Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Связывание апоВ-содержащих липопротеинов с иммобилизованным ЛНП-рецептором
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Якушкин, Владимир Владимирович
1. Введение
2. Обзор литературы
2.1. Общая характеристика липопротеинов крови млекопитающих
2.2. Рецепторы липопротеинов
2.3. Взаимодействие липопротеинов с ЛНП-рецептором
2.4. Способы анализа связывания лигандов с рецепторами
3. Методы исследований
4. Результаты и их обсуждение
4.1. Получение антител против ЛНП-рецецтора
4.1.1. Получение белкового препарата, предназначенного для иммунизации
4.1.2. Иммунизация, отбор гибридомных клеток и очистка антител
4.1.3. Характеристика полученных антител
4.2. Выбор способа иммобилизации ЛНП-рецептора
4.2.1. Неспецифичная сорбция афинно-очищенного рецептора
4.2.2. Иммобилизация афинно-очищенного ЛНП-рецептора с использованием антител V
4.2.3. Иммобилизация ЛНП-рецептора из Рец:ДЕАЕ-препаратов
4.2.4. Сравнение различных способов иммобилизации ЛНП-рецептора
4.3. Выбор условий проведения анализа
4.3.1. Покрытие полистерольной поверхности У5-антителами
4.3.2. Инкубация с Рец:ДЕАЕ-препаратом
4.3.3. Инкубация с альбумином
4.3.4. Инкубация с липопротеинами
4.3.5. Инкубация с анти-апоВ-антителами
4.3.6. Детекция пероксидазной активности
4.3.7. Описание разработанной процедуры анализа связывания липропротеинов с иммобилизованным ЛНП-рецептором
4.4. Связывание изолированных липопротеинов с иммобилизованным ЛНП-рецептором
4.4.1. Связывание изолированных ЛНП с иммобилизованным ЛНП-рецептором
4.4.2. Связывание изолированных ЛОНП с иммобилизованным ЛНП-рецептором
4.5. Связывание апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток крови с иммобилизованным ЛНП-рецептором
4.5.1. Предварительное рассмотрение
4.5.2. Применение сывороток в качестве эталонных образцов для стандартизации измерений .1.
4.5.2.1. Способ измерения относительной эффективности связывания лигандов с рецепторами (RBA-параметр)
4.5.2.2. Оценка стабильности разработанного способа анализа связывания липоропротеинов с иммобилизованным ЛНП-рецептором
4.5.3. Вклад различных липопротеинов в связывание апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток с иммобилизованным ЛНП-рецептором
4.5.4. Применение анализа связывания апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток с иммобилизованным ЛНП-рецептором для выявления дефектных форм аполипопротеинов ВиЕ
Введение Диссертация по биологии, на тему "Связывание апоВ-содержащих липопротеинов с иммобилизованным ЛНП-рецептором"
Взаимодействие шшопротеинов с рецепторами занимает важное место в метаболизме липопротеинов млекопитающих и является предметом изучения многих исследователей. Несмотря, однако, на достигнутые к настоящему времени значительные успехи в изучении метаболизма липопротеинов, существующие на сегодняшний день представления об участии различных рецепторов в метаболизме разных типов липопротеинов остаются пока еще далекими от окончательной завершенности. Наиболее изученным рецептором липопротеинов в настоящее время является рецептор, открытый в конце 70-х - начале 80-х годов и интенсивно изучавшийся в середине 80-х годов, преимущественно под руководством двух хорошо известных исследователей - Гольдштейна и Брауна. Основным названием для данного рецептора является ЛНП-рецептор (или LDL-receptor), хотя достаточно часто для его обозначения используют и другие термины (апоВ/апоЕ-рецептор, классический ЛНП-рецептор и рецептор Гольдштейна-Брауна). Помимо ЛНП-рецептора существуют и другие рецепторы липопротеинов, однако все они пока еще остаются изученными в меньшей степени чем ЛНП-рецептор.
Несмотря на то, что ЛНП-рецептор не является единственным рецептором липопротеинов, присутствующим в организме, и на то, что до сих пор существует ряд нерешенных вопросов, касающихся его функционирования, его открытие и изучение оказали большое влияние на развитие представлений о метаболизме липопротеинов и привели к всеобщему признанию значимости места, которое занимает ЛНП-рецептор в общей картине липидного обмена в организме.
Одним из результатов признания важной роли данного рецептора стало широкое использование в практике экспериментальных исследований методов анализа связывания липопротеинов с ЛНП-рецептором. Основным методом анализа связывания липопротеинов с ЛНП-рецептором является регистрации связывания радиоактивно-меченных липопротеинов с культивируемыми клетками. Использование клеточных культур и радиоактивных липопротеинов делает данный метод достаточно трудоемким и малоэффективным, а также не всегда однозначным из-за принципиальной возможности взаимодействия липопротеинов не только с ЛНП-рецептором. Тем не менее, несмотря на свои недостатки, данный метод продолжает широко применяться для анализа связывания липопротеинов с ЛНП-рецептором, и наиболее оправданным является его применение в тех работах, основной задачей которых является оценка функциональной активности нативного ЛНП-рецептора и когда, следовательно, использование клеточных культур является действительно необходимым. Такого рода работы выполнялись преимущественно в предыдущие годы, и наиболее известным результатом подобных работ стало открытие существования мутантных форм ЛНП-рецептора, неспособных к связыванию с липопротеинами.
В последствии, однако, все большее число работ стало посвящаться детальному изучению поведения не столько самого рецептора, сколько липопротеинов при их взаимодействии с ЛЕШ-рецептором. При этом было обнаружено, что присутствующие в крови липопротеиновые, частицы, даже принадлежащие к одному и тому же типу липопротеинов, могут существенно различаются по способности взаимодействовать с ЛНП-рецептором, и что на способность липопротеинов взаимодействовать с ЛНП-рецептором оказывают значительное влияние изменения как в липидном, так и в белковом составе липопротеиновых частиц. Кроме того, аналогично уже хорошо известным мутациям, вызывающим потерю функциональной активности молекул ЛНП-рецептора, было обнаружено существование генетических нарушений, приводящих к изменениям в структуре аполипопротеинов, в результате которых липопротеины утрачивают способность связываться с функционально полноценными молекулами ЛНП-рецептора.
В результате подобных исследований стало ясно, что способность липопротеинов, присутствующих в кровотоке, связываться с ЛНП-рецептором (или же, иными словами, аффинность или сродство липопротеинов к рецептору) является независимым параметром, который, наряду с концентрацией липопротеинов в крови и активностью рецептора, определяет общую картину взаимодействия липопротеинов с ЛНП-рецептором организме. Для того, чтобы иметь возможность успешно изучать, каким образом изменения в химическом составе и структуре липопротеинов влияют на способность липопротеинов взаимодействовать с ЛНП-рецептором и каким образом далее изменения в способности липопротеинов взаимодействовать с ЛНП-рецептором отражаются на метаболизме липопротеинов в целом организме, необходимым является наличие метода, позволяющего достаточно эффективно оценивать способность исследуемых липопротеинов связываться с ЛНП-рецептором. В этом случае применение традиционного метода, предполагающего использование клеточных культур и радиоактивно-меченных липопротеинов, не является оптимальным, как из-за наличия большого числа исследуемых образцов липопротеинов, требующих радиоактивного мечения, так и в силу отсутствия реальной необходимости в использовании для данной цели нативных рецепторов, в том виде, в котором они присутствуют в живых клетках.
С другой стороны, накопленные к настоящему времени знания о свойствах ЛНП-рецептора, позволяют получать очищенные функционально-активные препараты данного рецептора, полностью сохраняющие способность к связыванию с липопротеинами. Кроме того, за последние 10-15 лет повсеместное распространение получили иммуноферментные методы, широко использующие иммобилизованные на нейтральных поверхностях реагенты и вместо радиоактивного мечения анализируемых субстанций использующие ферментативно-меченные антитела. В настоящее время, в подавляющем большинстве случаев, иммуноферментные методы применяются для определения концентраций анализируемых реагентов, однако использование основных принципов, лежащих в основе данных методов, может оказаться полезным и для изучения связывания различных биохимических компонентов, и в предлагаемой работе мы попытались реализовать данную возможность для случая взаимодействия апоВ-содержащих липопротеинов с ЛНП-рецептором.
Таким образом, целью настоящей работы стала разработка и создание иммуноферментного метода, позволяющего производить количественную оценку способности апоВ-содержащих липопротеинов человека к связыванию с ЛНП-рецептором.
Для реализации данного метода нами была выбрана следующая общая схема, состоящая из трех основных стадий и включающая в себя: (1) иммобилизацию очищенного ЛНП-рецептора на поверхности стандартных полистерольных планшетов; (2) инкубацию липопротеинов, находящихся в растворе, с иммобилизованным ЛНП-рецептором; (3) определение количества связанных с ЛНП-рецептором липопротеинов с использованием для этой цели ферментативно меченных антител к аполипопротеину В.
В качестве источника ЛНП-рецептора нами были выбраны надпочечники быка, традиционно широко используемые для получения очищенных препаратов ЛНП-рецептора, что связано как с доступностью исходного материала и высоким содержанием в нем ЛНП-рецептора, так и с близостью получаемого ЛНП-рецептора по свойствам к ЛНП-рецептору человека. В частности, ЛНП-рецептор быка и ЛНП-рецептор человека обладают почти идентичной белковой структурой, характеризуются близкими имунологическими и физико-химическими свойствами, и, что является наиболее существенным, ЛНП-рецептор, полученный из надпочечников быка, способен связываться с липопротеинами человека, при том что характеристики этого связывания оказываются такими же, как и в случае связывания человеческого ЛНП-рецептора с липопротеинами человека.
В ходе выполнения настоящей работы нами решались следующие экспериментальные задачи:
1. Получение моноклональных антител к ЛНП-рецептору.
2. Выбор способа иммобилизации ЛНП-рецептора.
3. Определение оптимальных условий для анализа связывания липопротеинов с иммобилизованным ЛНП-рецептором.
4. Изучение связывания иммобилизованного ЛНП-рецептора с изолированными липопротеинами.
5. Изучение связывания иммобилизованного ЛНП-рецептора с липопротеинами, находящимися в составе нефракционированных сывороток крови человека.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Якушкин, Владимир Владимирович
6. выводы
1. Получены моноклональные антитела против ЛНП-рецептора быка. Полученные антитела распознают в мембранах коры надпочечников быка единственный белок, идентичный ЛНП-рецептору, и могут использоваться для выделения и для иммобилизации ЛНП-рецептора.
2. Разработан способ количественной оценки способности апоВ-содержащих липопротеинов к связыванию с очищенным иммобилизованным ЛНП-рецептором. Разработанный способ может использоваться для анализа связывания как изолированных липопротеинов, так и липопротеинов, находящихся в составе нефракционированных сывороток крови.
3. Показано, что для изолированных ЛНП, выделенных из крови различных здоровых доноров, значения величины Kd, характеризующей способность ЛНП к связыванию с иммобилизованным ЛНП-рецептором, могут находиться в пределах от 5 до 20 мкг апоВ/мл. Показано, что для изолированных ЛОНП, выделенных из крови различных здоровых доноров, значения величины Kd, характеризующей способность ЛОНП к связыванию с иммобилизованным ЛНП-рецептором, могут находиться в пределах от 0.5 до 10 мкг апоВ/мл.
4. Показано, что обработка ЛНП фосфолипазой А2 приводит к увеличению сродства ЛНП к ЛНП-рецептору. Показано, что обработка ЛНП нейраминидазой приводит к уменьшению сродства ЛНП к ЛНП-рецептору.
5. Обнаружено, что основной вклад в связывание апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток крови с ЛНП-рецептором вносят ЛОНП. По сравнению с ЛОНП вклад ЛНП в связывание апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток крови с ЛНП-рецептором является менее значимым.
6. Обнаружено, что основным фактором, определяющим сродство апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток крови к ЛНП-рецептору, является концентрация триглицеридов в крови. Повышение концентрации триглицеридов в крови приводит к увеличению сродства апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток к ЛНП-рецептору.
7. Обнаружено, что анализ связывания апоВ-содержащих липопротеинов из сывороток крови с иммобилизованным ЛНП-рецептором может быть использован для обнаружения дефектных форм апоВ (после предварительного удаления ЛОНП из сывороток) и дефектных форм апоЕ, обладающих пониженным сродством к ЛНП-рецептору.
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Краткое изложение результатов работы
Основным способом анализа связывания липопротеинов с рецепторами в настоящее время является достаточно трудоемкий и малоэффективный способ, предусматривающий регистрацию связывания радиоактивно-меченных лигандов с культивируемыми клетками. С целью преодоления недостатков, свойственных данному способу, разрабатываются и другие способы анализа связывания липопротеинов с рецепторами, однако распространенность подобных способов в биохимических исследованиях остается пока еще в значительной степени ограниченной.
В настоящей работе нами был разработан способ, позволяющий производить количественную оценку способности апоВ-содержащих липопротеинов к связыванию с очищенным иммобилизованным ЛНП-рецептором. Разработанный способ является новым и отличается от существующих способов анализа связывания липопротеинов с ЛНП-рецептором: (а) отсутствием необходимости использования клеточных культур; б) отсутствием необходимости использования радиоактивно-меченных лигандов; в) использованием реагентов и оборудования, являющихся общепринятыми для иммуноферментных способов; (г) возможностью характеризовать связывание липопротеинов, находящихся в составе нефракционированных сывороток.
Общая схема разработанного способа включает в себя три основные стадии: (1) иммобилизацию очищенного ЛНП-рецептора на поверхности стандартных полистерольных планшет; (2) инкубацию липопротеинов, находящихся в растворе, с иммобилизованным ЛНП-рецептором; (3) определение количества липопротеинов, связанных с ЛНП-рецептором, с использованием для этого ферментативно-меченных антител к аполипопротеину В.
В качестве источника ЛНП-рецептора нами были выбраны надпочечники быка, что связано с близостью получаемого рецептора по свойствам к ЛНП-рецептору человека и со способностью ЛНП-рецептора быка связываться с липопротеинами человека.
После приготовления основных компонентов, необходимых для проведения анализов (антитела против ЛНП-рецептора и препараты, содержащие ЛНП-рецептор из надпочечников быка) и определения оптимальных условий для проведения анализов, разработанный способ был использован для анализа связывания изолированных ЛНП, ЛОНП, а также апоВ-содержащих липопротеинов, находящихся в составе нефракционированных сывороток крови человека.
В результате изучения связывания изолированных ЛНП и ЛОНП, полученных от здоровых доноров, было обнаружено, что липопротеины двух указанных типов существенно различаются по способности взаимодействовать с ЛНП-рецептором. Значения величины К&, характеризующей взаимодействие исследованных ЛНП с ЛНП-рецептором находились в пределах от 5 до 20 мкг апоВ/мл. В отличие от ЛНП, ЛОНП оказались гораздо более неоднородными по способности связываться с ЛНП-рецептором. Значения К& для взаимодействия исследованных ЛОНП с ЛНП-рецептором находились в пределах от 0.5 до 20 мкг апоВ/мл. Таким образом для ЛОНП, обладающих наибольшим сродством к ЛНП-рецептору, полученные значения оказываются почти в десять раз меньшими чем для ЛНП (0.5 мкг апоВ/мл для ЛОНП и 5 мкг апоВ/мл для ЛНП), что свидетельствует о различии механизмов, по которым происходит связывание ЛНП и ЛОНП с ЛНП-рецептором, и находится в согласии с существующей точкой зрения, согласно которой связывание высокоаффинных ЛОНП с ЛНП-рецептором опосредуется апоЕ белком, а не апоВ, как это имеет место в случае ЛНП. Подтверждением того, что связывание ЛОНП с ЛНП-рецептором происходит с участием апоЕ, являются также полученные нами результаты, согласно которым связывание ЛОНП с иммобилизованным ЛНП-рецептором подавляется в присутствии антител против апоЕ.
Нами также было изучено влияние некоторых типов модификаций химического состава ЛНП на способность ЛНП связываться с ЛНП-рецептором. При этом было обнаружено, что десиалирование ЛНП приводит к потере способности ЛНП связываться с ЛНП-рецептором, что подтверждает существующее предположение об атерогенности десиалированных ЛНП и опровергает высказывашуюся ранее точку зрения о том что десиалирование приводит к увеличению сродства ЛНП к ЛНП-рецептору. Также было обнаружено, что модификация фосфолипидного состава ЛНП посредством обработки ЛНП фосфолипазой А2 приводит к существенному (в 1.5-2.5 раза) увеличению сродства ЛНП к ЛНП-рецептору.
В результате изучения связывания иммобилизованного ЛНП-рецептора с апоВ-содержащими липопротеинами, находящимися в составе нефракционированных сывороток крови человека, было обнаружено, что в общем потоке апоВ-содержащих липопротеинов, связывающихся из нефракционированных сывороток с ЛНП-рецептором, ЛНП обычно составляют существенно меньшую часть по сравнению с ЛОНП, причем относительный вклад ЛОНП в общее количество апоВ-содержащих липопротеинов, связывающихся с ЛНП-рецептором, возрастает При увеличении концентрации триглицеридов в крови. Данные выводы были получены в результате применения нескольких подходов, включающих в себя: (1) сопоставление связывания с ЛНП-рецептором апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток со связыванием изолированных ЛНП и ЛОНП, полученных из тех же образцов крови, что и сыворотки; (2) сопоставление связывания с ЛНП-рецептором апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток со связыванием с ЛНП-рецептором апоЕ-содержащих липопротеинов из тех же сывороток; (3) изучение влияния концентраций триглицеридов и общего холестерина в сыворотках на связывание апоВ-содержащих липопротеинов из сывороток с ЛНП-рецептором; (4) анализ связывания с ЛНП-рецептором апоВ-содержащих липопротеинов из сывороток, полученных от FDB-пациентов; (5) анализ влияния удаления из сывороток ЛОНП (с использованием для этого коммерческого сорбента, предназначенного для удаления из сывороток апоЕ-содержащих липопротеинов) на связывание апоВсодержащих липопротеинов из сывороток с ЛНП-рецептором. •
Нами также была изучена возможность применения анализа связывания апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток с ЛНП-рецептором для выявления генетических изменений структуры апоВ или апоЕ, вызывающих нарушение связывания липопротеинов с ЛНП-рецептором. В результате оказалось, что (1) анализ связывания с ЛНП-рецептором апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток позволяет выявлять наличие апоЕ, неспособного к связыванию с ЛНП-рецептором, в то время как (2) для выявления наличия апоВ, неспособного к связыванию с ЛНП-рецептором, необходимым является предварительное удаление ЛОНП из сывороток.
Полученные в настоящей работе результаты являются новыми и свидетельствуют о возможности применения разработанного способа для изучения связывания липопротеинов с ЛНП-рецептором.
Перспективы применения очищенных рецепторов для анализа связывания липопротеинов с рецепторами
Одним из преимуществ использования очищенных рецепторов для изучения связывания липопротеинов с рецепторами является исключение неоднозначности, порожденной возможностью присутствия в клетках нескольких различных рецепторов, способных связываться с исследуемыми липопротеинами. По этой, в частности, причине в последние годы появился интерес к разработке и использованию способов анализа связывания липопротеинов с очищенными рецепторами (помимо нашей работы, примерами могут являться работы, посвященные анализу связывания липопротеинов с ЛНП-рецептором [332, 401], с LRP-белком [240], с ЛОНП-рецептором [261] и с белком gp330 [279, 281].
В то же время использование очищенных рецепторов для анализа связывания липопротеинов не должно приводить к полному отказу от исследований связывания липопротеинов с нативными рецепторами, находящимися в составе живых клеток. В этой связи представляется, что в оптимальном случае исследования, посвященные изучению роли какого-либо вида рецепторов (исследуемый рецептор) в катаболизме какого-либо вида липопротеинов (исследуемые липопротеины), должны предусматривать совместное применение трех подходов: (1) анализ связывания исследуемых липопротеинов с очищенным исследуемым рецептором (данный подход является оптимальным для проведения предварительных исследований и масштабных скринингов); (2) анализ связывания исследуемых липопротеинов с генетически-модифицированными клетками, экспрессирующими исследуемый рецептор и не экспрессируюхцими другие рецепторы, способные связываться с исследуемыми липопротеинами (данный подход должен использоваться для подтверждения способности исследуемых липопротеинов к связыванию с исследуемым нативным рецептором); (3) анализ физиологических последствий введения исследуемых липопротеинов в кровоток трансгенных организмов, экспрессирующих или неэкспрессирующих исследуемый рецептор.
Перспективы применения разработанного способа
Возможно предложить несколько направлений исследований, в которых разработанный в настоящей работе способ (возможно с некоторыми модификациями) может иметь непосредственное применение: (1) изучение роли ЛНП-рецептора в катаболизме различных липопротеинов (хиломикроны, Lp(a), ЛПП, различные подфракции ЛОНП и ЛНП); (2) изучение влияния различных изменений в химическом составе и структуре липопротеинов на связывание липопротеинов с ЛНП-рецептором; (3) изучение стабильности и деградации липопротеинов при хранении; (4) разработка способов выявления наследственных дефектов аполипопротеинов, вызывающих неспособность липопротеинов к связыванию с ЛНП-рецептором.
Значимость результатов, полученных при изучении связывания липопротеинов из нефракционированных сывороток крови с иммобилизованным ЛНП-рецептором
Сделанный в настоящей работе вывод, согласно которому основной вклад в связывание липопротеинов из нефракционированных сывороток с ЛНП-рецептором вносят ЛОНП, нуждается в дополнительных комментариях. Сделанный вывод означает, в частности, что:
1)При связывании ЛНП-рецептора с нефракционированными сыворотками крови, а также в ситуации, имеющей место в кровеносных сосудах интактного организма, количество молекул ЛНП-рецептора, связывающихся с ЛОНП, превышает количество молекул ЛНП-рецептора, связывающихся с ЛНП.
2) Значения К& для связывания апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток с ЛНП-рецептором являются более близкими к значениям Кd для связывания ЛОНП с ЛНП-рецептором, чем к значениям К^ для связывания ЛНП с ЛНП-рецептором.
3) Различия сывороток по связыванию апоВ-содержащих липопротеинов с ЛНП-рецептором определяются в основном различиями в связывании ЛОНП, а не ЛНП.
Необходимо также отметить, что утверждение о том, что основной вклад в связывание апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированных сывороток с ЛНП-рецептором вносят ЛОНП, имеет статистический характер и является верным по отношении» к популяциям людей, характеристики липопротеинов которых имеют распределение близкое к естественному. Вполно возможно, что при достаточно низких значениях концентрации триглицеридов в крови вклад ЛОНП в связывание с ЛНП-рецептором может оказаться значительно меньшим, чем вклад ЛНП, однако частота встречаемости таких случаев в нормальных популяциях должна быть достаточно низкой.
Возможно предложить следующую общую качественную картину, описывающую взаимодействие ЛНП, ЛОНП и ЛНП-рецептора в кровотоке и удовлетворяющую как полученным в настоящей работе результатам, так и другим известным в настоящее время сведениям о свойствах липопротеинов:
1) В крови присутствуют два основных вида липопротеинов, способных связываться с ЛНП-рецептором - ЛНП и ЛОНП.
2) В каждой ЛНП-частице и в каждой ЛОНП-частице присутствует по одной молекуле апоВ. По этой причине удобным является представление концентраций ЛНП и ЛОНП в единицах массы апоВ, присутствующего в составе данных липопротеинов (получаемые таким образом концентрации ЛНП и ЛОНП пропорциональны с одним и тем же коэффициентом концентрациям, выраженным в молярных единицах).
3) Концентрация ЛОНП в крови является в несколько раз более низкой чем концентрация ЛНП.
4) Сродство ЛОНП к ЛНП-рецептору может быть значительно (до 10 раз) более высоким, чем сродство ЛНП к ЛНП-рецептору.
5) Концентрация ЛНП не зависит от концентрации триглицеридов в крови. Сродство ЛНП к ЛНП-рецептору не меняется или слабо уменьшается (см. раздел 2.3 настоящей работы) при увеличении концентрации триглицеридов в крови.
6) Концентрация ЛОНП возрастает при увеличении концентрации триглицеридов в крови. Сродство ЛНП к ЛНП-рецептору также возрастает при увеличении концентрации триглицеридов в крови.
7) При низких значениях концентрации триглицеридов в крови концентрация ЛОНП и их сродство к ЛНП-рецептору являются достаточно низкими, так что в итоге вклад ЛОНП в общее связывание апоВ-содержащих липопротеинов с ЛНП-рецептором оказывается в этом случае минимальным.
8) При увеличении концентрации триглицеридов в крови концентрация ЛОНП и сродство ЛОНП к ЛНП-рецептору возрастают. Оба этих фактора приводят к увеличению вклада ЛОНП и к соответствующему уменьшению вклада ЛНП в общее связывание апоВ-содержащих липопротеинов с ЛНП-рецептором. Какой из этих двух факторов (увеличение концентрации ЛОНП или увеличение сродства ЛОНП к ЛНП-рецептору) оказывается более значимым для перераспределения числа связывающихся с ЛНП-рецептором липопротеинов в пользу ЛОНП является в настоящее время неясным.
9) В большинстве случаев, имеющих место в нормальных популяциях людей, вклад ЛНП в общее связывание апоВ-содержащих липопротеинов с ЛНП-рецептором не является доминирующим.
Полученные нами результаты имеют непосредственное отношение к вопросу о конкуренции между ЛНП и ЛОНП, циркулирующими в крови, за связывание с ЛНП-рецептором. Обычно в работах, посвященных изучению катаболизму липопротеинов данному вопросу не уделяется специального внимания, поскольку до недавнего времени считалось общепринятым, что ЛОНП обладают более низким по сравнению с ЛНП сродством к ЛНП-рецептору и по этой причине не могут эффективно конкурировать с ЛНП за связывание с ЛНП-рецептором. Полученные нами результаты свидетельствуют, однако, о том, что ЛОНП не только обладают достаточно высоким сродством к ЛНП-рецептору, но и способны (при существующем в крови соотношении концентраций ЛНП и ЛОНП) эффективно конкурировать с ЛНП за связывание с ЛНП-рецептором, так что в итоге оказывается, что в ходе своего функционирования в организме молекулы ЛНП-рецептора связывают и удаляют из кровотока не столько ЛНП сколько ЛОНП-частицы.
Принимая далее во внимание обнаруженную нами закономерность, согласно которой вклад ЛОНП в связывание липопротеинов с ЛНП-рецептором из нефракционированных сывороток с ЛНП-рецептором возрастает при увеличении концентрации триглицеридов в крови, становится возможным по новому объяснить известный в медицинской статистике факт атерогенности гипертриглицеридемии. Известно, что повышенная концентрация триглицеридов в крови способствует развитию атеросклероза, однако механизм данной взаимосвязи остается пока невыясненным. Исходя из результатов нашей работы возможно представить следующую последовательность сообытий, объясняющую атерогенный эффект гипертриглицеридемии: а) увеличение концентрации триглицеридов в крови приводит к увеличению количества ЛОНП, связывающихся с ЛНП-рецептором; б) увеличение количества ЛОНП, связывающихся с ЛНП-рецептором, сопровождается конкурентным снижением количества ЛНП, связывающихся с ЛНП-рецептором; в) снижение количества ЛНП, связывающихся с ЛНП-рецептором приводит к увеличению количества ЛНП, попадающих в клетки по ЛНП-рецептор-независимому пути; г) увеличение количества ЛНП, попадающих в клетки по ЛНП-рецептор-независимому пути, способствует (согласно современным представлениям о механизмах развития атеросклероза) атеросклеротическому перерождению клеток.
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Якушкин, Владимир Владимирович, Москва
1. Hatch FT (1968) Practical methods for plasma lipoprotein analysis Advances in Lipid Research 6: 1-68.
2. Schumaker VN, Adams GH (1969) Circulating lipoproteins Annual Review of Biochemistry 38: 113-136.
3. Alaupovic P (1971) Apolipoproteins and lipoproteins Atherosclerosis 13:141-146.
4. Scanu AM, Wisdom С (1972) Serum lipoproteins: structure and function Annual Review of Biochemistry 41:703-730.
5. Alaupovic P, Lee DM, McConathy WJ (1972) Studies on the composition and structure of plasma lipoproteins Biochimica et Biophysica Acta 260: 689-707.
6. Morrisett JD, Jackson RL, Gotto AM (1975) Lipoproteins: structure and function Annual Review of Biochemistry 44:183-207.
7. Eisenberg S, Levy RI (1975) Lipoprotein metabolism Advances in lipid research 13: 1-89.
8. Levy RI (1976) The plasma lipoproteins: an overview Progress in Clinical and Biological Research 5: 25-42.
9. Jackson RL, Morrisett JD, Gotto AM (1976) Lipoprotein structure and metabolism Physiological Reviews 56: 259-316.
10. Morrisett JD, Jackson RL, Gotto AM (1977) Lipid-protein interactions in the plasma lipoproteins Biochimica et Biophysica Acta 472: 93-133.
11. Osborne JC, Brewer HB (1977) The plasma lipoproteins Advances in protein chemistry 31:253-337.
12. Kane JP (1977) Plasma lipoproteins: structure and metabolism. In: Lipid metabolism in mammals, Vol. 1 (Snyder F., ed) Plenum Press, New York, 209-257.
13. Gotto AM, Jackson RL (1977) Plasma lipoproteins: recent developments. Advances in experimental medicine and biology 82: 15-33.
14. Smith LC, Pownall HJ, Gotto AM (1978) The plasma lipoproteins: structure and metabolism Annual Review of Biochemistry 47: 751-777.
15. Smith LC, Scow RO (1979) Chylomicrons: mechanism of transfer of lipolytic producs to cells. In: Lipoprotein metabolism (Progress in biochemical pharmacology, Vol.15, Eisenberg S., ed) S.Karger, Basel, 109-138.
16. Eisenberg S (1979) Very low density lipoprotein metabolism. In: Lipoprotein metabolism (Progress in biochemical pharmacology, Vol.15, Eisenberg S., ed) S.Karger, Basel, 139-165.
17. Steinberg EJ (1979) Origin, turnover and fate of plasma low density lipoprotein. In: Lipoprotein metabolism (Progress in biochemical pharmacology, Vol.15, Eisenberg S., ed) S.Karger, Basel, 166-199.
18. Shaefer EJ, Levy RI (1979) Composition and metabolism of high density lipoproteins. In: Lipoprotein metabolism (Progress in biochemical pharmacology, Vol.15, Eisenberg S., ed) S.Karger, Basel, 200-215.
19. Stein O, Stein Y (1979) Catabolism of serum lipoproteins. In: Lipoprotein metabolism (Progress in biochemical pharmacology, Vol. 1-5, Eisenberg S., ed) S.Karger, Basel, 216-237.
20. Kostner GM (1983) Apolipoproteins and lipoproteins of human plasma: significance in health and in disease Advances in Lipid Research 20: 1-43.
21. Mahley RW, Innerarity TL, Rail SC, Weisgraber KH (1984) Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function Journal of Lipid Research 25: 1277-1294.
22. Havel RJ (1984) The formation of LDL: mechanisms and regulation Journal of Lipid Research 25: 1570-1576.
23. Eisenberg S (1984) High density lipoprotein metabolism Journal of Lipid Research 25: 1017-1058.
24. Calvert GD, Abbey M (1985) Plasma lipoproteins, apolipoproteins, and proteins concerned with lipid metabolism Advances in Clinical Chemistry 24: 217-298.
25. Gotto AM, Pownall HJ, Havel RJ (1986) Introduction to the plasma lipoproteins. In: Methods of Enzymology (Segrest J.P., Albers J.J., ed) Academic Press, London, 128:3-41.
26. Miller KW, Smal DM (1987) Structure of trigliceride-rich lipoproteins: an analysis of core and surface phases In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M., ed), Elsevier, Amsterda, 1-76.
27. Nestel PJ (1987) The regulation of lipoprotein metabolism. In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M., ed), Elsevier, Amsterdam, 153-182.
28. Patsch JR, Gotto AM (1987) Metabolism of high density lipoproteins. In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M., ed), Elsevier, Amsterdam, 221-260.
29. Tall AR (1990) Plasma high density lipoproteins: metabolism and relationship to atherosclerosis Journal of Clinical Investigation 86: 379-384.
30. Havel RJ (1970) Typing of hyperlipoproteinemias Atherosclerosis 11: 3-6.
31. Carlson LA, Ericsson M (1975) Quantitative and qualitative serum lipoprotein analysis. 1. Studies in healthy men and women Atherosclerosis 21: 417-433.
32. Kane JP, Hardman DA, Paulus HE (1980) Heterogeneity of apolipoprotein B: isolation of a new species from human chylomicrons Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 77: 2465-2469.
33. Garflnkel AS, Schotz MC (1987) Lipoprotein lipase. In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M., ed), Elsevier, Amsterdam, 335-358.
34. Tall A., Swenson Т., Hesler C., Granot E (1987) Mechanisms of facilitated lipid transfer mediated by plasma lipid transfer protein. In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M., ed), Elsevier, Amsterdam, 277-298.
35. Glomset JA (1979) Lecithin: cholesterol acyltransferase. An exercise in comparative biology. In: Lipoprotein metabolism (Progress in biochemical pharmacology, Vol.15, Eisenberg S., ed) S.Karger, Basel, 41-66.
36. Jonas A (1987) Lecithin: cholesterol acyltransferase. In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M., ed), Elsevier, Amsterdam, 299-330.
37. Gavish D, Oschry Y, Eisenberg S (1987) In vivo conversion of human HDL3 to HDL2 and apoE-rich HDLj in the rat: effects of lipid transfer protein Journal of Lipid Research 28: 257267.
38. Richard BM, Pittman RC (1993) Role of HDLi in cholesteryl ester uptake in rats Journal of Lipid Research 34: 571-579.
39. Mahley RW, Weisgraber KH (1974) Canine lipoproteins and atherosclerosis. 1. Isolation and characterization of plasma lipoproteins from control dogs Circulation Research 35: 713721.
40. Lusk LT, Walker LF, DuBien LH, Getz GS (1979) Isolation and partial characterization of high density lipoprotein HDLi from rat plasma by gradient centrifiigation Biochemical Journal 183: 83-90.
41. Deckelbaum RJ, Eisenberg S, Oschry Y, Cooper M, Blum С (1982) Abnormal high density lipoproteins of abetalipoproteinemia: relevance to normal HDL metabolism Journal of Lipid Research 23: 1274-1282.
42. Torsvic H, Berg K, Magnani HN, McConathy WJ, Alaupovic P, Gjone E (1972) Identification of the abnormal cholestatic lipoprotein LP-X in familial lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency FEBS Letters 24: 165-167.
43. Karmin O, Frohlich J (1995) Role of lecithin:cholesterol acyltransferase and apolipoprotein A-I in cholesterol esterification in lipoprotein-X in vitro Journal of Lipid Research 36: 2344-2354.
44. Morganroth J, Levy RI, Fredrickson DS (1975) The biochemical, clinical and genetic features of type 3 hyperlipoproteinemia Annals of Internal Medicine 82: 158-174.
45. Brown MS, Goldstein JL, Fredrickson DS (1983) Familial type 3 hyperlipoproteinemia. In: The metabolic basis of inherited desease, 5th Edition (Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, eds) McGrow-ffill, New York, 655-671.
46. Mahley RW, Weisgraber KH, Innerarity T (1974) Canine lipoproteins and atherosclerosis. 2. Characterization of the plasma lipoproteins associated with atherogenic and nonatherogenic hyperlipidemia Circulation Research 35: 722-733.
47. Mahley RW, Weisgraber KH, Innerarity T, Brewer HB, Assmann G (1975) Swine lipoproteins and atherosclerosis. Changes in the plasma lipoproteins and apoproteins induced by cholesterol feeding Biochemistry 14: 2817-2823.
48. Mahley RW, Weisgraber KH, Innerarity T (1976) Atherogenic hyperlipoproteinemia induced by cholesterol feeding the Patas monkey Biochemistry 15: 2979-2985.
49. Mahley RW, Holcombe KS (1977) Alterations of the plasma lipoproteins and apoproteins following cholesterol feeding in the rat Journal of Lipid Research 18:314-324.
50. Fainaru M, Mahley RW, Hamilton RL, Innerarity TL (1982) Structural and metabolic heterogeneity of beta-very low density lipoproteins from cholesterol-fed dogs and from humans with type III hyperlipoproteinemia Journal of Lipid Research 23: 702-714.
51. Kane JP, Chen GC, Hamilton RL, Hardman DA, Malloy MJ, Havel RJ (1983) Remnants of lipoproteins of intestinal and hepatic origin in familial dysbetalipoproteinemia Arteriosclerosis 3: 47-56.
52. Mahley RW, Weisgraber KH, Hussain MM, Greenman B, Fisher M, Vogel T, Gorecki M (1989) Intravenous infusion of apolipoprotein E accelerates clearance of plasma lipoproteins in rabbits Journal of Clinical Investigation 83: 2125-2130.
53. Gregg RE, Zech LA, Shaefer EJ, Brewer HB (1981) Type 3 hyperlipoproteinemia: defective metabolism of an abnormal apolipoprotein E Science 211: 584-586.
54. Zannis VI, Breslow JL (1981) Human very low density lipoprotein apolipoprotein E polymorphism is explained by genetic variation and post-translational modification Biochemistry 20:1033-1041.
55. Davignon J, Gregg RE, Sing CF (1988) Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis Arteriosclerosis 8:1-21.
56. Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW (1982) Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human E apoprotein due to cysteine-arginine interchange at a single site Journal of Biological Chemistry 257: 2518-2521.
57. Hui DY, Innerarity TL, Mahley RW (1984) Defective hepatic lipoprotein receptor binding of beta-very low density lipoproteins from type III hyperlipoproteinemic patients. Importance of apolipoprotein E Journal of Biological Chemistry 259: 860-869.
58. Rail SC, Weisgraber KH, Innerarity TI,. Mahley RW (1983) Identical structural and receptor binding defects in apolipoprotein E2 in hypo-, normo-, and hypercholesterolemic dysbetalipoproteinemia Journal of Clinical Investigation 71:1023-1031.
59. Utermann G (1987) Apolipoprotein E polymorphism in health and disease American Heart Journal 113: 433-440.
60. Mahley RW, Innerarity TL, Weisgraber KH, Fry DL (1977) Canine hyperlipoproteinemia and atherosclerosis. Accumulation of lipid by aortic medial cells in vivo and in vitro American Journal of Pathology 87: 205-225.
61. Gordon V, Innerarity TL, Mahley RW (1983) Formation of cholesterol- and apoprotein E-enriched high density lipoproteins in vitro Journal of Biological Chemistry 258: 6202-6212.
62. Koo C, Innerarity TL, Mahley RW (1985) Obligatory role of cholesterol and apolipoprotein E in the formation of large cholesterol-enriched and receptor-active high density lipoproteins Journal of Biological Chemistry 260: 11934-11943.
63. Morrisett JD, Guyton JR, Gaubatz JW, Gotto AM (1987) Lipoprotein(a): structure, metabolism and epidemiology. In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M., ed), Elsevier, Amsterdam, 129-152.
64. Dahlen GH (1994) Lp(a) lipoprotein in cardiovascular disease Atherosclerosis 108:111126.
65. Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL (1981) Regulation of plasma cholesterol by lipoprotein receptors Science 212: 628-635.
66. Mahley RW, Innerarity TL (1983) Lipoprotein receptors and cholesterol homeostasis Biochimica et Biophysica Acta 737: 197-222.
67. Brown MS, Goldstein JL (1983) Lipoprotein receptors in the liver. Control signals for plasma cholesterol traffic Journal of Clinical Investigation 72: 743-747.
68. Brown MS, Goldstein JL (1983) Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis A nnual Review of Biochemistry 52: 223-261.
69. Goldstein JL, Brown MS (1977) The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis Annual Review of Biochemistry 46: 897-930.
70. Goldstein JL, Anderson RG, Brown MS (1979) Coated pits, coated vesicles, and receptor-mediated endocytosis Nature 279: 679-685.
71. Brown MS, Goldstein JL (1979) Receptor-mediated endocytosis: insights from the lipoprotein receptor system Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 76: 3330-3337.
72. Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL (1980) Evolution of the LDL receptor concept from cultured cells to intact animals Annals of the New York Academy of Sciences 348: 48-68.
73. Brown MS, Anderson RG, Goldstein JL (1983) Recycling receptors: the round-trip itinerary of migrant membrane proteins Cell 32: 663-667.
74. Goldstein JL, Brown MS, Anderson RG, Russell DW, Schneider WJ (1985) Receptor-mediated endocytosis: concepts emerging from the LDL receptor system Annual Review of Cell Biology 1:1-39.
75. Brown MS, Goldstein JL (1986) A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis Science 232: 34-47.
76. Schneider WJ (1989) The low density lipoprotein receptor Biochimica et Biophysica Acta 988: 303-317.
77. Kovanen PT, Basu SK, Goldstein JL, Brown MS (1979) Low density lipoprotein receptors in bovine adrenal cortex. П. Low density lipoprotein binding to membranes prepared from fresh tissue Endocrinology 104: 610-616.
78. Spady DK, Turley SD, Dietschy JM (1985) Receptor-independent low density lipoprotein transport in the rat in vivo. Quantification, characterization, and metabolic consequence Journal of Clinical Investigation 76: 1113-1122.
79. Sudhof TC, Russell DW, Brown MS, Goldstein JL (1987) 42 bp element from LDL receptor gene confers end-product repression by sterols when inserted into viral TK promoter Cell 48: 1061-1069,
80. Sheng Z, Otani H, Brown MS, Goldstein JL (1995) Independent regulation of sterol regulatory element-binding proteins 1 and 2 in hamster liver Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 92: 935-938.
81. Pittman RC, Steinberg D (1984) Sites and mechanisms of uptake and degradation of high density and low density lipoproteins Journal of Lipid Research 25: 1577-1585.
82. Kesaniemi YA, Witztum JL, Steinbrecher UP (1983) Receptor mediated catabolism of low density lipoprotein in man: Quantification using glycosylated low density lipoptrotein Journal of Clinical Investigation 71: 950-959.
83. Dietschy JM, Turley SD, Spady DK (1993) Role of liver in the maintenance of cholesterol and low density lipoprotein homeostasis in diffrent animal species, including humans Journal of Lipid Research 34:1637-1659.
84. Hofinann SL, Russell DW, Brown MS, Goldstein JL, Hammer RE (1988) Overexpression of low density lipoprotein (LDL) receptor eliminates LDL from plasma in transgenic mice Science 239: 1277-1281.
85. Ishibashi S, Brown MS, Goldstein JL, Gerard RD, Hammer RE, Herz J (1993) Hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor knockout mice and its reversal by adenovirus-mediated gene delivery Journal of Clinical Investigation 92: 883-893.
86. Innerarity TL, Mahley RW (1978) Enhanced binding by cultured human fibroblasts of apo-E-containing lipoproteins as compared with low density lipoproteins Biochemistry 17: 1440-1447.
87. Innerarity TL, Pitas RE, Mahley RW (1979) Binding of arginine-rich (E) apoprotein after recombination with phospholipid vesicles to the low density lipoprotein receptors of fibroblasts Journal of Biological Chemistry 254: 4186-4190.
88. Sehayek E, Lewin-Velvert U, Chajek-Shaul T, Eisenberg S (1991) Lipolysis exposes unreactive endogenous apolipoprotein E-3 in human and rat plasma very low density lipoprotein Journal of Clinical Investigation 88: 553-560.
89. Clavey V, Lestavel-Delattre S, Copin C, Bard JM, Fruchart JC (1995) Modulation of lipoprotein В binding to the LDL receptor by exsogenous lipids and apolipoproteins CI, C2, C3, andE Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 15: 963-971.
90. Knott TJ, Pease RJ, Powell LM, Wallis SC, et al (1986) Complete protein sequence and identification of structural domains of human apolipoprotein В Nature 323: 734-738.
91. Innerarity TL, Young SG, Poksay KS, Mahley RW, Smith RS, Milne RW, Marcel YL, Weisgraber KH (1987) Structural relationship of human apolipoprotein B48 to apolipoprotein B100 Journal of Clinical Investigation 80: 1794-1798.
92. Milne R, Theolis R, Maurice R, Pease RJ, et al (1989) The use of monoclonal antibodies to localize the low density lipoprotein receptor-binding domain of apolipoprotein В Journal of Biological Chemistry 264:19754-19760.
93. Mahley RW (1988) Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology Science 240: 622-630.
94. Gianturco SH, Gotto AM, Bradley WA (1985) Hypertriglyceridemia: lipoprotein receptors and atherosclerosis Advances in Experimental Medicine and Biology 183: 47-71.
95. SehayekE, Eisenberg S (1990) Abnormal composition of hypertriglyceridemic very low density lipoprotein determines abnormal cell metabolism Arteriosclerosis 10: 1088-1096.
96. Schneider WJ, Basu SK, McPhaul MJ, Goldstein JL, Brown MS (1979) Solubilization of the low density lipoprotein receptor Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 76: 5577-5581.
97. Schneider WJ, Goldstein JL, Brown MS (1980) Partial purification and characterization of the low density lipoprotein receptor from bovine adrenal cortex Journal of Biological Chemistry 255: 11442-11447.
98. Schneider WJ, Beisiegel U, Goldstein JL, Brown MS (1982) Purification of the low density lipoprotein receptor, an acidic glycoprotein of 164,000 molecular weight Journal of Biological Chemistry 257: 2664-2673.
99. Schneider WJ, Goldstein JL, Brown MS (1985) Purification of the LDL receptor Methods of Enzymology 109: 405-417.
100. Daniel TO, Schneider WJ, Goldstein JL, Brown MS (1983) Visualization of lipoprotein receptors by ligand blotting Journal of Biological Chemistry 258: 4606-4611.
101. Kroon PA, Thompson GM, Chao YS (1984) A comparison of the low-density-lipoprotein receptor from bovine adrenal cortex, rabbit and rat liver and adrenal glands by lipoprotein blotting Biochemical Journal 223: 329-335.
102. Russell DW, Schneider WJ, Yamamoto T, Luskey KL, Brown MS, Goldstein JL (1984) Domain map of the LDL receptor: sequence homology with the epidermal growth factor precursor Cell 31: 577-585.
103. Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, Russell DW (1984) The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA Ceil 39: 27-38.
104. Sudhof TC, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW (1985) The LDL receptor gene: a mosaic of exons shared with different proteins Science 228: 815-822.
105. Tolleshaug H, Goldstein JL, Schneider WJ, Brown MS (1982) Posttranslational processing of the LDL receptor and its genetic disruption in familial hypercholesterolemia Cell 30: 715-724.
106. Cummings RD, Kornfeld S, Schneider WJ, Hobgood KK, Tolleshaug H, Brown MS, Goldstein JL (1983) Biosynthesis of N- and O-linked oligosaccharides of the low density lipoprotein receptor Journal of Biological Chemistry 258: 15261-15273.
107. Havel RJ, Kita T, Kotite L, Kane JP, Hamilton RL, Goldstein JL, Brown MS (1982) Concentration and composition of lipoproteins in blood plasma of the WHHL rabbit. An animal model of human familial hypercholesterolemia Arteriosclerosis 2: 467-474.
108. Hoeg JM, Demosky SJ, Gregg RE, Schaefer EJ, Brewer HB (1985) Distinct hepatic receptors for low density lipoprotein and apolipoprotein E in humans Science 227: 759-761.
109. Arbeeny CM, Rifici VA (1984) The uptake of chylomicron remnants and very low density lipoprotein remnants by the perfused rat liver Journal of Biological Chemistry 259: 9662-9666.
110. Hui DY, Innerarity TL, Mahley RW (1981) Lipoprotein binding to canine hepatic membranes. Metabolically distinct apo-E and apo-B,E receptors Journal of Biological Chemistry 256: 5646-5655.
111. Mahley RW, Hui DY, Irmerarity TL, Weisgraber KH (1981) Two independent lipoprotein receptors on hepatic membranes of dog, swine, and man. Apo-B,E and apo-E receptors Journal of Clinical Investigation 68: 1197-1206.
112. Nilsson A, Ehnholm C, Floren CH (1981) Uptake and degradation of rat chylomicron remnants, produced in vivo and in vitro, in rat hepatocyte monolayers Biochimica et Biophysica Acta 663: 408-420.
113. Kinoshita M, Teramoto T, Kato H, Hashimoto Y, Naito C, Toda G, Oka H (1985) Partial purification of the apolipoprotein E receptor of rat liver membrane Journal of Biochemistry 97: 1803-1806.
114. Hui DY, Brecht WJ, Hall EA, Friedman G, Innerarity TL, Mahley RW (1986) Isolation and characterization of the apolipoprotein E receptor from canine and human liver Journal of Biological Chemistry 261: 4256-4267.
115. Beisiegel U, Weber W, Havinga JR, Ihrke G, Hui DY, Wernette-Hammond ME, Turck CW, Innerarity TL, Mahley RW (1988) Apolipoprotein E-binding proteins isolated from dog and human liver Arteriosclerosis 8: 288-297.
116. Mahley RW, Hui DY, Innerarity TL, Beisiegel U (1989) Chylomicron remnant metabolism. Role of hepatic lipoprotein receptors in mediating uptake Arteriosclerosis 9: 1418.
117. Mahley RW, Innerarity TL, Brown MS, Ho YK, Goldstein JL (1980) Cholesteryl ester synthesis in macrophages: stimulation by beta-very low density lipoproteins from cholesterol-fed animals of several species Journal of Lipid Research 21: 970-980.
118. Pitas RE, Innerarity TL, Mahley RW (1983) Foam cells in explants of atherosclerotic rabbit aortas have receptors for beta-very low density lipoproteins and modified low density lipoproteins Arteriosclerosis 3:2-12.
119. Gianturco SH, Bradley WA, Gotto AM, Morrisett JD, Peavy DL (1982) Hypertriglyceridemic very low density lipoproteins induce triglyceride synthesis and accumulation in mouse peritoneal macrophages Journal of Clinical Investigation 70: 168-178.
120. Van Lenten BJ, Fogelman AM, Hokom MM, Benson L, Haberland ME, Edwards PA (1983) Regulation of the uptake and degradation of beta-very low density lipoprotein in human monocyte macrophages Journal of Biological Chemistry 258: 5151-5157.
121. Van Lenten В J, Fogelman AM, Jackson RL, Shapiro S, Haberland ME, Edwards PA (1985) Receptor-mediated uptake of remnant lipoproteins by cholesterol-loaded human monocyte-macrophages Journal of Biological Chemistry 260: 8783-8788.
122. Gianturco SH, Brown SA, Via DP, Bradley WA (1986) The beta-VLDL receptor pathway of murine P388Di macrophages Journal of Lipid Research 27: 412-420.
123. Baker DP, Van Lenten BJ, Fogelman AM, Edwards PA, Kean C, Berliner JA (1984) LDL, scavenger, and beta-VLDL receptors on aortic endothelial cells Arteriosclerosis 4: 248255.
124. Ostlund-Lindqvist AM, Gustafson S, Lindqvist P, Witztum JL, Little JA (1983) Uptake and degradation of human chylomicrons by macrophages in culture. Role of lipoprotein lipase Arteriosclerosis 3: 433-440.
125. Nestel PJ, Billington T, Bazelmans J (1985) Metabolism of human plasma triacylglycerol-rich lipoproteins in rodent macrophages: capacity for interaction at beta-VLDL receptor Biochimica et Biophysica Acta 837: 314-324.
126. Innerarity TL, Arnold KS, Weisgraber KH, Mahley RW (1986) Apolipoprotein E is the determinant that mediates the receptor uptake of beta-very low density lipoproteins by mouse macrophages Arteriosclerosis 6: 114-122.
127. Bates SR, Coughlin BA, Mazzone T, Borensztajn J, Getz GS (1987) Apoprotein E mediates the interaction of beta-VLDL with macrophages Journal of Lipid Research 28: 787797.
128. Ellsworth JL, Cooper AD, Kraemer FB (1986) Evidence that chylomicron remnants and beta-VLDL are transported by the same receptor pathway in J774 murine macrophage-derived cells Journal of Lipid Research 27: 1062-1072.
129. Ellsworth JL, Kraemer FB, Cooper AD (1987) Transport of beta-very low density lipoproteins and chylomicron remnants by macrophages is mediated by the low density lipoprotein receptor pathway Journal of Biological Chemistry 262: 2316-2625.
130. Koo C, Wernette-Hammond ME, Innerarity TL (1986) Uptake of canine beta-very low density lipoproteins by mouse peritoneal macrophages is mediated by a low density lipoprotein receptor Journal of Biological Chemistry 261: 111 94-11201.
131. Gianturco SH, Lin AH, Hwang SL, Young J, Brown SA, Via DP, Bradley WA (1988) Distinct murine macrophage receptor pathway for human triglyceride-rich lipoproteins Journal of Clinical Investigation 82: 1633-1643.
132. Gianturco SH, Ramprasad MP, Lin AH, Song R, Bradley WA (1994) Cellular binding site and membrane binding proteins for triglyceride-rich lipoproteins in human monocyte-macrophages and THP-1 monocytic cells Journal of Lipid Research 35: 1674-1687.
133. Ramprasad MP, Li R, Gianturco SH, Bradley WA (1995) Purification of the human THP-1 monocyte-macrophage triglyceride-rich lipoprotein receptor Biochemical and Biophysical Research Communications 210: 491-497.
134. Ramprasad MP, Li R, Bradley WA, Gianturco SH (1995) Human THP-1 monocyte-macrophage membrane binding proteins: distinct receptor(s) for triglyceride-rich lipoproteins Biochemistry 34: 9126-9135.
135. Miller NE, Weinstein DB, Carew ТЕ, Koschinsky T, Steinberg D (1977) Interaction between high density and low density lipoproteins uptake and degradation by cultured human fibroblasts Journal of Clinical Investigation 60: 78-88.
136. Miller NE, Weinstein DB, Steinberg D (1977) Binding, internalization, and degradation of high density lipoprotein by cultured normal human fibroblasts Journal of Lipid Research 18:438-450.
137. Biesbroeck R, Oram JF, Albers JJ, Bierman EL (1983) Specific high-affinity binding of high density lipoproteins to cultured human skin fibroblasts and arterial smooth muscle cells Journal of Clinical Investigation 71: 525-539.
138. Oram JF, Brinton EA, Bierman EL (1983) Regulation of high density lipoprotein receptor activity in cultured human skin fibroblasts and human arterial smooth muscle cells Journal of Clinical Investigation 72: 1611-1621.
139. Tamai T, Patsch W, Lock D, Schonfeld G (1983) Receptors for homologous plasma lipoproteins on a rat hepatoma cell line Journal of Lipid Research 24: 1568-1577.
140. Rifici VA, Eder HA (1984) A hepatocyte receptor for high-density lipoproteins specific for apolipoprotein A-I Journal of Biological Chemistry 259: 13814-13818.
141. Mitchel YB, Rifici VA, Eder HA (1987) Characterization of the specific binding of rat apolipoprotein E-deficient HDL to rat hepatic plasma membranes Biochimica et Biophysica Acta 917: 324-332.
142. Dashti N, Wolfbauer G, Alaupovic P (1985) Binding and degradation of human high-density lipoproteins by human hepatoma cell line HepG2 Biochimica et Biophysica Acta 833: 100-110.
143. Chen YD, Kraemer FB, Reaven GM (1980) Identification of specific high density lipoprotein-binding sites in rat testis and regulation of binding by human chorionic gonadotropin Journal of Biological Chemistry 255: 9162-9167.
144. Rajendran KG, Hwang J, Menon KM (1983) Binding, degradation, and utilization of plasma high density and low density lipoproteins for progesterone production in cultured rat luteal cells Endocrinology 112: 1746-1753.
145. Hwang J, Menon KM (1983) Characterization of low density and high density lipoprotein receptors in the rat corpus luteum and regulation by gonadotropin Journal of Biological Chemistry 258: 8020-8027.
146. Gwynne JT, Hughes T, Hess В (1984) Characterization of high density lipoprotein binding activity in rat adrenocortical cells Journal of Lipid Research 25: 1059-1071.
147. Fidge NH, Nestel PJ (1985) Identification of apolipoproteins involved in the interaction of human high density lipoprotein with receptors on cultured cells Journal of Biological Chemistry 26Q\ 3570-3575.
148. Phillips MS, McLean LR, Stoudt GW, Rothblat GH (1980) Mechanism of cholesterol efflux from cells Atherosclerosis 36: 409-422.
149. Glass CK, Pittman RC, Keller GA, Steinberg D (1983) Tissue sites of degradation of apoprotein A-I in the rat Journal of Biological Chemistry 258: 7161-7167.
150. Ailhaud G (1992) Cellular signal transductants: a new role for HDL Current Opinion in Lipidology 3: 222-226.
151. Fidge N, Kagami A, O'Connor M (1985) Identification of a high density lipoprotein binding protein from adrenocortical membranes Biochemical and Biophysical Research Communications 129: 759-765.
152. Ghosh DK, Menon KM (1986) Identification of gonadotropin inducible, high density lipoprotein receptors in the solubilized membranes from rat ovary Biochemical and Biophysical Research Communications 134: 1006-1014.
153. Ferreri K, Menon KM (1990) Detection of a 58-kilodalton high density lipoprotein-binding protein in the membrane fraction of luteinized rat ovaries Endocrinology 126: 21372144.
154. Graham DL, Oram JF (1987) Identification and characterization of a high density lipoprotein-binding protein in cell membranes by ligand blotting Journal of Biological Chemistry 262: 7439-7442.
155. Hokland B, Mendez AJ, Oram JF (1992) Cellular localization and characterization of proteins that bind high density lipoprotein Journal of Lipid Research 33: 1335-1342.
156. LeBoeuf RC, Xia YR, Oram JF, Lusis AJ (1994) Mapping of the gene for high-density lipoprotein binding protein (Hdlbp) to proximal mouse chromosome 1 Genomics 23: 296-298.
157. Fidge NH (1986) Partial purification of a high density lipoprotein-binding protein from rat liver and kidney membranes FEBS Letters 199: 265-268.
158. Tozuka M, Fidge N (1989) Purification and characterization of two high-density-lipoprotein-binding proteins from rat and human liver Biochemical Journal 261: 239-244.
159. Hidaka H, Fidge NH (1992) Affinity purification of the hepatic high-density lipoprotein receptor identifies two acidic glycoproteins and enables further characterization of their binding properties Biochemical Journal 284: 161-167.
160. Acton S, Rigotti A, Landschulz KT, Xu S, Hobbs HH, Krieger M (1996) Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor Science 271: 518-520.
161. Rigotti A, Trigatti B, Babitt J, Penman M, Xu S, Krieger M (1997) Scavenger receptor BI is a cell surface receptor for high density lipoprotein Current Opinion in Lipidology 8: 181-188.
162. Brown MS, Goldstein JL, Krieger M, Ho YK, Anderson RG (1979) Reversible accumulation of cholesteryl esters in macrophages incubated with acetylated lipoproteins Journal of Cell Biology 82: 597-613.
163. Shechter I, Fogelman AM, Haberland ME, Seager J, Hokom M, Edwards PA (1981) The metabolism of native and malondialdehyde-altered low density lipoproteins by human monocyte-macrophages Journal of Lipid Research 22: 63-71.
164. Haberland ME, Fogelman AM, Edwards PA (1982) Specificity of receptor-mediated recognition of malondialdehy de-modified low density lipoproteins Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 79: 1712-1716.
165. Parthasarathy S (1987) Oxidation of low-density lipoprotein by thiol compounds leads to its recognition by the acetyl LDL receptor Biochimica et Biophysica Acta 917: 337-340.
166. Steinbrecher UP (1987) Oxidation of human low density lipoprotein results in derivatization of lysine residues of apolipoprotein В by lipid peroxide decomposition products Journal of Biological Chemistry 262: 3603-3608.
167. Steinbrecher UP, Witztum JL, Parthasarathy S, Steinberg D (1987) Decrease in reactive amino groups during oxidation or endothelial cell modification of LDL. Correlation with changes in receptor-mediated catabolism Arteriosclerosis 7: 135-143.
168. Heinecke JW, Baker L, Rosen H, Chait A (1986) Superoxide-mediated modification of low density lipoprotein by arterial smooth muscle cells Journal of Clinical Investigation 77: 757-761.
169. Brown MS, Goldstein JL (1985) Scavenger cell receptor shared Nature 316: 680-681.
170. Pitas RE, Boyles J, Mahley RW, Bissell DM (1985) Uptake of chemically modified low density lipoproteins in vivo is mediated by specific endothelial cells Journal of Cell Biology 100: 103-117.
171. Brown MS, Goldstein JL (1990) Atherosclerosis. Scavenging for receptors Nature 1990 343: 508-509.
172. Via DP, Dresel HA, Cheng SL, Gotto AM (1985) Murine macrophage tumors are a source of a 260,000-dalton acetyl-low density lipoprotein receptor Journal of Biological Chemistry 260: 7379-7386.
173. Via DP, Dresel HA, Gotto AM (1986) Isolation and assay of the Ac-LDL receptor Methods of Enzymology 129: 216-226.
174. Kodama T, Reddy P, Kishimoto C, Krieger M (1988) Purification and characterization of a bovine acetyl low density lipoprotein receptor Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 85: 9238-9242.
175. Kodama T, Freeman M, Rohrer L, Zabrecky J, Matsudaira P, Krieger M (1990) Type I macrophage scavenger receptor contains alpha-helical and collagen-like coiled coils Nature 343:531-535.
176. Rohrer L, Freeman M, Kodama T, Penman M, Krieger M (1990) Coiled-coil fibrous domains mediate ligand binding by macrophage scavenger receptor type II Nature 343: 570572.
177. Ashkenas J, Penman M, Vasile E, Acton S, Freeman M, Krieger M (1993) Structures and high and low affinity ligand binding properties of murine type I and type II macrophage scavenger receptors Journal of Lipid Research 34: 983-1000.
178. Krieger M, Acton S, Ashkenas J, Pearson A, Penman M, Resnick D (1993) Molecular flypaper, host defense, and atherosclerosis. Structure, binding properties, and functions of macrophage scavenger receptors Journal of Biological Chemistry 268: 4569-4572.
179. Stanton LW, White RT, Bryant CM, Protter AA, Endemann G (1992) A macrophage Fc receptor for IgG is also a receptor for oxidized low density lipoprotein Journal of Biological Chemistry 267: 22446-22451.
180. Endemann G, Stanton LW, Madden KS, Bryant CM, White RT, Protter AA (1993) CD36 is a receptor for oxidized low density lipoprotein Journal of Biological Chemistry 268: 11811-11816.
181. Sparrow, CP, Parthasarathy S, Steinberg D (1989) A macrophage receptor that recognizes oxidized low density lipoprotein but not acetylated low density lipoprotein Journal of Biological Chemistry 264: 2599-2604.
182. Van Velzen AG, Da Silva RP, Gordon S, Van Berkel TJ (1997) Characterization of a receptor for oxidized low-density lipoproteins on rat Kupffer cells: similarity to macrosialin Biochemical Journal 322: 411-415.
183. Yoshida H, Kondratenko N, Green S, Steinberg D, Quehenberger О (1998) Identification of the lectin-like receptor for oxidized low-density lipoprotein in human macrophages and its potential role as a scavenger receptor Biochemical Journal 334:9-13.
184. Acton SL, Scherer PE, Lodish HF, Krieger M (1994) Expression cloning of SR-BI, a CD36-related class В scavenger receptor Journal of Biological Chemistry 269: 21003-21009.
185. Beisiegel U, Weber W, Ihrke G, Herz J, Stanley KK (1989) The LDL-receptor-related protein, LRP, is an apolipoprotein E-binding protein Nature 341: 162-164.
186. Kutt H, Herz J, Stanley KK (1989) Structure of the low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) promoter Biochimica et Biophysica Acta 1009:229-236.
187. Kowal RC, Herz J, Weisgraber KH, Mahley RW, Brown MS, Goldstein JL (1990) Opposing effects of apolipoproteins E and С on lipoprotein binding to low density lipoprotein receptor-related protein Journal of Biological Chemistry 265: 10771-10779.
188. Beisiegel U, Krapp A, Weber W, Olivecrona G (1994) The role of alpha 2M receptor/LRP in chylomicron remnant metabolism Annals of the New York Academy of Sciences 131: 53-69.
189. Beisiegel U (1995) Receptors for triglyceride-rich lipoproteins and their role in lipoprotein metabolism Current Opinion in Lipidology 6: 117-122.
190. Kristensen T, Moestrup SK, Gliemann J, Bendtsen L, Sand O, Sottrup-Jensen L (1990) Evidence that the newly cloned low-density-lipoprotein receptor related protein (LRP) is the alpha 2-macroglobulin receptor FEBS Letters 276: 151-155.
191. Herz J, Goldstein JL, Strickland DK, Ho YK, Brown MS (1991) 39-kDa protein modulates binding of ligands to low density lipoprotein receptor-related protein/alpha 2-macroglobulin receptor Journal of Biological Chemistry 266: 21232-21238.
192. Huettinger M, Retzek H, Hermann M, Goldenberg H (1992) Lactoferrin specifically inhibits endocytosis of chylomicron remnants but not alpha-macroglobulin Journal of Biological Chemistry 267:18551-18557.
193. Havel RJ (1995) Chylomicron remnants: hepatic receptors and metabolism Current Opinion in Lipidology 6: 312-316.
194. Havel RJ (1998) Receptor and non-receptor mediated uptake of chylomicron remnants by the liver Atherosclerosis 141 Suppl l:Sl-7.
195. Beisiegel U, Weber W, Bengtsson-Olivecrona G (1991) Lipoprotein lipase enhances the binding of chylomicrons to low density lipoprotein receptor-related protein Proc Natl Acad Sci USA 88: 8342-8346.
196. Krapp A, Ahle S, Kersting S, Hua Y, Kneser K, Nielsen M, Gliemann J, Beisiegel U (1996) Hepatic lipase mediates the uptake of chylomicrons and beta-VLDL into cells via the LDL receptor-related protein (LRP) Journal of Lipid Research 37: 926-936.
197. Mahley RW, Ji ZS (1999) Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E Journal of Lipid Research 40: 1-16.
198. Willnow ТЕ, Sheng Z, Ishibashi S, Herz J (1994) Inhibition of hepatic chylomicron remnant uptake by gene transfer of a receptor antagonist Science 264: 1471-1474.
199. Szanto A, Balasubramaniam S, Roach PD, Nestel PJ (1992) Modulation of the low-density-lipoprotein-receptor-related protein and its relevance to chylomicron-remnant metabolism Biochemical Journal 288: 791-794.
200. Sakai J, Hoshino A, Takahashi S, Miura Y, Ishii H, Suzuki H, Kawarabayasi Y, Yamamoto T (1994) Structure, chromosome location, and expression of the human very low density lipoprotein receptor gene Journal of Biological Chemistry 269: 2173-2182.
201. Patel DD, Forder RA, Soutar AK, Knight BL (1997) Synthesis and properties of the very-low-density-lipoprotein receptor and a comparison with the low-density-lipoprotein receptor Biochemical Journal 324: 371-377.
202. Nimpf J, Schneider WJ (1998) The VLDL receptor: an LDL receptor relative with eight ligand binding repeats, LR8 Atherosclerosis 141: 191-202.
203. Niemeier A, GafVels M, Heeren J, Meyer N, Angelin B, Beisiegel U (1996) VLDL receptor mediates the uptake of human chylomicron remnants in vitro Journal of Lipid Research 37: 1733-1742.
204. Takahashi S, Oida K, Ookubo M, Suzuki J, Kohno M, Murase T, Yamamoto T, Nakai T1996) Very low density lipoprotein receptor binds apolipoprotein E2/2 as well as apolipoprotein E3/3 FEBS Letters 386: 197-200.
205. Masuzaki H, Jingami H, Matsuoka N, Nakagawa O, Ogawa Y, Mizuno M, Yoshimasa Y, Yamamoto T, Nakao К (1996) Regulation of very-low-density lipoprotein receptor in hypertrophic rat heart Circulation Research 78: 8-14.
206. Novak S, Hiesberger T, Schneider WJ, Nimpf J (1996) A new low density lipoprotein receptor homologue with 8 ligand binding repeats in brain of chicken and mouse Journal of Biological Chemistry 271:11732-11736.
207. Brandes C, Novak S, Stockinger W, Herz J, Schneider WJ, Nimpf J (1997) Avian and murine LR8B and human apolipoprotein E receptor 2: differentially spliced products from corresponding genes Genomics 42: 185-191.
208. Kanaki T, Bujo H, Hirayama S, Ishii I, Morisaki N, Schneider WJ, Saito Y (1999) Expression of LR11, a mosaic LDL receptor family member, is markedly increased in atherosclerotic lesions Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 19: 2687-2695.
209. Raychowdhury R, Niles JL, McCluskey RT, Smith JA (1989) Autoimmune target in Heymann nephritis is a glycoprotein with homology to the LDL receptor Science 244: 11631165.
210. Kanalas JJ, Makker SP (1991) Identification of the rat Heymann nephritis autoantigen (GP330) as a receptor site for plasminogen Journal of Biological Chemistry 266: 1082510829.
211. Kounnas MZ, Chappell DA, Strickland DK, Argraves WS (1993) Glycoprotein 330, a member of the low density lipoprotein receptor family, binds lipoprotein lipase in vitro Journal of Biological Chemistry 268: 14176-14181.
212. Kounnas MZ, Loukinova EB, Stefansson S, Harmony JA, Brewer BH, Strickland DK, Argraves WS (1995) Identification of glycoprotein 330 as an endocytic receptor for apolipoprotein J/clusterin Journal of Biological Chemistry 270: 13070-13075.
213. Niemeier A, Willnow T, Dieplinger H, Jacobsen C, Meyer N, Hilpert J, Beisiegel U1999) Identification of megalin/gp330 as a receptor for lipoprotein(a) in vitro Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 19: 552-561.
214. Hammad SM, Barth JL, Knaak C, Argraves WS (2000) Megalin acts in concert with cubilin to mediate endocytosis of high density lipoproteins Journal of Biological Chemistry 275: 12003-12008.
215. Barber DL, Sanders EJ, Aebersold R, Schneider WJ (1991) The receptor for yolk lipoprotein deposition in the chicken oocyte Journal of Biological Chemistry 266: 1876118770.
216. Stifani S, Barber DL, Aebersold R, Steyrer E, Shen X, Nimpf J, Schneider WJ (1991) The laying hen expresses two different low density lipoprotein receptor-related proteins Journal of Biological Chemistry 266: 19079-19087.
217. Dong Y, Lathrop W, Weaver D, Qiu Q, Cini J, Bertolini D, Chen D (1998) Molecular cloning and characterization of LR3, a novel LDL receptor family protein with mitogenic activity Biochemical and Biophysical Research Communication 251: 784-790.
218. Yochem J, Greenwald I (1993) A gene for a low density lipoprotein receptor-related protein in the nematode Caenorhabditis elegans Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993 90: 4572-4576.
219. Bihain BE, Yen FT (1992) Free fatty acids activate a high-affinity saturable pathway for degradation of low-density lipoproteins in fibroblasts from a subject homozygous for familial hypercholesterolemia Biochemistry 31: 4628-4636.
220. Yen FT, Masson M, Clossais-Besnard N, Andre P, Grosset JM, Bougueleret L, Dumas JB, Guerassimenko O, Bihain BE (1999) Molecular cloning of a lipolysis-stimulated remnant receptor expressed in the liver Journal of Biological Chemistry 274: 13390-13398.
221. Kuzmenko YS, Bochkov VN, Philippova MP, Tkachuk VA, Resink TJ (1994) Characterization of an atypical lipoprotein-binding protein in human aortic media membranes by ligand blotting Biochemical Journal 1994 303: 281-287.
222. Bochkov VN, Tkachuk VA, Philippova MP, Stambolsky DV, Buhler FR, Resink TJ (1996) Ligand selectivity of 105 kDa and 130 kDa lipoprotein-binding proteins in vascular-smooth-muscle-cell membranes is unique Biochemical Journal 317: 297-304.
223. McPhaul M, Berg P (1986) Formation of functional asialoglycoprotein receptor after transfection with cDNAs encoding the receptor proteins Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 83: 8863-8867.
224. Windier E, Greeve J, Levkau B, Kolb-Bachofen V, Daerr W, Greten H (1991) The human asialoglycoprotein receptor is a possible binding site for low-density lipoproteins and chylomicron remnants Biochemical Journal J 276: 79-87.
225. Windier EE, Greeve J, Daerr WH, Greten H (1988) Binding of rat chylomicrons and their remnants to the hepatic low-density-lipoprotein receptor and its role in remnant removal Biochemical Journal 252: 553-561.
226. Yu КС, Mamo JC (1997) Binding and uptake of chylomicron remnants by cultured arterial smooth muscle cells from normal and Watanabe-heritable-hyperlipidemic rabbits Biochimica et Biophysica Acta 1346: 212-220.
227. Mamo JC, Smith D, Yu КС, Kawaguchi A, Harada-Shiba M, Yamamura T, Yamamoto A (1998) Accumulation of chylomicron remnants in homozygous subjects with familial hypercholesterolaemia European Journal of Clinical Investigation 28: 379-384.
228. Krempler F, Kostner GM, Roscher A, Haslauer F, Bolzano K, Sandhofer F (1983) Studies on the role of specific cell surface receptors in the removal of lipoprotein (a) in man Journal of Clinical Investigation 71: 1431-1441.
229. Armstrong VW, Walli AK, Seidel D (1985) Isolation, characterization, and uptake in human fibroblasts of an apo(a)-free lipoprotein obtained on reduction of lipoprotein(a) Journal of Lipid Research 26: 1314-1323.
230. Steyrer E, Kostner GM (1990) Interaction of lipoprotein Lpa. with the B/E-receptor: a study using isolated bovine adrenal cortex and human fibroblast receptors Journal of Lipid Research 31: 1247-1253.
231. Armstrong VW, Harrach B, Robenek H, Helmhold M, Walli AK, Seidel D (1990) Heterogeneity of human lipoprotein Lpa.: cytochemical and biochemical studies on the interaction of two Lp[a] species with the LDL receptor Journal of Lipid Research 31: 429441.
232. Kostner GM (1993) Interaction of Lp(a) and of apo(a) with liver cells Arteriosclerosis and Thrombosis 13: 1101 -1109.
233. Neven L, Khalil A, Pfaffinger D, Fless GM, Jackson E, Scanu AM (1990) Rhesus monkey model of familial hypercholesterolemia: relation between plasma Lpa. levels, apo[a] isoforms, and LDL-receptor function Journal of Lipid Research 31: 633-643.
234. Rader DJ, Mann WA, Cain W, Kraft HG, et al (1995) The low density lipoprotein receptor is not required for normal catabolism of Lp(a) in humans Journal of Clinical Investigation 95: 1403-1408.
235. Gianturco SH, Brown FB, Gotto AM, Bradley WA (1982) Receptor-mediated uptake of hypertriglyceridemic very low density lipoproteins by normal human fibroblasts Journal of Lipid Research 23: 984-993.
236. Bradley WA, Gotto AM, Gianturco SH (1985) Expression of LDL receptor binding determinants in very low density lipoproteins Annals of the New York Academy of Sciences 454:239-247.
237. Bradley WA, Gianturco SH (1986) ApoE is necessary and sufficient for the binding of large triglyceride-rich lipoproteins to the LDL receptor; apoB is unnecessary Journal of Lipid Research 27: 40-48.
238. Krul ES, Tikkanen MJ, Cole TG, Davie JM, Schonfeld G (1985) Roles of apolipoproteins В and E in the cellular binding of very low density lipoproteins Journal of Clinical Investigation 75: 361-369.
239. Dashti N, Wolfbauer G (1986) Studies on the binding and degradation of human very-low-density lipoproteins by human hepatoma cell line HepG2 Biochimica et Biophysica Acta 875: 473-486.
240. Krempler F, Kostner GM, Fried! W, Paulweber B, Bauer H, Sandhofer F (1987) Lipoprotein binding to cultured human hepatoma cells Journal of Clinical Investigation 80: 401-408.
241. Fielding РЕ, Ishikawa Y, Fielding CJ (1989) Apolipoprotein E mediates binding of normal very low density lipoprotein to heparin but is not required for high affinity receptor binding Journal of Biological Chemistry 264: 12462-12466.
242. Maher VM, Gallagher JJ, Myant NB (1993) The binding of very low density lipoprotein remnants to the low density lipoprotein receptor in familial defective apolipoprotein B-100 Atherosclerosis 102:51-61.
243. Gallagher JJ, Myant NB (1995) The affinity of low-density lipoproteins and of very-low-density lipoprotein remnants for the low-density lipoprotein receptor in homozygous familial defective apolipoprotein B-100 Atherosclerosis 115: 263-272.
244. Chappell DA, Fry GL, Waknitz MA, Muhonen LE, Pladet MW (1993) Low density lipoprotein receptors bind and mediate cellular catabolism of normal very low density lipoproteins in vitro Journal of Biological Chemistry 268: 25487-25493.
245. Packard CJ, Munro A, Lorimer AR, Gotto AM, Shepherd J (1984) Metabolism of apolipoprotein В in large triglyceride-rich very low density lipoproteins of normal and hypertriglyceridemic subjects Journal of Clinical Investigation 74: 2178-2192.
246. Shepherd J, Packard С J (1987) Metabolic heterogeneity in very low-density lipoproteins American Heart Journal 113: 503-508.
247. James RW, Martin B, Pometta D, Fruchart JC, et al (1989) Apolipoprotein В metabolism in homozygous familial hypercholesterolemia Journal of Lipid Research 30: 159-169.
248. Krauss RM, Burke DJ (1982) Identification of multiple subclasses of plasma low density lipoproteins in normal humans Journal of Lipid Research 23: 97-104.
249. Rudel LL, Bond MG, Bullock ВС (1985) LDL heterogeneity and atherosclerosis in nonhuman primates Annals of the New York Academy of Sciences 454: 248-253.
250. Goldberg IJ, Le NA, Leeman B, Brown WV, Lindgren FT (1986) Evidence for heterogeneity of low-density lipoprotein metabolism in the cynomolgus monkey Biochimica et Biophysica Acta 879: 179-185.
251. Puppione DL, Nicolosi RJ, Kowala MC, Schumaker VN (1989) Low density lipoprotein heterogeneity in the cebus monkey Journal of Lipid Research 30: 641-650.
252. Austin MA, Hokanson JE, Brunzell JD (1994) Characterization of low-density lipoprotein subclasses: methodologic approaches and clinical relevance Current Opinion in Lipidology 5: 395-403.
253. McNamara JR, Small DM, Li Z, Schaefer EJ (1996) Differences in LDL subspecies involve alterations in lipid composition and conformational changes in apolipoprotein В Journal of Lipid Research 37:1924-1935.
254. Jaakkola O, Solakivi T, Yla-Herttuala S, Nikkari T (1989) Receptor-mediated binding and degradation of subtractions of human plasma low-density lipoprotein by cultured fibroblasts Biochimica et Biophysica Acta 1005: 118-122.
255. Nigon F, Lesnik P, Rouis M, Chapman MJ (1991) Discrete subspecies of human low density lipoproteins are heterogeneous in their interaction with the cellular LDL receptor Journal of Lipid Research 32:1741-1753.
256. Campos H, Arnold KS, Balestra ME, Innerarity TL, Krauss RM (1996) Differences in receptor binding of LDL subfractions Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 16: 794-801.
257. Chait A, Eisenberg S, Steinmetz A, Albers JJ, Bierman EL (1984) Low-density lipoproteins modified by lipid transfer protein have altered biological activity Biochimica et Biophysica Acta 795: 314-325.
258. Aviram M, Lund-Katz S, Phillips MC, Chait A (1988) The influence of the triglyceride content of low density lipoprotein on the interaction of apolipoprotein B-100 with cells Journal of Biological Chemistry 263:16842-16848.
259. Aviram M, Bierman EL, Chait A (1988) Modification of low density lipoprotein by lipoprotein lipase or hepatic lipase induces enhanced uptake and cholesterol accumulation in cells Journal of Biological Chemistry 263: 15416-15422.
260. Kinoshita M, Krul ES, Schonfeld G (1990) Modification of the core lipids of low density lipoproteins produces selective alterations in the expression of apoB-100 epitopes Journal of Lipid Research 31: 701-708.
261. McKeone BJ, Patsch JR, Pownall HJ (1993) Plasma triglycerides determine low density lipoprotein composition, physical properties, and cell-specific binding in cultured cells Journal of Clinical Investigation 91: 1926-1933.
262. Galeano NF, Milne R, Marcel YL, Walsh MT, et al (1994) Apoprotein В structure and receptor recognition of triglyceride-rich low density lipoprotein (LDL) is modified in small
263. L but not in triglyceride-rich LDL of normal size Journal of Biological Chemistry 269: 511-519.
264. Kugiyama K, Kerns SA, Morrisett JD, Roberts R, Henry PD (1990) Impairment of endothelium-dependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density lipoproteins Nature 344: 160-162.
265. Mangin EL Jr, Kugiyama K, Nguy JH, Kerns SA, Henry PD (1993) Effects of lysolipids and oxidatively modified low density lipoprotein on endothelium-dependent relaxation of rabbit aorta Circulaation Research 72: 161-166.
266. Kleinman Y, Krul ES, Burnes M, Aronson W, Pfleger B, Schonfeld G (1988) Lipolysis of LDL with phospholipase A2 alters the expression of selected apoB-100 epitopes and the interaction of LDL with cells Journal of Lipid Research 29: 729-743.
267. Aviram M, Maor I (1992) Phospholipase A2-modified LDL is taken up at enhanced rate by macrophages Biochemical and Biophysical Research Communication 185: 465-472.
268. Greenspan P, Ryu BH, Mao F, Gutman RL (1995) Association of negatively-charged phospholipids with low-density lipoprotein (LDL) increases its uptake and the deposition of cholesteryl esters by macrophages Biochimica et Biophysica Acta 1257: 257-264.
269. Sasaki J, Cottam GL (1982) Glycosylation of LDL decreases its ability to interact with high-affinity receptors of human fibroblasts in vitro and decreases its clearance from rabbit plasma in vivo Biochimica et Biophysica Acta 713: 199-207.
270. Wang X, Bucala R, Milne R (1998) Epitopes close to the apolipoprotein В low density lipoprotein receptor-binding site are modified by advanced glycation end products Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 95: 7643-7647.
271. Orekhov AN, Tertov VV, Mukhin DN (1991) Desialylated low density lipoprotein-naturally occurring modified lipoprotein with atherogenic potency Atherosclerosis 86: 153161.
272. Filipovic I, Schwarzmann G, Mraz W, Wiegandt H, Buddecke E (1979) Sialic-acid content of low-density lipoproteins controls their binding and uptake by cultured cells European Journal of Biochemistry 93: 51-55.
273. Malmendier CL, Delcroix C, Fontaine M (1980) Effect of sialic acid removal on human low density lipoprotein catabolism in vivo Atherosclerosis 37: 277-284.
274. Schonfeld G (1990) The genetic dyslipoproteinemias: Nosology update 1990 Atherosclerosis 81: 81-93.
275. Rosseneu M, Labeur С (1995) Physiological significance of apolipoprotein mutants FASEB Journal 9:16Z-116.
276. Zannis VI, Breslow JL, Utermann G, Mahley RW, Weisgraber KH, Havel RJ, Goldstein JL, Brown MS, Schonfeld G, Hazzard WR, Blum С (1982) Proposed nomenclature of apoE isoproteins, apoE genotypes, and phenotypes Journal of Lipid Research 23: 911-914.
277. Warnick GR, Mayfield C, Albers JJ, Hazzard WR (1979) Gel isoelectric focusing method for specific diagnosis of familial hyperlipoproteinemia type 3 Clinical Chemistry 25: 279-284.
278. Ordovas JM, Litwack-Klein L, Wilson PW, Schaefer MM, Schaefer E (1987) Apolipoprotein E isoform phenotyping methodology and population frequency with identification of apoEl and apoE5 isoforms Journal of Lipid Research 28: 371-380.
279. Havekes LM, de Knijff P, Beisiegel U, Havinga J, Smit M, Klasen E (1987) A rapid micromethod for apolipoprotein E phenotyping directly in serum Journal of Lipid Research 28: 455-463.
280. Smeets HJ, Poddighe J, StuytPM, Stalenhoef AF, Ropers HH, Wieringa В (1988) Identification of apolipoprotein E polymorphism by using synthetic oligonucleotides Journal of Lipid Research 29: 1231-1237.
281. Tybjaerg-Hansen A, Humphries SE (1992) Familial defective apolipoprotein B-100: a single mutation that causes hypercholesterolemia and premature coronary artery disease Atherosclerosis 96: 91-107.
282. Mendel CM (1994) A novel assay for comparing affinity constants of ligands with small differences in affinity: application to low-density lipoproteins Analytical Biochemistry 216: 328-334.
283. Frostegard J, Hamsten A, Gidlund M, Nilsson J (1990) Low density lipoprotein-induced growth of U937 cells: a novel method to determine the receptor binding of low density lipoprotein Journal of Lipid Research 31: 37-44.
284. Hansen PS, Rudiger N, Tybjaerg-Hansen A, Faergeman O, Gregersen N (1991) Detection of the apoB-3500 mutation (glutamine for arginine) by gene amplification and cleavage with Mspl Journal of Lipid Research 32: 1229-1233.
285. Receptor biochemistry: A practical approach (1990) (Hulme EC, ed) IRL Press, Oxford, England.
286. Mendel CM, Mendel DB (1985) Non-specific binding. The problem, and a solution Biochemical Journal 228: 269-272.
287. Salamon Z, Macleod HA, Tollin G (1997) Surface plasmon resonance spectroscopy as a tool for investigating the biochemical and biophysical properties of membrane protein systems: Theoretical principles. Biochimica et Biophysica Acta 1331: 117-129.
288. Preobrazhensky SN, Ivanov VO, Fuki IV, Tsibulsky VP, Kameneva AM, Repin VS, Ermolin GA (1985) Enzyme-linked immunoreceptor assay of low-density-lipoprotein receptors Analytical Biochemistry 149: 269-274.
289. Preobrazhensky SN, Tsibulsky VP, Fuki IV, Ivanov VO, Repin VS, Smimov VN (1986) Enzyme immunoassay of the receptors for modified low density lipoprotein Analytical Biochemistry 154: 382-387.
290. Im WB, Tai MM, Blakeman DP, Davis JP (1989) Immobilized GABAA receptors and their ligand binding characteristics Biochemical and Biophysical Research Communications 163:611-617.
291. Overdijk B, Van Steijn GJ (1990) Binding of lysosomal enzymes to the mannose 6-phosphate receptor: a novel binding assay that makes use of biotinylated receptor molecules, coupled to avidin-agarose Journal of Receptor Research 10: 29-43.
292. Sarubbi E, Yanofsky SD, Barrett RW, Denaro M (1996) A cell-free, nonisotopic, high-throughput assay for inhibitors of type-I interleukin-1 receptor Analytical Biochemistry 237: 70-75.
293. Nichols JS, LeVine H, Smith GF, Wypij DM, Wiseman JS (1992) Determination of endothelin by an immobilized receptor assay utilizing a 96-well format Journal of Biochemical and Biophysical Methods 25: 173-184.
294. Ozmen L, Fountoulakis M, Garotta G (1992) A novel solid-phase test to study the binding of IFN-gamma to its receptor Joirnal of Immunological Methods 147: 261-270.
295. Gattu M, Terry AV, Buccafusco JJ (1995) A rapid microtechnique for the estimation of muscarinic and nicotinic receptor binding parameters using 96-well filtration plates Journal of Neuroscience Methods 63: 121-125.
296. Zhang Y, Xiao Y, Kellar KJ, Wainer IW (1998) Immobilized nicotinic receptor stationary phase for on-line liquid chromatographic determination of drug-receptor affinities Analytical Biochemistry 264: 22-25.
297. Greenberg Z, Stoch SA, Traianedes K, Teng H, Rosenblatt M, Chorev M, Charles A (1999) Covalent immobilization of recombinant human alphavbeta3 integrin on a solid support with retention of functionality Analytical Biochemistry 266: 153-164.
298. Catomeris P, Thibert RJ, Draisey TF (1994) Low-density lipoprotein binding assay using the calf adrenocortical low-density lipoprotein receptor Clinical Biochemistry 27: 249-257.
299. Stenberg M, Nygren H (1988) Kinetics of antigen-antibody reactions at solid-liquid interfaces Journal of Immunological Methods 113:3-15.
300. Nygren H, Stenberg M (1989) Immunochemistry at interfaces Immunology 66: 321-327.
301. Yang CY, Gu ZW, Valentinova N, et al (1993) Human very low density lipoprotein structure: interaction of the С apolipoproteins with apolipoprotein B-100 Journal of Lipid Research 34: 1311-1321.
302. Lindgren FT (1975) Preparative ultracentrifugal laboratory procedures and suggestions for lipoprotein analysys. In: Analysis of Lipids and Lipoproteins (Perkins EG, ed), American Oil Chemists Society, New York, 204-224.
303. Affinity chromatography: a practical approach (1985) (Dean PD, Johnson WS, Middle FA, ed), IRL Press., Oxford, 31-33.
304. Campbell AM (1984) Monoclonal antibody technology, Elsevier, Amsterdam, 179-185.
305. Laemmli UK (1970) Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 Nature 227: 680-685.
306. Merril CR, Dunau ML, Goldman D (1981) A rapid sensitive silver stain for polypeptides in polyacrylamide gels A nalytical Biochem is try 110: 201-207.
307. Goldstein JL, Basu SK, Brown MS (1983) Receptor-mediated endocytosis of low density lipoprotein in cultured cells Methods of Enzymology 98: 241-260.
308. Hixson JE, Vernier DT (1990) Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal Journal of Lipid Research 31: 545-548.
309. Markwell MA, Haas SM, Bieber LL, Tolbert NE (1978) A modification of the Lowry procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples Analytical Biochemistry 87: 206-210.
310. Tijssen P (1985) Practice and theory of enzyme immunoassays, Elsevier, Amsterdam.
-
Якушкин, Владимир Владимирович
-
кандидата биологических наук
-
Москва, 2002
-
ВАК 03.00.04
- Механизм действия лизофосфатидилхолина на некоторые рецептор-зависимые процессы в сердце и тромбоцитах
- Влияние перекисного окисления липидов в липопротеинах крови на перенос холестерина между липопротеинами и клетками
- Структурные основы регуляции метаболизма липопротеинов плазмы крови человека при нормо- и гипертриглицеридемии
- Гликосфинголипиды аорты человека и их взаимодействие с липопротеидами низкой плостности
- Механизмы атерогенной модификации липопротеидов низкой плотности карбонильными соединениями
