Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Сравнительный анализ адренореактивности артериальных сосудов на нейромедиаторы и селективные адреномиметики после острого холодового стресса

ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Сравнительный анализ адренореактивности артериальных сосудов на нейромедиаторы и селективные адреномиметики после острого холодового стресса"

Мирюк Михаил Николаевич

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ АДРЕНОРЕАКТИВНОСТИ АРТЕРИАЛЬНЫХ СОСУДОВ НА НЕЙРОМЕДИАТОРЫ И СЕЛЕКТИВНЫЕ АДРЕНОМИМЕТИКИ ПОСЛЕ ОСТРОГО ХОЛОДОВОГО СТРЕССА

03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 8 АВГ 2011

Москва 2011

4852120

Работа выполнена в отделе барофизиологии, баротерапии и водолазной медицины (0-08) Учреждения Российской академии наук Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем РАН (ГНЦ РФ - ИМБП РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор

Ананьев Владимир Николаевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор

Северин Александр Евгеньевич доктор биологических наук, профессор Смирнов Виктор Михайлович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «. УЗ » аемгя^л .2011 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.154.17 при Московском педагогическом государственном университете по адресу 129164, Москва, ул. Кибальчича, д.6 корп.4, ауд.205

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского педагогического государственного университета по адресу: 119991 Москва, ул. Малая Пироговская, д.1

Автореферат разослан «. ¿а »¿¿У&^Я 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета О'"7г~) Холмогорова Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Острый холодовой стресс (ОХС) является одним из значимых эколого-физиологических факторов, с которым приходится сталкиваться человеческому организму и организмам пойкилотермных животных. В силу особого географического положения России острому холодовому стрессу подвергается более 80 процентов населения (Ю.Ф.Пастухов, В.В.Хаскин, 1979; В.И.Турчинский,1980; И.П.Казначеев, 1980; Н.А.Барбараш, Г.Я.Двуреченская, 1986; Н.А.Агаджанян, 1991,1993; Л.И. Герасимова 2007, 2008). Сердечнососудистая система одной из первых вступает в ответную реакцию. Нативные нейромедиаторы, такие как норадреналин и адреналин, служат тем регуляторным механизмом, посредством которого организм регулирует процесс теплогенерации и теплоотдачи (П.К. Иванов, 1975). Селективные адреномиметики, такие как фенилэфрин и клонидин могут изменять переферичекий кровоток (П.В. Сергеев, 1999).

Имеются данные, что острый холодовой стресс может служить одним из факторов вызывающим и усугубляющим заболевания сердечно-сосудистой системы (Buffalari DM, Grace АА., 2009). Причины развития данных заболеваний лежат в изменении адренореактивности к норадреналину и адреналину. Для выяснения вклада в ответную реакцию на стресс альфа-1-адренорецепторов и альфа-2-адренорецепторов на стресс в исследовательской практике принято использовать агонисты фенилэфрин и клонидин (Б.Г.Катцунг, 2008; М.Д. Машковский, 2009).

Также полученные данные могут служить для корректировки режимов труда и отдыха лиц, находящихся по роду своей деятельности под воздействием острого холодового стресса. А так же для лиц принимающих препараты фенилэфрина и клонидина по назначению врача.

Проблема острого холодового стресса вызывала пристальное внимание ряда исследователей, занимавшихся изучением адаптации (П.К.Анохин, 1962; И.В.Давыдовский, 1962; Н.А.Агаджанян, 1972; В.П.Казначеев, М.Я.Субботин, 1971; В.П.Казначеев, 1973; А.П.Авцын, 1972; Ф.З.Меерсон, 1973; Ю.Ф.Пастухов, В.В.Хаскин, 1979; В.И.Турчинский,1980; В.П.Казначеев,1980; В.В.Колпаков, 1986,1991; Н.А.Агаджанян, 1991,1993). Холодовая адаптация сопровождается изменением ряда адренергических реакций (Ю.Ф.Пастухов, 1977; LeBlanc J. et al.,1960, 1969, 1970, 1978). Среди них наиболее хорошо изучены реакции образования тепла, имеющие адренергическую природу (Ю.Ф.Пастухов, В.В.Хаскин, 1979). По мнению К.П.Иванова (1972), под адренергическим контролем находятся фундаментальные механизмы холодовой адаптации, в частности, эффективность биологической работы. Проведение количественного анализа числа адренергических рецепторов и их

активности при холодовой адаптации активно использовалось в работе ряда исследователей (Б.Н. Манухин 1998, В Н. Ананьев 2005).

Таким образом, можно считать, что работа по сравнительному анализу адренореактивности регионального кровообращения к медиаторам симпатической нервной системы после острого холодового стресса актуальна и имеет важное научное и практическое значение.

Цель работы Целью настоящей работы явилось проведение сравнительного анализа адренореактивности артерий животного на нейромедиаторы и селективные адреномиметики после острого холодового стресса для уточнения фундаментальных механизмов начальных стадий холодовой адаптации.

Задачи исследования:

1. Изучить реактивность адренорецепторов артерий на норадреналин и адреналин, дать характеристику изменения перфузионного давления «доза-эффект» в контрольной группе животных и после однократного охлаждения. Определить количество активных адренорецепторов артерий и их чувствительность на норадреналин и адреналин после острого холодового стресса.

2. Провести сравнительный анализ изменения адренореактивности артериальных сосудов кожно-мышечной области задней конечности кроликов между норадреналином и адреналином, фенилэфрином и клонидином в контрольной группе и после однократного охлаждения.

3. Провести сравнительный анализ изменения адренореактивности артериальных сосудов задней конечности кролика между фенилэфрином и клонидином в контрольной группе и после однократного охлаждения.

4. Провести сравнительный анализ реактивности адренарецепторов на нейромедиаторы и адреномиметики в норме и после ОХС.

Научная новизна В работе впервые проведен сравнительный анализ реактивности артериальных сосудов животных на возрастающие дозы норадреналина и адреналина, фенилэфрина, клонидина. Проанализирована чувствительность рецепторов и количество активных рецепторов в контрольной группе и после острого холодового стресса.

Изучены фармакокинетические и фармакодинамические свойства указанных препаратов при введении возрастающих доз при внутриартериальном введении при аутоперфузии препарата кожно-мышечной области задней конечности кролика после ОХС.

Теоретическая и практическая значимость Полученные в работе новые данные имеют определенное практическое значение, поскольку раскрывают неизвестные ранее механизмы изменения как чувствительности, так и количества активных адренорецепторов артерий кожно-мышечной области после однократного охлаждения. Полученные данные, кроме того уточняют и

расширяют знания о механизмах фармакологического действия широко используемых в клинике препаратов, действующих на альфа-адренорецепторы, и доказывают, что холодовое воздействие может изменить эффективность этих лекарственных препаратов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. После острого холодового стресса в периферических артериях изменяется чувствительность и количество активных адренорецепторов к нейромедиатору норадреналину и адреналину.

2. После однократного охлаждения в периферических артериях изменяется чувствительность и количество активных адренорецепторов к селективному альфа-1-адреномиметику фенилэфрину, а так же альфа-2-адреномиметику клонидину.

3. Характер и степень изменения чувствительности и количества активных адренорецепторов к воздействию селективных миметиков адреналину и норадреналину изменяется однонаправленно после ОХС.

Апробация работы Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: «Конференции молодых ученых, специалистов и студентов», посвященная дню космонавтики, Москва, ИМБП, (2008, 2009, 2010); Всероссийская медико-биологическая конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина», Санкт-Петербург (2008, 2009, 2010); 17 Международная научная конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «ЛОМОНОСОВ -2010», Москва (2010).

Публикации По теме диссертации опубликовано 12 публикаций, 4 работы входят в список работ, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 18 рисунками, 14 таблицами. Указатель литературы содержит 112 отечественных и 84 иностранных источника. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Программа и методика исследований была утверждена на комиссии по биомедицинской этике (ПРОТОКОЛ № 259 Заседания Комиссии ГНЦ РФ -ИМБП РАН по биомедицинской этике - Физиологической секции Российского Национального Комитета по Биоэтике РАН от 10 декабря 2009г).

Эксперименты проведены на кроликах самцах (весом 2,5-3,5 кг) под золетиловым наркозом (внутривенно 30 мг/кг)(У1Ьгас, Франция) с применением гепарина (1000 ед/кг)(000 Синтез, Россия). Исследовали сосудистую ответную реакцию препарата кожно- мышечной области задней конечности и системного давления.

Исследуемые животные подразделялись на две группы. Первую контрольную группу составили кролики, содержавшиеся при температуре окружающей среды 18-22°С в течение 30 дней.

Вторая группа была представлена животными, после однократного пребывания в течение 6 часов при температуре окружающей среды -10°С.

В обеих группах исследованных животных острые опыты проводили по стандартной схеме, что позволило провести анализ изменения системного давления и реактивности артериального русла кожно-мышечной области методом резистографии в ответ на тестируемые введения различных возрастающих доз норадреналина, адреналина, фенилэфрина, клонидина (Sigma, США).

Основу оригинального метода составляет точное измерение давления в перфузируемом сосудистом русле насосом постоянного расхода, что позволяет по изменению давления судить об интегративном сопротивлении сосудистого русла кровотоку. Схема метода представлена на рисунке 1. Постоянный объем крови подавали через приводящую магистральную артерию (12) перфузионным насосом (6), а забирали кровь в насос из проксимального конца этой же бедренной артерии (13). Температуру поступающей в артериальные сосуды крови контролировали электротермометром (11). Она поддерживалась на уровне 37±0,50°С, проходя через теплообменник (7), который термостабилизировался ультратермостатом (8). Температуру животного контролировали электротермометром (5) с помощью датчика, введенного на 5 см в прямую кишку и поддерживалась с помощью подогреваемого столика (3) ультратермостатом (4) на уровне 37±0,50°С. Венозная кровь оттекала от препарата по коллекторной вене (14) в нижнюю полую вену животного. Исследуемые препараты вводили через катетер (15) перед входом насоса, изменения перфузионного давления регистрировали электроманометром (9).

Рис.1. Принципиальная схема метода исследований функций артериальных сосудов.

1 - препарат кожно - мышечной области задней конечности. 2 - экспериментальное животное. 3 - термостабилизированный столик. 4 - ультратермостат УТ-15. 5 -электротермометр, измеряющий температуру в прямой кишке. 6 - перфузионный насос постоянного расхода. 7 - теплообменник, стабилизирующий температуру крови подаваемой в орган. 8 - ультратермостат. 9 - электроманометр. 10 - АЦП - аналогово-цифровой преобразователь. 11 - электротермометр, контролирующий температуру перфузируемой крови. 12 - катетер, введенный в магистральную артерию препарата. 13 - катетор, забирающий кровь из бедренной артерии животного. 14 - вена, соединяющая перфузируемый орган с организмом животного. 15 - тонкая игла с заглушкой для введения исследуемых вазоактивных агентов. 16 - электроманометр для регистрации системного давления. 17 -ЭВМ - электронно-вычислительная машина. Стрелками показан ток крови.

Преобразованное электроманометром изменение давления в напряжение электрического тока передавалось через АЦП и сохранялось в ЭВМ (17). Исходную величину перфузионного давления устанавливали в диапазоне 110130 мм рт.ст. путем изменения расхода насоса. Перед каждым опытом и после проверялась линейность характеристики насоса, которая при подъеме входного давления на 100 мм рт.ст. давала ошибку не больше 1-2%.

Препараты вводили одновременно в приводящую магистраль перфузионного насоса в объеме 0,125 мл. физиологического раствора в различных возрастающих концентрациях в пересчете на активное основание, для чего растворы с препаратами готовили в различных емкостях и вводили каждый отдельным шприцом.

Норадреналин и адреналин вводили в артерию конечности перед входом перфузионного насоса в дозах: 0,125 мкг; 0,25 мкг; 0,5 мкг; 1,0 мкг; 2,0 мкг; 2,5 мкг; 3,0 мкг; на 1 кг, веса животного.

Фенилэфрин и клонидин вводили в артерию конечности перед входом перфузионного насоса в дозах: 2,0 мкг; 5 мкг; 10 мкг; 15 мкг; 20 мкг; 25 мкг; 30 мкг; 50 мкг на 1 кг веса животного.

Изменения перфузионного давления после введения норадреналина, адреналина, фенилэфрина и клонидина от исходного уровня оценивались как реакции, характеризующие состояние сердца и гладкой мускулатуры артериальных сосудов. Это позволило по кривым «доза - эффект» оценить влияние холодового действия на животных и на реактивность артериальных сосудов кожно-мышечной области задней конечности.

Для описания взаимодействия медиатора со специфическим рецептором использовали теорию Кларка (1926) и Ариенса (1954), (Э.Корниш-Боуден, 1979). Данная теория основывается на том, что величина эффекта пропорциональна количеству комплексов «рецептор-медиатор» и одна молекула рецептора соединяется с одной молекулой активного вещества.

Величина фармакологического эффекта (Е) прямо пропорциональна зависимости концентрации комплексов лекарственное «вещество - рецептор».

Максимальный эффект имеет место при занятии всех рецепторов. Для анализа ответной реакции сосудистых регионов нами использован графический способ определения параметров взаимодействия, впервые предложенный Лайниувером и Берком (1934)(А. Уайт, 1983, Л. Страер, 2009).

Проводили анализ «доза-ответ» на восемь доз введенного агониста после острого холодового стресса и этот эффект сравнивался с соответствующими эффектами контрольной группы животных. Результаты были представлены на графиках как в прямых координатах, так и в обратных координатах, что позволяло описать процесс изменения адренореактивности после ОХС методом сравнения изменения величин системного и перфузионного давления на возрастающие дозы препаратов (Б.Н. Манухин, 1993,2010)

В работе анализировались показатели Рм - (мм рт.ст.) как величины характеризующие реактивность артерий конечности; 1/К- как величину характеризующую чувствительность реактивности артерий; Е (мм рт.ст./мкг) -эффективность взаимодействия. Эффективность (Е) численно равна величине повышения тонуса сосудов на дозу препарата равную 1 мкг/кг (Е=Рм/2*К); К-(мкг/кг) - обратная величина чувствительности численно равно дозе препарата, вызывающей 50% от максимально-возможного эффекта (Рм)(С.Д. Варфоломеев, К.Г. Гуревич, 1999)

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование реактивности артерий задней конечности кролика на норадреналин после однократного охлаждения

При артериальном введении норадреналина в дозах от 0,125 мкг/кг до 3 мкг/кг отмечались только прессорные реакции артерий задней конечности.

В таблице 1 представлены величины повышения перфузионного давления (Рт мм рт.ст.) контрольной группы животных и кроликов после ОХС на введение восьми доз норадреналина. В обеих группах увеличение дозы норадреналина ведет к увеличению прессорной реакции перфузионного давления (Рт).

Таблица 1

Дозы 0,125У 0,25У 0,5У 1У 1,5У 2У 2,5У ЗУ

Контроль норадреналин 22 39 64 94 110 121 129 134

ОХС норадреналин 12 24 45 79 107 129 147 163

Контроль адреналин 28 51 83 121 142 156 166 179

ОХС норадреналин 22 43 81 144 194 234 267 296

1/Рт 0.025' 0.02 ■ 0.015. 1/К-1.2 0.01 . 1/мм.рт.ст. у />ОХС Рт«172 / Г4"" _____-- Рт»345+ —1/К-0.3+ 1 МИ/КГ .........г....................{ Рис. 2. Повышение перфузионного давления артериального русла задней конечности кролика на норадреналин в двойных обратных координатах в контрольной группе и после ОХС

"2.0 1".5 1".0 1*5 ¿2'.0 2'.5 З'.О 3".5/4.0 (3) (2.5) (2)(1.5)(1) (0.5) (мкг/кг) (025)

Была выявлена следующая закономерность реактивности перфузионного давления сосудов задней конечности после однократного охлаждения: на дозы норадреналина от 0,125 мкг/кг до 1,0 мкг/кг больше прессорная реакция в контрольной группе, на дозу 1,5-2,0 мкг/кг она достоверно не отличается от контроля, а при дозах 2,5- 3,0 мкг/кг данный параметр был выше у животных после однократного охлаждения данные материалы хорошо согласуются с ранее полученными данными.

График изменения перфузионного давления в двойных обратных координатах представлен на рис.2 (С.Д. Варфоломеев, К.Г. Гуревич, 1999). Как видно из рис.2, прямая, отражающая реактивность артерий животных после однократного охлаждения ОХС, пересекает ось ординат при 1/Рм=0,0029, что соответствует Рм=344,8±15 мм рт.ст., в контрольной группе 1/Рм=0,0058, что соответствует Рм=172±7 мм рт.ст. Таким образом, максимально возможная прессорная реакция к норадреналину артерий после однократного охлаждения увеличилась с Рм=172мм рт.ст. в контроле до Рм=344,8 мм рт.ст. после ОХС, то есть количество активных рецепторов увеличилось к норадреналину в 2,0 раза или возросло до 201% по сравнению с контрольной группой.

Для характеристики чувствительности взаимодействия (Б.Н. Манухин, 2003) норадреналина с альфа-адренорецепторами прямая, характеризующая группу животных после однократного охлаждения, была экстраполирована до пересечения с осью абсцисс, что позволило получить параметр 1/К=0,3±0,02, который характеризует чувствительность взаимодействия норадреналина с альфа-адренорецепторами. Как видно из рис.3 в контрольной группе этот показатель был равен 1/К=1,2 (1 мкг/кг). Таким образом, после однократного охлаждения чувствительность альфа-адренорецепторов к норадреналину уменьшилась с 1/К=1,2 в контроле до 1/К=0,3 после ОХС, то есть, после однократного охлаждения чувствительность рецепторов снизилась в 4 раза.

Следовательно, можно сделать заключение, что после однократного охлаждения чувствительность (1/К) альфа-адренорецепторов артерий кожно-мышечной области к норадреналину снижается в 4 раза, но повышается количество активных альфа-адренорецепторов (Рш) в 2,0 раза. В результате отмечаются следующие изменения перфузионного давления на введение возрастающих доз норадреналина: на низкие дозы норадреналина (0,125-1,0 мкг/кг) преобладает прессорная реакция контрольной группы в результате большей чувствительности (в 4 раза в контроле) альфа-адренорецепторов; с увеличением дозы норадреналина уже с 2,5 и до 3,0 мкг/кг большим становится прессорный эффект у животных после однократного охлаждения (таб.1) исключительно за счет увеличения количества активных (Рт) альфа-адренорецепторов артерий в 2 раза.

Изучение реактивности артерий задней конечности кролика на адреналин после однократного охлаждения

Так же в таб. 1 представлены величины повышения перфузионного давления (Рт мм рт.ст.) контрольной группы животных и кроликов после однократного охлаждения ОХС после введения восьми доз адреналина. В обеих группах увеличение дозы адреналина ведет к увеличению прессорной реакции перфузионного давления (Рт). Количество активных альфа-адренорецепторов после однократного охлаждения увеличилось с Рм=222 в контроле до Рм=625 после ОХС, то есть количество активных рецепторов увеличилось в 2,8 раза. Из

данных представленных на из рис.5, в контрольной группе чувствительность рецепторов 1/К=1,2±0,4 (1мкг/кг). Таким образом после однократного охлаждения чувствительность альфа-адренорецепторов к адреналину уменьшилась с 1/К=1,2 в контроле до 1/К=0,3 после ОХС, то есть, чувствительность рецепторов к адреналину в артериях конечности снизилась в 4 раза. В результате отмечаются следующие изменения перфузионного давления на введение возрастающих доз адреналина:на низкие дозы адреналина (0,125-0,25 мкг/кг) преобладает прессорная реакция контрольной группы в результате большей чувствительности альфа-адренорецепторов; с увеличением дозы адреналина (с 1,0 до 3,0 мкг/кг) уже большим становится прессорный эффект у животных после однократного охлаждения (рис.4), что связано с увеличением количества активных адренорецепторов артерий после однократного охлаждения в 2,8 раза по сравнению с контролем.

Объяснение этого различия можно представить следующим образом: при низких дозах адреналина, что соответствует небольшой холодовой нагрузке, меньше стимулируется работа сердца и меньше величина сокращения артерий конечности, это приводит к увеличению регионального кровотока и способствует прогреванию периферических участков тела (П.К. Иванов, 1975).

Рис.3 Повышение перфузионного давления артериального русла задней конечности

1".5 ¿ЙО ¿5 ЭГ.О ЗГ.5/4?0 (3)' (2.5) <2)(1.5)(1) (0.5) (мкг/кг) (0.25)

кролика на

адреналин в двойных обратных координатах в контрольной группе и после ОХС.

Сравнительная оценка эффектов воздействия нейромедиаторов норадреналина и адреналина после однократного охлаждения на адренореактивность артерий задней конечности кролика

Сравнительный анализ (таб. 1 и рис.4) действия норадреналина с адреналином на артериальное русло конечности показал, что на все дозы адреналина прессорная реакция артерий больше чем на норадреналин, как в контрольной группе, так и после однократного охлаждения животных. В результате исследования было показано, что чувствительность альфа-адренорецепторов артерий конечности к норадреналину и адреналину в контрольной группе одинакова и равна 1/К=1,2 (1мкг/кг). После однократного охлаждения чувствительность обоих нейромедиаторов одинаково уменьшается

в 4 раза до 1/К=0,3 (1мкг/кг). В то же время, одновременно, у норадреналина и адреналина после однократного охлаждения увеличивается максимально возможная реакция (Рм) перфузионного давления артерий, но на разную величину, больше у адреналина, что и обеспечивает ему более сильное действие на тонус артерий.

1@т.ст. НА Контроль

0.025

1/К-1

Ргп-172

А Контроль А ОХС

Рт-345

Рт-625 1 МКГ/КГ |1/К| л.............

2.0 1".5 1Г0 О^У/Щ^О 1".5 0 ¿5 ¿0 ЗГ.5/4.0 (3) (2.5) (2)(1.5)(1) (0.5) (мкг/кг) (025)

Рис.4 Повышение

перфузионного

давления

артериального русла задней конечности кролика на

норадреналин и

адреналин в двойных обратных координатах в контрольной группе и после ОХС

Исследование реактивности артерий задней конечности кролика на фенилэфрин после однократного охлажзения

Для выяснения механизмов изменения альфа- 1-адренореактивности артериальных сосудов задней конечности кролика после однократной холодовой экспозиции к фенилэфрину и количественной оценки взаимодействия медиатор-рецептор на таб.2, рис. 5 представлен график изменения перфузионного давления на различные дозы в прямых и двойных обратных координатах. Как видно из рис.5, прямая, отражающая животных после однократного охлаждения ОХС, пересекает ось ординат при 1/Рм=0,002421, что соответствует Рм=413+10 мм рт.ст., в контроле 1/Рм=0.0052, что соответствует Рм=192+2.1 мм рт.ст. Таким образом, количество активных альфа-адренорецепторов после однократного охлаждения увеличилось с Рм=192 в контроле до Рм=413 после ОХС, то есть количество активных рецепторов увеличилось в 2,15 раза или возросло до 215% по сравнению с контрольной группой.

После однократного охлаждения чувствительность альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину уменьшилась с 1/К=0,3 в контроле до 1/К=0,1 после (ОХС) (Р<0,05), то есть, после однократного охлаждения чувствительность рецепторов снизилась в 3 раза. Таким образом, можно сделать заключение, что после однократного охлаждения чувствительность альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину снижается в 3 раза, но повышается количество активных альфа-1-адренорецепторов в 2,15 раза. В результате отмечаются следующие величины перфузионного давления на введение

возрастающих доз фенилэфрина: на низкие дозы фенилэфрина (2,0 мкг/кг) больше прессорная реакция в контрольной группе, с увеличением дозы фенилэфрина с 5 мкг/кг и до 50 мкг/кг большим становится прессорный эффект у животных после однократного охлаждения (рис.9) (Р<0,05).

Таблица2

Дозы 0Д25У 0,25У 0,5 У 1У 1,5У 2У 2,5У ЗУ

Контроль фенилэфрин 72 115 144 157 164 169 173 180

ОХС фенилэфрин 68 137 207 247 275 295 309 345

Контроль клонидин 15 35 62 83 101 115 128 162

ОХС клонидин 13 32 61 88 112 135 136 225

0.И6Т1/РШ > Е 1/мм.рт.ст. 0.0125+ т. ^^^ | Контрол^^^^ сак^-Г**''^ 1/кчи Е 1/к > Рит р»^« 1ЛММ 1икг/кг Рис.5 Повышение перфузионного давления артериального русла задней конечности кролика на фенилэфрин в двойных обратных координатах в контрольной группе и после ОХС.

1 • I " ■ • ¡[II [ • ■ /1 ■ • ■ £ ■ / • йз 02 0.1 а] /ЦИМ \VIL2 03 04 /«.5 (М)(ЗО)(25)(20)(151 |10)(5) (икг/кг) И

Изучение реактивности артерий задней конечности кролика на клонидин после однократного охлаждения

Данные повышения перфузионного давления на восемь возрастающих доз клонидина представлены в таб.2. Введение восьми возрастающих доз клонидина в опытной группе вызывало, как и в контрольной группе, увеличение прессорной реакции перфузионного давления. В обоих группах увеличение дозы клонидина ведет к увеличению прессорной реакции перфузионного давления (Рт). Для выяснения механизмов изменения альфа-2-адренореактивности артериальных сосудов кролика после однократной холодовой экспозиции к клонидину и количественной оценки взаимодействия медиатор-рецептор на рис.11 представлен график изменения перфузионного давления в двойных обратных координатах. Как видно из рис.6 прямая, отражающая данные животных после однократного охлаждения ОХС, пересекает ось ординат при 1/Рм=0,00148 , что соответствует Рм=675,63 мм рт.ст.

ш

1ГК-С.С1

ик-о.и

1 мкг/мг

.......л

перфузионного давления артериального русла задней конечности кролика на клонидин в двойных обратных координатах в контрольной группе и после ОХС.

Рис.6

Повышение

и и.и| /и.11£ \ идю с и.и» / и.из и.иети.иг

Дозымкг/кг^ро) Ч(33.5)^5) ^5)

Количество активных альфа-2-адренорецепторов после однократного охлаждения увеличилось с Рм=270 в контроле до Рм=675,63 после ОХС, то есть количество активных рецепторов увеличилось в 2,5 раза или возросло до 250% по сравнению с контрольной группой.

Для характеристики чувствительности взаимодействия клонидина с альфа-2-адренорецепторами прямая, характеризующая группу животных после однократного охлаждения ОХС, была экстраполирована до пересечения с осью абсцисс, что позволило получить параметр 1 /К=0,01 ±0,0007, который характеризует чувствительность взаимодействия клонидина с альфа-2-адренорецепторами. В контрольной группе этот показатель был равен 1/К=0,03±0,0003 (рис.6). Таким образом, после однократного охлаждения чувствительность альфа-2-адренорецепторов к клонидину уменьшилась с 1/К=0,03 в контроле до 1/К=0,01 после ОХС, то есть, после однократного охлаждения чувствительность рецепторов снизилась в 3 раза. Таким образом, после однократного охлаждения чувствительность альфа-2-адренорецепторов к клонидину снижается в 3 раза, но повышается количество активных альфа-2-адренорецепторов в 2,5 раза.

Сравнительная оценка эффектов воздействия селективных миметиков фенилэфрина и клонидина после однократного охлаждения на адренореактивность артерий задней конечности кролик

Фенилэфрин является селективным миметиком альфа-1-адренорецепторов (Б.Г.Катцунг, 2008). В таб. 2, рис.7 показано, что при введении всех восьми доз фенилэфрина и клонидина отмечались только прессорные реакции, на все дозы был больше прессорный эффект на фенилэфрин, чем на клонидин и контроле и после ОХС (Р<0,05). Количество активных альфа-1-адренорецепторов после однократного охлаждения увеличилось с Рм=192 мм рт.ст. в контроле до Рм=413 мм рт.ст. после охлаждения (рис.15), то есть увеличилось в 2,15 раза или возросло до 215%. Чувствительность альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину уменьшилась с 1/К=0,3 в контроле до 1/К=0.1 после охлаждения (Р<0,05), то есть снизилась в 3 раза.

Количество активных альфа-2-адренорецепторов (рис.15) увеличилось с Рм=270 мм рт.ст. в контроле до Рм=675 мм рт.ст. после охлаждения, то есть увеличилось в 2,5 раза. Чувствительность взаимодействия клонидина с альфа-2-адренорецепторами уменьшилась с 1/К=0.03 в контроле до 1/К=0.01 после однократного охлаждения, т.е. снизилась в 3 раза.

После однократного охлаждения (рис.7) чувствительность а1-адренорецепторов к фенилэфрину и альфа-2-адренорецепторов к клонидину уменьшается одинаково в 3 раза, а количество активных альфа-1- и альфа-2-адренорецепторов возрастает почти одинаково, количество активных альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину увеличено в 2,15 раза, а количество активных альфа-2-адренорецепторов увеличено в 2,5 раза. Поэтому, после однократного охлаждения прессорное действие больше возрастает у фенилэфрина по сравнению с клонидином.

Сравнительный анализ действия фенилэфрина с клонидином показал, что чувствительность альфа-2-адренорецепторов к клонидину была 1/К=0,01, что в 10 раз меньше чувствительности альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину. Но количество активных альфа-2-адренорецепторов было в 1,63 раза больше к клонидину чем количество альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрин. В результате большей чувствительности (1/К) альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину, чем чувствительности альфа-2-адренорецепторов к клонидину отмечается намного большая прессорная реакция фенилэфрина на более низкие дозы. С увеличением дозы все большую роль играет такой параметр как количество активных адренорецепторов (Рм), поэтому разница в прессорной реакции на фенилэфрин и клонидин с увеличением дозы начинает уменьшаться. Но, так как чувствительность альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину в 10 раз больше, а количество активных альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину только в 1,63 раза меньше чем количество альфа-2-адренорецепторов к клонидину, то преобладает прессорная реакция артерий на фенилэфрин.

1(Рш 1/ми.рт.сг. 0.016' 0.0125.

Клонидин Контроль

Рис. 7 Сравнительный анализ повышения перфузионного давления (мм рт.ст.)

артериального русла задней конечности кролика на фенилэфрин с клонидином в двойных обратных координатах после ОХС

Заключение

Представленные выше материалы позволяют констатировать, в связи с тем что поставленные задачи решены в полном объеме и цель исследования достигнута. Анализ научных результатов позволил сформулировать ниже представленные выводы. ВЫВОДЫ

1. После однократного охлаждения чувствительность альфа-адренорецепторов периферических артерий к норадреналину снизилось, так же как и к адреналину в 4 раза, но количество активных альфа-адренорецепторов к норадреналину повысилось меньше чем к адреналину (только в 2,0 раза). При этом норадреналин на малые дозы вызывал большую прессорную реакцию артерий в контрольной группе, чем после холода, а при высоких дозах норадреналина был выше прессорный эффект артерий после ОХС.

2. Однократное охлаждение снижает чувствительность альфа-адренорецепторов периферических артерий к адреналину в 4 раза, вместе с тем количество активных альфа-адренорецепторов повышается в 2,8 раза. При этом прессорная реакция артерий на низкие дозы адреналина больше в контрольной группе, а при высоких дозах преобладает прессорная реакция артерий у животных после однократного охлаждения.

3. Сравнительный анализ действия норадреналина с адреналином на альфа-адренорецепторы показал, что на все дозы прессорная реакция артерий больше на адреналин, чем на норадреналин, как в контрольной группе, так и после однократного охлаждения животных.

4. После однократного охлаждения чувствительность и количество активных адренорецепторов к селективным миметикам фенилэфрину и клонидину изменяется в том же направлении, что в случае с адреналином и норадреналином. Чувствительность альфа-1-адренорецепторов к фенилэфрину и альфа-2-адренорецепторов к клонидину уменьшается одинаково в 3 раза, количество активных альфа-1-адренорецепторов возрастает 2,2 раза, а альфа-2-адренорецепторов - в 2,5 раза.

5. Чувствительность альфа- 1-адренорецептов артерий к норадреналину в контроле в 4 раза больше, чем у селективного альфа-1-адреномиметика фенилэфрина, а после охлаждения - только в 3 раза. Чувствительность альфа-2-адренорецептов артерий к адреналину в контроле в 40 раз выше, чем у селективного альфа-2-адреномиметика клонидина, а после охлаждения - в 30 раз.

Таким образом чувствительность альфа-2-адренорецепторов существенно меньше чувствительности альфа-1-адренорецепторов артерий и такое соотношение сохраняется после однократного охлаждения. Количество активных альфа-2-адренорецепторов в артериях, как в контроле, так и после охлаждения - больше, чем количество активных альфа-1-адренорецепторов.

6. После однократного охлаждения адреналин действует сильнее на тонус артерий, чем норадреналин, за счет того, что адреналин сокращает артерии, действуя прессорно на постсинаптические альфа-1-адренорецепторы и альфа-2-адренорецепторы, а норадреналин возбуждает только альфа-1-адренорецепторы. Адреналин при действии холода более эффективно сокращает периферические артерии, чем норадреналин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ананьев В.Н., Мирюк М.Н.; Механизмы адаптации к холоду и реакция на холод системного кровообращения // Вестник Тверского государственного университета. Серия: Биология и экология, 2009, №37 с. 24-28.0,3 Пл. (авт. 70%)

2. Ананьев В.Н., Мирюк М.Н., Потапова Т.В.; Сравнительный анализ адренореактивности артерий на нейромедиаторы и селективные адреномиметики после острого холодового стресса // Естественные и технические науки, 2010, №3 (47) с.89-92.0,2 Пл. (авт. 65%)

3. Мирюк М.Н., Ананьев В.Н.; Адренореактивность при остром холодовом стрессе // Вестник Тверского государственного университета. Серия: Биология и экология, 2010, №18, с. 23-32. 0,7 Пл. (авт. 80%)

4. Ананьев В.Н., Мирюк М.Н., Ананьев Г.В.; Адренореактивность артерий на нейромедиаторы и селективные адреномиметики после однократного охлаждения // Авиакосмическая и экологическая медицина, 2010, т .44 №6 с. 36-39.0,25 Пл. (авт. 70%)

5. Мирюк М.Н., Аминев Р.Ш., Ипполитов И.В., Ипполитов Е.В., Ананьев Г.В., Курочкина И.Н.; Реактивность системного и регионального кровообращения на адреналин после однократного охлаждения // XI Всероссийская медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина», Тезисы докладов, Санкт-Петербург, 2008, с. 29-31. 0,2 П.л. (доля авторского участия не разделима)

6. Мирюк М.Н.; Реактивность системного давления на адреналин после однократного охлаждения // Фундаментальные исследования в биологии и медицине, сборник научных трудов, Ставрополь, 2009, с.102-105. 0,2 П.л.

7. Мирюк М.Н.; Реактивность системного кровообращения на адреналин после адаптации к холоду // XII Всероссийская медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина», Тезисы докладов, Санкт-Петербург, 2009, с. 97-99. 0,25 П.л.

8. Мирюк М.Н.; Адаптационные изменения кровообращения при остром холодовом стрессе // IX «Конференция молодых ученых, специалистов и

студентов», посвященная Дню космонавтики, ИМБП, Тезисы докладов, Москва; 2010, с. 24-26.0,2 П.л.

9. Мирюк М.Н.; Адренореактивность артерий на нейромедиаторы после однократного действия холода //. 11 Международный конгресс Здоровье и образование в XXI веке; Россия; Москва; РУДН; 2010; с. 141-143. П.л. 0,25

10. Мирюк М.Н.; Адренореактивность артерий на селективные адреномиметики после однократного действия холода // 11 Международный конгресс Здоровье и образование в XXI веке; Россия; Москва; РУДН; 2010; с. 139-141. 0,25 П.л.

11.Мирюк М.Н.; Реактивность системного и регионального кровообращения к адреналину после однократного охлаждения // 11 Международный конгресс Здоровье и образование в XXI веке; Россия; Москва; РУДН; 2010; с. 136-138. 0,25 П.л.

12.Мирюк М.Н.; Различное действие норадреналина и адреналина на системное и региональное кровообращение после однократного охлаждения //11 Международный конгресс Здоровье и образование в XXI веке; Россия; Москва; РУДН; 2010; с. 134-136.0,25 П.л.

Подп. к печ. 12.07.2011 Объем 1 п.л. Зак. № 83 Тир. 100 экз.

Типография МПГУ

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мирюк, Михаил Николаевич

Введение

ГЛАВА 1. Влияние низких температур на сердечно-сосудистую 9 систему и рецепторы (обзор данных литературы)

1.1. Альфа-адренорецепторы и методы оценки их функциональной 9 активности

1.2. Альфа-адренореактивность артериальных сосудов при 21 холодовом воздействии

1.3. Адаптация к холоду и реакция на холод сердечно-сосудистой 26 системы

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

ГЛАВА 3. Сравнительный анализ реактивности артерий задней 48 конечности кролика на нейромедиаторы норадреналин и адреналин после острого холодового стресса

3.1. Исследование реактивности артерий задней конечности кролика 48 на норадреналин после однократного охлаждения

3.2. Изучение реактивности артерий задней конечности кролика на 54 адреналин после однократного охлаждения

3.3. Сравнительная оценка эффектов воздействия нейромедиаторов 66 норадреналина и адреналина после однократного охлаждения на адренореактивность артерий задней конечности кролика

ГЛАВА 4. Сравнительный анализ реактивности артерий задней 70 конечности кролика на селективные адреномиметики фенилэфрин и клонидин после острого холодового стресса

4.1. Исследование реактивности артерий задней конечности кролика 70 на фенилэфрин после однократного охлаждения

4.2. Изучение реактивности артерий задней конечности кролика на 77 клонидин после однократного охлаждения

4.3. Сравнительная оценка эффектов воздействия селективных 85 миметиков фенилэфрина и клонидина после однократного охлаждения на адренореактивность артерий задней конечности кролика

ГЛАВА 5. Обсуждение результатов исследования

Введение Диссертация по биологии, на тему "Сравнительный анализ адренореактивности артериальных сосудов на нейромедиаторы и селективные адреномиметики после острого холодового стресса"

Актуальность исследования

Острый холодовой стресс (ОХС) является одним из значимых эколого-физиологических факторов, с которым приходится сталкиваться человеческому организму и организмам пойкилотермных животных. В силу особого географического положения России острому холодовому стрессу подвергается более 80 процентов населения (Ю.Ф.Пастухов, В.В.Хаскин, 1979; В.И.Турчинский,1980; И.П.Казначеев, 1980; Н.А.Барбараш, ГЛ.Двуреченская, 1986; Н.А.Агаджанян, 1991,1993; Л.И. Герасимова 2007, 2008). Изучение данного вопроса важно еще в связи с тем, что в настоящее время идет интенсивное промышленное освоение северных регионов. Последнее связано не только с миграцией населения на постоянное место жительства, но и с использованием нетрадиционных форм производственной деятельности (вахтовый и экспедиционно-вахтовый), когда организм человека подвергается периодическому воздействию низких температур окружающей среды (Н.А.Агаджанян с соавт. 1984; В.В.Колпаков, 1983,1986,1991; Г.Д.Губин, 1991; В.Л.Хрущев, 1994). Сердечно-сосудистая система одной из первых вступает в ответную реакцию. Нативные нейромедиаторы, такие как норадреналин и адреналин, служат тем регуляторным механизмом, посредством которого организм регулирует процесс теплогенерации и теплоотдачи (П.К. Иванов 1972). В силу того, что они же могут использоваться как лекарственные препараты в клинике, целесообразно изучение их фармакодинамики после воздействия острого холодового стресса.

Селективные адреномиметики, такие как фенилэфрин и клонидин могут изменять переферичекий кровоток (П.В. Сергеев, 1999).

Имеются данные, что острый холодовой стресс может служить одним из факторов вызывающим и усугубляющим заболевания сердечнососудистой системы (Buffalari DM, Grace АА., 2009). Также известна роль острого холодового стресса в развитии окопной болезни (Ma S, Morilak

ОА., 2005). Причины развития данных заболеваний лежат в изменении адренореактивности к норадреналину и адреналину. Для выяснения вклада в ответную реакцию на стресс альфа-1-адренорецепторов и альфа-2-адренорецепторов на стресс в исследовательской практике принято использовать агонисты фенилэфрин и клонидин (Б.Г.Катцунг, 2008; М.Д. Машковский, 2009).

Также полученные данные могут служить для корректировки режимов труда и отдыха лиц, находящихся по роду своей деятельности под воздействием острого холодового стресса. А так же для лиц принимающих препараты фенилэфрина и клонидина по назначению врача.

Проблема острого холодового стресса вызывала пристальное внимание ряда исследователей, занимавшихся изучением адаптации (П.К.Анохин, 1962; И.В.Давыдовский, 1962; Н.А.Агаджанян, 1972; В.П.Казначеев, М.Я.Субботин, 1971; В.П.Казначеев, 1973; А.П.Авцын, 1972; Ф.З.Меерсон, 1973; Ю.Ф.Пастухов, В.В.Хаскин, 1979; В.И.Турчинский,1980; В.П.Казначеев, 1980; В.В.Колпаков, 1986,1991; Н.А.Агаджанян, 1991,1993). Холодовая адаптация сопровождается изменением ряда адренергических реакций (Ю.Ф.Пастухов, 1977; ЬеВ1апс et а1.,1960, 1969, 1970, 1978). Среди них наиболее хорошо изучены реакции образования тепла, имеющие адренергическую природу (Ю.Ф.Пастухов, В.В.Хаскин, 1979). По мнению К.П.Иванова (1972), под адренергическим контролем находятся фундаментальные механизмы холодовой адаптации, в частности, эффективность биологической работы. Проведение количественного анализа числа адренергических рецепторов и их активности при холодовой адаптации активно использовалось в работе ряда исследователей (Б.Н. Манухин 1998, В.Н. Ананьев 2005).

Таким образом, можно считать, что работа по сравнительному анализу адренореактивности регионального кровообращения к медиаторам симпатической нервной системы после острого холодового стресса актуальна и имеет важное научное и практическое значение. Цель работы

Целью настоящей работы явилось проведение сравнительного анализа адренореактивности артерий животного на нейромедиаторы и селективные адреномиметики после острого холодового стресса для уточнения фундаментальных механизмов начальных стадий холодовой адаптации.

Задачи исследования:

1. Изучить реактивность адренорецепторов артерий на норадреналин и адреналин, дать характеристику изменения перфузионного давления «доза-эффект» в. контрольной группе животных и после однократного охлаждения. Определить количество активных адренорецепторов артерий и их чувствительность на норадреналин и адреналин после острого холодового стресса.

2. Провести сравнительный анализ изменения адренореактивности артериальных сосудов кожно-мышечной области задней конечности кроликов между норадреналином и адреналином, фенилэфрином и клонидином в контрольной группе и после однократного охлаждения.

3. Провести сравнительный анализ изменения адренореактивности артериальных сосудов задней конечности кролика между фенилэфрином и клонидином в контрольной группе и после однократного охлаждения.

4. Провести сравнительный анализ реактивности адренарецепторов на нейромедиаторы и адреномиметики в норме и после ОХС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. После острого холодового стресса в периферических артериях изменяется чувствительность и количество активных адренорецепторов к нейромедиатору норадреналину и адреналину.

2. После однократного охлаждения в периферических артериях изменяется чувствительность и количество активных адренорецепторов к селективному альфа-1-адреномиметику фенилэфрину, а так же альфа-2-адреномиметику клонидину.

3. Характер и степень изменения чувствительности и количества активных адренорецепторов к воздействию селективных миметиков адреналину и норадреналину изменяется однонаправленно после ОХС.

Научная новизна

В работе впервые проведен сравнительный анализ реактивности артериальных сосудов животных на возрастающие дозы норадреналина и адреналина, фенилэфрина, клонидина. Проанализирована чувствительность рецепторов и количество активных рецепторов в контрольной группе и после острого холодового стресса.

Изучены фармакокинетические и фармакодинамические свойства указанных препаратов при введении восьми возрастающих доз при внутриартериальном введении при аутоперфузии препарата кожно-мышечной области задней конечности кролика после ОХС. Научно-практическая значимость.

Полученные в работе новые данные имеют определенное практическое значение, поскольку раскрывают неизвестные ранее механизмы изменения как чувствительности, так и количества активных адренорецепторов артерий кожно-мышечной области после однократного охлаждения. Полученные данные, кроме того уточняют и расширяют знания о механизмах фармакологического действия широко используемых в клинике препаратов, действующих на альфа-адренорецепторы, и доказывают, что холодовое воздействие может изменить эффективность этих лекарственных препаратов.

Полученные материалы исследований используются в научной работе ГНЦ РФ - ИМБП РАН.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: «Конференции молодых ученых, специалистов и студентов», посвященная дню космонавтики, Москва, ИМБП, (2008, 2009, 2010); Всероссийская медико-биологическая конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина», Санкт-Петербург (2008, 2009, 2010); 17 Международная научная конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «ЛОМОНОСОВ -2010», Москва (2010). Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 публикаций, 4 работы входят в список работ, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 18 рисунками, 14 таблицами. Указатель литературы содержит 112 отечественных и 84 иностранных источника.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мирюк, Михаил Николаевич, Москва

1. Авакян О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов. М.: Медицина, 1988.-256 с.

2. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций.-М.: Наука, 1994. 295 с.

3. Авцын А. П. Введение в географическую патологию. М., 1972. -328 с.

4. Авцын А. П., Кениг Э. Э. Некоторые вопросы географической патологии Крайнего Севера.// В кн.: Проблемы Севера. Вып. 14. М., 1970, С. 58 80.

5. Авцын А. П., Марачев А. Г. Проявление адаптации и дизадаптации у жителей Крайнего Севера.// Физиол. человека, 1975, N 4, С. 587 600.

6. Агаджанян Н. А., Торшин В. И. Экология человека. Избранные лекции. М.: /КРУК/, 1994.256 с.

7. Агаджанян H.A. Биоритмы и адаптация к экстремальным условиям внешней среды// Тез. докл. совещ. Проблемной комиссии АМН СССР по хронобиологии и хрономедицине., Свердловск, 1991. С. 154.

8. Агаджанян H.A., Ермакова Н.В. Экологический портрет человека на Севере. М.:<КРУК>, 1997.208 с.

9. Агаджанян H.A., Петрова П.Г. Человек в условиях Севера. -М.:<КРУК>, 1996,- 208 с.

10. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. Пер. с англ. М.: Мир. 1994. 3 т.

11. Алюхин Ю. С., Иванов К. П. Изменения теплопродукции сердца при температурной адаптации организма. //Докл. АН СССР, 1974, т.214, N 5, С. 1225 1227.

12. Андронова Т. И. Метеотропные реакции организма здорового человека в условиях Европейского Севера. Автореф. докт. дис. Новосибирск, 1975.- 54 с.

13. Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М., * 1968.-347 с.

14. Анохин П.К., Судаков К.В. Системная организация поведения: новизна как ведущий фактор экспрессии ранних генов в мозге при обучении // Успехи физиол. наук. 1993. Т. 24. N 3. С. 53 70.

15. Барбараш H.A., Двуреченская Г .Я. Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986, С.251-304. ( Руководство по физиологии ).

16. Бартон А., Эдхолм О. Человек в условиях холода. М., 1957. 334 с.

17. Бердышева Л.В., Хакимова Д.Х., Манухин Б.Н. Гетерогенность al-адрено-рецепторов мембран семявыносящего протока крыс по сродству к норадреналину // Биол. мембраны. 1992. Т. 9. N 10 11. С. 1146- 1149.

18. Бердышева Л.В., Хакимова Д.Х., Манухин Б.Н., Десенситизация (1-адренергической реакции при действии норадреналина в нарастающих концентрациях.//Физиол. журн. СССР. 1990, 76, 11, 1538-1542.

19. Бобров Н, И., Ломов 0. П., Тихомиров В. П. Физиологогигиенические аспекты акклиматизации человека на Севере.- Л.: Медицина, 1979.- 184 с.

20. Борискин В.В. Особенности обитания и жизнеобеспечения людей, работающих на полярных станциях.// Тр. ААНИИ. 1971, т. 299, С. 50 -65.

21. Бочаров М.И., Сорокин A.A. Фазовый анализ сосудистых терморегуляторных реакций при прессорно-холодовой пробе //Физиология человека. 1992. Т. 18. N 2 .С. 141-145.

22. Быстров Н. В. Колебания гемодинамических показателей во время зимовки у полярников высокоширотной антарктической станции <Восток>// В кн.: Климат и сердечно-сосудистая патология. М., 1965, С. 56-61.

23. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург. 1994. -383 с.

24. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. М.:Фаир-Пресс, 1999.720 с.

25. Веселухин Р. В. Морфофункциональные особенности населения арктической и континентальной зон Северо-Востока Азии.// В кн.: Адаптация и проблема общей патологии. Т. 1. Новосибирск, изд. СФ АМН СССР, 1974, С. 89 92.

26. Воейков В.Л. Сопряжение рецепторов гормонов и нейромедиаторов с аденилатциклазой // В кн. "Итоги науки и техники. Биоорганическая химия". 1984. 2. М., 172 с.

27. Галенко-Ярошевский П. А. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. М.: Из-во РАМН, 1999. - 608 с.

28. Гаршенин В. Ф., Лукачев В. В. 0 субъективных изменениях в организме человека в прибрежной зоне Антарктиды.// В кн.: Материалы к конференции -Акклиматизация человека в условиях полярных районов. Л., 1969, С. 124 125.

29. Гольбер Л.М., Кандрор В.И. Тиреотоксическое сердце. М.:Медицина, 1972. 343 с.

30. Иванов К.П. Основы энергетики организма: теоретические и практические аспекты. Т. 1. Общая энергетика, теплообмен и терморегуляция. Л.: Наука, 1990.- 307.с.

31. Иванов К.П., Лучаков Ю.И. Эффективность теплообмена между тканями и кровью в кровеносных сосудах различного диаметра // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1994. Т.80. N 3. С. 100-104.

32. Казначеев В. П. Биосистема и адаптация. Новосибирск, 1973. 76 с.

33. Казначеев В. П. Современные проблемы адаптации человека.// В кн.: Адаптация и проблемы общей патологии. Т. 2. Новосибирск, 1974, С. 3 -9.

34. Казначеев В. П., Стригин В. М. Проблема адаптации человека (Некоторые итоги и перспективы исследований). Новосибирск, 1978. -56 с.

35. Казначеев В. П., Субботин М. Я. Этюды к теории общей патологии. Новосибирск, 1971. 229 с.

36. Казначеев В.П. Очерки теории и практики экологии человека. М., Наука, 1983,260 с.

37. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации. Новосибирск:Наука, 1980.- 192 с.

38. Квашнина С.И. Социльно-гигиенические аспекты охраны здоровьялиц, работающих по вахтово-экспедиционному методу на КрайнемСевере (на примере Тюменского Заполярья). Автореферат канд. дисс,, Москва, 1995, 35 с.

39. Коваленко В. П., Пастухов В. В. Результаты исследования прерывистого воздействия низкой температуры на организм человека// Воен.-мед. журн., 1983, N 1, С. 49 -51.

40. Козырева Т. В., Якименко М.А. Влияние адаптации к холоду на . импульсную активность кожных рецепторов// Физиол. журн. СССР,1979, т. 65, N11,0. 1598- 1602.

41. Козырева Т.В. Модуляция функциональных свойств терморецепторов кожи//Нейрофизиология. 1992. Т.24. N 5. С. 542-551.

42. Колпаков В. В. Хронофизиология меридиональных перемещений человека. -М., N 7120 В 85, деп. ВИНИТИ 9. 10. 1985. - 142 с.

43. Колпаков В.В. Динамика потребления кислорода и функциональное состояние кислородотранспортных систем человека при челночныхмеридиональных перемещениях // Бюлл. Сиб. отд. АМН СССР. -1983. -N6.-С. 88-91.

44. Колпаков В.В. Климатофизиологические аспекты меридиональных перемещений человека при экспедиционно-вахтовой организации труда//Медикобиологические аспекты вахтовой и экспедиционновахтовой организации труда. Новосибирск, 1983.С.53-58.'

45. Колпаков В.В. Транскапиллярный обмен и потребление кислорода кожей у работников с вахтовоэкспедиционной формой труда //Острый и хронический стресс. Сыктывкар: Коми филиал АН СССР. 1986. С.31-35.

46. Комиссаров И. В., Абрамец И. И. Функциональные, фармакологические и структурные различия адренергических рецепторов мышечных клеток позвоночных. //Успехи физиол. наук, 1977, т. 8, N2, С. 75 -93.

47. Комиссаров И.В. Механизмы химической чувствительности синаптических мембран. Киев: Наукова Думка, 1986. 240 с.

48. Конради Г.П. Регуляция сосудистого тонуса.Л.:Наука, 1973.-328 с.

49. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики. М. Мир, 1979. 280 с.

50. Корякина JI. А. Системы и устойчивость к оклаждению //Механизмы природ, гипометабол. состояний. АН СССР Пущ. науч. центр.-Пущино,1991 .-С. 120-126

51. Кривощеков С.Г., Диверт Г.М. Влияние акклиматизации к холоду на гипоксическую чувствительность дыхательного центра. Физиология человека. 1997, Т.23, N 1, С.51-56.

52. Кривощеков С.Г., Шишкина Т.Н., Охотников C.B., Балиоз Н.В. Физиологические механизмы адаптации и здоровье населения при производственных миграциях. Бюлл. СО РАМН, 1997, N 2, С. 12-19.

53. Кривощеков С.Г.,Леутин В.П., Чухрова М.Г. Психофизиологические аспекты незавершенных адаптации. Новосибирск, 1998. 100с.

54. Лапкин К. В. 0 процессе акклиматизации человека на мировом полюсе холода в Антарктиде.// В кн.: Вопросы климатопатологии в клинике сердечно-сосудистых заболеваний. М., 1961, С. 109 116.

55. Лоуренс Д.,П., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. Т.2. М.: Медицина, 1993. 416 с.

56. Манухин Б.Н. Анализ лиганд-рецепторных взаимодействий на уровне от молекулярного до организменного // Российский физиол. журн. им. И.М.Сеченова.Т.86. N 9. 2000. С. 1220-1232.

57. Манухин Б.Н., Ананьев В.Н., Ананьева О.В., Кичикулова Т.П. Изменения al-,a2- и b-адренергических реакций артериального давления в сосудах задних конечностей кроликов при адаптации к холоду// Физиол. журн. им. И.М.Сеченова.Т.87. N 12. 2001. С. 16341642.

58. Манухин Б.Н., Бердышева Л.В., Хакимова Д.Х. Кинетический анализ а1-адренергической реакции гладких мышц семявыносящего протока крысы // Физиол. журн. СССР. 1990. Т, 76. N 7. С. 863 868.

59. Манухин Б.Н., Нестерова Л.А., Шайымов Б.К. Особенности холинергической реакции воротной вены печени крысы //Физиол. журн. СССР. 1991. Т. 77.N 9. С. 102-107.

60. Манухин Б.Н., Султанов Ф.Ф., Шайымов Б.Х, Мезидова Х.А. Действие высокой температуры на активность В-адренорецепторов и синтезкатехоламинов// Физиол. журн. им. И.М.Сеченова.Т.78. N 4. 1992. С.102-106.

61. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 1994, 1999, 2009, Т 1.543 с.

62. Медведева Н. А., Мишина С. Ю., Жаркова М. А., Чуйко А. А., Медведев О. С., Медведева К А., Гусева А. А., //Эксперим. и клин.фармакол.- 1994 . 57. N 2. С.26 29 .

63. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. М.: Медицина, 1973. -360 с.

64. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: Концепсия долговременной адаптации. М.,1993. -138 с.

65. Мезидова Х.А., Султанов Ф.Ф., Манухин Б.Н. Синтез катехоламинов в тканях крыс после кратковременной гипертермии. // Докл. АН СССР. 1988.303. 5. 1277-1279.

66. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств.- М.: Из-во "Медпрактика", 1996. -784 с.

67. Минут-Сорохтина О.П. Современное состояние изучения терморегуляции//Физиол. журн. СССР, 1979, т. 65, N И, С. 1562 1569.

68. Нестерова Л.А., Шайымов Б.К., Манухин Б.Н. Характеристика адренергической реакции воротной вены печени крысы //Физиол. журн. СССР. 1990. Т. 76Л* 9. С. 1159-1164.

69. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации. Л.: Медицина, 1978.- 190 с.

70. Пастухов Ю.Ф. Действие адренергических веществ при экспериментальной и природной адаптации к холоду// В кн.: Процессы адаптации и биологически активные вещества. Владивосток, 1976. С.126 136.

71. Перцева М.Н. Молекулярные основы развития гормонокомпетентности. Л.: Наука. 1989. 251 с.

72. Сергеев П. В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н. Л. Очерки биохимической фармакологии- М.: РЦ "Фарммединфо", 1996. -384 с.

73. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волкоград: Из-во "Семь ветров", 1999. - 640 с.

74. Судаков К.В. Рефлексы и функциональная система. Новгород, 1997. 399 с.

75. Султанов Ф.Ф., Соболев В.И. Гормональные механизмы температурной адаптации. Ашхабад, 1991. 216 с. Тихомиров И. И.

76. Труфакин В.А. Социально-гигиенические проблемы оздоровления населения Сибири. Бюллетень СО РАМН, 1996, N 3, С. 10-14.

77. Турчинский В.И.- Ишемическая болезнь сердца на Крайнем Севере. Новосибирск: Наука, 1980. 281 с.

78. Утешев Б.С. Инозитолфосфат и Са2+ как вторичные мессенджеры. // Эксперим. и клин, фармакол. 1992. 55. 4. 69-74.

79. Филленз М. Ультраструктурное изучение механизма высвобождения норадреналина // В кн. "Освобождение катехоламинов из адренергических нейронов" (под редакц. Патона Д.М.). М. Медицина, 1982. 22-41.

80. Цендина М.Б., Фришман Д.И., Левченко В.Ф. и др. О сходстве первичной структуры и гомологии родопсина, b-адренорецептора и мускаринового холинорецептора. // Журн. эволюц. биохим. физиол. 1988. 24. 797-807.

81. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Молекулярная физиология адренергических рецепторов. // Успехи физиол. наук, 1997, 28, 1, 6174.

82. Aggerbeck М., Guellaen G., Hanoune J. Adrenergic receptor of alphal-subtype mediates the activation of the glycogen phosphorylase in the normal rat liver. // Biochem. Pharmacol,, 1980, vol. 29, N 4, p. 643 645.

83. Alexander G., Bell A. W., Setchell B. P. Regional distribution of cardiac output ia young lambs: Effeet of cold ezposure and treatment with catechofamines//J. Physiol. (Gr.Brit.), 1972, voL 220, p. 511 528

84. Angjis L.D. Central and peripheral mechanisms in temperature regulation.//Pharmacol. Thermoregul., 1971,vol.3, p.7-21.

85. Angus J.A., Broughton A., Mulany M J. Role of alpha-adrenoreceptors in constrictor responses of rat, quineapig and rabbit small arteries to neural activation//J. Physiol. 1988. V. 403. P. 495.

86. Arevalo-Leon LE, Gallardo-Ortiz IA, Urquiza-Marin H, Villalobos-Molina R. Evidence for the role of alpha ID- and alpha lA-adrenoceptors in contraction of the rat mesenteric artery.// Vascul Pharmacol. 2003 Feb;40(2):91-6.

87. Asaoka Y., Nakamura S., Yoshida K., Nishizuka Y. Protein kinase C, calcium and phospholipid degradation. // TIBS 1992. 17. 414-417.

88. Asbun-Bojalil J, Castillo EF, Escalante BA, Castillo C. Does segmental difference in alpha 1-adrenoceptor subtype explain contractile difference in rat abdominal and thoracic aortae? //Vascul Pharmacol. 2002 Mar;3 8(3): 169-75.

89. Atalik EK, Sahin AS, Kilic M, Dogan N. Role of the endothelium on the response to adrenoceptor agonists of rabbit aorta during cooling. //Fundam Clin Pharmacol. 2000 Jan-Feb;14(l):25-30.

90. Augee M. Z., McDonald L. B. Bole of adrenal cortex in the adaptation of the monotreme tahyglossus aculeatus to low envionmental temperature// J. Endocrinol., 1973, vol. 58, p. 513 523.

91. Avakian E.V., Horvath S.M. Starvation supressed sympatho-adrenal medullary response to cold exposure in rats// Amer. J. Physiol.,1981, v.241, N4, p.316-320.

92. Axelrod D. Lateral motion of membrane proteins and biological function. // J. Membr. Biol. 1983. 75. 1-10.

93. Bailey SR, Eid AH, Mitra S, Flavahan S, Flavahan NA. Rho kinase mediates cold-induced constriction of cutaneous arteries: role of alpha2C-adrenoceptor translocation.//Circ Res. 2004 May 28;94(10):1273-5.

94. Bartlett IS, Marshall JM.Effects of chronic systemic hypoxia on contraction evoked by noradrenaline in the rat iliac artery .//Exp Physiol.2003 Jul;88(4):497-507.

95. Belloli C, Badino P, Arioli F, Odore R, Re G. Adrenergic regulation of vascular smooth muscle tone in calf digital artery.// J Vet Pharmacol Ther.2004 Aug;27(4):247-54.

96. Benediktsdottir V.E., Skuladottir G.V., Gudbjarnason S. Effects of aging and adrenergic stimulation on alpha- and beta-adrenoceptors and phospholipid fatty acids in rat heart. // Eur. J. Pharmacol-Molec. Pharm. 1995.289.419-427.

97. Bloom F.E. Neurotransmitters: past, present, and future directions.// The FASEB J. 1988. 2.32-41.

98. Brent G.A., Moore D.D., Larsen P.R. Thyroid hormone regulation of gene expression. // Annu. Rev. Physiol. 1991. V. 53. P. 17-35.

99. Campos M, de Lucena Morais P, Pupo AS. Functional characterisation of alpha(l)-adrenoceptors in denervated rat vas deferens. //Arch Pharmacol. 2003 Jul; 368(l):72-8.

100. Chiba S, Tsukada M. Existence of functional alphalA- and alphalD- but no alphalB-adrenoceptor subtypes in rat common carotid arteries.// Jpn J Pharmacol. 2002 Feb;88(2): 146-50.

101. Collins S., Caron M.G., Lefkowitz R.J. From ligand binding to gene expression: new insights into the regulation of G-protein-coupled receptors. //TIBS 1992. V. 17. P. 37-39.

102. Conway G., Lincoln J., Torgensen S., Knatt M., Manwaring J. Preventing Death in Alaska's Comercial Fishing industry. Proceedings XICCH, 1998, P.503-509.

103. Fairney J., Egginton S. The effect of cold acclimation on muscle capillary supply in the Syrian hamster (Mesocricetus auratus) //J. Physiol.-1994 475 ,N Proc.- C. 61 62 .

104. Frank SM, Satitpunwaycha P, Bruce SR, Herscovitch P, Goldstein DS. Increased myocardial perfusion and sympathoadrenal activation during mild core hypothermia in awake humans.//Clin Sci (Lond). 2003 May; 104(5):491 -2.

105. Fraser G.S. Microvascular responses to norepinephrine // Clin.- Cardiol., 1995, v.l8,N3,p.l 13-116.

106. Freedman Robert R., Sabharwal Subhash C., Moten Marriyam, Migaly Peter Local temperature modulates al- and a2-adrenergic vasoconstriction in men //Amer. J. Physiol.- 1992 .- 263 ,N 4,Pt 2 .- C. HI 197 H1200 .

107. Fujiwara Toshimasa, Chiba Shigetoshi. Vascular responsiveness of rabbit common carotid, renal and femoral arteries to a-adrenoceptor agonist //Jap. J. Pharmacol.- 1993 .- 61,N 3. C. 171 176 .

108. Fukui D, Chiba S .Existence of alpha-adrenoceptor subtypes in isolated human gastroepiploic and omental arteries.//Circ J. 2003 Mar;67(3):259-62.

109. Garcia-Villalon AL, Padilla J, Fernandez N, Monge L, Martinez MA, Gomez B, Dieguez G .Effect of neuropeptide Y on the sympathetic contraction of the rabbit central ear artery during cooling.//Pflugers Arch. 2000 Aug;440(4):548-55.

110. Garcia-Villalon AL, Padilla J, Monge L, Fernandez N, Sanchez MA, Gomez B, Dieguez G. Effects of vasopressin on the sympathetic contraction of rabbit ear artery during cooling. //Br J Pharmacol. 1999 Feb; 126(3):785-93.

111. Gilman A.G. G proteins: transducers of receptor-generated signals. // Annu. Rev. Biochem. 1987. V. 56. P. 615-649.

112. Gray S.D. Reactiviti of helical strips of carotid arteries from cold- and warm-acclimated rabbits:effects of adrenergic agents,angiotensin 2 and KCL//Arch. int. Pharmacodyn., 1981, v.253, p.58-79.

113. Gresch P.J., Sved A.F., Zigmond M.J., Finlay J.M. Stress-induced sensitization of dopamine and norepinephrine efflux in medial prefrontal cortex of the rat. // J. Neurochem. 1994. V. 63. P. 575-583.

114. Gurdal H., Friedman E., Johnson M.D. Beta-adrenoceptor-G(alpha S) coupling cecreases with age in rat aorta. // Mol. Pharmacol. 1995. V. 47. P. 772-778.

115. Hales J.R.S. Integrated redistribution of cardiac output to meet thermoregulatory demands // Proc. Austral. Physiol. Pharmacol., 1979, v. 10, N2, p.97-101.

116. Harri M.N.E. Temperature-dependent sensitivity of adrenoceptors in the Toad"s heart. // Acta Pharmacol, et Toxicol. 1973. V. 33. P. 273-279.

117. Hepler J.R., Gilman A.G. G proteins. // TIBS 1992. V. 17. P. 383-387.

118. Hild C.M. Occupational health in Alaska: problems and potential. Circumpolar Health 90. Whitehorse, 1990, p.715-718.

119. Hiraizumi-Hiraoka Y, Tanaka T, Yamamoto H, Suzuki F, Muramatsu I. Identification of alpha-1L adrenoceptor in rabbit ear artery.// J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep;310(3):995-1002.

120. Hirata F., Axelrod J. Phospholipid methylition and biological transmission. // Science. 1980. V. 209. P. 1082-1090.

121. Hirata F., Strittmatter W.J., Axelrod J. b-Adrenergic receptor agonists increase phospholipid methylation, membrane fluidity, and b-adrenergic receptor-adenylate cyclase coupling. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1979 V. 76. P. 368-372.

122. Hoffman B. B., Lefkowitz R. J. Agonist interactions with a-adrenergic receptors// J. cardiovasc. Pharmacol., 1982, vol. 4, Suppl, 1, S14 SI8.

123. Hollenberg M.D. Membrane receptors and hormone action. // TIPS 1982. V. 3.P. 25-28.

124. Honda N. Precooling of peripheral arterial blood in cold-adapted and warmadapted rabbits// J. Appl. Physiol., 1965, v.20, p.1133-1135.

125. Jahnichen S, Eltze M, Pertz HH. Evidence that alpha(lB)-adrenoceptors are involved in noradrenaline-induced contractions of rat tail artery.// Eur J Pharmacol. 2004 Mar 19;488( 1-3): 157-67.

126. Jansky L. Non shivering thermogenesis,and its thermoregulatory significance.// Biol. Rev., 1973, v. 48, p. 85 - 132.

127. Jansky L. Plasma corticosterone and catecholamine le'.vels during the course of cold adaptation in rats// Acta Univ. carol. Biol., 1978, vol. 3, N 4, p. 257-261.

128. Jarajapu YP, McGrath JC, Hillier C, MacDonald A. The alpha 1-adrenoceptor profile in human skeletal muscle resistance arteries in critical limb ischaemia.//Cardiovasc Res. 2003 Feb;57(2):554-62.

129. Jessen R. An assesment of human regulatory nxechanisnis of nonshivering thermogenesis// Acta anaesthesiol., 1980, vol. 24, N 3, p. 138143.

130. Jessen R. Independent clamps of peripheral and central temperatures and their effects on heat production in the goat// J. Physiol. (Gr.(Brit.), 1981, vol. 311,p. 11-12.

131. Kaye AD, Hoover JM, Baber SR, Ibrahim IN, Fields AM. Effects of norepinephrine on alpha-subtype receptors in the feline pulmonary vascular bed.//Crit Care Med. 2004 Nov;32(l l):2300-3.

132. Keating W.R. The return of blood flow to fingers in icewater after suppression by adrenaline of noradrenaline// J. Physiol., 1961, v.159,N1, p.101-110.

133. Kerry R., Scrutton M. C. Platelet adrenoceptors. // Brit. J. Pharmacol,, 1983, vol. 79, N3, p. 681 -691.

134. Koo A., Liang I.Y.S. Microvascular responses to norepinephrine in skeletal muscl of cold acclimated rats// J.appl.Physiol.,1978,v.44, p. 190194.

135. Kregel K.C., Johnson D.G., Seals D.R. Tissue-specific noradrenergic activity during acute heat-stress in rats. // J. of Applied Physiol. 1993. V. 74. P. 1988-1993.

136. Krog I., Folkow B., Fox R. H., Andersen K. L. Hand circulation in the cord of Lapps and North Norwegian fishermen.// J. Appl. Physiol. , 1960, v.15, p. 654-660.

137. Kunos G. The hepatic a 1-adrenoceptor// Trends Pharmacol. Sci., 1984, vol, 5, N9, p. 380-383.

138. Lands A. M., Arnold A., McAuliff J. P. et al. Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amines. //Nature (London), 1967, vol. 214, N5088, p. 597-598.

139. Le Blank J. Interactions between Adaptation to Cold and to Altitude //High Altitude Medicina, Japan, 1992. P. 475.

140. Ledda F., Mantelli L. Differences between the prejunctional effects of phenylephrine and clonidine in guinea-pig -isolated atria. Brit. J, Pharmacol., 1984, vol. 81, N 3, p. 491 - 497.

141. Matsushita M, Horinouchi T, Tanaka Y, Tsuru H, Koike K. Characterization of beta 3-adrenoceptor-mediated relaxation in rat abdominal aorta smooth muscle.// Eur J Pharmacol. 2003 Dec 15;482(1-3):235-44.

142. Messner T., Sihm H. Psycho-social risk factors for ischaemic heart disease among men in the subarctic area. J. of Circumpolar Health, 1997, V.56, 1-2, P. 12-21.

143. Middaugh J.P. Implications for hyman health ofArctic environmental contamination. Arctic Medical Research, 1994, V.53. P.378-383.

144. Mueed I, Bains P, Zhang L, Macleod KM. Differential participation of protein kinase C and Rho kinase in alpha 1-adrenoceptor mediated contraction in rat arteries. // Can J Physiol Pharmacol. 2004 0ct;82(10):895-902.

145. Muramatsu I, Taki N, Zhang L, Israilova M, Hiraizumi Y, Morishima S, Suzuki F, Tanaka T. Reserpine-induced supersensitivity and alpha 1-adrenoceptor subtypes// Nippon Yakurigaku Zasshi. 2003 Nov; 122 Suppl:60P-62P.

146. Nakazawa M, Taguchi Y, Yang XP, Chiba S. The functional alpha-adrenoceptor in dog caudal vesical arteries is mainly an alpha 1A subtype.//Auton Autacoid Pharmacol. 2002 Oct-Dec;22(5-6):253-9.

147. Nally Jane E., Muir T. C. The electrical and mechanical responses of the rabbit saphenous artery to nerve stimulation and drugs//Brit. J. Pharmacol. 1992.- 105,N2. C.367- 375 .

148. Oriowo MA, Chandrasekhar B, Kadavil EA. Alpha 1-adrenoceptor subtypes mediating noradrenaline-induced contraction of pulmonary artery from pulmonary hypertensive rats.//Eur J Pharmacol. 2003 Dec 15;482(1-3):255-63.

149. Ostnes J. E., Aas P. The effect of experimental frostbite on the responses of the rabbit ear-artery to adrenergic and electrical stimulation //Acta physiol. scand.- 1993 .- 149,N 3 .- C. 339 345 .

150. Palczewski K., Benovic J.L. G-protein-coupled receptor kinases. // TIBS 1991. V. 16. P. 387-391.

151. Pazin M.J., Williams L.T. Triggering signaling cascades by receptor tyrosine kinases. // TIBS 1992. V. 17. P. 374-378.

152. Resende AC, Tabellion A, Nadaud S, Lartaud I, Bagrel D, Faure S, Atkinson J, Capdeville-Atkinson C Incubation of rat aortic rings produces a specific reduction in agonist-evoked contraction: effect of age of donor.// Life Sci. 2004 Nov 19;76(l):9-20.

153. Savino EA, Varela A. Influence of moderate cooling (37 degrees C-25 degrees C) on the reactivity of isolated rat tail artery. //Acta Physiol Pharmacol TherLatinoam. 1999;49(3):141-8.

154. Schindler MB, Hislop AA, Haworth SG. Postnatal changes in response to norepinephrine in the normal and pulmonary hypertensive lung.// Am J Respir Crit Care Med. 2004 Sep 15; 170(6).

155. Schitzer P. and Bender T. Traumatic occupational fatalities. Circumolar Health 90. Whitehorse, 1990, p.722-726.

156. Shibano M, Yamamoto Y, Horinouchi T, Tanaka Y, Koike K. Pharmacological characterization of alpha 1-adrenoceptor in mouse iliac artery. //Eur J Pharmacol. 2002 Dec 5;456(l-3):77-9.

157. Sternweis P.C., Smrcka A.V. Regulation of phospholipase C by G proteins. // TIBS 1992 V. 17. P. 502-506.

158. Zacharia J, Hillier C, MacDonald A. Alpha 1-adrenoceptor subtypes involved in vasoconstrictor responses to exogenous and neurally released noradrenaline in rat femoral resistance arteries.//Br J Pharmacol. 2004 Mar; 141(6):915-24.