Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Структурно-функциональная реорганизация эпителия легких и печени при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология
Автореферат диссертации по теме "Структурно-функциональная реорганизация эпителия легких и печени при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей"
На правахрукописи
Полякова Валентина Сергеевна
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ ЭПИТЕЛИЯ ЛЕГКИХ И ПЕЧЕНИ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СЕРОВОДОРОДСОДЕРЖАЩИХ ГАЗОВЫХ СМЕСЕЙ
03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва - 2004
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации», в ГУ НИИ морфологии человека РАМН
Научные консультанты:
Засл. деят. науки РФ, член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Шахламов В. А.
Засл. раб. высш. школы РФ, д.б.н., профессор Стадников А. А.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, засл. деят. науки РФ, профессор Романова Л. К.
Доктор медицинских наук, профессор Туманов В. П.
Доктор медицинских наук, профессор Яглов В. В.
Ведущая организация
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится « ■> ^^ г. в 14 часов на заседании
диссертационного совета (Д 001.004.01) НИИ морфологии человека РАМН по адресу: 117418 Москва, ул. Цюрупы, д.З
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ морфологии человека РАМН
Автореферат разослан
«<&?» е^фГ ^уи^
2004г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
Михайлова Л.П.
4WS 3
гепатоцитов, направленной на сохранение жизни клеток при воздействиях сероводородсодержащих факторов воздушной среды, является необходимым. Несмотря на то, что популяция гепатоцитов является долгоживущей, их программированную гибель обнаруживают при различных повреждениях печени (Fawthrop D. J. et al., 1991; Patel Т., Gores G., 1995; Feldmann G., 1997; Losser M. R., Poyen D., 1996), которая проявляется быстро протекающим феноменом. Вопрос о том, как сероводородсодержащие факторы воздушной среды разной интенсивности влияют на процессы регенерации печени и на развитие в гепатоцитах апоптозов, является не изученным.
Таким образом, несмотря на распространенность дестабилизирующего фактора в воздушной среде многих производств и в среде обитания человека, целостного представления о возможностях эпителиальных барьеров легких и печени в защитно-адаптационных реакциях, направленных на поддержание гомеостаза в них и во всем организме, не составлено, хотя потребность в нем очевидна. Неизвестны также данные о возможностях коррекции возникающих патологических изменений в вышеуказанных органах.
Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования -изучение структурно-функциональных возможностей эпителиев легких и печени, как барьеров при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей, способностей их к адаптации, выявление ранних признаков дизадаптации, их взаимосвязи с изменениями в гипоталамо-гипофизарном комплексе, поиск способов и средств коррекции возникающих
патологических изменений.
При реализации цели были поставлены следующие задачи:
1. В динамике на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях определить реорганизацию эпителиальных барьеров легких и печени на воздействие газовой смеси (природный газ + воздух) в зависимости от содержания в ней сероводорода и длительности влияния.
2. С использованием метода гистоавторадиографии выявить особенности репаративной регенерации гепатоцитов и эпителиоцитов легких при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси.
3. Определить участие факторов антирадикальной защиты в реакции эпителиальных тканей легких, печени и сыворотки крови на воздействие сероводородсодержащей газовой смеси с различным содержанием сероводорода и разной продолжительностью влияния.
4. Выявить взаимосвязь структурной реорганизации эпителиальных тканей легких и печени с изменениями, происходящими в гипоталамо-гипофизарном комплексе.
5. По структурно-биохимическим характеристикам эпителиев легких и печени изучить эффективность антигипоксантов, антиоксидантов, иммуномодуляторов, как корректоров сдвигов в их гомеостазе в условиях воздействия сероводородсодержащих газовых смесей.
Научная новизна исследования. Впервые на субклеточном и клеточном уровне изучена структурная реорганизация печени при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей с разным содержанием сероводорода и различной продолжительностью влияния. Показана кумуляция патогенного эффекта при продолжительных воздействиях средних доз сероводородсодержащих газовых смесей, создающая материальную базу для развивающихся процессов дизадаптации, и предложены меры коррекции патологических показателей клеточного и тканевого гомеостаза в печени и в легких. Впервые при воздействии сероводородсодержащих газов выявлена межсистемная корреляция реакции гипоталамо-гипофизарной системы с адаптационными процессами в печени: взаимосвязь реакции нейросекреторных клеток супраоптических ядер гипоталамуса и ДНК-синтезирующей активности гепатоцитов, структурных изменений соматотропоцитов с интенсивностью включения лейцина гепатоцитами, зависимость реакции гепатоцитов различных зон долек с реакцией адренокортикотропоцитов. Впервые установлена активизация деятельности лактотропоцитов при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей. Выявлена реакция нейроэндокринных клеток эпителия внутрилегочных бронхов при воздействии сероводородсодержащего газа. Обнаружена разная реакция митохондрий в клетках изученных органов, зависящая от содержания в смеси сероводорода.
Практическая значимость работы. Результаты работы создают теоретическую основу для расширения представлений об адаптационных возможностях тканевого гомеостаза в эпителиальных барьерах легких и печени и для разработки корригирующих и профилактических мер при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей. Результаты исследования могут быть использованы для дальнейших фундаментальных разработок вопросов межсистемных корреляций и в прикладной медицине при разработке корригирующих средств, в отделах охраны труда производств, в технологии которых присутствует сероводород.
Внедрение. Полученные результаты внедрены в учебный процесс и практику НИР на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Оренбургской государственной медицинской академии, на кафедре общей биологии Оренбургского государственного университета, в работе медицинского взвода Военизированной части ООО «Астраханьгазпром».
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Процессы адаптации, при воздействии малых (10 мг/м3 по И28) и средних (100 мг/м3 по И28) доз газовой смеси (природный газ + воздух) по 1 часу ежедневно продолжительностью 14 дней, начинаются одинаково с активизации метаболизма в гепатоцитах и специализированных эпителиоцитах легких, подтверждаемые структурно-функциональными показателями (повышение интенсивности включения 3Н- лейцина и 3Н-тимидина, увеличение количества свободных рибосом, активизация ферментов антирадикальной защиты-каталазы, супероксиддисмутазы).
2. Длительные воздействия средних доз газовой смеси (100 мг/м3 по H2S по 1 часу ежедневно на протяжении 30 дней) приводят к кумуляции цитопатического эффекта и истощению структурных возможностей эпителиальных барьеров легких и печени, проявляющихся накоплением в цитозоле неутилизированных ламеллярных тел, поврежденных митохондрий, фагосом, крупных везикул, редукцией белоксинтезирующего аппарата и увеличением числа гепатоцитов, дающих положительную реакцию на фрагментированную ДНК.
3. Кумулятивные изменения в печени при воздействии средних доз сероводородсодержащих газовых смесей коррелируют с изменениями в гипоталамо-гипофизарном комплексе: в супраоптических ядрах гипоталамуса увеличивается число дегенерирующих клеток, уменьшается количество активно функционирующих клеток; в нейрогипофизе блокируется высвобождение нейрогормонов и активизируется глия; в аденогипофизе возрастает число дегенерирующих клеток, ингибируется деятельность соматотропоцитов (преобладают клетки с редуцированным комплексом Гольджи, уменьшается содержание гранул, появляются крупные фаголизосомы), уменьшается число кортикотропоцитов, возрастает в 4 раза количество лактотропоцитов.
4. При воздействии больших доз газовой смеси (850-900 мг/м3 по H2S) в реснитчатых клетках эпителиальной выстилки бронхов происходят локальные отторжения ресничек, повышается ДНК-синтезирующая способность клеток. В респираторном отделе развиваются процессы локального отека, микроклазматоза в альвеолоцитах I типа, повышается функциональная активность альвеолоцитов II типа. В гепатоцитах происходит исчезновение гликогена (как субстрата гликолиза и детоксикации), сохранение сукцинатдегидрогеназного пути энергообеспечения, снижение ДНК- и белок-синтезирующей активности, появление капель липофусцина, сохранение структуры митохондрий, при значительном снижении цитохромоксидазы.
5. Использование в качестве протекторов при воздействии малых доз сероводородсодержащей газовой смеси - аекола, при воздействии средних доз газовой смеси - семакса, при воздействии больших доз газовой смеси -леакадина и ноотропила приводит к улучшению структурно-метаболических показателей в тканях печени и легких.
Апробация работы и публикации. Материалы работы доложены: на III Всесоюзной конференции «Эндокринная система организма и вредные факторы внешней среды» (Ленинград, 1987); на II съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Омск, 1995); на научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте» (Тюмень, 1996); на IV съезде российских морфологов (Ижевск, 1999); на VI Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2000); на Международном конгрессе « ANTHROPOLOGY- 2000» (Bydgoszcz, Poland, 2000); на
Международной конференции «Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза человека в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье населения» (Астрахань, 2000); на Международной научной конференции «Экология и здоровье в XXI веке» (Ульяновск, 2001); на VI конгрессе Международной ассоциации морфологов (Уфа, 2002); на Всероссийской конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях» (Оренбург, 2003)
Публикации. По материалам исследования опубликовано 39 работ, получены 2 патента на изобретение (патент №22124891-«Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащим газом», патент №2135140-«Средство индивидуальной защиты на сероводородопасных производствах».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 337 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы исследования», семи глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 134 рисунками, 30 таблицами и двумя схемами. Библиография включает 244 отечественных и 357 зарубежных источников литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Объектами исследования служили легкие и печень, кровь животных (350 белых беспородных крыс-самцов массой 210-250 граммов), подвергнутых воздействию сероводородсодержащей газовой смеси (природный газ Астраханского газового месторождения + воздух), в которой самым агрессивным компонентом был сероводород. По его концентрации определяли меру воздействия фактора на организм. При проведении экспериментов соблюдали «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных». Рацион кормления — стандартный, вода - без ограничений. Во всех сериях опытов использована затравочная камера Гельдинскольда объемом 0,6 м3, в которую с помощью компрессора подавали смесь со скоростью 10 литров в минуту. Концентрацию сероводорода и кислорода в камере определяли газоанализаторами фирм «Ра8ррог1», «0-813» (Германия). Содержание кислорода в подаваемой смеси составляло 21%. Перед началом эксперимента животных случайным образом распределяли по группам. Проведены 3 серии экспериментов, представленных в таблице 1.
Таблица 1.
Количественная характеристика животных различных экспериментальных
групп.
№ Серии экспериментов. Продолжительность Количество
эксперимента (дни). Животных.
1 Воздействие малых доз смеси 7 30
(10 мг/м3 по H2S) по 1 часу 14 30
ежедневно. 30 40
Воздействие малых доз смеси 14 10
(10 мг/м3 по H2S) +
предварительное (за 1 час)
введение per os аекола.
2 Воздействие средних доз 7 30
смеси (100 мг/м3 по H2S) по 14 30
1 часу ежедневно. 30 30
Воздействие средних доз 14 10
смеси (100 мг/м3 по H2S) по 1
часу ежедневно +
предварительное (за 30
минут) интраназальное
введение семакса.
3 Воздействие больших доз 2 (двукратная 50
смеси (850 -900 мг/м3 по экспозиция по 20
H2S). минут с интервалом
24 часа)
Воздействие больших доз 2 (двукратная 20
смеси (850-900 мг/м3 по H2S) экспозиция по 20
+ предварительное в/м минут с интервалом
введение ноотропила (за 30 24 часа)
минут).
Воздействие больших доз 2(двукратная 20
смеси (850-900 мг/м3 по H2S) экспозиция по 20
+ предварительное в/м минут с интервалом
введение леакадина (за 30 24 часа)
минут).
Контрольные животные. 50
Всего. 350
Все использованные в ходе выполнения работы препараты разрешены к применению фармакологическим комитетом МЗ РФ и использовались в дозах, соответствующих рекомендациям по их применению.
Материал для исследований забирали у крыс после декапитации их под нембуталовым наркозом (40 мг/кг). Материал для исследования от животных 1 и 2 серий экспериментов брали сразу после последнего воздействия и через неделю после 30 -дневного воздействия, от крыс 3 серии брали сразу после последнего воздействия и через 3 суток.
Контролем для первых двух серий экспериментов служил аналогичный материал, взятый от крыс, которых ежедневно на 1 час в соответствии со сроками эксперимента помещали в используемую камеру, в которую с помощью компрессора подавали воздух. Контрольных животных для третьей серии опытов помещали в камеру, в которую подавали воздух двукратно по 20 минут с интервалом 24 часа.
От десяти животных 1 и 2 серий экспериментов после 14- и 30-дневного воздействия газовых смесей и от пяти контрольных животных к каждой из названных групп брали на исследование гипоталамус и гипофиз.
Материал от животных всех серий экспериментов изучен на световом и электронно-микроскопическом уровнях и с использованием биохимических методик.
Гистологические методы. Для целей световой микроскопии объекты помещали в 10% нейтральный формалин и фиксировали при комнатной температуре в течение суток. После стандартной гистологической проводки материал заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином Майера и эозином. Гликоген и нейтральные мукополисахариды выявляли перйодат-Шифф-реакцией по методу Мак-Мануса-Хочкисса - Шабадаша (Пирс Э.,1962). Нейроэндокринные клетки в эпителии внутрилегочных бронхов определяли методом серебрения по Гримелиусу. Для изучения структуры нейросекреторных клеток супраоптических ядер гипоталамуса и нейрогипофиза на светооптическом уровне были использованы методики окраски на нейросекрет по Гомори -Габу, Баргману (Пирс Э., 1962).
Иммуноцитохимический метод. На парафиновых срезах, помещенных на стекла Super frost plus, с использованием набора Apoptag (Plus Peroxidase in situ Apoptosis Detection Kit-S 71010) идентифицировали фрагментированную ДНК согласно протоколу фирмы производителя (Intergen, USA) в гепатоцитах и эпителиоцитах легких животных всех экспериментальных групп.
Авторадиографический метод. Для исследования белоксинтезирующей активности клеток животным вводили внутрибрюшинно 3Н-лейцин из расчета 25,9 *104 Бк/г массы тела и 14С-глутаминовую кислоту из расчета 12,9 *104 Бк/г. Для исследования ДНК-синтезирующей активности клеток печени и легких использовали 3Н- тимидин (3,7 *104 Бк/г). Изотопы вводили однократно (импульсная метка), материал забирали через час после их введения. Приготовление и обработку автографов производили по методике, предложенной Жинкиным Л.Н.(1959). Сведения о количестве животных и содержании гистоавторадиографических исследований
представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Сведения о количестве животных и содержании гистоавторадиографических
исследований.
Группы Количество животных
животных Исследование белоксинтезирующей активности (импульсная метка) Исследование ДНК-синтезирующей активности. Введение 3Н-тимидина
Введение 3Н-лейцина Введение |4С- глутаминовой кислоты
Контрольные животные 20 5 15
Воздействие малых доз газовой смеси (10 мг/м3 по Н^в). 25 25
Воздействие средних доз газовой смеси(100 мг/м3 по Н28). 25 25
Воздействие больших доз газовой смеси (850-900 мг/м3 по Н28). 20 15 20
Электронно-микроскопическийметод. Для электронно-микроскопических исследований животным транскардиально под нембуталовым наркозом вводили 2,5% раствор глутарового альдегида на какодилатном буфере (РН=7,3) с последующей дополнительной фиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия и заливкой в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы для прицельной заточки окрашивали по методике Sato Т., Shamoto M. (1973). Ультратонкие срезы, полученные на ультратоме LKB-Ш, перед просмотром контрастировали цитратом свинца. Срезы просматривали в электронных микроскопах ЭВМ 100АК и JEM-100CX2 при увеличении от 5600 до 40000.
Морфометрический метод. На световом уровне с помощью окуляр-микрометра измеряли диаметры и рассчитывали объемы ядер гепатоцитов различных зон долек печени. Измеряли диаметр ядер и ядрышек в гепатоцитах и в клетках супраоптических ядер гипоталамуса, рассчитывали ядерно-ядрышковый индекс. На электронно-микроскопических снимках при увеличении 50000 производили подсчет количества свободных рибосом на
условной единице площади (0,01 мкм2) цитоплазмы гепатоцитов различных зон печеночных долек и эпителиоцитов легких. На электронно-микроскопических снимках срединных срезов альвеолоцитов II типа при увеличении 20000 с помощью точечной сетки (Рт=480) определяли относительную объемную плотность осмиофильных пластинчатых телец и митохондрий. На электронно-микроскопических снимках с помощью программы «Scion Image» измеряли толщину аэрогематического барьера, диаметр цистерн эндоплазматической сети в клетках Клара. На 1мкм длины кариолеммы гепатоцитов различных зон долек печени, а также реснитчатых клеток эпителия бронхов и клеток Клара подсчитывали количество ядерных пор.
Подсчет различных видов клеток в супраоптических ядрах (СОЯ) гипоталамуса производили согласно имеющимся в литературе сведениям и классификациям (Сенчик Ю. И., Поленов А. Л., 1967; Arshavskaja Т. V., Polenov A. L., Tkachev A. V., 1985). Процентное соотношение видов клеток СОЯ, нейросекреторных окончаний и клеток передней доли гипофиза определяли при просмотре электронно-микроскопических снимков.
Биохимические методы. В тканях печени и легких определяли фотоколориметрическим методом фермент антирадикальной защиты клеток каталазу (Королюк М.А. с соавт.,1988). В тканях печени определяли активность митохондриальных ферментов: сукцинатдегидрогеназы (Покровский А.А.,1996), цитохромоксидазы по Hess H., Pope A.(1953). В крови для обнаружения повреждения клеточных мембран гепатоцитов определяли фруктозо-1-монофосфатальдолазу по методу Шапиро, лактатдегидрогеназу, аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, гамма-глутамилтрансферазу, креатин-фосфокиназу по общепринятым методикам (Меньшиков В.В.,1987). Супероксиддисмутазу эритроцитов, микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450, в5, НАДФН-цитохром С-Р450-редуктаза, НАДН-феррицианид редуктаза) определяли по общепринятым методикам (Кочетов ГА, 1980). Для выявления активных форм (О)2- и реакционных радикалов (ОН)-, образующихся при биотрансформации ксенобиотика, определяли интенсивность элиминации супероксидного анион-радикала и супероксидперехватывающую активность сыворотки крови по показателям индуцированной хемилюминесценции. Для определения функционального состояния начального этапа тканевого дыхания в митохондриях в тканях печени измеряли интенсивность флуоресценции восстановленной формы никотинамидадениннуклеотида (НАДН) и окисленных флавопротеидов (ФП ок) на двухволновом микрофлуориметре с раздельным возбуждением (Папаян Г.В. с соавт.,1982).*
*Этот фрагмент исследования выполнен в лаборатории физиологии клетки Физиологического НИИ им. акад. А.А. Ухтомского при Санкт-Петербургском университете. Выражаю искреннюю благодарность сотрудникам за консультативную помощь в освоении данной методики.
Статистический метод. Статистическая обработка количественных данных, построение таблиц произведена на ПЭВМ Pentium III с использованием пакета программ "Statistica 5,5 for Windows" и программного пакета "MS Excel 2000". Производили подсчет
среднеарифметических значений абсолютных и относительных величин (М), ошибок средних величин (т) и стандартных отклонений (s). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по t-критерию Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Сероводород, как экологический фактор окружающей воздушной среды, широко распространен в природе, имеет высокую агрессивность и быстроту действия (Simpson R.E. et al.,1971; Deng J.F., Chang S.C.,1987; Reiffenstein R.J. et al.,1992). Диссоциируя на (H)+, (HS)" и (S)-2, он обладает высокой восстанавливающей способностью. Точками приложения для сероводорода в клетках в первую очередь являются металлы с переходной валентностью, которые сосредоточены в большей мере в ферментах дыхательной цепи митохондрий. Несмотря на длительность изучения вопроса по токсикокинетике сероводорода, единого мнения о его распространении в организме нет. Если одни исследователи (Evans C.L.,1967; Curtis C.G. et al., 1972) считают, что процесс окисления сероводорода связан с белками крови, то по результатам других работ, выполненных в том числе с применением радиоизотопной метки, следует, что он и его дериваты в крови не окисляются и не задерживаются, а основная их инактивация происходит в печени, легких и в почках (Гунина А.И.,1949; Корочанская СП. 1965; Коптева Е.Г.,1966; Bartholomew T.C. et al., 1980).
Структурно-функциональнаяреорганизацияэпителиальныхбарьеров легких при воздействии малых (10мг/м3 по Н£), средних (100мг/м3 по Н£) и больших доз (850-900мг/м3по H]S) сероводородсодержащих
газовых смесей
Поступая в организм, сероводород контактирует с эпителиальными барьерами легких, где 15% его окисляется (Тихонравов В.А., 1943; Корочанская СП., 1965). Учитывая химические свойства ксенобиотика, можно предположить, что часть сероводорода проникает в эпителиоциты бронхов и альвеол в недиссоциированной форме и взаимодействуя с мембранными белками, содержащими SH-группы, нарушает их агрегатное состояние и целостность в зависимости от его содержания в смеси. Другая часть сероводорода, диссоциируя в околореснитчатой жидкости, взаимодействует с ионами Na+. Образующийся при этом Na2S обладает сильным раздражающим действием на лиганды рецепторов реснитчатых клеток. По нашим данным воздействия малых и средних доз газовой смеси продолжительностью 14 дней вызывает в клетках эпителиального пласта
внутрилегочных бронхов повышение синтеза ДНК и белков, о которых мы судим по интенсивности включения 3Н-тимидина и 3Н-лейцина (Рис.1). 3Н-тимидином метятся преимущественно ядра промежуточных (вставочных) клеток. Активизируется также деятельность бокаловидных клеток, подтверждаемая интенсификацией ШИК-реакции в них. В клетках Клара бронхиол при этом сроке воздействия средних доз газовой смеси увеличиваются диаметры цистерн гладкой ЭПС с 0,05+0,01 мкм (в контроле) до 0,1 ±0,003 мкм (при р<0,05), на мембранах которых идет биотрансформация ксенобиотика.
Исходя из положения о восстановлении сероводородом окисленных форм металлов с переходной валентностью, которые сосредоточены преимущественно в ферментах дыхательной цепи митохондрий, блокада их приводит к нарушению транспорта электронов, синтеза АТФ и должна отразиться на структуре митохондрий. Воздействия малых и средних доз газовой смеси продолжительностью до 2-х недель не сопровождаются выраженными структурными изменениями митохондрий в клетках эпителиального пласта бронхов. Эпителиальный пласт воздухоносных путей проявляет наибольшую устойчивость к воздействию И28, функционируя как единое целое, и имеет возможность ускоренно восстанавливать поврежденные внутриклеточные структуры и отторгнутые элементы.
Индекс меченых ядер (ИМЯ) в эпителиальном пласте бронхов возрастает (Рис.1, 2). В слизистой оболочке бронхов при двухнедельном сроке воздействия малых и средних доз газовой смеси (по 1 часу ежедневно) нами не обнаружено ни воспалительной инфильтрации, ни увеличения числа макрофагов, что обнаружили Боев В.М., Сетко Н.П. (2001), исследуя на световом уровне легкие крыс, после ежедневного четырехчасового воздействия природного сероводородсодержащего газа (с концентрацией 3 мг/м3 по сероводороду) в течение 20 дней.
Эпителий респираторного отдела менее устойчив к воздействию фактора. В нем уже при двухнедельном сроке воздействия малых и особенно средних доз газовой смеси наблюдаются локальные ателектазы и дисателектазы, очаговые повреждения альвеолоцитов I типа, эндотелиоцитов и даже более устойчивой популяции - альвеолоцитов II типа в виде отека их цитоплазмы и повреждений клеточных компартментов и особенно митохондрий, в которых наблюдается фрагментация крист и гомогенизация матрикса. Защитная реакция, возникающая в клетке, является такой же обязательной функцией, как обмен, дыхание, но форма их проявления зависит от многих причин: возраста, функциональной детерминированности, тканевого и межсистемного взаимодействия. Защитные возможности клеток эпителиальной выстилки альвеол, особенно альвеолоцитов I типа, ограничены из-за отсутствия в них ферментов как антирадикальной защиты (каталаза, супероксиддисмутаза), так и ферментов монооксигеназной системы, участвующей в процессах детоксикации
Рис.1. Интенсивность включения Н-лейцина в цитоплазму реснитчатых клеток внутрилегочных бронхов (а) и 3Н-тимидина ядрами клеток эпителиального пласта внутрилегочных бронхов (б) при ежедневном одночасовом воздействии малых доз сероводород содержащей газовой смеси (10 мг/м3 по H2S).
По оси ординат а - количество зерен восстановленного серебра на условной единице площади; б - индекс меченых ядер эпителиоцитов в %о.
По оси абсцисс - группы животных: 1 - контрольная группа; 2 - воздействие газовой смеси 14 дней; 3 - воздействие газовой смеси 14 дней + предварительное введение аекола; 4 - воздействие газовой смеси 30 дней; 5 -воздействие газовой смеси 30 дней + 7 дней естественной реабилитации. *- различия с показателями контроля достоверны при р < 0,05 '
Рис.2. Интенсивность включения Н-лейцина в цитоплазму реснитчатых клеток (а) и 3Н-тимидина ядрами клеток эпителиального пласта внутрилегочных бронхов (б) при ежедневном одночасовом воздействии сероводородсодержащей газовой смеси (100 мг/м3 по H2S). По оси ординат а - количество зерен восстановленного серебра па условной единице площади; б - индекс меченых ядер в %о.
По оси абсцисс - группа животных: 1 - контрольная группа; 2 - воздействие газовой смеси 14 дней; 3 - воздействие газовой смеси 14 дней + предварительное введение семакса; 4 - воздействие газовой смеси 30 дней; 5 - воздействие газовой смеси 30 дней + 7 дней естественной реабилитации.
* различия с показателями контроля достоверны при р < 0,05
* * различия с показателями экспериментальной группы (2) достоверны при р<0,01.
(Vattcr A.li. ct al., 1968; Gram Т.Е., 1973; Schneeberger E.,1991). Ho большинство альвсолоцитов II типа при двухнедельном сроке воздействия средних доз газовой смеси повышают свою функциональную активность, что подтверждается увеличением относительной объемной плотности осмиофильных пластинчатых телец с 10,3+0,5% (в контроле) до 18,7±1,1 % (в опыте) при р <0,05. При двухнедельном сроке воздействия малых и средних доз газовой смеси в большинстве альвеолоцитов I типа и эндотелиоцитов возникает большое количество микропиноцитозных пузырьков, свидетельствующих об интенсификации переноса жидкости и белковых молекул.
Несмотря на то, что сероводород быстро окисляется и выводится из организма (Корочанская СП., 1965), мы обнаружили, что возникающие в клетках структурные изменения при повторных воздействиях суммируются: одни структуры не успевают восстановиться, а другие - утилизироваться, что приводит к кумуляции цитопатического эффекта. Кумуляция эффекта отчетливо проявляется при увеличении воздействия средних доз газовой смеси до 1 месяца. В эпителиальной выстилке бронхов появляются первые признаки «истощения» или начала дизадаптации.
Но сравнению с предыдущим сроком воздействия (14 дней) в реснитчатых клетках снижается белок-синтезирующая активность. Их цитоплазма приобретает «ажурный» вид за счет крупных везикул, оставшихся на месте бывших митохондрий. Изменения в митохондриях связаны со значительными нарушениями переноса электронов в дыхательной цепи в силу восстановления никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Дыхательная цепь при этом выключается последовательно, начиная с субстратного конца, до завершающего звена - цитохромоксидазы, что сказывается на структуре внутренней мембраны митохондрий. В реснитчатых эпителиоцитах увеличивается количество фагосом и остаточных телец. Нарушается выведение секрета нейроэндокринными клетками пласта, осуществляющими паракринную регуляцию. Снижается ДНК-синтезирующая способность клеток эпителия бронхов (Рис.2). Эти сведения расходятся с результатами исследований Hulbert W.S. et al. (1990), которые отмечают усиление пролиферативной активности реснитчатого эпителия бронхов крыс при ежедневном восьмичасовом воздействии на протяжении 5 недель газовой смеси, содержащей 1,5 мг/м3, 15 мг/м3 ,150 мг/м3 сероводорода. Авторы отрицают наличие изменений в стенке бронхов животных, кроме лимфоидной инфильтрации их подслизистой оболочки.
В респираторном отделе при месячном сроке воздействия средних доз газовой смеси обнаруживаются десквамация отдельных альвеолоцитов II типа и локальные разрушения альвеолоцитов I типа в зоне тонких сегментов воздушно-кровяного барьера, приводящие к оголению базальной мембраны. В альвеолоцитах II типа по сравнению с контролем (10,3+0,5 %) увеличиваются объемная плотность осмиофильных пластинчатых телец (19,5+2,0% при р<0,05) и митохондрий ( с 12,9+1,1 % в контроле до
20,9+1,3% в опыте при р<0,05 ) за счет, как мы считаем, их отека. Происходящая десквамация отдельных клеток и обеднение их цитофосфолипосом осмиофильным веществом, как мы полагаем, отражается на образовании сурфактанта. Нарушение воспроизводства сурфактанта создает предпосылки для развития отека легких, что подтверждают имеющиеся работы (Полунин И.Н. с соавт.,1999; Романова Л.К.,2000; РаШе Я.,1955). В некоторых альвеолоцитах II типа обнаруживаются пикнотизированные ядра и множество крупных везикул на месте разрушенных митохондрий.
Об обратимости изменений в эпителиальных тканях легких при воздействии в течение месяца малых доз газовой смеси свидетельствует положительная динамика структурно-функциональных показателей через недельный период их естественной реабилитации. Воздействие же средних доз газовой смеси в течение 1 месяца вызывают такие структурные изменения в легких, которые, кумулируясь в органе, приводят к истощению адаптационных возможностей или началу дизадаптации и требуют более длительного времени на реституцию.
Кратковременное воздействие больших доз газовой смеси вызывает коллапс сосудистого русла, это соответствует уже имеющимся сведениям (Асфандияров Р.И. с соавт.,1995; Полунин И.Н. с соавт.,1999). В условиях нарушенной системы микроциркуляции (расширение капилляров, сладжирование эритроцитов, агрегация тромбоцитов) в эпителиоцитах легких и даже внутри одной популяции клеток возникают мозаичные изменения. На светооптическом уровне признаков повреждения эпителия бронхов не обнаруживается, что согласуется с результатами исследования НиШей '.8. е! а1. (1990). Результаты наших гистоавторадиографических исследований свидетельствуют о повышении индекса меченых ядер клеток пласта с 2,1 ±0,3 %о (в контроле) до 6,2+0,02%» (в опыте ) при р< 0,05. Мы расцениваем этот факт как проявление срочной адаптации. Однако местами эпителиальный пласт десквамируется, что мы связываем с малым содержанием в базальных клетках тонофиламентов, участвующих в образовании полудесмосом. В этом плане наши сведения совпадают с результатами исследований 1поие 8. е! а1. (1977).
На субмикроскопическом уровне в отдельных реснитчатых клетках обнаруживается отторжение ресничек. На апикальной поверхности других клеток, при сохранении ресничек, увеличивается количество
микроворсинок, способствующих абсорбции ксенобиотика. В реснитчатых клетках увеличивается включение 3Н-лейцина (с 8,0±0,5 зерен восстановленного серебра на условной единице площади в контроле до 24,0+1,0 в опыте при р< 0,05), что подтверждает активизацию процессов внутриклеточной защиты и проявления срочной адаптации. Мозаичные изменения наблюдаются среди одних и тех же субклеточных структур. Митохондрии в большей части реснитчатых клеток сохраняют структуру, однако, в других клетках от них остаются только наружные мембраны.
Активизируются секреторные клетки: бокаловидные и клетки Клара. Диаметр цистерн гладкой ЭПС в последних увеличивается с 0,05+0,01 мкм в контроле до 0,14+0,01 мкм в опыте при р<0,05.
В респираторном отделе изменения носят еще более мозаичный характер. В отдельных межальвеолярных перегородках появляются признаки интерстициального, а в некоторых альвеолах - внутриальвеолярного отека. Наряду с участками, где не изменены элементы аэрогематического барьера, встречаются альвеолы с признаками внутриклеточного отека альвеолоцитов I типа и эндотелиоцитов. Проявления внутриклеточного отека (активное везикулообразование, расширение цистерн агранулярной
цитоплазматической сети, появление цитоплазматических отростков, микроклазматоз) не отличаются от описанных Авцыным А.П., Шахламовым В.А. (1979) в других тканях при других патологических состояниях, а также Романовой Л.К. (1984) при регенерации легкого. Тотального отека элементов аэрогематического барьера при двухчасовом воздействии
сероводородсодержащей газовой смеси (600 мг/м3 по Н28), описанного Полуниным И.Н. с соавт. (1999), в условиях нашего эксперимента не выявлено. При действии больших доз газа значительно активизируется деятельность альвеолоцитов II типа, их цитоплазма значительнее, чем в контроле, насыщается осмиофильными пластинчатыми тельцами. Относительная объемная плотность осмиофильных телец увеличивается до 24,2+2,2 % по сравнению с контролем 11,3+0,9% при р<0,05. Увеличение объемной плотности осмиофильных телец в альвеолоцитах II типа при воздействии химических факторов воздушной среды (фторотан) отмечает в своих исследованиях Покровская М.С. (1979, 1980).
Таким образом, в эпителиях внутрилегочных бронхов и альвеол выявлены разные проявления адаптации, наблюдаемые при двухнедельном воздействии малых и средних доз газовой смеси. В бронхах преобладает тканевая реакция эпителия как пласта в целом, проявляющаяся в интенсификации его обновления. Об этом свидетельствуют повышение интенсивности включения 3Н-тимидина. В респираторном отделе признаком адаптации является активизация секреторной деятельности альвеолоцитов II типа. Признаками начинающейся дизадаптации, обнаруженными при длительном (30 дней) воздействии средних доз газовой смеси, в эпителии бронхов являются: снижение ДНК-синтезирующей активности клеток, нарушения выведения секрета в нейроэндокринных клетках, накопление в цитоплазме реснитчатых клеток фаголизосом, остаточных тел, крупных везикул на месте бывших митохондрий, придающих цитоплазме «ажурный» вид. В респираторном отделе начальными признаками дизадаптации являются: локальный отек элементов аэрогематического барьера, микроклазматоз в альвеолоцитах I типа, десквамация некоторых альвеолоцитов II типа, появление альвеолоцитов II типа с пикнотизирсванными ядрами.
Структурно-функциональная реорганизация эпителия печени при воздействии малых (10 мг/м^ по H2S), средних (100мг/м3 по H2S)'и
больших доз (850-900 мг/м^ по H2S) сероводородсодержащих газовых
смесей
Из ранее выполненных работ следует, что основным органом трансформации сероводорода является печень, где 36% его окисляется (Корочанская СП., 1965; Koj etal.,1967; Bartholomew T.C. et al.,1980). Печень является органом, принимающими прямое участие в поддержании динамического равновесия показателей гомеостаза всего организма, так как сероводород обладает не только местным (прямым), но и общетоксическим действием (Правдин Н.С.1934; Reifenstein R.J. et al.,1992). Как следует из полученных нами результатов, малые и средние дозы сероводородсодержащего газа продолжительностью до 14 дней вызывают эффект стимуляции метаболических процессов в гепатоцитах. Повышается их белок- и ДНК-синтезирующие способности (Рис.3, 4), увеличивается количество свободных рибосом на условной единице площади цитоплазмы, повышается число ядерных пор. На 1 мкм длины кариолеммы в центролобулярных гепатоцитах число пор возрастает от 2,0±0,02 в контроле до 3,0± 0,15 при воздействии малых доз смеси и до 3,5±0,2 при воздействии средних доз, а в периферических гепатоцитах соответственно с 2,5 ±0,04 в контроле до3,8±0,03 и до 3,9+0,1 в опыте ( р< 0,05).
Сероводород инактивирует цитохромоксидазу митохондрий путем восстановления в ней трехвалентного железа в двухвалентное. Данная доза газа сравнительно мала для существенного выключения фермента во всех тканях организма. Из функционирования выключается часть митохондрий, что служит стимулом к активизации передачи электронов в самих митохондриях и дополнительных путей образования АТФ (гликолитического, сукцинатдегидрогеназного), а также способствует новообразованию митохондрий. Сведения по ускорению в гепатоцитах образования АТФ, обеспечивающей увеличенные энергозатраты в метаболизме, подтверждают результаты, полученные нами с помощью микрофлуориметрии. Они показали ускорение передачи электронов в дыхательной цепи митохондрий, что выражается в снижении интенсивности флуоресценции НАДН (с 2,34±0,02% в контроле до 1,89±0,06% в опыте при р<0,05) и окисленных флавопротеидов (с 1,84+0,02% в контроле до 1,44±0,07% в опыте) при недельном воздействии средних доз газовой смеси. Сходные результаты при микрофлуориметрическом исследовании печени после длительного воздействия возбуждающего излучения представлены Лебедевым О.В.(1987).
Усиление метаболических процессов в клетках и тканях (Мецлер Д., 1980; Кольман Я., Рём К.,2000; Величковский Б.Т.,2001; Скулачев В.П.,2001) сопровождается появлением супероксидных радикалов, для борьбы с которыми в цитозоле каждой клетки имеется система
цитоплазму 3Н-тимидина
1 2
Рис.3. Интенсивность включения 3Н-лейцина в центролобулярных и периферических гепатоцитов (а) и ядрами гепатоцитов (б) при ежедневном одночасовом воздействии малых доз сероводородсодержащей газовой смеси (10 мг/м3 по И28). По оси ординат а - количество зерен восстановленного серебра на условной единице площади; б - индекс меченых ядер гепатоцитов в %о. По оси абсцисс группы животных: 1 - контрольная группа; 2 - воздействие малых доз на протяжении 7 дней; 3 - воздействие малых доз на протяжении 14 дней; 4 - воздействие малых доз 14 дней + предварительное введение витаминного комплекса аекол; 5 - воздействие малых доз 30 дней; 6 -воздействие малых доз 30 дней + 7 дней естественной реабилитации. *- различия с показателями контроля достоверны при р< 0,05
1 г __3_4_5_6
■ центролобулярные гепатоциты ■ периферические гепатоциты
б
Рис.4. Интенсивность включения 3Н-лейцина в цитоплазму центролобулярныгх и периферических гепатоцитов (а) и 3Н-тимидина ядрами гепатоцитов (б) при ежедневном одночасовом воздействии
сероводородсодержащей газовой смеси (100 мг/м3 по И28). По оси ординат а - количество зерен восстановленного серебра на условной единице площади; б -индекс меченых ядер в %„
По оси абсцисс группы животныгх: 1 - контрольная группа; 2 - воздействие газовой смеси на протяжении 7 суток; 3 - воздействие газовой смеси на протяжении 14 суток; 4 - воздействие газовой смеси на протяжении 14 суток + предварительное введение семакса; 5 - воздействие газовой смеси на протяжении 30 суток; 6 - воздействие газовой смеси на протяжении 30 суток + 7 дней естественной реабилитации.
* - различия с показателями контроля достоверны при р < 0,05
антирадикальной защиты: в частности каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза. Наши исследования показали, что действия сероводородсодержащего газа вызывают повышение активности ферментов антирадикальной защиты. Активность каталазы по отношению к показателям контрольных животных увеличивается при двухнедельном воздействии малых доз сероводородсодержащей газовой смеси на 6%, при этом же сроке воздействия средних доз смеси на 82%. Этого по-видимому, оказывается достаточно для поддержания внутриклеточного динамического равновесия в показателях гомеостаза без каких-либо сдвигов при 2-х недельном воздействии фактора.
До настоящего времени не известен механизм и место перехода сульфида в сульфит. Возможно, что этот процесс связан с монооксигеназной и глутатионовой системами гепатоцитов. Известно, что цитохром Р-450, являющийся основным ферментом монооксигеназной системы, бывает в окисленной и восстановленной форме (Арчаков А.И.,1975; Колесников С.А.,1994). В ходе биотрансформации жирорастворимые ксенобиотики присоединяются к окисленному цитохрому Р-450. Водорастворимые ксенобиотики подвергаются биотрансформации без участия монооксигеназ гладкой ЭПС, они взаимодействуют с внемикросомальными системами, локализованными в митохондриях, лизосомах, пероксисомах. Наши исследования выявили участие в процессах детоксикации сероводорода и монооксигеназной и внемикросомальной систем ферментов и свидетельствуют о смешанной форме деятельности ферментов оксигеназ. Работы Ойвина ИА (1943), Smith R.P., Gosselin R.E.( 1966,1979) показали, что защитную функцию от повреждающего действия H2S выполняет глутатион, но только в окисленной (S-S) форме. Таким образом, цитохромоксидаза, цитохром Р-450, имеющие окисленное железо, окисленный глутатион, восстанавливаются сульфидом, выполняя роль акцепторов его электронов, инактивируют сульфид. В инактивации сероводорода принимает участие и глюкуроновая кислота, образуя коньюгаты. Из печени коньюгаты выводятся рецепторзависимой экскрецией в желчные капилляры или кровь и далее - почками (Мецлер Д.,1980;Тиунов Л.А., Иванова В.А.,1988; Кольман Я., Рём К.,2000). В работах, выполненных с использованием сероводорода, меченого изотопом S35 (Gunina A.I.,1957; Curtis C.G. et al.,1972) было показано, что образующиеся сульфаты начинают выводиться с мочой уже через 15-20 минут. И основной путь выведения, как указывают авторы, только почечный. Однако мы показали, что при длительном воздействии сероводородсодержащей газовой смеси (1 месяц) в процессе детоксикации сероводорода образуются коньюгаты, экструзия которых происходит в желчные капилляры, что подтверждается морфологически - значительным возрастанием рабочей поверхности желчных капилляров, в которых увеличенные в размерах микроворсинки формируют в их просвете псевдомиелиноподобные структуры. Как по сосудистому, так и по билиарному краям гепатоцитов концентрируется
множество пиноцитозных пузырьков. К концу периода воздействия малых доз газовой смеси среди центролобулярных гепатоцитов увеличивается количество клеток с большим объемным классом ядер и двуядсриых, обладающих повышенной функциональной активностью и устойчивостью, как отмечают и в своих исследованиях Бродский В.А., Урываева И.В.(1981). По мнению Саркисова Д.С. (1981), Романовой Л.К. (1984) увеличение полиплоидных и двуядерных клеток - одна из форм проявления адаптации. Наши сведения расходятся с данными Кириллова О.И.(1973) о ядерном составе гепатоцитов крыс в условиях хронического воздействия неблагоприятных факторов (иммобилизация, плавание). Автор отмечает значительное повышение количества клеток с малым объемным классом ядер, но наши результаты совпадают с его данными по увеличению численности двуядерных клеток к концу хронического воздействия фактора (иммобилизация).
При воздействии средних доз сероводородсодержащей газовой смеси в течение 1 часа на протяжении 30 дней, а это не смертельные дозы и легко переносятся экспериментальными животными и персоналом на производстве, в клетках печени происходит кумуляция цитопатичсского эффекта. Это проявляется в следующем: а) в цитозоле функционирующих гепатоцитов накапливается значительное количество остаточных тел различного генеза; б) митохондриальный аппарат представлен как элементами с нормальной структурой, так и измененными формами; в) изменяется структура шероховатой ЭПС, расположенной вокруг ядра, она значительно обедневает рибосомами, что сказывается на синтезе циррулоплазмина - антиоксиданта крови, именно там, как утверждает Подымова С.Д.(1993), идет его синтез; г) остатки гликогена концентрируются вокруг крупных вакуолей; д) появляются крупные липидные капли, свидетельствующие о нарушении синтеза холина, который препятствует жировой инфильтрации гепатоцитов (Мецлер Д., 1980; Тучек С, 1981; Уэбб Л., 1996); е) около гепатоцитов и по ходу синусоидиых капилляров новообразуются коллагеновые волокна; ж) изменяется структура стенки капилляров, выражающаяся в дезорганизации фенестр, уменьшении количества микроворсинок в пространстве Диссе; з) снижается интенсивность включения 3Н-лейцина (Рис. 4), особенно в цитоплазму периферических гепатоцитов; и) увеличивается количество клеток, дающих положительные реакции на фрагментированную ДНК по
сравнению с этим же сроком воздействия малых доз газовой смеси-1, при р<0,05) ; к) снижается ИМЯ гепатоцитов (Рис.4). Кумулятивные изменения идут выборочно, то есть не во всех клетках сразу, что подтверждает их возрастную и функциональную гетероморфность.
Кумуляция цитопатического эффекта в печени сопровождается изменяющимися биохимическими показателями. Это касается уменьшения активности цитохрома Р-450, увеличения в сыворотке крови фруктозо-1-монофосфатальдолазы (с 0,5+0,01мкМ/мин. в мл до 2,0±0,15 мкМ/мин. в мл.
р<0,05). В паренхиме печени при этом сроке воздействия газовой смеси на 17,4% уменьшается содержание цитохромоксидазы ( с 25,34± 0,5 единиц активности в контроле до 20,94 ± 0,2 в опыте; различия достоверны, р< 0,05), при сохранении уровня сукцинатдегидрогеназы, свидетельствуя о деятельности компенсаторного пути дыхания.
Структурная реорганизация печени при месячном воздействии средних доз газовой смеси соответствует описанной Меерсоном Ф.З. (1981) в адаптационном процессе фазе изнашивания, когда способность генетического аппарата клеток оказывается исчерпанной, в результате снижается синтез РНК и белка, а гибель некоторых клеток приводит к активизации синтеза коллагеновых волокон и начальным этапам в дизадаптации.
Из представлений классической гистологии (Хлопин Н.Г., 1946; Заварзин А.А.,1953; Лазаренко Ф.М.,1959; Кнорре А.Г.,1971; Шахламов В.А., 1971; Клишов А.А.,1984) следует, что есть общие свойства ткани, характеризующие ее как тип, в зависимости от происхождения и взаимодействия образующих ее единиц, объединенных целым рядом признаков, и специальные - выделяющие клетку как узкоспециализированный и высокодифференцированный элемент, но подчиненный целям и задачам данной ткани. По нашим представлениям многочисленные функции гепатоцитов в печеночной дольке не привязаны к одной ее зоне, они по ней диссоциированы. Это согласуется с мнением исследователей, поддерживающих настоящую точку зрения (Куниский Д.Г.,1980; Дубовая Т.К. с соавт.,2003; Caulet T. et al.,1972; Hardonk M.J. et al.,1980), но они не согласуются с представлениями о строгой функциональной специализации клеток различных зон в дольках (Jungermann K.,Katz N.,1982). При гистохимическом выявлении гликогена в печени экспериментальных животных, находящихся на полноценном пищевом режиме, гепатоциты, дающие выраженную реакцию на гликоген, по нашим данным, располагались мозаично, независимо от зоны дольки. Результаты показывают, что все гепатоциты способны синтезировать и расщеплять гликоген, что согласуется с результатами исследований
Елецкого Ю.К.(1965), Richards W.L., Potter U.R. (1980),Teutsch H.F. (1981), Kudryavtscva M.V. et al.(1996). Спорные вопросы по зональной детерминированности гепатоцитов, приведенные в цитированных выше работах, не могут быть решены в пользу одного из представлений. Это зависит от вида выполняемой клетками функции. Наши исследования показали, что зональность в пределах долек существует. В печеночных дольках четко выделяются периферические и центролобулярные зоны, клетки которых отличаются разной интенсивностью включения лейцина, насыщенностью рибосомами, полисомами, числом ядерных пор в кариолемме. Эти показатели выше в пери портальных зонах. Более активное включение 3Н-лейцина гепатоцитами перипортальных зон также отмечает в своих исследованиях Le Bouton A.B.(1971). Нам представляется, что
узкоспециализированные гепатоциты располагаются в паренхиме долек диффузно, а подразделение дольки на зоны определяется выполнением общих, жизненно важных для всего организма реакций, таких как стресс и детоксикация. Анализ полученных результатов по включению 3Н-лейцина гепатоцитами (Рис.3, 4) после 2-х недельного воздействия малых и средних доз газовой смеси продемонстрировал увеличение этого показателя по всей дольке и, вместе с тем, обнаружил его количественную разницу в периферических и центролобулярных зонах. Наибольшее по сравнению с контролем увеличение интенсивности включения лейцина обнаружено у центролобулярных гепатоцитов. Это связано, по нашему мнению, с тем, что гепатоциты центральных зон выполняют еще и специфическую функцию для всего организма - биотрансформацию ксенобиотика, требующую дополнительного синтеза белков для процессов детоксикации, коньюгации, антиоксидантной системы. Стрессово-адаптационная реакция на воздействие фактора свойственна всем клеткам, и проявляегся как индивидуальный ответ каждой клетки.
Универсальный механизм приспособления клетки к изменяющимся условиям существования лежит в перестройке обмена веществ и энергетики, адекватно поддержанного структурной её перестройкой, и регулируется гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системой (Поленов АЛ., 1980; Акмаев И.Г.,1992; Стадников А.А.,1999). В литературе имеются сведения о наличии в цитолемме гепатоцитов рецепторов к гормонам передней доли гипофиза (соматотропному, кортикотропному), с помощью которых паренхима печени включается в регуляцию и коррекцию показателей гомеостаза организма. Надо полагать, что гепатоциты обладают разной чувствительностью к биологически активным факторам гуморальной регуляции. К такому выводу мы пришли, руководствуясь результатами более длительного (30 суток) воздействия средних доз
сероводородсодержащей газовой смеси. Результаты показали синхронное снижение кортикотропных аденоцитов, увеличение дегенерирующих форм клеток, снижение деятельности соматотропоцитов и снижение белок-синтезирующей активности преимущественно среди перипортальных гепатоцитов. Эти факты позволяют утверждать, что рецепторно-чувствительные к этим гормонам гепатоциты располагаются в перипортальных зонах. В данных условиях действия фактора деятельность клеток периферической части долек более связана с обеспечением стрессово-адаптационной реакции, а центролобулярная зона дольки- с обеспечением процессов биотрансформации. Последнее подтверждается более высокой интенсивностью включения ими 3Н - лейцина (Рис.4а), увеличением среди них числа двуядерных клеток до 5,7+0,9% по сравнению с контролем (1,35+0,5%) при р<0,05 на фоне стихания стрессовой реакции к концу месячного воздействия малых доз газовой смеси. Это согласуется с исследованиями Фактор В.И. с соавт. 0979), 1иодсгтапп К., Ка^ N.(1982).
Если при воздействии малых и средних доз газовой смеси изменения
в органах происходят постепенно, то картина изменений при кратковременных воздействиях больших доз газовой смеси наиболее четко демонстрирует точки приложения и цепь изменений в печени как основном органе биотрасформации ксенобиотика. Наши исследования показали, что при воздействии больших доз газовой смеси на первый план выходят нарушения микроциркуляции и внутриклеточная блокада переноса электронов в дыхательной цепи митохондрий, которая происходит сразу на завершающем этапе - на уровне расположения железосодержащих цитохромов и цитохромоксидазы. Это положение подтверждается падением активности цитохромоксидазы в печеночной паренхиме на 28 % при практически неизмененной активности сукцинатдегидрогеназы. Развивающаяся при этом гистотоксическая (биоэнергетическая) гипоксия и снижение синтеза АТФ отражаются на синтезе белков, показателем которого является активность включения 3Н-лейцина (Рис.5). В гепатоцитах снижается синтез белка. Ткани печени обеспечивают в экстремальных условиях сохранение гомеостаза организма на уровне совместимом с жизнью. В ходе эволюции эти свойства органа (иметь внутренние резервы) проявились в способности синтезировать и депонировать гликоген. Большие дозы газа активизируют в гепатоцитах утилизацию гликогена. Иногда гликоген конденсируется вокруг крупных вакуолей, подтверждая наличие процессов гликолиза. Из литературы известно, что гликоген в гепатоцитах может утилизироваться через цитратный, сукцинатдегидрогеназный и гликолитический циклы с образованием макроэргических молекул, необходимых в метаболизме (Мецлер Д., 1980; Кольман Я., Рём К.,2000). Активизация в клетках гликолиза приводит к накоплению в них лактата, повышению внутриклеточной концентрации ионов водорода и выходу лизосомальных гидролаз. Выход последних и активизация перекисного окисления липидов приводят к повреждению внутриклеточных структур. В этих условиях особенно страдают мембранные структуры в силу деградации в них фосфолипидов, что подтверждается выявленной нами гиперферментемией.
При гистотоксической (биоэнергетической) гипоксии, развивающейся при воздействии различных химических факторов, имеющей место и в наших условиях эксперимента, как отмечает в многочисленных работах и обобщающих своих статьях Лукьянова Л.Н. (1997,1999,2000), процесс нарушения тканевого дыхания начинается с I ферментативного комплекса и последовательно распространяется далее по дыхательной цепи в митохондриях. Полученные нами сведения дополняют схему развития гипоксии. При воздействии больших доз газовой смеси блокада переноса электронов происходит сразу на завершающем этапе - на уровне расположения цитохромоксидазы, о чем свидетельствует снижение показателей активности этого фермента по сравнению с показателями контрольных животных на 28,33%. В силу этого, как мы полагаем, структура митохондрий не успевает нарушиться, лишь некоторые из них
Рис. 5. Интенсивность включения Н-лейцина в цитоплазму центролобулярных и периферических гепатоцитов (а) и 3Н-тимидина ядрами гепатоцитов (б) при действии больших доз (850-900 мг/м1 по H2S) сероводородсодержащей газовой смеси двукратно по 20 мин с интервалом 24 часа.
По оси ординат: а - количество зерен восстановленного серебра на условную единицу площади; б - индекс меченых ядер в %о. По оси абсцисс- группы животных:
1 - контрольная группа; 2 - воздействие газовой смеси; 3 - воздсйавие газовой смеси +предварительное введение леакадина; 4 - воздействие газовой смеси +предварительное введение ноотропила; 5 - воздействие газовой смеси + 3 суток естественной реабилитации. *- различия с показателями контроля достоверны при р < 0,05
повреждаются. При видимой сохранности структуры митохондрий в гепатоцитах снижается ДНК-синтезирующая активность (Рис.5).
Понижение ДНК-синтерирующей и митотической активности при повышенной функциональной нагрузке, падающей на печень, очевидно является приспособительной реакцией, поскольку это позволяет поддерживать большее количество клеток в активном состоянии.
Исследования показали, что процессы адаптации при действии малых и средних доз газовой смеси, начавшиеся одинаково с метаболической активизации, далее приобретают дивергентный характер и в условиях действия средних доз смеси приводят к существенной кумуляции цитопатического эффекта и истощению резервов клеток, формируя базу для развития дизадаптации в изученных тканях. Ткани печени обладают по сравнению с легкими большей устойчивостью к действию аналогичного по силе фактора вследствие более мощных детоксицирующих, антирадикальных систем и наличия гликогена, обеспечивающего возможность действия энергообеспечения и детоксикации. Дизадаптивные изменения в одних гепатоцитах еще остаются компенсированными активным функционированием других клеток.
Структурно-функциональнаяреорганизация гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы при воздействии сероводородсодержащих
газовыхсмесей.
В формировании адаптационных реакций' тканей печени и легких принимает участие гипоталамо-гипофизарный комплекс, который был изучен нами с целью выявления коррелятивной связи между его структурной реорганизацией и изменениями в исследуемых органах. Как известно, в гипоталамической области мозга сконцентрированы высшие интегративные и регуляторные центры, осуществляющие контроль над вегетативными функциями организма. Известно также, что непосредственное отношение к регуляции адаптационных реакций организма имеют пептидэргические ИСК из супраоптического и паравентрикулярного ядер, которые продуцируют нейрогормоны: окситоцин, вазопрессин и другие нейропептиды (Данилова О.А., Савченко О.Н.,1981; Черниговская Е.В. с соавт.,1988; Гоуфман Е.И.,1990; Акмаев И.Г., Горбатюк О С, 1991; Данилова О.А., 1993). Наши исследования показали, что, несмотря на нейротропность сероводородсодержащей газовой смеси (Абрамова Ж.И., Черный З.Х.,1977; Тризно Н.Н. с соавт.,1991; Солнышкова Т.Г., Шахламов В.А., 2003; Rciffcnstein R.J. ct al., 1992), малые дозы газовой смеси продолжительностью воздействия 14 дней стимулируют деятельность клеток супраоптических ядер гипоталамуса, что подтверждается их структурно-функциональной характеристикой: в них повышается интенсивность включения 3Н-лейцина с 64,0±0,25 зерен восстановленного серебра на условной единице площади в контроле до 93,0±0,7 зерен в опыте при р<0,05. Интенсификация секретообразования идет синхронно с
ускорением его вывода, что подтверждается интерференцией фаз секреторного цикла в нейросекреторных клетках. Активизируется транспортировка нейрогормонов в заднюю долю гипофиза и вывод их в капилляры. Это также подтверждается структурной характеристикой элементов нейрогипофиза, в котором в 4 раза уменьшается число нейросекреторных окончаний, находящихся в фазе истощения ( с 5,9+0,2 % в контроле до 1,5±0,2 %, р<0,05 при 2-х недельном воздействии газовой смеси). Наши результаты подтверждают уже имеющиеся в литературе сведения о структурном эквиваленте реакции нейрогипофиза при стрессе (Акмаев И.Г.,1981; Полякова Н.Д.,1987; Стадников А.А., Шевлюк Н.Н.,1996; Стадников А.А.,2001). Однако наиболее существенной оказалась реакция эпителия передней доли гипофиза, которая выявила особенность цитологического ответа на данное воздействие.
Сведения по реакции аденоцитов передней доли гипофиза на сероводородсодержащую газовую смесь различной концентрации получены нами впервые. Показано, что на малые дозы
сероводородсодержащего газа продолжительностью в 14 и 30 дней реагируют все виды клеток, включая группу дегранулированных аденоцитов. Этот факт свидетельствует, что в регуляции их деятельности принимают участие комплекс ядер гипоталамуса, подтверждая уже имеющие сведения Акмаева И.Г.(1981), Стадникова А.А.(1999). Однако реакция клеток различна. Если гонадотропные аденоциты снижают свою деятельность и уменьшается их процентное содержание, то соматотропоциты, сохраняя свое количественное присутствие, деятельность свою усиливают. Из литературы известно (Большакова Т.В., Володина Е.П., 1981; Поленов А.Л., 1985; Стадников А.А., 1999; Schiгasawa N. et а1., 1985), что они представлены двумя видами клеток (темные и светлые), по-разному реагирующими на специфические факторы. В наших условиях при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси реакцией отвечали оба вида клеток, что позволяет думать об их роли в регулировании какой-то общей жизненно важной функции. Соматотропный гормон является ключевым звеном в механизме регуляции синтеза белка в клетках (Алешин Б.В., 1979; Большакова Т. В., Володина Е.П.,1981; Стадников А.А.,1999). Полученные нами результаты показывают синхронность активизации соматотропных клеток с интенсивностью включения лейцина гепатоцитами и реснитчатыми клетками бронхов при двухнедельном сроке воздействия газовой смеси. Число адренокортикотропных клеток при этом сроке воздействия малых доз газовых смесей увеличилось с 10,6±0,9% в контроле до 17,7+0,5% в опыте при р< 0,05, подтверждая активизацию их деятельности. Если учесть уже известную их роль в формировании стрессово-адаптационных реакций (Акмаев И.Г.,1981; Меерсон Ф.3.,1986; Науменко Е.В.,1994; Стадников А.А., Шевлюк Н.Н.1996), то полученные нами результаты подтверждают общность реакции на повреждающие факторы, в том числе и на сероводород. Однако мы обнаружили и особенность цитологического ответа. Так же, как и выше
указанные аденоциты при всех уровнях концентрации H2S реагируют и лактотропные клетки. Их количество увеличивается в 4 раза. В литературе имеются сведения (Стрижков B.C., 1986,1989), что их гормон обладает антистрессорным эффектом и влияет на клубочковую и пучковую зоны коры надпочечников. Однако механизм избирательного вовлечения этих клеток в реакцию нам не ясен.
При продолжительном воздействии средних доз
сероводородсодержащей газовой смеси в супраоптических ядрах (СОЯ) гипоталамуса происходит увеличение числа дегенерирующих
нейросекреторных клеток (с 2,8+0,2 % в контроле до 13,0±1,1% в опыте) и начинается снижение включения 3Н-лейцина. Но интенсивность включения лейцина еще остается выше по сравнению с контрольными животными. В отличие от клеток СОЯ, еще активно работающих, в задней доле гипофиза изменения оказываются более существенными. Они связаны с капиллярной сетью, активизацией глии и депонированием нейрогормонов, с последующей лизосомальной утилизацией нейросекрета активизированной глией. В наших условиях опытов капилляры в задней доле гипофиза расширяются. В сосудах наблюдается стаз форменных элементов, агрегация тромбоцитов и происходит блокада (или существенное снижение) вывода секрета в кровяное русло.
По структурным характеристикам нейрогипофиз снижает свою экскреторную активность. Возможно, что именно снижение выведения вазопрессина является причиной снижения ДНК-синтезирующей активности гепатоцитов, у которых к нему есть рецепторы (Francoviila A. et al, 1993). Активизация вазопрессином этих рецепторов, по сведениям названных авторов, влияет на переход гепатоцитов из периода G0 В G1.
Процесс нарушения выведения секрета нейрогипофизом в наших условиях опытов сопровождается существенными изменениями и в передней доле гипофиза. Среди клеток этой доли гипофиза уменьшается число адренокортикотропоцитов до 7,5±0,2% по сравнению с контролем 10,6±0,4% (р<0,05). В передней доле гипофиза угнетается деятельность соматотропных аденоцитов, что коррелирует с изменениями в печени, где снижается синтез белка преимущественно в периферических гепатоцитах. В реснитчатых клетках эпителия дыхательных путей это уменьшение не столь значительно. Среди тиреотропоцитов появляются клетки типа «тиреоидэктомии». Возникновение их Войткевич А.А., Дедов И.И.(1972), Алешин Б.В.(1974) связывают с чрезмерной функциональной нагрузкой, падающей на клетки. Продолжительное (до 30 дней) воздействие средних доз смеси приводит к угасанию деятельности соматотропоцитов, уменьшению числа кортикотропоцитов, формированию клеток типа «тиреоидэктомии», увеличению дегенерирующих элементов на фоне увеличенных в числе ( с 1,1 ±02% в контроле до 4,9±0,2% в опыте при р<0,05) активно функционирующих лактотропоцитов.
В регуляции стрессорно-адаптационной реакции в тканях легкого и печени при действии сероводородсодержащего газа принимает участие весь гипоталамо-гипофизарный комплекс. Инициация процесса регуляции начинается с реакции ядер гипоталамуса, а завершается ответом аденоцитов передней доли гипофиза. Структурно-функциональные изменения в органах при длительном воздействии (1 месяц) средних доз газовой смеси свидетельствует о том, что во всех исследуемых органах при данном сроке воздействия происходит кумуляция цитопатического эффекта. Структурные изменения разной степени выраженности, происходящие в гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системе, приводят к нарушению регуляции процессов адаптации в печени и легком, что усугубляет кумулирующий эффект сероводородсодержащей газовой смеси и приводит к начальным проявлениям истощения и дизадаптации в органах.
Из многочисленных исследований, посвященных вопросам гипоксии, следует, что нарушения митохондриального окисления, имеющие место в клетках при воздействии сероводородсодержащих газов, приводит к угнетению сопряженного фосфорилирования и снижению АТФ, что снимает тормоз с ключевого фермента гликолиза - фосфофруктокиназы, активизирующей гликолитические процессы, частично компенсирующие недостаток АТФ, но последующее «закисление» клеток лактатом, активизирует выход лизосомальных гидролаз (Лукьянова Л.Н., 1997,1999,2000; Оковитый СВ., Смирнов А.В.,2001). Структурно-метаболические нарушения в гепатоцитах и эпителиоцитах легких, вызванные действием сероводородсодержащего газа, показали
аналогичность происходящих процессов. В тканях печени увеличивается содержание и активность сукцинатдегидрогеназы (при снижении
цитохромоксидазы), увеличивается активность лактатдегидрогеназы, и в крови обнаруживается гиперферментемия, свидетельствующая о
нарушении структуры мембран. Особенно это касается митохондрий. В эпителиоцитах воздухоносных путей, так же как и гепатоцитах происходит повреждение митохондрий, активизация лизосомального аппарата и гладкой ЭПС, увеличение количества везикул, располагающихся вдоль плазмалемм клеток, с помощью которых происходит, по данным Авцына А.П., Шахламова В.А. (1971), Шахламова В.А. (2003), «штопка» поврежденных участков плазмалеммы, что является одной из форм защитной реакции. Процессы дизадаптации возникают вначале на субклеточном, клеточном, а затем и на тканевом уровнях.
Обобщая полученные нами факты, анализируя их и сопоставляя с данными научной литературы, мы в концептуальном плане прилагаем ниже следующие схемы структурно-метаболических изменений висцеральных органов и систем при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей (Схема 1) и механизма воздействия на клеточные структуры больших доз газовой смеси (Схема 2).
Схема 2
Механизм воздействия на клеточные структуры сероводородсодержащей газовой смеси (850-900 мг/м3 по H2S двукратно по 20 минут с интервалом в 24 часа).
Коррекция возникающих патологических изменений при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей.
Для коррекции изменений, возникающих от воздействия сероводородсодержащих газовых смесей (согласно выявленным точкам его приложения - блокирование цитохромоксидазы и развитие гистотоксической гипоксии, активизации процессов радикалообразования, активизации образования недоокисленных продуктов), а также для профилактики отклонений в показателях гомеостаза клеток, тканей, органов и систем, нами были изучены более 20 медикаментозных средств, обладающих широкими адаптогенными свойствами, антигипоксантов, антиоксидантов, иммуномодуляторов, витаминных комплексов и антидотов (милдронат, гипоксен, семакс, ноотропил, цитохром С, глутатион, лактат железа,
перфторан, железосодержащие комплексонаты, леакадин, унитиол,
метиленовая синь и другие). Мы остановили свой выбор на ниже перечисленных препаратах, использование которых в условиях проведенного экспериментального исследования оказало лучший корригирующий эффект на структурно-биохимические показатели исследуемых органов.
В качестве коррегирующего средства при воздействии малых доз газовой смеси нами использован аекол. Известно, что аекол - комплексный витаминный препарат (Машковский МД., 2002) является эффективным антиоксидантом, снижающим окислительные процессы в митохондриях (Шольц К.Ф. с соавт., 1974). Кроме того входящий в состав витамин А, усиливает устойчивость эпителиальных барьеров бронхов и стимулирует их репаративную регенерацию (Киньябулатова К.З., 1980; Неверов И.В., 2001), стабилизирует мембраны клеток, а в мембранах комплекса Гольджи выполняет роль тригера, включая целый каскад реакций (Душейко А.А., Халмурадов А.Г., 1986) Структурно-метаболические показатели тканей печени и легких при использовании аекола нормализовались или приближались к показателям контрольных животных. Это касается показателей включения 3Н лейцина и 3Н - тимидина (Рис.1, 3), уровня ферментов антирадикальной защиты (каталаза и супероксиддисмутаза) и ферментов свидетельствующих о стабилизации мембран клеток (фруктозо-1-монофосфатальдолаза). Локального отека элементов аэрогематического барьера при его применении не выявляется. Увеличивается относительная объемная плотность осмиофильных пластинчатых телец в альвеолоцитах II, свидетельствующая о повышении их секреторной активности. Положительный эффект аекола отмечают Айрапетянц М.Г. с соавт. (2000) при его использовании его в условиях стресса в эксперименте на крысах. Нормализацию показателей перекисного окисления липидов, состояния осмиофильных пластинчатых телец в альвеолоцитах II типа и ультраструктуры аэрогематического барьера при применении компонентов аекола после хирургического лечения ишемической болезни сердца отмечают Гончаров Ю.В. с соавт. (1996).
В ходе воздействия средних доз газовой смеси нами использован семакс. Это - синтетическое пептидное соединение, содержащее 7 аминокислотных остатков, входящих в молекулу адренокортикотропного гормона (Машковский М.Д.,2002), оказывает эффект согласно своему назначению, как регулятора адаптогенной реакции. Он повышает устойчивость организма к гипоксии (Каплан А.Я. с соавт.,1992; Ашмарин И.П. с соавт.,1997). Результаты, полученные нами при его использовании, подтверждают сведения названных выше исследователей. Структурные и биохимические показатели исследуемых эпителиальных барьеров (состояние клеточных компартментов, активность включения 3Н- лейцина и 3Н -тимидина (Рис.2, 4), активность цитохромоксидазы, уровень ферментов антирадикальной защиты - каталазы и супероксиддисмутазы, фермента фруктозо-1-монофосфатальдолазы) нормализовались или приближались к показателям контрольных животных.
При воздействии больших доз газовой смеси нами использован леакадин, предназначенный для коррекции иммунологического статуса в организме (Машковский М.Д.,1994), но, по нашим данным, он взаимодействует непосредственно с сероводородом, т.е. выполняет функцию антидота. В условиях «in vitro» при его взаимодействии с сульфидом натрия в растворе образуется нейтральная сера и амид цистеин - вещество безвредное для организма. Как известно, глутатион, играющий в клетках важнейшую роль в детоксикации ксенобиотиков, состоит из остатков трех аминокислот, в том числе цистеина (Мецлер Д., 1980; Тиунов Л.А., Иванова В.А.,1988). На основе цистеина Ogata К., Sakave Т. (1989) создали гепатопротектор от отравлений четыреххлористым углеродом. Нам представляется, что механизмы взаимодействия созданного авторами препарата и леакадина, несмотря на различие ксенобиотиков, схожи. Леакадин оказал наилучшее корригирующее воздействие на структурно-функциональные показатели печени и легких. При использовании препарата происходит нормализация интенсивности включения 3Н - лейцина гепатоцитами. В цитоплазме увеличивается количество свободных рибосом, подтверждая восстановление в клетках пластических процессов. Дестабилизация мембран гепатоцитов значительно снижается, что подтверждается уменьшением в сыворотке крови уровня фруктозо-1-монофосфатальдолазы. Содержание каталазы в тканях печени и легких нормализуется. Использование леакадина уменьшает развитие повреждений в клетках и поддерживает уровень цитохромоксидазы, обеспечивающий сохранение жизни, при воздействии больших доз сероводородсодержащей газовой смеси. Отек элементов аэрогематического барьера встречается крайне редко. Однако среди элементов межальвеолярных перегородок увеличивается количество плазмоцитов, макрофагов и лимфоцитов, что, возможно, связано с особенностями действия леакадина, как иммуномодулятора.
Использованный в работе ноотропил так же дает положительный
эффект при воздействии больших доз газовой смеси. Это средство не взаимодействует с дестабилизирующим фактором, а эффективность его использования связана с уменьшением патогенных последствий от воздействия сероводородсодержащего газа. Как следует из литературы (Лещинский Л.А. с соавт.,1987; ВоронинаТ.А.,1991; Машковский МД.,2002), препарат улучшает реологические свойства крови, уменьшает гипоксию тканей, сосудистую проницаемость и способствует подключению компенсаторных путей энергообеспечения. Наши сведения не только подтверждают это, но и дополняют их. Так использование ноотропила сохраняет больший процент активной цитохромоксидазы, увеличивает синтез белка и фосфолипидов в мембранах, поэтому повреждение их уменьшается. Последнее подтверждается уменьшением выхода клеточных ферментов в кровь. При использовании ноотропила отмечается накопление гликогена в цитозоле гепатоцитов, идет активный процесс новообразования митохондрий, сосудистые изменения не выражены, сладжирования эритроцитов и агрегации тромбоцитов не происходит. Это согласуется со сведениями литературы (Воронина Т.А.,1991; Машковский М.Д.,2002). Использование ноотропила улучшает структуру реснитчатого эпителия, предотвращая появление локальных отторжений ресничек. Показатели белоксинтезирующей активности реснитчатых клеток и ДНК-синтезирующей активности эпителиального пласта бронхов приближаются к контрольным. Локальный отек элементов стенки альвеол встречается крайне редко. Средство ценно и в профилактическом режиме.
Таким образом, структурно-функциональные изменения в исследуемых органах, несмотря на начинающиеся процессы дизадаптации при продолжительных воздействиях сероводородсодержащей газовой смеси, еще можно корригировать с помощью своевременной естественной реабилитации и предложенных медикаментозных средств.
ВЫВОДЫ
1. Воздействия на организм сероводородсодержащих газовых смесей разной концентрации и длительности вызывают развитие ответных реакций, носящих системный характер и происходящих как в органах поступления (легкие) и биотрансформации (печень), так и регуляции (гипоталамо-гипофизарный комплекс).
2. Воздействия малых (10 мг/м3 по Н^) и средних (100 мг/м3 по Н^) доз сероводородсодержащей газовой смеси продолжительностью 2 недели вызывают одинаковое развитие комплекса защитно-приспособительных реакций, проявляющихся стимуляцией метаболических процессов в гепатоцитах и специализированных эпителиоцитах воздухоносных отделов легких, подтверждаемое динамикой структурно-функциональных показателей (повышение белоксинтезирующей и ДНК-синтезирующей активности, увеличение количества свободных рибосом на условной единице площади цитоплазмы, увеличение активности ферментов антирадикальной защиты - каталазы и супероксиддисмутазы).
3. При действии малых (10 мг/м3по Ы28) и средних доз (100 мг/м3 по Ы28) сероводородсодержащего газа продолжительностью 30 дней выявляется разная функциональная значимость клеток зон в печеночной дольке: периферическая зона в большей степени связана со стрессовой реакцией, функция биотрансформации ксенобиотика осуществляется преимущественно клетками центролобулярной зоны, о чем свидетельствует сохраняющаяся повышенная белоксинтезирующая способность гепатоцитов этой зоны и увеличение в ней количества двуядерных клеток к концу срока воздействия.
4. Длительные воздействия средних доз газа (30 дней) приводят к кумуляции цитопатического эффекта и появлению начальных признаков дизадаптации, проявляющейся в печени снижением интенсивности включения гепатоцитами 3Н-лейцина, более выраженной в периферической зоне долек, редукцией белоксинтезирующего аппарата, накоплением в цитозоле ламеллярных тел, измененных митохондрий, фагосом, крупных, везикул, уменьшением ДНК-синтезирующей способности, увеличением числа клеток, дающих положительную реакцию на фрагментированную ДНК, активизацией процессов фибриллообразования.
5. В эпителиальных тканях легких при продолжительном воздействии (30 дней) средних доз газовой смеси (100 мг/м3 по Ы28) кумуляция цитопатического эффекта приводит к снижению ДНК-синтезирующей способности клеток эпителиальной выстилки бронхов. В реснитчатых клетках образуются крупные везикулы на месте бывших митохондрий, в нейроэндокринных клетках пласта нарушается выведение секрета. В респираторном отделе, наряду с локальными повреждениями элементов аэрогематического барьера, изменения возникают в более устойчивой популяции клеток - альвеолоцитах II типа в виде десквамации отдельных клеток, появлении клеток с пикнотизированными ядрами.
6. Развитие кумулятивных изменений в эпителиях легких и печени при воздействии средних доз газа продолжительностью 30 дней, коррелирует с изменениями в гипоталамо-гипофизарном комплексе: в супраоптических ядрах гипоталамуса увеличивается число дегенерирующих клеток, уменьшается количество активно функционирующих клеток; в нейрогипофизе блокируется высвобождение нейрогормонов и активизируется глия; в аденогипофизе возрастает число дегенерирующих клеток, ингибируется деятельность соматотропоцитов (преобладают клетки с редуцированным комплексом Гольджи, уменьшается содержание гранул, появляются крупные фаголизосомы), уменьшается число кортикотропоцитов, возрастает в 4 раза количество лактотропоцитов.
7. При воздействии больших доз газовой смеси (850-900 мг/м3 по Ы28) в реснитчатых клетках эпителиальной выстилки бронхов происходят локальные отторжения ресничек, повышается ДНК-синтезирующая способность клеток. В респираторном отделе развиваются процессы
локального отека, микроклазматоза в альвеолоцитах I типа, повышается функциональная активность альвеолоцитов II типа.
8. При действии больших доз газовой смеси (850-900 мг/м3 по И28) в гепатоцитах происходит исчезновение гликогена (как субстрата гликолиза и детоксикации), значительное снижение цитохромоксидазы, сохранение сукцинатдегидрогеназного пути энергообеспечения, снижение ДНК- и белок-синтезирующей активности, появление капель липофусцина. Структура митохондрий сохранена.
9. Основными повреждаемыми компартментами в клетках при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей являются митохондрии. Степень повреждения митохондрий определяется концентрацией и длительностью воздействия фактора. Длительные (30 дней) воздействия средних доз газовой смеси вызывают более значительное их повреждение в силу последовательного и полного выключения ферментов дыхательной цепи митохондрий, начиная с 1-го ферментативного комплекса, о чем свидетельствует повышение восстановленной формы НАД (никотинамидадениндинуклеотида) - НАДН. При действии больших доз газа блокируется заключительная группа ферментов дыхательной цепи митохондрий - цитохромоксидаза, что объясняет меньшие структурные изменения в органеллах.
10. Использование витаминного комплекса с антиоксидантными свойствами - аекола, веществ с адаптогенными и сосудорегулирующими возможностями - семакса и ноотропила, леакадина, обладающего свойствами антидота, приводит к существенному улучшению структурно-метаболических показателей клеток эпителиальных барьеров легких и печени, что обосновывает возможность эффективной коррекции начинающихся патологических изменений, как основы предупреждения процессов дизадаптации.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Структурно-функциональная характеристика эпителиального барьера воздухоносных путей дыхательной системы в условиях эксперимента. - В кн.: Эпителий и соединительная ткань в нормальных, экспериментальных и патологических условиях. —Тюмень.-1983.- С.112-113 (соавт. Володина Е. П., Юрикова Е. Н.).
2. Изучение реакции организма на комплекс техногенных факторов завода по переработке газа с высоким содержанием серы и выработка мероприятий по защите от вредных факторов производства. - В кн.: Компенсаторно-приспособительные механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте.- Тюмень,-1984.- С.97-98 (соавт. Володина Е. П., Стадников А. А., Шевлюк Н. Н., Юрикова Е. Н., Игнатова Т. Н., Валов С. Д.).
3. Структура эпителиального барьера воздухоносных путей в условиях газоперерабатывающего производства. - Депонировано в ВИНИТИ- 1985.-№7255-В.- С. 161-165 (соавт. Володина Е.П., Юрикова Е, Н.).
4. Функциональная морфология эпителиального барьера воздухоносных путей при воздействии внешней среды.- В кн.: Актуальные вопросы пульмонологии. Морфологические критерии дизадаптации дыхательной системы к факторам внешней среды. - Часть1.- Благовещенск.- 1985.- С.87-89 (соавт. Володина Е. П.).
5. Структурно-функциональные изменения нейросекреторных клеток гипоталамуса и мотонейронов спинного мозга при действии химических факторов малой интенсивности. - В кн.: Морфологические науки практической медицине и биологии.- Омск.- 1986,- С.21-22 (соавт. Володина Е.П., Митрофанова М. Ф.).
6. Морфо-функциональная основа адаптации организма к комплексу факторов газоперерабатывающего производства.- В кн.: Материалы I съезда физиологов Сибири.- Новосибирск.- 1986.- С.76 (соавт. Володина Е. П., Васильков В. Н.).
7. Функциональная морфология эпителиальных барьеров при воздействии неблагоприятных факторов.- В кн.: Материалы X Всесоюзного съезда АГЭ.- Полтава,- 1986.-С. 77 (соавт. Володина Е. П., Алемасова Г. М.).
8. Реакция нейросекреторных клеток супраоптических ядер на факторы газоперерабатывающего производства.- В кн.: Материалы III Всесоюзной конференции «Эндокринная система организма и вредные факторы внешней среды»,- Ленинград.- 1987.- С.48 (соавт. Володина Е.П.).
9. Реакция функционально-сопряженных органов в процессе адаптации к факторам внешней среды.- В кн.: Тезисы докладов III Всесоюзной конференции по нейроэндокринологии. -Ленинград.- 1988.- С. 55 (соавт. Володина Е. П., Мамотенко С. И.).
10.0 взаимосвязи структурно-функциональных изменений в эпителиальных тканях и адренергической медиации, выявленной в эксперименте при действии производственных факторов газзавода.- В кн.: Неотложные состояния, возникающие при воздействии компонентов газового конденсата Астраханского месторождения, их профилактика и лечение. - Саратов.- 1989,- С. 37-42 (соавт. Володина Е. П.).
11. Влияние факторов газоперерабатывающего производства на организм и реабилитационные меры. - В кн.: Неотложные состояния, возникающие при воздействии компонентов газового конденсата Астраханского месторождения, их профилактика и лечение.- Саратов.- 1989.- С. 42-44 (соавт. Мангушев Р.И., Луда А.А., Юрикова Е.Н.).
12. Влияние производственных условий газоперерабатывающего завода на биосистемы организма.- В кн.: Медико-биологические аспекты экологических проблем Астраханского газового комплекса. - Астрахань.-1989.- С. 21-24 (соавт. Володина Е. П., Аршавская Т. В., Мамотенко С. И., Бочановский В. А., Юрикова Е. Н.).
13. Динамика морфо-функциональных показателей эпителиальных барьеров организма при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды.- В кн.: Эпителий и соединительная ткань в нормальных, экспериментальных и патологических условиях. - Тюмень.-1990.- С.292-293 (соавт. Володина Е.П., Мамотенко СИ.).
14. Структурные основы реакции эпителиальных барьеров воздухоносной системы и печени на воздействие факторов разной интенсивности. - В кн.: Материалы II съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока.- Омск.- 1995.-С. 356-357.
15.0 возможностях коррекции клеточного гомеостаза в печени при действии природного сероводородсодержащего газа. В кн.: Компенсаторно-приспособительные механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте. - Тюмень.- 1996.- С.231-232 (соавт. Володина Е. П., Поляков С. А., Матушкина Т.Г.).
16. Морфо-функциональная характеристика адаптационных процессов в эпителиальных барьерах печени и легких при действии неблагоприятных факторов в условиях эксперимента. - В кн.: Вопросы оперативной микрохирургии и микрохирургической анатомии. Материалы Всероссийской научной конференции. - Оренбург.-1997.-С. 117 (соавт.Кучер В.).
17. Структурно-функциональная реорганизация эпителиев печени и легких в условиях воздействия дестабилизирующих факторов,- В кн.: Закономерности морфогенеза и регуляция тканевых процессов в нормальных, экспериментальных и патологических условиях,- Тюмень,-
1998.- С. 112 (соавт. Спирин В. П., Поляков С. А.).
18. Прогноз биологии развития потомства при воздействии серосодержащими газами. // Морфология.- 1998.-Т. 113.- №3.- С.32 (соавт. Володина Е. П., Тягненко В.А., Поляков С. А.).
19. Биомониторинг как инструмент контроля и прогноза экологического воздействия на организм //Газовая промышленность.- 1998.-№3.- С. 65-67 (соавт. Тягненко В. А., Володина Е.П., Поляков С. А.).
20. Морфо-функциональные особенности детоксицирующей функции печени при воздействии дестабилизурующих факторов.- В сб. научных трудов к 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР проф. В. Г. Елесеева.- Москва.- 1999.-С. 161-162. (соавт. Поляков С. А.).
21. Особенности реакции альвеолярных макрофагов и клеток Купфера на воздействие дестабилизирующих факторов.- В кн.: Экспериментально-гистологический анализ соединительных тканей и крови. -Санкт-Петербург.-
1999.- С.66. - '
22. Методический подход к коррекции гомеостаза некоторых отделов мозга и паренхиматозных органов при действии дестабилизирующих факторов.- В кн.: Материалы II съезда Международной ассоциации патологоанатомов. Москва .-2000.-С.195-196 (соавт. Матушкина ТТ.).
23. Морфо-биохимические основы деятельности гематоэнцефалического, аэрогематического барьеров и эпителия печени при воздействии
сероводородсодержащего газа.- В кн.: Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза человека в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье населения. Астрахань,- 2000.-С. 267 (соавт. Матушкина Т. Г., Володина Е. П.).
24. Особенности структурной реорганизации легкого при воздействии дестабилизирующих факторов. //Морфология.- 2000.- № З.-С. 97 (соавт. Поляков С. А., Соломатова Т. В.).
25. Ультраструктурная и биохимическая реорганизация гепатоцитов при воздействии сероводородсодержащего газа. - В кн.: Материалы VI Всероссийской конференции по патологии клетки.- Москва.- 2000.- С. 10-11.
26. Structural bases of activity haematoencephalyc, aerohaematyc of barriers and epithelium of a liver at influence sulphurhydrogenconstents of gas. -In.: International congress "Anthropology 2000"(Bydgoszcz, Poland).Sofia:Scripta periodica.- 2000.- №2.- P.240 (al. Matushkina Т.Н., Shahlamov V.A.).
27. Особенности реактивности слизистой оболочки воздухоносных путей при воздействии факторов внешней среды. //Российская ринология.- 2001.-№ 2.- С. 105 (соавт. Шульга И.А.).
28. Структурные показатели барьерной деятельности эпителиальных тканей внутрилегочных бронхов и альвеол при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси.- В кн.: Среда обитания и здоровье населения. - Оренбург.- 2001.- Т.2.- С.93-95 (соавт. Ермолаев А.Н.).
29. Структурная реорганизация эпителиальных тканей легких при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси.- В кн.: Материалы Всероссийской конференции «Экология и здоровье в XXI веке».- Ульяновск.-2001.- С. 132-133 (соавт. Иштерякова. А. Р.).
30. Ультраструктурная реорганизация больших (гранулярных) эпителиоцитов (альвеолоцитов II типа) при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси.- В кн.: Морфологические основы гистогенеза и регенерации тканей.- Санкт-Петербург.- 2001.- С.67.
31. Структурно-функциональные изменения гепатоцитов при воздействии малых доз сероводородсодержащей газовой смеси. В кн.: Сборник трудов III научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа,- Оренбург,- 2002.- С.309-311 (соавт. Черемисин А.Е.).
32. Морфо-функциональная характеристика клеточных элементов трахеобронхиальной системы при воздействии дестабилизирующих факторов.//Морфология.- 2002,- Х22-3.-С.74. (соавт. Козлова А. Н.).
33. Структурная реорганизация альвеолярного эпителия при воздействии дестабилизирующих факторов. //Морфология.- 2002,- №2-3.- С. 127 (соавт. Козлова А. Н.)
34. Структурная реорганизация воздухоносных и респираторных отделов легких при воздействии неблагоприятных факторов воздушной среды. //Вестник Оренбургского государственного университета.-2ООЗ.-№1.-С. 66-69 (соавт. Завалеева СМ., Стадников А.А.).
35. Эффективность оздоровления промперсонала на сероводородопасных производствах.- В кн.: Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство. Материалы межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья.- Оренбург.-2003.- С. 212-215. (соавт. Володина Е.П., Цирульникова Н.В., Фоменко А.В., Новиков И.В.).
36. Структурно-биохимическая реорганизация печени при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси. // Морфология.- 2003.- №4.- С.84-87 (соавт. Шахламов В.А., Стадников А.А., Солнышкова Т.Г.).
37. Ультраструктурная реорганизация клеток Клара при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси.// Морфология.-2003.-№5.- С.67.
38. Структурная реорганизация покровного эпителия воздухоносных и респираторных отделов легких при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси. // Морфология.-2003.-№5.- С. 20-23.
39. Корреляционная связь между структурными изменениями в гипоталамо-гипофизарном комплексе и в печени при воздействии дестабилизирующих факторов. В кн.: Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии. Гистогенез и регенерация тканей. - Санкт-Петербург.-2004.- С.46-48 (соавт. Семченко Ю.П., Черемисин А.Е.).
Изобретения по теме диссертации:
1. Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащим газом. //Патент на изобретение №2124891 от 20.01.99.- Бюлл. №2. (соавт. Дедиков Е. В., Тягненко В. А., Володина Е. П., Поляков С. А.).
2. Средство индивидуальной защиты на сероводородопасных производствах. //Патент на изобретение № 2135140 от 27.08.1999.- Бюлл. №24. (соавт. Володина Е. П., Гераськин В. И., Дедиков Е. В., Тягненко В. А., Поляков С. А., Орехов Н. М., Струевич А. В.).
ЛР № 063109 от 04.02.1999 г. Отпечатано 21.09.2004 г. Усл. печ. листов 2,63. Заказ № 2074. Тираж 100 экз.
ООО «Агентство «Пресса» г. Оренбург, ул. Комсомольская, 45 тел.: 29-22-22
„1.7.9.8?.
РНБ Русский фонд
2005-4 14798
Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Полякова, Валентина Сергеевна
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Структурно-функциональная характеристика эпителиев легких и печени при воздействии неблагоприятных факторов.
1.1. Морфо-функциональные особенности многорядного реснитчатого эпителия воздухоносных путей.
1.2. Регенерация эпителия воздухоносных путей.
1.3. Структурная организация клеток эпителиальной выстилки альвеол.
1.4. Морфофункциональная характеристика эпителиальных структур воздухоносных путей и паренхимы легкого при воздействии неблагоприятных факторов.
1.5. Зональная структурная гетерогенность паренхимы и стромы печени в норме.
1.6 Регенеративные потенции гепатоцитов различных зон печеночной дольки.
1.7 Печень как орган биотрансформации ксенобиотиков.
1.8 Механизм действия сероводорода, как патогенного фактора, возможности коррекции возникающих патологических изменений.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Структурно-функциональная реорганизация эпителия печени при воздействии малых доз ( 10 мг/м3 по Н28) сероводородсодержащей газовой смеси, коррекция возникающих патологических изменений.
3.2. Структурно-функциональная реорганизация эпителия печени при воздействии средних доз (100 мг/м3 по Н28) сероводородсодержащей газовой смеси, коррекция возникающих патологических изменений.
3.3. Структурно-функциональная реорганизация эпителия печени при воздействии больших доз (850-900 мг/м3 по Н28) сероводородсодержащей газовой смеси, коррекция возникающих патологических изменений.
3.4. Структурная реорганизация гипоталамо-гипофизарного комплекса при воздействии малых (10 мг/м3 по Н28) и средних доз (100 мг/м3 по Н28) сероводородсодержащей газовой смеси.
3.5. Структурно-функциональная реорганизация эпителиальных барьеров легких при воздействии малых доз (10 мг/м3 по Н2Э ) сероводородсодержащей газовой смеси, коррекция возникающих патологических изменений.
3.6. Структурно-функциональная реорганизация эпителиальных барьеров легких при воздействии средних доз (100 мг/м3 по Н28) сероводородсодержащей газовой смеси, коррекция возникающих патологических изменений.
3.7. Структурно-функциональная реорганизация эпителиальных барьеров легких при воздействии больших доз (850-900 мг/м3 по Н28) сероводородсодержащей газовой смеси, коррекция возникающих патологических изменений.
Введение Диссертация по биологии, на тему "Структурно-функциональная реорганизация эпителия легких и печени при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей"
В настоящее время остро стоят вопросы сохранения здоровья и выживания людей в условиях глобального ухудшения экологической обстановки. По существующим представлениям глубина структурных изменений в тканях, органах и системах организма при действии патогенных факторов определяется возможностями их резервов. Повреждения наступают тогда, когда все механизмы защиты и адаптации задействованы, а резервы использованы (Бонашевская Т.Н., 1977, 1986; Иванова В.Ф. с соавт., 1994,2001; Пузырев A.A. с соавт., 1997).
Неблагоприятные факторы воздушной среды воздействуют в первую очередь на органы дыхания, где эпителий воздухоносных путей является первым барьером на пути их проникновения в организм. Под воздействием различных химических агентов, поступающих из воздушной среды, происходят существенные изменения структуры и функции легких (Зислин Д.М., Стерехова Н.П., 1977;Середенко М. М. с соавт., 1992; Асфандияров Р. И. с соавт., 1995; Полунин И. Н. с соавт., 1999; Величковский Б.Т.,2001). Сероводородсодержащий газ, как повреждающий фактор, выбран нами не случайно. Контакт человека и биосферы происходит с ним во многих отраслях промышленности: газоперерабатывающей и нефтяной, в производстве вискозы, бумаги, на металлургических предприятиях, в кожевенной промышленности и в сельском хозяйстве. Концентрация его в природном газе может колебаться от 1% до 90% (Асфандияров Р.И. С соавт., 1995). Опубликованные работы по влиянию природного сероводородсодержащего газа на органы дыхания имеют в большей степени клиническую и гигиеническую направленность (Боев ВМ., Сетко Н.П.,2001; Almeda A.F., Guidotti T.L.,1999; Legator M.S. et al.,2001). Глубоких морфологических исследований, освещающих различные стороны структурных преобразований в компартментах клеток, обеспечивающих развитие в них процессов адаптации недостаточно. Известны лишь особенности структурной реорганизации элементов аэрогематического барьера при острых отравлениях природным газом, при которых в 15 % случаев развивается отек легких (Burnett W. et al., 1977; Полунин И.Н с соавт.,1999). Целостная взаимосвязанная картина структурной реорганизации эпителиальных барьеров воздухоносных и респираторных отделов органов дыхания при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей отсутствует, в силу чего, не выявлены адаптационные возможности их как барьеров. Недостаточно ясны ранние признаки структурной дизадаптации, что не позволяет наметить пути коррекции возникающих патологических изменений и их профилактики.
Вопросы превентивной медицины требуют сведений о структурной реорганизации печени, как основного органа биотрансформации ксенобиотиков и коррекции гомеостаза организма. В литературе имеются немногочисленные клинические и физиологические сведения о влиянии сероводородсодержащих газов на желчеобразовательную функцию печени, но и они противоречивы (Sava G. et al., 1980; Beauchamp R.et.al.,1984). Поэтому выявление структурно-функциональных эквивалентов реакции гепатоцитов, направленной на сохранение жизни клеток при воздействиях сероводородсодержащих факторов воздушной среды, является не только существенным, но и необходимым. Несмотря на то, что популяция гепатоцитов является долгоживущей, гибель гепатоцитов обнаруживают при различных повреждениях печени (Fawthrop D. J. et al., 1991; Patel Т., Gores G., 1995; Feldmann G., 1997; Losser M. R., Poyen D., 1996), которая проявляется быстро протекающим феноменом. Вопрос о том, как сероводородсодержащие факторы воздушной среды разной интенсивности влияют на процессы регенерации печени и на развитие в гепатоцитах апоптозов является практически не изученным.
Таким образом, несмотря на распространенность дестабилизирующего фактора в воздушной среде многих производств и среде обитания человека, целостного представления о возможностях эпителиальных барьеров легких и печени в защитно-адаптационных реакциях, направленных на поддержание гомеостаза в них и во всем организме не составлено, хотя потребность в нем очевидна. Неизвестны данные и о возможностях коррекции возникающих патологических изменений в вышеуказанных органах.
Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования -изучение структурно-функциональных возможностей эпителиев легких и печени как барьеров при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей, способностей их к адаптации, выявление ранних признаков дизадаптации, их взаимосвязи с изменениями в гипоталамо-гипофизарном комплексе, поиск способов и средств коррекции возникающих патологических изменений.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. В динамике на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях определить реорганизацию эпителиальных барьеров легких и печени на воздействие газовой смеси (природный газ + воздух) в зависимости от содержания в ней сероводорода и длительности влияния.
2. С использованием метода гистоавторадиографии выявить особенности репаративной регенерации гепатоцитов и эпителиоцитов легких при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси.
3. Определить участие факторов антирадикальной защиты в реакции эпителиальных тканей легких, печени и сыворотки крови на воздействие сероводородсодержащей газовой смеси с различным содержанием сероводорода и разной продолжительностью влияния.
4. Выявить взаимосвязь структурной реорганизации эпителиальных тканей легких и печени с изменениями, происходящими в гипоталамо-гипофизарном комплексе.
5. По структурно-биохимическим характеристикам эпителиев легких и печени изучить эффективность средств (антигипоксантов, антиоксидантов, иммуномодуляторов), как корректоров сдвигов в их гомеостазе в условиях 8 воздействия сероводородсодержащих газовых смесей.
Научная новизна исследования. Впервые на ультрамикроскопическом уровне изучена структурная реорганизация печени при воздействии сероводородсодержащей газовой смеси с различным содержанием сероводорода и разной продолжительностью влияния. В структурном эквиваленте показана кумуляция патогенного эффекта при продолжительных воздействиях средних доз сероводородсодержащих газовых смесей, создающая материальную базу для развивающихся процессов дизадаптации и предложены меры коррекции патологических показателей клеточного и тканевого гомеостаза в печени и в легких. Выявлена межсистемная корреляция реакции гипоталамо-гипофизарной системы с адаптационными процессами в печени: взаимосвязь реакции нейросекреторных клеток супраоптических ядер гипоталамуса и ДНК—синтезирующей активности гепатоцитов, структурных изменений соматотропоцитов с интенсивностью включения лейцина гепатоцитами, зависимость реакции гепатоцитов различных зон долек с реакцией адренокортикотропоцитов. Впервые выявлена активизация деятельности лактотропоцитов при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей. Выявлена реакция нейроэндокринных клеток эпителия внутрилегочных бронхов при воздействии сероводородсодержащего газа. Обнаружена разная реакция митохондрий в клетках изученных органов, зависящая от содержания в смеси сероводорода.
Практическая значимость работы. Результаты работы создают теоретическую основу для расширения представлений об адаптационных возможностях тканевого гомеостаза в эпителиальных барьерах легких и печени и для разработки корригирующих и профилактических мер при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей. Результаты исследования могут быть использованы для дальнейших фундаментальных разработок вопросов межсистемных корреляций и в прикладной медицине при разработке корригирующих средств, в отделах охраны труда производств, в технологии которых присутствует сероводород.
Внедрение. Полученные результаты внедрены в учебный процесс' и практику НИР на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Оренбургской государственной медицинской академии, на кафедре общей биологии Оренбургского государственного университета, в работу медицинского взвода Военизированной части ООО «Астраханьгазпрома».
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Процессы адаптации при воздействии малых (10 мг/м3 по Н28) и средних (100 мг/м3 по Н28) доз газовой смеси (природный газ + воздух) по 1 часу ежедневно продолжительностью 14 дней начинаются одинаково с метаболической активизации процессов в гепатоцитах и специализированных эпителиоцитах легких, подтверждаемые структурно-функциональными показателями (повышение интенсивности включения 3Н-лейцина и 3Н-тимидина, увеличение количества свободных рибосом, активизация ферментов антирадикальной защиты-каталазы, супероксиддисмутазы).
2. Длительные воздействия средних доз газовой смеси (100 мг/м3 по Н2Б по 1 часу ежедневно на протяжении 30 дней) приводят к кумуляции цитопатического эффекта и истощению структурных возможностей эпителиальных барьеров легких и печени, проявляющихся накоплением в цитозоле неутилизируемых ламеллярных тел, поврежденных митохондрий, фагосом, крупных везикул, редукцией белоксинтезирующего аппарата и увеличением числа гепатоцитов, дающих положительную реакцию на фрагментированную ДНК.
3. Кумулятивные изменения в печени при воздействии средних доз сероводородсодержащих газовых смесей коррелируют с изменениями в гипоталамо-гипофизарном комплексе: в супраоптических ядрах гипоталамуса увеличивается число дегенерирующих клеток, уменьшается количество активно функционирующих клеток; в нейрогипофизе блокируется высвобождение нейрогормонов и активизируется глия; в аденогипофизе возрастает число дегенерирующих клеток, ингибируется деятельность соматотропоцитов (преобладают клетки с редуцированным комплексом Гольджи, уменьшается содержание гранул, появляются крупные фаголизосомы), уменьшается число кортикотропоцитов, возрастает в 4 раза количество лактотропоцитов.
4. При воздействии больших доз газовой смеси (850-900 мг/м3 по H2S) в реснитчатых клетках эпителиальной выстилки бронхов происходят локальные отторжения ресничек, повышается ДНК-синтезирующая способность клеток. В респираторном отделе развиваются процессы локального отека, микроклазматоза в альвеолоцитах I типа, повышается функциональная активность альвеолоцитов II типа. В гепатоцитах происходит исчезновение гликогена (как субстрата гликолиза и детоксикации), активизация сукцинатдегидрогеназного пути энергообеспечения, снижение ДНК- и белок-синтезирующей активности, появление капель липофусцина, сохранение структуры митохондрий, при значительном снижении цитохромоксидазы.
5. Использование в качестве протекторов при воздействии малых доз сероводородсодержащей газовой смеси - аекола, при воздействии средних доз газовой смеси - семакса, при воздействии больших доз газовой смеси -леакадина и ноотропила приводит к улучшению структурно-метаболических показателей в тканях печени и легких.
Апробация работы и публикации. Материалы работы доложены: на III Всесоюзной конференции «Эндокринная система организма и вредные факторы внешней среды» (Ленинград, 1987); на II съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Омск, 1995); на научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте» (Тюмень, 1996); на IV и съезде российских морфологов (Ижевск, 1999); на VI Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2000); на Международном конгрессе « ANTHROPOLOGY- 2000» (Bydgoszcz, Poland, 2000); на Международной конференции «Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза человека в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье населения» (Астрахань, 2000); на Международной научной конференции «Экология и здоровье в XXI веке» (Ульяновск, 2001); на VI конгрессе Международной ассоциации морфологов (Уфа, 2002); на Всероссийской конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях» (Оренбург, 2003)
Публикации. По материалам исследования опубликовано 39 работ, оформлены 2 заявки на изобретение (патент №22124891-«Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащим газом», патент №2135140-«Средство индивидуальной защиты на сероводородопасных производствах».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 337 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы исследования», семи глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 134 рисунками, 30 таблицами и двумя схемами. Библиография включает 244 отечественных и 357 зарубежных источников литературы.
Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Полякова, Валентина Сергеевна
выводы
1. Воздействия на организм сероводородсодержащих газовых смесей разной концентрации и длительности влияния вызывает развитие ответных реакций, носящих системный характер и происходящих, как в органах поступления (легкие) и биотрансформации (печень), так и регуляции (гипоталамо-гипофизарный комплекс).
2. Воздействия малых (10 мг/м3 по Н28) и средних (100 мг/м3 по Н28) доз сероводородсодержащей газовой смеси продолжительностью 2 недели вызывают развитие комплекса защитно-приспособительных реакций, проявляющихся стимуляцией метаболических процессов в гепатоцитах и специализированных эпителиоцитах воздухоносных отделов легких, подтверждаемой динамикой структурно-функциональных показателей (повышение белоксинтезирующей и ДНК-синтезирующей активности, увеличение количества свободных рибосом на условной единице площади цитоплазмы, увеличение активности ферментов антирадикальной защиты - каталазы и су перо ксиддисмутазы).
3. При действии малых (10 мг/м3по Н2Э) и средних доз (100 мг/м3 по Н28) сероводородсодержащего газа продолжительностью 30 дней выявляется разная функциональная значимость клеток зон в печеночной дольке: периферическая зона в большей степени связана со стрессовой реакцией, функция биотрансформации ксенобиотика осуществляется преимущественно клетками центролобулярной зоны, о чем свидетельствует сохраняющаяся повышенная белоксинтезирующая способность гепатоцитов этой зоны и увеличение в ней количества двуядерных клеток к концу срока воздействия.
4. Длительные воздействия средних доз газа (30 дней) приводят к кумуляции цитопатического эффекта и появлению начальных признаков дизадаптацип, проявляющейся в печени снижением интенсивности включения гепатоцитами 3Н-лейцина, болеее выраженной в перипортальной зоне долек, редукцией белоксинтезирующего аппарата, накоплением в цитозоле лямеллярных тел, измененных митохондрий, фагосом, крупных везикул, уменьшением ДНК-синтезирующей способности, увеличением числа клеток, дающих положительную реакцию на фрагментированную ДНК, активизацией процессов фибриллообразования.
5. В эпителиальных тканях легких при продолжительном воздействии (30 дней) средних доз газовой смеси (100 мг/м3 по Н28) кумуляция цитопатического эффекта приводит к снижению ДНК-синтезирующей способности клеток эпителиальной выстилки бронхов. В реснитчатых клетках образуются крупные везикулы на месте бывших митохондрий, в нейроэндокринных клетках пласта нарушается выведение секрета. В респираторном отделе наряду с локальными повреждениями элементов аэрогематического барьера, изменения возникают в болеее устойчивой популяции клеток -альвеолоцитах II типа в виде десквамации отдельных клеток, появлении клеток с пикнотизированными ядрами.
6. Развитие кумулятивных изменений в эпителиях легких и печени при воздействии средних доз газа продолжительностью 30 дней, коррелирует с изменениями в гипоталамо-гипофизарном комплексе: в супраоптических ядрах гипоталамуса увеличивается число дегенерирующих клеток, уменьшается количество активно функционирующих клеток; в нейрогипофизе блокируется высвобождение нейрогормонов и активизируется глия; в аденогипофизе возрастает число дегенерирующих клеток, ингибируется деятельность соматотропоцитов (преобладают клетки с редуцированным комплексом Гольджи, уменьшается содержание гранул, появляются крупные фаголизосомы), уменьшается число кортикотропоцитов, возрастает в 4 раза количество лактотропоцитов.
7. При воздействии больших доз газовой смеси (850-900 мг/м3 по Н23) в реснитчатых клетках эпителиальной выстилки бронхов происходят локальные отторжения ресничек, повышается ДНК-синтезирующая способность клеток. В респираторном отделе развиваются процессы локального отека, микроклазматоза в альвеолоцитах I типа, повышается функциональная активность альвеолоцитов II типа.
8. При действии больших доз газовой смеси (850-900 мг/м3 по Н25) в гепатоцитах происходит исчезновение гликогена (как субстрата гликолиза и детоксикации), активизация сукцинатдегидрогеназного пути энергообеспечения, снижение ДНК- и белок-синтезирующей активности, появление капель липофусцина, сохранение структуры митохондрий, при значительном снижении цитохромоксидазы.
9. Основными повреждаемыми компартментами в клетках при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей являются митохондрии. Степень повреждения митохондрий определяется концентрацией и длительностью воздействия фактора. Длительные (30 дней) воздействия средних доз газовой смеси вызывают более значительное их повреждение в силу последовательного и полного выключения ферментов дыхательной цепи митохондрий, начиная с 1-го ферментативного комплекса, о чем свидетельствует повышение восстановленной формы НАД (никотинамидадениндинуклеотида) -НАДН. При действии больших доз газа блокируется заключительная группа ферментов дыхательной цепи митохондрий цитохромоксидаза, что объясняет меньшие структурные изменения в органеллах.
10. Использование витаминного комплекса с антиоксидантными свойствами - аекола, веществ с адаптогенными и сосудорегулирующими возможностями -семакса и ноотропила, леакадина, обладающего свойствами антидота, приводит к существенному улучшению структурно-метаболических показателей клеток эпителиальных барьеров легких и печени, что обосновывает возможность эффективной коррекции начинающихся патологических изменений, как основы предупреждения процессов дизадаптации.
Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Полякова, Валентина Сергеевна, Москва
1. Абдулла Б. А. Репаративная регенерация культи бронха после пневмонэктомии и коррекция процессов заживления карнозином. Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1990.- 16 с.
2. Абрамова Ж.И., Черный З.Х. Сера и ее соединения. В кн.: Вредные вещества в промышленности. / Под ред. Лазарева Н.В., Гадаскиной И.Д. -Л.: Химия, 1977,- Т.З.-С.49-74.
3. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.384 с.
4. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М.: Медицина, 1979.- 320 с.
5. Айрапетянц М. Г., Левшина И. П., Шуйкин Н. Н. Коррекция проявлений неврозоподобного состояния белых крыс с помощью витаминного комплекса АЕКол. // Ж. Высшей нервной деятельности- 2000.- Т.50.- №2.- С. 274 -280.
6. Акмаев И. Г. Механизмы обратных связей в гипоталамо-гипофизарной системе. В кн.: Механизмы гормональной регуляции и роль обратных связей в явлениях развития и гомеостаза. - М.: Наука, 1981.-С. 115139.
7. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях гипоталамической нейросекреторной и вегетативной нервных систем в регуляции эндокринной и гомеостатической функции. // Морфология.-1992.-Т. 102.-№3.-С.5-39.
8. Акмаев И.Г., Горбатюк О.С. Половой диморфизм в реакции крупноклеточных нейронов паравертебральных ядер гипоталамуса крыс на водно-солевую нагрузку и обезвоживание. // Арх. патол.- 1991.- №1.- С.13-15.
9. Алешин Б.В. Механизмы гипоталамической регуляции аденогипофизарных функций. // Усп. физиол. наук.- 1974.- Т.5.- №1.- С.48-81.
10. Алешин Б.В. Двойственность нейросекреторных механизмов гипоталамуса и ее значение в регуляции эндокринных функций. // Усп. физиол. наук.-1979.- Т. 10.- №1.- С.7-28.
11. Антипчук Ю. П., Соболева А. Д. Эволюция респираторных систем.-Новосибирск: Наука, 1976.- 206 с.
12. Арчаков А.И.Микросомальное окисление.-М.:Медицина, 1975.-327 с.
13. Арчаков А.И., Казурина И.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии. // Вестн. АМН СССР.-1988.-№1.- С.14-23.
14. Арцимович Н. Г., Настоящая Н. Н., Козловский Д. Б., Ломакин М. С. Печень как орган иммунологической системы гомеостаза. // Успехи совр. биол.-1992.- Т.112.- №1.- С.88-99.
15. Асфандияров Р.И., Бучин В. Н., Лазько А.Е., Резаев A.A. Острые отравления сероводородсодержащими газами. Астрахань, 1995.- 156 с.
16. Ашмарин И. П., Левицкая Н. Г., Каменская А. А., Мясоедов Н. Ф. Семакс новое лекарственное средство. // Фарматека.- 1997.-№4.-С.32-33.
17. Бабаева А. Г. Регенерация и система иммуногенеза.- М.¡Медицина, 1985.-256 с.
18. Бабаева А. Г. Роль лимфоцитов в переносе регенерационной информации и развитии регенерационного эффекта. В сб.: Материалы VI Всероссийской конференции по патологии клетки. Москва, 2000.- С.59.
19. Баранов В. С. Программа « геном человека » и научные основы профилактической медицины.// Вестн. РАМН 2000.- №10,- С.27-37.
20. Баранов В.Н., Полторанина B.C., Гусев А.И. Внутридольковое распределение активности синтеза альбумина в гепатоцитах нормальной и регенерирующей печени мышей. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1986.- Т.101.-№2.- С. 199-201.
21. Бармина Г.В. Морфология первичного хронического бронхита: гистохимическое, электронно-микроскопическое и морфометрическое исследование слизистой оболочки бронхов.- Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1991.- 19 с.
22. Бачманова Г.И., Канаева И.П., Скоцеляс Е.Д. Молекулярная организация и реконструкция микросомальной монооксигеназной системы печени. // Вестн. АМН СССР-1988.- №1.- С.43-52.
23. Бекетова Т. П., Секамова С. М. Синусоидальные клетки печени и их роль в патологических процессах. // Арх. патол.- 1983.- Т. 45.- № 10.- С. 83-88.
24. Белоусова Т. А., Милованов А. П. Особенности тонкого строения межальвеолярной перегородки как проявление экологической адаптации легких к условиям Северо-Востока СССР. // Физиол. человека.-1977.-Т.З-№1.-С.97-105.
25. Белушкина H.H., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза. // Вопросы биол. мед. и фарм. хим. 1998.- №4.-С. 15-23.
26. Бережков H.B. Pit-клетки тканевая форма больших транулоеодержащих лимфоцитов с естественной киллерной активностью. // Арх. анат.-1991 .-Т. 100.-№3 .-С.5-15.
27. Блинова С.А.Эндокринные клетки APUD-системы в органах дыхания человека. // Архив анат.-1987.- Т.42.- № 6.- С.69-74.
28. Блинова С. А. Эндокринные клетки APUD-системы в легких человека (электронно-микроскопическая характеристика). // Архив анат.-1989.-Т. 46,-№2.- С. 55-59.
29. Блинова С. А. Особенности организации АПУД-системы в легких млекопитающих в разных стадиях онтогенеза. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1991.-№2.-С. 219-221.
30. Блинова С.А. Нейроэндокринная система органов дыхания. В кн: Клеточная биология легких в норме и при патологии./ Под ред. В.В.Ерохина, Л.К.Романовой.- М.:Медицина, 2000.- С. 95-113.
31. Боев В.М. Адаптация к периодической гипоксии в профилактике заболеваемости рабочих газоперерабатывающего завода.- В кн.: Экология, труд, здоровье нефтехимиков. Тез. докл. Республ. научно-практической конф., Уфа, 1990, с.48.
32. Боев В.М., Сетко Н.П. Сернистые соединения природного газа и их действие на организм. М.: Медицина, 2001.-216 с.
33. Бойков А. К. Ультраструктура альвеол млекопитающих. В кн.: Легкое в норме. / Под ред. И.К.Есипова.- Новосибирск: Наука, 1975.- С. 60-78.
34. Большакова Т. В., Володина Е. П. Ультраструктура аденогипофиза мыши при введении в организм простагландина F2a. // Архив анат.- 1981.-№10.- С. 63-68.
35. Бонашевская Т. И. О характере действия газов и паров химических соединений на эпителий воздухоносных путей и респираторных отделов дыхательной системы. // Успехи соврем. биол.-1977.- Т.84.- № 6.- С.441-452.
36. Бонашевская Т.И. Возможности прогнозирования гепатотоксического и нейротоксического эффектов ряда химических веществ по морфологическим показателям. //Гигиена и санитария.-1986.-№ 6.- С.16-19.
37. Бонашевская Т. И., Кумпан Н. Б. Защитно-приспособительные реакции воздухоносных и респираторных отделов легких при воздействии загрязнителей атмосферного воздуха. // Арх. анат.-1986.-Т.90.- №4.- С.41-48.
38. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка. М.: Наука, 1981. - 259 с.
39. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные механизмы защиты органов дыхания от неблагоприятных воздействий. // Вестн. РАМН, 2001,-№5.-С. 16-21.
40. Верин В.К. Печень.- В кн.: Руководство по гистологии. / Под ред. Р.К. Данилова, B.JI. Быкова, И.А. Одинцовой.- СПб.: СпецЛит., 2001.- Т.2.-С.159 172.
41. Верин В.К. Дифференцировка гепатоцитов и холангиоцитов в эмбриональном и постнатальном периодах онтогенеза крыс. //Арх. анат.-1982.-Т.82.-№2.-С.106-115.
42. Вишневская Е.К. Клетки синусоидных сосудов печени. // Морфология.- 1993.- Т. 104. -№ 3-4. -С. 135-145.
43. Войткевич A.A., Дедов И.И. Ультраструктурные основы гипоталамической нейросекреции. М.: Медицина, 1972.-270 с.
44. Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов. В кн.: Материалы 2-ой Всесоюзн. конф. «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний»,- Гродно, 1991.-Ч.1.-С.125-132.
45. Голиков М. Н. Саноцкий С. А., Тиунов JI. А. Общие механизмы токсического действия. М.: Медицина, 1986.-280с.
46. Гоуфман Е.И. Клеточная организация паравентрикулярных ядер гипоталамуса крысы. // Арх. анат.- 1990.-Т.98.-№6.-С.46-51.
47. Губский Ю.И., Сильченко H.A., Селезнева А.К. Роль антиоксидант-ных витаминов в ограничении токсикозов. В кн.: Биологические и биохимические исследования в витаминологии. - М.:Медицина.-1981.-С.104-106.
48. Гуляева Н.В. Перекисное окисление липидов в мозге при адаптации. Автореф. дис. докт. биол. наук. М., 1989.-41 с.
49. Гунина А.И. Материалы по биохимии сероводорода // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1949.- Т. 27.- №.2.- С. 160.
50. Данилова O.A. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса в онтогенезе.- В кн.: Нейроэндокринология./ Под ред. АЛ. Поленова. СПб.-1993.- С.187-201.
51. Данилова O.A., Савченко О.Н. Современные представления о локализации продуцентов аденогипофизарных нейрогормонов гипоталамуса. В кн.: Актуальные вопросы современной эндокринологии. - М.: Наука.-1981.- С.25-41.
52. Добрынин В.А. Возрастные особенности эпителиального покрова бронхов людей старше 40 лет. В кн.: Материалы годичн. научн. конф. ВНОАГЭ. - Кемерово, 1961.- С. 85-94.
53. Душейко A.A., Халмурадов А.Г. Роль витамина А в образовании внеклеточных структур железистого желудка цыплят. // Укр. биохим. ж.-1986.- Т.58.-№5.- С.104-115.
54. Дьяконов Г.Г., Вальтер В.Э. Медицинская помощь при отравлении природным газом, ожоговом и травматическом шоке. (Методические рекомендации). Астрахань, 1984.- 30 с.
55. Елецкий Ю. К. Гистохимическое исследование нуклеиновых кислот, гликогена и липидов печени при острой алкогольной интоксикации в эксперименте. // Арх. анат.- 1965.- Т. 48.- № 4.-С. 58-63.
56. Елецкий Ю. К. Влияние острой алкогольной интоксикации на распределение и активность сукцинатдегидрогеназы и цитохром-оксидазы в печени крыс. // Арх. пат.- 1968.- Т. 30.- № 8.- С. 64-66.
57. Ерохин В.В. Малые альвеолярные клетки (тип I пневмоцита) легкого. // Арх. анат.- 1974.- №3.-С.23-26.
58. Ерохин В.В. Ультраструктурные и метаболические изменения легких при экспериментальном туберкулезе. // Пробл.туб.-1981.-№4.-С.61-64.
59. Ерохин В. В. Функциональная морфология респираторного отдела легких.- М.: Медицина.-1987.- 272с.
60. Ерохин В. В., Бацура Ю. Д. Ультраструктура нейроэпителиальных клеток респираторного отдела при воспалительных заболеваниях легких в эксперименте. // Арх. пат.- 1979.- № 8.- С. 13—21.
61. Жданова Т.Ф. Ультраструктура гепатоцитов при хроническом гепатите и стимуляции регенерации хорионическим гонад отропином. Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1980.- 18 с.
62. Женевская Р.П. Восстановительные процессы в печени позвоночных животных. В кн.: Вопросы восстановления органов и тканей позвоночных животных. / Под. ред.Г.К.Хрущева. М.: Изд. Академии Наук СССР.- 1954.-С.40-91.
63. Жинкин J1.H. Применение радиоактивных изотопов в гистологии.- В кн.: Радиоактивные индикаторы в гистологии. / Под ред. Жинкина Jl.H. -JL-1959.- С.6-30.
64. Жирнова А. А., Рыжавский Б. Я., Васильева Е. В. Морфо-метрический анализ изменений гепатоцитов печени кроликов при экспериментальной гиперхолестеринемии и их обратимости. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1986.-Т. 101.-№5.-С. 628-631.
65. Заварзин А. А. Избранные труды.- Ленинград-Москва: Изд. Акад. наук СССР , 1953.- T.II.-378 с.
66. Заварзин A.A., Харазова А.Д. Основы общей цитологии.-Л.:Изд. Ленингр. ун-та, 1982.- 240 с.
67. Загидуллин З.Ш. К вопросу о заболевании органов дыхания у рабочих нефтепромыслов и нефтеперерабатывающих заводов,- В сб. тр. Уфимского НИИ гигиены и профзаболеваний.- Уфа, 1963.- Т. 2- с. 204-211.
68. Зайцева К.К., Симоненкова В.А., Комар Ю.А. Ультраструктурная организация аэрогематического барьера легких лабораторных животных. //Арх. анат.- 1985.- Т.89.-№9.- С.59-66.
69. Зильбер А.П. Регионарные функции легких. Клиническая физиология неравномерности вентиляции и кровотока.- Петрозаводск.-1972.-280 с.
70. Зислин Д. М., Стерехова Н.П. Клиника острых и хронических профессиональных интоксикаций сернистым газом.-М.¡Медицина.-1977.-135с.
71. Зуфаров К. А., Садриддинов А. Ф. Цитоархитектоника гематопаренхиматозного барьера печени в норме и при нарушении оттока желчи.//Арх. анат.- 1986.- Т.91.-№7.- С. 85-91.
72. Зуфаров К.А., Шнейвайс В.Б.,Шишова Е.К. Ультраструктура стенки синусоида печени //Арх. анат.-1970.-Т.58.-№3.-С.66-75.
73. Иванова В. Ф. Мануйлов В. Г., Пузырев А. А., Китаева Л. В. и др. Клеточный уровень адаптации организма к воздействию окружающей среды крупного промышленного города (Санкт-Петербург). //Морфология.- 2001.-№1.- С.8-14.
74. Иванова В.Ф., Пузырев A.A., Корнева Г.С. Закономерности стадийного развития адаптационных процессов при воздействии эндогенных и экзогенных факторов. В кн: Медико- биологические проблемы адаптации. СПб.: СПб ГМА.-1994.- С.11-15.
75. Калашникова М. М. Характеристика морфологической дифференцировки гепатоцитов животных разных классов в онтогенезе и в зависимости от особенностей питания. // Бюлл. экспер. биол. и мед.-1997.-JVbl.-C.4-10.
76. Каменецкая Т.В. Материалы к изучению физиологической и репаративной регенерации эпителия трахеи.- Автореф. дис. канд. биол. наук-Киев.- 1977.- 29с.
77. Караганов Я.Л., Миронов В.А., Миронов A.A., Гусев С.А. Цитоскелет эндотелиальных клеток, его функциональное назначение и методы исследования. //Арх. анат.-1981.-Т.81.-№9.-С.5-26.
78. Каплан А.Я., Кошелев В.Б, Незавибатько В.Н., Ашмарин И.П. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата семакс. //Физиол. чел.- 1992.- Т. 18.-№5,- С.104-108.
79. Карякин A.B., Давыдов Д.Р. Кинетика реакции переноса электронов в монооксигеназной системе. // Вестн. АМН СССР.- 1988.- №1.- С.53-58.
80. Касьянов Н.И. Клиника и отдаленные последствия острых отравлений сероводородом. // Клин. мед.-1968.- №11.- С.95-100.
81. Кашуба Э. А. Гистоэнзимологическая характеристика восстановительных процессов в печени при оксигенобаротерапии СС4-гепатоза. В кн.:
82. Тр. Горьковского мед ин-та, 1975.- Вып 66.- С. 106-109.
83. Киньябулатова К.З. Каротолин стимулятор репаративной регенерации. - В кн.: Актуальные вопросы клинической и теоретической медицины. - Уфа, 1980.- С. 114-152.
84. Кириллов О.И. Клеточные механизмы стресса. / Под ред. Лиознера Л.Д. Владивосток.: Дальневосточное книжное изд.,1973.-130 с.
85. Клишов A.A. Гистогенез и регенерация тканей.- Л.: Медицина.-1984. -232с.
86. Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез Л.:Медицина.-1971.-432 с.
87. Князева ГБ., Князев Г.Г., Никифоров А.Ф. Влияние деафферентации печени на гепатоциты, расположенные в разных частях печеночной дольки. //Морфология.- 1988.- Т. 95.- № 7,- С. 74-76.
88. Кодолова Г.И. О состоянии регенераторных процессов в печеночной ткани в условиях гипокинезии. Автореф. дис. канд. биол. наук.- Томск, 1987.- 19 с.
89. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия.- М.: Мир.- 2000. -469 с.
90. Конрадова В. Ультраструктура эпителия трахеи и бронхов.- В кн.: Актуальные проблемы педиатрии.- М.: Медицина: 1978.- С.269-280.
91. Коптева Е.Г. Барьерная функция печени по отношению к сероводороду. // Фармакол. и токсикол.- 1966.- №3.- С. 360-361.
92. Королюк М. А., Иванова Л. И. Майорова И. Г. Метод определения активности каталазы. //Лаб. дело.- 1988.- №1.- С. 16-19.
93. Корочанская С. П. Об окислении сероводорода кровью и тканями.//Фармакол. и токсикол.- 1965.- Т.28.-№4.- С.490-492.
94. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. М.: Высшая школа.- 1980.-271 с.
95. Красновская И.А. Изменение нейросекреторной системы крыс в условиях длительной гипоксии. // Пробл. эндокринол.-1974.-Т.20.- С. 164-166.
96. Кузнецова Р. А. Ультраструктура слизистой оболочки бронха у детей. // Педиатрия.- 1974.- № 3.- С. 81-85.
97. Куниский Д. Г. Влияние метионина, витаминов В12 и В15 на содержание на распределение в дольке печени цыплят белка, гликогена и липидов.// Арх. анат. 1980.- Т. 79.- № 10.- С. 97-101.
98. Лазаренко Ф. М. Закономерности роста и превращения тканей и органов в условиях культивирования (имплантации) их в организме. М.: Медгиз.- 1959. -399 с.
99. Лашков В. Ф. Рецепторные аппараты бронхиол и легочных альвеол. // Арх. анат. 1981,- Т.81.- №7.- С.11-19.
100. Лебедев O.E. Структурно-функциональная организация митохондрий в клетках в норме и при патологии. Автореф. дис. докт. биол. наук.-Ленинград.- 1987. -33с.
101. Ленинджер А. Основы биохимии в Зх томах. М.: Мир.-1985.-1056с.
102. Лещинский Л. А., Пименов Л. Т., Федоров В. С. Лечебное применение пироцетама у больных инфарктом миокарда. // Кардиология.-1987.- №2.- С.46-49.
103. Лиознер Л.Д., Сидорова В.Ф. К вопросу о физиологической регенерации печени млекопитающих. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1959.-Т.48.- №12.- С.93-96.
104. З.Лихачева Л.М. Гепатоциты трупной печени и электронно-микроскопическая динамика их изменений. В кн.: Регуляция морфогенеза и регенерации пищеварительных желез. Л.: Наука.- 1974 .- С.116.
105. Логинов A.C., Аруин Л.И., Шаталова О.Л. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты при хроническом гепатите. // Арх. пат.- 1986.- Т. 48.-№5.- С. 21-26.
106. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1997.- Т. 124.- №9,- С. 244254.
107. Лукьянова Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия. // Вестн. РАМН.-1999.- №3.- С. 18-25.
108. Лукьянова Л. Д. Современные проблемы гипоксии. // Вестн. РАМН.-2000.- №9.- С.3-12.
109. Луценко М.Т. Строение и формирование сурфактанта. //Морфология.-1992.- Т. 103.- № 11-12.- С. 64 -77.
110. Луценко М.Т. Дыхательная система. В кн.: Руководство по гистологии, т. II, Частная гистология органов и систем. - СПб.: Изд. Спец. Лит.-2001.- С. 194-228.
111. Луценко М.Т., Целуйко С.С. Электронномикроскопическое выявление ионов кальция на различных этапах формирования сурфактанта в норме и при охлаждении организма. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1985.- №5.-С.629-632.
112. Мануйлов В. Г., Иванова В. Ф., Пузырев А. А. Структурный гомеостаз некоторых органов при действии антропогенных факторов. //Гигиена и санитария. -1994.- №1.- С.30-32.
113. Маркина В. В. Пространственно временная характеристика активности бета -оксибутиратдегидрогеназы в дольке печени крыс. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1981.- Т. 92.-№ 11.- С. 614-616.
114. Маркина В. В. Пространственно временные изменения активности изоцитратдегидрогеназы в печени крыс. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1984.Т. 98.-№ 10.- С. 431-434.
115. Мартынюк В.А. Гистогенез и реактивные изменения эпителия печени. Автореф. дис. . канд. мед. наук,- Д., 1974.-19с
116. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Новая волна.-1996.-Т.2.-С.200.
117. Машковский М.Д. Лекарственные средства,- М.: Новая волна.-2002.-Т.2- 608 с.
118. Маянский Д. Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. Новосибирск: Наука.- 1981.- 172с.
119. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика.- М.: Наука, 1981.-С.278.
120. Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации.- В кн.: Физиология адаптационных процессов.- М.: Наука, 1986.-С.10-76.
121. Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П., Боев В.М., Фролов Б.А. Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. М.: Наука.- 1989. -70 с.
122. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987.-364 с.
123. Мецлер Д. Биохимия в 3-х томах.- М.: Мир.- 1980.- С.407,606,484.
124. Мишнев О.Д., Шеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени. // Арх. анат.-1988 а.- Т. 95.- № 2.- С. 89 96.
125. Мишнев О.Д., Щеголев А.И., Ракша А.П. Изменения активности дегидрогеназ гепатоцитов различных доз печеночных ацинусов при реваскуляризации ишемированных конечностей.// Арх. анат. 1988 б.- №5,-С.64-68.
126. Мишнев О. Д., Щеголев А. И., Ракша А. П. Информационный анализ в практике морфометрического исследования патологанатомических характеристик печени.// Бюлл. экспер. биол.и мед.-1991.- №8.- С.219-221.
127. Могош Г. Острые отравления. Диагноз. Лечение,- Бухарест: Мед. изд., 1984.-579 с.
128. Мозжухина Т.Г., Азарскова М.В., Литошенко А.Я. Цитофлюориметрический анализ ядер регенерирующей печени крыс в отдаленные сроки после рентгеновского облучения. // Цитол. и генет.-1998.-Т.32.- №2.- С.49-56.
129. Мурашко В. А., Губский Ю. И., Шмутер Г. М. Ферментные системы печени и тонкого кишечника крыс при хронической интоксикации сероуглеродом.// Фармакол. и токсикол.- 1976.- №6.- С.726-738.
130. Назарова Л. В. Морфологические аспекты восстановительных процессов легкого крыс и влияние на них стимуляторов.// Автореф. дис. д. м. н. М.- Рос. ун-т дружбы народов.- 2000. -33с.
131. Науменко Е.В. Модификации функций гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы взрослых животных, вызванные воздействиями в раннем онтогенезе. // Нейроэндокринология.- СПб.,1994.-Ч.2.-С.152-181.
132. Неверов И.В., Чурилова Е.В., Попкова A.M. Свободнорадикальное окисление липидов и его роль в патологии бронхолегочной системы. //Экспер. биол. и клин, мед.- 1990.- №1.-С.18-21.
133. Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС. // Рус. мед. ж.- 2001.- Т.9.- №18.- С.767-769.
134. Непомнящих Г.Н., Кононов A.B., Непомнящих Л.М. Иммунологическая и ультраструктурная характеристика слизистой оболочки бронхов при хроническом воспалении. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1986.-№3.- С. 359-363.
135. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Молодых О.П. Ультраструктурный стереологический анализ печени мышевидных грызунов из районов с разным уровнем антропогенных загрязнений.// Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1996.- № 4.- С. 470-476.
136. Новожилова А.П., Плужников H.H., Новиков B.C. Механизмы клеточной смерти: проблемы и перспективы. В кн.: Програмированная клеточная гибель. / Под. ред. Новикова В. С. - СПб.: Наука, 1996.-С. 9-30.
137. Оболенская М. Ю. Сигнальные молекулы в регенерирующей печени.// Биополимеры и клетка.- 1998.- Т. 14.- №3,- С.210-222.
138. Ойвин И.А., Ойвин В.И. Исследование влияния сероводорода на тканевое дыхание по методу Варбурга. // Фармакол. и токсикол. -1943.- Т. 6. -№.5.-С. 39-40.
139. Ойвин.И.А., Гунина А.И., Тихонравов В.А. О механизме физиологического действия сероводородных (Мацестинских) ванн. // Вопр. курортол., физиотер. и лечеб. физкульт.- 1955.-№.2.-С. 13-20.
140. Оковитый С. В., Смирнов А. В. Антигипоксанты. // Экспер. и клинич. фармакол.-2001.-Т.64.-№3.-С.76-80.
141. Орешкин Н. И., Староверов В. Н., Воробьева Е. А. Конструкция сосудистого русла печеночной дольки по количественным показателям. В кн: Патология и физиология сердца и сосудов. М.: Изд. 2-го Моек мед ин -та, 1978.- С. 33-36.
142. Осадчая J1.M. Свободные аминокислоты нервной системы. В кн.: Нейрохимия. / Под ред. И.П.Ашмарина, П.В.Стукалова.-М.: Изд. ин-та Биомедицинской химии РАМН, 1996.-С37-68.
143. Павлов А. В. Клеточный состав различных зон печеночной дольки крыс и кроликов в норме и после экспериментальных воздействий. // Арх анат.- 1978.- Т. 75.- № 8.- С. 63-67.
144. Панин J1.E., Усынин И.Ф., Поляков J1.M. Поглощение йодированных липопротеидов плазмы крови субпопуляциями гепатоцитов и синусоидными клетками печени крыс. // Вопр. мед. химии.- 1986.- Т. 32.- № 4.- С. 106-110.
145. Папаян Г.В., Барский И.Я., Титов В.В., Сафиулина С.С., Щедрунов В.В., Лебедев O.E., Грухин Ю.А., Гущ В.В. Микрофлуориметр длямедицинских исследований. // Оптико-механическая промышленность.- 1982.-№7.- С.34-36.
146. Петрищев H.H. Распределение липидов внутри долек печени крыс при восстановлении после различных повреждений. // Цитология.-1975.-Т. 17.-№ 10.- С.1221-1223.
147. Петрунь Н.М. Показатели отравления сероводородом при поступлении его в организм через кожу. // Фармакол. и токсикол. -1965.- Т. 28.- №.4.- С. 488-490.
148. Пирс Э. Гистохимия.- Изд. ин. лит.: Москва.- 1962.- 962 с.
149. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Мир.- 1993.-543 с.
150. Покровская М.С. Количественная оценка функционального состояния альвеолоцитов 2 типа легкого крыс при длительном действии фторотана.- В кн.: Материалы по актуальным вопросам современной гистопатологии.- М.,1979.-С. 9-10.
151. Покровская М.С. Реакция сурфактантной системы легких крыс на действие общей острой гипо- и гипертермии, фторотанового наркоза, обширной резекции органа. Автореф. дис. . канд. биол. наук. М.-1980.-22с.
152. Покровский A.A. Биохимические методы исследования в клинике.-М.: Медицина, 1996.-691 с.
153. Поленов А.Л.Гипоталамическая нейросекреция. Л.: Наука, 1968.159с.
154. Поленов А.Л. Общий принцип гипоталамической нейроэндокринной регуляции защитно-приспособительных реакций организма. В кн.: Эндокринные системы организма и токсические факторы внешней среды,- Л.-1980.- С.272-285.
155. Поленов А.Л., Константинова М.С., Гарлов П.Е. Гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс. В кн.: Нейроэндокринология.-СП6.-1994.- Т.2.- С.139-186.
156. Поликар А., Бо Ш. А. Субмикроскопические структуры тканей в норме и патологии. Л.: Медгиз.-1962.-470 с.
157. Поликар А., Гали П. Бронхолегочный аппарат. Структуры и механизмы в норме и патологии.- Новосибирск: Наука, 1972. 333 с.
158. Полунин И. Н., Асфандияров Р.И.,Тризно H.H. Токсический отек легкого при остром отравлении сероводородсодержащим газом.- Астрахань, 1999.-219 с.
159. Полякова Н.Д. Нейроэндокринная активность клеток супраоптического ядра гипоталамуса при геморрагическом шоке в условиях гипербарической оксигенации.- В кн.: Активаторы и ингибиторы биологических процессов. Воронеж, 1982.- С.22-25.
160. Полякова Н.Д. Морфо-функциональная характеристика гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной системы крыс при острой кровопотере и гипербарической оксигенации. Автореф. дис.канд. мед. наук, Ленинград, 1987.-21с.
161. Правдин Н.С. Руководство по промышленной токсикологии.- М.: Биомедгиз, 1934.-144 с.
162. Прицепов Ю.Л. Трахеобронхиальный клиренс и эффективность лечения больных неспецифическими заболеваниями легких с использованием различных способов введения лекарственных средств.-Автореф. дис. канд. мед. наук.- М,- 1993.- 24 с.
163. Пузырев А. А., Иванова В. Ф., Маймулов В. Т. Адаптация организма к действию экологических факторов на клеточном и субклеточном уровнях. //Морфология.-1997.- Т.112.-№4.-С.23-28
164. Пятницкий H.H., Жманченко Б.М., Касьяненко В.В., Сугоняева Н.П. Цитологическая организация печеночной балки у крыс. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1976.- Т 81.- № 5.- С. 606-608.
165. Робертис Е., Новинский В., Саес Ф. Общая цитология.- М.: Изд. иностр. лит. 1962. 460 с.
166. Романов Ю. А. , Савченко Т. В. Топографическое распределение делящихся гепатоцитов в дольке регенерирующей печени в период максимальной митотической активности. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1986.Т. 102.-№11.- С. 597-598.
167. Романов Ю. А., Маркина В. В., Савченко Т. В. Пространственно -временная организация клеточных систем в норме и патологии.// Вестник АМН СССР.- 1990.- №2.- с. 27-34.
168. Романова J1. К. Регенерация легких в эксперименте и клинике,- М.: Медицина, 1971.- 199 с.
169. Романова J1. К. О полифункциональном назначении «щеточных» альвеолоцитов легкого крысы. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1979.- №10.-С.485-489.
170. Романова J1. К. Особенности ультраструктурной организации сурфактантной системы легкого в норме и при действии некоторых патогенных факторов. // Вестн АМН СССР.-1983.- №11.-С.44-53.
171. Романова J1.K. Регуляция восстановительных процессов,- М.: изд. Моск. ун-та, 1984.- 175с.
172. Романова JI.K. Органы дыхания. В кн.: Атлас сканирующей электронной микроскопии клеток, тканей и органов. / Под ред. Волковой О.В., Шахламова В.А., Миронова A.A.- М.: Медицина, 1987.-С.288-293.
173. Романова J1K. Структурные основы системы дыхания.-В кн: Физиология дыхания./Ред. Бреслав И.С., Исаев Г.Г.- СПб.: Наука, 1994.-С.7-29.
174. Романова J1.K. Воздухоносные пути.- В кн: Клеточная биология легких в норме и при патологии./ Под ред. В.В.Ерохина, Л.К.Романова.- М.: Медицина, 2000 а. С. 95-113.
175. Романова Jl.К. Респираторный отдел легких.- В кн: Клеточная биология легких в норме и при патологии. / Под ред. В.В.Ерохина, Л.К.Романова.- М.:Медицина, 2000 б. С.113-153.
176. Романова Л.К., Горячкина В.Л. Цитофизиология секреторных бронхиолярных клеток легкого источника «антимедиаторов» воспаления. //Арх. пат.-1999.- Т. 61.-№2.-С.20-27.
177. Романова Л. К., Жаворонков А. А., Лемперт Б. Л. и др. Адаптационные механизмы, обеспечивающие поверхностное натяжение легких. //Физиология человека.- 1977. Т. 3.- №6,.-С. 1006-1022.
178. Романова Л. К., Серебряков И. С., Лебедев Д. Б., Ярыгин В. Н. Особенности секреторной активности клеток респираторного отдела легких мышей после частичной «химической симпатэктомии». // Бюлл. экспер. биол. и мед.-1988.-№2. С.231-234.
179. Романова Л.К., Серебряков И.С., Сафронова Л.А. Разновидности типов секреции альвеолоцитами 2 типа легких. Роль микротрубочек в секреторном процессе.- Мат. VI Всероссийской конф. по патологии клетки, Москва, 2000.- С. 16- 17.
180. Рябинина З.А., Бенюш В.А. Полиплоидия и гипертрофия клеток в процессах роста и воссстановления.- М.: Медицина, 1973.-208 с.
181. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М.: Медицина, 1977.-351с.
182. Саркисов Д. С. Структурные основы гомеостаза. В кн: Гомеостаз. / Под ред. Горизонтова П.Д. -М.: Медицина ,1981.-С.256-311.
183. Северин М. В., Юшков Б.Г., Ястребов А. П. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм,- Екатеринбург.: Изд.УрГМИ, 1993.-184с.
184. Сенчик Ю.И., Поленов А.Л. Некоторые данные по электронной микроскопии нейросекреторных клеток супраоптического ядра белой мыши. //Арх. анат.-1967.-Т.52.-№3.-С.45-53.
185. Серебряков И.С. Клеточный состав и секреторная активность легочного эпителия в норме и при изменении функционального состояния вегетативной нервной системы: Автореф. дис. .канд. биол. наук. М.,1984.
186. Серебряков И. С., Романова JL К. Респираторный отдел легких интактных мышей линии В ALB. // Арх. анат.- 1984.- № 5.- С. 56-62.
187. Середенко М.М., Розова Е.В., Великанов Э.Б., Тризно H.H., Морфофункциональная характеристика аэрогематического барьера легких у крыс при дыхании газовыми смесями с высоким содержанием сероводорода. //Морфология.- 1992.-Т. 102.-№5.-С. 120-129.
188. Серов В.В.Перспективные направления патологоанатомических исследований. //Арх. пат.-1986.-Т.48.-№3.-С.20-29.
189. Сидорова В.Ф. Возраст и восстановительные способности органов у млекопитающих. М.: Медицина, 1976.-203 с.
190. Сидорова В.Ф., Рябинина З.А., Лейкина Е.М. Регенерация печени млекопитающих. М.: Медицина, 1966.-203 с.
191. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. // Природа.-1997.-№11.- С.26-35.
192. Скулачев В.П. Н202-сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиоксидантной защите организма. // Клинич. и лабор. диагност.-2001.- №3.- С.6-8.
193. Соболева А.Д. Воздухоносные пути и сосуды легких.- В кн.: Легкое в норме. / Под ред.И.К.Осипова Новосибирск: Наука, 1975. - С. 14-29.
194. Солнышкова Т.Г., Шахламов В.А. Ультраструктурные изменения коры полушарий большого мозга при острой и подострой интоксикации природным сероводородсодержащим газом. // Арх. патол.- 2003.-Т.65.-№2.- С. 17-20.
195. Солопаев Б.П. Регенерация нормально и патологически измененной печени. В кн.: Экспериментальные основы регенерационной терапии болезней печени. Горький: Волго-Вятск. книжн. изд., 1980. -240 с.
196. Стадников A.A. Изменения клеток аденогипофиза при совместной имплантации с различными ядрами гипоталамуса. // Арх. анат. 1989.-Т.97.-№10.-С.203-228.
197. Стадников A.A. Гипоталамические факторы регуляции процессов роста, пролиферации и цитодифференцировки эпителия аденогипофиза. Екатеринбург, 1999.-136 с.
198. Стадников A.A. Роль гипоталамических нейропептидов во взвимодействиях про- и эукариот.- Екатеринбург,2001 .-243 с.
199. Стадников A.A., Поленов A.JI. О влиянии факторов супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса на рост, клеточную реакцию и цитодифференцировку эпителия аденогипофиза. // Российский физиол. ж. им. И. М. Сеченова.-1997.- Т.83.- №8.- С.65-73.
200. Стадников A.A., Шевлюк H.H. Морфофункциональная характеристика гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы крыс-самцов в условиях эмоционально-болевого стресса (ЭБС). // Морфология.- 1996.-Т.110.- №5.- С. 38-42.
201. Стерехова Н.П., Кузьменко Ф. С., Ивонина Т.И.,Воробьев A.B. и др. Профессиональные вредности и здоровье рабочих Астраханского ГПЗ. //Газовая промышленность.- 1991.- №12.-С.30-31.
202. Стрижков B.C. Гистофункциональное состояние надпочечников у интактных и подверженных эмоционально-болевому стрессу крыс при введении пролактина. //Тезисы X Всесоюзного съеза АГЭ. Полтава, 1986.-С.ЗЗО.
203. Стрижков B.C. Роль пролактина в регуляции обмена в коре надпочечников при стрессе. В кн.: Материалы 7 Всесоюзной конференции по экологической физиологии.- Ашхабад, 1989.- С. 296.
204. Тиунов Л.А.Некоторые вопросы молекулярной токсикологии. //Вестн. АМН СССР.-1991.-№1.-С.8-12.
205. Тиунов Л. А., Иванова В. А. Роль глутатиона в процессах детоксикации. //Вестн. АМН СССР .-1988.-№1.- С.62-69.
206. Тихонравов В.А. О кинетике окисления H2S в организме. //Фармакол. и токсикол.-1943.-Т.6.-№5.-С.36-39.
207. Тишкин О.Г., Пономаренко В.П., Шелепа Е.Д. К исследованию процессов старения в бронхиальной стенке. // Тр. Крым. мед. ин-та, 1973. - Т. 49.- С. 138-140.
208. Тогузов Р.Т., Тихонов Ю.В. Влияние экспериментального воздействия производных серы на пуриновый обмен в печени и эритроцитах крови животных. // Медицинские технологии.- 1993.- №2,- С.9.
209. Топурия З.М., Милованов А.П., Алексеевских Ю.Г. Морфология аэрогематического барьера.- Тбилиси:Тбилисский гос. мед. ин-т, 1991.-142 с.
210. Торчинский Ю.М. Сера в белках. М.: Наука.- 1977.- 265 с.
211. Трахтенберг И.М.,Тычинин В.А., Талакин Ю.Н. Проблема экзогенных токсических воздействий малой интенсивности. //Вестн. АМН СССР. -1991.-№2.-С.5-12.
212. Тризно H.H., Маслов А.К. Воздействие сероводородсодержащего газа на ультраструктуру головного мозга крыс. В кн.'Влияние антропогенных факторов на морфогенез и структурные преобразования органов. Астрахань, 1991, с.155-156.
213. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы. //Молекулярная биология.-1996.-Т. 30.-№3.- С. 487-502.
214. Урываева И.В. Регенерация печени при гипоксическом повреждении клеток.//Онтогенез, 1998.- Т.29.- №6.-С.478-479.
215. Урываева И. В., Делоне Г. В., Фактор В. М. Структурные аспекты индукции фенобарбиталом пролиферативной активности клеток печени. В кн: Цитологические механизмы гистогенезов. Ташкент, 1983.- С. 173-176.
216. Уэбб JI. Ингибиторы ферментов и метаболизма.-М.:Мир, 1996.-862 с.
217. Фактор В.И., Урваева И.В., Коган В.Е. Гетерогенность распределения цитохрома Р-450 в печеночной дольке, выявленная при действии четыреххлористого углерода. // Бюлл. экспер. биол. 1979.-Т.89.-№1.-С.364-366.
218. Филаретов A.A. Принципы и механизмы регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы. -Л.:Наука, 1987.-166с.
219. Филатова К. Д. Некоторые защитно- приспособительные механизмы воздухоносных путей в условиях запыления. // Архив анат.- 1962.- Т. 42,- № 6.-С.З-22.
220. Филиппенко Л. Н. «Щеточный» альвеолоцит-компонент сурфактантной системы легкого крысы. В кн.: Сурфактанты легкого в норме и патологии./Под ред. В. А. Березовского.- Киев, 1983.- С. 50-58.
221. Хлопин Н.Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии. М.-Л., Изд. АН СССР, 1946. -491 с.
222. Хрущов Г. К. , Бродский В. Я. Орган и клетка. // Успехи соврем, биол.- 1961.- Т. 52,- № 2.- С. 181-207.
223. Чекулаева Л. И. Исследование возрастных особенностей строения и физиологической регенерации эпителия кожи и волос методом авторадиографии. В кн.: Радиоактивные индикаторы в гистологии. /Под ред. Жинкина Л.Н. Ленинград, 1959.-С. 34-67.
224. Черниговская Е. В., Данилова O.A., Беленький М.А. Характеристика нейросекреторных центров гипоталамуса крыс, связанных м-регуляцией функции коркового вещества надпочечников. // Пробл. эндокринологии.-1988.-№1.- С.60-64.
225. Шахламов В.А.Капилляры.- М.:Медицина, 1971.-200 с.
226. Шахламов В.А. Закономерности восстановления клеточных мембран в норме и эксперименте. В кн.: Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы. Материалы Всеросийской научной конференции.- Москва.- 2003.- С.6-9.
227. Шишкин Г. С. Клеточная выстилка респираторных отделов легких. -В кн.: Легкое в норме. Новосибирск: Наука, 1975.- С. 38-59.
228. Шубникова Е. А.Эпителиальные ткани. М.: Изд. МГУ, 1996.-250с.
229. Шольц К.Ф., Дмитровский А.А.,Дронова Л.А. Действие витамина А и его производных на дыхание митохондрий. // Прикладная биохимияи и микробиология.-1974.-Т.10.-№6.-С.877-881.
230. Яглов В.В. Актуальные проблемы диффузной эндокринной системы. // Арх. анат.,1989.- Т. 46.- №1,- С.14-19.
231. Яхница А.Г. К вопросу о происхождении бокаловидных клеток слизистой оболочки трахеи и бронхов.- В кн: Материалы юбилейной научной конференции Запорожск. мед. ин-та.- Киев.: Здоровье, 1967.- С. 60-61.
232. Abbanat R.A., Smith R.P. The influence of methemoglobinemia on the lethality of some toxic anions. I. Azide. // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1964.- Vol.6.-P. 576-580.
233. Adriaensen D., Scheuermann D.W. Neuroendocrine cell and nerves of the lung. // Anat. Rec.- 1993.- Vol.236.- P. 70-85.
234. Adriaensen D., Brouns I., Van Genechten J., Timmermass J. Functional Morphology of Pulmonary Bodies: Extremely Complex Airway Receptors.// Anat. Rec.-2003.- Vol.270.- P.25-40.
235. Ailsby R.L., Chadially F.N. Atypical cilia in human bronchial mucosa. // J.Pathol.- 1973.-Vol.l09.-№ 1.-P.75-78.
236. Ahlabo J., Bernardi T. Observations on peroxisomes in brown adipose tissue of the rat. //J. Histochem. Cytochem.- 1971.- Vol. 19.- P. 670-675.
237. Alexander I., Ritchie B.C., Maloney J.E., Hunter C.R. Epithelial surfaces of the trachea and principal bronchi in the rat. // Thorax.- 1975.- Vol. 30.- № 2.- P. 171-177.
238. Alison M.R., Golding M. H., Sarraf С. E. // Pluripotential liver stem cells: Facultative stem cells located in the biliary tree. // Cell. Proliferat.-1996.-Vol.29.-№7.-P.373-402.
239. Almeida A.F., Guidotti T.L. Differential sensitivity of lung and brain to sulfide exposure: a peripheral mechanism for apnea. // Toxicol.Sci.-1999.-Vol.2.-P.287-293.
240. Alshehri M., Cutz E, Banzhoff A, Canny G. Hyperplasia of pulmonary neuroendocrine cells in a case of childhood pulmonary emphysema. // Chest.-1997.- Vol.112.- P.553-556.
241. Andersen B., Zierz S., Jungermann K. Perinatal development of the distribution of phosphoenolpyruvate carboxikinase and succinate dehydrogenase in rat liver. //Eur. J. Cell Biol.- 1983.- Vol. 30.- P. 126-131.
242. Andre-Bougaran J., Pariente R., Legrand M., Cayrol E. Ultrastructure narmale des peptites bronches et des bronchioles chez/homme. // Pathol. Biol.-1975. Vol. 23.- № 8. - P. 629-638.
243. Aoki T., Taira K., Shibasaki S., Fujimoto T. The cytological and immunohistochemical study of septal cells in the rat lung. // Acta histochem. cytochem.-1995.-Vol.28.- №4.- P.349-355.
244. Aquayo SM. Pulmonary neuroendocrine cells in tobacco-related lung disorders.// Anat. Rec. -1993.- Vol.236.- P.122-127.
245. Arends M. J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology. //Inten. Rev. Exp. Pathol.-199l.-Vol.32-P.223-254.
246. Arshavskaja T.V., Polenov A.L.,Tkachev A.V. The hypothalamo-hypophysial systhem of the lemming.Seasonal chenge in Gomory-positive neurosecretory (An ultrastructural stady). // Z.mikrosk. anat. Forsch, Leipzig.-1985.-Vol.99.-№4.-S.635-655.
247. Asada M., Kanamura S. Postnatal changes in the distribution of lipid droplets within the liver lobule of the mouse. // J. Anat.-1979.-Vol. 129.- P. 423426.
248. Atwal O.S. Estrogen- Induced Microvilli and Microvillas Channels and Entrapment of Surfactant-Lipids by Alveolar Type I Cells of Bovine Lung. // Anat. Rec.- 1999.- Vol.256.- P.300-320.
249. Avadhanam K.P., Plopper C.G., Pinkerton K.E.Mapping the distribution of neuroepithelial bodies of the rat lung A wholemount immmunohistochemical appoach. // Amer. J. Pathol.- 1997.-Vol. 150.- №4.-P.851-859.
250. Balaguer L., Romano J. Solytary neuroendocrine cells and neuroepithelial bodies in the lower airways of embryonic, fetal and postnatal sheep. // Anat. Rec.-1991.-Vol.231.-№3 .-P.333-338.
251. Bardadin K.A., Schener P.I. Endothelial cell changes in acute hepatitis A light and electron microscopic stydy. // J.Pathol.-1984.-Vol.l44.-№ 3.-P.213-220.
252. Baldwin F. Basal cells in human bronchial epithelium. // Anat. Res.-1994.-Vol.238.-№3.- P.360-367.
253. Barnes P.J. Airway epithelial receptors. // Eur.Resp.Rev.-1994.-№4.-P.371-379.
254. Baron J., Redick J.A., Guengerich F.P. Immunohistochemkal localization of cytochromes P-450 in rat liver. // Life Sci.- 1978.- Vol.23.- P. 2627-2632.
255. Barth P.J., Wolf M., Ramaswamy A. Distribution and number of Clara cells in the normal and disturbed development of the human fetal lung. // Pediatr. Pathol.-1994.- Vol. 14.-- P. 637-651.
256. Bartholomew T.C., Powell G.M., Dodgson K.S., Curtis C.G. Oxidation of sodium sulphide by rat liver, lungs and kidney. // Biochem.Pharmacol.- 1980.-Vol.29. P. 2431-2434.
257. Baskerville A. The development and persistence of bronchialgland hypertrophy and goblet-cell hyperplasia in the pig after ingestion of isoprenaline. //J. Pathol.- 1976.- Vol. 119.- № 1.- P. 35-47.
258. Basset F., Poirier J., Le Crom M., Turiaf J. Etude ultrastructuralc de l'epithelium bronchiolaire humaine. // Z. Zeilforsch. mikr. Anat.- 1971,- Bd. 116.-S. 425-442.
259. Baxter C.F., van Reen R., Pearson P.B., Rosenberg C. Sulfide oxidation in rat tissues. // Biochim.Biophys.Acta.- 1958.-Vol. 27. P. 584-589.
260. Beauchamp R.O., Bus J.S., Popp J.A., Boreiko CJ. A critical reviev of the literature on hydrogen sulfide toxity. // Critical Rev.Toxicol.-1984.-Vol.l3.-№l.-P.25-97.
261. Bensch K., Domingues E. A. M., Meyer E. C. Studies on the pulmonary air-tissue barrier: Absorption of macromolecules by the alveolar wall. //Amer. Rev. resp. Dis.- 1970.- Vol. 101.- P. 439-445.
262. Bergstermann H., Lummer H.D. Action of hydrogen sulfide and its oxidation products on succinic acid dehydrogenase. // Arch.Exp.Path.Pharmakol.-1947.- Vol. 204.-P. 509-114.
263. Biava C. G. Studies on cholestasis: A re-evaluation of the fine structure of normal human bile canaliculi. // Lab. Invest.- 1964.- Vol. 13.- P. 840-864.
264. Bignon J., Jaurand M., Pinchon M. Immunoelectron microscopic and immunochemical demonstrations o serum proteins in the alveolar lining material of the rat lung. // Amer.Rev. Dis.-1976.-Vol.l 13.-P.109-120.
265. Blenkinsopp W.K. Proliferation of respiratory tract epithelium in the rat. // Exp. Cell. Res.-1967.- vol. 46.- P. 144-155.
266. Bloom S.R., Polak J.M. Regulatory peptides and the lung. // Pediatr. Pulmonol.- 1985. Vol. 1.- № 3. - P. 30-36.
267. Boldenberg I., Shoshani O., Mushkat Y., Bentur Y. Hyperbaric oxygen for hydrogen sulfide poisoning. // Harefuah.-1994.-Vol.l27.-№9.- P.300-302.
268. Bolduc P., Reid L. Mitotic index of the bronchial and alveolar lining of the normal rat lung. // Amer. Rev. resp. Dis.- 1976.- Vol. 114.- № 6.- P. 1121-1128.
269. Bonikos D.S., Benson K.G. Endocrine cells of bronchial -lar epithelium. //Am. J. Med.- 1977.- Vol. 63.- № 5,- P. 765-771.
270. Bouwens L.,Remels L., Baekeland M. Large granular lymphocytes or pit-cells from rat liver:Isolation,ultrastructural characterization and natural killer activity. // Europ. J. Immunol.,1987.-V.17.- №1.- P.37-43.
271. Braet F., De Zanger R., Wisse E. Structure and dynamics of hepatic endothelial fenestrae. // World J. Gastraenterol.-2000.-Vol.6.-№3.-P.l.
272. Bracco M. Curti P. C. Beschreibung einer histochemischen fur die oberflachaktive Substanz der Alveolen spezifischen Methode. Arzneimittel. //Forschung.- 1974.- Bd. 24.- № 6.- S. 845-847.
273. Bratel T. Wennlund A. Carlstrom K. Impact ofhypoxaemia on neuroendocrine function and catecholamine secretion in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Effects of long-term oxygen treatment. // Respir Med.-2000.-Vol.94.-P.1221-1228.
274. Breeze R.G.,Wheeldon E.B. The cells of the pulmonary airways. // Am. Rev. Respir.Dis.-1977.-Vol.l 16.-P.705.
275. Broers J.L., Jensen S.M., Travis W.D. Expression of surfactant associated protein A and Clara cell 10 Kilodalton m RNA in neoplastic and non -neoplastic human lung as detected by situ hybridization. // Lab. Invest.-1992.-Vol.66.-P.337-346.
276. Brown M.J. English J, Muller N.L. Bronchiohtis obliterans due to neuroendocrine hyperplasia: high-resolution CT-pathologic correlation. // Am. J. Roentgenol.- 1997.-Vol.168.- P.1561-1562.
277. Bursch W.S., Paffe B., Putz G. Determination of the length of the histological stages of apoptosis in normal liver and altered hepatic foci of rate. //Carcinogenesis.- 1990.- Vol.11.- P.847-853.
278. Burkel W. E., Low F. N. The fine structure of rat liver sinusoids, space of Disse and associated tissue space. // Amer. J. Anatom.- 1966.- Vol. 118.- P. 769884.
279. Burnett W.W., King E.C., Grace M., Hall W.F. Hidrogen sulfide poisoning: reviev of 5 years experiense. // Can.Med. Assoc. J.-1977.-Vol.l 17.-№1 l.-P.1277-1280.
280. Burr A. W., Toole K., Chapman C, Hines J. E., Burt A. D. Anti-hepatocyte growth factor antibody inhibits hepatocyte proliferation during lever regeneration. //J. Pathol.-1998.-Vol.l85.-№3.-P.298-302.
281. Burton P. A., Dixon M.E. A comparison of changes in the mucous glands and goblet cells of nasal, sinus and bronchial mucosa. // Thorax.- 1969.-Vol. 24.- №2.-P. 180-195.
282. Cardoso W.V. Secretory product expression during Clara cell differentiation in the rabbit and rat. // Am. J. Phisiol.- 1995.- Vol. 264.- № 6 .-P.543-552.
283. Carson J.L., Collier A.M., Knowles M.R., Boucher R.C. Morphometric aspects of ciliary distribution and ciliooogenesis in human nasal epithelium. // Proc.Nat. Acad. Sci. USA Biol.Sci.-1981.-Vol.78.-№l 1.-P.6996-6999.
284. Carson J. L., Collier A. M., Gambling T. M. An autoradiographic assessment of epithelial cell proliferatio and prest-natal maturation of the tracheal epithelium in infant ferrets. // Anat. Rec.-1999.- Vol.256.- №3.- P.242-251.
285. Cassanelli S., Moulis J. Sulfide is an effecient iron releasing agent for mammalian ferritins. // Biochim. Biophys. Acta.- 2001.-Vol.5.- P. 174-178.
286. Caulet T., Petit J., Adnet J. J., Diebold J. Etude histoenzymologique de la cirrhose du rat provoquee par le tetrachlorure de carbon. // Ann. Anat. pathol.-1972.- Vol. 17.- P. 125-142.
287. Cerkez V., Tos M., Mygind N. Goblet cell density in the human lung-whole-mount study of the normal left lower lobe. // Anat. Anz.- 1986.- Vol. 162.-№3.- P. 205-213.
288. Chedid A., Nair V. Diurnal rhythm in endoplasmic reticulum of rat liver. Electron microscopy study. // Science.- 1972.- Vol. 175.- P. 176-179.
289. Coldficher S., Rohein P. S., Edelstein D. Essner E. Hypolipidemia in a mutant strain of «acatalasemic» mice. // Science.- 1971- Vol.173.- P. 65-66.
290. Collet A.J Preaervation of alveolar type II pneumocyte lamellar bodies for electron microscopic stadies. // J. Histochem.Cytochemi.- 1979,- Vol. 27.- № 5.- P. 989-996.
291. Curtis C.G., Bartholomew T.S., Rose F.A., Dodgson K.S. Detoxication of sodium 35S-sulphide in the rat. // Biochem. Pharmacol.- 1972.- Vol.21.- P.2313-2318.
292. Cutz E. Neuroendocrine cells of the lung. An overview of morphologic charact eristics and development. // Exp. Lung. Res.- 1982.- Vol. 3.- №3-4.- P. 185-208.
293. Cutz E. Gillan JE. Bryan AC. Neuroendocrine cells in the developing human lung: morphologic and functional considerations. // Pediatr Pulmonol.-1985.-№ 1.-P.21-29.
294. Cutz E., Jackson A. Neuroepithelial bodies as airway oxygen sensors. //Respir. Physiol.- 1999.- Vol. 115.- P.201-214.
295. David H. Morphometric analysis of peroxisomes in the liver cells of male rats during postnatal development. //Exp. Pathol.- 1980.- Vol. 18.- P. 321-328.
296. Deane H. W. A cytological study of the diurnal cycle of the liver of the mouse in relation to storage and secretion. // Anat. Rec.- 1944.- Vol. 88.- P. 39-65.
297. Deng J.F., Chang S.C. Hydrogen sulphide poisonings in hot-spring reservoir cieaning: two case reports. // Am.J.Ind.Med.-1987.-Vol.1 l.-№4.-P.447-451.
298. Der-Garabedian M. The sulfide oxidase of the higher vertebrates. Precipitation by alcohol. // Compt.Rend.Soc.Biol.- 1945.-Vol. 139.-P.310-315.
299. Devendra G. N, Spitzer A. R., A. Chander. Glutamate295 Modulates Ca2+-Dependence of Annexin A7 Function: Implications in Surfactant Secretion. //The Faseb J. ( Exp.Biol., Abstr).- 2003.- Pt.I.- P. 82.
300. Devereux T.R., Domin B.A., Philpot R.M. Xenobiotic metabolism by isolated pulmonary cells. // Pharmacol. Ther.- 1989.- Vol.41.- P.243-256.
301. Dimitriadis V.K. Cytochrome P-450 immunocytochemical characterization in liver cells of rabit Induction with Phenobarbital. // Eur. J. Histochem.- 1993.- Vol.37.- №1.- P.65-73.
302. Dirksen E.R. Centriole and basal body formation during-ciliogenesis revisited. // Biol. Cell.- 1991.- Vol. 72.- № 1-2.- P. 31-38.
303. Dobbs L. G. Isoltion and culture of alveolar type II cells. // Amer. J. Physiol.-1990.-Vol.258.- №4.- P.134-147.
304. Donnely G.M., Haack D.G., Heird C.S. Tracheal epithelium: cell kinetics and differentiation in normal rat tissue. // Cell. Tissue. Kinet.- 1982.- Vol. 15.- № 2.-P. 119-130.
305. Drochmans P., Wanson J. C., Mosselmans R. Isolation and subfractionation on ficoll gradients of adult rat hepatocytes. // J. Cell Biol.- 1975.-Vol. 66.- P. 1-22.
306. Dzicwiatkowski D.D. Fate of ingested sulfide sulfur labeled with radioactive sulfurintherat. // J.Biol.Chem.- 1945.-Vol. 161.-P. 723 736.
307. Emery N., Place G.A., Dodd S., Lhermitte M. Mucous and serous secretions of human bronchial epithelial cells in secondary culture. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 1995.- Vol. 12.- № 2.- P. 130-141.
308. Emura M., Riebe M., Germann P., Brockmeyer C. Functional culture of hamster and human airway epithelial cells and its application to pulmonary toxicology.//Exp. Pathol.- 1989.-Vol. 37.- № 1-4.-P.224-227.
309. Epposito V., Mezzogiorno A., Passiatore C. Sull a presenza di cellule migratory nella mucosa respiratoria umana: Analisi ultrastructurale. // Quad. Anat. Pat.-1995.- №1-4, P.l-9.
310. Evans C.L. The toxicity of hydrogen sulphide and other sulphides. //Quart. J. Exp. Physiol.- 1967.-Vol. 52-.№3.-P. 231-248.
311. Evans M. J., Johnson L. V., Stefens R. I., Freeman G. Role of the Clara cell in renewal of the bronchiolar epithelium. // Lab. Invest.- 1976.- Vol. 35.- P. 246-257.
312. Evans M.J., Dekker N.P., Cabral- Anderson L.J., Freeman G. Quantitation of damage to the alveolar epithelium by means of type 2 cell proliferation. // Amer. Rev. Resp. Dis.-1978.-Vol.l 18.-P.787-789.
313. Evans M.J., Shami S.G., Cabral Anderson L.J., Dekker N.P. Role of nonciliated cells in renewal of the epithelium of rats exposed to N02 . // Am. J. Pathol.- 1986.-Vol. 123.-№ l.-P. 126-133.
314. Evans M.J., Cabral- Anderson L.J., Freeman G. Role of the Clara cell in renewal of the bronchial epithelium. // Lab. Invest.-1987.-Vol.38.-P.648-655.
315. Evans M.J., Plopper C.G. The role of basal cells in adhesion of columnar epithelium to airway basement membrane. // Am. Rev. Respir. Dis.- 1988.- Vol. 138, №2.-P.481-483.
316. Evans M. J., Moller P.C. Biology of airway basal cells. // Exp.Lung Res. 1991.-Vol.17.-№3.-P.513-531.
317. Fawthrop D.J., Boobis A. R., Davies D.S. Mechhanisms of cell deach //Arch. Toxicol.- 1991.- Vol.65.- P.437-444.
318. Feldmann G. Liver apoptosis. // J. Hepatol.- 1997.- Vol.26.- №2.- P.l-11.
319. Fiks T., Stodkowska J. Morfologiozne orynnos-ciowe aspekty komorek "rozproszonego ukfadu neuroen-dokrynnego" drog oddechowych. //Pneumonal. pol.- 1989.-Vol. 57.- № 1-9.- P.441-447.
320. Fischer W., Inck M., Katz N. Reciproral distribution of hexokinase and glucokinase in periportal and perivenous rat liver tissue. // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem.- 1982.- Vol. 363.- P. 375— 380.
321. Fonzi L., Lungarella G., de Santi M.M. Ultrastructural observations on morphogenesis ofatipical cilia.//Anat. Anz.- 1982.- Vol. 151.-№2.-P. 151-159.
322. Forrest J.B., Lee R.M. The bronchial wall:Integrated from and function.-In: The lung: Scientific Foundation. /Eds: Crystal R.G., West J.B. et al.-New York:Raven Press, Ltd., 1991.-Vol. 1.-P.729-740.
323. Frasca J.M., Auerbach 0., Parks V.R., Jamieson J.D. Electron microscopic observations of the bronchial epithelium of dogs. Smoking dogs. // Exp. Mol. Pathol.-1968,- Vol. 9.- № 3.- P. 380-399.
324. Francaviila A., Polimeno L., Barom M., Azzarone A. Hepatic regeneration and growth factors. // J. Suag. Oncol.-1993.- № 3- P. 1-7.
325. Frederiks W. M., Marx F., van Noorden C. J. F. Homogeneous distribution of phosphofructokinase in the rat liver acinus: A quantitative histochemical study.// Hepatology.-1991.- Vol.14.- №4.- P.634-639.
326. Freeman J.A. Goblet cell fine structure. // Anat. Rec.-1966. -Vol. 154.- № l.-P. 121-147.
327. Freudenberg N., Freudenberg M.A., Hoess C.D. Investigation into the origin of mouse liver sinusoidal cells.//Virch. Arch. Path. Anat.-1986.-Vol.410.-P.l-7.
328. Fujio K., Hu Z., Evarts R. P., Marsden E. R. Coexpression of stem cell factor and c-kit in embryonic and adult liver. // Exp. Cell. Res.-1996.-Vol.224.-№2,- P. 243-250.
329. Gallergo R., Garcia Caballero T., Roson E., Beiras A. Neuroendocrine cells of the human lung express substance-P-like immunoreactivity. // Acta Anat. Basel.-1990.- Vol. 139.- № 3.- P. 278-282.
330. Gearhart J., Oster-Granite M. L. An immunofluorescent procedure for the tissue localization of glycosephosphate isomerase.// J. Histochem. Cytochem. -1980.- Vol. 28.- P. 245-249.
331. Gibson D. M., Lyos R. T., Scott D. F. Synthesis and degradation of the lipogenic enzymes of rat liver. // Adv. Enzym. Regul.- 1972.- Vol. 10.- P. 187-204.
332. Gosney J. R., Sissions M.C.J., Allibone R.O. Neuroendocrine cell populations in normal human lungs: a quantitative study. // Thorax.- 1988.- Vol. 43.-№ 11.-P. 878-882.
333. Gooding P. E., Chaven J., Sawyer B. Cytochrome P450 distribution in rat liver and the effect of sodium phenobarbitone administration.// Chem. Biol. Interactions.- 1978.- Vol. 20.- P. 299-310.
334. Gram T.E.Comparative of mixed function oxidation by lung and liver of rabbits.//Drug Met. Rev.-1973.-Vol.2.- P. 1-16.
335. Grisham J. W. A morphologic study of deoxyribonucleic acid synthesis and cell proliferation in regenerating rat liver; autoradiography with thymidine-H3.// Cancer Res.- 1962.- Vol. 22.- P. 842-849.
336. Grisham J. W., Nopanitaya W., Compagro J., Nagel A. E. Scanning electron microscopy of normal rat liver; the surface structure of its cells and tissue components.// Amer. J. Anat.- 1975.- Vol. 144.- P. 295-322.
337. Guder W. G., Schmidt U. Liver cell heterogeneity; the distribution of pyruvate kinase and phosphoenolpyruvate carboxvkinase (GTP) in the liver lobule of fed and starved rats. // Hoppe Sevier's Z. Physiol. Chemie, 1976.- Bd. 357.- S. 1793-1800.
338. Guengerich F.P. Enzymatic oxidation ofxenobiotic chemicals. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. I990.-Vol. 25.-P. 97-153.
339. Guidotti T.L. Hydrogen sulphide. //Occup. Med. Oxf.-1996.-Vol.46.-№5.- P.367-371.
340. Gumucio J. J., Miller D. L. Functional implications of liver cell heterogeneity. // Gastroenterology.- 1981.-Vol.- 80.- P. 393-403.
341. Gunina A.I. Metabolism of subcutaneously injectrd hydrogen sulide S35. //Bull.Exp. biol.med.-1957.-Vol.-43.-№2.- P.176-179.
342. Gupta R.P., Patton S.E., Jetten A.M., Hook E.R. Purification, characteristion and proteinase-inhibitiry activity of a Clara-cell secretory protein from the pulmonary extracellular lining of rabbits. //Biochem. J.- 1987. Vol.248. -P.337-344.
343. Hage E. Electron microscopic identification of endocrine cells in the bronchial epithelium of human foetuses. // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. 1972.-Vol. 80.-№ 1.- P. 143-144.
344. Hage E. Light and electron microscopic characteristics of the various lung endocrine cell types. // Invest. Cell. Pathol.- 1980.- Vol. 3.- № 4,- P. 345-351.
345. Hamashima V., Harter J. G., Coons A. H. The localization of albumin and fibrinogen in human liver cells. // J. Ceil Biol.- 1964.- Vol. 20.- P. 271-279.
346. Hance A. J. Pulmonary immune cells in hearth and disease:dendritic cells and Langerhans' cells. //Eur. Respir. J.- 1993.- №6.- P. 1213-1220.
347. Hardonk M. J., Scholtens H. B. A histochemical study about the zonal distribution of the galactose binding protein in rat liver. //Histochemistry.- 1980.-Vol. 69.- P. 289-297.
348. Harizanova Z. A., Tchacarov E. L., Kilyovska M.S. Studies into the topics of the polyploid elements in the liver lobule.// Докл. Болг. A. H.- 1979.- T. 32.-P. 221—224.
349. Harmon R.R., Marinelli N.A.,Henke C.A.,Bitterman P.B. Regulation of cell replication.- In: The Lung:Scientific Foundations./Eds:Crystal R.G.,West J.B. et al.-New York: Raven Press,Ltd, 1991.-Vol.1.-P. 105-129.
350. Harris C.C., Kaufman D.G., Jackson F., Smith J.M. Atypical cilia in the tracheobronchial epithelium of the hamster chering respiratory carcinogenesis. // J. Pathol.- 1974.- Vol. 114.-№ l.-P. 17-19.
351. Harrison G. A. Ultrastructural changes in rat during long term exposure to oxygen. // Exp. Med. Surgery.- 1971.- Vol. 29.- № 1-2.- P. 96-106.
352. Hase Т., Brim J. Observation of the microcirculatorv architecture of the rat liver.// Anat. Rec.- 1966.- Vol. 156.- № 2.- P. 157-174.
353. Haussinger D., Gerok W. Functioneile Leberzeilheterogenitat. //Forsch. u. Prax.- 1984.- Bd. II.- S. 245-253.
354. Herman В., Gores G.J., Nieminen A. L. Calcium and pH in anoxic and toxic injury. //Crit. Rev. Toxicol. 1990. - Vol. 21. - P. 127-148.
355. Hess H., Pope А. Ultramicrospectorphotometric determination of cytochromeoxidase for quantitative histochemistry. //J.Biol. Chem.-1953.-Vol.204.-№1.- P.259-306.
356. Hicks W., Hall J., Sigurdson J., Stewart C, Hard R., Winston J., Lwebuga M. J. Esolation and characterization of basal cells from human upper respiratory epithelium.// Exp. Cell. Res.-1997.-Vol.237.- №2.-P.357-363.
357. Hildebrand R. Nuclear volume and cellular metabolism. // Adv. Anfi. Embryol., Cell Biol.- 1980.- Vol. 60.- P. 1-54.
358. Hildebrand R., Fuchs C. Microbiochemical investigation on diurnal rhythmic changes of the activities of the lactat dehydrogenase in the periporal and perivenous zones of the acinus of the rat liver. // Histochemistry.- 1984.- Vol. 81.-P. 477-483.
359. Hirose Y., Watanabe M., Shimada M. Distribution of insulin receptors in the liver. //Acta Histochem. Cytochem.-1991.-Vol.24.-№5.- P.513.
360. Horn T., Yunge J., Nielsen O. Light microscopical demonstration and zonal distribution of perisinusoidal cells in normal human liver. //Virch. Arch. Abt. A.-1988.-Vol.413.-№2.-P. 147-149.
361. Hulbert W.C., Yang Z.J., Trebilcock M.K. Effect of hydrogen sulphide on the pulmonary system. //See Ref.-1990.-№2.-P. 177-203.
362. Ichimura H., Parthasarathi K., Bhattacharya J. Cell-cell communication of Ca2+ determines type 2 cell secretion in the alveolus. //The Faseb. J.-2003.- Exp. Biol.-P.I.- P.82. (Abstr.).
363. Inayama Y., Hook G.E., Brody A.R., Jetten A.M. In vitro and in vivo growth and differentiation of clones of traoheal basal cells. //Am. J. Pathol. 1989.-Vol. 134.-№3.- P. 539-549.
364. Inestrosa N. C., Bronfman M., Leighton F. Properties of fatty acyl-coenzyme A oxidase from rat liver, a peroxisomai flavoprotein.// Life Sci.- 1979.-Vol.25.- P. 1127-1136.
365. Inoue S., Dionne G.P. Tonofilaments in normal human bronchial epithelium and in squamous cell carcinoma. // Am. J. Pathol.- 1977.- Vol. 88.- № 2.- P. 345-354.
366. Irving M., Roll J., Huang S., Bissell D. Characterization and culture of sinusoidal endothelium from normal rat liver: lipoprotein uptake and collagen phenotype.//Gastroenterology.-1984.-Vol.87.-P. 1233-1247.
367. Ito M., Kaniwa T., Horiuchi H., Nonaka T. Effect of clenbuterol on sulfur dioxide-induced acute bronchitis in guinea pigs. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.- 1995.-Vol. 87.- № 2.- P. 199-209.
368. Jaeschke H. Mechanisms of oxidant stress-induced acute tissue injury. // FSEBM- 1995.-Vol. 209. P. 104-111.
369. Jacobs H., Lobe A., Ikegami M., Conaway D. The significance of reutilisation of surfactant phosphatidylcholine. // J.Biol.Chem.-1983.-Vol.258.-P.4159-4165.
370. Jeffery P.K. The normal structure of bronchial epithelium. In: Lung: Environ. Proc. Symp., Erice.- New York, London.- 1982.- P. 57-72.
371. Jeffery P. K. Comparative morphology of the airways in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1994.-Vol. 150.- № 5.-P. 86-113.
372. Jeffery P.K., Auers M., Rogers D. The mechanisms and control of bronchial mucous cell huperplasia. // Adv. Exp. Med. Biol. 1982.- Vol.144.- P. 399409.
373. Jeffery P.K., Gaillard D., Moret S. Human airway secretory cells during' development and in mature airway epithelium. // Eur. Respir. J.- 1992,- Vol. 5.- № 1.- P. 93-104.
374. Jezequel A. M., Novelli G., Venturini C., Orlandi F. Quantitative analysis of the perisinusoidal cells in human liver: the lipocytes. In: Liver Cirri-loses Meet. Ital. Group. Hepatis Cirrhosis. Basel, Karger.- 1984.- P. 85-90.
375. Johnson K. E. Hystology and cell biology. Baltimore: Williams and Wilkins.-1991.-P.345.
376. Johnson N.F. Hubbs A.F. Epithelial progenitor cells in the rat trachea. // Am. J. Cell. Moll. Biol.- I990.-Vol. 3.- № 6.- P. 579-585.
377. Jones A. L., Schmicker D. L., Mooney J. S. Morphometric analysis of rat hepatoeytes after total biliary obstruction. //Gastroenterology.- 1976.- Vol. 71.- P. 1051-1061.
378. Jones A. L., Schmicker D. L., Mooney J. S. A quantitative analysis cf hepatic ultra-structtire in rats during enhanced bile secretion. // Anat. Rec.- 1978.-Vol. 192.-P. 277-287.
379. Jones A. L., Schmucker S. L., Mooney J. S. Alterations in hepatic pericanalicular cytoplasm during enhanced bile secretory activity. // Lab. Invest.1979.- Vol. 40.- P. 512-517.
380. Jones A. L., Hradek G. T., Renston R. H. Autoradiographic evidence for hepatic lobular concentration gradient of bile acid derivatives.// Amer. J. Physiol.1980.- Vol. 238.-P. 233-237.
381. Joung S.L., Fram E.K., Randell S.H. Quantitative three-dimenshional reconstruction and carbohydrate cytochemistry of rat nonciliated bronchiolar (Clara) cells. // Amer. Rev. Resp. Dis.- 1986.- Vol. 133.- № 5.-P. 899-907.
382. Jungermann K., Katz N. Functional hepatocellular heterogeneity.-//Hepathology.- 1982 .- Vol.2.-P. 385-395.
383. Jungermann K., Katz N. Functional specialization of different hepatocyte populations. // Physiol. Rev.-1989.-Vol. 69.-P. 708-764.
384. Jungermann K., Sasse D. Heterogeneity of liver parenchymal cells. //Trends Biochem. Sci.- 1978.- Vol. 3.- P. 198 -202.
385. Kamiski M., Jonec J. J., Konecki O. K. Histochemical and histoenzymatic changes in mouse liver in subacute benzen intoxication. // Ada histochem.- 1978.- Bd. 61.- S. 1- 19.
386. Kanamura S., Asada-Kubota M. The heterogeneity of hepatoeytes during the postnatal development of the mouse. // Anat. Embriol.- 1980.- Vol. 158.- P. 151-159.
387. Kane A.B., Young E.E., Schanne F.A.X., Farber J.L. Calcium dependence of phalloidm-induced liver cell death. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1980.- Vol. 77.- P. 1177-1180.
388. Kaneda K., Wake K. Distribution and morphological characteristics of the pit cells in the liver of the rat. //Cell Tissue Res., 1983.- Vol.233.- №3.-P.485-505.
389. Kangas J., Jappinen P., Savolainen H. Exposure to hydrogen sulfide, mercaptans and sulfur dioxide in pulp industry. // Amer. Ind.Hyg. Assoc. J.- 1984.-Vol. 45.-№1 2.-P. 787-790.
390. Katz N., Teutsch H. F., Jungermann K., Sasse D. Perinatal development of the metabolic zonation of hamster liver parenchyma. // FEBS Lett.- 1976.- Vol. 69.- P. 23-26.
391. Katz N., Teutsch H. F., Jungermann K., Sasse D. Heterogenous reciprocal localization of fructose-l,6-biphosphatase and of glucokinase in microdisseded periportal and perivenous liver tissue. // FEBS lett.- 1977.- Vol. 83.- P. 272-276.
392. Kauffman S. Cell proliferation in the mammalian lung. // Intern. Rev. Exp. Pathol.-1980.- Vol.22.-P. 131-191.
393. Kedderis G.L. Biochemical basis ofhepatocellular injury. // Toxicol. Pathol. -1996.-Vol. 24.-P. 77-83.
394. Kern D. Die Differenzierung- der Clara-Zellen Wah-rend der Entwicklung- der Kaninchen-lunge. // Z. Mikrosk. Anat. Forsch.- 1987.- Vol. 101.-№3.- P. 385-415.
395. Khan M. A., Angus B. M. Histochemical activity of acid phosphatase in rat liver after perfusion fixation. // Acta anat.- I980.-Vol. 106.- P 327-329.
396. Kikkawa Y., Kaibara M., Motoyama E. Morhpologic development of fetal rabbit lung and its acceleration with Cortisol. // Amer. J. Pathol.- 1971.- Vol. 64.- P. 423-442.
397. Kimura A., Gomi T. G., Kikuchi Y., Kishi K. K. Morphological studies on ontogeny of the rat lung. // Zool. Sci.-1991.-Vol.8.-№6.-P.l 155.
398. Kirshenbaum G., Staines D. M., Senmid R. An expanded model for bilirubin kinetics; effect of feeding, fasting and phenobarbital in Gilbert's syndrome. //J. Pharmacokin. Biopharm.- 1976.- Vol. 4.- № 2.- P. 115-155.
399. Kocamaz E., Kayisli U. A., Ozcaglar H. U., Asar M., Demir R. The effect of ammonia inhalation on lung parenchuma of rat. //Scr. Sei med.-1997.-Vol.30.-№1.- P.83-84.
400. Kodama Y., Boreiko C.J., Maness S.C., Hesterberg T.W. Cytotoxic and cytogenetic effects of asbestos on human bronchial epithelial cells in culture. //Carcinogenesis.- 1993.- Vol. 14.- № 4.- P.691-697.
401. Koj A., Frendo J., Janik Z. 35S. -Thiosulphate oxidation by rat liver mitochondria in the presence of glutathione. // Biochem. 1967.-Vol. 103.-P. 791803.
402. Koyama S., Rennard S. I., Claassen L., Robbins R.A. Antiproteases modulate bronchial epithelial cell responses to endotoxin. // Am. J. Pathol.- 1995.-Vol. 146.-№5.- P.1207-1219.
403. Kudo S. Differentiation of Clara cells and pneumocytes of the rat by means of enzyme and immunohistochemistry. // Anat. Rec.-1994.-Vol.238.-№l.-P.49-56.
404. Laitinen A., Laitinen L.A. Airway morphology: epithelium/basement membrane.// Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1994.-Vol. 150.-№ 5.-P.4-7.
405. Lauweryns J. M. Cokelaere M; Boussaaw L. L'ultrastructure de l'epithelium bronchique et bronchiolaire de la souris. // Bull. Ass. Anat.- 1971.-Vol. 146.-P. 548-560.
406. Lauweryns J. M., Goddeeris P. Neuroepithelial bodies in the human child and adult lung. // Amer. Rev. resp. Dis.- 1975.- Vol. 111.- №4.- P. 469-476.
407. Layden T. J., Boyer J. L. Influence of bile acids on bile canalicular meinbrane morphology and the lobular gradient in canalucular size. // Lab. Invest.-1978.- Vol.39.- P. 110-119.
408. Leblond C.P. The use of radioautography investigation protein synthesis. N- Y-London Acad.Press.-1964.-P.348.
409. Le Bouton A. V. Protein synthesis of the rat liver acinus after injection of actinomvcin D: An autoradiographic study. // Curr. Med. Biol.- 1971- Vol. 5.- P. 353-358.
410. Legator M. S., Singleton C.R., Morris D.L., Philips D. L. Health effects from chromic low-level exposure to hydroden sulfide. // Arch.Environ Health.-2001.-Vol.56.-№2.-P. 123-131.
411. Lemoine F., Hemet J., Dubois J.P. Analyse morphometrique des sinusoides hepatiques du foie humain normal. // Biol. Cell.- 1982- Vol. 43.- P. 221224.
412. Lindros K.O. Zonation of cytochrome P450 expression, drug metabolism and toxity in liver. // Gen. Pharmac.-1997.-Vol. 28.-P. 191-196.
413. Lindros K.O., Penttila K.E. Digitonin-collagenase perfusion for efficient separation of periportal or perivenous hepatocytes. // Biochem. J. 1985.-Vol. 228.-P. 757-760.
414. Ljunggren G., Norberg B. On the effect and toxicity of dimethyl sulfide, dimethyl disulfide and methyl mercaptan. // Acta Physiol.Scand.- 1943.- Vol. 5,- P. 248-253.
415. Lommel A., Steen P., Lawweeryns J. M. Association of immune cells with neuroepithelial bodies in the lungs of neonatal dogs, cats and hamsters. // Cell and Tissue Res.-1995.-Vol.282.-№3.- P.519-522.
416. Lopez A., Prior M., Yong S. Biochemical and cytologic alterations in the respiratory tract of rats exposed for 4 hours to hydrogen sulfide. // Fundam. Appl. Toxicol.-1987.- №9.-P.753-762.
417. Losser M.-R., Payen D. Mechanisms of liver damage. // Seminar in liver disease.-1996.-Vol. 16.- P.357-367.
418. Loud A. V. Quantitative stereological description of the ultrastructure of normal rat liver parenchymal cells. // J. Cell Biol.- 1968.- Vol. 37.- P. 27-46.
419. Low F. N., Daniels C. W. Electron microscopy of the rat lung. // Anat. Rec.- 1952.- Vol. 113.- P. 437-443.
420. Maly J. P., Sasse D. Microquantitative determination of the distribution patterns of alcohol dehvdrogenase activity in the liver of rat, guinea-pig and horse. // Histochemistry.- 1985.- Vol. 83.- P. 431-436.
421. Marszalek M.T. Kamorki macierzyste watroby i trzustki u zwierzati czlowieka. // Post. Biol. Komorki.-1999.-Vol.26.- №1.-P.135-157.
422. Marti U., Gebhardt R. Acinar heterogeneity of epidermal growth factor receptor in the liver of male rats. //Eur. J. Cell Biol.-1991.- Vol.55.- №1.-P.158-164.
423. Massaro G.D. Nonciliated bronchiolar epihelial (Clara) cells.- In: Lung cell biology. / Ed. D.Massaro.-New York: Marcel Dekker,1989.-P.81-114.
424. Massaro G.D. Singh G., Mason R. Biology of the Clara cell. // Amer. J. Physiol.-1994.-Vol.266.- P. 101 -106.
425. Masse R., Fritsch P., Chretien J. Renewal of bronchial and pulmonary cells: a comprehensive review of recent information. // Rev. Fr. Mai. Respir.- 1981.-Vol. 9,- № 2.- P.85-112.
426. Matsumira T., Kashiwagi T., Meren H., Thurman R.G. Gluconeogenesis predominates in periportal regions of the liver lobule. //Eur. J. Biochem.- 1984.-Vol. 144.- P. 409-415.
427. Matsumura H., Setoguti H. Freeze-fracture replica studies of light functions in normal human bronchial epithelium. // Acta. Anat. Basel.- 1989.- Vol. 134,- №3.-P.219-226.
428. McDonald R. A., Schmid R., Mai lory G. K. Regeneration in fatty liver and cirrhoses. Antoradiographic study using titrated thymidine. // Arch. Path.-I960.-Vol.69.- P. 173-180.
429. McDowell E.M., Barrett L.A., Trump B.F. Observations on small granule cells in adult human bronchial epithelium and in carcinoid and oat cell tumors. // Lab. Invest.-1976.- Vol. 34.- № 2.- P.202-206.
430. McDowell E. M., Barrett L. A. Glavin F., Harris C.C., Trump B.F. The respiratory epithelium. 1.Human bronchus. // J. Natl. Cancer Inst.- 1978.- Vol. 61.-№ 2. P.539-549.
431. McDowell E.M., Newkirk C., Coleman B. Development of hamster tracheal epithelium: 2. Cell proliferetion in the fetus. // Anat. Rec.- 1985.- Vol. 213.-№3.- P. 448-456.
432. McDowell E., Ben T., Newkirk C. Differentiation of tracheal mucociliary in primary cell culture recopitulates normal fetal development and regeneration following injury in hamsters. // Amer. J. Pathol.- 1987.-Vol. 129.- № 3.- P.511-522.
433. Mc Dowell E. M. Patterns of proliferation and differentiation during fetal development of the airway epithelium. //Anat. Rec.-1993.- Vol. 236.- № l.-P. 1114.
434. Merryman J.I, Park P.G, Schuiler H.M. Carbon dioxide, an important messenger molecule for small cell lung cancer. //Chest.-1997.- Vol.112.- P.779-784.
435. Mercer R.R., Russell M.L., Roggli V.L., Crano J.L. Cell number and distribution in human and airways. //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 1994.- Vol. 10.-№6.-P.613-624.
436. Meyrick B., Reid L. The alveolar wall. // Brit. J. Dis. Chest.- 1970.- Vol. 64.-№3.-P. 121-140.
437. Meyric B., Reid L. In vitro incorporation of (H3) thre-onine and (H3) glucose by the mucous and serous cells of the human bronchial sutanucosal gland. A quantitative electron microscope study. // J.Cell. Biol.- 1975.- Vol. 67.- № 2 .-P.320-344.
438. Michalopoulos G.K., De Frances M. C. Liver regeneration. // Science. -1997.- Vol.276.- P.60-66.
439. Milby T.H., Baselt R.C. Hydrogen sulide poisoning: clarification of some controversial issues. // Am. J. Ind.Med.-1999.-Vol.35.-№2.- P.192-195.
440. Miller D. P., Harasin J. M., Gumucio J. J. Bromobenzen-induced zonal necrosis in the hepatic acinus. // Exp. Mol. Path.- 1978.- Vol. 29.- P. 358-370.
441. Mills L. R., Scheuer P. J. Hepatic sinusoidaf macrophages in alcoholic liver disease. // J. Path.-1985.- Vol. 147.- P. 127-132.
442. Mirabelli F., Salis A., Vairetti M. Cytoskeletal alterations in human platelets exposed to oxidative stress are mediated by oxidative Ca-dependent mechanisms. // Arch. Biochem. Biophys. 1989. - Vol. 270.- P - 478-488.
443. Morris B. J., Iwamoto H. S., Reid I. A. Localization of angiotensinogen in rat liver by immunocytochemistry. //Endocrinology.- 1979.- Vol. 105.- P. 796- 800.
444. Mizutani A. Cytochemical demonstration of ornithine carbamyoltansferase activity in liver mitochondria of rat and mouse. // J. Histochem. Cytochern.- 1968.- Vol. 16.- P. 172-180.
445. Moriwaki Y., Yamamato F., Yamakita J., Takahashi S., Higasshino K. Enzymatic histochemical localization of aldochyde oxidase in rat liver by the tetrazolium method.//Acta histochem et cytochem.-1997.-Vol.30.-№l.- P. 113-115.
446. Morrison G.R., Brock F. E., Karl I. E., Shank R. E. Quantitative analysis of regenerating and degenerating areas within the lobule of the carbon tetrachloride injured liver. //Arch. Biochem. Biophys.-1965.- Vol. 111.- P. 448-464.
447. Muller B., Seifart C., Barth P.J. Effect of pollutants on the pulmonary surfadtant system. // Eur. J. Clin. Ineest.-1998.-Vol.28.- №9.- P.762-777.
448. Naito M., Wisse E. Filtration effect of endothelial fenestration on chilomicron trannnsport in neonatal rat liver sinusoids. // Cell Tiss. Res.-1978.-Vol.l90.-№3.- P.371-382.
449. Nakai J. Tracheal cilliated cell development and histochemical study for electron microscopy. // J. Japan Bronchoescoph. Soc.-1970.-Vol.21.-№2.-P.89-93.
450. Nakamura T. Struture and function of hepatocyte growth factor.// Progr. Growth Factor Res.-1991.-Vol.3.-№l.-P.67-85.
451. Nicholls P. The effect of sulphide on cytochrome aa3. Isoteric and allosteric shifts of the reduced a-peak. // Biochim.Biophys.Acta.- 1975.- Vol. 396.-P. 24-28.
452. Nikula K.J., Wilson D.W. Response of rat tracheal epithelium to ozone and oxygen exposure in vitro. // Fundam. Appl. Toxicol.- 1990.- Vol. 15.- № 1.-P. 121-131.
453. Nostrant T. T., Miller D. L., Appelman H. D. , Gumucio J. J. Acinar distribution of liver cell regeneration after selective zonal injury in the rat. //Gastroenterology.- 1978.- Vol. 75.- P. 181-186.
454. Nottola S.A„ Macehearelli. G. Scanning electron microscopy observations of ciliated tubular structures in the lamina propria of the rat trachea. //J. Electron. Microsc.- 1986,- Vol. 35.- № 4.- P.2725-2726.
455. Novikoff A. B. Cell heterogeneity within the hepatic lobule of the rat (staining reactions). // J. Histochem. Cytochem.- 1959,- Vol. 7.- P. 240-244.
456. Novikoff A. B., Essner E. The liver cell. Some new approaches to its study. //Amer. J. Med.- I960.- Vol. 29.- P. 102-131.
457. Nowell J. A., Tyier W. S. Scanning electrons microscopy of the surface morphology of mammalian lungs. // Amer. Rev. resp. Dis.- 1971.- Vol. 103.- № 3.-P. 313-328.
458. Ogata K., Sakaue T. Prophylactic and therapeutic agent for hepatic disorder. // United States Patent.-1989.-№4.-870.071.
459. Ohashi Y., Nakai Y., Ikeda H., Furuya H. Regeneration of nasal mucosa following mechanical inojury. // Acta. Otolaryngol. Suppl. Stockh.- 1991.- Vol. 486.-№ l.-P.- 193-201.
460. Ohata M., Irako M. Regeneration of the respiratory epithelium. // Hum. Cell.- 1991.- Vol. 4.- № 3.-P.204-215.
461. Ouistorff B. Gliconeogencsis in periportal and perivenous hepatocytes of rat liver, isolated by a new high-yield digitonin-collagenase perfusion technique. // Biochem. J.- 1985.- Vol. 229.- P. 221-226.
462. Pack R. J., Al-Ugaily L. H., Morris G., Widdicombe J. G. The cells of the tracheobronchial epithelium of the mouse: quantitative light and electron microscopic study. // J. Anat.- 1981.- Vol. 132.- P. 71-84.
463. Pan H., Yin C., Dyke T. V. Apoptosis and cancer mechanisms. // Cancer Surveys.-l 997.-Vol.29.-P.305-327.
464. Patel T., Gores G. Apoptosis and hepatobiliary disease. // Hepatology. -1995.-Vol.2l.-P. 1725-1741.
465. Pattle R.E. Properties, function and origin of alveolar lining layer. //Nature.-195 5 .-Vol. 175 .-P. 1125-1126.
466. Patty F.A. Industrial Hygiene and Toxicology. Interscience, New York, 1949.-Vol.2.-P. 346.
467. Pearsall H.P., Hoyt R.F., Sorokin S.P. Three-dimensional reconstruction of a small-granule paracrino cell cluster in an adult hamster bronchus // Anat. Rec.-1985.- Vol. 212.- № 2.- P.132-142.
468. Peters R. Die Mitoseaktiviitat in der regeaerierrenden leber von Ratten in Abhängigkeit von der Aussentemperatur. //Z. Naturforsh.-1962.-Bd.l7.-№3.-S. 169-172.
469. Peterson L.C. The effect of inhibitors on the oxygen kinetics of cytochrome C oxidase. // Biochim.Biophys.Acta.-1977.-Vol.460.- №2,- P. 299-305.
470. Pette D., Brandau H. Enzym-Histogramme und Enzvm-Aktivitatsmuster dor Rattenleber.// Enzymol. Biol. Clin.- 1966.- Bd. 6.- S. 79-122.
471. Pino M.V., Levin I.R., Stovall M.I., Hyge D.M. Pulmonary inflammation and epithelial injury in response to acute ozone exposure in the rat. //Toxical. Appl. Pharmacol.- 1992.-Vol. 112.-№ 1.- P.64-72.
472. Poda G.A. Hydrogen sulfide can be handled safely. // Arch. Environ. Health.-1966.-Vol. 12.- №6.-P. 795-800.
473. Phelps D.S., Floros J. Localization of pulmonary surfactant proteins using immunohistochemistry and tissue in situ hybridization. // Exp. Lung Res.-1991.-17.-№6.- P.985-995.
474. Plopper C.G. Comparative morphologic features of bronchiolar epithelial cells. The Clara cell. // Amer. Rev. Resp. Dis.- 1983.- Vol.128.- № 2 .- P.37-41.
475. Puchelle E., Tournier J. M., Zahm J.M., De Bentzmann S., Gaillard D. Reparation de epithelium bronchique. // Rev.fr. allergol et immunol. Clin.-1997.-Vol.37.-№4.-P .417-422.
476. Quintana A., Oriti S., Lugano M. C., Madariaga M. J.Comparative study between human and parcine hepatic lobules. // Comun.Boil.-1996.-Vol.l4.-№3.-P.335.
477. Radner W., Stochinger L. Intracellular axonemes within ciliated cells in the tracheal epithelium of domestic pigs. // J. Anat.-1992.-Vol.l80.-№1.-P.25-30.
478. Rappaport A. M. The structural and functional unit in the human liver (liver acinus). // Anat. Rec.- 1958.- Vol. 130.- P. 673-686.
479. Rappaport A. M. The microcirculaiory acinar concept of normal and pathological hepatic structure. // Beitr. Pathol.- 1976.- Vol. 157.- P. 215-243.
480. Rappaport A. M. Physioanatomical basis of toxic liver injury.- In: Toxic injury of the liver. New York.: Plenum Press.- 1979.- P. 1-58.
481. Rappaport A. M. Hepatic blood flow. In: Liver and biliary tract physiology.- Baltimore.: Univ. Park Press.-1980.-P. 1-6.
482. Reiffenstein R.J., Hulbert W.C., Roth S.H. Toxicology of hydrogen sulfide.//Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 1992.-Vol.32.-P. 109-134.
483. Rennard S.I., Romberger D.J., Von Essen S.G. et al. Airway epithelial cells: functional roles in airway disease. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1994.-Vol. 150.-№5.- P.27-30.
484. Reznik-Schuller H., Hague B. F. A morphometric study of the pulmonary Clara cell in normal and nitrosopheptamethyleneimine-treated. //European hamsters. Exp. Pathol.- 1980.- Vol. 18.- P. 366-371.
485. Rhodin J.A. The ciliated cell, infrastructure and function of the human tracheal mucosa. // Am. Rev. Respir. Dis.- 1966,- Vol.93.- № 3.- P.1-15.
486. Richard S., Barbey S, Pfister A., Soheinniann P. Mice en evidence de cellules de Langerhans dans epithelium bronchique humain. // C. R. Acad. Sci.-1987.- Vol. 305.- № 3.- P.35-39.
487. Richards W. L., Potter U. R. Scanning microdensitometry of glycogen zonation in the livers of rats adapted to a controlled feeding schedule and to 30, 60 or 90% casein diets.// Amer. J. Anat.- 1980.- Vol. 157.- P. 71-85.
488. Richardson D.B. Respiratory effects of chronic hydrogen sulfide exposure. // Am.J.Ind. Med.-1995.- Vol. 28.-№l.-P.99-108.
489. Rieder H. NADP-dependent dehydrogenases in rat liver parenchyma. //Histochem.- 1981.- Vol. 72.- P. 579-615.
490. Roesler W. J., Khandelwal R. L. Diurnal variations in the activities of the glycogen metabolizing enzymes in mouse liver. // Internal J. Biochem.- 1985.-Vol. 17.-P. 85-93.
491. Rogers A.V. Identification of serous-like cells in the surface epithelium of human bronchioles. // Eur. Respir. J.- 1993.- Vol. 6, № 4.- P. 498-504.
492. Rogers D.F. Airway goblet cells: responsive and adaptable front-line defenders. // Eur. Respir. J.- 1994.-Vol. 7.- № 9.- P. 1690-1706.
493. Roperto F., Marotta F. P., De Vico G., Damiano S., Maiolino P. Pathalogical cilia in the tracheal mucosa of apparently healthy pigs. // J. Submicrosc. Cytol. And Pathol.-1996.-Vol.28.- №4.-P.597-599.
494. Roth J. The Clara cells and the pulmonary surfactant system. Light and electron microscopic studies on the function of Clara cells. // Exp. Pathol. Jena.-1973.-Vol. 8.- № 5.- P.305-313.
495. Sack J. M. Stem cells in epithelial tissues. // Science.-2000.- Vol.287.-P.1431-1433.
496. Saladino A.J., Willey J.C., Lechner J.F., Crafstrom R.C. Effects of formaldehyde, acetaldehyde, benzoyl peroxide, and hydrogen peroxide on cultured normal human bronchial epithelial cells. // Cancer. Res.- 1985.- Vol. 45.- № 6.-P.2522-2526.
497. Saricos S.N., Hoyt R.F., Sorokin 3.P. Ontogeny of small-granule APUD cells in hamster lung: a morphological study. // Anat. Rec.- 1985.- Vol. 213.- № 3.-P.396-409.
498. Sasaki J., Takechara I., Fujii I., Nomura T., Watanabe S. Presence of abundant filaments in apical caps of the nonciliabed bronohiolar epithelial (Clara) cells. // Am. J. Anat.- 1987.- Vol. 179.- № 1.- P.l-9.
499. Sasse D. Dynamics of liver glycogen. // Histochem.- 1975.-Vol.45.- P. 237-254.
500. Satir P. Structural basis of cilliary movement. // Environm. Health. Perspect.- 1980.- Vol.35.- P. 77-82.
501. Sato N., Koyama Y., Oyamatsu M., Kayama S. Insulin like growth factor (IbF-I) in malnourished following major hepatic resution. // Acta med. El. Boil.-1994.-Vol.42.-№4.- P. 159-163.
502. Sato T., Shamoto M. A simple rapid polychrome stain for epoxyembedded tissue. // Staim Technol.-1973.-Vol.48 №5.-P. 223-227.
503. Sava G., Bertole G., Giraldi T. Effects of sodium sulphide on flow in the anesthetized rat. // Rev. Farmacol. Ter.-1980.-V.l 1.- №l.-P.27-32.
504. Scavo L.M., Ertsey R., Chapin C.J., Allen L., Kitterman J.A. Apoptosis in development of rat and human foetal lungs.// Am. J.Respair cell Mol. Biol.-1998.- Vol.18.- P.21-31.
505. Scheuermann D.W. Morphology and cytochemistry of the endocrine epithelial system in the lung. // Int. Rev. Cytol.- 1987.- Vol. 106.- P.35-88.
506. Schirasawa N., Kinararara H., Yoshimura F. Fine structural and immunohistochemical stadies of goat adenohypophiysial cells. // Cell and tissue Res.-1985.-Vol.240.-№2.-P.315-321.
507. Schneeberger E.E. Airway and alveolar epithelial cell junction. In: The lung. Scientific foundations. / Eds: Ctystal R.G.,West J.B. et al.-New York: Raven Press, 1991.-Vol.1.- P. 205-215.
508. Schmidt B., Schmid H., Guder W. G. Liver cell heterogeneity: the distribution of fructose-bisphospha-tase in fed and fasted rats and in man. // Z. Physiol. Chemie.- 1978.- Vol. 359.- P.193 -198.
509. Schmieker D. L., Mooney J. S., Jones A. L. Age-related changes in the hepatic endoplasmic reticulum: A quantitative analysis. // Science.- 1977.- Vol. 197.-P. 1005-1007.
510. Schreiber G., Lesch R., Weinssen V., Zahringer J. The distribution of albumin synthesis throughout the liver lobule. // J. Cell Biol.- 1970.- Vol. 47.- P. 285-289.
511. Shank R. E., Morrison G., Cheng C. H. Cell histogeneity within the hepatic lobule (quantitative histochemistry). // J. Histochem. Cytochem.-1959.- Vol. 7.- P. 237-239.
512. Shimizu T., Nishihara M., Kawaguohi S., Sakakura Y. Expression of phenotypic markers during regeneration of rat tracheal epithelium following-mechanical injury. // Am. J. Respir. Cell. Biol.- 1994.- Vol. 11.- № 1.- P. 85-94.
513. Shorter R.G., Titus J.L., Divertie M.B. Cell turnover in the respiratory tract. // Dis. Chest.-1964.-Vol.46.-P. 138-142.
514. Shorter R.G., Titus J.L., Divertie M.B. Cytodynamics in the respiratory tract of the rat. // Thorax.-1966.-Vol.-21.-P.32.
515. Slack J.M. Stem cells in epithelial tissues //Science 2000.-Vol. 287.-P.1431-1433.
516. Sleyster E. Ch., Knook D. L. Relation between localization and function of rat liver Kupffer cells. // Lab. Invest.- 1982.- Vol. 47.- P. 484-490.
517. Simson R.E., Simpson G.R. Fatal hydrogen sulfide poisoning associated with industrial waste exposure. // Med.J.Aust.-1971.- №.1.-P.331-334.
518. Sisson J.H. Ethanol stimulates apparent nitric oxide-dependent ciliary beat frequency in bovine airway epithelial cells. // Am. J. Physiol.- 1995.- Vol. 268 № 4 .- P.596-600.
519. Smith R.P., Abbanat R.A. Protective effect of oxidized glutatione in acute sulfide poisoning. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1966.- Vol. 209.- №.2.- P. 209217.
520. Smith R.P., Gosselin R.E. On the mechanism of sulfide inactivation by methemglobin.//Toxicol.Appl.Parmacol.-1966.-Vol.8.-№.l.-P. 159-172.
521. Smith R.P., Gosselin R.E. Hydrogen sulfide poisoning. // J. Occup. Med.-1979.-Vol.21.-№.2-P.93-97.
522. Smith R.P., Kruszyna R., Kruszyna H. Management of acute sulfide poisoning: effects of oxygen, thiosulfate, and nitrite. // Arch. Environ. Health.-1976.-Vol.31.- P. 166-170.
523. Smith C. M., Plaut G. W. E. Activities of NAD-specific and NADP-specific isocitrate dehydrogenases in rat liver mitochondria. //Europ. J. Biochem.-1979.- Vol. 97.-P. 283-295.
524. Soderberg M., Hellstrom S., Sandstrom T., Lundgren R. Structural characterization of bronchial mucosal biopsies from healthy volunteers: a light and electron microscopical study. // Eur. Respir. J.- 1990.-Vol. 3.- № 3.- P.261-266.
525. Sorokin S. P. A morphologic and cytochemical study on the great alveolar cell. // J. Histochem Cytochem. -1966.- Vol. 14.-№ 12.- P. 884-897.
526. Sorokin S. P. Reconstruction of centriole formation and ciliogenesis in mammalian lungs. // J. Cell Sci.-1968.-Vol.3.- P.207-230.
527. Sorbo B. On the formation of thiosulfate from inorganic sulfide by rat liver tissue and heme compounds. // Biochim.Biophys.Acta.- 1958.- Vol. 27.- P. 324-329.
528. Stahlaman M., Gray M.E. Ontogeny of neuroendocrine cells in human fetal lung.I An electron microscopic study. // Lab. Investig.-1984.-Vol.51.-P.449-463.
529. Stockinger L., Sellner W., Ellinger A., Hofler H. Pathophysiology of the ciliated epithelium of the respiratory mucosa in humans. Disorders of ciliogenesis. // Exp. Lung. Res.- 1989.- Vol. 15.-№ 6.- P.925-941.
530. Stoll B., Mc Nelly S., Buscher H.P. Functial hepatocyte heterogeneity in glutamate, aspartateand a ketaglutarale uptake: a histo-autoradiographical study. //Hepatology.-1991.- №2 .-P.247-253.
531. Stratton C. J. The ultrastructure of multilamellar bodies and surfactant in the human lung. // Cell Tiss. Res.- 1978.- Vol. 193.- № 2.- P. 219-229.
532. Stuiver C. E., De Kok L.J. Atmospheric H2S as sulfur source for Brassica oleracea: kinetics of H2S uptake and activity of O-acetylserine (thiol) lyase as affected by sulfur nutrition. // Environ Exp. Bot.-2001.-Vol. 46.- №1.- P. 29-36.
533. Sud B. N. Electron microscopic study of the human type II pneumonocyte and surfactant synthesis. // Anat. Rec.- 1977.- Vol. 187.- P. 724—725.
534. Sugahara K., Rubin J. S., Mason R. J. et al. Keratinocyte growth factor increases m. RNAs for SP-A and SP-B in adult rat alveolar type II cells in culture. //Amer. J. Physion.-1995.-Vol.269.-№3.-P.344-350.
535. Sun L., Gao F., Nagata T. A light microscopic radioautographic study ou protein synthesis in pulmonary cells of aging mice. // Acta histochem. et cytochem. -1997.- Vol.20.-№5-6.- P.463-470.
536. Taira Y., Redick J. A., Greenspan P., Baron J. Immunohistochemical studies on NADPH-cytochrome reductase in liver. //Fed. Proc.- 1978.- Vol. 37,- P. 425.
537. Taub R. Transcriptional control of liver regeneration. // Faseb J.-1996.-Vol.l0.-№4.-P.413-427.
538. Terzakis J.A., Soireners S.C., Andersson B. Neurosecreto-ry appearig-cells of human segmental bronchi. // Lab. Invest.- 1972.- Vol. 26.- № P.127-132.
539. Tesfaigzi J., Wood M.B., Johnson N.F., Nicula K.J.Apoptosis is a pathway responsible for the resolution of endotoxin-induced alveolar type II cell hiperplasia in the rat. //Int. J. Exp. Path.-1988.-Vol.79.-P.303-311.
540. Teutsch H. F., Rieder R. NADP-dependent dehydrogenases in rat liver parenchyma. // Histochem.- 1979.- Vol. 60.- P. 43-52.
541. Teutsch H. F. Chemomorphology of liver parenchyma. // Progr. Histochem. Cytochem.- 1981. -Vol. 14.-P. 1-92.
542. Timonen T., Saksela E., Ranki A., Hayry P. Fractionation morphological and functional characterization of effector cells responsible for human natural killer activity against cell line targets. //Cell Immunol. 1979. - Vol. 48. - P. 133-148.
543. Toshiati M., Hiromi I., Takuya M., Koshi L. Immunohistochemical localization of the secretory prodacts of rat Clara cells. // Anat. Rec.- 1987.-Vol.217.- № 2.- P.164-171.
544. Towassoli M., Ozols J., Sugimoto G. et al. Localization of cytochrome b5 in rat organs and tissues by immunohistochemistry. // Biochem. Biophys. Res. Comm.- 1976. -Vol. 72.- P. 281-287.
545. Trevisani L., Sartori P., Bovolenta M.R. Structural characterization of the bronchial epithelium of subjects with chronic bronchities and in asymptomatic smokers. // Respiration.- 1992.- Vol. 59,- № 3.- P. 136-134.
546. Tribble D.L., Aw T.K., Jones D.P. The pathophysiological significance of lipid peroxidation in oxidative cell injury. // Hepatology.-1987.-Vol. 7.- P. 377-387.
547. Trus M., Zawalich H., Gaynor D. Hexokinase and glucokinase distribution in the liver lobule. // J. Histochem. Cytochem.- 1980.-Vol.28.- P.579-581.
548. Tyler N.K., Plopper C.G. Morphology of the distal conducting airways in rhesus monkey lungs. // Anat. Rec.-1985.- Vol. 211.- № 3.- P. 295-303.
549. Usuda N., Nagata F. The immunohistochemical and ia situ hybridization studies on hepatic peroxisomes. // Acta histochem. et cytochem. -1995.-Vol.28.-№2.- P.169-172.
550. Uchiyama Y., Mayersbach H. Circadian variations of ultramorphology and glycogen content in hepatocytes of light-manipulated rats. // Gegenbaurs morphol. Jahrb.-1981.- Vol. 127.- P. 452-463.
551. Van Golde L. Metabolism of phospholipids in the lung. // Amer. Rev. Resp. Dis.-1976.-Vol.l 14.-P.977-1000.
552. Van Meir F., Ssheuermann D. W. Catalase cytochemistry of tupe II and type III pneumocytes in adult rat lungs. // Micron. And microsc. Acta.-1990.-Vol.21 .-№4.-P.265-266.
553. Van Winkle L. S., Buckpitt A. R., Nishio S. J.et al. Cellular respnse in naphthalene induced Clara cell unjury and bronchiolar epithelial repair in mice. //Amer. J. Physiol.-1995.-Vol.269.-№6.-P.800-818.
554. Vatter A. E., Reiss 0. K., Newman J. K. et al. Enzymes of the Lung. //J.Cell. Biol. -1968.- Vol. 38.- P. 80-98.
555. Verra F., Escudier E., Lebargy F., Bernaudin J.F., De-Cremoux H., Bigrion J. Ciliary abnormalities in bronchial epithelium of smokers, ex-smokers and nonsmokers. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1995. Vol. 151.- № 3.- P.630-634.
556. Voorhout W. F., Weaver T. E., Haagsman H. P., Geuze H. J., Van G. L. M.G. Biosynthetie routing of pulmonary surfactant proteins in alveolar type II cells. // Microsc. Res. And Techn.-1993.- Vol.26.- №5.- P.366-373.
557. Volk A., Michalopoulos G., Weidner M., Gebhardt R. Different proliferative responses of periportal and pericentral rat hepatocytes to hepatocyte growth factor. // Biochem. And Biophys. Res. Commun.-1995.-Vol.207- №2. -P.578-584.
558. Wachstein A., Meisel E. Histochemistry of hepatic phosphatases at a physiologie. // Amer. J. Clin. Path.- 1957.- Vol. 27.- P. 13-23.
559. Wake K., Sato F. Intralobular heterogeneity of persinusoidal stellate cells in porcine liver. // Cell and Tissue Res.-1993.-Vol.273.-№2.- P.227-237.
560. Watanabe J., Kanamura S. Contents of drug-metaboliying enzymes in hepatocyte cytoplasm. // J. Histochem. and cytochem.-1990-Vol.38.-№7.- P. 1022.
561. Weibel E. R., Gil J. Electron microscopic demonstration of an extracellular duplex lining layer of alveoli. //Resp. Physiol. -1968.- Vol. 4.- P. 4257.
562. Wells A. B. The kinetics of cell proliferation in the tracheobronchial epithelia of rats with and without chronic respirarory disease. // Cell, and Tissue Kinet.-1970.- Vol. 3.- № 2.- P. 185-206.
563. Welsh F. A. Changes in distribution of enzymes within the liver lobule during adaptive increases. // J. Histochem. Cytochem .- 1972.- Vol. 20.- P. 107 -111.
564. Wilson D.W., Plopper C.G., Bungworth D.L. The response of the macaque tracheobronchial epithelium to acute ozone injury. A quantitative ultrastructural and auto-radiographic study. // Amer. J.Path.- 1984.- Vol. 116,- № 2.- P.193-206.
565. Willems L.A., Kramps J.A., Stijnen T. Antileukorpotease-containing bronchiolar cells. //Amer. Rev. Resp. Dis.-1989.-Vol. 139.- P. 1244 -1250.
566. Wimmer M., Pette D. Microphotometric studies on intraacinar enzyme distribution in rat liver. // Histochemistry.- 1979.- Vol. 64.- P. 23-33.
567. Wisse E. Ultrastructure and function of Kupffer cells and other sinusoidal cells in the liver. // Med. Chir. Dig.- 1977.-Vol. 6.- №7.-P. 409-418.
568. Wisse E. The liver sieve consideration concerning the structure and function of endothelial fenestrae,the sinusoidal wall and the sdace of Disse.//Hepatology.- 1985.- Vol.5.-№4.-P. 683-692.
569. Wolf G., Koidi B., Peizmann B. Regeneration of the ciliary beat of ciliated cells. // Laryngorhinootologic.-1990. Vol. 70- № 10.- P.552-555.
570. Wright J. R., Youmans D. E. Degradation of surfactant lipids and surfactant protein A by alveolar macrophages in vitro. // Amer. J. Physiol.-1995.-Vol.268.- №5.- P.772-780.
571. Yant W P Hydrogen sulfide in industry, occurrence, effects, and treatment. //Am.J.public Health.- 1930.- Vol. 20.- P. 598-608.
572. Yoneda K. Pilocarpine stimulation of the bronchiolar Clara cell secretion.//Lab. Invest.-1977.-Vol.81 .-P.477-482.
573. Yoshimura S., Komatru N., Watanabe K. Purification and immunohistochemical localization of rat liver glutathione peroxidase. //Biochem. biophys. Acta.- 1980.- Vol. 621.- P. 130-137.
574. Youngson C, Nurse C., Yeger H., Cutz E. Oxygen sensing in airway chemoreceptors. //Nature.- 1993,- Vol.365.-P.153-155.
575. Youngson C., Nurse C., Yeger H., Cutz E. Characterization of membrane currents in pulmonary neuroepithelial bodies: hypoxia-sensitive airway chemoreceptors. // Adv. Exp. Med. Biol.- 1994.-Vol. 360.-P. 179-182.
576. Youngson C., Nurse C., Yeger H. et al. Immunocytochemical localization on 02-sensing protein (NADPH oxidase) in chemoreceptor cells. // Microsc. Res.
577. Tech.- 1997.- Vol. 37.-P. 101-106.
578. Zaret K. S. Molecular genetics of early liver development. // Am. Rev. Physiol.-1996.-Vol.58.- P.231-251.
- Полякова, Валентина Сергеевна
- доктора медицинских наук
- Москва, 2004
- ВАК 03.00.25
- Структурно-функциональная реорганизация эпителия внутрилегочных бронхов в условиях воздействия дестабилизирующих факторов
- Структурно-функциональная реорганизация секреторных экзокриноцитов (клеток Клара) и альвеолоцитов 2 типа при воздействии дестабилизирующих факторов и при хронической обструктивной болезни легких
- Структурно-функциональная реогранизация пителия легких и печени при воздействии сероводородсодержащих газовых смесей (экспериментальное исследование)
- Морфофункциональная характеристика структур печени в норме и при хроническом воздействии природным сероводородсодержащим газом Астраханского месторождения
- Морфологическая характеристика слизистой оболочки тонкой кишки при воздействии сероводородсодержащим газом (экспериментальное исследование)