инъекции трамала (справа). Ы.асс. и п. ру.

На рис.7 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. раютепЦ'шикшз в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам абсолютных значений амплитуд.

В 1 сутки введение лекарственного препарата вызывает резкое возрастание амплитуды волн: дельта-1 (на 40 мкВ), дельта-2 (на 30 мкВ) волн в сравнении с фоновыми показателями, амплитуда альфа волны увеличивается на 10 мкВ.

На 4 сутки абсолютные значения амплитуд дельта-1 и дельта-2 волн уменьшились на 10 мкВ. Абсолютное значение амплитуды альфа волны сохранило незначительную (1 мкВ) тенденцию к росту. (р>0,05)

На б сутки эксперимента привыкания к лекарственному препарату у медленноволновой активности (дельта-1, дельта-2) отметился рост абсолютных значений амплитуд на 10 мкВ, у альфа волны сохранилась тенденция к незначительному росту, максимальное значение абсолютного значения амплитуды на 6 сутки составило 26 мкВ.

На 11 сутки привыкания к трамалу абсолютное значение амплитуды дельта-1 волны уменьшилось на 10 мкВ, в сравнении с 6 сутками, абсолютное значение дельта-2 волны сохранило тенденцию к повышению на 2 мкВ, уровень абсолютных значений амплитуд альфа волны сохранился на том же уровне-25 мкВ.

С 6-1Г дня отмечается снижение абсолютных значений амплитуд, несмотря на введение трамала в возрастающих дозах.

На 22 сутки, период отмены трамала, биоэлектрическая активность ядра п. рагауепЫси1ап8 левого полушария в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн по результатам абсолютных значений амплитуд резко снизилась по отношению к 11 суткам: дельта-1 на 30 мкВ, дельта-2 на 25 мкВ, альфа на 8 мкВ. Но в сравнении с фоновой биоэлектрической активностью, в период абстинентного синдрома по результатам абсолютных значений амплитуд она остается выше на 5 мкВ в

- дельта! ■ Авльта2 - альфа

Динамика абсолютных значений амплитуд ЭЭГ (двльга1, дельт«2, альфа) у имтактных крыс, в период привыкания и отмены припарата (трамал). Левое полушарие, п. ракаи«пЫеи1аг]з, Обозначения! а - сутки, п-мннуты, 0 - фон,

Рис. 7.

На рис.8, представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. асситЬепБ в диапазоне альфа, дельта.-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам абсолютных значений амплитуд.

В 1 сутки на введение трамала появляется резкое возрастание амплитуды волн: дельта-1 (на 24 мкВ), дельта-2 (на 18 мкВ) волн в сравнении с фоновыми показателями, амплитуда альфа волны увеличивается на 5 мкВ.

На 4 сутки абсолютные значения амплитуд дельта-1, дельта-2 и альфа волн снижаются. Медленноволновя активность на 5 мкВ, а альфа волн-на 1 мкВ, На 6 сутки отмечается резкое увеличение абсояютнных значений амплитуд во всех частотных диапазонах. Составляет 80 мкВ для дельта-1 волны и 54 мкВ для дельта-2 волны, для альфа волны 20 мкВ.

На 11 сутки происходит снижение абсолютных значений амплитуд для волны дельта-1 на 26 мкВ. Для волны дельта-2 и альфа абсолютные значения амплитуд остаются на том же уровне

На 22 сутки, период отмены трамала, биоэлектрическая активность ядра п. асситЬеш левого полушария в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн по результатам абсолютных значений амплитуд снижается, но остаётся выше фоновых значений.

Анализируя графики рис .7 и рис.8, следует отметить, что значения абсолютных значений амплитуд п. рагауепйси1апз и п. асситЬепз при длительном введение трамала реагируют синхронно, но биоэлектрическая активность исследуемых структур выше в п. асситЬеш, чем в п. рагауепМси1апБ в течение длительного введения трамала. Для п. ассшпЪепв характерным является тах значения абсолютных значений амплитуд на б сутки (80 мкВ в левом полушарии и 137 мкВ в правом полушарии).

Взаимодействие п. асситЬеш и п. рагауепйсикпв представляет важность, так как эти образования включают и формируют адаптивную систему в гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системе, кроме того норадре-нергические влияния из п. соеткив на п. рагауепМси1апз определяют синтез кортикотропин-релизинг фактора и распределения симпатической импульса-ции на периферию.

Таким образом, на основании приведенных данных нашего исследования четко прослеживается необходимость функциональной связи между ядрами лимбической системы и гипоталамусом (п. рагауепйсгйапв).

Всё выше изложенное продиктовало нам необходимость проведения экспериментов, которые могли бы охарактеризовать взаимодействие п. ас-сшпЬепв с п. рагауепйпсикпБ.

Важность такого раздела исследования на наш взгляд объясняется тем, что п. рагауегйлсЫапБ гипоталамуса является главным ядерным образованием, ответственным за выраженность адаптивной реакции в системе гипота-лямо-гипофизарно-адреналовой оси (изменения в субкортикограммах, появление «горба», усиление медаенноволновой активности).

Особенностью функциональной взаимосвязи п. асситЬепБ и п. рагауеп-(лсиктя является тот момент, что эта реакция усиления медленноволновой активности протекает двуфазно.

Динамика абсолютных значений амплитуд ЭЭГ (дельта!., дельта2, альфа) у интактных крыс, в период привыкания и отмены припарата (трамал), Левое полушарие, п. асситЬепв, обозначения! а - сутки, п-минуты, о - фон.

Рис. 8.

На рис. 9. представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. рагауеп1пси1апн в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам значений доминирующих частот.

В диапазоне альфа волн значения доминирующих частота достигают 8,5 Гц, на протяжении всего эксперимента график сохраняет монотонность, уменьшение на 0,1 Гц в 1 сутки по сравнению с фоновыми кривыми контрольной группы.

На 4 сутки значения доминрующих частот альфа волны увеличиваются на 0,2 Гц в сравнении с 1 сутками.

На 6 сутки значения доминирующих частот альфа волны субкортико-грамм п. рагауепЬтсикпв имеет тенденцию к снижению.

На 11 сутки значения доминирующих частот альфа волны, п. рагауеп-Ьтсикпв продолжают снижаться на 0,2Гц.(р>0,05)

В диапазоне медленных воли значения доминирующих частот у контрольных интактных животных составляют: дельта-1 волны 1,4 Гц, дельта-2

волны 2,6 Гц. Значения доминирующих частот не являются достоверно значимыми. (р>0,05)

В 1 сутки введения трамала значения доминирующих частот п. рагауеп-йтсикпэ снижаются. (р<0,05)

На 4 сутки эксперимента значения доминирующих частот дельта-1 и дельта-2 волны п. рагауепйсикпз вновь увеличиваются до значений доминирующих частот фоновых субкортикограмм контрольной группы.

На 6 сутки значения доминирующих частот п. рагауепйсиЬпз остаются такими же.

На 11 сутки эксперимента вновь тенденция к снижению для дельта-2 волн (р<0,05 ).

На 22 сутки в период отмены препарата значения доминирующих частот возвращаются к значениям фоновых контрольной интактной группы. (р>0,05 )

Ю 9

7 е 5

4 3

1 0

О 1го 4го б20 11го 22 а"

тОс - дельта1 - дельта2 - альфа

Динамика значений доминирующих частот ЭЗГ (дельта1, дальта2, альфа) у иитактных крыс, а период привыкания и отмены припарата (трамал). Левое полушарие, п. рагауап1Иси1аНз, Обозначения! а - сутки, п-минуты, 0 - фон,

Рис. 9.

На рис. 10 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. ассшпЬепз в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам значений доминирующих частот.

^......-ъ.

-г

.............ГГГ...Г......

Динамика значений доминирующих частот ЭЭГ (дельта!, дальта2, альфа) у интактных крыс, в период привыкания и отмены лрипарата (трамал), Левое полушарие, п, асситЬапг, Обозначения; а - сутки, п-минуты, 0 - фон,

Рис.10.

В диапазоне альфа-волн частота достигает шах 9 Гц, имеет более частые колебания в сравнении с п. рагауеШпсикпБ и п. соегПеш, но достоверно-значимого значения не достигают (р>0,05).

В 1 сутки после инъекции трамала происходит снижение значений доминирующих частот на 0,8 Гц по сравнению с фоновыми значениями доминирующих частот контрольной интактной группы крыс (р>0,05).

На 4 сутки частота альфа волны увеличивается на 0,6 Гц в сравнении с 1 сутками.

На 6 сутки эта тенденция сохраняется, значения доминирующих частот альфа-волны п. асситЬепБ достигают 9 Гц, не являясь достовернозначи-мыми (р>0,05).

С 6 суток, включая 11 сутки регистрации биоэлектрической активности, происходит урсжение альфа ритма.

На 22 сутки, во время синдрома отмены трамала, значения доминирующих частот альфа волны для п. асситЬеп» досигают значений доминирующих частот контрольной группы интактных животных.

Изменение частотных показателей по результатам значений доминирующих частот в диапазоне медленных волн дельта-1и деяьта-2 для п. ас-сипгЬеш не имеют достовсрнозначимых значений(р>0,05).

В 1,4, б, 11 сутки введения трамала значения доминирующих частот п. accumbens правого полушария не изменяются.

На 22 сутки в период отмены препарата значения доминирующих частот дельта-1 и дельта-2 волны п. accumbens не отличаются от значений доминирующих частот в период эксперимента и фоновых значений контрольной интактной группы.

Анализируя графики Рис. 9 и 10, следует отметить, что для n.paraventricularis и п. accumbens частота ритма исследуемых диапазонов меняет своё значение в сторону замедления для альфа ритма в процессе развития привыкания к трамалу. Частотная характеристика дельта-1 и дельта-2 волн для п. paraventricularís и п. accumbens по результатам значений доминирующих частот не меняется в процессе эксперимента. Синхронность в ядрах п. paraventricularís и п. accumbens сохраняется.

Полученные данные отображают нейробиохимические процессы головного мозга. Регулярное поступление лекартвенного препарата вызывает повышение уровня дофамина, который оказывает влияние на биоэлектрическую активность п. paraventricularis, а затем через бледный шар (Globus Palidura), черную субстанцию среднего мозга (Substancia uigra) воздействует на п.accumbens.

N. accumbens и вентральный палидумом содержат гедонические точки которые усиливают (вкус, а также желания). Эти два эффекта опосредуются различными функциональными кругами в лимбической системе.

Показано, что п. accumbens и вентральный палидум кооперируются, чтобы усилить вкусовые реакции, гедонический эффект, и их взаимодействие рассматривается как единичный гедонический нервный круг. N. accumbens может стимулировать непосредственно желания (увеличить потребление пищи). И может1 использовать для этого альтернативные нервные пути.

Таким образом, круги п. accumbens и вентральным палидумом в отношении вкуса «перекрываются» с таковыми для «желания», но эти два вознаграждающие сигнала пересекаются в значимых путях. В отношении клинической точки зрения различные в этих раздельных лимбических кругах вознаграждения, могут быть сформированы отдельные образцы изменённых «желаний».

Всё это имеет большое значение для понимания человеческого ожире-ния(пристрастие к пище), лекарственной адцикции и других гедонических состояний.

Биоэлектрическая активность п. coeruleus и п. accumbens исследовалась на 25 крысах.

Рис.11. Усиление медлснноволновой активности N. сое. И п. асе. ЭЭГ интактиых крыс (слева). ЭЭГ крыс после первой инъекции трамала (справа)..

У интактных животных регистрировалось доминирование альфа-ритма (рис.11).

На рис.12 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. accumbens в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента но результатам абсолютных значений амплитуд.

В 1 сутки введение лекарственного препарата вызывает возрастание амплитуды волн: дельта-1 (на 30 мкВ), дельта-2 (на 30 мкВ) волн в сравнении с фоновыми показателями, амплитуда альфа волны увеличивается на 8 мкВ.

На 4 сутки абсолютные значения амплитуд дельта-1, дельта-2 и альфа волн незначительно меняются(р>0,05), образуется маленькое «плато».

На б сутки эксперимента привыкания к лекарственному препарату у медлснноволновой активности (дельта-1, дельта-2) отметился значительный рост абсолютных значений амплитуд на 50 мкВ у дельта-1 волны и на 30 мкВ у дельта-2 волны (р<0,05), у альфа волны появилась тенденция к увеличению абсолютных значений амплитуд на 10 мкВ.

На 11 сутки развития привыкания к трамалу абсолютные значение амплитуды дельта-1 и дельта-2 и альфа волны достигли максимального значения за весь эксперимент. Для медленных волн составило дельта-1 137 мкВ, дельта-2 108 мкВ и альфа 31 мкВ, После 11 суток абсолютные значении амплитуд продолжают снижаться до дня отмены, несмотря на введение возрастающих доз трамала.

Ha. 22 сутки, период отмены трамала, биоэлектрическая активность ядра п. accumbens во всех частотных диапазонах по результатам абсолютных значений амплитуд резко снизилась по отношению к 11 суткам: дельта-1 на 84 мкВ, дельта-2 на 48 мкВ, альфа на 10 мкВ, Но в сравнении с фоновой биоэлектрической активностью, в период абстинентного синдрома по результатам абсолютных значений амплитуд она остается самой высокой для дельта-1 волны (50 мкВ), для дельта-2 волны на 60 мкВ, для альфа волны 20 мкВ (р<0,05).

Динамика абсолютных значении амплитуд ЭЭГ (дельта!/ дельта2, альфа) у интакткых крыс, в период привыкания и отмены припарата (трамал). Правое полушарие, п. ьсситЬеп«, Обозначения; а - сутки, п-минуты, 0 - фон.

Рис. 12,

Усиление медяенноволновой активности может объясняться взаимодействием CRP и нейронами locus coeruleus. Это взаимодействие усиливает освобождение норадреналина в переднем мозге. Эта активация коррелирует во времени с таким же эффектом в ЭЭГ. Следовательно эффекты на передний мозг транслируются через синаптическую передачу от locus coeruleus норадреналиновой системой.

На рис. 13 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. coeruleus в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам абсолютных значений амплитуд.

В 1 сутки введение лекарственного препарата вызывает возрастание амплитуды волн: дельта-1 (на 15 мкВ), дельта-2 (на 15 мкВ) волн в сравнении с фоновыми показателями, амплитуда альфа волны увеличивается на б мкВ.

На 4 сутки абсолютные значения амплитуд дельта-1 и дельта-2 волн незначительно уменьшились на 5 мкВ. Абсолютное значение амплитуды альфа волны на 4 сутки сохранило прежнюю величину.

На б сутки эксперимента привыкания к лекарственному препарату у медленноволновой активности (дельта-1, дельта-2) отметился значительный рост абсолютных значений амплитуд на 10-15 мкВ, у альфа волны появилась тенденция к увеличению абсолютных значений амплитуд, па 6 сутки увеличились на 5 мкВ.

- дельта! - дельта2 ^^ - альфа

Динамика абсолютных значений амплитуд ЭЭГ (дельга!, дельта2, альфа) у интактных крыс, в период привыкания и отмены припарата (трамап). Правое полушарие, п. соегНеи*. Обозначения! а - сутки, п-минуты, 0 - фон,

Рис, 13.

На 22 сутки, период отмены трамала, биоэлектрическая активность ядра п. соеги1еи8 в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн по результатам абсолютных значений амплитуд резко снизилась по отношению к 11 суткам: дельта-1 на 24 мкВ, дельта-2 на 15 мкВ, альфа на 8 мкВ(р<0,05). Но в сравнении с фоновой биоэлектрической активностью, в период абстинентного синдрома по результатам абсолютных значений амплитуд она остается выше незначительно для дельта-1 волны (на 3 мкВ), для дельта-2 волны на 8 мкВ, для альфа волны на 6 мкВ (р>0,05).

Усиление медленноволновой активности п. соегЫеив и п. асситЬепя указывает на необходимость вовлечения передних областей мозга в формирование процесса лекарственной зависимости.

На рис. 14 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. асситЪепБ в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам значений доминирующих частот. В диапазоне альфа-волн частота достигает шах 9 Гц, на протяжении всего эксперимента монотонна, уменьшение на 0,1 Гц в 1 сутки по сравнению с фоновыми кривыми контрольной интактной группы крыс (р>0,05).

На 4 сутки частота альфа волны не меняется.

На б и 11 сутки значения доминирующих частота альфа-волны субкортико-грамм п. асситЬепв меняются на 0,1 Гц не являясь достоверными (р>0,05).

К 22 суткам значения доминирующих частот альфа волны п. асситЬепы правого полушария достигает значений контрольной группы интактных животных, но значения достоверно незначимые (р>0,05).

По результатам значений доминирующих частот в диапазоне медленных волн для п. асситЬепк у контрольных животных частота дельта-1 волны 1,7 Гц, а у дельта-2 волны 2,2 Гц.

В 1, 4, б, 11 сутки введения трамала значения доминирующих частот п. асситЬепэ не изменяются (р>0,05).

На 22 сутки, в период отмены препарата значения доминирующих частот дельта-1 и дельта-2 волны п. асситЬепБ не отличаются от значений доминирующих частот в период эксперимента и фоновых значений контрольной иптактной группы (р>0,05), 12

О 1го 4" б25 11" 22 а"

- )»нй Зй; - д«льт»2 шф»

Динамика значений доминирующих частот ЭЭГ (дельта1, дельта2, альфа) у интактных крыс, в период привыкания и отмены припарата (трамап). Правое полушарие, п. асситЬеп5. Обозначения! а - сутки, п-минуты, 0 - фон.

Рис. 14.

На рис.15 представлена динамика биоэлектрической активности ядра п. соегЫеиз в диапазоне альфа, дельта-1, дельта-2 волн на протяжении всего эксперимента по результатам значений доминирующих частот.

В диапазоне альфа волн частота достигает 9 Гц, на протяжении всего эксперимента монотонна, уменьшение на 1 Гц в 1 сутки по сравнению с фоновыми значениями доминирующих частот контрольной интактной группы крыс (р>0,05).

а в 4

2 •

О I10 416 6" II20 22 а"

тфг - дельта! "ЛЧ- - дельта2 - альфа

Динамика значений доминирующих частот ЭЭГ (дельта1, дельта2, альфа) у интактнык крыс, а период привыкания и отмены припарата (трамал). Правое полушарие, п> соеЖеиз. Обозначения! а - сутки, л-минуты, 0 - фон>

Рис. 13.

На 4 сутки частота альфа волны остаётся прежней в сравнении с 1 сутками, (р>0,05).

4, 6, 11 сутки по результатам значений доминирующих частота альфа волны п. соеги1еиБ не является достоверным (р>0,05). Отмечается депрессия альфа ритма.

К 22 суткам значения доминирующих частот альфа волны п. соегЫеий становятся ближе к результатам контрольной группы интактных животных, но достоверно незначимы (р>0,05).

По результатам значений доминирующих частот в диапазоне медленных волн для п. соеш1еиз у контрольных животных частота дельта-1 волны 1,0 Гц, а у дельта-2 волны 2,4 Гц.

В 1, 4, б, 11 сутки введения трамала значения доминирующих частот п. соеги1еиБ не изменяются (р>0,05).

На 22 сутки в период отмены препарата значения доминирующих частот дельта-1 и дельта-2 волны п. соегцЬш не отличаются от значений доминирующих частот в период эксперимента и фоновых значений контрольной интактной группы.

При длительном применении трамала и развитии к нему привыкания в эксперименте на крысах отмечается, что частотные характеристики исследуемых волн для п. асситЬепБ, п, рагауеп1пси1апБ, п. соеш1еш не меняются, за исключением тенденции к депрессии альфа ритма.

Изменения биоэлектрической активности подтверждает наличие нервных кругов, идущих от среднего мозга, дофаминовой системы и п. coeruleus к префронтальной коре (п. accumbens). Это прежде всего п. accumbens - вентральный паллидум и нервные круги, соединяющие образования префронтальной коры с вентрально-тегментальной областью и гипоталямусом.

Эти нервные связи дают возможность структурам лимбической системы формировать гедоническое стремление к премированию какой-либо субстанции (пища, лекарство и т.д.).

Выводы

1. Хроническое введение трамала в возрастающих дозировках сопровождается изменением биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus в сторону резкого усиления медленноволновой активности с первого по одиннадцатый день эксперимента. С последующим снижением величины низкочастотных характеристик вплоть до двадцать второго дня введения трамала.

2. Снижение низкочастотной активности в исследуемых ядрах после одиннадцатого дня применения трамала является проявлением зависимости на основе толерантности к этому препарату.

3. Изменение биоэлектрической активности в ядрах (п. paraventricularis и п. coeruleus) адекватно коррелируют с клиническими проявлениями, характеризующими явления зависимости от т-рамала.

4. Формирование процесса зависимости при хроническом применении трамала возможно при наличии взаимосвязи между п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus.

5. Информационная функциональная связь в системе п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus является основой центрального механизма формирования зависимости от хронического действия трамала.

Список рабо т, опубликованных по теме диссертации

1. Оришич Ю.П., Болотов A.A. Электрофизиологическая активность п. paraventricularis и п. coeruleus в динамике длительного применения трамала у крыс.// Медицинская наука и образование Урала. - 2008. - №4(54), -С.98-101.

2. Оришич Ю.П., Болотов A.A. Взаимодействие ядерных образований среднего мозга и гипоталямуса в условиях индуцированной интоксикации // Бюллетень Сибирской медицины.- 2008.-№4.-С.293-294.

3. Оришич Ю.П. Взаимосвязь между лимбической системой и гипоталямо-гипофизарно-адреналовой осыо в условиях хронического применения трамала // Вестник новых медицинских технологий.-2008.

Список используемых сокращений

НА - норадреналин

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

CRF - кортикотропин - релизинг фактор

GABA - гамма-амино-маслянная кислота

GP - бледный шар

LC - locus coeruleus

Графики абсолютных значений амплитуд - по оси ординат единицы измере ния мкВ

Графики значений доминирующих частот - по оси ординат единицы измере ния Гц

Подписано в печать 24.12, 2008. Формат 60x84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать на ризографе. Уел, печ, л. 2,2, Уч-изд, л. 2,1. Тираж 100 экз. Заказ 1385,

Отпечатано в ЗАО «Полисервис». Лицензия № 120851, per, № ФМЦ-74000903 от 30.07.01. 454008 г, Челябинск, Комсомольский пр., 2, оф, 203

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Оришич, Юлия Петровна

Условные обозначения.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Структурно-функциональная основа формирования лекарственной зависимости.

1.2 Биоэлектрическая активность подкорковых структур и нервные круги при формировании лекарственной зависимости.

Собственные исследования.

Глава 2. Описание материалов и методов исследования.

Глава 3. Биоэлектрическая активность n.paraventricularis и п. coeruleus в динамике хронического введения трамала (результаты собственных исследований).

Глава 4. Биоэлектрическая активность n.paraventricularis и п. accumbens в динамике хронического введения трамала (результаты собственных исследований).

Глава 5. Биоэлектрическая активность п. coeruleus и п. accuinbens в динамике хронического введения трамала результаты собственных исследований).

Введение Диссертация по биологии, на тему "Центральный механизм феномена привыкания к лечебному препарату трамал при хроническом его применении ( экспериментальное исследование)"

Актуальность проблемы.

Это положение находит подтверждение в исследованиях (Горностаевой А.Б., 2005, 2008), [11] изучавшей роль адренорецепторов в реакции устойчивости к стрессорному фактору. Автором отмечено, что устойчивость к стрессу зависит от активности симпато-адреналовой системы, в частности при часто возникающих стрессорных ситуациях может возникнуть толерантность к другому виду стресса. Автором указывается, что эта реакция зависит от активности аир- адренорецепторов.

Приведённые выше данные подтверждаются Salmon. P., Stanford, S. (1998). Упомянутые авторы с помощью меченных атомов для агонистов Радренорецепторов обнаружили у крыс, что захват меченного агониста позитивно коррелирует с устойчивостью к стрессу.[92,93]

Изучая роль амигдалярного комплекса, авторами Е. Knapska, К. Radwanska (2007) была обнаружена повышенная активность центрального отдела этого комплекса при формировании у крыс зависимости к раствору сахарозы различной концентрации. При этом было отмечено, что появление признаков в необходимости потребления раствора сахарозы, в нейронах этого отдела амигдаля резко усиливается экспрессия раннего cFos-гена. Таким образом, авторы высказали вполне обоснованную гипотезу, что в формировании пищевой зависимости отмечается вовлечение одной из основных частей амигдаля. [63]

Экспериментально доказано, что развитие физической зависимости от лекарств инициируется структурами вентротегментальной области. Нейроны этих образований проявляют свою активность в зависимости от степени ингибиторного влияния ГАМК-ергических воздействий. Агонисты ^.-рецепторов снимают тормозное влияние ГАМК и способствуют стимуляции дофаминовой системы [57].

Вместе с тем, в этом интегративном процессе не оценена роль неопиоидных систем, хотя указывается на определённую роль норадреналина и других нейромедиаторов. В этом отношении заслуживает внимания функция гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Тем более известно, что между структурами среднего мозга и гипоталямусом существуют межнейронные связи. Функционально это было подтверждено Kreek M.J.[65] и Pineda J.[83],

Относительно толерантности к препаратам неопиоидного действия подобные исследования не проводились. Остается неясным, неопиоидные препараты используют туже систему и закономерности действия или имеют свою, поэтому поставлена задача: изучить действие трамала на центральную нервную систему. Выбор ядер (п. accumbus, п. paraventricularis и п. coerileus) обусловлен тем, что трамал имеет особенность присоединяться к jj.-рецепторам.

Способом объективизации функционального состояния ядер центральной нервной системы выбрано электроэнцефалографическое исследование биоэлектрической активности указанных структур головного мозга в процессе длительного использования лекарственного препарата трамал.

Цель исследования.

Изучение центрального механизма формирования лекарственной зависимости при длительном применении трамала у крыс с помощью динамического наблюдения за изменением биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus у интактных животных, в период применения препарата.

Задачи исследования.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что достоверно большее усиление медленноволновой активности при введении препарата происходит с первого дня введения препарата эксперементальным животным.

Впервые установлена синхронность изменения биоэлектрической активности при длительном введении трамала экспериментальным животным при сравнении ядер п. paraventricularis - п. coeruleus, п. accumbens - п. paraventricularis, п. accumbens - п. coeruleus. <

Впервые установлена закономерность (явление толерантности), что после одиннадцатого дм введения трамала экспериментальным животным, медленноволновая активность снижается во всех ядрах (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus), несмотря на продолжение введения препарата.

Теоретическая и практическая значимоть работы.

Выявлены изменения функционального состояния, биоэлектрической активности, определенных ядерных образований головного мозга (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) в течение длительного применения лекарственного препарата трамала.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Установлено, что биоэлектрическая активность всех изучаемых ядер (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) в период введения трамала характеризуется выраженной низкочастотной активностью когерентной для всех этих ядер.

2. Отмечено, что во всех ядрах (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) происходит усиление низковолновой частотности до одиннадцатых суток, затем наступает снижение медленноволновой активности на фоне продолжения введения возрастающих доз трамала. Это расценивается как толерантность к данному препарату.

4. При формировании зависимости к трамалу, выраженность взаимодействия подкорковых ядер определяет существование локальных нейрокругов, которые трансформируют афферентную и эфферентную импульсацию из центральных отделов и периферических органов. ,

5. В формировании зависимости от трамала значительную роль играет взаимосвязь п. accumbens и п. paraventricularis, в связи с существующим функциональным взаимодействием между лимбической системой и гипоталямо-гипофизарно-адреналовой системой.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Оришич, Юлия Петровна

Выводы.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Оришич, Юлия Петровна, Курган

1. Аладжалова, Н.А. Психофизиологические аспекты сверхмедленной ритмической активности головного мозга / Н.А. Аладжалова. — М.: Наука, 1979.-216 с.

2. Ананьева, Л.П. Анальгетик центрального действия трамадола гидрохлорид (Трамал): информационное письмо / Л.П. Ананьева. — М., 2003.

3. Ананьева, Л.П. Применение трамадола гидрохлорида при неонкологической боли / Л.П. Ананьева // Рус. мед. журн. 2003. — Т. 11, №23.-С. 1302-1307.

4. Анохина, И.П. Патогенез наркоманий / И.П. Анохина // Журн. психиатрии и психофармакологии. — 1999. №3. — С. 7-9.

5. Бабаян, Э.А. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров / Э.А. Бабаян, А.В. Гаевский, Е.В. Бардин. М.: МЦФЭР, 2000. - 438 с.

6. Бунятян, А.А. Анальгетик трамал в лечении острой и хронической боли у 2000 амбулаторных больных / А.А. Бунятян, Н.А. Трекова, Н.А. Осипова и др. // Новые лекарственные препараты. -1997. Вып.7. — С. 3-11.

7. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман. — Челябинск: Изд-во Челяб. гос. пед. ун-та, 2000. 167 с.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1999. 459 с.

9. Гнездицкий, В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография (картирование и локализация источников электрической активности мозга) / В.В. Гнездицкий. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 2000. - 640 с.

10. Ю.Горностаева, А.Б. Увеличение устойчивости к токсическому действию адреналина в условиях непродолжительной гипокинезии / А.Б. Горностаева // Санкт-Петербургские чтения: тез. молодёжного мед. конгр.-СПб., 2005.- 111-112 с.

11. Осипова, Н.А. Хронический болевой синдром в онкологии / Н.А. Осипова, Г.А. Новиков, Б.М. Прохоров. М.: Медицина, 1998. - 178 с.

12. Осипова, Н.А. Болевые синдромы в онкологической клинике / Н.А. Осипова, Г.А. Новиков // Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000. - С. 213-226.

13. Осипова, Н.А. Лечение хронической боли у инкурабельных онкологических больных в домашних условиях / Н.А. Осипова, Г.Р. Абузарова // Врач. 2002. - № 4. - С. 7-9.

14. Осипова, Н.А. Трамадол (Трамал) в лечении острых и хронических болевых синдромов / Н.А. Осипова // Рус. мед. журн. — 2003. Т. 11, № 4. - С.210-215.

15. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2003. - 134 с.

16. Судаков, К.В. Системные механизмы поведения / К.В. Судаков. — М.: Медицина, 1990.-240 с.

17. Судаков, С.К. Метод клинической оценки синдрома отмены у морфинзависимых крыс / К.В. Судаков, Е.В. Борисова, Д.Ю. Русаков // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1994. — №2. С.60-63.

18. Фридман, JI.C. Наркология: пер. с англ. / JI.C. Фридман, Н.Ф. Флеминг, Д.Г. Роберте, С.Е. Хайман. М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 1998.-318 с.

19. Aston-Jones, G. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle /

20. G. Aston-Jones, F.E. Bloom // J. Neurosci. 1981. - Vol. 1, № 8. - P. 887900.

21. Barth, H. Long term administration of the centrally acting analgesic Tramadol did not induce dependence of tolerance / H. Barth, S. Durra,

22. H. Giertz et al. // Pain. 1987. - Suppl. 4. - P. 231, Abstr. № 439.

23. Bays, H. Pharmacotherapy of obesity: currently marketed and upcoming agents / H. Bays, C. Dujovne // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. - Vol. 2. -P. 245-253.

24. Berridge, C.W. Effects of lous coeruleus activation on electroencephalographic activity in the neocortex and hippocampus / C.W. Berridge, S.L. Foote // J. Neurosci. 1991. -Vol. 11.-P. 3135-3145.

25. Berridge, C.W. Effects of locus coeruleus activation on electroencephalographic activity in the neocortex and hippocampus / C.W. Berridge, M.E. Page, R.J. Valentino et al. // Neuroscien. 1993. -Vol. 55.-P. 381-383.

26. Berridge, K.C. Pleasures of the brain / K.C. Berridge // Brain Cogn. 2003. -Vol. 52.-P. 106-128.

27. Berthood, H.R. Multiple neural systems controlling food intake and body weight / H.R. Berthood // Neurosci. Biobehav. Rev. 2002. - Vol. 26. -P. 393-428.

28. Bodnar, R.J. Reciprocal opioid-opioid interactions between the ventral tegmental area and nucleus accumbens regions in mediating mu agonist-induced feeding in rats / R.J. Bodnar, N. Lamonte, Y. Israel et al. // Peptides. -2005. Vol. 26. - P. 621-629.

29. Bundey, R.A. Inhibition of receptor-mediated calcium responses by corticotrophin-releasing hormone in the CATH. a cell line / R.A. Bundey,

30. D.A. Kendall // Neuropharmacology. 1999. - Vol. 38. - P.39-47.

31. Cassens, G. Alteration in brain norepinephrine metabolism induced by environmental stimuli previously paired with inescapable shock / G. Cassens, M. Roffman, A. Kuruc et al. // Science. 1980. - Vol. 209. -P. 1138-1139.

32. Chen, Q.H. Sympathoexcitation by PVN-injected bicuculline requires activation of excitatory amino acid receptors / Q.H. Chen, J.R. Haywood,

33. G.H. Toney // Hypertension. 2003. - Vol. 42. - P.725-731.

34. Cirelli, C. Locus Ceruleus Control of Slow-Wave Homeostasis / C. Cirelli, R. Huber, A. Gopalakrishnan et al. // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25, № 18. -P. 4503-4511.

35. Cole, R.L. Neurotransmitter regulation of cellular activation and neuropeptide gene expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus / R.L. Cole, P.E. Savchenko // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22. -P.959-969.

36. Cooper, S.J. Opioid mechanisms in the control of food consumption and taste preferences / S.J. Cooper, T.C. Kinkham // Opioids / ed. by A.A. Iierz,

37. E.J. Simon. Berlin: Springer 1993. - Pt. I-II. - P. 239-262.

38. Cromwell, H.C. Relative reward processing in primate striatum /

39. H.C. Cromwell, O.K. Hassani, W. Schultz // Exp. Brain Res. 2005. -Vol. 162.-P. 520-525.

40. Date, Y. Orexins, orexigenic hypothalamic peptides, interact with autonomic, neuroendocrine and neuroregulatory systems / Y. Date, Y. Ueta, H. Yamashita et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. -P.748-753.

41. De Lecea, L. The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity / L. de Lecea, T.S. Kilduff, C. Peyron, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 322-327.

42. Focusion Tramadol // Drugs. Reprint. 1993. - Vol. 46, № 2. - P. 313-340. t

43. Edwards, C.M. The effect of the orexins on food intake: comparison with neuropeptideY, melanin-concentrating hormone and galanin / C.M.Edwards, S. Abusnana, D. Sunter et al. // J. Endocrinol. 1999. -Vol. 160. - P. R7-R12.

44. Elam, M. Locus coeruleus neurons and sympathetic nerves: activation by visceral afferents / M. Elam, T. Thoren, Т.Н. Svensson // Brain Res. -Vol. 375.-P.l 17-125.

45. Everit, B.J. Neural systems of rein-forcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion / B.J. Everit, T.W. Robbins // Nat. Neurosci. 2005. - Vol. 8. - P. 1481-1489.

46. Finlay, J.M. Impact of corticotrophin-relising hormone on extracellular norepinephrine in prefrontal cortex after cold stress / J.M. Finlay, H.P. Jedema, A.D. Ravinovic et al. // J. Neurochem. 1997. - Vol. 69. -P. 144-150.

47. Foote, S.L. Impuls activity of locus coeruleus neurons in awake rate and monkeys is a fanction of sensory stimulation and arousal / S.L. Foote,

48. G. Aston-Jones, F.E. Bloom // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. -Vol. 77.-P. 3033-3037.

49. Fulton, S. Modulation of brain reward circuitry by leptin / S. Fulton, B. Woodside, P. Shizgal // Science. 2000. - Vol. 287. - P.125-128.

50. Galer, B. The Clinical Handbook of Neuropathic Pain. Education Program Syllabus / B. Galer // American Academy of Neurology 52 Annual Meeting. April 29-May 6. 2000. - P. 143-148.

51. Gao, M. Fanctional coupling between the prefrontal cortex and dopamine neurons in the ventral segmental area / M. Gao, C.L. Liu, S. Yang et al. // J. Neurosci. 2007. - Vol. 27, № 20. - P. 5414-5421.

52. Gariano, R.F. Burst firing induced in midbrain dopamine neurons by stimulation of the medial prefrontal and anterior cingulated cortices / R.F. Gariano, P.M. Groves // Brain Res. 1998. - Vol. 462. - P. 194-198.

53. Georgescu, D. Involvement of the Lateral Hypothalamic Peptide Orexin in Morphine Dependence and Withdrawal / D. Georgescu, V. Zachariou, M. Barrot, et al. // J. Neurosci. 2003. - Vol. 23, № 8. - P. 3106-3111.

54. Halford, J.E. Serotonin (5-HT) drags: effects on appetite expression and use for the treatment of obesity / J.E. Halford, J.A. Harrold, C.L. Lawton et al. // Curr. Drug. Targets. 2005. - Vol. 6. - P. 201-213.

55. Hayward, M.D. Selective reward deficit in micelaching beta-endorphin and enkephalin / M.D. Hayward, J.E. Pintar, M.J. Low // J. Neurosci. 2002. -Vol. 22.-P. 8251-8258.

56. Heisler, L.K. Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine / L.K. Heisler, M.A. Cowley, L.H. Tecott et al. // Science. 2002. - Vol. 297. -P. 609-611.

57. Herman, J.P. Local circuit regulation of paraventricular nucleus stress integration. Glutamate-GABA connection / J.P. Herman, J.G. Tasker, D.R. Ziegler et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 71. -P. 457-468.

58. Johnson, S.W. Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons / S.W. Johnson, R.A. North // J. Neurosci. 1992. -Vol.12.-P. 483-488.

59. Johnson, P.I. Regional reward differences within the ventral pallidum are revealed by microinjections of a mu opiate receptor agonist / P.I. Johnson, J.R. Stellar, A.D. Paul // Neuropharmacology. 1993. - Vol. 32. - P. 13051314.

60. Kalivas, P.W. The neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice / P.W. Kalivas, N.D. Volkow // Am. J. Psychiatry. 2005. -Vol. 162.-P.1403-1413.

61. Kelley, A.E. The Neuroscience of Natural Rewards: Relevance to Addictive Drugs / A.E. Kelley, K.C. Berridge // J Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 9. -P. 3306-3311.

62. Kelley, A.E. Corticostriatal-hypothalamic circuitry and food motivation: integration of energy, action and reward / A.E. Kelley, B.A. Baldo, W.E. Pratt et al. // Physiol. Behav. 2005. - Vol. 86. - P. 773-795.

63. Kirchgessner, A.L. Orexins in the Brain-Gut Axis / A.L. Kirchgessner // Endocrinol. Rev. 2002. - Vol. 23, № 1. - P. 1-15.

64. Knapska, E. Functional internal complexity of amigdala: focus on gene activity mapping after behavioral training and drug abuse / E. Knapska, K. Radwanska, T. Weerky et al. // Physiol. Rev. 2007. - Vol. 87. - P. 11131173.

65. Koob, G.F. Alcoholism: allostasis and beyond / G.F. Koob // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2003. Vol. 27. - P. 232-242.

66. Kreek, MJ. Drug dependence: stress and dysregulation of brain reward pathways / M.J. Kreek, G.F. Koob // Drug Alcohol Dependence. 1998. -Vol. 51.-P. 23-47.

67. Kuo, D.Y. Cj-administration of dopamine Dland D2 agonists additively decreases daily-food intake, body weight and hypothalamic neuropeptide Y level in rats / D.Y. Kuo // J. Biomed. Sci. 2002. - Vol. 9. - P. 126-132.

68. Levine, A.S. Effect of centrally administered neurotensin on multiple feeding paradigms / A.S. Levine J. Kneip, M. Grace et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1983. - Vol. 18.-P. 19-23.

69. Levine, A.S. Opioids as agents of reward-related feeding: a consideration of the evidenc / A.S. Levine, C.J. Billington // Physiol. Behav. 2004.f1. Vol. 82.-P. 57-61.

70. Liang, N.C. Sham feeding corn oil increases accumbens dopamine in the rat / N.C. Liang, A. Hajnal, R. Norgren // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. R1236-R1239.

71. Little, K.Y. Striatal dopaminergic abnormalities in human cocaine users / K.Y. Little, K.L. Zhang, T. Desmond et al. // Am. J. Psychiatr. 1999. -Vol. 156, №2.-P. 238-245.

72. Malison, R.T. Elevated striatal dopamine transporters during acute cocaine abstinence as measured by 1231. beta-CIT SPECT / R.T. Malison,

73. S.E. Best, C.H. van Dyck et al. // Am. J. Psychiatr. 1998. - Vol. 155, № 6. -P. 832-834.

74. Overton, P.G. A pharmacological analysis of the burst events induced in midbrain dopaminergic neurons by electrical stimulation of the prefrontal cortex in the rat / P.G. Overton, Z.Y. Tong, Clark // J. Neural Transm. — 1996. Vol. 103. - P. 523-540.

75. Overton, P.G. Burst firing in midbrain dopaminergic neurons / P.G. Overton, D. Clark // Brain Res. Rev. 1997. - Vol. 25. - P. 312-334.

76. Pacak, K. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders / К. Pacak, M. Palkovits // Endocrine Rev. 2001. - Vol. 22. - P. 502-548.

77. Paxinos, G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, Ch. Watson. -N.Y.: Academic Press, 1998.

78. Pecina, S. Hedonic hotspots in nucleus accumbens shell: where do |i-opioids cause increased hedonic impact of sweetness? / S. Pecina, K.C. Berridge // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25. - P. 11777-11786.

79. Pecina, S. Hedonic Hot spots in the brain / S. Pecina, K.S. Smith, K.C. Berridge // The Neuroscintist. 2006. - Vol. 12. - P. 500-511.

80. Peyron, C. Neurons containing hypocretin(orexin) project to multiple neuronal systems / C. Peyron, D.K. Tighe, A.N. van den Pol et al. // J. Neurosci. 1998.-Vol. 18. - P.9996-10015.

81. Pineda, J. Attenuation of with drawal-indueed hyperactivity of locus coerileus neurosis by inhibitors of nitric oxide synthase in morfin-dependent rats / J. Pineda, M. Torrecilla, R. Martin-Ruiz // Neuropharmacology. -1998.-Vol. 37.-P. 759-767.

82. Porrino, L.J. Orbital and medial prefrontal cortex and psychostimulant abuse: studies in animal models / L.J. Porrino, D. Lyons // Cerebral Cortex. -2000. Vol. 10, № 3. - P. 326-337.

83. Preston, K.L. Abuse potential and pharmacological comparison of Tramadol, Morphine and Pethidine / K.L. Preston, D.R. Jasinski, M. Testa // Drug & Alcohol Dependence. 1991. - Vol. 27. - P. 7-17.

84. Rajkowski, J. Activity of locus coeruleus neurons in monkey phasic and tonic changes correspond to altered vigilance / J. Rajkowski, P. Kubiak, G. Aston-Jones // Brain Res. Bull. 1994. - Vol. 35. - P. 607-616.

85. Rassnich, S. Injection of corticotrophin-releasing hormone in to the locus coeruleus or foot shock increases neuronal Fos expression / S. Rassnich, G.E. Hoffman, B.S. Rabin et al. // Neuroscience. 1998. - Vol. 85. -P. 259-265.

86. Richter, W. Clinical investigation on the development of dependence during oral therapy with Tramadol. Arzneimittel-Forchung / W. Richter, H. Barth, L. Flohe et al. // Drug Research. 1985. - Vol. 35. - P. 1742-1744.

87. Robinson, Т.Е. Addiction / Т.Е. Robinson, K.S. Berridge // Annu Rev. Psychol. 2003. - Vol. 54. - P. 25-53.

88. Roitman, M.F. Nucleus accumbens neurons are in nately tuned for rewording and aversive taste stimuli, encode their predictors, and are linked to motor output / M.F. Roitman, R.A. Wheeler, R.M. Carelli // Neuron. -2005.-Vol. 45.-P. 587-597.

89. Sakurai, T. Orexins and orexin receptors: a Family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feedingbehavior / T. Sakurai, A. Amemiya, M. Ishii et al. // Cell. 1998. - Vol. 92. - P. 573585.

90. Salmon, P. Beta-adrenoceptor density correlates with bihaviour of rats in the open field / P. Salmon, S.C. Stanford // Psychopharmacology. 1989. -Vol. 98. — P.412-416.

91. Salmon, P. Research strategies for decoding the neurochemical basis of resistance to stress / P. Salmon, S.C. Stanford. // J. Psychopharmacol. -1992.-Vol. 6.-P. 1-7.

92. Saper, C.B. The need to feed: homeostatic and hedonicb control of eating / C.B. Saper, T.C. Chou, J.K. Elmquist // Neuron. 2002. - Vol. 36. - P .199211.

93. Saper, S.V. Direct hypothalamo-autonomic connections / S.V. Saper, A.D. Loewy, L.W. Swanson et al. // Brain Res. 1976. - Vol. 117. - P. 305312.

94. Schulz, C. Activation of noradrenergic neurons in the locus coeruleus by corticotrophin-releasing factor, a microdialysis study / C. Schulz, H. Lehner // Neuroendocrinology. 1996. - Vol. 63. - P.454-458.

95. Simerly, R.B. Anatomikal Substrates of hypothalamic integration / R.B. Simerly // The rat nervous system / ed. by G. Paxinos. San Diego: ELSEVIER. - 1999. - P.335-368.

96. Smith, K.S. Opioid Limbic Circuit for Reward: Interaction between Hedonic Hotspots of Nucleus Accumbens and Ventral Pallidum / K.S. Smith, K.C. Berridge //J. Neurosci. 2007. - Vol. 27, № 7. - P. 1594-1605.

97. Staley, J.K. High affinity cocaine recognition sites on the dopamine transporter are elevated in fatal cocaine overdose victims / J.K. Staley, W.L. Hearn, A.J. Rutlenber et al. // J. Pharmacol. Experim. Therapeutics. -1994.-Vol. 271.-P. 1678-1685.

98. Stanley, S. Hormonal Regulation of Food Intake / S. Stanley, K. Wynne, B. McGowan et al. // Physiol. Rev. 2005. - Vol. 85. - P.l 131-1158.

99. Strack, A.M. CNS cell group regulating the sympathetic outflow to the adrenal gland as revealed by transneuronal cell body labeling with pseudorabies virus / A.M. Strack, W.B. Sawyer, K.B. Piatt et al. // Brain Res. 1989. - Vol. 491. - P.274-296.

100. Stratford, T.R. Evidence of relation ship between the nucleus accumbens shell and lateral hypothalamus subserving the control of feeding behavior / T.R. Stratford, A.E. Kelley // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19. - P. 1104011048.

101. Svensson, Т.Н. Local cooling of pre-frontal cortex induces pacemakerlike firing of dopamine neurons in rat ventral tegmental area in vivo / Т.Н. Svensson, C.S. Tung // Acta Physiol. Scand. 1989. - Vol. 136. -P.135-136.

102. Tindell, A.J. Ventral pallidum firing cjdes hedonic reward when a bed taste turns good / A.J. Tindell, K.S. Smith, S. Pecina et al. // J. Neurophysiol. 2006. - Vol. 96. - P. 2399-2409.

103. Tong, Z.Y. Stimulation of the prefrontal cortex in the ratinduces patherns of activity in mid brain dopaminergic neurons which resemble natural burst events / Z.Y. Tong, P.G. Overton, D. Clark // Synapse. 1996. -Vol. 22.-P. 195-208.

104. Valentino, R.J. Ccorticotrophin-releasing factor activates noradrenergic neurons of the locus coeruleus / R.J. Valentino, S.L. Foote, G. Aston-Jones // Brain Res. 1983. - Vol. 270. - P. 363-367.

105. Valentino, R.J. Corticotropin-releasing factor innervation of the locus coeruleus region: distribution of fibers and souras of input / R.J. Valentino, M.E. Page, E. Van Bockstaele et al. // Neuroscience. -1992. Vol. 48. - P. 689-705.

106. Valentino, R.J. Corticotropin-releasing factor is preferentially colocalized with glutamate in terminals in the locus coeruleus region / R.J. Valentino,

107. С. Ruday, A. Saunders et al. // J. Neuroscience. 2001. - Vol. 106. -P. 375-384.

108. Volkow, N.D. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers / N.D. Volkow, J.S. Fowler, G.J. Wang et al. // Synapse. 1993. - Vol. 14, № 2. - P. 169177.

109. Volkow, N.D. Decreases in dopamine receptors but not in dopamine transporters in alcoholics / N.D. Volkow, G.J. Wang, J.S. Fowler et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1996. - Vol. 20, № 9. -P.1594-1598.

110. WHO Expert Committee on Drug Dependence: Twenty fifth Report / WHO. Geneva, 1989. - Series 775.

111. Wise, R.A. The parsing of food reward / R.A. Wise // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. R1234-R1235.

112. Xu, G.P. Chronic Morphine Sensitizes the Brain Norepinephrine System to Corticotropin-Releasing Factor and Stress / G.P. Xu, E. Van Bockstaele, B. Reyes et al. // J. Neurosci. 2004. - Vol. 24. - P. 81938197.

113. Yeomans, M.R. Selective effects of naltrexone on food pleasantness and intake / M.R. Yeomans, R.W. Gray // Physiol. Behav. 1996. - Vol. 60. -P. 439-446.

114. Zahm, D.S. An integrative neuroanatomical perspective on some subcortical substrates of adaptive responding with emphasis on the nucleus accumbens / D.S. Zahm // Neurosci. Biobehav. Rev. 2000. -Vol. 24.-P. 85-105.

115. Zhang, M. Enhanced intake of high-fat food following striatal ц-opioid stimulation: microinjection mapping and fos expression / M. Zhang, A.E. Kelley // J. Neurosci. 2000. - Vol. 99. - P. 267-277.

116. Zhy, H. Morphine Induces Synchronous Oscillatory Discharges in the Rat Locus Coeruleus / H. Zhy, W. Zhou // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21. -PC179.

Информация о работе

Оришич, Юлия Петровна
кандидата медицинских наук
Курган, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Центральный механизм феномена привыкания к лечебному препарату трамал при хроническом его применении ( экспериментальное исследование) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы