Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Структурные особенности участка узнавания холинергических лигандов нАХР зрительных ганглиев кальмара

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Пляшкевич, Юрий Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Биохимические свойства никотиновых рецепторов адетилхолина. Ю а) Нейро-мышечные нАХР. б) нАХР нервной системы позвоночных в) нАХР нервной системы беспозвоночных . . 21 Заключение.

2. Современные подхода к изучению участка узнавания нАХР. а) Метод химической модификации. б) Химико-Фармацевтический подход к изучению участка узнавания нАХР.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Структурные особенности участка узнавания холинергических лигандов нАХР зрительных ганглиев кальмара"

Актуальность проблемы. Многочисленными физиологическими, электрофизиологическими и биохимическими исследованиями установлены общие принципы передачи нервного сигнала через химические синапсы. Одной из центральных стадий передачи сигнала является взаимодействие низкомолекулярных веществ - медиаторов, одним из которых является ацетилхолин, с участком узнавания рецептора, расположенного на постсинаптической мембране, что приводит к изменению ее ионной проницаемости.

Актуальность изучения участка узнавания холинергических ли-гандов обусловлена тем, что знание механизмов управления хемо-возбудимым каналом - одним из центральных звеньев передачи нервного импульса, позволит глубже понять молекулярные основы нервной регуляции, найти общие черты и различия между рецепторами и каналами разной специфичности. Кроме того, участок узнавания холинергических рецепторов является мишенью для ряда белковых токсинов, алкалоидов, лекарств и отравляющих веществ, поэтому сведения о структуре узнающего участка являются необходимыми для более эффективного лечения патологических состояний, затрагивающих холинергическую передачу, разработки принципов борьбы с токсическими веществами и направленного синтеза лекарственных препаратов.

В настоящее время наибольшие успехи достигнуты в изучении нейрочшшечных никотиновых рецепторов ацетилхолина (нАХР) /I/. В частности, было показано, что участок узнавания холинергических лигандов расположен на N-концевом фрагменте * -су бъ единицы рецептора. В состав участка узнавания входит карбоксильная группа и вблизи находится дисульфидная связь, необходимая для поддержания функционально-активной конформации рецептора. нАХР зрительных ганглиев кальмара (ЗГО) относится к малоизученному типу никотиновых рецепторов ЦНС. Работы по исследованию этого типа рецепторов, отличающихся по своим фармакологическим признакам, в первую очередь, по сродству к -нейротоксинам змей и декаметонию, от нейро-мышечных рецепторов, развернулись только в последние годы и не вышли за рамки описания фармакологических и некоторых биохимических свойств. Сведения же о строении участка узнавания никотиновых рецепторов центрального типа практически отсутствуют.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилось изучение особенностей строения участка узнавания хшгинергических ли-гаидов нАХР центральной нервной системы на примере холинорецепто-ра зрительных ганглиев кальмара.

Учитывая современное состояние проблемы и исходя из цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить фармакологические и биохимические свойства нАХР зрительных ганглиев кальмара.

2. Определить структурные особенности соединений, действующих на нАХР, с целью формирования представлений о строении его участка узнавания.

3. С помощью метода химической модификации выявить аминокислотные остатки и функциональные группы рецептора, участвующие в связывании холинергических соединений.

Результаты исследования и их новизна. В результате проведенных исследований было показано, что:

I. В зрительных ганглиях кальмара (ЗГК) присутствуют нАХР, нечувствительные к -нейротоксинам змей и декаметонию.

2. Антитела К НАХР электрического органа Т. marmorata не блокируют связывание холинергических лигандов с нАХР ЗГК.

3. В рецепторном комплексе содержатся углеводные остатки, специфично связывающие конканавалин А; в субъединице, несущей участок узнавания, такие остатки отсутствуют.

4. Морфин и налоксон обладают относительно высоким сродством к нАХР ЗГО, в то время как лей-энкефалин не взаимодействует с этой рецепторной системой.

5. Агонисты никотиновой специфичности обладают общей конформаци-ей, при которой совпадают не только расстояние между нуклео-фильным атомом и аммонийной группой лиганда, составляющее 0,5 нм, но и направление взаимодействия нуклеофильного атома с соответствующей группировкой рецептора. Это позволило построить трехмерную модель участка узнавания нАХР.

6. Модификация остатков цистеина, метионина и гистидина не приводит к падению специфического связывания %-метилцитизина (^-Щ) и 14С-тубокурарина (14С-ТК).

7. Модификация, направленная по карбоксильной группе, и нитрование остатков тирозина вызывают полную инактивацию специфического связывания.

8. Модификация по аминогруппам и остаткам аргинина приводит к ин-гибированию 50/э специфического связывания %-МЦ; ингибирование связывания 14С-ТК составляет, соответственно, 100$ и 50

9. Добавление никотина в реакционную среду препятствует ингибиро-ванию специфического связывания "%-МЦ после модификации по остаткам тирозина, аргинина и карбоксильным и аминогруппам.

10. Добавление никотина не предотвращает падения специфического связывания ^С-ТК после модификации по аминогруппам и остаткам аргинина.

Результаты, описанные в пунктах 2-10, получены впервые. Результаты, полученные в пункте I, частично воспроизводят результаты, описанные в литературе, и дополняют их. Целесообразность проведения дополнительных экспериментов обусловлена противоречивостью экспериментальных данных, полученных разными авторами.

Совокупность полученных в работе результатов позволила сформулировать вывод о том, что в ЗГК присутствует две субпопулщии участков связывания холинергических лигандов, близких по фармакологическим свойствам и отличающихся химическим строением. В состав участков узнавания I субпопуляции входят остатки тирозина, аргинина и карбоксильные группы. В состав П субпопуляции входят остатки тирозина, лизина и карбоксильные группы. Вблизи участков узнавания находится аминогруппа, важная только для связывания ^С-ТК. На основании анализа полученных результатов предложена модель строения участков узнавания нАХР ЗГК.

Для решения задачи исследования были использованы два, ранее существовавших независимо, подхода - направленная по определенному аминокислотному остатку бежа химическая модификация и анализ конформации лигандов с целью реконструкции участка узнавания.

Новым элементом является также то, что впервые на уровне мембранно-связанного препарата было исследовано участие в связывании холинергических лигандов всех аминокислотных остатков рецептора, модификация которых возможна в неденатурирущих условиях.

Научно-практическая ценность. В работе на основании анализа результатов исследования структурных особенностей лигандов никотиновой специфичности и влияния направленной химической модификации на специфическое связывание агонистов и антагонистов была проведена реконструкция участков узнавания нМР ЗГК и показана их гетерогенность. Полученные результаты позволяют приблизиться к пониманию молекулярных механизмов функционирования относительно малоизученных нАХР ЦНС, нечувствительных к ос-нейротоксинам змей и декаметонию.

Разработанная методика направленной химической модификации мембранно-связанных препаратов рецептора позволяет в достаточно мягких условиях определять функциональную важность и проводить достаточно строгую локализацию таких аминокислотных остатков, как лизин, аргинин, тирозин, метионин, гистидин, аспарагиновая и глутаминовая кислота, и может использоваться для исследования участков узнавания других рецепторных систем. Кроме того, была продемонстрирована высокая эффективность метода химической модификации для выявления гетерогенности рецепторных систем.

Предложенная трехмерная модель участка узнавания нАХР позволяет просто и эффективно проводить цредварительную оценку способности того или иного соединения взаимодействовать с ацетилхолино-выми рецепторами никотиновой специфичности. Кроме того, она может облегчить направленный синтез соединений никотиновой специфичности, в том числе холинолитиков и холиномиметиков преимущественно центрального типа действия, проблема создания которых является одной из горячих точек современной фармакологии.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Пляшкевич, Юрий Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. На примере нАХР ЗГК проведена фармакологическая и биохимическая характеризация ацетилхолинового рецептора ЩС. Показана его никотиновая специфичность и нечувствительность к <*-нейроток-синам змей и декаметонию.

2. На основании анализа пространственных структур холиноми-метиков выявлено наличие общей конформации, при которой совпадают не только расстояние мезду функционально -в ажными атомами, составляющие 0,5 юл, но и направление преимущественного взаимодействия нуклеофильного атома агониста с соответствующей группировкой рецептора. Предложена трехмерная модель участка узнавания нАХР.

3. С помощью метода химической модификации выявлена гетерогенность участков узнавания нАХР ЗГК, обусловленная разницей в их молекулярной организации. В участок узнавания I входят остатки аргинина, тирозина и карбоксильная группа. В участке узнавания П находятся амино- и карбоксильные группы и остаток тирозина.

4. Показано, что участки связывания %-Щ и ^С-ТК совпадают не полностью. Связывание *4С-ТК ингибируется модификацией аминогруппы рецептора, не входящей в состав участка узнавания N -метил-цитизина.

Я искренне благодарен моему руководителю и учителю Владимиру Петровичу Демушкину, с которым мне посчастливилось работать и многому научиться, и сотрудникам лаборатории нейрохимии и химии физиологически активных веществ НИИ мозга ВНЦПЗ АМН СССР, чья бескорыстная помощь и дружеская поддержка в значительной степени содействовали выполнению диссертации.

Заключение

Особенность подхода, использованного в настоящей работе, для изучения строения участка узнавания холинергических лигандов нАХР ЗГК оостояла в том, что для решения поставленной задачи были комплексно использованы биохимический, химико-фармацевтический и химический методы. На основании биохимических исследований была подтверждена никотиновая специфичность нАХР ЗГК, изучены его фармакологические свойства, главным из которых является нечувствительность к <*-нейротоксинам змей и декаметонию, и показано, что лиганд-связывающая субъединица не содержит углеводных остатков, специфически связывающих конканавалин А. Это позволяет отнести ганглионарный рецептор к классу нАХР ЦНС, нечувствительным к *-нейрот оксинам.

Изучая особенности строения агонистов, обладающих высоким сродством к нАХР ЗГК, удалось установить, что все они обладают конформацией, при которой расстояние между "ключевым" нуклеофиль-ным атомом и положительно заряженной аммонийной группой лиганда составляет 0,5 нм и одинакова ориентация нуклеофильного атома относительно участка узнавания. На основании выявленных особенностей с помощью метода "обратного отражения" была проведена реконструкция и цредложена трехмерная модель участка узнавания нАХР ЗГК. Справедливость высказанных соображений была подтверждена направленным синтезом соединений, обладающих ограниченной конфор-мационной подвижностью, и определением их Кд с нАХР ЗГК. Сродство соединений к рецептору соответствовало цредсказанному на основании анализа их структурных особенностей.

Химическая модификация мембранно-связанного рецептора с помощью реагентов, направленно модифицирующих определенные амино

- из кислотные остатки бежа, подтвердила высокую эффективность этого метода для исследования механизмов лиганд-рецепторных взаимодействий. Вала изучена функциональная зависимость всех аминокислотных остатков бежа, модификация которых возможна в неденатурирую-щих условиях. За изменением рецепторной активности следили, измеряя остаточное специфическое связывание двух лигандов - агониста и антагониста. Локализацию модифицируемого остатка (в участке узнавания и вне его) цроводили, в соответствии с современными представлениями, сравнивая остаточную рецепторную активность после модификации в отсутствие и,присутствии двух протекторов, имеющих разное химическое строение. Такой подход позволил не только выявить существование двух субпопуляций участков узнавания нАХР ЗГК, но и определить состав входящих в них функционально-важных аминокислотных остатков. Кроме того, на цримере ТК удалось прямо подт-. вердить несовпадение участков связывания агонистов и антагонистов.

Совокупность полученных результатов позволила цредложить модель строения участков узнавания нАКР ЗГК.

Следует подчеркнуть, что окончательно и однозначно топография участка узнавания может быть установлена только на основании анализа.первичной и третичной структуры лиганд-связывающей субъединицы. Однако, эта сложнейшая задача до сих пор не решена ни

О С1 » о для одной рецепторной системы. В то же время, предложенный подход, естественно, с определенной долей вероятности, уже сейчас позволяет получить представление о молекулярных механизмах лиганд-рецепторных взаимодействий и химических основах гетерогенности рецеп-торных систем. Для решения последней задачи метод химической модификации особенно перспективен, т.к. дает в руки исследователей единственный инструмент»позволяющий направленно инактивировать одну субпопуляцию рецептора для более детального изучения оставшейся.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Пляшкевич, Юрий Геннадьевич, Москва

1. Changeux J.P., Devillers-Thiery A., Chemoulli P. Acetylcholine receptor; an allosteric protein.-Science, 1984, v.225, p.1335-1345.

2. Schoffenies E., Nachmansohn D. Isolation single electroplax preparation. 1.Effect of acetylcholine and related compounds.-Biochem.Biophys.Acta, 1957, v.26, p.1-15.

3. Lee C.Y. Chemistry and pharmacology of polypeptide toxins in snake venoms.-Ann.Rev.Pharmacol., 1972, v.12, p.265-286.

4. Магазаник Л.Г. Функциональная организация холинорецептивных постсинаптических мембран.-В кн. Структура и функция биологических мембран, М., 1975, с.240-265.

5. Magazanik L.G. Functional properties of postjunctional membrane. -Ann. Rev. Pharmacol. , 1976, v.16, p.161-175.

6. Polz-Tejera G., Schmidt J. Search for ligands on neuronal <<-bungarotoxin receptors.-Biochem.Biophys.Bes.Communs., 1983, v. 111, p.82-88.

7. Ovchinnikov Yu.A., Grishin E.V., Tsetlin V.I. Photoactivable neurotoxins in studing membrane receptors.- Tetrahedron, 1984, v.40, p.521-528.

8. Greendfest H. Comparative physiology of electric organs ofelectric organs of elasmobranch fishes.-In; Sharks, skates, and rays (Gilbert P.S., Mathewson R.S., Rail D.P. eds.) Bal-timor, John Hopkins Press, 1967, p.399-432.

9. Dolly G.O., Barnard E.A. Complete purification of the acetylcholine receptor from mammalian muscle.-FEBS Lett., 1975,v.57 p.267-271 .

10. Коваленко В.А., Вульфиус E.A. Холинорецепторы.- Итоги науки и техники. Биофизика, т.8 /Вепринцев Б.Н. ред./, М., 1978, с.8-203.

11. Landaw Е.М. Function and structure of the acetylcholine receptor on the muscle end-plate.-Prog.Neurobiol., 1978, v.10, p.253-288.

12. Peper K., Bradley R.J., Deyer F. The acetylcholine receptor at the neuromuscular junction.- Physiol.Rev., 1982, v.62, p. 1271-1340.

13. Eilinarson В., Gullik W., Conti Tronconi В., Ellisman M., Lindstrom J. Subunit structure of bovin muscle acetylcholine receptor.-Biochemistry, 1982, v.21, p.5295-5303.

14. Wennogle L.P., Osvald R., Saitoh Т., Changeux J.P. Dessection of 66000 D subunit of the acetylcholine receptor.-Biochemistry, 1981.v.20, p.2492-2497.

15. Oswald R.E., Vennogle L.P., Saitoh Т., Changeux J.P. Structural aspects of the 66000 D subunit in the Torpedo electrop— laque AChR, analized by limited proteolitic digesstion.-Neu-roscience Abstr., 1980, v.8, p.252-263.

16. Damle V. , Karlin A. Molecular weight of detergent solution of acetylcholine receptor from Torpedo californica.-Biochemistryj 1978, v.17, p.2039-2045.

17. Neubig R., Cohen J.B. Equilibrium binding of H-tubocurarin3and H acetylcholine by Torpedo postsynaptic membranes; stoichiometry and ligand interaction.-Biochemistry, 1979, v.18, p.5464-5475.

18. Anholt R., Lindstrom J., Montal M. Functional equivalence of monomeric and dimeric forms of purified acetylcholine receptors from Torpedo californica in reconstituted lipid vesicles.-Eur.J.Biochem., 1980, v.109, p.481-487.

19. Ross M.J., Klymkowsky M.W., Agard D.A., Stroud R.H. Structural stadies of a membrane bound acetylcholine receptor from T.californica.-J.Mol.Biol., 1977. v.116, p.635-659.

20. Huho F. The nicotinic acetylcholine receptor.-Trends Bio-chem.Sci., 1981, v.6, p.242-245.

21. Lindstrom J., Walter B., Einarson B. Immunochemical similarities between subunits of the acetylcholine receptor from Torpedo, Electrophorus and mammalian muscle.-Biochemistry, 1979, v.18, p.4470-4480.

22. Anderson D.J., Blobul G. In vitro synthesis and membrame integration of the subunits of Torpedo acetylcholine receptor. -Neurosci.Abstr., 1980, v.6, p.209-223.

23. Wennogle L.P., Chanjeux J.P. Transmembrane orientation of proteins, present in acetylcholine receptor rich membranes from Torpedo marmorata stadies by selected proteolis.- Eur. J.Biochem., 1980, v.106, p.381-392.

24. Bartfeld D., Fuchs S. Active acetylcholine receptor fragment obtained by tryptic digestion of AChR from T. californica.-Biochem.Biophys.Res.Communs., 1979, v.89, p.512-519.

25. Kalderon N., Silman I. Water soluble acetylcholine receptorfrom Torpedo californica.Solubilization, purification and characterisation.- Biochem.Biophys.Acta, 1977, v.465, p.331-340.

26. Raftery M.A., Vandlen R.L., Reed K.L., Lee T. Characterisation of Torpedo californica acetylcholine receptor; its subunit composition and ligand binding properties.-Cold Spring Harb.Simp.Quant.Biol., 1976, v.40, p.193-202.

27. Karlin A., Wiel C.L., McNamee M.G., Valderrama R. Facets of the structures of the AChR from Electrophorus and Torpedo.-Cold Spring Harb.Simp.Quant.Biol., 1976, v.40, p.203-210.

28. Conti-Tronconi B.M., Dunn S.M.J., Raftery M.A. Independent states of low and high affinity for agonists on Torpedo californica acetylcholine receptor.-Biochem.Biophys.Res. Communs., 1982, v.107, p.123-129.

29. Olson E.N., Glaser L. , Merlie J.P. <*-And 13-subunits of the nicotinic acetylcholine receptor contain covalently bound lipid.-J.Biol.Chem., 1984, v.259, p.5364-5367.

30. Claudio T., Ballivet M., Patrick J., Heidmann S. Nucleotideand deduced amino acid sequences of Torpedo californica acetylcholine receptor If-subunit.- Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1983, v.80, p.1111-1115.

31. Mishina M., Kurosaki T., Tobimatsu T., Morimoto Y., Noda M., Yamamoto T., Terao M., Lindstrom J., Takahashi T., Kuno M. Expression of functional acetylcholine receptor from cloned cDNAs.-Nature, 1984, v.307, p.604-608.

32. Karlin A., Holtzman E., Yodh N., Lobel P., Wall J., Heinfeld J. The arrangement of the subunits of the acetylcholine receptor of T.californica.-J.Biol.Chem., 1983, v.258, p.6678-6681 .

33. Lindstrom J., Anholt R., Einarson B. , Engel A., Osame M., Montai M. Purification of the acetylcholine receptor, reconstitution into the lipid vesicles and study of agonist in-dused cation channel regulation.-J.Biol.Chem., 1980, v.255, p.8340-8350. ,

34. Nelson N., Anholt R., Lindstrom J., Montai M. Reconstitution of purified AChR with functional ion channel into planar lipid bilayers.- Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1980, v.77, p.3057-3061 .

35. McNamee M.G., Ochoa E.L. Reconstitution of acetylcholine receptor function in model membranes.-Neuroscience, 1982, v.7, p.2305-2319.

36. Albuquerque E.X., Oliveria A.C. Physiological studies on the ionic channel of nicotinic neuromuscular sinapses.-In. Advances in cytopharmacology(Caccarelli B., Clementi F. eds.), Raven Press, New York, 1979, p.197-211.

37. Eldefrawi M.E., Eldefrawi A.T., Aronstam R.S., Maleque M.A.,3

38. Warnich J.E., Albuquerque E.X. H-Pencyclidine; a probe for the ionic channel of the nicotinic receptor.-Proc.Natl.Acad. Sci.USA, 1980, v.77, p.7458-7462.

39. Sine S.M., Taylor P. Local anesthetics and histrionicotoxin are allosteric inhibitor of the acetylcholine receptor.-J. Biol.Chem., 1982, v.257, p.8106-8114.

40. Oswald R., Sobel A., Waksman G., Boques B., Changeux J.P.Se3lective labeling by H-trimethisoquin azide of polypeptide chains present in acetylcholine receptor rich membrane from Torpedo marmorata.-FEBS Lett., 1980,v.111, p.29-33.

41. Haring R., Klood Y., Kalir A., Sokolovsky M. Species differences determined azido phencyclidine labeling pattern in desensitized nicotinic acetylcholine receptor.-Biochem.Biophys. Res.Communs., 1983, v.113, p.723-729.

42. Chicheportiche R., Vincent J.P., Kopeyan C., Schweitz H., Lazdunski M. Structure-function relationship in the binding of snake neurotoxins to the Torpedo membrane receptor.- Biochemistry, 1975, v.14, p.2081-2091.

43. Klett R.P., Fulpius B.W., Cooper D., Smith M., Reich E., Possani L.D. The acetylcholine receptor.I.Purification and characterization of a macromolecule isolated from Electrophorus electricus.-J.Biol.Chem., 1973, v.248, p.6841-6853.

44. Brockes J.P., Hall Z.W. Acetylcholine receptors in normal anddenervated rat diafragme muscle. Purification and interaction 1 25with J- *-bungarotoxin.-Biochemistry, 1975, v.14, p.2092-2099.

45. Barnard E.A., Coates V., Dolly J.O., Mallik B. Binding of<*-bungarotoxin and cholinergic ligands to acetylcholine receptors in the membrane of skeletal muscle.-Cell Biol.Int.Reports, 1977, v.1, p.99-105.

46. Sugiama H., Changeux J.P. Interconversion between different states of affinity for acetylcholine of the cholinergic receptor protein from Torpedo marmorata.-Eur.J.Biochem., 1975, v. 55, p.505-515.

47. Weber M., Changeux J.P. Binding of Naja nigricollis H-o<-toxin to membrane fragments from Electrophorus and Torpedo electric organ. -Mol.Pharmacol., 1974, v.10, p.15-34.

48. Meunier J.C., Changeux J.P. Comparison between the affinities for reversible cholinergic ligands of a purified and membrane bound state of the acetylcholine receptor protein from Electrophorus electricus.-FEBS Lett., 1973, v.32, p.143-148.

49. Mochly-Rosen D., Fuchs S. Monoclonal anti-acetylcholine receptor antibodies directed against the cholinergic binding site.-Biochemistry, 1981, v.20, p.5920-5924.

50. Barkas T., Gairbs J.McPh., Kerr H.J., Coggins J.R., Simpson J.A. <*-Bungarotoxin binding to the nicotinic acetylcholine receptor is inhibited by two distinct subpopulations of antireceptor antibodies.-Eur.J.Immunol., 1982, v.12, p.757-761.

51. Massa T., Mittag T.W. Heterogenety of acetylcholine receptor; different forms of receptor distinguished by <*-bungarotoxin kinetics and by antibody binding properties.- J.Pharm.Exp. Ther., 1983, v.227, p.340-348.

52. Gallant P •E. The relationship between anti-acetylcholine receptor antibody levels and neuromuscular function in chronically myasthenic rats.-J.Neurol.Sci., 1982, v.54, p.129-141.

53. Ueno S., Wata K., Kang J., Takanashi M., Tarui S. Acetylcholine receptor and thimus in experimental autoimmune myasthenia gravis and experimental autoimmune myositis.-Clin.Exp. Immunol., 1982, v.50, p.563-570.

54. Gomez C.M., Richman D.P. Anti-acetylcholine receptor antibodies directed against the <x-bungarotoxin binding site induced a unique form of experimental myasthenia.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1983, v.80, p.4089-4093.

55. DeBlas A., Mahler H.R., Studies of nicotinic acetylcholine receptors in mammalian brain.Characterization of a microsomal subfraction enriched in receptor function for different neurotransmitter s. -J. Neurochem. , 1978, v.30, p.513-577.

56. Lowy J., McGreegor J., Rosenstone J., Schmidt J. Solubilization of a ^-bungarotoxin binding component from rat brain.-Biochemistry, 1976, v.15, p.1522-1527.

57. Salvaterra P.M., Mahler H.R., Moore W.J. Subcellular and re125gional destribution of J-labeling <*-bungarotoxm in ratbrain and its relationship to AChE and ChAt.-J.Biol.Chem., 1975, v.250, p.6469-6475.

58. Moore W.H., Brady R.N., Studies in nicotinic acetylcholinereceptor protein from rat brain.-Biochem.Biophys.Acta, 1977, v.498, p.331-340.

59. Salvaterra P.M., Mahler H.R. Nicotinic acetylcholine receptor from rat brain. Solubilization, partial purification and characterization.-J.Biol.Chem., 1976, v.251, p.6327-6334.

60. Heidmann T., Chanjeux J.P. Structural and functional properties of the acetylcholine protein in its purified and membrane-bound states.-Ann.Rev.Biochem., 1978, v.47, p.317-347.

61. Sato A., Arimatsu Y., Amano I. Subunit structure of a bun-garotoxin binding components in mous brain.-J.Neurochem., 1981, v.37, p.210-216.

62. Rehm H., Betz H. Binding of <x-bungarotoxin to synaptic membrane fraction of chick brain.-J.Biol.Chem., 1982, v.257, p.10015-10022.

63. Lukas R.J. Detection of low-affinity °<-bungarotoxin binding sites in the rat central nervous system.-Biochemistry, 19 84, v.23, p.1160-1164.

64. Schmidt J. Drug binding properties of an -bungarotoxin -binding component from rat brain.-Mol.Pharmacol., 1976, v.13, p.283-290.

65. Lukas R.J., Bennett E. Interaction of nicotinic receptor affinity reagents with central nervous system <*-bungarotoxin -binding entities.-Mol.Pharmacol. , 1.979, v.17, p. 149-155.

66. Norman R.I., Mehraban F.,Barnard E.A., Dolly J.0. Nicotinic acetylcholine receptor from chick optic lobe.-Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 1982, v.79, p.1321-1325.

67. Patrick J., Stallcup W.B. Immunological distinction between acetylcholine receptor and o<-bungarotoxin-binding componenton sympathetic neurons.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1977, v.74, p.4689-4692.

68. Carbonetto S.T., Fambrough D.H., Muller K.J. Nonequivalence of *-bungarotoxin receptors and acetylcholine receptors in chick sympathetic neurons.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1978, v. 75, p.1016-1020.

69. Brown D.A., Fumagalli L. Dissociation of <*-bungarotoxin binding and receptor block in the rat superior cervical ganglion.-Brain Res., 1977, v.129, p.165-168.

70. Stallcup B.W. Sodium and calcium fluxed in a clonal nerve cell line.- J.Physiol.(L), 1979, v.286, p.525-540.

71. Магазаник JI.Г., Иванов А.Я., Лукомская Н.Я. Исследование действия полипептидов змеиного яда на холинорецепцию изолированного симпатического ганглия кролика.-Нейрофизиология, 1974, т.6, с.652-654.

72. Chiappinelli V.A., Zigmond Р.Е. Bung аг о toxin blocks nicotinic transmission in the avian ciliary ganglion.-Proc.Natl. Acad.Sci. USA, 1978. v.75, p.2999-3003.

73. Misgeld U., Weiler H.H., Bak I.J. Intrinsic cholenergic excitation in the rat neostriatum; nicotinic and muscarinic receptor.-Exp.Brain Res., 1980, v.33, p.401-409.

74. Chiappinelli V.A., Cohen J.В., Zigmond R.E. The effect of <*, B-neurotoxins from the venom of various snakes on transmission in autonomic ganglia.-Brain Res., 1981, v.211, p.107 -126.

75. Bursztajn S., Gershon M.D. Discrimination between nicotinic receptor in vertebrate ganglion and skeletal muscle by <*-BT and cobra venom.-J.Physiol(L), 1977, v.269, p.17-31.

76. Duggan A.W. , Hall J.G., Lee C.Y. Alpha-bungarotoxin, cobra neurotoxin and exitation of Renshow cells by acetylcholine.-Brain Res., 1976, v.107, p.166-170.

77. Polz-Tejera G., Hunt S.P., Schmidt Z. Nicotinic receptors in sensory ganglia.-Brain Res., 1980, v.195, p.223-230.

78. Swanson L.W., Lindstrom J., Tzartos S. Schmued L.C., 0*Leary D.D.M., Cowan W.M. Iramunohistochemical localization of monoclonal antibodies to the nicotinic acetylcholine receptor in chick midlbrain.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1983, v.80, p.4532-4536.

79. Schwartz R.D., Kellar K.J., Nicotinic cholinergic receptor binding site in the brain; regulation in vivo.-Science, 1983, v.220, p.214-216.

80. Schwartz R.D., Lehmann J., Kellar K.J. Presynaptic nicotinic3cholinergic receptors labeled by H-acetylcholine on catecholamine and serotonin axons in brain.-J.Neurochem., 1984, v.42, p.1495-1498.

81. Schwartz R.D., McGee R.J., Kellar K.J. Nicotinic cholinergic3receptors labeled by H-acetylcholine in rat brain.-Mol.Pharmacol. , 1982, v.22, p.56-62.

82. Caulfield H.P., Higgins G.A. Mediation of nicotine induced convulsions by central nicotinic receptors of the "Cg"-tipe.-Neuropharmacology, 1983, v.22, p.347-351.

83. Abood L.G., Latham W., Grassi S. Isolation of a nicotinic binding site from rat brain by affinity chromatography.-Proc. Natl.Acad.Sci. USA, 1983, v.80, p.3536-3699.

84. Costa L.G., Murphy S.D. H nicotine binding by rat brain; alteration after cronic acetylcholinesterase inhibition.-J.

85. Pharm.Exp.Ther., V.226, p.392-397.

86. Sloan J.W. , Martin W.R., Todd G.D. Multiple nicotine binding sites in rat brain P2fraction.-Pharmacol.Bull., 19 83, v.19, p.402-408.

87. Nordberg A., Larsson G. Search for nicotine like receptor binding site in brain.-In; Cholinergic mechanisms,(Pepeu G., Ladinski H. eds.),Plenum Press, New York, 1981, p.639-646.

88. Marks M.J., Collins A.C. Characterization of nicotine binding in mous brain and comparison with the binding of a °<-bungarotoxin and quinuclidinylbenzilate. -Mol.Pharmacol. , 1982, v.22, p.554-564.

89. Yoshida K., Imura H. Nicotinic cholinergic receptors in brain synaptisomes.-Brain Res., 1979. v.172, p.453-459.

90. Romano C., Goldstain A. Stereospesific nicotine receptors on rat brain membranes.-Science, 1980. v.210, p.647-650.

91. Callec J.J. Synaptic transmission in the central nervous system of insects.-In;Insect Neurobiology (Treherne J.E. ed.) North Holland, Amsterdam, 1974, p.119-178.

92. Pitman R.M. Transmitter substances in insects; a review.-Comp.Gen.Pharmacol., 1971, v.2, p.347-371.

93. Sattelle D.B. The insect-central nervous system as a site of action of a neurotoxicants.-In;Pesticide and venom neurotoxicity, (Shankland R.M., Hollingworth R.M., Smyth I. eds.), Plenum Press, New York, 1978, p.7-26.

94. Sattelle D.B. Acetylcholine receptors in insects.- Advanc. Insect Physiol., 1980, v.15, p.215T315.

95. David J.A., Pitman R.M. Axotomy of an insect motoneurone induced supersensitivity to acetylcholine.-J.Physiol.(Lond.),1979, v.290, p.41P.

96. Harrow I.D., David J.A., Sattelle D.B. Acetylcholine receptors of identified insect neurons.-In; Neuropharmacology of insects, Ciba Foundation Symposium, Pitman, Lonlon, 1982, v. 88, p.12-31.

97. Dudai Y. Properties of an °<-bungarotoxin-binding cholinergic nicotinic receptor from Drosophila melanogaster.-Biochem. Biophys.Acta, 1978, v.539, p.505-517.

98. Rudloff E. Acetylcholine receptors in the central ner^us system of Drosophila melanogaster.-Exp.Cell Res., 1978, v. 111, p.185-190.

99. Gerner J.I., Hall L.M., Sattelle D.B. Insect acetylcholine receptor as a site of insecticide action.-Nature(Lond.), 1978, v.276, p.188-190.

100. Breer H. Properties of putative nicotinic and muscarinic cholinergic receptors in the central nervous system of Locus ta migratoria.-Neurochem.Int., 1981, v.3, p.43-52.

101. Thomas W.E., Brady R.N., Townsel J.G. A characterization of «x-bungarotoxin binding in the brain of horseshoe crab Limu-lus polyphenus.-Arch.Biochem.Biophys., 1978, v.187, p.53-60.

102. Thomas W.E., Townsel J.G. The identification of a invertebrate acetylcholine receptor.-Life Sci., 1981, v.28, p.965-971.

103. Демушкин В.П., Котелевцев Ю.В. Свойства мембранносвязанного ацетилхолинового рецептора из зрительных ганглиев кальмара Berryteuthis magister.-Биохимия, 1980, т.45, с.1773-1779.

104. Демушкин В.П., Котелевцев Ю.В. Фотоаффинная модификация азидометилцитизином никотинового ацетилхолинового рецептора из зрительных ганглиев кальмара.-Биоорганическая химия, 1982, т.8, с.621-629.

105. Kato G., Tattrie В. Solubilisation of the acetylcholine receptor protein from Loligo opalescens without detergents.-FEBS Lett., 1974, v.48, p.26-31.

106. Gerschenfeld H.M. Chemical transmission in invertebrate nervous system and neuromuscular junctions.-Physiol.Rev., 1973, v.53, p.1-119.

107. Kehoe J.S. Three acetylcholine receptors in Aplysia neurones. -J.Physiol.(L.), 1972, v.225, p.115-146.

108. Szczepaniak A.C. Effect of «<-bungarotoxin and dendroaspid neurotoxins on acetylcholine responces of snail neurones.-J.Physiol.(L.), 1974, v.24, p.55p-56p.

109. Ono J.K., Salvaterra P.M. Snake toxin effects on cholinergic and noncholinergic responces of Aplysia californica neurones.-J.Neurosci., 1981, v.1, p.259-270.

110. Магазаник JI.Г. Нейротоксины из змеиного яда, как инструменты для сравнительного исследования холинорецепции.-В кн.: Сравнительная фармакология синаптических рецепторов /ред. Михельсон М.Я., Зеймаль Э.В./, JI., Наука, 1977, с.67-75.

111. Singer S.J. Covalent labeling of protein active sites.-In; Advances in protein chemistry, 1967, v.22, p.1-54.

112. Singer S.J. Affinity labeling of protein active sites.-In;

113. Molecular properties of drug receptors, Ciba Found.Sump. (Potter R., O'Connor M. eds.), London, Churuill, 1970, p.229-242.

114. Suen E.T., Stefanini E. Clement-Cormier Y.C. Evidence for essential thiol groups and disulfide bounds in agonist and antagonist binding to the dopaminergic receptor.-Biochem. Biophys.Res.Commun., 1980, v.96, p.757-760.

115. Marzullo G., Hine B. Opiate receptor function may be modulated through an oxidation reduction mechanism.-Science, 1980, v.208, p.1171-1175.

116. Karlin A. Molecular interactions of the acetylcholine receptor . -Fed. Proc. , 1973, v.32, p.1847-1853.

117. Джалиашвили Т.А., Зотов B.M., Демушкин В.П. Химическая характеристика участков связывания альфа- и бета-адренерги-ческих рецепторов в клетках головного мозга крыс.-Сообщения АН ГССР, 1983, т.112, с.625-628.

118. Kawai М., Nomura Y. Involvement of sulfhydryl droups in ce3rebral cortical H-clonidine binding indeveloping rats.-Eur.J.Pharmacol., 1983, v.91, p.449-454.

119. Triggle D.J. The reaction mechanisms, selectivity and specificity of action of 2-halogenoethylamines an analysis.-J.Theoret.Biol., 1964, v.7, p.241-275.

120. Rang H.P., Ritter J.M. A new kind of drug antagonism; evidence, that agonists cause a molecular change in acetylcholine receptors.-Mol.Pharmacol., 1969, v.5, p.394-411.

121. Аничков С.В. Проблема структуры холинорецепторов.-Фармакол. и токсикол., 1976, т.4, с.389-397.

122. Степанов В.М., Матяш Л.Ф. Роль карбоксильных групп в структуре и функции белков.-Усп.совр.биол.,1973, т.50, с.163-182.

123. Haare D.G., Koshland D.E. A method for the quantitative modification and estimation of carboxylic acid groups in proteins. -J.Biol.Chem., 1967, v.242, p.2447-2453.

124. Carraway K.L., Koshland D.E. Carbodiimide modification of proteins.- In; Methods in enzymology, v.25, Enzyme structure, part B,1972, p.616-623.

125. Riehm J.P., Scheraga H.A. Structural studies of ribonuc-lease. XXI The reaction between ribonuclease and a water-soluble carbodiimide.-Biochemistry, 1966, v.75, p.99-115.

126. Edwards C., Bunch W., Marfey P., Morois R., Meter D.Studies on the chemical properties of the acetylcholine receptor site of the frog neuromuscular junction.-J.Membrane Biol., 1970, v.2, p.119-126.

127. Ильин В.И., Бржестовский П.Д., Вульфиус Е.А. Идентификация карбоксильных групп в составе холинорецептора нейронов моллюска Lymnarea stagnalis.- ДОКЛ.АНСССР, 1976, т.227, с. I469-I47I.

128. Wilcox Р.Е. Esterification.-In; Methods in enzymology, v.25, Enzyme structure, part B, 1972, p.596-615.

129. Chao Y., Vandlen R.L., Raftery M.A. Preferential chemicalmodification of a binding substrate on the acetylcholine receptor.- Biochem.Biophys.Res.Communs., 1975, v.63, p.300-307.

130. Karlin A., Bartels E. Effects of blocking sylfhydryl groups and of reducing disulfide bounds of the acetylcholine-acti-vated permeability system of the electroplax.-Biochem.Bio-phys.Acta, 1966, v.126, p.525-535.

131. Albuquerque E.X., Sokoll M.D., Sonesson B., Thesleff S. Studies of nature of cholinergic receptor.-Eur.J.Pharmacol. 1968, v.4, p.40-46.

132. Eldefrawi M.E., Eldefrawi A.T.,Wilson D.B. Tryptophan and cysteine residues of the acetylcholine receptors of Torpedo species. Relationship to binding of cholinergic ligands.-Biochemistry, 1975, v.14, p.4304-4310.

133. Karlin A., Cowburn D.A., Reiter M.J. Molecular properties of the acetylcholine receptor.-In;Drug receptors (Rang H.P., London Mc.M. eds.), 1973, p.193-208.

134. Riordan J.F., Vallee B.L. Diazonium salts as specific reagents and probes of protein conformation.-In.; Methods in enzymology, v.25,Enzyme structure, part B, 1972,p.521-531.

135. Changeux J.P., Podleski T.R., Wofsy L. Affinity labeling of the acetylcholine receptor.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1967, v.58, p.2063-2070.

136. Mautner H.G., Bartels E. Interactions of p-nitrobenzene diazonium fluoroborate and analogs with the active sites of acetylcholine receptor and - esterase.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1970, v.67, p.74-78.

137. Changeux J.P., Podleski T.R., Meunier J.C.Molecular properties of the nicotinic acetylcholine receptor from electric tissue.-J.Gen Physiol., 1969, v.54, p.225-233.

138. Mittag T.W., Tormay A. Disulfide bounds in nicotinic receptors. -Fed. Proc. , 1970, v.29, p.547.

139. Ross D.H., Triggle D.J. Further differentiation of cholinergic receptors in leech muscle.-Biochem.Pharmacol., 1972, v.21, p.2533-2536.

140. Bregestovski P.D., Iljin V.I., Jurchenko O.P., Veprintsev B.N., Vulfius E.A. Acetylcholine receptor conformational transition on excitation masks disulfide bonds.-Nature, 1977, v.270, p.71-73.

141. Eldefrawi M.E., Eldefrawi A.T. Characterization and partial purification of the acetylcholine receptor from Torpedo electroplax.- Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1972, v.69, p.1776-1780.

142. Bartels E., Deal W., Karlin A., Mautner H.G. Affinity oxidation of the reduced acetylcholine receptor.-Biochem.Bio-phys.Acta, 1970, v.203, p.568-571.147.

143. Schwartz R.D., Kellar K.J. H-Acetylcholine binding sites in brain. Effect of disulfide bond modification.-Mol.Pharmacol. , 1983, v.24, p.387-391.

144. Karlin A., Winnik M. Reduction and specific alkilation of the receptor for acetylcholine.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA,1968, v.60, p.668-674.149.

145. Silmon I., Karlin A. Acetylcholine receptor; covalent attachment of depolarizing groups at the active site.-Science,1969, v.164, p.1420-1421.

146. Bartels E., Wassermann N.H., Erlanger B.F. Photochemic activators of the acetylcholine receptor.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, v.68, p.1820-1823.

147. Karlin A., McNamee M.G., Cowburn D.A. Assay of the acetylcholine receptor by affinity labeling.-Anal.Biochem. 1976, v.76, p.442-451.

148. Karlin A. Chemical modification of the active site of the acetylcholine receptors.- J.Gen.Physiol. 1969, v.54, p.245 -264.

149. Кабачник М.И., Бресткин А.П., Михельсон М.Я.О механизме физиологического действия фосфорорганических соединений. IX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Наука, М, 1965.

150. Bergen A.S.V.The role of ionic interaction at the muscarinic receptor.-Brit.J.Pharmacol.,1965, v.25, p.4-17.

151. Bannister J., Whittaker V.P. Pharmacological activity of the carbon analog of acetylcholine.-Nature, 1951, v.167, p.605-606.

152. Curtis D.R., Ryall R.W. The exitation of Renshaw cells by cholinomimetics.-Exp.Brain Res., 1966, v.2, p.49-65.

153. Лукомская Н.Я. Изменение холинорецепции верхнего шейного симпатического ганглия кошки после денервации.-Журн.эвол. биохим.физиол., 1969, т.5, с.65-73.

154. Ing H.R., Kordik P., Williams D.Ph.T. Studies on the structure action relationships of the choline group.-Brit.J. Pharmacol.-1952, v.7, p.103-116.

155. Holton P., Ing H.R. The spesificity of trimethylammonium group in acetylcholine. Brit.J.Pharmacol., 1949, v.4,p. 190-196.

156. Ing H.R. The structure action relationships of the choline group.-Science, 1949, v.109, p.264-266.

157. Cavallito C.J., Some speculations on the chemical nature of post junctional membrane receptors.-Fed.Proc., 1967, v.26, p.1647-1654.

158. Sekul A.A.,Holland W.G. Comparative pressor effect of cer-nain unsaturated acid esters of choline.-J.Pharmacol., 1961, v.133, p.313-318.

159. Colleman M.E., Holland W.C. Vasopressor activity of cycloal-cane carbonylcholines.-J.Pharmacol., 1964, v.144, p.214-217.

160. Schueler F.W., Kaessling H.H. The polymerization of pharma-cophoric moieties and its effect upon biologic activity.I. Polimeric quaternary ammonium salts.-J.Am.Pharm.Sci.,1956, v. 45, p.792-801.

161. Armstrong P.D., Cannon J.G. Conformationally rigin analogs of acetylcholine.-Nature, 1968, v.220, p.65-68.

162. Chiou C.Y., Long I.P. The cholinergic effects and rates of hydrolusis of conformationally rigin analogs of acetylcholine. -J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1969, v.166, p.243-252.

163. Chothia C., Pauling P. Conformation of cholinergic molecules relevant to acetylcholinesterase.-Nature, 1969, v.223, p.919-921 .

164. Хромов-Борисов H.B., Данилов А.Ф., Бровцина Н.Б., АлександроваЛ.Н., Инденбом M.JI. Конформации ацетилхолина и его амидных аналогов при их взаимодействии с никотиновыми рецепторами. -Доклады АН СССР, 1976, т.230, с.1250-1253.

165. Beveridge D.L., Radna R.J. Structural chemistry of cholinergic neuronal transmission systems, a quantum theoretical study of the molecular electronic structure of acetylcholine -J.Am.Chem.Soc., 1971, v.93, p.3759-3764.

166. Beers W.H., Reich E. Structure and activity of acetylcholine.-Nature, 1970, v.228, p.917-922.

167. Аничков С.В., Беленький M.JI. 0 зависимости между химической структурой и фармакологическим действием холинолитических средств.-Шармакол. и токсикол., 1953, т.16, с.5-10.

168. Кабачник М.И. Влияние фосфорорганических веществ на передачу нервного возбуждения.-Вестник АМН СССР, т.5, с.86-94.

169. Conepa F., Pauling P. Structure of acetylcholine and other substrates of cholinergic systems.-Nature, 1966, v.210, p. 907-909.

170. Herdklotz J.K., Sass R.L. The crystal structure of acetylcholine chlorid; a new conformation for acetylcholine.-Biochem. Biophys.Res.Commun., 1970, v.40, p.583-588.

171. Shefter E., Mauther H.G. Acetylcholine and its tioester and selenolester analogs; conformation, electron distribution and biological activity.-Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1969, v.63, p.1253-1260.

172. Shefter E., Kennard 0. Crystal and molecular structure of acetylselenocholine iodide.-Science, 1966, v.153, p.1389-1391.

173. Culvenor C.C., Hum N.S. The proton magnetic resonance spectrum and conformation of acetylcholine.-Chem.Comn., ser.D, 1966, v.15, p.537-540.

174. Kier L.B. Molecular orbital calculation of preferred conformations of acetylcholine, muscarine and muscarone.-Mol.Pharmacol. , 1967, v.3, p.478-484.

175. Kier L.B. A molecular orbital calculation of the preferred conformations of nicotine.-Mol.Pharmacol., 1968, v.4, p.70-75.

176. Dowdall M.J., Whittaker V.P. Comparative studies on synapto-some formation.Preparation of synaptosome from the head ganglion of the squid Loligo pealii.-J.Neurochem., 1973, v.20, p.921-935.

177. Saitoh Т., Changeux J.P.Phosphorylation in vitro of membrane fragments from Torpedo marmorata electric organ.-Eur.J.Bio-chem., 1980, v.105, p.51-62.

178. Гиллеспи P. Геометрия молекул, M., Мир, 1975, с.278.

179. Phyllips А.P. The addition of amaines to 4-vinylpyridine.-J.Am.Chem.Soc., 1956, v.78, p.4441-4443.

180. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J.Protein megurment with the Folin phenol reagent.-J.Biol.Chem., 1951, v.193, p.265-275.

181. Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V. , Fetherstone M.A. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity.-Biochem.Pharmacol., 1961, v.7, p.88-95.

182. Доерфель К. Статистика в аналитической химии.-М., Мир, 1969, с.247.

183. Roehm R. Curare und curarealkaloides.-In.; Hefter's Handbuch der Experimentalle Pharmakologie, Springer, Berlin, 1920, v.2, p.179-248.

184. Heubig R.R., Cohen J.B. Equilibrium binding of H-tubocura3rine and H-acetylcholine by Torpedo postsynaptic membrane; stoichiometry and ligand interaction.-Biochemistry, 1979, v.18, p.5464-5475.

185. Scatchard G. The attaction of protein for small molecules and ions.-Ann.N.Y.Acad.Sci.,1949, v.51, p.101-128.

186. Kramer R., Schlatter C.,Zahler M.P. Preferential binding of sphingomielin by membrane proteins of the sheep red cell.-Biochem.Biophys.Acta, 1972, v.282, p.146-156.

187. Gurd F.R.N. Carboxymethilation.-In.; Methods in enzymology, v.25, Enzyme structure, part.B, 1972, p.424-438.

188. Торчинский Ю.М. Сера в белках, М., Наука, 1977.

189. Голиков С.Н., Кузнецов С.Г., Зацепин Э.П. Стереоспецифич-ность лекарственных веществ.-JI., Медицина, 1973, с.57-97.

190. Авоян P.JI. Холинорецепторы и физиологическая активность органических соединений .-Успехи совр.биол., 1975, т.79, с. 252269.

191. Садыков А.С., Асланов Х.А., Кушмурадов Ю.К. Алкалоиды хино-лизидинового ряда.-М., Наука, 1975.

192. Seeman J.I. Recent studies in nicotine chemistry(on conformational analysis, chemical reactivity studies and theoretical modeling).-Heterocycles, 1984, v.22, p.165-193.

193. Pullman В. Quaxum mechanical study of the conformational and electronical properties of acetylcholine and its agonists muscarine and nicotine.-Mol.Pharmacol., 1971, v.7, p.397-403.

194. Михельсон М.Я., Хромов-Борисов H.B. Химический механизм физиологического действия ацетилхолина, как основа для изыскания новых лекарственных веществ.-Журн.Всес.хим. общ.им.Д.И.Менделеева, 1964, т.9, с.418-432.

195. Barlow R.B. , Hamilton I.I. The stereospecificity of nicotine. -Brit .J.Pharmacol. , 1965, v.25, p.206-228.

196. Romano J.A., Shih I.M. Cholinergic mechanisms of analgesia produced by physiostigmine, morphine and cold water swimming.-Neuropharmacology, 1983, v.22, p.827-833.

197. Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Наркотические анальгетики.-В кн.:Клиническая фармакология /ред. Закусов В.В./,М., Медицина, 1978, с.126-139.

198. Wu К.М., Martin W.R. Ananalysis of nicotine and opioid prosesses in the medulla oblongata and nucleus ambiquus of the dog.-J.Pharmacol.Exp.Ther., 1983, v.227, p.302-307.

199. O'Brien R.D., Cilmour L.P., Eldefrawi M.E. A muscarone binding material in electroplax and its relation to the acetylcholine recepter.II. Dialysis assay.-Proc. Natl.Acad.Sci. USA, 1970, v.65, p.438-445.

200. Gibson R.E., Juni S., O'Brien R.D. Monovalent ion effects on acetylcholine receptor from Torpedo californi-ca.-Proc.Matl.Acad.Sci.USA, 1977, v.179, p.183-188.

201. Neubig R.R., Krodel E.K., Boyd N.D., Cohen J.B. Acetylcholine and local anesthetics binding to Torpedo nicotinic postsynaptic membranes after removal of nonreceptor peptides.- Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1979, v.76, p.690-694.

202. Singer S.J., Ruoho A., Kiefer H., Lindstrom J., Lennox E.S. The use of affinity labels in the identification of receptors.- In.; Drug receptors(Rang H.R. ed.), London, McMillan, 1973, p.183-191.

203. Cox R.N., Karlin A., Brandt P.W. Activation of the frog sartorius acetylcholine receptor by a covalently attached group.-J.Membrane Biol., 1979, v.51, p.133-144.

204. Otero A.S., Hamilton S.L. Ligand induced variation of the reactivity of thio groups of the «<-subunit of the acetylcholine receptor from Torpedo californica.-Biochemistry, 1984, v.23, p.2321-2328.

205. Quast U., Schimerlic M.I., Raftery M.A. Ligand induced chenges in membrane-bound acetylcholine receptor observed by ethidium fluorescence.2.Stopped flow studieswith agonists and antagonists.-Biochemistry, 1979, v.18, p. 1981-1989.

206. Демушкин В.П., Зотов B.M., Пляшкевич Ю.Г. Структура участков узнавания ацетилхолиновых рецепторов ЦНС.-Вестник АМН СССР, 1982, т.1, с.15-20.

207. Riordan J.F., Vallee В.L.Nitration with tetranitromethane.-In.; Methods in enzymology, v.25, Enzyme structure, part.B, 1972, p.515-521.

208. Smith J.R., Simon E.J. Selective protection of stereospeci-fic enkephalin and opiat binding against inactivation by N-ethylmaleimide; evidence for two classes of opiate receptor s.-Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, v.77, p.281-284.

209. Lands A.M., Arnold A., McAuliff J.P., Luduena F.P., Brown T.G.J. Differetiation of receptor systems, activated by sympathomimetic amines.-Nature, 1967, v.214, p.597-598.

210. Berthelson S., Pettinger W.A. A functional bases for classification of «^-adrenergic receptors.-Life Sci., 1977, v.21, p.595-606.

211. Goyal R.K., Rattan S. Neurohormonal, hormonal and drug receptors for the lower esophageal sphincter.-Prog.Gastroenterol. , 1978, v.74, p.598-619.

212. Squires R.F. Benzodiazepine receptor multiplicity.-Neuropharmacology , 1983, v.22, p.1443-1450.