Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Суперинвазионный описторхоз: пато- и морфогенез осложненных форм и микст-патологии

ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Крылов, Герман Георгиевич

Введение

Глава I.

Глава И.

Глава III.

Глава IV.

Глава V.

Глава VI.

Материалы и методы исследования

Паю - и морфогенез поражений печени при описторхозе животных

1— е сутки гельминтоза 3-е сутки инвазии описторхисами Длительность инвазии 7 суток 10-е сутки инвазии описторхисами 16-е сутки эксперимента Длительность инвазии 24 сутки 29 суток инвазии описторхисами 41 сутки инвазии описторхисами 62 сутки инвазии описторхисами 96 суток инвазии 120 суток инвазии

Спонтанный суперинвазионный описторхоз

Суперинвазионный описторхоз у человека

Суперинвазионный описторхоз кошек

Экспериментальный суперинвазионный описторхоз

7 сутки суперинвазии

16 сутки суперинвазии

29 сутки экспериментальной суперинвазии

62-е сутки суперинвазии

96-е сутки гельминтоза

120-е сутки повторного заражения

Изменения печени хомяков, индуцированные N-диэтилнитрозамином и N-диметилнитрозамином, при суперинвазионном описторхозе (СО)

Пато - и морфогенез поражений желудка и сердца при суперинвазионном описторхозе

Патоморфология слизистой оболочки желудка при остром и

3-8 9-11 12

12-15 16-20 20-25 25-32 32-37 37-44 44-50 50-61 61-70 70-81 81-85 86-96 86-91 91-96 97-117 97 - 100 100-104 104 - 108 108-110 110-114 114-117 118

Глава VII.

Глава VIII.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Суперинвазионный описторхоз: пато- и морфогенез осложненных форм и микст-патологии"

Паразитарные болезни остаются одними из наиболее массовых нозологических форм и не уступают свое приоритетное место несмотря на интенсивные усилия специалистов многих биологических и медицинских направлений науки и практики.По данным ВОЗ суммарный показатель инвазированных превышает все население планеты - это обстоятельство диктует неотлагательные меры по профилактике и борьбе с гельминтозами. Рассматривая заболеваемость паразитарными болезнями в географическом и нозологическом аспектах, можно убедиться в снижении заболеваемости и локализации одних видов возбудителей и расширении нозоареала других; первому способствуют активное вмешательство человека (осушение местности, другие профилактические и лечебные мероприятия), рассеивание инвазии по иным регионам - быстрые миграционные потоки людей, связанные с современными транспортными средствами, трудовой деятельностью и другими особенностями человеческого бытия нашего времени.Описторхоз в прошлом и текущем тысячелетиях остается в группе наиболее опасных биогельминтозов, две трети мирового ареала которого приходится на территорию России [46, 47, 66], где зарегистрировано боле 2-х миллионов инвазированных. Истинное число больных описторхозом значительно превышает данные официальной статистики, т.к. поправочный коэффициент при данной инвазии достигает 15 [369].Значимость данного паразитоза, характеризующегося многочисленными осложнениями, определяется тем, что длительное течение, быстрое по темпам и массивности вовлечения в процесс новых контингентов населения существенно снижают активность и потенциал жизни людей гиперэндемичных очагов [75, 88].Многолетние исследования заболеваемости населения очагов различной напряженности показали, что патология органов пищеварительной системы у инвазированных встречается в 2,5 - 3,0 раза чаще по сравнению с лицами без описторхоза.Показатели обращаемости за медицинской помощью по заболеваемости органов пищеварения у неинвазированных и инвазированных при различной степени зараженности в гиперэндемичном очаге описторхоза неодинаковы, причем с нарастанием интенсивности инвазии разница в показателях прогрессивно увеличивается: больные массивной степенью инвазии обращаются за медицинской помощью в 2,4 раза, а в поликлинические подразделения - в 9,7 раза чаще, чем неинвазированные. Нетрудоспособный период по поводу заболеваний органов пищеварения у них длится в 12,6 раза дольше, чем у лиц с такой же патологией без описторхоза [67-72].Введение Паразитарные болезни остаются одними из наиболее массовых нозологических форм и не уступают свое приоритетное место несмотря на интенсивные усилия специалистов многих биологических и медицинских направлений науки и практики.По данным ВОЗ суммарный показатель инвазированных превышает все население планеты - это обстоятельство диктует неотлагательные меры по профилактике и борьбе с гельминтозами. Рассматривая заболеваемость паразитарными болезнями в географическом и нозологическом аспектах, можно убедиться в снижении заболеваемости и локализации одних видов возбудителей и расширении нозоареала других; первому способствуют активное вмешательство человека (осушение местности, другие профилактические и лечебные мероприятия), рассеивание инвазии по иным регионам - быстрые миграционные потоки людей, связанные с современными транспортными средствами, трудовой деятельностью и другими особенностями человеческого бытия нашего времени.Описторхоз в прошлом и текущем тысячелетиях остается в группе наиболее опасных биогельминтозов, две трети мирового ареала которого приходится на территорию России [46, 47, 66], где зарегистрировано боле 2-х миллионов инвазированных. Истинное число больных описторхозом значительно превышает данные официальной статистики, т.к. поправочный коэффициент при данной инвазии достигает 15 [369].Значимость данного паразитоза, характеризующегося многочисленными осложнениями, определяется тем, что длительное течение, быстрое по темпам и массивности вовлечения в процесс новых контингентов населения существенно снижают активность и потенциал жизни людей гиперэндемичных очагов [75, 88].Многолетние исследования заболеваемости населения очагов различной напряженности показали, что патология органов пищеварительной системы у инвазированных встречается в 2,5 - 3,0 раза чаще по сравнению с лицами без описторхоза.Показатели обращаемости за медицинской помощью по заболеваемости органов пищеварения у неинвазированных и инвазированных при различной степени зараженности в гиперэндемичном очаге описторхоза неодинаковы, причем с нарастанием интенсивности инвазии разница в показателях прогрессивно увеличивается: больные массивной степенью инвазии обращаются за медицинской помощью в 2,4 раза, а в поликлинические подразделения - в 9,7 раза чаще, чем неинвазированные. Нетрудоспособный период по поводу заболеваний органов пищеварения у них длится в 12,6 раза дольше, чем у лиц с такой же патологией без описторхоза [67-72].А.М.Бронштейн и Н.Н.Озерецковская [66] провели расчет наносимого ущерба, обусловленного болезнями органов пищеварения вследствие описторхозной инвазии, который превышает более, чем в 3 раза ущерб, наносимый аналогичной патологией у неинвазированных. Подсчет экономического ущерба* от осложненных форм описторхоза является условным, т.к. охватывает лишь один аспект убытков, однако, такой подход оправдан и, вероятно, соответствует действительности, т.к. в цифровом выражении приближается к данным других авторов [348].В Среднем Приобье расположен гиперэндемичный очаг описторхоза, болезнь характеризуется особой формой течения, висцеральной патологией, опасными осложнениями и неутешительным прогнозом — это суперинвазионный описторхоз [88].Ранние и поздние суперинвазии создают особый фон тканевого и клеточного иммунитета [195, 187, 188], состояние перманентной пролиферации элементов печени, желудка, поджелудочной железы, кишечника и склеротические изменения в них [90, 91, 37]. Ранние суперинвазии, т.е. повторные заражения, в период неполовозрелых описторхисов (яйца в кале отсутствуют), характеризуются, как правило, усилением аллергических реакций^ немедленного и замедленного типов; после поздних суперинвазий участвуют все механизмы организма, формирующие в последующем более устойчивую систему «паразит - хозяин».Как показали исследования прошлых лет [90] и анкетирование больных описторхозом в настоящее время, в гиперэндемичном очаге (Среднее Приобье) инвазированние описторхисами однократно не встречаются, т.е. описторхоз у людей, проживающих в Западно-Сибирской низменности, в современных административных границах Ханты-Мансийского автономного округа и Тобольского района Тюменской области имеет исключительно суперинвазионную форму.ЕЬ результате огромных усилий врачей различных специальностей, в т.ч. паразитологов, в гиперэндемичном очаге пораженность населения гельминтозом в последнее десятилетие снизилась с 74,2% в 1991 г до 63,7% в 2002 г, вместе с тем, встречаются поселения, где взрослый контингент (старше 15 лет) поражен 100%, в городах Среднего Приобья показатели болезненности заболеваниями органов пищеварения превышают таковые по стране в целом: 386,8 на 1000 населения и 105,7 - соответственно [15, 96, 104], т.е. экстенсивные показатели описторхозной болезни в гиперэндемичном очаге за последнее время претерпели несущественные изменения, а проявления и осложнения ее в виде различных форм патологии брюшной полости демонстративно превалируют по сравнению с другими регионами России.Первичный рак печени (ПРП) стабильно занимает 5 место среди всех злокачественных новообразований, по данным ВОЗ ПРП заболевают ежегодно более 500 тыс. человек. Наиболее высокие показатели заболеваемости (30,0 на 100 тыс. населения) отмечаются на юге Африки, в Юго-Восточной Азии эта опухоль по частоте занимает 3 место после рака желудка и легкого. В европейских странах и США рак печени является довольно редким событием - 2,0 - 5,0 на 100 тыс. населения* [53, 415]. В Российской-Федерации ПРП занимает 17 место, на его долю приходилось 1,76% от общего числа злокачественных опухолей. Самая высокая1 заболеваемость ПРП в России выявляется в Обь-Иртышском бассейне Тюменской области - 35,7 на 100 тыс. населения (2000 г), в последние годы этот показатель имеет тенденцию к снижению, т.к. 30 лет назад (1973 г) он составлял 42,8 на 100 тысяч [425, 428]. Следует отметить, что в данном регионе заболевают в 75,0% - 90,0% холангиоцеллюлярной формой ПРП, преимущественно в более раннем возрастном периоде (первая половина1 6-й декады жизни), составляя до 25,0% всех злокачественных новообразований^ Анализ заболеваемости ПРП по районам очага описторхоза убедительно показывает связь опухоли с инвазией: чем выше пораженность населения, интенсивность инвазии (интегральный показатель СО), тем чаще встречается ПРП и наоборот [426, 427], более того, в регионах, гипоэндемичных по описторхозу, у больных описторхозом рак печени встречается реже [414, 443,444].Осложнения описторхоза в виде поражений внутренних органов и кожи отмечались многочисленными авторами [294, 295, 178, 253, 256, 302' и др.], однако, пато-морфогенетические механизмы формирования их в литературе не приводятся вовсе или они имеются в виде фрагментарных сообщений [323].Термин «симбиоз» предложил де Бари [468], придавая понятию широкий смысл, включая в него все формы межвидового сожительства, включая паразитизм. В последние годы накопилось большое количество глубоких исследований как по теоретическим, так и прикладным аспектам паразитизма, паразитарных систем, паразитоценологии [47, 51, 52, 355]. Особый интерес представляет раздел медицинской паразитоценологии, особенно при разрешении^ научно-практических задач в гиперэндемичньтх очагах описторхоза, где у больных имеется еще несколько сочленов паразитоценоза. Например, при воспалении билиарного тракта у инвазированных Opisthorchis felineus хирурги обнаруживают 2-3 вида возбудителей, инициирующих холангит и холецистит [160, 161, 164], в клинике инфекционных болезней у больных описторхозом одновременно обнаруживают кроме ассоциации вирус — описторхис наличие других факторов, влияющих на состояние гомеостаза (алкоголь, наркотики, воздействие лучистой энергии и т.п.).При тщательном исследовании больных описторхозом в клинической практике практически не выявляется наблюдений только с инвазией — полипрагмазии в клинике настоящего времени — обычное явление.Комплексный подход с использование различных методических приемов с привлечением современных научных технологий позволили разрешить основные аспекты данного направления паразитологической науки и практики.Цель работы Определить морфогенез суперинвазионного описторхоза у человека и животных, выявить причины и механизмы основных осложнений гельминтоза и микст-патологии.Задачи исследования 1. Выявить морфологические (в т. ч. ультраструктурные) критерии суперинвазионного описторхоза (СО) у человека и животных.2. Изучить патологию печени, головки поджелудочной железы, билиарного тракта, портальных лимфатических узлов в контексте формирования осложнений СО.

3. Раскрыть патогенез поражений пищевода, желудка и поджелудочной железы у больных СО.

4. Изучить патологию сердца при СО и патогенез эозинофильноклеточного миокардита.5. Выяснить конкретную роль СО в развитии холангиоканцерогенеза, проследить этапы формирования рака печени при суперинвазиях включая гисто- и морфогенез.6. Исследовать особенности течения СО в сочетании с хронической алкогольной интоксикацией.Научная новизна Выявлены клинические и морфологические критерии суперинвазионного описторхоза (СО). Изучены патогенетические механизмы осложнений СО: миокардит, установлен патогенез поражений пищевода, желудка и головки поджелудочной железы. Впервые установлены гисто-, пато- и морфогенез холангиоцеллюлярного рака при СО. Определены особенности течения паразитоценоза: СО + ХВГ — В. Впервые изучено течение и прогноз СО в сочетании с хронической алкогольной интоксикацией (ХАИ).Практическая значимость Выполненная работа является фундаментально-прикладным исследованием, результаты которого могут быть использованы при изучении общих механизмов хозяино-паразитарных взаимоотношений при других гельминтозах, выяснении резервных потенций клеточных структур печени при гельминтозах, стрессовых состояниях, дальнейшего изучения механизмов канцерогенеза и его профилактики.Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах медикобиологического профиля по темам: «Продуктивное воспаление», «Опухоли» и др.; а также при преподавании клинических дисциплин на кафедрах инфекционных болезней, терапии, судебной медицины.В практическом здравоохранении полученные результаты применяются в качестве научно обоснованных положений при дифференциальной диагностике болезней сердца, печени, поджелудочной железы, в судебно-медицинской практике - в диагностической работе при отравлениях токсикантами в сочетании с диффузными поражениями печени.Выполненное исследование позволяет целенаправленно проводить патогенетическое лечение больных и профилактику осложненных форм суперинвазионного описторхоза.Международная научно-практическая конференция «Здоровье в XXI веке - 2002».Москва - Тула. 2002; Международная научная конференция «Здоровье семьи - XXI век». Пермь (Россия) — Валлетта (Мальта), 2003; VI Российский съезд врачей - инфекционистов. Санкт-Петербург. 2003; Межлабораторная конференция Тюменского научного Центра СО РАМН и ТюмГМА. Тюмень. 2004.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Крылов, Герман Георгиевич

Выводы

1. В гиперэндемичном очаге описторхоза (Среднее Приобье) у инвазированного населения описторхисами в 96,6% лиц отмечаются повторные заражения с различной частотой и интенсивностью. Наибольшая пораженность и интенсивность отмечается в IV — V десятилетиях, осложненные формы гельминтоза проявляются преимущественно в V — VI декадах жизни больных суперинвазионным описторхозом.

2. В экспериментальных моделях суперинвазионного описторхоза клетками — мишенями для деструктивных и пролиферативных процессов являются элементы холангиоцеллюлярного дифферона, которые в процессе дифференцировки формируют два направления самоорганизующейся системы печени: склеротический и аденоматозный варианты. В более поздние сроки инвазии (28 сут и более) повреждается гепатоцеллюлярный компонент паренхимы; деструктивно-пролифератнвные и склеротические процессы, антигельминтная протекция (хемотаксис эозинофильных лейкоцитов, гранулемогенез, формирование гигантских многоядерных клеток) наиболее выражены при суперинвазиях по сравнению с однократным заражением.

3. В хронической стадии описторхоза при суперинвазионной форме происходит миграция яиц описторхисов в паренхиму печени, которые индуцируют формирование гигантских многоядерных клеток, формирование гранулем, тканевую эозинофилию и пролиферацию макрофагов, обеспечивающих элиминацию антигенного раздражителя.

4. Пато — и морфогенез деструктивных процессов в обоих компонентах паренхимы печени при суперинвазионном описторхозе представляются как результат мембранно-дестабилизирующего воздействия паразитов, цитотоксического реагирования эозинофильных гранулоцитов, нарушения кровообращения, латентного ДВС-синдрома, пре - и синусоидальной портальной гипертензии, иммунопатологических реакций и депрессии окислительно-восстановительных ферментов.

5. При суперинвазиях вследствие перманентной пролиферации элементов ХЦД выявлены две субпопуляции холангиоцитов, имеющих различную структурную организацию с гиперплазией двуядерного эпителия и дисплазией органелл эпителиоцитов внепротоковых псевдожелезистых структур, развивающихся в процессе формирования склеротического варианта самоорганизации экониши; клетки ХЦД в режиме перманентной пролиферации и после воздействия канцерогенов являются гистогенетическими элементами формирования холаншоцеллюлярных карцином при экспериментальном канцерогенезе.

6. В экспериментах с суперинвазионным описторхозом в слизистой желудка определяются повышение пролиферативной активности, дифференцировки, изменение режима митотической активности клеток, полная и неполная извращенная регенерация эпителия (энтеролизация и толстокишечная метаплазия), количественные характеристики, которых превышают таковые в наблюдениях с одноразовым заражением лабораторных животных.

7. У больных СО достоверно повышается внугриполостное давление в 12 п. кишке, желудке и пищеводе, что обеспечивает дуоденогасгральный, гастроэзофагальный и дуодено-панкреатический рефлюксы, вызывающие преимущественно антральный гастрит (гастрит С), эзофагит, индуративный панкреатит головки поджелудочной железы.

8. Кардиальный синдром (КС) при суперинвазионном описторхозе отмечается в 25% -52% в зависимости от длительности инвазии пациентов, при массивной инвазии длительностью более 20 лет КС отмечается постоянно. Патогенез повреждения миокарда при СО обеспечивается за счет иммунопатологических процессов и рефлекторных межвисцеральных связей; эозинофильноклеточный миокардит развивается как ответная реакция клеточных элементов стенки сердца на присутствие метаболитов описторхисов

9. В районах гиперэндемичного очага описторхоза уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами существенно превышают таковые показатели в гипоэндемичных территориях. В печени больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании- с суперинвазионным описторхозом определяются: мезенхимально-воспалительная реакция, дистрофия и некроз гепатоцитов, фибропластические процессы, в т.ч. «капилляризация» синусоидов и перицеллюлярный склероз. Паразитоценоз: ХВГ-В+СО протекает по типу экзальтации, т.к. один его сочлен усиливает влияние другого (ВГ-В) и ускоряет формирование цирроза печени.

10. Хроническая алкогольная интоксикация в сочетании с суперинвазионным описторхозом сопровождается усилением некробиотических, склеротических процессов; снижением регенерации обоих компонентов паренхимы, общего уровня обменных процессов в клетках, изменением кровотока в печени. ХАИ больных суперинвазионным описторхозом приводит к более глубоким структурно-функциональным изменениям в печени, депрессии ферментативной системы, что способствует снижению летальных концентраций этанола вследствие задержки окисления этилового алкоголя на уровне ацетальдегида.

11. При суперинвазионном описторхозе с длительным сроком болезни у пациентов развивается полиорганная патология, формируются осложненные формы; паразитоз усугубляет течение инфекционных заболеваний, действие токсикантов. Суперинвазионный описторхоз является канцерогенным гельминтозом, чего не наблюдается при однократном заражении. Выявленные пато - и морфогенез осложнений СО и микст-патологии позволяют проводить научно обоснованные мероприятия по их профилактике, комплексному лечению и реабилитации населения гиперэндемичных территорий.

190

Заключение

Несмотря на некоторые успехи в борьбе с описторхозом, часть которых явились спонтанными, например, снижение зараженности рыб семейства карповых метацеркариями О. felineus, данный гельминтоз в гиперэндемичном очаге представляет актуальную проблему, разрешением которой следует заниматься систематически, используя современные научные технологии и новые методические приемы в практическом здравоохранении.

Печень является эконишей описторхисов и поэтому подвержена наиболее выраженным морфо-функциональным превращениям; в печени осуществляется непосредственный контакт гельминтов с организмом хозяина, поэтому ей отводится центральная роль в конструкции процессов коадаптации членов системы «паразит-хозяин», она остается интактной только 1 сутки после заражения лабораторных животных, т.к. неполовозрелые описторхисы, продвигаясь к желчным путям используют трофический материал из запасов метацеркариев.

Исчерпав имеющиеся ранее питательные резервы, гельминты, подчиняют метаболизм печени для своего жизнеобеспечения, используя многочисленные эволюционно приобретенные механизмы, для поддержания вида — иммунодепрессия, ростстимулирующее влияние, мимикрия, клептоэффект и др. [47]/ Поэтому холангиоцеллюлярное звено на начальных этапах паразитирования подвержено более выраженным как некротическим, так и пролиферативным изменениям. В то время как структурные превращения гепатоцеллюлярного дифферона остаются незначительными. Вследствие энергозависимости аутофагоцитарных процессов, обеспечение энергией осуществлялось за счет распада гликогена и усиления его синтеза на митохондриях, что сопровождалось их укрупнением, удлинением и беспорядочным расположением крист, просветлением митохондриального матрикса с очаговым лизисом мембран. Содержание синтетических органелл не изменилось, несмотря на выраженную пролиферацию холангиоцитов, придающей многорядный характер эпителиальной выстилке. Кроме того, в отдельных клетках регистрировался апокриновый тип секреции, указывающий на защитную местную реакцию в ответ на токсическое, механическое действие паразитов. Данное обстоятельство демонстрирует 1 принцип надежности биологической системы по Д. С. Саркисову. Пролиферация холангиоцитов базируется на адекватном энергетическом и пластическом обеспечении на основе гипертрофии и гиперплазии структур, аутофагоцитоза, распада гликогена.

Независимо от мобильности паразита, нельзя воспринимать хозяина как пассивное звено системы. Включение антипаразитарной защиты с преобладанием клеточного хемотаксиса наблюдалось с 3-х сут. инвазии: она заключалась в направленном движении эозинофилов в просвет желчных протоков, осуществляемом межэпителиально по расширенным межклеточным промежуткам пролиферирующей выстилки. В указанный срок хемотаксис имеет характер единичных клеточных пассажей, однако в дальнейшем этот процесс приобретает масштабные размеры. С 7-сут. инвазии и на протяжении всего острого периода эозинофил выступает основной клеткой-эффектором противопаразитарной защиты. Способствовать хемотаксису может антигенное раздражение гельминтов, растворимые продукты метаболитов, которые способны привлекать эозинофилы. Структура эозинофильных лейкоцитов соответствовала типу — hypodens, которым присуща способность растворять базальную мембрану эпителиоцитов за счет высвобождения из них протеина. Это свойство клеток в значительной мере «облегчает» процесс их продвижения через эпителиальный барьер, т.к. для осуществления основной функции эозинофильным гранулоцитам необходим прямой контакт с паразитом. Попадая в просвет желчных протоков многочисленные эозинофилы дегранулировали, а выделенные гранулы могли располагаться свободно или фиксировались на тегументе и отдельных холангиоцитах, которые, вероятно, после контакта с гельминтами приобретали свойства «клеток-мишеней». Прикрепление эозинофилов на эпителии сопровождалось глубокими деструктивными изменениями в нем. Исходя из изложенного, можно предположить, что в острую фазу описторхоза, ровно, как и при суперинвазиях, некроз холангиоцитов индуцирован не только механическим и токсическим действием паразитов, но и агрессией эозинофилов.

Доказано, что гранулы эозинофилов содержат токсический катионный протеин, найденный в гранулах большого основного протеина (МВР), который в состоянии вызвать деструкцию тканей, кроме того, действуя токсически на паразиты, ГОБ эозинофильных гранул может повреждать и клетки хозяина [479].

Эозинофильная инфильтрация, дегрануляция не являются исключительным фактом при паразитозах, однако миграционный поток эозинофилов в среду неестественной локализации данных клеток (просвет протока) является исключительным феноменом. Таким образом, после выявления возможности непосредственного контакта цитотоксических клеточных элементов организма хозяина с паразитом, становится очевидной уязвимость описторхисов от клеточного эффекторного действия.

Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что организм хозяина способен оказывать паразитотоксический эффект на самых ранних этапах гельминтоза и ведущую роль в нем играют токсические свойства эозинофильных лейкоцитов, выступающих основной клеткой-эффектором ранней клеточной антигельминтной защиты.

По мере хронизации описторхоза первостепенное значение этих клеток в значительной степени утрачивается, передаваясь ГМК.

Потенциал мембранодеструкции несет в себе само формирование описторхозной инвазии в силу биологического свойства гельминтов контактного пищеварения [90]. Для становления хозяино-паразитных связей необходимо изменение состояния мембран в среде обитания гельминта. Через 10 сут. после заражения в печени лабораторных животных резко повысилась активность эндогенных фосфолипаз и накопление диеновых коньюгатов — первичных продуктов перекисного окисления липидов (210,5% по отношению к нормативному уровню), активность свободнорадикального окисления липидов повысилась всего на 8,3%.

Перекиси липидов могут индуцировать окисление других соединений, обладающих меньшей способностью к автоокисленшо, т.е. способствовать кооксидации. Поскольку реакции ПОЛ протекают преимущественно в липидной фазе биологических мембран, они нарушают их проницаемость и микровязкость, ионный транспорт и энзимную активность [195].

Вероятно, это является одним из механизмов разрушения мембран и фиксируемой фрагментации ЭПС, каналов комплекса Гольджи, митохондрий. Кроме указанного, избыточная активность мембрано-конструкции при остром описторхозе могла быть детерминирована метаболитами описторхисов. При изучении поверхности фракций фосфолипидов в смывах с наружных оболочек мембран гельминтов установлено, что содержание лизофосфатидилхолина вдвое превышает уровень фосфатидилхолина. Наряду с этим у паразита выявлен повышенный уровень активности фосфолипаз.

Поступление в печень лизофосфатидилхолина, образующегося в избыточном количестве в процессе метаболизма паразитов, безусловно, усугубляет мембранодестабилизирующий эффект инвазии, поскольку лизоформы фосфолипидов непосредственно способны оказывать выраженное деструктивное влияние на структурно-функциональную организацию клеточных мембран. Лизофосфатидилхолин блокирует каталитические центры мембранных ферментов, способен образовывать в структуре мембран патологические ионные каналы, нарушая тем самым проницаемость клеточных мембран, трансмембранный транспорт, ферментативные процессы. Лизолецитины резко изменяют текучесть мембран и способствуют высвобождению медиаторов воспаления и аллергии [195], обладающих выраженным прооксидантным действием, обуславливая детергентное влияние на клетки. Таковы основные механизмы повреждения клеток билиарной выстилки, а так же клеточных элементов вне экониши Opisthorchis felineus.

Паразит и хозяин составляют открытую неравновесную систему, их совместная эволюция идет по пути сближения связей и установления более тесных контактов [355]. Наиболее ярким примером этого контактирования является попадание яиц гельминтов в толщу печеночной паренхимы.

Начало яйцепродукции было зарегистрировано на 29-е сут. инвазии, что соответствует данным, полученным ранее [216], и достигало максимума на 41-е — 62-е сут. Выделяемые в большом количестве яйца паразитов располагались свободно в просвете дуктул, откладывались в бухтообразные углубления пролиферирующего эпителия или выделялись за пределы протоков в перндуктальное пространство. Последнему могло способствовать нарушение целостности эпителиального барьера, как результат его повреждения паразитом или хемотаксиса гематогенных элементов.

Яйцепродукция, сопровождающаяся поступлением яиц паразитов в печеночную паренхиму, коренным образом изменяет характер клеточных реакций. Основной чертой данного периода инвазии является смена клетки-эффектора. Эозинофилы утрачивают свое первостепенное значение, их число достоверно (р<0,01) снижается, появляются гигантские многоядерные клетки (ГМК), которым принадлежит ведущая роль в утилизации яиц гельминтов. Этот феномен обусловлен биологическими свойствами указанных клеток. Эозинофилию вызывают крупные АК, нефагоцитируемых размеров, меньшие частицы не обладают таким действием. Фагоцитоз описторхпсов невозможен, его яйца, являясь персистирующим раздражителем, доступны фагоцитозу, а ГМК являются единственными клетками организма хозяина, способными полностью переварить яйца трематод: мы наблюдали полную оводеструкцию внутри ГМК. Данный процесс длительный, по протяженности он может быть сравнен с хронической инвазией, однако его завершенность не вызывает сомнения. Интересен факт одновременного поглощения яиц описторхисов и гранул эозинофилов. Последние, находясь в цитоплазме гигантских клеток, всегда ориентируются возле оболочки яиц. Вероятно, нельзя исключить такой механизм оводеструкции, как совместное синергическое взаимодействие этих клеток.

ГМК отводится так же основная роль по утилизации паразитарного пигмента и метаболитов описторхисов. Гигантские многоядерные клетки, фагоцитирующие яйца гельминтов и продукты их жизнедеятельности различаются по составу; выявлены различные ГМК в зависимости от строения: неупорядоченные клетки типа инородных тел, как правило, вокруг яиц паразитов, и упорядоченные типа Пирогова-Лангганса, преимущественно в гранулемах с метаболитами, и смешанные [87]. Нам удалось выяснить, что в основе описанных отличий лежат разные пути формирования ГМК в зависимости от инициатора. При фагоцитозе яиц, приближаются несколько макрофагов с выделением мелких цитоплазматических выростов. Соседние клетки какое-то время удерживаются между собой за счет интердигитации мембран или десмосом до полного слияния. Эти клетки не имеют упорядоченного расположения ядер, но обладают наибольшей объемной плотностью лизосом, что имеет немаловажное значение в оводеструкции. Подобный механизм образования ГМК, вероятно, является унифицированным для фагоцитоза трудноперевариваемых объектов. Фагоцитоз метаболитов описторхисов осуществляется уже сформированными ГМК. Для этих клеток свойственен большой кумулирующий эффект и большая объемная плотность лизосомальных структур.

Появление персистирующих антигенов способствует гранулематозу, т.к. их локализация и АГ-детерминанты различны, то различаются и индуцированные ими гранулемы.

Как индукторы паразиты и яйца в протоках вызывают формирование внутрипротоковых гранулем, вокруг метаболитов паразитов образуются перидуктальные гранулемы, а на яйца описторхисов — внутрипротоковые, перидуктальные и паренхиматозные.

Гранулемы с яйцами гельминтов обнаруживались на значительном расстоянии от желчных протоков и периваскулярно, что, вероятно, обусловлено способностью ГМК к движению. Нельзя исключить возможность миграции ГМК за пределы печени. Персистенция яиц в гранулеме продолжается в течение нескольких месяцев. В дальнейшем происходит их стадийный лизис, что наблюдается в любых гранулемах, независимо от локализации; так как инициатор гранулем известен, то они несут черты специфичности.

При описторхозе можно выделить следующие типы гранулем: макрофагальная, гигантоклеточная, некротическая, рубцующаяся, смешанноклеточная: ГМК + плазматические клетки, ГМК + фибробласты. Поскольку гранулемы являются облигатным признаком аллергии замедленного типа, можно говорить о стихании остроты гельминтоза.

Во время яйцепродукции руководителем клеточных ансамблей становится макрофаг. Характер цитарных взаимодействий изменяются: усиливается пролиферация иммунокомпетентных клеток высокой степени дифференцировки, что обусловлено антигенпрезентативными свойствами макрофагов. Пролиферацией указанных клеток определяется состав гранулем, являющихся отражением гиперпластических реакций, направленных на ограничение и уничтожение агента.

По мере хронизации процесса большое количество перидуктальных гранулем сопровождается развитием фиброза и холестаза, что значительно маскирует защитную роль ГЗТ и обеспечивает своеобразную патологическую симптоматику, обусловленную сужением или облитерацией протоков. Снижение содержания эозинофилов сопровождается ослаблением остроты процесса, уменьшением отека, ускорением созревания соединительной ткани, что косвенно подтверждает разрешение аллергической реакции немедленного типа, [375].

Яйцепродукция является одним из факторов хронизации гельминтоза, она изменяет направление тканевых реакций, основными чертами которых является смена клетки-эффектора и активация фагоцитоза, увеличение числа высокодифференцированных иммунокомпетентных клеток, усиление склероза, снижение некроза в ХЦД.

Основываясь на указанных данных, можно определить временные признаки острой инвазии: она начинается, с момента попадания описторхисов во внутрипеченочные желчные протоки (5-7 сут.) и переходит в хроническую фазу после начала яйцепродукции (29-41 сут.).

Одним из постоянных симптомов у больных и умерших с суперинвазионным описторхозом является- желтуха. Ультраструктурный* анализ архитектоники печени свидетельствует о ряде условий, приводящих к холестазу или являющихся его следствием. В результате длительного течения описторхозной болезни и многократных суперинвазий формируются предпосылки интер-, интра-, экстраканаликулярной обтурации-желчных путей: скопление в них половозрелых описторхисов с тенденцией продвижения паразитов в мелкие дуктулы, образование внутрипротоковых гранулем, перидуктальный фиброз и организацию околопротоковых гранулем и др. Выделение, систематизация причин желчной? гипертензии, клинические и секционные наблюдения позволяют считать описторхоз болезнью, связанную с холестазом, и определять врачебную тактику при нем как при других нозологических формах, отнесенных в эту группу.

Морфологические изменения желчных путей заключаются в расширении и деформации их просвета, истончении стенок, формировании подкапсульных и внутриорганных холангиоэктазов. Пролиферативная активность холангиоцитов в» хроническую фазу гельминтоза невелика, клетки уплощены, а дуктулярная выстилка имеет однослойный характер: Однако в толще перидуктальных и междольковых инфильтратов наблюдается распространенное образование псевдожелезистых структур, подвергающихся* кистовидной деформации или склерозу. Морфогенез расширенных желчных ходов в капсуле печени и треугольной связке между печенью и желчным пузырем, следует рассматривать как результат повышения пролиферативной активности эпителия предшествующих аберрантных протоков, способных достигать значительных размеров.

Ультраструктурные показатели свидетельствуют о том, что ни значительное расширение желчных протоков, ни пролиферация вновь образованных дуктул не способны ликвидировать желчную гипертензию, и холестатические изменения переносятся на гепатоцеллюлярный дифферон. Билиарный полюс гепатоцитов существенно расширяется, регистрируется уплощение и сокращение числа ворсин цитолеммы на нем. Следующей стадией является включение кристаллов желчного пигмента в цитоплазму печеночных клеток с последующей реакцией его утилизации. О последнем свидетельствует формирование около кристаллических структур лизосомальных комплексов. В динамике наблюдается образование вторичных лизосом, фрагментация пигмента и его разрушение.

Холестатические изменения в печени инвазированных описторхозом людей были наиболее выраженными по сравнению с печенью других хозяев паразитов и выступали на первый план в морфогенезе клеточных реакций. Причиной этого, вероятно, явления «широкий диапазон возможностей», представленных человеком паразиту. Так подключившись к жизненному циклу описторхисов, человек удлинил продолжительность их жизни и репродукции до 40 лет [337], что является фактом беспрецедентным, превышающим продолжительность жизни предшествующих хозяев гельминтов. В силу полигостальности паразита и наличия у него широких адаптационных возможностей создаются условия для длительного тесного контакта его с организмом хозяина. Помимо естественной блокировки желчных коллекторов взрослыми паразитами внутрипротоковыми гранулемами, миграция гельминтов и их метаболическая активность вызывают грубое нарушение целостности эпителия протоков, его эрозирование и истончение дуктулярного барьера. Это влечет за собой попадание конъюгированного билирубина в окружающие протоки, соединительную ткань, сосуды, усиливая тем самым воспалительные изменения и фиброз — «порочный.круг» замыкается. Пропотевание желчи значительно усиливается при суперинвазиях, когда деструкция дуктул помимо механического воздействия паразитов и гематогенных хемотаксических элементов, обусловлена аутоиммунными реакциями.

Хозяино-паразитные отношения человека и описторхисов характеризуются относительно непродолжительным периодом совместной эволюции по сравнению с другими хозяевами паразитов. Палеонтологические и антропологические данные свидетельствуют о том, что человек медленно осваивал труднодоступные пространства Сибири, реальная продолжительность его массовых контактов с возбудителем была еще меньше и не превышала 1-12 тыс. лет [52]. Исходя из этого, адаптация описторхисов у человека находится в начальной стадии из-за слишком непродолжительного периода их совместной эволюции. Человек является менее адаптированным хозяином О. felineus, поэтому варианты их взаимных приспособительных реакций могут быть различными, и в настоящее время невозможно утверждать, какой из членов системы может оказаться в более «ущербном» положении в ходе микроэволюции.

Сама возможность многовариантности исходов хозяино-паразитных отношений заложена в открытости и нелинейности биологических систем и эволюция, согласно теории диссипативных структур, совершается посредством флюктуации. Бифуркации в различных точках способны отдалить или приблизить ее членов к аттрактору (устойчивому состоянию) на значительные расстояния. Этим можно объяснить развитие у инвазированных амилоидоза, опухолевого роста, являющихся, с точки зрения самоорганизации, более устойчивым состоянием, но более примитивным, далеким от аттрактора. Другим примером, подтверждающим данное положение, является ослабление патогенности описторхисов в отношении аборигенной популяции Севера, в то время как пришлое население испытывает значительное воздействие гельминтов (острый описторхоз) [305 и др.].

Из изучаемых в настоящей работе хозяев описторхисов наиболее адаптированными следует признать кошку. Холестатические воспалительные изменения в ее печени были умеренными, а фиброз носил черты компенсированного. Анализ ультраструктурной организации печеночных клеток показал, что деструкция гепатоцитов имела ограниченный характер. Пограничная пластина печеночной паренхимы сохранялась на всем протяжении. На билиарном полюсе гепатоцитов не наблюдалось сглаживания или редукции ворсин, а значительная объемная плотность митохондрий, каналов шероховатого ретикулума, высокое содержание рибосом, протяженные контакты инвагинаций кариолеммы с клеточными органеллами свидетельствовали о существенной синтетической активности.

Отражением быстрых темпов обновления ткани были сформированные в паренхиме узлы-регенераты, значительное содержание гипертрофированных и двуядерных печеночных клеток.

В ходе исследования выявлены существенные отличия экспериментального и спонтанного описторхоза, что вносит определенные ограничения при экстраполяции данных эксперимента на человека. Особенностями клеточных реакций печени при спонтанной описторхозной инвазии являются:

- более выраженный холестаз;

- ограниченный характер гранулематозной реакции;

- преимущественной перидуктальной гранулемогенез;

- умеренная регенерация печеночной паренхимы.

Вместе с тем, морфогенез клеточных превращений имел единые тенденции, что отражает базисные закономерности адаптивных реакций, свойственных данному гельминтозу. Они заключались в следующем:

- пролиферация холангиоцитов с разобщением клеток и ослаблением межклеточных контактов;

- миграция в желчные протоки эозинофильных лейкоцитов и других клеток гематогенного происхождения;

- нарушение непрерывности дуктулярной выстилки; выраженный перидуктальный склероз, капилляризации синусоидов;

- феномен Сплендре-Хопплера;

- разрушение целостности пограничной пластины и деструктивные изменения гепатоцитов;

- увеличение числа и гипертрофии синусоидальных клеток с повышением фагоцитарной и синтетической активности;

- гранулемогенез вокруг яиц паразитов в толще паренхимы.

Повторное поступление заразного начала сопровождается, прежде всего, усилением деструктивно-пролиферативных изменений протоковой выстилки. Так как механическое воздействие неполовозрелых описторхисов наиболее велико, то дуктулярный эпителий эрозируется на большом протяжении. Одновременно с этим регистрируется новая волна пролиферативной активности холангиоцитов. Существенным ее отличием от аналогичного процесса при инвазиях является большая протяженность во времени. Так, по мере хронизации инвазии (62-120-е сут.) достоверно (р<0,01) снижается митотическая активность эпителия, утрачивается полиморфизм клеток, восстанавливаются межклеточные связи. Исследованиями морфологов [90] показано, что в поздней фазе гельминтоза у человека (свыше 3 лет) пролиферативная реакция холангиоцитов вообще угасает, что подтверждается данными других авторов [359].

При суперинвазнях не наблюдалось восстановления межклеточных связей даже в конечном этапе эксперимента (120 сут.), сохраняется клеточный полиморфизм и достоверное (р<0,05) повышение митотической активности холангиоцитов с преобладанием патологических митозов. Пролиферация собственно дуктулярной выстилки сопровождается накоплением в толще воспалительного инфильтрата вновь образованных эпителиоцитов, формирующих многочисленных тубулярных структур и занимающих основной его объем (до 50% клеточного состава).

Суперинвазионный описторхоз у кошек морфологически характеризуется феноменом потери холангиоцитами базальной мембраны, инвагинаты цитолеммы нижнего слоя эпителия были свободно погружены в клеточный пласт, что указывает на элиминацию препятствующих пролиферации механизмов.

Таким образом, при суперинвазиях на первый план в морфогенезе клеточных реакций выступает перманентная пролиферация эпителия, предполагающая и обуславливающая разобщенность и относительную расдифференцировку клеток, устранение препятствий для клеточного обновления.

Механизмы .пролиферации печеночных клеток при описторхозе разнообразны, однако основной следует признать ростстимулирующее влияние описторхисов, что доказывают экспериментальные данные [110]. Стимуляция пролиферативной активности эпителия печени, под воздействием экстрактов из описторхисов, была эффективной при отсутствии паразитов: вытяжка из марит O.felineus возбуждала пролиферацию, а из фасциол — блокировала. Аналогичный ростстимулирующий эффект прослеживался с сывороткой инвазированных, что в дальнейшем подтверждено в работах по стимуляции- опухолевых клеток и регенерации костей [427, 359].г

Однако, несмотря на очевидное ростстимулирующее влияние гельминтов, данное воздействие находится во временной зависимости от срока паразитоза, снижаясь в отдаленный период.

Этот феномен свойственен как для первичного заражения, так и для. суперинвазий, пролиферация' элементов ХЦД при суперинвазиях закономерно усиливается и может достигать до 2/3 площадей препаратов при малом увеличении микроскопа.

Перманентное размножение клеток ХЦД- при суперинвазиях, вероятно, можно объяснить постоянным, несинхронным» ростстимулирующем эффектом различных поколений гельминтов. Суперинвазии характеризуются наибольшей нестабильностью хозяино-паразитарных взаимоотношений, так как они предполагают, кроме взаимодействия онтогенетически различных паразитов с организмом хозяина, их реакции,между собой. Этот аспект гельминтоза не нашел в настоящее время широкого освещения в литературе. Хотя, безусловно, играет важную роль в становлении системы. Считается доказанным факт, что каждая последующая суперинвазия сопровождается меньшей приживляемостью паразитов, а затем - полным прекращением, и в данном феномене основное значение отводится не реактивности организма, а реакции бионтов [355].

Поскольку клеточная пролиферация является облигатным. базисом для воздействия онкогенных факторов в любых тканях организма [454, 474, 475, и др.], а наивысшая эффективность канцерогенов достигается в период подъема пролиферации клеток, важно рассматривать суперинвазионный описторхоз как форму гельминтоза, потенциально наиболее способную к реализации канцерогенного эффекта. Создать структурную основу для апластических превращений при промоторном эффекте описторхисов могут камбиальные (овальные) клетки и их недифференцированные популяции, характеризующиеся дисплазией с недоразвитием органелл.

Участие суперинвазий в формировании холангиоцеллюлярного рака доказывается данными литературы. Обобщенные сравнительные показатели частоты первичного рака печени (ПРП) свидетельствуют о том, что его наибольший, удельный вес определяется в местности с гиперэндемичностью гельминтоза [425, 90]. Например, в Ханты-Мансийске ПРП составляет 29% от общего числа опухолей, Тобольске - 26,1%. В районах слабой напряженности описторхоза аналогичные показатели ниже в 2-5 раз. Анализ структуры инвазированности гельминтозом жителей Среднего Приобья позволил сделать вышеуказанным авторам однозначный вывод, что описторхоз в. этом регионе имеет суперинвазионную форму с частотой повторных заражений от 1 до 300 раз в год [88].

Пролиферация холангиоцитов при различных клинико-морфологических формах описторхоза человека, лабораторных, диких и синантропных животных характеризуется единой эволюцией и заканчивается формированием железистых структур, многорядным строением выстилки протоков или склерозом.

Различия заключаются в скорости дифференцировки и количестве пролиферирующих клеток. Этот процесс является частным проявлением паразитоза, имеющим адаптивное значение для гельминта и, в общем виде, свойственен всем паразитам [42]. Воздействие описторхисов для создания оптимальной среды обитания не ограничивается лишь усиленной пролиферацией эпителиоцитов. При склерозе и гиалинозе перидуктального пространства и базальных мембран становится возможным тот уровень размножения эпителиальных клеток, необходимый для жизни и яйцепродукции паразита.

Исследования по динамике радиоактивности пролина и его дериватов доказали, что в печени хомяков, с описторхозной инвазией по сравнению со здоровыми происходит ускорение полного обновления коллагена до 30 раз. Авторы [497] пришли к заключению, что-эти процессы явились результатом воздействия- паразитов для формирования экониши, прежде всего, создания' условий для пролиферации, и устойчивого роста холангиоцитов, другие данные [88] свидетельствуют, что в моделях описторхоза, вызванного О. felineus, биосинтез коллагена ускоряется в 7-8 раз по сравнению с контролем. Обновление подложки' - залог успешного роста эпителиального пласта - основного материала для» жизнеобеспечения паразита.

Регистрируемая реакция эозинофильных лейкоцитов, заключается в перидуктальной ориентации и внутрипротоковом хемотаксисе эозинофилов* фенотипа hipodens позволила предположить еще один механизм фиброклазии. Известно, что hipodens — эозинофилы способны разрушать базальные мембраны и соединительно-тканные волокнистые элементы, за счет выделения протеолитических веществ [540]. В. зоне дегрануляции этих клеток наблюдаются фрагментации и лизис коллагена, что облегчает движение самих эозинофилов и других гематогенных элементов в просвет желчных протоков. Учитывая масштабность описанных процессов, можно предположить их существенное влияние на биодеградацию коллагена. Достижение единого результата взаимообусловленными, но разнонаправленнымипо биологическому смыслу реакциями, является* в данном* случае одним из примеров становления хозяино-паразитарных взаимоотношений.

Обострение воспалительных- реакций с увеличением ИПВИ^ уровня некроза, дисциркуляций, тканевой эозинофилии определяются - в период повторного поступления в печеночные желчные протоки заразного начала. Яйцепродукция описторхисов при. повторном заражении не сопровождалась выраженным усилением иммунного воспаления, и, по сравнению» с ХЦД; гепатоцеллюлярный дифферон не подвергался масштабной* деструкции. Не наблюдалось и значительной перестройки в клеточном составе воспалительного инфильтрата, где наибольший удельный вес занимали плазматические клетки и пролиферирующие эпителиоциты, а содержание лимфоцитов было минимальным за весь период наблюдения. Ограничение интенсивности, воспалительной- реакции, вероятно, можно- связать с незначительным количеством лимфоцитов, способных активизировать воспаление посредством лимфокинов. Подобная ситуация может быть индуцирована* так же особенностями иммунологической реактивности организма хозяина при описторхозе

Одной из характерных черт мезенхимальных реакций при хронизации суперинвазий является увеличение числа макрофагальных гранулем, находящихся^ на разных стадиях развития, данный признак отмечается рядом авторов [82, 88, 174 и др.]. Склерозирующие гранулемы являются одним из источников перидуктального фиброза печени,* который, в свою очередь, обуславливает выраженный холестатический компонент в клинике СО [88]. Причиной «несинхронности» гранулемогенеза могут быть как перманентно поступающие в паренхиму яйца гельминтов, так и вторичные аутоантитела (например, ДНК распадающихся клеток) [22].

Таким образом, суперинвазионный описторхоз является формой гельминтоза с преимущественным поражением холангиоцеллюлярного дифферона, его характерной чертой является обширный гранулемогенез и мезенхимальные клеточные реакции с преобладанием высокодифференцированных иммунокомпетентных цитарных форм и склероза. Одновременное вегетирование в дуктулах паразитов различной онтогенетической зрелости влечет персистиругощее ростстимулирующее воздействие на эпителий, а также деформацию желчных путей, что способствует продвижению гельминтов в протоки меньшего калибра.

Учитывая масштабность изменений дефинитивной структуры, печени, патологии микроциркуляции, иммунной системы, обусловленных эволюцией системы «описторх-хозяин», можно предположить длительный характер реституции.

Патология внутренних органов у больных суперинвазионным описторхозом многообразна, причем, тяжесть осложненных поражений усугубляется частотой повторных заражений и длительностью инвазии. Изменения в сердце являются следствием общего аллергического синдрома, как правило, сопровождающегося острым аллергическим бронхитом с астматоидным компонентом, антигенным холангиогепатитом, коронариитом, аллергическим гастроэнтеритом и миокардитом. Микроскопически выявляются эозинофильные инфильтраты в печени, легких, пристеночном эндокарде, эпикарде, сосочковых мышцах. Во внутренних органах наблюдается выраженное расширение и полнокровие сосудов, в т.ч. и МЦР, стазы, диапедезные и мелкоочаговые кровоизлияния, микротромбозы. Следует отметить, что миокардит Леффлера — редкое наблюдение, однако, скоропостижная смерть от острой левожелудочковой недостаточности в практике терапевтов встречается.

Миокардиты, кроме аллергического генеза, развиваются в результате случайной контаминации метаболитами описторхисов сердечной мышцы с привлечением эозинофильных лейкоцитов и последующим некрозом миокарда; вследствие рефлекторных импульсов с печени и поджелудочной железы (с. Боткина, с. Кончаловского) — возникают спазмы сосудов сердца и ишемия миокарда. Исходом всех описанных процессов является диффузный кардиосклероз - база для развития хронической ишемической болезни сердца.

Патогенез поражений органов пищеварительной трубки и поджелудочной железы представляется также многокомпонентным: при остром описторхозе и ранних суперинвазиях превалирует иммунопатологический механизм: псевдоопухолевый гастрит (аллергический), дуоденит, панкреатит. В хроническую стадию СО с длительным сроком инвазии в результате структурно-функциональных нарушений в тонком кишечнике, сфинктерах, спаечного процесса развивается стойкая внутриполостная гипертензия 12 п. кишки, обуславливающая дуоденогастральный и дуодено-панкреатический рефлюксы.

Постоянное обнаружение антрального гастрита С у больных СО свидетельствует о его химическом происхождении, т.е. в результате рефлюкса. Воздействие на слизистую оболочку желудка рефлюктата, состоящего из крайне агрессивных форм ингредиентов, вызывает различные формы гастритов с полной или неполной метаплазией и дисрегенерацией эпителия, что способствует образованию язв и развитию неоплазм [178].

Рефлюкс в протоки поджелудочной железы вызывает аналогичное изменение выстилки и хроническое продуктивное воспаление. На секционном материале обнаружено почти 100% инвазии О. felineus поджелудочной железы в условиях гипертензии в 12 п. кишке — это обстоятельство, вероятно, можно объяснить также проявлением рефлюксной болезни и забросом неполовозрелых описторхисов из кишки в устье протоковой системы поджелудочной железы.

Пато- и морфогенез эзофагнта вполне понятен, если рассматривать его с позиций ГЭРБ, т.е. исходя из данных поэтажной манометрии у больных СО: внутриполостная гипертензия желудка приводит к гастроэзофагеальному рефлюксу.

Механизмы экзальтации течения хронического вирусного гепатита В у больных СО описан выше: гепатоцеллюлярное звено при СО ущербно по разным причинам, однако, результаты изучения количественных характеристик вируса гепатита В при суперинвазионном описторхозе показывают достоверное увеличение числа вирионов у больных СО по сравнению с неинвазированными как до лечения, так и после терапии больных. Возможно, это одна из основных звеньев, наряду с иммунодепрессией, тяжелого течения ХВГ - В при СО.

В последнее десятилетие на территории Тюменской области отмечается резкое снижение доли смертельных отравлений населения этанолом (62,2% - в 1993 г., 37,8% - в 2002 г. от общего числа отравлений различными ядами), однако, в гиперэндемичном очаге описторхоза такая тенденция менее оптимистична [168]. Снижение летальных концентраций при отравлении этиловым алкоголем у больных СО ранее объяснялось только угнетением дезинтоксикационной функции печени [88].

Проведенное исследование показало, что имеются еще ряд аспектов, являющихся причиной этого феномена: снижение ферментативной активности алкогольдегидрогеназы и более заметная депрессия альдегиддегидрогеназы, интактность региональных лимфатических узлов печени. Кроме того, СО является для человека стрессовым состоянием [187], а в условиях хронического стресса толерантность к алкоголю резко снижается [183].

Описторхоз - поликсенный гельминтоз — вызывает выраженную полиорганную патологию внутренних органов, которая приумножается при суперинвазионной форме.

Ультраструктурный анализ печени и других тканей при СО показал, что органы и организм в целом хозяина находятся в состоянии хаоса, в значительном отдалении от положения аттракции. Открытая нелинейная биологическая система хозяина посредством различных компенсаторных механизмов пытается приблизиться к состоянию уравновешенности, однако, разнообразные воздействия паразита вызывают структурные и функциональные сдвиги составляющих ее элементов, что изменяет свойства системы в целом согласно закону комбинационных преобразований Д. С. Саркисова и характеризует ее ущербной на базе, которой формируются различные варианты осложненных форм гельминтоза. Суперинвазионный описторхоз по аналогичной схеме усугубляет действие других инфекций и интоксикаций.

В процессе выполнения данного исследования, изучения литературы удалось выявить описторхоз (особенно СО) как уникальную модель для изучения фундаментальных аспектов канцерогенеза (холангиоканцерогенеза), гистогенеза паренхимы печени, регенерации, иммунного воспаления, хозяино-паразитарных систем, адаптации к стрессу, популяционных аспектов клеточных реакций.

Кроме того, результаты выполненной работы могут послужить научно-обоснованным руководством по профилактике осложнений гельминтоза и ущерба при микст-патологии для практических врачей различных специальностей.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Крылов, Герман Георгиевич, Москва

1. Абрикосов А. И. Аллергические изменения кровеносных сосудов. // Аллергия и вопросы патологии. - М.: АН СССР, - 1963. - С. 38 - 43.

2. Абрикосов А. И. Аллергические изменения сосудистой системы и их роль в патологии. // Аллергия и вопросы патологии. М.: АН СССР, - 1963. - С. 32 - 37.

3. Автандилов Г. Г. Морфометрия в патологии. М.: Медицина, — 1973. - 248 с.

4. Автандилов Г. Г. Введение в количественную патогенетическую морфологию. — М.: Медицина, 1980. — 216 с.

5. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. — М.: Медицина, — 1990. — 278 с.

6. Авцын А. П., Шахламов В. А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М.: Медицина, - 1979. — 320 с.

7. Авцын А. П., Казанцева И. А. Минскер О. Б. Чумаченко П. В. Висцеральный кандидоз в сочетании с синдромом "большой эозинофилии" при остром описторхозе. // Арх. патологии. — М.: Медицина, 1988. - № 11. - С. 77 - 79.

8. Акимов Н. П., Бацков С. С. О дуоденальном рефлюксе: Обзор. // Тер. архив. — М.: Медицина, 1982. - № 4. - С. 137 - 139.

9. Алексеева М. П. Диспротеинэмия при описторхозе и ее клиническое значение. // Мед. паразитол. М.: Медицина, - 1966. - Т. 36. № 4. - С. 414 - 419.

10. Алов. И. А., Брауде А. Н, Аспиз М. Н. Основы функциональной морфологии клетки. — М.: Медицина, — 1966. 415 с.

11. Альперович Б. И., Бражникова Н. А., Ярошкина Т. Н. До и интраоперационная диагностика осложнений описторхоза. // Клиническая хирургия. — М.: Медицина, — 1988,- №9.-С. 14- 15.

12. Альперович Б. И., Бражникова Н. А. Лечение хирургических осложнений описторхоза. // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. М.: Медицина, - 1989. - № 10.- С. 106- 110.

13. Альперович Б. И., Хабас Г. Н. Хирургическое лечение описторхозных очаговых поражений печени. // Анналы хирургической гепатологии. — М.: Медицина, 2001. — Т. 6.-С. 30-35.

14. Аничков Н. М. Новое в учении об инвазии опухолевых клеток. // Арх. патологии. — М.: Медицина, 2004. - Т. 66. - С. 30 - 35.

15. Аникин А. Ю., Федосов Ю. Н., Лининг Д. А. Нарушение секреторной функции желудка с гастропатиями на фоне описторхозной инвазии по данным РН-метрии. //

16. Научный вестник ТГМА. Тюмень: ТГМА - 2002. - № 7 8. - 27 с.

17. Аракчеев А.И. Острый период описторхоза // Сов. мед. М: Медицина, — 1966. — N 10.-С. 70-72.

18. Аруин JI. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А. Хронический гастрит. Амстердам: — 1993.-362 с.

19. Арямкина О. JL, Ашанин Б. С., Герасимов В. Н., Савоненкова JI. Н. Инфекционные заболевания гепатобилиарной системы по данным морфологии. // Российский съезд врачей-инфекционистов: IV: Материалы. СПб.: ВМедА, — 2003. — 14 с.

20. Астафьев Б. А. Очерки общей патологии гельминтозов человека. — М.: Медицина, — 1975.-288 с.

21. Астафьев Б. А. Роль иммуносупрессии, аллергии и аутоиммунных реакций в патогенезе гельминтозов. // Конференция украинского общества паразитологов: X: Материалы. Киев: Наукова Думка, — 1986. — 32 с.

22. Астафьев Б. А. Иммунопатологические проявления и осложнения гельминтозов человека. М.: 1987. - 124 с.

23. Астафьев Б. А., Яроцкий J1. С., Лебедева М. Н. Экспериментальные модели паразитозов в биологии п медицине. // Описторхоз. — М.: Наука, — 1989. — С. 105 — 110.

24. Астафьев Б. А., Петров О. Е. Эволюционно-генетическая теория паразитизма // Успехи современной биологии. М.: Медицина, - 1992. — Т. 112. — вып.2. — С. 163 -175.

25. Ахрем-Ахремович Р. М. Описторхоз человека. Клиника, лечение и профилактика. — М.: Медгиз, 1963. - 147 с.

26. Бакштановская И. В., Степанова Т. Ф., Шонин А. Л., Пономарева О. В., Терехина В. К. Печеночные пробы при хроническом холангиохолецистите, обусловленном описторхозом. // Научный вестник ТГМА. Тюмень: ТГМА, - 2000. - № 4. - 22 с.

27. Бакштановская И. В., Степанова Т.Ф., Шонин А. Л., Терехина В. К., Пономарева О. В. Биохимическая характеристика функций печени при различных клинических формах хронического описторхоза. // Мед. паразитол. М.: С-ИНФО, - 2002. — №1. -С. 12- 15.

28. Баранец Н.А., Нарциссов Р.П., Корпачев В.Г. Ферментативная активностьлимфоцитов периферической крови при хроническом описторхозе // Природно-очаговые антропозоонозы. Омск: 1976. - С. 206 - 207.

29. Барштейн 10. А., Андрейчин М. А., Ариэль Б. А. Механизм передачи возбудителя и патогенез инфекционной болезни. // Российский съезд врачей-инфекционистов: VI: Материалы. СПб: ВМедА, - 2003. - 30 с.

30. Бебрис Н. К., Бронштейн А. М. Диагностика описторхоза методом мембранной фильтрации. // Лабораторное дело. М.: Медицина, - 1990. - № 12. - С. 75 - 77.

31. Бекетов Б. Н., Бычков В. Г., Малюшина Л. Н. Перспективы создания овоцидов растительного происхождения. Экологическая патология и её фармакокоррекция. // Международная конференция: Тезисы докладов. — Чита: 1991. — Ч. 2. — 4 с.

32. Бекетов Б. Н., Бычков В. Г., Молокова О. А. Проблемы фармакокинетики лекарственных веществ у больных описторхозом. // Международный симпозиум: Медицина и охрана здоровья 1998: Материалы. - Тюмень: ТГМА, - 1998. - С. 77 -80.

33. Бекетова Т. П., Сскамова С. М. Синусоидальные клетки и их роль в патологических процессах. // Арх. патологии. М.: Медицина, - 1983. - Вып. 10. - С. 83 - 88.

34. Белобородова Э. И., Шаловай А .А Особенности сочетания хронического гепатита С и хронического описторхоза. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. Новосибирск: 1995. - № 8. - С. 22 - 24.

35. Белобородова Э. И, Калюжина М.И., Тиличенко Ю. А., Тун М. А., Колосовская Т. А., Крицкая Н.Г. // Хронический описторхоз и пищеварительная система. — Томск: ТГМУ,- 1996.-78 с.

36. Белов Г. Ф. Клиника и диагностика острой фазы описторхоза. // Клин. мед. М.: Медицина, - 1971.-Т. 49.-№ 10,- С.135- 139.

37. Белозеров Е. С. Филиппов Е. Г., Садыков К. Б. Архипов Г. С., Стрельников А. П. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим описторхозом // Микробиология. М.: Медицина, — 1972. — № 2. - 78 с.40,41.42,43,44