Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Структура наследственной патологии у лиц с нарушением формирования и/или функционирования органов репродуктивной системы

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Сорокина, Татьяна Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Генетические аспекты развития и становления репродуктивной 13 системы и их нарушения

1.1. Генетический контроль половой дифференцировки и 13 морфогенеза половой системы у человека

1.2. Современные классификации аномалий развития половой 24 системы

1.3. Мейотические мутации - хромосомные аномалии половых 29 клеток у мужчин с бесплодием с нормальным кариотипом в соматических клетках.

1.4. Хромосомные аномалии и обусловленные ими синдромы

1.4.1. Моносомия по Х-хромосоме, или синдром Шерешевкого- 36 Тернера

1.4.2. Полисомия по Х-хромосоме у женщин

1.4.3. Полисомия по Х-хромосоме у мужчин, или синдром 37 Клайнфельтера

1.4.4. Синдром полисомии по У-хромосоме

1.4.5. Мозаичные случаи анеуплоидии по гоносомам

1.4.6. Маркерные хромосомы

1.5. Структурные аномалии хромосом

1.6. Микроструктурные перестройки

1.6.1. Синдром де ля Шапелля

1.6.2. Микроделеции локуса А2Р

1.7. Генные мутации и состояния репродуктивной системы 49 связанные с ними

1.7.1. Синдром тестикулярной феминизации

1.7.2. Дисгенезия гонад при кариотипе 46,ХУ

1.7.3. Синдром первичной дискинезии ресничек

1.7.4. Синдром Калльмана

1.8. Транссексуализм

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническое обследование больных

2.2. Цитогенетическое исследование

2.3. Исследование мужских половых клеток

2.3.1. Спермиологический анализ

2.3.2. Количественный кариологический анализ состава незрелых 62 половых клеток эякулята

2.4. Электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов 63 из эякулята

2.5. Ультраструктурный анализ мейотических хромосом - 63 исследование синаптонемного комплекса

2.6. Молекулярно-генетическое исследование

2.7. Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Формирование групп пациентов по основному диагнозу и 67 результатам клинического и лабораторного обследования

3.2. Структура хромосомной патологии в группе мужчин с 68 нарушением репродуктивной функции и различными формами патозооспермии

3.2.1. Группа мужчин с бесплодием и нормозооспермией

3.2.2. Группа мужчин с астенозооспермией

3.2.3. Группа мужчин с тератозооспермией

3.2.4. Группа мужчин с олигозооспермией

3.2.5. Группа мужчин с азооспермией

3.3. Группа мужчин с нарушением репродуктивной функции, 74 патологией сперматогенеза при нормальном кариотипе

46,XV)

3.4. Микроделеции У-хромосомы у мужчин с проблемами 80 деторождения

3.5. Генетические синдромы у мужчин, связанные с нарушением 82 генов, контролирующих репродуктивную функцию

3.5.1. Группа пациентов с синдромом Каллмена

3.5.2. Группа пациентов с синдромом "неподвижных ресничек"

3.6. Генетические факторы в структуре причин нарушения 85 репродуктивной системы и/или функции у женщин репродуктивного возраста

3.7. Хромосомные нарушения среди супружеских пар с 88 бесплодием и отягощенным акушерским анамнезом

3.8. Структура генетической патологии у детей до 18 лет с 92 нарушениями полового развития

3.9. Врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма, 97 обусловленные аномалиями по числу хромосом

3.9.1. Группа пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера 97 (СШТ)

3.9.2. Группа пациентов с синдромом Клайнфельтера

3.10. Группа пациентов с ХХ-инверсией пола (с-м де ля Шапелля)

3.11. Группа пациентов с транссексуализмом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Структура наследственной патологии у лиц с нарушением формирования и/или функционирования органов репродуктивной системы"

Наследственная как, впрочем, и иная патология органов репродуктивной системы, в отличие от патологии других систем, оценивается не только и не столько ущербом здоровья, сколько влиянием на фертильность, на здоровье ожидаемого потомства.

Интенсивное внедрение методов молекулярной биологии в изучение генома человека позволило накопить определенную информацию о различных генетических дефектах, приводящих к нарушениям половой дифференцировки органов и репродукции в целом. За последние несколько лет были не только картированы некоторые гены, продукты экспрессии которых влияют на развитие и функции гонад и других органов половой системы, но и описаны мутации этих генов. Это позволило четко идентифицировать причину некоторых форм нарушений центральных звеньев эндокринной регуляции и определить влияние этих мутаций на процессы стероидо- и гаметогенеза в гонадах, морфогенеза органов половой системы.

По данным ВОЗ большая доля всех наследственных заболеваний в популяции человека обусловлена хромосомными аномалиями (в основном числовыми) и составляют 6,9 на 1000 населения (WHO Chronicle, 1982). Многие наследственные синдромы сопровождаются нарушением репродуктивной функции и абсолютным или относительным бесплодием. В ряде случаев бесплодие является следствием нарушения формирования и/или функционирования репродуктивной, эндокринной и центральной нервной систем.

Цитогенетические исследования позволяют установить наличие и характер хромосомных нарушений. В большинстве случаев ХА при нарушении репродуктивной системы связаны с аномалиями в системе половых хромосом. Среди мужчин с бесплодием, имеющих ХА, аномалии половых хромосом (гоносом) обнаруживают в 75% случаев, а аутосом - в 25% (Kjessler, 1966; Barakatet al., 1986; Курило, 1996; 1998; Tuerlings etal., 1998;Diemer, 1999).

Клинический полиморфизм наследственных синдромов, вызванных числовыми ХА, отчасти может объясняться наличием хромосомного мозаицизма в организме. В целях эффективной диагностики в последние годы активно разрабатываются, совершенствуются методы анализа кариотипа клеток различных тканей и на всех этапах клеточного цикла, в том числе на различных стадиях сперматогенеза (Кулешов, Лурье, 1984; Ворсанова, 1991; Курило, 1996; Шаронин, 1998; СиПепЬасЬ е1 а1., 1994; 1997; Уигоу & а1., 1996). В настоящее время интенсивно развиваются и входят в практику исследователей молекулярно-цитогенетические методы и методы молекулярной биологии, позволяющие выявлять ХА и идентифицировать их как в соматических, так и в половых клетках.

Установлено, что до 30% случаев причина мужского бесплодия остается невыявленной (01ешег, 1999). Вместе с тем в ряде научных исследований показано, что определенная доля случаев идиопатического бесплодия сопряжена с наличием аномалий хромосом, которые вследствие неэффективной диагностики выявить зачастую не удается (1аГГе, СЫеэ, 1997; 81тош е1 а1., 1997; ТиегН^ е1 а1., 1998). Учитывая определенную автономность половых клеток, связанную с их обособленностью от соматических клеток на ранних стадиях эмбриогенеза, можно объяснить причину наличия аномалий хромосом в половых клетках при отсутствии таковых в соматических.

Несмотря на активную селекцию половых клеток с нарушениями на всех стадиях их развития, определенная доля аномальных гамет остается жизнеспособной и способной к оплодотворению. Гаметы с отсутствием или наличием дополнительной хромосомы могут стать причиной развития эмбриона с анеуплоидией хромосом. В большинстве случаев при анеуплоидии по какой-либо из хромосом внутриутробное развитие останавливается и беременность заканчивается спонтанным абортом, поэтому бесплодие неясного генеза у мужчин в ряде случаев сопровождается "замершей" беременностью или спонтанным абортом (СА) у их партнерш (Кулешов, 1979). Иногда СА имеет место до факта установления беременности (Нег^, Иоск,1954), что усложняет диагностику форм бесплодия у данной супружеской пары.

Одним из эффективных подходов в терапии бесплодия является использование методов репродуктивной медицины (ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение, ИКСИ - интроцитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку). В связи с их широким применением (в том числе в терапии идиопатического бесплодия и при синдроме Клайнфельтера) возникла необходимость цитогенетического и Р18Н-исследования, в том числе половых клеток пациентов, включенных в программы РТ с последующим проведением медико-генетического консультирования и информировании пациентов о риске передачи потомству генетической патологии.

Молекулярно-цитогенетическую диагностику в течении ряда лет успешно использовали с целыо идентификации нарушений хромосом при задержке полового и физического развития, при множественных врожденных пороках и/или микроаномалиях развития, а также при консультировании супружеских пар с проблемами деторождения. Значительно меньшая по объему информация опубликована относительно нарушений репродукции, обусловленных генными мутациями.

Такая ситуация указывает на необходимость расширения современных представлений о структуре генетической патологии репродуктивной системы, о генетической регуляции репродукции (и, в частности, сперматогенеза), усовершенствования методов и схем комплексной лабораторной диагностики нарушения репродуктивной функции.

Целью настоящего исследования являлось определение структуры наследственной патологии у лиц с нарушением формирования и/или функционирования органов половой системы в различных группах (мужчины, женщины, супружеские пары, дети от периода новорожденности до 18 лет, больные с транссексуализмом) и расширение схем комплексного медико-генетического обследования пациентов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести клинико-генетическое обследование пациентов, обратившихся по поводу нарушения полового и/или физического развития, бесплодия

Б) или привычного невынашивания беременности (ПНБ) и больных транссексуализмом.

2. Выполнить цитогенетическое и молекулярно-генетическое обследование пациентов с различными формами нарушения полового развития и репродуктивной функции. Оценить частоту и тип хромосомных аномалий и генных мутаций, выявленных доступными современными методами диагностики.

3. В ряде клинических случаев бесплодия при патозооспермии неясной этиологии по медицинским показаниям провести электронно-микроскопический анализ поведения синаптонемного комплекса (СК) мейотических хромосом сперматоцитов I порядка и/или состояния ультраструктур сперматозоида.

4. Оценить состояние сперматогенеза (по результатам спермиологического, кариологического, электронно-микроскопического исследований) у мужчин с нарушением репродуктивной функции с нормальным или аномальным кариотипом.

5. С учетом разработки новых методов исследования репродуктивной недостаточности расширить и для некоторых нозологических форм создать схему комплексного клинико-генетического обследования пациентов с нарушением формирования и/или функционирования репродуктивной системы.

НАУЧНАЯ ЦЕННОСТЬ

Впервые на материале обширной группы пациентов (3242 пациента) определена частота и типы хромосомных аномалий и генных мутаций среди пациентов с нарушением репродуктивной системы и/или функции.

Определена генетическая природа заболеваний среди мужчин репродуктивного возраста с проблемами деторождения и различными формами патозооспермии (1647 человек); женщин с нарушением полового развития и репродуктивной функции (290 человек); в группе супружеских пар с бесплодием и привычным невынашиванием беременности (712 человек); в группе детей с периода новорожденности до 18 лет с нарушением физического и/или полового развития (542 ребенка).

Показан клинический полиморфизм нарушения репродуктивной функции (бесплодия или невынашивания беременности) и степени нарушения сперматогенеза при одинаковых структурных аномалиях хромосом.

Впервые на большом числе случаев с помощью разработанного в лаборатории генетики нарушений репродукции Г.У. МГНЦ РАМН метода анализа незрелых половых клеток из осадка эякулята показано наличие сперматозоидов и НПК в эякуляте у лиц с числовыми и сложными структурными хромосомными аномалиями, (например при синдромах Клайнфельтера, де ля Шапелля). Это свидетельствует о том, что при этих синдромах некоторые половые клетки полностью завершают дифференцировку до сперматозоидов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты проведенной работы свидетельствуют, что использование доступных в настоящее время диагностических методов, позволяет в 7,2% случаев установить генетическую природу нарушений развития и/или функции репродуктивной системы. Определена структура различной генетической патологии репродуктивной системы в целом и в разных половых и возрастных группах, что позволяет оценить вклад различных генетических факторов в различные заболевания репродуктивной системы.

Наглядно продемонстрирована высокая эффективность комплексного подхода в генетическом обследовании пациентов с нарушением развития и/или функции половой системы. Показано отсутствие хромосомных аномалий у пациентов, как с мужским, так и с женским транссексуализмом.

По результатам нашей работы разработаны схемы комплексного клинико-генетического обследования мужчин с определенными формами нарушения репродуктивной функции.

Показана необходимость дальнейших молекулярных исследований генетических причин нарушения формирования и функционирования органов половой системы, а также разработки методов их дифференциальной диагностики.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Определена доля и структура генетически обусловленных состояний у лиц с нарушением полового развития и/или репродуктивной функции в различных группах (мужчины, женщины, дети) (при достаточно ограниченных методах диагностики).

2. Показано, что у пациентов с нарушением полового развития наиболее часто ХА представлены числовыми аномалиями половых хромосом и частота их выше, чем у лиц с нарушением репродуктивной функции.

3. Среди мужчин с генетически обусловленными состояниями половой системы выявлена вариабельность нарушений сперматогенеза при одинаковой хромосомной аномалии и микроструктурных перестройках. Установлена закономерность, что числовые ХА приводят к более глубокому нарушению сперматогенеза, чем структурные хромосомопатии.

4. Впервые выявлено наличие у пациентов с синдромом Клайнфельтера и синдромом де ля Шапелля незрелых половых клеток, а в некоторых случаях -единичных сперматозоидов, что свидетельствует о частичном сохранении процесса сперматогенеза при данных синдромах, что требует отдельного исследования.

5. В супружеских парах с привычным невынашиванием беременности хромосомные аномалии встречаются чаще, чем в супружеских парах с первичным бесплодием. Хромосомные аномалии встречаются с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин.

6. Электронно-микроскопический анализ состояния СК мейотических хромосом и ультрастругаур половых клеток позволяют в ряде клинических случаев мужского бесплодия определить его патогенез.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Сорокина, Татьяна Михайловна

выводы

1. В ходе комплексного клинико-генетического обследования 3242 пациентов с нарушением развития и/или функции репродуктивной системы хромосомные аномалии обнаружены в 5,9% случаев, наследственные синдромы, связанные с генными мутациями - 0,4% (например, синдром Каллмана, синдром «неподвижных ресничек» и др.), состояния связанные с инверсией пола (ХХ-мужчины и ХУ-женщины) -1,3%. Аномалии хромосом не обнаружены среди пациентов с транссексуализмом.

2. В группе мужчин с нарушением репродуктивной функции хромосомная патология обнаружена в 4,6%, ХХ-инверсия пола - 0,4% случаях. Проведение молекулярного анализа У-хромосомы позволило выявить наличие делеции в локусе у 12,5% мужчин с азооспермией или олигозооспермией тяжелой степени. Ультраструктурный анализ мужских половых клеток позволил установить: механизм блока сперматогенеза на стадиях зиготены-пахитены профазы I мейоза, дефекты строения сперматозоидов, что повышает эффективность диагностики причин бесплодия и позволяет дополнительно выявлять определенную долю генетически обусловленных нарушений половой системы при обследовании пациентов с патозооспермией неясного генеза.

3. Среди женщин с нарушением развития и/или функции репродуктивной системы частота хромосомных аномалий составила 8,5%, из которых преобладали числовые. У 4,5% пациенток установлены генетически обусловленные состояния, связанные с ХУ-дизгенезией гонад и/или различными формами ложного мужского гермафродитизма.

4. При цитогенетическом обследовании супружеских пар с репродуктивными нарушениями хромосомные аберрации выявлены у 0,9% пар с бесплодием, и у 2,3% пар с привычным невынашиванием беременности. Показан клинический полиморфизм нарушения репродуктивной функции при одинаковых типах хромосомных мутаций. Хромосомные аномалии одинаково часто встречались как у мужчин, так и у женщин.

5. В группе из 542 детей с нарушением физического и/или полового развития хромосомные аномалии обнаружены в 14% случаев. Преобладали нарушения в системе половых хромосом, главным образом числовые. Состояния, связанные с инверсией пола, установлены у 3,9% детей.

6. С использованием имеющихся в настоящее время методов медико-генетической диагностики хромосомные аномалии являются наиболее частыми из выявляемых генетических нарушений репродукции. Однако неустановленные причины аномалий развития или функции половой системы, а также ДНК-исследования свидетельствуют о высоком вкладе микроструктурных и генных нарушений в патологию репродуктивной системы. Это указывает на необходимости разработки молекулярных методов диагностики различных заболеваний репродуктивной системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генетические факторы играют одну из ведущих ролей в контроле дифференцировки и развития половой системы и регуляции функции репродуктивной системы. Результаты генетических исследований указывают на высокую частоту хромосомных и генных мутаций среди пациентов с патологией репродуктивной сферы. Однако значительная часть подобных случаев остаются невыявленными из-за отсутствия проведения медико-генетического обследования или разработанных методов генетической диагностики различных форм НРФ.

Цитогенетическое исследование уже вошло в практическую медицину, однако зачастую пациентам с патологией репродуктивной сферы данное обследование либо не проводится, либо выполняется поздно после многочисленных исследований и/или попыток лечения. Поэтому данное исследование должно быть выполнено всем пациентам с нарушениями развития и/или функции половой системы на ранних этапах их комплексного обследования. Повысить эффективность медико-генетического обследования и консультирования у пациентов с репродуктивными нарушениями возможно, используя помимо анализа кариотипа методы молекулярно-цитогенетического (Р18Н-анализ) и молекулярно-генетического исследования. С помощью данных методов можно выявить скрытый мозаицизм, наличие микроструктурных перестроек, анализировать сложные хромосомные перестройки, генные мутации, полиморфизмы, а также различные генетические факторы, которые могут являться причиной или предрасполагать к нарушению репродукции.

Учитывая наличие большого числа генов, контролирующих репродукцию человека (по крайней мере 3 тысячи), можно предположить, значительность доли генных мутаций в этиологию репродуктивных нарушений. Поэтому в настоящее время и в ближайшем будущем высоко актуальным является разработка и внедрение новых методов генетического обследования пациентов с репродуктивной патологией. Дальнейшие исследования в области молекулярной генетики и функциональной геномики необходимы для точного определения функции генов, контролирующих становление, развитие и функцию репродуктивной системы, и в первую очередь гонадо- и гаметогенеза, а также механизмы их нарушений.

Актуальность медико-генетического обследования пациентов с бесплодием связана еще с тем, что в последнее время активно широко внедряются и все чаще используются новые репродуктивные технологии. В ряде случаев, даже тяжелых форм бесплодия, в том числе обусловленных генетическими факторами, выполнение процедур ЭКО может решить проблему деторождения. Однако при этом увеличивается риск передачи потомству генетических факторов, связанных с репродуктивными нарушениями.

Разработка новых методик и внедрение в практику медико-генетических исследований в репродуктивной медицине имеет чрезвычайно важное значение. В перспективе развитие молекулярно-генетического анализа , факторов, контролирующих развитие и/или функционирование репродуктивной системы у человека, позволит улучшить диагностику генетических форм репродуктивных нарушений и проведение медико-генетическое консультирование пациентов с нарушениями репродуктивной сферы.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Сорокина, Татьяна Михайловна, Москва

1. Андреев A.C. Актуальные проблемы андрологии. Ростов. 1986; 38-41.

2. Беникова Е.А., Бужиевская Т.Н., Снльванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний. Киев. 1993; 400.

3. Богданов Ю.Ф., Коломиец О.Л. Кариотипирование на основе синаптонемных комплексов и применение этого метода в цитогенетике. Генетика, 1985; 21: 5: 793-802.

4. Брагина Е.Е., Курило Л.Ф., Шилейко Л.В. Бесплодие при глобулозооспермии и отсутствие акросомы сперматозоидов. Пробл. Репрод. 1997; 3:3: 53-55.

5. Бухановский А.О. Синдром отвергания иола: клиническая разновидность различия в тактике лечения и реадоптации. Вопр. клин. леч. и проф. секс, расстройств, М.: 1993; 103-105.

6. Васильченко Г.С. Сексопатология справочник, М.: 1990; 576.

7. Ворник Б. М. Мужское бесплодие: проблемы, классификации и диагностики. Пробл. Репрод. 1996; 2: 36-40.

8. Ворсанова С.Г., Шаронин В.О., Курило Л.Ф. Аномалии половых хромосом при нарушении репродуктивной функции у мужчин. Пробл. репрод., 1998; 4: 2: 12-21.

9. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Дерягин Г.В. К методике диагностики анеуплоидий при помощи FISH: анализ интерфазных ядерю Бюллю экспер. биол.мед. 1991; 10:413-415.

10. Гаева Т.Н. Разработка метода количественного анализа незрелых половых клеток из эякулята и выяснение степени его информативности. Автореф. дисс. к.б.н. 1997; 16.

11. Геном человека (ретроспективная информация отечественных и зарубежных изданиях). Реферативный сборник. Вып.З. М. ВИНИТИ, 1991; 277-499.

12. Гоголевская И.К., Гоголевский П.А. Y-хромосома и мужское бесплодие (обзор литературы). Пробл. репрод., 1999; 5: 5: 26-3.

13. Гоголевский П.А., Калугина A.C., Бондарев Д.А., Гоголевская И.К., Крамеров Д.А., Здановский В.М., Тогобецкий A.C., Литвененко В.М., Бондарев Д.А.,

14. Курило Л.Ф., Черных В.Б. А2Г-микроделеции и мужское бесплодие. Андрология и генитальная хирургия 2001; 4: 73-77.

15. Дергачева А.Ю. Молекулярно-генетическое исследование синдрома тестикулярной феминизации. Дисс. к.б.н. М.: МГНЦ РАМН, 2002; 156.

16. Зарубина И.А., Голубева И.В. Клиническая эндокринология: Руководство. М.: 1991; 450-451.

17. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П. Хромосомы человека. Атлас. М.: Медицина,. 1982; 255-263.

18. Касаткина Э.П. Актуальные проблемы гермафродизма. Пробл. Эндокрин.,1992; 38: 5: 17-22.

19. Касаткина Э.П., Козлова С.И., Прытков А.Н. Изучение клинико-цитогенетических корреляций при смешанной дисгенезии гонад. Пробл. Эндокрин., 1996; 42: 3.

20. Кикнадзе И. И., Высоцкая Л. В. Микроскопическая морфология мейоза и его модификаций. В кн. Цитология и генетика мейоза. 1975; 15.

21. Кирпатовский И.Д., Голубева И.В. Патология и коррекция пола. М.: Росс, ун-т дружбы народов. 1992; 228.

22. Козлов Г.И. Гипогонадотропный гипогонадизм, сочетающийся с аносмией (синдром Калламена). Пробл. Эндокрин., 1987; 3: 17-20.

23. Козлов Г.И., Калинченко С.Ю. Вопросы эндокринологии. 1994;

24. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996; 416.

25. Кулешов Н.П. Современные проблемы в клинической цитогенетике. Сб.науч. трудов. М.: 1991; 91-163.

26. Кулешов Н.П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий в популяции человека. Дисс. д.м.н., М.: ИМГ, 1979; 270.

27. Курило Л.Ф. Развитие яичника человека в пренатальный период. Арх. анат., 1980; 79: 7: 73-79.

28. Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы. Сб. «Сексопатология и андрология» под ред. Ворника Б.М. Киев, 1996; 90.

29. Курило Л.Ф. Динамика преобразований хромосом в профазе мейоза в оогенезе человека. Цитология, 1980; 22: 2: 154-160.

30. Курило Л.Ф. Морфо-функциональные характеристики оогенеза млекопитающих и человека. Дисс. Докт. биол. наук, М.: 1985; 420.

31. Курило Л.Ф. Некоторые этапы дифференцировки пола, развития половых клеток и органов половой системы человека. Пробл. репрод.,1996; 2: 2: 67-70.

32. Курило Л.Ф. Доля генетической патологии у пациентов с нарушением развития половой системы. Сексол. и андрол., Киев, 1998; 4: 18-27.

33. Курило Л.Ф. Возможности цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии. Цитология и генетика, 1989; 23: 2: 63-70.

34. Курило Л.Ф., Любашевская И.А. Возможности количественного кариологического анализа состава половых клеток эякулята. Тезисы XII конференции болгарских аспирантов с международным участием. М.: 1990; 11: 14-15.

35. Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Сорокина Т.М. Структура наследственных нарушений репродуктивной системы. Вест. PAMII 2000; 5: 32-36.

36. Курило Л.Ф., Чеботарев А.П., Шилейко Л.В. Сравнительный анализ соотношения НПК на разных этапах их дифференцировки в биоптате яичка и эякуляте у пациентов с азоо-и олигозооспермией. Пробл. Репрод., 1997; 3:1:80-84.

37. Лебедев И.Н., Назаренко С.А. Тканеспецифичный плацентарный мозаицизм но аутосомным трисомиям у спонтанных абортусов человека: механизмы формирования и фенотшшческие эффекты. Генетика, 2001; 37:11:1459-1474.

38. Левин Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Эндокринология. Под редакцией Лавина. М.: 1994; 222-39.

39. Осипова Г.Р. Исследование гена SRY при некоторых нарушениях детерминации пола (ХУ «чистой» форме дисгенезии гонад, синдроме

40. Шерешевского-Тернера, ХХ-инверсии пола). Дисс. канд. мед. наук., М.:1997; 117.

41. Оенпова Г.Р., Лелнкова Г.П., Евграфов О.В. Исследование больных с XX инверсией пола. Пробл. Репрод., 1997; 3: 9-60.

42. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке. М.: Медицина, 1991; 320.

43. Семенова-Тян-Шанская А. Г. Происхождение, дифференцировка и миграция гоноцитов у ранних зародышей человека. Автореф. дис. .канд. Биол. наук. Л.: Институт экспериментальной медицины, 1973; 21.

44. Сиделышкова В.И. Невынашивание беременности. М.: Медицина, 1986; 176.

45. Сойфер В.Н. Международный проект «Геном человека». Соросовский образовательный журнал. 1998; 12:4-11.

46. Сочнева 3. Г. Казуистика в психиотрии. Рига. 1988; 143-145.

47. Старкова Н.Т.Основы клинической андрологии. М.: Медицина, 1973; 75-160.

48. Султанов Г.А. Сексуальные нарушения в клинике шизофрении и их динамика. Дис.канд. мед. наук.Баку. 1972;

49. Тарская Л.А. Клинико-цитогенетический анализ аномалий полового развития (синдром Шерешевского-Тернера и смешанная дисгенезия яичек). Автореф. канд. дисс., М.: 1996; 26.

50. Тюльпаков А.Н., Калинченко С.Ю., Рожинская Л.Я. и др. Два случая дефицита 17-а-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450с17). Пробл. эндокрин., 1998; 44: 6: 39-43.

51. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях М.: Медицина, 1975; 295.

52. Фалин Л.И. Развитие половых желез и происхождение половых клеток в эмбриогенезе человека. Архив анат.,1968; 54: 2: 3-29.

53. Фалин Л.И. Эмбриология человека. Атлас. М.: Медицина, 1976; 544.

54. Федотова Ю.С., Коломиец О.Л., Богданов Ю.Ф. Электронно-микроскопический анализ профазы мейоза у ржи с нарушением синапсиса хромосом. Генетика. 1989; 25: 3: 462-468.

55. Федотова Ю.С., Коломиец О.Л., Богданов Ю.Ф. Ультраструктурный анализ профазы I мейоза у синаптического мутанта ржи эу-З. Генетика. 1992; 28: 3: 120-127.

56. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. М.: Мир, 1989; 312.

57. Шаронин В.О. Роль молекулярно-цитогенетичееких исследований хромосомных аномалий соматических и половых клеток при нарушении репродуктивной системы у пациентов мужского пола . Дисс. канд. биол.наук., Москва, 1998; 115.

58. Шерешевский Н. А. К вопросу о сочетании уродства с эндокринопатнями. Вестник эндокринологии. 1925; 4: 295.

59. Шилова Н.В. Исследование клеток плода в крови матери: новый неинвазивный подход в пренатальной диагностике. Дисс. канд.мед.наук М.: 1999; 156.

60. Черных В.Б. Микроделециоиный анализ AZF-локуса в рамках комплексного клшшко-генетического обследования мужчин с азооспермией и олигозооспермией. Дисс. канд. мед. наук М.: 2002.

61. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Генетическая контроль дифференцировки пола у человека. Генетика, 2001; 37: 10: 1317-1329.

62. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Генетический контроль гормональной регуляции дифференцировки пола и развития половой системы у человека. Генетика, 2000; 37: 10: 1475-1485

63. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Синдром персистенции Мюллеровых протоков (обзор литературы). Пробл. репрод., 2001; 7: 4: 20-24.

64. Черных В.Б., Курило Л.Ф., Гоголевская И.К. и др. Комплексное клинико-генетическое обследование пациентов с азооспермией или олигозооспермией неясной этиологии. Пробл. репрод., 2001; 7: 3: 58-63.

65. Черных В.Б., Курило Л.Ф., Гоголевская И.К., Гришина Е.М., и другие. Клинико-генетическое обследование пациентов с бесплодием неясной этиологии. Тихоокеанский медицинский журнал 2001; 1(8): 71-73.

66. Acar Н., Kilinc М., Cora Т. et al. Incidence of chromosome 8, 10, X and Y aneuploidies in sperm nucleus of infertile men detected by FISH. Urol Int. 2000; 64: 4: 202-208.

67. Afzelius В., Eliasson R. Flagellar mutants in man: on the heterogeneity of the immotile-cilia syndrome. J Ultrastruct Res 1979; 69: 1: 43-52.

68. Afzelius B.A. A human syndrome caused by immobile cilia. Science, 1976; 193: 317-319.

69. Afzelius B.A. Genetic aspects of the immotile-cilia syndrome. Clin. Genet., 1980; 17: 52.

70. Anderson M., Page D.C., Pettay D. et al. Y: autosome translocations and mosaicism in the aethiology of 45,X maleness: assignment of fertility factor to distal Yql 1. Hum Genet 1988; 79: 2-7.

71. Aribarg A., Ngeamvijawat J., Chanprasit Y. Investigation of sex chromosome abnormalities in teratozoospermia of infertile men using fluorescence in situ hybridization. J med Assoc Thai. 2000; 83: 7: 737-742.

72. Bakke M, Lund J. Mutually exclusive interactions of two nuclear orphan receptors determine activity of a cyclic adenosine 3',5'-monophosphate-responsive sequence in the bovine CYP17 gene. Mol Endocrinol. 1995; 9(3): 327-339.

73. Bandmann H.J., Breit R., Perwein E. Klinefelter s syndrome. Spriger verlag, Berlin, Heidelbery, NY, Tokyo 1984; 320.

74. Barakat A.Y., Seikaly M.G., Kaloustian V.M. Urogenital abnormalities in genetic disease. J.Of Urology, 1986; 136: 4: 778-785.

75. Barbaux S., Vilain E., Delafontian D. Deletions of the long arm of the Y chromosome define regions involved in male growth, spermatogenesis and Turner s phenotype. European society of human genetics. 26-th annual meeting. Paris, France, 1994; 170.

76. Bardin C.W., Catterall J.F. Testosterone:a major determinant of extragenital sexual dimorphism. Science; 1981; 20: 211 (4488): 1285-94.

77. Bardin, C.W., Hypogonadotropic hypogonadism in patients with multiple congenital defects. Birth Defects 1971; 7:175.

78. Bardoni B, Zanaria E, Guioli S, Floridia G, Worley KC, Tonini G, Ferrante E, Chiumello G, McCabe ER, Fraccaro M, et al. A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal. Nat Genet. 1994; 7(4): 497-501.

79. Bardoni B., Zuffardi O., Guioli S. et al. A deletion map of the human Yql 1 region; implications for the evolution of the Y chromosome and tentative mapping of a locus involved in spermatogenesis. Genomics 1991; 11: 443-451.

80. Bartter, F.C., R.C. Sniffen, et fl., Effect of chorionic gonadotropin (APL) in male eunuchoidism with low follicle-stimulating hormone: Agueous solution versus oil and beeswax suspension. J Clin Endocrinol Metab 1952; 12: 1532.

81. Beechey C.V. X-Y chromosome dissociation and sterility in the mouse. Cytogenet. Cell. Genet. 1973; 12: 1:60-67.

82. Benet J., Martin R. Sperm chromosome complements in 47,XYY man. Hum genet: 1988; 78:313-315.

83. Bergere M., Selva J., Volante M., Dumont M. Cytogenetic analysis of uncleaved oocytes after ICSI. J. Of assisted reproduction and genetics 1995; 12: 5.

84. Berta P., Hawkins J.R., Sinclair A.H. et al. Genetic evidence eguating SRY and the testis determining factor. Nature 1990; 348: 448-450.

85. Bione S., Toniolo D. X Chromosome Genes and Premature Ovarian Failure Semin. In Reprod. Med., 2000; 18: 1: 51-57.

86. Bongiovanni A.M. Acguiud adrenol hyperplasia, with special reference to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Fertil steril 1981; 35: 599.

87. Boucekkine C., Toublanc J.E., Abbas N. et al. Clinical and anatomical spectrum in XX six reversedpatients. Relationship to the presence of Y specific DNA-seguences. Clin Endocrinol Oxf 1994; 40: 733-742.

88. Boucekkine C., Vilain E., McElreavey K., Jaubert F. Study of sex determination gene (SRY) in 46, XY gonadal dysgenesis. Ann Endocrinol Paris. 1994; 55: 315321.

89. Boue A., Gallano P. A collaborative study of the segregation of inherited chromosome structural arrangements in 1356 prenatal diagnoses. Prenat. Diagn., 1984; 4 (special issue): 45-67.

90. Boue J., Taillemite J. L., Hazael-Massieux P. et al. Association of pericentric inversion of chromosome 9 and reproductive failure in ten unrelated families. Hum. Genet. 1975;30:217-224.

91. Bourrouillou G., Dastugue N., Colombies P. Chromosome studies in 952 infertile males with a sperm count below 10 mln/ml. Hum. Genet. 1985; 71: 366-367.

92. Butler M.G., Sanger W.G., Walsak M.P. A unique Y/Y translocation in an infertile male. Cytogenet. Cell Genet. 1981; 31: 175-177.

93. Byrne J., Ward K. Genetic factors in recurrent abortion. Clin Obstet Gynecol 1994; 37: 693-704.

94. Cantrell M.A., Simpson E., Bicknell J.N. Absence of H-Y antigen expression in a patient with deletion of the long arm of the Y chromosome and isolation of new DNA probes for region 6 of the Y chromosome. Am. J. Hum. Genet., 1989; 45: 134.

95. Chaganti R. S. K., Suresh C., Jhanwar E. et al. Genetically determined asynapsis, spermatogenic degeneration and infertility in men. Am. J. Hum. Genet. 1980; 32: 6: 833-848.

96. Chandley A. C. Asymmetry in chromosome pairing: a major factor in de novo mutation and the production of genetic disease in man. J. Med. Genet. 1989; 26: 9: 546-552.

97. Chandley A. C. The chromosomal basis of human infertility. Br. med. Bull. 1979; 35:2: 181-186.

98. Chapelle A. de la, Schroder J., Stenstrand K. et al. Pericentric inversions of human chromosomes 9,10. Amer. J. Hum. Genet. 1974; 26: 6: 746-766.

99. Chernih V., Chuhrova A., Kurilo L., Polyakov A. Y chromosome microdeletions in infertile azoo- and oligozoospermic men in Russia. Eur J Hum Genet 2002; 10: Suppl. 1:304: 1084.

100. Clifford, K., Rai, R., Watson, H. and Regan, L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum. Reprod., 1994; 9: 1328-1332.

101. Colombero L.T., Hariprashad J.J., Tsai M.C. et al. Incidence of sperm aneuploidy in relation to semen characteristics and assisted reproductive outcome. Fertil Steril. 1999; 72: 1:90-96.

102. Cooke J, Hargreave T, Elliott J. Understading the genes involved in spermatogenesis: a progres report. Fert. Steril. 1998; 69: 6: 989-1013.

103. Counce S J., Meyer G.F. Differentiation of the synaptonemal complex and the kinetochore in Locusta spermatocytes studied by whole mount electron microscopy. Chromosoma. 1973; 21: 44(2): 231-253.

104. Coto E, Toral JF, Menendez MJ, Hernando I, Plasencia A, Benavides A, Lopez-Larrea C. PCR-based study of the presence of Y-chromosome sequences in patients with Ullrich-Turner syndrome. Am J Med Genet. 1995; 3; 57(3):393-396.

105. Cozzi J., Chevret E., Rousseaux S. Achievement of meiosis in XXY germ cells: study of 543 sperm karyotypes from an XY/XXY mosaic patient. Hum. Genet 1994; 93: 32-34.

106. Crolla J, Llerena J. A mosaic 45,X/46,X,r(?) karyotype investigated with X and Y centromere-specific probes using a non auto radiographic in situ hybridization technigue. Hum. Genet. 1988; 81(1): 81-84.

107. Cutler G.B., Lane L. Congenital adrenol hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J. Med. 1990; 323-1806.

108. Darlington C. D. A Reprint of recent advances in cytology. London, J.&A. Churchill Ltd, 1965; 768.

109. De Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Hum Reprod 1990; 5: 519-528.

110. Diekmann L, Palm K, Pfeiffer RA, Trautmann U, Scholz W, Schroers E, Vogt P, Kohler M. Multiple minute marker chromosomes derived from Y identified by FISH in an intersexual infant. Hum Genet. 1992; 90(1-2):181-183.

111. Diemer T., Desjardins C. Developmental and genetic disorders in spermatogenesis. Hum. Reprod. Update 1999; 5: 2:120-140.

112. DornerG. J. Endocr. Invest. 1990; 21: 13.

113. Dupuy O, Palou M, Mayaudon H, Sarret D, Bordier L, Garcin JM, Bauduceau B. De La Chapelle syndrome. Presse Med. 2001; 3; 30(8): 369-72.

114. Edwards R., Bishop C. On the origin and frequency of Y chromosome deletions responsible for severe male infertility. Mol Hum Reprod 1997; 3: 549-554.

115. Egozcue J., Templado C., Vidal F. et al. Meiotic studies in a series of 1100 infertile and sterile males. Hum. Genet. 1983; 65: 1: 185-188.

116. Eiben B., Leipoldt M. High Incidence of Minor Chromosomal Variants in Teratozoospermic Males. Andrologia 1987; 19: 684-687.

117. Eklund P.L., Gooren L.G., Bezemer P.D. Prevalence of transsexualism in The Netherlands. Br-J-Psychiatry; 1988; 152: 638-640.

118. Ellis H. Studies in Psychology of Sex. New York. 1915; 2:

119. Ellis H., Symonds J.A. Das kantrare Geschleshtsgefuht. Leipzig. 1986;

120. England M.A. A Colour Athlas of Life Before Birth. Normal Fetal Development. London: Wolfe Medical Publications, 1983; 216.

121. Ewans E.p., Breckton G., Ford C.E. An air-diying method for meiotic preparations from mammalian testes. Cytogenetics, 1964; 3: 289-294.

122. Ferguson-Smith M.A. Meiosis in the human male. Chromosomes today, 1976; 5: 33-41.

123. Ford C.E., Hamerton J.L. The chromosomes of man. Nature. 1956; 178: 4541: 1020-1023.

124. Frizzley J.K., Stephan M.J., Lamb A.N. et al. Ring 22 duplication/deletion mosaicism: clinical, cytogenetic, and molecular characterisation. J. Med. Genet., 1999; 36: 237-241.

125. Fryer A. The XY girl. In: Gynecology of the children and adolescents.1998; 12: 190-213.

126. Fryns J.P., Kleczkowska A., Kubien E., van den Berghe H. Structural chromosomal rearrangements in couples with repeated miscarriages: experience in Louvain. J. Genet. Hum. 1998; 36: 59-61.

127. Genuardi M., Bardoni B., Floridia G. Dicentric chromosome Y associated with Leydig cells agenesis and sex reversal. Clin Genet 1995; 47: 38-41.

128. Gilbert-Dreyfus, Savoie, Sebaoun, Alexandre C., Belaisch J. Case of familial androgynism with severe hypospadias, gynecomastia and excessive estrogen production. Ann Endocrinol (Paris). 1957; 18(1): 93-101.

129. Golubovskaya I.N. Meiosis in maize: mei genes and conception of genetic control of meiosis. Advances in Genet. 1989; 26: 149-192.

130. Gottlieb B., Pinsky L., Beitel L.K., Trifiro M. Androgen insensitivity. Am. J. Med. Genet. 1999; 89 (4): 210-217.

131. Guidozzi F., Ball J., Spurdle A. 46, XY pure gonadal dysgenesis (Swyer-James syndrome)-Y or Y not?: a review. Obstet. Gynecol. Survey. 1994; 49: 138-146.

132. Guttenbach M., Engel W., Schmid M. Analysis of structural and numerical chromosome abnormalities in sperm of normal men and carriers of constitutional chromosome aberrations. Hum. Genet 1997; 100: 1: 1-21.

133. Halbert S. A., Patton D. L., Zarutskie P. W. et al. Function and structure of cilia in the Fallopian tube of an infertile woman with Kartagener syndrome. Human Reprod., 1997; 12: 1: 55-58.

134. Hale D.W., Greenbaum I.F. Spontaneous occurrence of XYY primary spermatocytes in the Sitka deer mouse. The Journal ofHereduty 1986; 77. 131-132.

135. Haqq C.M., King C.Y., Ukiyama E. et al. Molecular basis of mammalian sexual determination: activation of mullerian inhibiting substance gene expression by SRY. Science, 1994; 266: 1494-1500.

136. Hardelin J.-P., Levilliers J., Blanchard S., Carel J.-C., Leutenegger M., Pinard-Bertelletto J.-P., Bouloux P., Petit C. Heterogeneity in the mutations responsible for X chromosome-linked Kallmann syndrome. Hum. Mol. Genet., 1993; 2: 373-377.

137. Hassold T., Takaesu N. Analysis of non-disjunction in human trisomic spontaneous abortions. In: Hassold T., Epstein C. Molecular and cytogenetic studies of non-disjunction. Alan R Liss, N-Y, 1980; 115-134.

138. Hawkins J.R. Mutational analysis of SRY in XY females. Hum. Mutation. 1993; 2: 347-350.

139. Henegariu O., Hirschmann P., Kilian K. Rapid screening of the Y chromosome in idiopathic sterile men, diagnostic for deletions in AZF, a genetic Y-factor expressed during spermatogenesis. Andrologia, 1994; 26: 97-106.

140. Henke A., Fischer C., Rappold G. Genetic mar of the human pseudoautosomal region. European society of human genetics., 25-th annual maating. Barcelona, Spain, 1993; 92.

141. Henke A., Wapenaar M., van Ommen G.L. Deletions within the pseudoautosomal region help mar three new markers and indicate a possible role of this region in linear growth. Am. J. Hum. Genet., 1991; 49: 811-819.

142. Hoffer M.J.V., De Vries W.A., Redeker B. Microdeletions in the Y chromosome in idiopathic infertile men. Am. J. Hum. Genet., 1999; 65: 4: A227: 1254.

143. Hulten., Solan A .J., Skakkebaek N.E. Abnormal synaptonemal complex in an oligochiasmatic man with spermatogenic arrest. Hereditas. 1974; 78: 1: 105-107.

144. Hungerford D.A. Leukocytes cultured from small inocula of whole blood and preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KCl. Stain Technol., 1965; 40: 333-338.

145. I'nt Yeld P.A., Broekmans F.J.M., de France H.F. Case report: ICSI and chromosomally abnormal spermatozoa. Hum Reprod 1997; 12: 752-754.

146. ISCN 1995. An international system for human cytogenetic nomenclature, F, Mitelman (ed); S. Karger, Basel, 1995; 5-115.

147. Jager R.J., Anvret M., Hall K., Scherer G. A human XY female a frameshift mutation in SRY, a candidate testis determining gene. Nature. 1990; 348: 452-454.

148. Jonsson M.S., McCormick J. R., Gillies C. G., Gondos B. Kartagener s syndrome with motile spermatozoa. New Eng. J. Msd., 1982; 307: 1131-1133.

149. Kallmann F.J., W. Schoenfeld, S.E. Barrera. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defis 1944; 48: 203.

150. Kartagener M., Horlacher A. Situs viscerum inversus und Polyposis nasi in einem Falle familiaerer Bronchiektasien. Beitr. Klin. Tuberk., 1936; 87: 331-333.

151. Kent-First M. et al. Defining Regions of the Y-chromosome Responsible for Male Infertility and Identification of a Forth AZF Region (AZFd) by Y-Chromosome Micrideletion Detection. Mol. Reprod. Develop., 1999; 53 : 27-41.

152. Kim S.W., Kim K.D., Paick J.S. Microdeletions within the azoospermia factor subregions of the Y chromosome in patients with idiopathic azoospermia. Fertil Steril 1999; 72:2:349-353.

153. Kjessler B. Monographs in human genetics. Basel. 1966; 2: 361.

154. Kleczkowska A., Fryns J., van den Bergere H. X-chromosome polysomy in male. 1988; 80: 1: 16-22.

155. Koopman P., Gubbay J., Vivian N., Goodfellow P., and Lovell-Badge R. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature. 1991; 351: 117-121.

156. Kocovo M, Siegel S, Wenger S. et al. Detection of Y chromosome Seguences in Turner syndrome by Southern blot analysis of amplified DNA Lancet. 1993; 17: 342(8864): 140-143.

157. Koulischer L., Schoysman R. Chromosomes and human infertility. Mitotic and meiotic chromosome studies in 202 consecutive male patients. Clin. Genet. 1974; 5: 116-126.

158. Kreidberg JA, Sariola H, Loring JM, Maeda M, Pelletier J, Housman D, Jaenisch R. WT-1 is required for early kidney development. Cell. 1993; 27: 74(4): 679-691.

159. Kurilo L.F., Chapoval N.V., Dubinskaya V.P. et al. Mitotic and meiotic chromosome studies in 140 infertile males with spermatogenesis disturbances. Abstr. Int.Conf. Europ. Soc. Hum. Genet. (ESHG), 26th An. Meet., Paris,1994; 126.

160. Kurilo L.F., Lukashova L.I., Bartzeva O.B. et al. Investigation of deletions of AZF loci in males in infertile marriage. Abstr. Second Eur. Cytogen. Conf., July 3/1999, Vienna. Cytogen. Cell Genet., 1999; 85: 1-2: 200: 53-54.

161. Kurilo L.F., Schilejko L.V., Mchitarova E.V. et al. Chromosomal anomalies in patients with reproductive failures. Abstr. Int. Conf. ESHG, 28th An. Meet., London. Eur. J. Hum. Genet., 1996; 4: Suppl.l: 9-99.

162. Lacassie Y., Arriaza M.I., Vargas A., La Motta I. Ring 2 chromosome: ten-year follow-up report. Am. J. Med. Genet., 1999; 85: 117-122.

163. Lalli E, Bardoni B, Zazopoulos E, Wurtz JM, Strom TM, Moras D, Sassone-Corsi P. A transcriptional silencing domain in DAX-1 whose mutation causes adrenal hypoplasia congenita. Mol Endocrinol. 1997; 11(13): 1950-1960.

164. Lanasa M.C., Hogge W.A. X Chromosome Defects as an Etiology of Recurrent Spontaneous Abortion. Semin. In Reprod. Med., 2000; 18: 1: 97-104.

165. Lenz Z., Moore D. E., Mueler B. A., Critchlow C. W. et al. Characterization of ciliary activity in distal Fallopian tube biopsies of women with obstructive tubal infertility. Hum. Reprod., 1998; 13: 11: 3121-3127.

166. Li T.C., Makris M., Tomsu M., Tuckerman E., Laird S. Recurrent miscarriage: aetiology, management and prognosis. Hum. Reprod. Update, 2002; 8: 5: 463-481.

167. Lifschitz E., Lindsley D.L. The role X-chromosome inactivation during spermatogenesis. Proc. Natl. Acal. Sci. USA 1972; 69: 182-186.

168. Lindblom B., Holmlund G. Rapid DNA purification for restriction fragment length polymorphism analysis. Gene Anal Techn 1988; 5: 97-101.

169. Ma K., Kirsch S., Vogt P. Toards the molecular localization of the AZF locus: mapping of microdeletions in azoospermic men within 14 subintervals of interval 6 of the human Y chrovosome. Human Molecular Genetics: 1992; 1: 29-33.

170. Marcelli M.,Tilley WD., Zoppi S. et al. Molecular basis of androgen resistans. J. Endocrinol. Invest. 1992; 15: 149-159.

171. Matwijiw I., Thliveris J., Faiman C. Aplasia of nasal cilia with situs inversus, azoospermia and normal sperm flagella: A unique variant of the immobile cilia syndrome. J Urol. 1987; 137: 522-524.

172. Maserati E, Waibel F, Weber B, Fraccaro M, Gal A, Pasquali F, Schempp W, Scherer G, Vaccaro R, Weissenbach J. A 45,X male with a Yp/18 translocation. Hum Genet. 1986; 74(2): 126-132.

173. Mclllree M.E., Price W.H., Court B.W. Chromosome studies on testicular cells from 50 subfertile men. Lancet, 1966; 2: 7454: 69-71.

174. McKusick V. A. Mendelian inheritance in man. Catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes. 9th ed., The Jonhs Hopkins Univ. Press. Baltimore a. London 1990; 2028.

175. Medlej R, Lobaccaro J, Berta P. et al. Screening for Y-derived sex determining gene SRY in 40 patients with Turner syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 75(5): 1289-92.

176. Merriam, G.r., I.Z. Beitins, and H.H.Bode, Father-to-son transmission of hipogonadism with anosmia: Kallmann s syndrome. Am J Dis Child, 1977; 131: 1216.

177. Miharu N., Best R.G., Young S.R. Numerical chromosomal abnormalities in spermatozoa of fertile and infertile men detected by FISH . Hum Reprod 1994; 93: 502-506.

178. Miller L., Angulo M., Price D. MR of the pituitary in patients with Pradera-Willi syndrome. Pediatr Radiol 1996; 26: 43-47.

179. Money J. Handbook of Sexology.New York. 1978;

180. Morris J.M. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am. J. Obstet. Gynec., 1953; 65: 1192-1211.

181. Morton N.E., Rao D.C., Lindsten J. et al. A chiasma map of man. Hum. Hered. 1977; 27: 1: 38-51.

182. Nagafuchi S, Tamura T, Nakahori Y. et al. The majority of the marker chromosomes in Japanese patients with stigmata of Turner syndrome are derived from Y chromosomes. Hum. Genet. 1992; 89(6): 590-592.

183. Navarro J., Vidal F., Guitart M. et al. A method for the sequential study of synaptonemal complexes by light and electron microscopy. Hum. Genet. 1981; 59. N4.419-421.

184. Nielsen J., Wohlert M. Denmark, Birth Defects, 1990; 26(4): 209-223.

185. Nishikavva N., Murakami I., Ikuta K. et al. Sex chromosomal analysis of spermatozoa from infertili men using fluorescene in situ hubridization. J Assist Reprod Genet. 2000; 17: 2: 97-102.

186. O Carman E.C. A retrospective study of epidemiological and clinical aspects of 28 transsexual patients. Arch-Sex-Behav;1982; 11(3): 231-236.

187. Okabe M., Ikawa M., Ashkenas J. Gametogenesis '98. Male infertility and the Genetics of spermatogenesis. Am. J. Hum. Genet., 1998; 62: 1274-1281.

188. Page D.C. Hypotestis: a Y chromosomal gene causes gonadoblastoma in disgenesic gonads. Development., 1987; 101: 151-155.

189. Page D.C. Sex reversal: deletion mapping the male-determining function of the human Y chromosome. Cold Spring Harbor Symp. Quart. Biol. 1986; 51: 229-235.

190. Page D.C., Mosher R., Simpson E.M. et al. The Sex-Determining Region of the Human Y Chromosome Encodes a Finger Protein. Cell, 1987; 51: 1091-1104.

191. Palmer C.G., Reichmahh A. Chromosomal and Clinical Findings in 110 Female with Turner Syndrome. Hum. Genet. 1976; 35: 35-49.

192. Pandiyan N., Jequier A.M. Mitotic structural chromosomal abnormalities of 1210 infertile males. Hum Reprod 1996; 11: 12.

193. Pauly I.B. The current status of the change of sex operation. J-Nerv-Ment-Dis; 1968; 147(5): 460-471.

194. Pearson P. L. et al. A gross reduction in chiasma formation during meiotic prophase and a detective DNA repair mechanism associated wich a case of human male infertility. Cytogenetics. 1970; 9: 5: 460-467.

195. Pelletier, J.; Bruening, W.; Li, F. P.; Haber, D. A.; Glaser, T.; Housman, D. E. WT1 mutations contribute to abnormal genital system development and hereditary Wilms' tumour. Nature 1991; 353: 431-434.

196. Portnoi M.F., Joye N., van den Akker J., Morlier G., Taillemite J.L. Karyotypes of 1142 couples with recurrent abortion. Obstet. Gynecol., 1988; 72: 31-34.

197. Pritchard-Jones K, Fleming S, Davidson D, Bickmore W, Porteous D, Gosden C, Bard J, Buckler A, Pelletier J, Housman D, et al. The candidate Wilms' tumour gene is involved in genitourinary development.Nature. 1990; 346(6280): 194-197.

198. Prueitt R.L., Ross J.L., Zinn A.R. Physical mapping of nine Xq translocation breakpoints and identification of XPNPEP2 as a premature ovarian failure candidate gene. Cytogenet. Cell. Genet., 2000; 89: 44-50.

199. Quigley ChA., DeBellis A., Marschke K.B., El-Awady K. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocrine Reviews. 1995; 16: 3:271-305.

200. Regan L., Rai R., Backos M., EI Gaddal S. Recurrent miscarriage and parental karyotype abnormalities: prevalence and future pregnancy outcome. Hum. Reprod., 2001; 16: 177-178.

201. Reifenstein E.C. Jr. Hereditary familial hypogonadism. Recent. Progr. Horm. Res. 1947;3:224-225.

202. Retief A.E., van Zyl J.A., Menkveld R. Chromosome studies in 496 infertile males with a sperm count below 10 mln/ml. Hum. Genet. 1984; 66: 162-164.

203. Rivas F., Garcia-Esquivel L., Diaz M. Cytogenetic evaluation of 163 azoospermics. J. Genet. Hum. 1987; 35: 4: 291-298.

204. Rosewater S., Gwinup G., Hamwi G.J. Familial gynecomastia. Ann.Intern. Med., 1965; 63: 377-385.

205. Ross M. W., Walinder J., Lundstrom B; Thuwe I. Gross-cultural approaches to transsexualism. A comparison between Sweden and Australia. Acta-Psychiatr-Scand; 1981; 63(1): 75-82.

206. Sala C., Arrigo G., Torn G. et al. Eleven X chromosome breakpoints associated with premature ovarian failure (POF) map to a 15-Mb YAC contig spanning Xq21. Genomics, 1997; 40: 123-131.

207. Samuel I. Kartagener's syndrome with normal spermatozoa. J.A.M.A., 1987; 258: 1329-1330.

208. Santen, R.J., and C.A.Paulsen, Hypogonadotropic eu nuchoidism. I Clinical study of the mode of inheritance, j Clin Endocrinol Metab 1973; 36:47.

209. Schnieders F., Dork T., Arnemann J. et al. Testis-specific protein, Y-encoded (TSPY) expression in testicular tissues. Hum. Mol. Genet.,1996; 5: 1801-1807.

210. Shirakawa T., Fujisawa M., Kanzaki M., Okada H., Arakawa S., Kamidono S. Y chromosome (Yqll) microdeletions in idiopathic azoospermia. Int J Urol 1997; 4: 2: 198-201.

211. Silver R.M., Branch D. Sporadic and recurrent pregnancy loss. In: Reese EA, Hobbins JC, eds. Medicine of the Fetus and Mother. Philadelphia: LippincottRaven; 1999; 95-216.

212. Simoni M., Bakker E., Eurlings M., Matthijs G., Moro E., Muller C.R., Vogt P.H. Laboratory guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions. Int J Andrology 1999; 22: 292-299.

213. Simpson J.L., Blagowidow N., Martin A.O. XY gonadal dysgenesis: genetic heterogeneity based on observations, HY antigen status and on segregation analysis. Hum Genet 1981;58:91-97.

214. Sinclair A.H., Berta P., Palmer M.S. et al. A gene from the human sex determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature 1990; 346: 240-244.

215. Sparkes R.S., Simpson R.W., Paulsen C.A. Familial hypogonadotropic hypogonadism with anosmia. Arch. Intern. Med., 1968; 121: 534-538.

216. Speed R.M., Chandley A.C. Prophase of meiosis in human spermatocytes analysed by EM microspreading in infertile men and their controls and comparisons with human oocytes. Hum. Genet. 1990; 84: 547-554.

217. Spriggs T. L., Rademaker A. W., Martin R. H. Aneuploidy in human sperm: results of two-and tree-color FISH using centromeric probes for chromosomes 1,12,15,18,X and Y. Cytogenet Cell Genet 1995; 71. 45-53.

218. Stirrat, G.M. Recurrent miscarriage II: clinical associations, causes and management. Lancet. 1990; 336: 728-733.

219. Stuppia L., Gatta V., Calabrese G. et al. A quarter of men with idiopathic oligo-azoospermia display chromosomal abnormalities and microdeletions of different types in interval 6 of Yql 1. Hum Genet 1998; 102: 566-570.

220. Templado C., Marina S., Coll M. et.al. Meiotic studies in human semen. Report of 180 cases. Hum. Genet 1980; 53: 3:335-339.

221. Templado C., Marques C., Munne S. An analysis of human sperm chromosome aneuploidy. Cytogenet. Cell Genet 1996; 74: 194-200.

222. Testart J., Gauter E., Branu C. et al. ICSI of infertile patients with structural chromosomal abnormalities. Hum Reprod 1996; 11:12.

223. Tho SP, Behzadian A, McDonough PG. Screening of seven putative 45,X subjects with deoxyribonucleic acid probes to detect low-level mosaicism for Y cell lines. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162(1): 59-60.

224. Tiepolo, Zuffardi O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of human Y chromosome long arm. Hum. Genet., 1976; 34: 119-124.

225. Tsoi W.F. The prevalence of transsexualism in Singapore. Acta-Psychiatr-Scand;1988; 78(4): 501-504.

226. Tsur H., Borenstein A., Seidman D.S. Transsexualism letter; comment. Lancet; 1991; Oct 12: 338 (8772): 945-946.

227. Tuerlings J.H.A.M., de France H.F., Hamers A. Chromosome studies in 1792 males prior to intra-cytoplasmic sperm injection: the Dutch experience. European J. Of Hum. Genet. 1998; 6: 194-200.

228. Turner H. H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology. 1938; 23: 566.

229. Ushijimal C., Kumasako Y., Kihaile P.E. et al. Analysis of chromosomal abnormalities in human spermatozoa using multi colour fluorescence in - situ hybridization. Hum Reprod. 2000; 15: 5: 1107-1111.

230. Van Wagenen G., Simpson M.E. Embryology of the ovary and testis Homo sapiens and Macaca mulatta. New Haven Yale Univ. Press, 1965; 302.

231. Vidal F., Templado C., Navarro J., Kucerova M. Meiotic and synaptonemal complex studies in 45 subfertile males. Hum. Genet. 1982; 80: 3: 301-304.

232. Vilain E., Jaubert F., Fellous M. et al. Pathology of 46, XY pure gonadal dysgenesis: absence of testis differentiation associated with mutations in the testis-determininy factor. Differentiation 1993; 52: 151-159.

233. Vogt P., Chandley A.C., Hargreave T.B. Microdeletions in interval 6 of the Y-chromosome of males with idiopathic sterility point to disruption of AZF, a human spermatogenesis gene. Hum. Genet., 1992; 89: 491-496.

234. Vogt P.H. Y chromosome function in spermatogenesis. In.:Spermatogenesis-Fertilization-Contraception. Molecular, cellular and endocrine events in male reproduction. Springer Verlag, NY, 1992; 4: 226-257.

235. Vogt P.H., Affara N., Davey P. Report of the third international workshop on Y chromosome mapping 1997. Cytogen. Cell Genet., 1997; 79: 1: 1-20.

236. Wagner T, Wirth J, Meyer J, Zabel B, Held M, Zimmer J, Pasantes J, Bricarelli FD, Keutel J, Hustert E, et al. Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia arecaused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9. Cell. 1994; 79(6): 11: 11-20.

237. Ward K.J. Genetic factors in recurrent pregnancy loss. Semin. In Reprod. Med. 2000; 18:4: 425-432.

238. Wartenberg H. Spermatogenese-Oogenese: ein cyto-morphologische Vergleich. Verch. Anat. Ges. 1974; 68: 63-92.

239. WHO Laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge University press, 1992; 107.

240. Wiener J.S., Lamb D.J. New concepts in sexual differentiation. Contemporary Urology, 1997; 1:43-64.

241. Wiliams "Textbook of Endocrinology", 9th ed

242. Yoshida A., Miura K., Shirai M. Cytogenetic survey of 1,007 infertile males. Urol. Int. 1997; 58: 166-176.

243. Yu RN, Ito M, Saunders TL, Camper SA, Jameson JL. Role of Ahch in gonadal development and gametogenesis. Nat Genet. 1998; 20(4): 353-357.

244. Zang K.D. Genetics and cytogenetics of Klinefelter syndrome. In: Klinefelter syndrome, Springer-Verlag, 1984; 230.

245. Zhang J.S., Yang-Feng T.L., Muller U. et al. Molecular isolation and characterization of an expressed gene from the human Y chromosome. Hum. Mol. Genet., 1992; 1:717-726.