Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Метаболические особенности адренореактивности при стрессорных воздействиях с различным характером адаптационной стратегии

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Метаболические особенности адренореактивности при стрессорных воздействиях с различным характером адаптационной стратегии"

На правах рукописи

003453894

Горностаева Анна Борисовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АДРЕНОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ СТРЕССОРНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ С РАЗЛИЧНЫМ ХАРАКТЕРОМ АДАПТАЦИОННОЙ СТРАТЕГИИ

03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск 2008

003453894

Работа выполнена на кафедре биохимии в Государственном Образовательн Учреждении Высшего Профессионального образования «Челябинск государственная медицинская академия Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор биологических наук, профессор Цейликман Вадим Эдуардович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук,

профессор Никоноров Александр Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Колесников Олег Леонидович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионально образования «Российский Государственный Медицинский Университ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 16 декабря 2008 г. в часов на заседании диссертационно совета Д 208.117.02 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинск академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развити по адресу: 454092, г.Челябинск, ул.Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинск государственная медицинская академия Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г.Челябин ул.Воровского, 64.

Автореферат разослан « ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Тишевская Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: При воздействии экстремальных раздражителей активация симпатоадреналовой системы (САС) играет ключевую роль в реализации программы активного преодоления или избегания стрессорной ситуации или другими словами осуществления реакции «борьба-бегство». Катехоламины увеличивают потребление кислорода организмом, всеми органами и клетками, что позволило их назвать главными интенсификаторами метаболизма. В основе калоригенного эффекта катехоламинов лежит стимуляция субстратов, связанная с активацией дыхательных ферментов, работы дыхательной цепи. Кроме того, катехоламины обеспечивают дополнительный приток субстратов за счёт усиления липолиза, а также гликогенолиза в печени и в мышцах. Эти эффекты реализуются на уровне Рг, р2- и а,- адренорецепторов и являются важнейшей составной частью резистентной или стрессорной стратегии адаптации (Кулинский В.И., Ольховский И.А.,1992). Однако в случае неизбегаемых стрессорных воздействий, в виду отсутствия возможностей для реализации реакции «борьба-бегство», гиперкатаболические эффекты САС утрачивают свою эффективность. Вследствие этого постепенно развивается угнетение нейро-эндокринных механизмов стресса, что знаменует переход от кратковременной к долговременной адаптации (Меерсон Ф.3.,1986). Согласно современным представлениям, развитие долговременной адаптации связано с переходом от исходной резистентной (стрессорной) стратегии адаптации к толерантной адаптационной стратегии (толерантный гипобиоз). Механизмы развития толерантного гипобиоза так или иначе затрагивают состояние адренореактивности. С одной стороны, возможно развитие десенситизации (снижение чувствительности) Р-адренорецепторов. В этом случае реакция органов-мишеней на катехоламины ослабевает, несмотря на их повышенный уровень в циркуляции. С другой стороны, катехоламины могут сами по себе выступать в роли индукторов толерантного гипобиоза за счёт стимуляции а2-адренореактивных структур, через которые реализуются гипометаболическое и антикалоригенное действие симпатомиметических аминов. Ранее было показано, что при воздействии ежедневных 1 часовых иммобилизаций, переход от первоначальной резистентной к толерантной стратегии адаптации сопровождается снижением выраженности Р,-адренозависимого липолиза и усилением а2- адренозависимого ингибиторного контроля липолиза (Волчегорский И.А., Цейликман В.Э., 1998, 2000). К сожалению, в этих исследованиях постстрессорные изменения адренореактивности не сопоставлялись с уровнем циркулирующих катехоламинов. Между тем, без этих показателей невозможно адекватно оценить состояние САС при стрессе. Кроме того, о характере господствующей адаптационной стратегии судили по чувствительности к острому гипоксическому воздействию. Между тем, с этой же целью, можно использовать тест толерантности к танатогенному действию адреналина, так как изменение чувствительности к токсическому действию высоких доз адреналина есть интегральное следствие регуляторных перестроек в системе адренореактивных структур (Волчегорский И.А. и соавт., 2000). Поэтому,

мы посчитали целесообразным, сопоставить между собой влияни предварительных стрессорных воздействий с различным характере

господствующей адаптационной стратегии на интегральные показател адренореактивности.

Цель исследования: изучить влияние стрессорных воздействий с различны характером адаптационных стратегий на содержание циркулирующи катехоламинов и изменения значений основных метаболических параметро адренореактивности при введении адреномиметиков.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на концентраци циркулирующих катехоламинов и на устойчивость к танатогенному действи адреналина.

2. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на индуцированны Р-адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводног обмена и выраженность липолиза.

3. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на индуцированны а-адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводног обмена и выраженность липолиза.

4. Изучить влияние ежедневных иммобилизаций на концентраци циркулирующих катехоламинов и на устойчивость к танатогенному действи адреналина.

5. Изучить влияние ежедневных иммобилизаций на индуцированные адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводног обмена и выраженность липолиза.

6. Изучить влияние ежедневных иммобилизаций на вызванные адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводног обмена и выраженность липолиза.

Научная новизна

Установлено, что при редко чередующихся иммобилизациях, несмотря н повышенное содержание циркулирующего адреналина, развивается устойчивост к танатогенному действию адреналина. При редко чередующихс иммобилизациях отмечено развитие десенситизации к Ргадреноагонист проявляющейся в снижении чувствительности к гликогенолитическому действи добутамина в печени. Кроме того, обнаружена сенситизация к действию р2- и а адреноагонистов, проявляющейся в повышении чувствительности гликогенолитическому действию р2-адреномиметика фенотерола в мышцах усугублении а2- адренозависимого снижения концентрации циркулирующег лактата. Установлено, что после завершения ежедневных иммобилизаци первоначальное снижение устойчивости к танатогенному действию адреналин сменяется последующим повышением. Причём, через 24 часа после завершени ЕИМ, снижение устойчивости к танатогенному действию адреналин ассоциируется с развитием десенситизации к действию а2-адреноагонист

Обнаружено, что через 72 часа после завершения ежедневных иммобилизаций наблюдаются метаболические признаки толерантной стратегии адаптации, проявлявшиеся в усилении гликогеногенеза в печени и в мышцах, а также снижением интенсивности липолиза. Установлено, что через 72 и 96 часов после завершения ЕИМ, повышенная устойчивость к танатогенному действию адреналина ассоциируется с десенситизацией к действию Pi-адреноагониста, проявлявшейся в ограничении добутамин-зависимого прироста концентрации глюкозы и содержания циркулирующего лактата. Кроме того, обнаружена сенситизация к действию а2-адреноагониста, связанная с усилением механизмов антилиполитического действия а2-адреномиметика, а также усиления а2-адренозависимого гликогенолиза в мышцах.

Теоретическое и практическое значение

На основании, обнаруженных в ходе исследований, особенностей состояния адренореактивных структур, можно объяснить противоречие между эндокринными сдвигами и метаболическим статусом организма при различных режимах 1 часового иммобилизационного стресса. Результаты, касающиеся модифицирующего влияния хронического стресса на чувствительность к а- и Р-адреноагонистам, целесообразно учитывать при терапии адреномиметиками заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов дыхания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для редко чередующихся иммобилизаций прирост содержания циркулирующего адреналина сопровождается снижением чувствительности к гликогенолитическому действию Р, -адреноагониста в печени, при одновременной сенситизации к а2-адренозависмому снижению концентрации циркулирующего лактата.

2. При ежедневных иммобилизациях (на ранних этапах) снижение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождается ограничением а2-адренозависимого гликогенолиза, Pi-адренозависимого липолиза на фоне р2-адреносенситизации.

3. При ежедневных иммобилизациях (в более поздний период) повышенная устойчивость к токсическому действию адреналина ассоциируется с усилением антилиполитического действия а2-адреномиметика на фоне ограничения pt-адренозависимого липолиза и купирования р2-адреносенситизирующего эффекта стресса.

Апробация работы

Основные положения работы изложены и представлены на Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские чтения» (Санкт-Петербург,2005); научно - практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии» (Киров, 2007); 9th Symposium on catecholamines and other neurotransmitters in stress (Slovakia,2007); Hans Selye

Continental Symposium «Stress: Basic mechanisms and clinical implications) (Montreal, 2007).

Внедрение результатов исследования Результаты исследования могут быть внедрены в курс лекций и практически занятий «Биохимия стресса» для студентов медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит и введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, дву глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов Библиографический указатель включает 237 источника: 127- на русском языке 110 — на иностранном. Работа содержит 23 таблицы, 12 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе проводилось экспериментальное моделирование стресс Моделирование изучаемых состояний проводилось на 355 лабораторных крыса массой - 180 - 220 г обоего пола. Использовались беспородные животны источник виварий ФГУП «Роспотребнадзора». Животных содержали стандартных пластмассовых клетках при комнатной температуре, при питани натуральным кормом в количестве, соответствующем суточным нормам. За 2 часа до опыта животным прекращали подачу пищи при неограниченном доступе воде. Эксперименты проведены в соответствии с этическими нормами рекомендациями по гуманизации работы с лабораторными животным (Кополадзе Р.А.,1998), отраженными в "Европейской конвенции по защит позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научны целей" (Страсбург, 1985). Эвтаназию грызунов осуществляли цервикально дислокацией под эфирным наркозом.

Моделирование иммобилизационного стресса

Хронический стресс воспроизводился 1-часовыми иммобилизациям которые осуществлялись путём фиксации животного за конечности на спине применением для этих целей прямоугольных планшет из фанеры (Волчегорски И.А. и соавт., 2000). Были использованы два режима повторных стрессорны воздействий.

Для первого режима повторных стрессорных воздействий характерн доминирование резистентной стратегии адаптации и наличие поведенчески расстройств тревожно-депрессивного характера (Волчегорский И.А., 2002). Ег воспроизводили одночасовыми иммобилизациями, с интервалом 72 часа межд отдельными стрессорными эпизодами (редко - чередующиеся иммобилизации РЧИМ). Всего животные четырежды подвергались 1 часовом иммобилизационному стрессу. Увеличение временного интервала межд отдельными стрессорными эпизодами затрудняет развитие габитуации и каждо

новое воздействие на животное содержит определённый элемент внезапности. Поэтому данный режим иммобилизационного стресса гомологичен «стрессу повседневной жизни».

Через 24 часа после завершения РЧИМ, часть стрессированных животных была подвергнута дополнительным воздействиям, а именно, воздействию фармакологических препаратов - адреномиметиков.

Второй режим воспроизводился путём ежедневных 1-часовых иммобилизаций (ЕИМ) в течение 3 суток. Согласно полученным ранее данным В.Э. Цейликмана, при таком способе моделирования хронического стресса доминирует толерантная стратегия адаптации (Цейликман В.Э., 1998). Через 24, 72 и 96 часов после завершения ежедневных иммобилизаций часть стрессированных животных была подвергнута дополнительным воздействиям, а именно, воздействию фармакологических препаратов-адреномиметиков.

Нейроэтологические методы. Изучались поведенческие реакции животных в актографе "открытое поле", модифицированного И.А. Волчегорским (1993).

Оценка устойчивости к острой гипоксической гипоксии

Устойчивость животных к острой гипоксии, возникающей при асфиксическом воздействии, изучали с помощью метода В.И. Кулинского и др. (1986), адаптированного И.А. Волчегорским и соавт. (2000) для работы с крысами. У животных, помещенных под воду, регистрировалась латентность развития гипоксической комы (в секундах) по критерию прекращения спонтанных движений.

Фармакологическое моделирование стрессорной активации симпатоадреналовой системы А) Моделирование стрессорной активации САС

Осуществлялось путём введения препаратов-адреномиметиков. Адреномодулирующие средства вводили в дозах, рекомендуемых И.А. Волчегорским (1993) и Ю.К. Костиным (1994). В экспериментах использовали синтетические адренореактивные средства: неселективный ссгадреномиметик фенилэфрин (мезатон - доза 0,8 мг/кг, подкожно), а2-адреномиметик клонидин (клофелин - доза 0,009 мг/кг, подкожно), адреномиметик с преимущественным сродством к р2-адренорецепторам фенотерол (партусистен - доза 0,045 мг/кг, подкожно) и ргадреномиметик добутамин (доза 0,02 мг/кг, внутривенно). Препараты разводили на 0,9% растворе ЫаС1 и вводили в объёме 2,5 мл/кг. Контрольные животные получали равный объём 0,9% раствора №С1. Через 30 минут после введения адреномиметиков крыс забивали и исследовали содержание гликогена в скелетной мускулатуре и печени, уровень гликемии и лактатемии, а также концентрацию СЖК в плазме крови.

Б) Тест толерантности к танатогенному действию адреналина.

В отдельной серии экспериментов избыточную активацию САС, ведущую к развитию стрессорных повреждений, моделировали введением токсической дозы адреналина крысам (И.А.Волчегорский и соавт., 2002). Животным вводили

адреналина гидрохлорид в дозе 5 мг/кг и регистрировали латентный период до развития адреналиновой гибели. Оценку проводили в течение 60 мин В) Оценка чувствительности к инсулину.

Инсулиновый стресс моделировался по методу И.А. Волчегорского с соавторам (1993,2000). Через 24 часа после завершения иммобилизационного стресс экспериментальным животным вводили инсулин (100 ЕД/кг массы тела Устойчивость к инсулиновому стрессу оценивали по латентности развити гипогликемической комы (провисание на горизонтальном стержне).

Биохимические методы

1. Определение адреналина/норадреналина флюориметрическим методом п Э.Ш. Матлиной (1968).1 Дифференцировку катехоламинов проводил феррицианидным способом в средах с различным рН и флюориметрии использованием различных наборов светофильтров.

2. Определение содержания гликогена печени и гликогена мышц. Содержание гликогена в тканях определяли нефелометрическим методом (Hanse R.G. et al., 1952) в модификации И.А. Волчегорского.

3. Определение уровня гликемии.

Определение концентрации глюкозы плазмы крови проводил глюкозооксидазным методом с помощью стандартного набора «Новоглюк-К, (500)» кат. № В-8005. Производитель: ЗАО «Вектор-Бест».

4. Определение уровня лактатемии.

Определение концентрации молочной кислоты в плазме крови проводил энзимологическим колориметрическим методом с применением тест-систе «Ольвекс Диагностикум» кат.№ 019.002-50 мл. Производитель ООО « Ольвекс Диагностикум» г. Санкт-Петербург.

5. Определение концентрации свободных жирных кислот (СЖК). Содержание СЖК в плазме крови определяли с помощью колориметрическог метода по W.G.Duncombe (1964).

2.2.3. Статистическая обработка результатов

Данные обрабатывались общепринятыми методами статистического анализ медицинских данных (Реброва О.Ю., 2003) и выражались в вид среднеарифметической (М) и её стандартной ошибки (m). Различия межд сравниваемыми группами считали достоверными при р<0,05. Для оценк статистической значимости результатов применяли критерии непараметрическо статистики: Манна-Уитни (U). О различиях в распределении судили по критери Колмогорова-Смирнова (к), Вальда - Вольфовица (WW). Для обработк результатов исследований использовали пакет прикладных программ "Statistic 6.0 for Windows".

1 Совместно с к б и H В Харченковой

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Влияние редко-чередующихся одночасовых иммобилизаций (РЧИМ) на содержание катехоламинов в крови и чувствительность к а- и р-адреномиметикам.

На первом этапе эксперимента было установлено, что через 24 часа после завершения РЧИМ, происходит снижение на 14,5% латентности развития гипоксической комы (контроль 89,6 сек (п=10), РЧИМ 76,6 сек (п=10), Р=0,0Ш). Полученный результат связан с доминированием резистентной адаптационной стратегии и может быть обусловлен активацией САС. В пользу этого свидетельствует наблюдаемое через 24 часа после завершения РЧИМ, увеличение на 36% концентрации адреналина (контроль 0,83 нмоль/л (п=11), РЧИМ 1,13 нмоль/л (п=12), Р=0,04Ц). При этом содержание норадреналина не отличалось статистически значимо от контрольных значений (рисунок 1).

Рисунок 1

Влияние редко-чередующихся иммобилизаций (РЧИМ) на содержание катехоламинов (адреналина и норадреналина) в крови

нмоль/л

л -

* - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «РЧИМ», Р =0,0411'

1,4 1,3 1,2

0,9 0,6 0,7 0,6 0,5

адреналин

□ контроль (п=11)

норадреналин

ОРЧИМ (п=12)

Через 24 часа после завершения РЧИМ, стрессорная активация САС сопровождалась увеличением устойчивости к танатогенному действию адреналина. Это проявлялось в повышении на 60% латентного периода до летального исхода у стрессированных животных по сравнению с контрольными ( контроль 30,6 мин (п=10), РЧИМ 50,0 мин (п=10), Р=0,02И). Таким образом, после завершения РЧИМ толерантность к танатогенному действию адреналина увеличивается. Это может быть связано со стрессогенным изменением чувствительности а- и (3-адренорецепторов.

Упомянутые эффекты РЧИМ развивались на фоне повышенной инсулинореактивности. Это проявлялось уменьшением латентности развития гипогликемической комы при внутривенном введении инсулина через 24 часа после завершения воздействий с 149,6±13,64 мин. в контрольной группе до 92,2±6,28 мин. у животных группы «РЧИМ» ( Р=0,003и, п=10 в каждой группе).

Введение (^-адреномиметнка добутамина стрессированным животным (групп «РЧИМ+добутамин») сопровождалось повышением уровня лактата и СЖК. Кроме того, для животных группы «РЧИМ», характерно снижение содержани СЖК в плазме крови. Следовательно, липолитическое действие добутамин реализовалось на фоне исходно сниженного уровня СЖК, поэтому концентраци СЖК в группе «РЧИМ+добутамин» ниже, чем в группе «добутамин» (таблица 1).

Таблица

Влияние добутамина на интегральные показатели углеводного обмена и

Показатель 1 Контроль п=8 2 Добутамин п=8 3 РЧИМ 11=8 4 РЧИМ+ добутамин п=8

Гликоген печени (мг/100 г) 95,834+18,72 50,00+5,05 Р1,2 = 0,0Ш 21,33+12,05 16,66+6,16

Гликоген мышц (мг/100 г) 115,51+31,03 256,9+32,3 Р1,г=0,04и 198,28+67,99 203,45+62,02

Лактатемия (ммоль/л) 2,26+0,17 4,68+0,32 Р1.2 =0,0Ш 2,56+0,31 4,23+0,38 Рз.4=0,01би

Гликемия (ммоль/л) 5,38+0,41 7,2+0,41 Ри =о,ози 6,00+0,64 6,94±0,74

СЖК (мэкв/л) 0,15+0,05 0,25+0,07 Р1,2=0,03и 0,09+0,03 р|13=о,ози 0,18+0,01 Рз,4=0,014и Рг,4 = 0,046 и

Примечание'

Р1,2 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «Добутамин»

Р,,з - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «РЧИМ»

Рг,4 - статистически значимые различия между группами «Добутамин» и «РЧИМ+добутамин»

Рз,4 - статистически значимые различия между группами «РЧИМ» и «РЧИМ+добутамин»

и - критерий Манна - Уитни

Таким образом, для стрессированных животных характерна сниженна чувствительность к гликогенолитическому эффекту ргадреномиметика.

Введение р2-адреномиметика фенотерола стрессированным животны («РЧИМ+фенотерол») сопровождалось снижением содержания гликогена мышцах в 1,9 раза, повышением в 2 раза уровня циркулирующего лактата увеличением на 22,6% уровня гликемии.

Таким образом, для стрессированных животных, характерна повышенна чувствительность к гликогенолитическому эффекту р2-адреномиметика скелетной мускулатуре (таблица 2).

Таблица 2

Влияние фенотерола на показатели углеводного обмена у стрессированных и

Показатель 1 Контроль п=8 2 Фенотерол п=8 3 РЧИМ п=8 4 РЧИМ+ фенотерол п=8

Гликоген мышц (мг/100 г) 157,5±19,43 1И,25±18,26 PU=0,02WW 281,25±20,63 145,63±22,57 Рз,4=0,0Ш

Лактатемия (ммоль/л) 4,65±0,96 9,31±1,19 р,,2=о,ози 3,52±0,19 7,33±0,89 Рз,4=0.0Ш

Гликемия (ммоль/л) 8,58±0,51 10,82±0,75 Р12=0,0Ш 7,64±0,36 9,36±0,4 Рз 4=0,02U

Примечание

Pi 2 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «Фенотерол» Рз,4 - статистически значимые различия между группами «РЧИМ» и «РЧИМ+ Фенотерол» U - критерий Манна - Уитни

Введение клонидина (а2-адреномиметИк) стрессированным животным («РЧИМ+клонидин») привело к повышению уровня глюкозы в плазме крови на 11,7% при одновременном снижении уровня лактата на 21% (рисунок 3).

Рисунок 3

Клонидин-зависимые изменения уровня глюкозы и лактата у стрессированных животных

*

т \ i i

** т

Глюкоза (кровь) Лактат (кровь)

□ РЧИМ В РЧИМ* клонидин

Примечание. *- статистически значимые различия между группами «Контроль» и «РЧИМ», Р=0,0Ш

** - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «РЧИМ», Р=0,04\У\У

Примечательно, что в обобщенной выборке, в которую вошли объединённые данные по клонидин-зависимым изменениям исследованных показателей у нестрессированных животных, зарегистрировано статистически значимое снижение уровня лактата (контроль 2,28±0,16 ммоль/л (п=17), клонидин 1,71±0,24 ммоль\л (п=16), Р=0,02\У\У).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в условиях РЧИМ усугубляется а2-адренозависимое снижение концентрации циркулирующего лактата.

Исходно предполагалось, что в условиях РЧИМ сниженная устойчивость гипоксии реализуется в результате сенситизации р- и агадренорецепторов. Боле того, допускалась возможность Р-адреносенситизации при неизменном уровн циркулирующих катехоламинов. Однако, в данном случае, интолерантность гипоксии реализовалась не за счет изменения уровня адренореактивности, а з счёт прироста содержания адреналина. Напротив, наблюдаемые изменени адренореактивности в большей степени характерны для ситуаций доминированием толерантной стратегии адаптации.

2. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций (ЕИМ) на содержани циркулирующих катехоламинов и чувствительность к а- и адреномиметикам.

Через 24 часа после завершения ЕИМ, наблюдалось угнетение двигательно и исследовательско-ориентировачной активности, что гомологично состояни «поведение болезни». Таким образом, изменения поведенческой активности данной популяции беспородных животных хорошо согласуются с данным И.А.Волчегорского и соавторов (1998), но при этом, в наших экспериментах, группе «ЕИМ 24» наблюдалось заметное снижение латентности развита гипоксической комы (таблица 4).

Таблица

Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций на поведение в открыто поле и устойчивость к гипоксии (через 24 часа после завершения воздействий)

Примечание

Р1,2 - статистически значимы различия между группам «Контроль» и «ЕИМ 24» и - критерий Манна - Уигни

Показатель 1 Контроль п=9 2 ЕИМ 24 п—11

Пересечения 22,1±4,89 8,00±2,67 р1>2=о,ози

Выглядывания 8,22±1,6 2,55±0,53 Р1-2=0,00Ш

Латентность гипоксической комы, сек 96,3±3,82 83,0±2,35 Р,,2=0,0Ш

Спустя 24 часа после завершения последнего стрессорного эпизода (ЕИМ 2 содержание циркулирующих катехоламинов не отличалось статистическ значимо от контрольных значений. При этом обнаружено снижение устойчивост к токсической дозе адреналина. Так, у стрессированных животных латентност развития адреналиновой комы была на 1 минуту меньше, чем у контрольных кры (рисунок 4).

Рисунок 4

Содержание циркулирующих катехоламинов и латентность адреналиновой гибели через 24 часа после завершения ЕИМ

н моль/л 1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

О

Содержание циркулирующих катехоламинов

Латентность адреналиновой гибели

16,6 16 16,6 16 14,6 14 13,6 13

Контроль (п=7) ЕИМ 24 (п=7)

Адреналин Норадреналин

□ Контроль (п=18) И ЕИМ 24 (п=18)

Примечание:

* - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ 24» Р=0,01 \V\V- критерий Вальда-Вольфовица

В более поздние сроки у стрессированных животных развивалась повышенная устойчивость к токсической дозе адреналина и восстанавливалась толерантность к действию острой гипоксической гипоксии. Так, через 72 часа после завершения повторных стрессорных воздействий, наблюдалось двукратное увеличение латентного периода развития адреналиновой гибели при неизменном уровне циркулирующих катехоламинов (рисунок 5), с сохранением на уровне контрольных значений латентности развития гипоксической комы 89,6±3,22 сек «контроль» (п=10), 86,89±3,9 сек «ЕИМ 72» (п=8). При этом наблюдалось усугубление поведенческой депрессии. Это проявлялось в заметном снижении помимо двигательной и исследовательской активности, ещё и ориентировочных реакций (таблица5).

Таблица 5

Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций на поведение в открытом

Показатель 1 Контроль п=10 2 ЕИМ 72 п=8 3 ЕИМ 96 п=10

Пересечения 26,1±3,03 19±4,1 Р 1,2=0,04 28,4±3,49

Стойки 7,2±0,97 5,5±1,25 Р,.2=0,04\УШ 7,9±1,59

Выглядывания 14,6±1,82 7,5±1,97 р,.2=о,ози 9,4±1,02 Р1.з=0,03и

Дефекация 3,9±0,71 2,75±0,65 1,56±0,48 Р,.з=0,02и

Примечание:

Р|_2 - статистически значимые

различия между группами

«Контроль» и «ЕИМ 72

Р|3 - статистически значимые

различия между группами

«Контроль» и «ЕИМ 96»

и - критерий Манна - Уитни

- критерий Вальда Вольфовица

Рисунок:

Содержание циркулирующих катехоламинов и латентность адреналиновой гибели через 72 часа после завершения повторных стрессорных воздействий

н моль/л 3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5 0

Содержание циркулирующих катехоламинов

Латентиость адреналиновой гибели

Контроль (п=7) ЕИМ 72 (п=7)

Адреналин Норадреналин

□ Контроль (п=18) О ЕИМ 72 (п=18)

Примечание:

* - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ 72», Р =0,04и и - критерий Манна - Уитни

Через 96 часов после завершения ЕИМ, на фоне неизменного содержания циркулирующих катехоламинов) отмечалось ещё более выраженное усиление толерантности к токсическим эффектам адреналина, что проявлялось уже в! трёхкратном увеличении латентности развития адреналиновой комы (рисунок 6).

Рисунок 6

Латентность адреналиновой гибели и содержание циркулирующих катехоламинов через 96 часов после завершения повторных стрессорных

воздействий

нмоль/п 4

Содержание циркулирующих катехоламинов

Латентность адреналиновой гибели

3,5 з 2,5 2 1,5 1

0,5 0

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5

Контроль (11=7) ЕИМ 96 (п=7)

Адреналин Норадреналин □ Контроль (п=18) ОЕИМ96 (п=18)

Примечание:

* - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ 96», Р =0,03и

При этом латентиость развития гипоксической комы не изменялась статистически значимо по сравнению с контролем: 89,6±3,22 сек «Контроль» (п=10), 92,2±4,5 сек «ЕИМ 96» ( п=10).

Поведенческая депрессия в этот период характеризовалась только снижением исследовательской активности. Интересно отметить, что в группе «ЕИМ96» наблюдалось снижение количества фекальных болюсов. Традиционно данный показатель рассматривается как «вегетативный компонент тревоги» (таблица 5).

Таким образом, в группе «ЕИМ 24» усиливается чувствительность к танатогенному действию адреналина, а в группах «ЕИМ 72» и «ЕИМ 96» снижается. Эти тенденции не связаны с содержанием циркулирующих катехоламинов. Вероятно, они определяются постстрессорными изменениями адренореактивности

Введение ргадреномиметика добутамина стрессированным животным (группа «ЕИМ24+добутамин») сопровождалось ограничением липолитического действия Ргадреномиметика, что проявлялось в снижении уровня СЖК по сравнению с животными группы «Добутамин» (0,23±0,01 мэкв/л, п=8 группа «Добутамин», 0,14±0,01 мэкв/л, п=8 группа «ЕИМ24+добутамин» Р=0,03и).

Через 72 часа после завершения ЕИМ наблюдалось снижение чувствительности к действию добутамина (таблица 6).

Так, у стрессированных животных удалось воспроизвести добутамин-зависимый липолиз. Остальные исследованные показатели не отличались статистически значимо от фонового уровня (от группы ЕИМ 72). Спустя 72 часа после завершения ЕИМ, наблюдалось ограничение добутамин-зависимого прироста концентрации глюкозы и содержания циркулирующего лактата. Это проявлялось в более низком уровне гликемии и лактатемии у животных группы «ЕИМ72+добутамин» по сравнению с животными группы «Добутамин».

Наблюдаемая десенситизация к действию добутамина имела транзиторный характер и исчезала спустя 96 часов после завершения ЕИМ. Введение Ргадреномиметика стрессированным животным воспроизвело добутамин-зависимую гиперлактатемию и добутамин-зависимый прирост содержания циркулирующих СЖК. Интересно заметить, что добутамин-зависимая гиперлактатемия синхронизирована со снижением содержания гликогена в скелетной мускулатуре. Тем не менее, для группы «ЕИМ 96+ добутамин» не характерно сенситизирующее действие к данному адреномиметику (таблица 6).

Влияние добутамина на интегральные показатели углеводного обмена и выраженность липолиза через 72 и 96 часов после завершения ежедневных иммобилизаций

1 Контроль п=8 2 Добутамин п=8 3 ЕИМ72 п=8 4 ЕИМ72+ добутамин п=8 5 ЕИМ96 п=8 6 ЕИМ96+ добутамин п=8

Гликоген мышц (мг/100 г) 175±44,73 109,23±30,41 Р,,2=0,0Ш 219,23±80,08 244,61±25,35 384,62±21,93 276,92±35,25 р5,6=о,ози

Лактатемия (ммоль/л) 1,94±0,18 3,9±0,21 Р,,2=0,0Ш 1,94±0,26 2,66±0,34 Р2,4=0,02и 2,19±0,26 3,18±0,34 Р5,6=0,04и

Гликемия (ммоль/л) 5,12±0,26 8,17±0,4 Р,,2=0,0Ш 6,12±0,48 6,86±0,46 Р2,4=0,05и 7,22±0,78 8,24±0,6

СЖК (мкэкв/л) 0,14±0,05 0,23±0,01 Р,.2=0,02и 0,21 ±0,02 0,39±0,02 Рз.4=0,0Ш 0,25±0,01 0,42±0,02 Р56=0,0Ш

Примечание

Р12 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «Добутамин» Рг,4 - статистически значимые различия между группами «Добутамин» и «ЕИМ72+добутамин» Рз,4 - статистически значимые различия между группами «ЕИМ72» и «ЕИМ72+добутамин» Р5 6 - статистически значимые различия между группами «ЕИМ96» и «ЕИМ96+добутамин»

Введение Ргадреномиметика фенотерола нестрессированным животным (группа «Фенотерол») сопровождалось гликогенолизом в мышечной ткани, увеличением содержания циркулирующего лактата и глюкозы. Через 24 часа после завершения ЕИМ дополнительное введение р2-адреномиметика (группа «ЕИМ 24+фенотерол») потенцировало гликогенолиз в печени и в мышцах, и привело к четырёхкратному увеличению концентрации циркулирующего лактата, а также увеличению уровня гликемии (таблица 7).

Как видно из таблицы 7, у стрессированных животных («ЕИМ24») наблюдалось снижение содержания лактата по сравнению с животными группы «Контроль». У животных группы «ЕИМ24+фенотерол», по сравнению с группой «Фенотерол», снижено содержание гликогена мышц и гликогена печени.

Таким образом, через 24 часа после завершения ежедневных иммобилизаций отмечена сенситизация к действию р2-адреномиметика

Введение фенотерола через 72 часа после завершения ЕИМ («ЕИМ72+фенотерол»), сопровождалось увеличением содержания циркулирующего лактата.

Следует отметить, что для группы «ЕИМ 72» характерно увеличение содержания гликогена в скелетной мускулатуре, а также содержания циркулирующей глюкозы, при одновременном снижении концентрации СЖК по сравнению с группой «Контроль».

В итоге, содержание СЖК в группе «ЕИМ 72+фенотерол» достоверно ниже, чем в группе «Фенотерол». По остальным исследованным показателям между этими группами не зарегистрировано статистически значимых различий (таблица 7).

Поэтому правомерно предположить, что спустя 72 часа после завершения ЕИМ, нивелируется р2-адреносенситизирующее действие ежедневных иммобилизаций.

Повышенный уровень гликемии и снижение содержания циркулирующих СЖК наблюдалось через 96 часов после завершения ЕИМ (группа «ЕИМ96»), Введение фенотерола стрессированным животным (группа «ЕИМ96+фенотерол) сопровождалось увеличением содержания циркулирующего лактата, повышением уровня гликемии и приростом концентрации СЖК в плазме крови (таблица 7).

Таким образом, характерное для группы «ЕИМ24», р2-адреносенситизирующее действие ЕИМ, не проявлялось и спустя 96 часов после завершения ежедневных иммобилизаций.

Влияние фенотерола на интегральные показатели углеводного обмена и выраженность липолиза через 24,72 и 96 часов после завершения ежедневных иммобилизаций (ЕИМ)

1 Контроль п=9 2 Фенотерол п=9 3 ЕИМ24 п=9 4 ЕИМ24+ фенотерол п=9 5 ЕИМ72 п=8 6 ЕИМ72+ фенотерол п=8 7 ЕИМ96 п=8 8 ЕИМ96+ фенотерол п=8

Гликоген печени (мг/100 г) 226,72±52,62 103,34±21,6 Pi,2 =0,02U 173,33±28,21 88,1±10,1 P3,4=0,01U P2.4=0,04U 334,58±25,3 205,1±22,3 91,92±62,66 113,13±12,3

Гликоген мышц (мг/100 г) 280,34±42,67 174,63± 18,74 Р,,2 =0,02WW 199,99±42,43 79,99±21,41 Рз 4=0,02U Р2 4=0,05U 440±28,5 Pi,s=0,05U 270±54,5 293,24±32,4 158,32±87,01

Лактатемия (ммоль/л) 3,1±0,45 7,44±0,52 Pi.2=0,01U 1,77±0,21 Р|,з =0,03U 6,86±0,41 Рз 4=0,01 U 4,27±0,76 8,67±0,41 Р56=0,0Ш 3,21 ±0,29 7,8±0,32 P78=0,01U

Гликемия (ммоль/л) 4,91±0,13 6,79±0,56 Р,.2 =0,05U 5,15±0,22 6,21±0,83 P3.4=0,04WW 6,82±0,35 Pi,5=0,01U 6,97±0,51 5,59±0,19 Pi,7 =о,ози 7,26±1,01 Р7 8=0,04WW

СЖК (мкэкв/л) 0,14±0,02 0,16±0,08 0,21±0,14 0,27±0,11 0,08±0,2 Pii5=0,01U 0,09±0,02 P2,6=0,05U 0,08±0,06 Pi,7=0,01U 0,24±0,16 P78=0,03U P28=0,05U

1) Pi_2 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «Фенотерол» Р,,з статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ 24»

Рг,4 - статистически значимые различия между группами «Фенотерол» и «ЕИМ24+фенотерол»

Рз 4 - статистически значимые различия между группами «ЕИМ24» и «ЕИМ24+фенотерол»

Pi s - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ72»

Р2>6 - статистически значимые различия между группами «Фенотерол» и «ЕИМ72+фенотерол»

Р5|б - статистически значимые различия между группами «ЕИМ72» и «ЕИМ72+фенотерол»

Р17 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ 96»

Рг,8 - статистически значимые различия между группами «Фенотерол» и «ЕИМ96+фенотерол»

Р7 8 - статистически значимые различия между группами «ЕИМ 96» и «ЕИМ96+фенотерол»

2) Статистическая значимость различий с контролем рассчитана с использованием критериев Манна-Уитни (U), Вальда - Вольфовица (WW)

Введение клонидина нестрессированным животным привело к снижению содержания гликогена в печени и в мышцах при одновременном увеличении концентрации циркулирующей глюкозы и циркулирующих СЖК (таблица 8).

Через 24 часа после завершения ЕИМ (группа «ЕИМ 24») отмечено снижение содержания гликогена в мышцах. Введение клонидина через 24 часа после завершения ЕИМ, (группа «ЕИМ24+клонидин») сопровождалось увеличением содержания гликогена печени при одновременном увеличении содержания циркулирующей глюкозы. Причём, в группе «ЕИМ24 + клонидин» по сравнению с группой «Клонидин», отмечено увеличение содержания гликогена в печени при одновременном приросте содержания циркулирующего лактата.

Таким образом, через 24 часа после завершения ЕИМ, наблюдалось снижение чувствительности к гликогенетическому эффекту а2-адреномиметика.

Через 72 часа после завершения ЕИМ, наблюдалось усиление печёночного гликогенолиза, но на фоне снижения содержания циркулирующей глюкозы. Введение клонидина стрессированным животным (группа «ЕИМ 72+клонидин») сопровождалось приростом содержания гликогена в печени при одновременном увеличении содержания глюкозы и снижением содержания циркулирующих СЖК (таблица 8).

Таким образом, через 72 часа после завершения ЕИМ наблюдался антилиполитический эффект а2-адреномиметика.

Спустя 96 часов после завершения ЕИМ (группа «ЕИМ 96») наблюдалось снижение содержания гликогена в печени при одновременном увеличении содержания лактата и циркулирующих СЖК. В группе «ЕИМ96+клонидин», по сравнению с группой «ЕИМ96», наблюдалось увеличение содержания циркулирующей глюкозы и снижение концентрации лактата. Кроме того, в группе «ЕИМ96 + клонидин» по сравнению с группой «Клонидин» наблюдалось статистически значимое увеличение содержания гликогена в мышцах (таблица 8).

Таким образом, через 96 часов после завершения ЕИМ наблюдалась десенситизация к действию а2-адреноагониста.

В наших исследованиях не удалось воспроизвести факт повышенной устойчивости к острой гипоксической гипоксии через 24 часа после завершения ежедневных иммобилизаций. Более того, в этот период отмечено одновременное снижение толерантности, как к острой гипоксии, так и к токсической дозе адреналина. Следовательно, у использованной в наших исследованиях популяции беспородных животных, в этот временной интервал заблокирован переход от первоначальной резистентной стратегии к толерантной стратегии адаптации.

Влияние клонидина на интегральные показатели углеводного обмена и выраженность липолиза через 24, 72 и 96 часов

после завершения ежедневных иммобилизаций (ЕИМ)

1 Контроль п=10 2 Клонидин п=10 3 ЕИМ24 п=10 4 ЕИМ24+ клонидин п=10 5 ЕИМ72 п=10 6 ЕИМ72+ клонидин п=10 7 ЕИМ96 п=10 8 ЕИМ96+ клонидин п=10

Гликоген печени (мг/100 г) 152,75±50,56 47,26±16,81 Р>,2 =0,04и 48,02±107,79 176,28±118,87 Р3,4 =0,0Ш р2,4 =о,ози 72,62±97,65 Р,,5 =0,0Ш 369,39±309,5 Р5,6=0,0Ш 139,39±36,73 Р,,7 =0,02У№ 80,332±29,45

Гликоген мышц (мг/100 г) 288,51±124,57 161,00±51,13 р,,2 =о,ози 149,83±51,00 Р,,з =0,02и 220,62±51,32 200,75±68,94 375,00±88,15 426,79±212,38 360,79±138,91 Р2>8 =0,0Ш

Лактатемия (ммоль/л) 1,93±0,21 1,54±0,31 1,78±0,11 1,96±0,12 Р2,4 =0,0 5WW 2,44±0,16 2,36±0,4 2,94±0,25 Р,,7=0,0Ш 1,83±0,41 Р7,8 =0,04и

Гликемия (ммоль/л) 5,4±0,41 7,33±0,52 Р|,2 =0,02и 5,17±0,33 6,33±0,4 Р3,4 =0,05и 4,52±0,15 Р,,5=0,0Ш 6,81±0,55 Р5.6=0,00Ш 5,66±0,12 5,84±0,75 Р7,8 =0,03WW

СЖК (мкэкв/л) 0,20±0,07 0,34±0,07 Р|,2 =0,02и 0,38±0,13 0,3±0,12 0,35±0,05 0,25±0,05 Р5 6 =0,05и 0,56±0,24 Р1.7 =о,ош 0,5±0,12

1) Р1,2 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «Клонидин» Р,.з - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ24» Р|,5 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ72»

Рг,4 - статистически значимые различия между группами «Клонидин» и «ЕИМ24+клонидин» Рз,4 - статистически значимые различия между группами «ЕИМ24» и «ЕИМ24+клонидин» Р5 6 - статистически значимые различия между группами «ЕИМ72» и «ЕИМ72+клонидин» Р17 - статистически значимые различия между группами «Контроль» и «ЕИМ96» Рг,8 - статистически значимые различия между группами «Клонидин» и «ЕИМ96+клонидин» Р7 8 - статистически значимые различия между группами «ЕИМ 96» и «ЕИМ96+клонидин»

2) Статистическая значимость различий с контролем рассчитана с использованием критериев Манна-Уитни (И), Вальда - Boльфoвицa(WW)

В отличие от предыдущих исследований (Волчегорский И.А. и соавт., 1998), в наших экспериментах, спустя 24 часа после завершения ежедневных иммобилизаций, отмечается десенситизация к действию а2-адреномиметика. Восстановление а2-адренореактивности спустя 72 часа после завершения воздействия и а2-адреносенситизация через 96 часов после завершения последнего стрессорного эпизода привело, в конечном итоге, к смене адаптационных стратегий. Причём устойчивость к токсической дозе адреналина зарекомендовало себя более чувствительным критерием толерантной стратегии, чем устойчивость к острой гипоксической гипоксии.

ВЫВОДЫ

1. При редко-чередующихся иммобилизациях снижение устойчивости к гипоксии сопровождается увеличением концентрации циркулирующего адреналина.

2. Редко-чередующиеся иммобилизации сопровождаются усилением гликогенолиза в печени. Для них характерно снижение чувствительности к гликогенолитическому действию ргадреномиметика в печени и повышение чувствительности к гликогенолитическому действию р2-адреномиметика фенотерола в мышцах.

3. При РЧИМ усугубляется а2-адренозависимое снижение концентрации циркулирующего лактата.

4. Через 24 часа после завершения ЕИМ снижение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождалось ограничением липолитического действия рг адреномиметика, усугублением гликогенолитического действия Ргадреномиметика в мышцах и ограничением гликогенолитического действия а2-адреномиметика в мышцах.

5. Через 72 часа после завершения ЕИМ, повышение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождается ограничением добутамин-зависимого прироста концентрации глюкозы и содержания циркулирующего лактата при одновременном усилении антилиполитического действия а2-адреномиметика.

6. Через 96 часов после завершения ЕИМ, повышение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождается усилением а2-адренозависимого снижения содержания циркулирующего лактата и усилением а2-адренозависимого гликогенолиза в мышцах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕШ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Горностаева, А Б Увеличение устойчивости к токсическому действию адреналина условиях непродолжительной гипокинезии / А.Б. Горностаева, А И.Синицкий // «Санкт Петербургские чтения», тезисы международного молодёжного медицинского конгресса Санкт-Петербург, 2005. - С. 111-112.

2 Горностаева, А.Б Усиление повторными стрессорными воздействиями цитокинзависимы монооксигеназ и оксидативного стресса в печени /ОБ Цейликман, А.Б. Горностаепа Д А.Сысаков, И А. Лаптева // Материалы III итоговой научно практической конференцш молодых ученых ЧелГМА - Челябинск, 2005. - С 41-43

3. Горностаева, А.Б Анксиогенный стресс как модификатор эффекта при аллоксановои диабете / А.И Синицкий, А.Б. Горностаева, И А Лаптева // Материалы IV итоговой научно практической конференции молодых ученых ЧелГМА - Челябинск, 2006 - С 41-43.

4 Цейликман, В Э Адаптивные и дезадаптивные последствия резистентной и толерантной биохимических стратегий адаптации / В Э Цейликман, О.Б Цейликман, А.Б. Горностаепа А И Синицкий // «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблсл медицины». Материалы научно - практической конференции с международным участием Астрахань, 2006 - С.25-28

5 Цейликман, В Э Чувствительность к адреномиметикам и содержание окислительно модифицированных белков во внутренних органах со сниженной устойчивостью к гипоксш / В Э Цейликман, А.Б. Горностаева, ЛИ Крупицкая, А И. Синицкий // «Актуальны вопросы современной биохимии» Материалы Всероссийской научно-практическо! конференции - Киров, 2007 -С. 167-168

6 Цейликман, В Э Биохимические стратегии адаптации в условиях хронического стресса В.Э Цейликман, О Б Цейликман, А.Б. Горностаева, А И Синицкий, И А Лаптева / Вестник Южно-Уральского Государственного Университета Серия «Образование здравоохранение, физическая культура» -2008 - №4 (104) - С 56-57

7 Tseihkman, VE Endocrine-immune interaction and the transition from resistant to toleran strategies of adaptation under stress conditions / V E Tseihkman, О В Tseihkman, E Morgan,A L Markel, A.B. Gornostaeva // IX Symposium on catecholamines and other neurotransmitters п stress - June, 2007 - Smoliense, Slovakia - P 123

8 Tseihkman, V E The transition from resistant to tolerance strategy of adaptation under the stres. conditions and IL-1 sensitivity shifts / V E Tseihkman, О В Tseihkman, A I Sinitskn, A.B Gornostaeva // Hans Selye Continental Symposium Stress Basic mechanisms and clinica implications -July, 2007 - Montreal, Canada - P 45

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

САС - симпато-адреналовая система РЧИМ - редко-чередующиеся иммобилизации ЕИМ — ежедневные иммобилизации СЖК - свободные жирные кислоты и - критерий Манна-Уитни

- критерий Вальда-Вольфовица

Горностаева Анна Борисовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АДРЕНОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ СТРЕССОРИЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ С РАЗЛИЧНЫМ ХАРАКТЕРОМ АДАПТАЦИОННОЙ СТРАТЕГИИ

03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск 2008

Подписано в печать 10.11.2008 Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16 Усл.-печ.листов 1,5 Уч.-изд.л. 1,7 Тираж 100 экз. Заказ №

454092, г Челябинск, ул Воровского, 64 ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Горностаева, Анна Борисовна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Симпатоадреналовая система и биохимические стратегии адаптации (обзор литературы).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Влияние редкочередующихся одночасовых иммобилизаций (РЧИМ) на содержание катехоламинов в крови и чувствительность к а- и р- адреномиметикам.

3.1. Обсуждение.

Глава 4. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций (ЕИМ) на содержание циркулирующих катехоламинов и чувствительность к а- и р-адреномиметикам.

4.1. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций (ЕИМ) на устойчивость к токсической дозе адреналина и на интегральные показатели углеводного обмена и выраженность липолиза.

4.2. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций (ЕИМ) на чувствительность к действию ргадреномиметика добутамина.

4.3. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций (ЕИМ) на чувствительность к действию {32-адреномиметика фенотерола.

4.4. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций (ЕИМ) на чувствительность к действию арадреномиметика фенилэфрина.

4.5. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций (ЕИМ) на чувствительность к действию аг-адреномиметика клонидина.

4.6. Обсуждение.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Метаболические особенности адренореактивности при стрессорных воздействиях с различным характером адаптационной стратегии"

Актуальность: При воздействии экстремальных раздражителей активация симпатоадреналовой системы (САС) играет ключевую роль в реализации программы активного преодоления или избегания стрессорной ситуации или другими словами осуществления реакции «борьба-бегство» (Cannon W., 1932). Катехоламины увеличивают потребление кислорода организмом, всеми органами и клетками, что позволило их назвать главными интенсификаторами метаболизма. В основе калоригенного эффекта катехоламинов лежит стимуляция субстратов, связанная с активацией дыхательных ферментов, работы дыхательной цепи. Кроме того, катехоламины обеспечивают дополнительный приток субстратов за счёт усиления липолиза, а также гликогенолиза в печени и в мышцах. Эти эффекты реализуются на уровне рг , (32- и ар адренорецепторов и являются важнейшей составной частью резистентной или стрессорной стратегии адаптации (Кулинский В.И., Ольховский И.А.,1992). Однако в случае неизбегаемых стрессорных воздействий, в виду отсутствия возможностей для реализации реакции «борьба-бегство», гиперкатаболические эффекты САС утрачивают свою эффективность. Вследствие этого постепенно развивается угнетение нейро-эндокринных механизмов стресса, что знаменует переход от кратковременной к долговременной адаптации (Меерсон Ф.3.,1986). Согласно современным представлениям развитие долговременной адаптации связано с переходом от исходной резистентной (стрессорной) стратегии адаптации к филогенетически более древней толерантной адаптационной стратегии (толерантный гипобиоз). Механизмы развития толерантного гипобиоза так или иначе затрагивают состояние адренореактивности. С одной стороны, возможно развитие десенситизации (снижение чувствительности) (3-адренорецепторов. В этом случае реакция органов-мишеней на катехоламины ослабевает, несмотря на их повышенный уровень в организме. С другой стороны, катехоламины могут сами по себе выступать в роли индукторов толерантного гипобиоза за счёт стимуляции а2-адренореактивных структур, через которые реализуются гипометаболическое и антикалоригенное действие симпатомиметических аминов. Ранее было показано, что при воздействии ежедневных 1 часовых иммобилизаций, переход от первоначальной резистентной к толерантной стратегии адаптации сопровождается снижением выраженности (3, -адренозависимого липолиза и усилением а2- адренозависимого ингибиторного контроля липолиза (Волчегорский И.А. и соавт., 1998). К сожалению, в этих исследованиях постстрессорные изменения адренореактивности не сопоставлялись с уровнем циркулирующих катехоламинов. Между тем, без этих показателей невозможно адекватно оценить состояние САС при стрессе. Кроме того, о характере господствующей адаптационной стратегии судили по чувствительности к острому гипоксическому воздействию. Между тем, с этой же целью, можно использовать тест толерантности к танатогенному действию адреналина, так как изменение чувствительности к токсическому действию высоких доз адреналина есть интегральное следствие регуляторных перестроек в системе адренореактивных структур (Волчегорский И.А. и соавт., 2000). Поэтому, мы посчитали целесообразным, сопоставить между собой влияние предварительных стрессорных воздействий с различным характером господствующей адаптационной стратегии на интегральные показатели адренореактивности.

Цель исследования: Изучить влияние стрессорных воздействий с различным характером адаптационных стратегий на содержание циркулирующих катехоламинов и изменения значений основных метаболических параметров адренореактивности при введении адреномиметиков.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на концентрацию циркулирующих катехоламинов и на устойчивость к танатогенному действию адреналина.

2. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на индуцированные Р-адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводного обмена и выраженность липолиза.

3. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на индуцированные а-адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводного обмена и выраженность липолиза.

4. Изучить влияние ежедневных иммобилизаций на концентрацию циркулирующих катехоламинов и на устойчивость к танатогенному действию адреналина.

5. Изучить влияние ежедневных иммобилизаций на индуцированные (3-адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводного обмена и выраженность липолиза.

6. Изучить влияние ежедневных иммобилизаций на вызванные а-адреномиметиками изменения значений интегральных показателей углеводного обмена и выраженность липолиза.

Научная новизна. Установлено, что при редко чередующихся иммобилизациях, несмотря на повышенное содержание циркулирующего адреналина, развивается устойчивость к танатогенному действию адреналина. При редко чередующихся иммобилизациях отмечено развитие десенситизации к Pi-адреноагонисту, проявляющейся в снижении чувствительности к гликогенолитическому действию добутамина в печени. Кроме того, обнаружена сенситизация к действию р2- и а2-адреноагонистов, проявляющейся в повышении чувствительности к гликогенолитическому действию р2-адреномиметика фенотерола в мышцах и усугублении а2адренозависимого снижения концентрации циркулирующего лактата. Установлено, что после завершения ежедневных иммобилизаций первоначальное снижение устойчивости к танатогенному действию адреналина сменяется последующим повышением. Причём, через 24 часа после завершения ЕИМ, снижение устойчивости к танатогенному действию адреналина, ассоциируется с развитием десенситизации к действию а2-адреноагониста. Обнаружено, что через 72 часа после завершения ежедневных иммобилизаций, наблюдаются метаболические признаки толерантной стратегии адаптации, проявлявшиеся в усилении гликогеногенеза в печени и в мышцах, а также снижением интенсивности липолиза. Установлено, что повышенная устойчивость к танатогенному действию адреналина ассоциируется с десенситизацией к действию рг адреноагониста, проявлявшейся в ограничении добутамин-зависимого прироста концентрации глюкозы и содержания циркулирующего лактата. Кроме того, обнаружена сенситизация к действию а2-адреноагониста, связанная с усилением механизмов антилиполитического действия а2-адреномиметика, а также угнетения а2-адренозависимого гликогенолиза в мышцах.

Теоретическое значение. На основании, обнаруженных в ходе исследований, особенностей состояния адренореактивных структур, можно объяснить противоречие между эндокринными сдвигами и метаболическим статусом организма при различных режимах 1 часового иммобилизационного стресса.

Практическое значение. Результаты, касающиеся модифицирующего влияния хронического стресса на чувствительность к а- и Р-адреноагонистам, целесообразно учитывать при терапии адреномиметиками заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов дыхания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для редко чередующихся иммобилизаций прирост содержания циркулирующего адреналина сопровождается снижением чувствительности к гликогенолитическому действию Pi-адреноагониста в печени, при одновременной сенситизации к а2-адренозависмому снижению концентрации циркулирующего лактата.

2. При ежедневных иммобилизациях (на ранних этапах) снижение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождается ограничением аг-адренозависимого гликогенолиза, Pi-адренозависимого липолиза на фоне р2- адреносенситизации.

3. При ежедневных иммобилизациях (в более поздний период) повышенная устойчивость к токсическому действию адреналина ассоциируется с усилением антилиполитического действия аг-адреномиметика на фоне купирования р2-адреносенситизирующего эффекта стресса.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научно-практические занятия кафедры, лекционный материал по теме «Биохимия стресса и адаптационных процессов».

Апробация исследования

Основные положения работы изложены и представлены на Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские чтения» (Санкт-Петербург,2005); научно - практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии» (Киров, 2007);

9th Symposium on catecholamines and other neurotransmitters in stress (Slovakia, 2007); Hans Selye Continental Symposium «Stress: Basic mechanisms and clinical implications» (Montreal, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 - в рецензируемом журнале по перечню ВАК Минобразования РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 239 источников: 131 - на русском языке и 108 - на иностранном. Работа содержит 23 таблицы, 11 рисунков.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Горностаева, Анна Борисовна

ВЫВОДЫ

1. При редко-чередующихся иммобилизациях снижение устойчивости к гипоксии сопровождается увеличением концентрации циркулирующего адреналина.

2. Редко чередующиеся иммобилизации сопровождаются усилением гликогенолиза в печени. Для них характерно снижение чувствительности к гликогенолитическому действию Pi-адреномиметика добутамина в печени и повышение чувствительности к гликогенолитическому действию р2-адреномиметика фенотерола в мышцах.

3. При редко чередующихся иммобилизациях усугубляется а2-адренозависимое снижение концентрации циркулирующего лактата.

4. Через 24 часа после завершения ежедневных иммобилизаций снижение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождается ограничением липолитического действия Pi-адреномиметика, усугублением гликогенолитического действия р2-адреномиметика в мышцах и ограничением гликогенолитического действия а2-адреномиметика в мышцах.

5. Через 72 часа после завершения ежедневных иммобилизаций повышение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождается ограничением добутамин-зависимого прироста концентрации глюкозы и содержания циркулирующего лактата при одновременном усиленнии антилиполитического действия а2-адреномиметика.

6. Через 96 часов после завершения ежедневных иммобилизаций повышение устойчивости к токсической дозе адреналина сопровождается усилением а2-адренозависимого снижения содержания циркулирующего лактата и угнетением а2-адренозависимого гликогенолиза в мышцах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе исследования проводилось сопоставление метаболических критериев адренореактивности при редко чередующихся и ежедневных иммобилизациях. Использованные режимы повторных иммобилизаций имели характер неизбегаемых стрессорных воздействий. В этом случае становятся невозможными поведенческие реакции, направленные на преодоление действия стрессора. Следовательно, стресс-реакция не может должным образом обеспечивать требуемый адаптивный эффект, что предопределяет переход от первоначальной резистентной к толерантной стратегии адаптации.

Скорее всего, при редко чередующихся иммобилизациях, так и не удалось эффективно осуществить смену адаптационных стратегий. Данные, полученные в нашей лаборатории, свидетельствуют, что этому можно вменить в вину не столько сенситизацию к стрессорным гормонам, сколько затяжную активацию стресс-реализующих систем. Ранее было показано, что на фоне снижения чувствительности к действию экзогенного глюкокортикоида в крови животных, подвергнутых РЧИМ, наблюдалось увеличение содержания циркулирующего кортикостерона (Цейликман О.Б., 2005). В наших исследованиях обнаружена устойчивая активация САС, проявлявшаяся повышением концентрации циркулирующего адреналина через 24 часа после завершения РЧИМ. В то же время, вызванные РЧИМ изменения адренореактивности сопоставимы со сдвигами, наблюдаемыми при ЕИМ. Прежде всего, и в том и в другом случае, отмечено снижение чувствительности к действию Pi-адреномиметика добутамина. Однако в условиях ЕИМ снижение чувствительности к добутамину более выражено по сравнению с РЧИМ. Так, в группе «РЧИМ24+добутамин» удалось воспроизвести p-адренозависимый прирост концентрации циркулирующего лактата, а в группе «ЕИМ24+добутамин» так и не удалось воспроизвести ни одного характерного для нестрессированных животных Р-адренозависимого метаболического эффекта. У животных подвергнутых редко чередующимся иммобилизациям в большей степени выражена и сенситзация к р2-адреномиметику фенотеролу. Так, введение фенотерола через 24 часа после завершения РЧИМ сопровождалось усилением гликогенолиза в мышцах, а также приростом концентрации циркулирующего лактата и глюкозы. Между тем, через 24 часа после завершения ЕИМ введение фенотерола не повлекло за собой ни усиление гликогенолиза в мышцах, ни прирост концентрации циркулирующей глюкозы.

Таким образом, сопоставление исследованных режимов по уровню активации САС и уровню p-адренореактивности позволяет сформулировать следующее положение — в условиях повторных 1 часовых иммобилизаций более высокому уровню активации САС соответствует более выраженное снижение p-адренореактивности. В данном случае воспроизведена общебиологическая закономерность, касающаяся соотношения между концентрацией циркулирующего гормона и уровнем чувствительности к нему органов-мишеней и тканей мишеней.

Необходимо отметить, что у исследованных режимов зарегистрированы диаметрально противоположные поведенческие стереотипы. Так для РЧИМ в тесте «крестообразный лабиринт» отмечены поведенческие расстройства анксиогенной направленности, а для ЕИМ отмечены поведенческие эффекты анксиолитического характера. Подобные различия могут быть связаны с неодинаковой продукцией кортиколиберина, являющегося основным медиатором тревожности. Важно отметить, что повторные эпизоды стрессовых воздействий, как и однократный тяжелый стресс, снижают чувствительность тканей к глюкокортикоидным гормонам (ГКГ). На уровне гипоталамуса и гиппокампа этот общеизвестный феномен обусловливает нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГТНС) по механизму "длинной петли" отрицательной обратной связи. В результате, снижается ограничительный контроль секреции кортиколиберина

KJT) и развивается центральный гиперкортицизм, сопровождающийся расстройствами поведения по типу меланхолической депрессии. Депрессивная симптоматика, возникающая на таком фоне, рассматривается в связи с анксиогенным и анорексигенным эффектами KJI. Особенно важно, что кортиколиберин может стимулировать норадренергические нейроны locus coeruleus, что, в конечном счёте, приводит к активации САС. Можно предположить, что проводимые на протяжении 3 дней ежедневные 1 часовые иммобилизации не сопровождаются увеличением гипоталамического порога чувствительности для ингибирующих сигналов со стороны циркулирующих кортикостероидов. По-видимому, для ежедневных 1 часовых иммобилизаций не характерен прирост содержания кортиклиберина и отсутствует кортиколиберин-зависимый механизм активации САС. В связи с этим, необходимо отметить, что дополнительное введение глюкокортикоидного препарата триамцинолон ацетонида и цитокинового препарата рекомбинантного IL-ip усиливали анксиолитические эффекты ЕИМ и анксиогенные эффекты РЧИМ (Борисенков А.В.,2008). Поэтому мы склонны считать, что в условиях ЕИМ не реализовывается цитокин-зависимая активация САС. Напротив, при РЧИМ представляется вероятной цитокин-зависимое усиление продукции экстрагипоталамического кортиколиберина с последующей активацией САС.

Обращает на себя внимание реципрокный характер влияния исследованных режимов повторных иммобилизаций на чувствительность к а-адреномиметикам. Так, после завершения РЧИМ усугубляется гликогенолитическое действие фенилэфрина в мышцах. Напротив, спустя 24 часа после завершения ЕИМ, ограничивается гликогенолитический эффект неселективного а-адреномиметика не только в скелетной мускулатуре, но и в печени, что свидетельствует о десенситизации ар и а2- адренорецепторов.

Установлено, что через 24 часа после завершения РЧИМ повышается чувствительность к действию а2-адреномиметика клонидина. Напротив, через 24 часа после завершения ЕИМ наблюдалась десенситизация к этому а2-адреноагонисту. Вероятно, десенситизация а2-адренорецепторов препятствует эффективному переходу к толерантной стратегии адаптации. Вполне возможно, что подобные изменения а2-адренореактивности обуславливают сниженную устойчивость к токсической дозе адреналина через 24 часа после завершения ЕИМ. Напротив, сенситизация а2-адренорецепторов после завершения РЧИМ обуславливает наличие сопоставимой с контрольным уровнем устойчивости к токсической дозе адреналина. Причём этот эффект наблюдался не смотря на пострессорное усиление САС при редко чередующихся иммобилизациях. Интересно отметить, что в условиях РЧИМ компенсаторное увеличение а2-адренореактивности не воспрепятствовало снижению устойчивости к острой гипоксической гипоксии. В связи с этим стоит обратить внимание на ключевую роль кардиогенных расстройств в реализации токсических эффектов адреналина. Напротив, устойчивость к гипоксии, прежде всего определяется толерантностью нейронов ЦНС к низкому парциальному давлению кислорода. Поэтому представляется вероятным наличие у данного режима повторных стрессорных воздействий кардиопротекторных эффектов. Вместе с тем обращает на себя внимание наличие постстрессорной а2-адреностимуляции у животных с поведенческими расстройствами анксиогенного характера. Между тем имеются данные о потенцировании анксиогенных расстройств а2-адреноблокатором йохимбином, синхронизированых с обратным захватом норадреналина и увеличением содержания нейропептида Y в плазме крови. Причём нейропептид Y ограничивает анксиогенные эффекты йохимбина путём ингибирования секреции норадреналина в locus coeruleus. Между тем, известно, что а2-адреномиметики обладают анксиолитическими поведенческими эффектами. Об анксиогенных эффектах йохимбина упоминается не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинических наблюдениях.

Напротив, для а2- адреноагонистов характерна способность отменять или ограничивать эффекты, вызванные анксиогенными факторами. В частности, введение а2- адреномиметика клонидина приводило к восстановлению оперативной памяти, а также отменяло расстройства когнитивных функций вызванных введением анксиогенного фактора FG7142. Также заслуживают внимания данные о снижении уровня тревожности в тесте «крестообразный лабиринт» и увеличении двигательной активности при усилении экспрессии гена а2-адренорецепторов в амигдале, гиппокампе и в гипоталамусе (Dygalo N.N., et al., 2007).

Это противоречие может быть объяснено на основании представления о компенсаторном характере а2-адреностимуляции в условиях РЧИМ. Вероятно, активация а2-адренергических механизмов направлена на ограничение анксиогенных эффектов РЧИМ. Это может быть реализовано в результате функциональной сопряжённости между а2-адреностимуляцией и синтеза нейропептида Y являющегося важнейшим антогонистом КРФ в ЦНС. В частности, о балансе между нейропептидом Y и КРФ как нейрохимической основе «поведенческого аллостаза». Вероятно, в условиях РЧИМ активация а2-адренергических механизмов не сопровождается усилением продукции нейропептида Y, что делает неэффективной данную компенсаторную реакцию. В то же время при ежедневных иммобилизациях а2~ адреносенситизация характеризовалась развитием анксиолитических поведенческих эффектов (Волчегорский И.А. и соавт., 1998; Цейликман В.Э., 1998). Вполне возможно, что в данном случае активация а2-адренергических механизмов сопровождалась усилением продукции нейропептида Y.

При ежедневных иммобилизациях постстрессорные изменения адренореактивности наблюдались и в более длительный временной интервал после завершения стрессорных эпизодов. Факт увеличения устойчивости к токсической дозе адреналина свидетельствует о том, что переход к толерантной стратегии адаптации имеет долговременный характер.

Проведённое в наших исследованиях сопоставление устойчивости к токсической дозе адреналина с концентрацией циркулирующих катехоламинов и уровнем адренореактивности подтверждает правомерность представлений И.А.Волчегорского и соавторов (2000) о необходимости использования тестов устойчивости к фатальным гипоксическим, флогогенным, стрессорным и инфекционным факторам, для рационального анализа адаптационных реакций организма при стрессорных воздействиях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Горностаева, Анна Борисовна, Челябинск

1. Авакян, О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов / О.М. Авакян. М.: Медицина, 1988. - 254 с.

2. Авакян, О.М. Симпато-адреналовая система / О.М. Авакян. Л.: Наука, 1977.- 183 с.

3. Агаджанян, Н.А. Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии / Н.А. Агаджанян, А.И. Ефимов. М.: Медицина, 1986. - 271 с.

4. Акмаев, И.Г. Нейро-иммуно-эндокринология / И.Г. Акмаев // Тезисы докладов 1 Российского конгресса по патофизиологии "Патология органов и систем. Типовые патологические процессы". М.: РГМУ, 1996. - С. 169.

5. Альперн, Д.Е. Воспаление (вопросы патогенеза) / Д.Е. Альперн. М.: Медгиз, 1959. - 268 с.

6. Базян, А.С. Роль адренорецепторов в регуляции эффективности адренергической синаптической передачи / А.С. Базян // Успехи современной биологии.-1981 .-Т.92, Вып. 1 (4).-С. 115-128.

7. Базян, А.С. Физиологическая роль адренорецепторов / А.С. Базян. М.: Наука, 1991.-183 с.

8. Беленький, M.JL Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI. Беленький. Л.: Гос. изд-во мед. лит-ры, 1963. - 152 с.

9. Белова, Л.А. Биохимия процесса воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / Л.А. Белова // Биохимия. 1997. - Т. 62. - С. 659 - 669.

10. Бондаренко, Т.Т. Пресинаптические рецепторы и их роль в регуляции освобождения нейромедиаторов и действии нейрофармакологических средств / Т.Т. Бондаренко // Фармакология и токсикология.-1979.-Т.42, № 5.-С.559-567.

11. Бунова, С.С. Артериальная гипертония и адренореактивность: особенности у больных с ожирением / С.С. Бунова, В.А. Остапенко, Н.А. Николаев // Бюл. СО РАМН.-2008.- №>1(129).-С.77-81.

12. Бышевский, А.Ш. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностикепатологических состояний / А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, О.А. Терсенов.-М.: Мед. книга, 2002.-320 с.

13. Вальдман, А.В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / А.В. Вальдман, М.М. Козловская, О.С. Медведев. М.: Медицина, 1979. -359 с.

14. Васильев, Н.В. Система крови и неспецифическая резистентность в экстремальных климатических условиях / Н.В. Васильев, Ю.М. Захаров, Т.И. Коляда. Новосибирск: ВО Наука, 1992. - 257 с.

15. Васильев, Н.В. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Н.В. Васильев, Б.И. Кузник. М.: Медицина, 1989.-268 с.

16. Ведяев, Ф.П. Модели и механизмы эмоциональных стрессов / Ф.П. Ведяев, Т.М. Воробьева. Киев: Здоровье, 1983. - 135 с.

17. Вилкинсон, Д. Принципы и методы диагностической энзимологии / Д. Вилкинсон. М.: Медицина, 1981. - 624 с.

18. Виру, А.А. Гормоны и спортивная работоспособность / А.А. Виру, П.К. Кноре. М.: Физкультура и спорт. - 1983. - 153 с.

19. Вовк, С.В. Влияние иммобилизации при блокаде адренорецепторов на микросомальный аппарат нейтрофилов у кроликов / С.В. Вовк, Н.В. Лунина// Физиологич. журн. им. И.М. Сеченова. 1994. - Т. 80, № 10. - С. 89-93.

20. Волчегорский, И.А. Неспецнфическая регуляция адаптивных процессов при термических ожогах и некоторых других экстремальных состояниях: дис. . д-ра мед. наук / И.А. Волчегорский. Челябинск, 1993. - 609 с.

21. Волчегорский, И.А. Экспериментальное исследование адренергической модуляции чувствительности к инсулину / И.А. Волчегорский, Ю.К. Костин, Н.А. Скобелева и др. // Проблемы эндокринологии.-1993.- Т. 39.-С.36-40.

22. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман. Челябинск: Изд-во ЧелГПУ, 2000.-167 с.

23. Гаркави, JT.X. Адаптационные реакции и резистентность организма / JI.X. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. Ростов: Изд-во Ростовского университета, 1977. - 120 с.

24. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974. - !43 с.

25. Голиков, П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта / П.П. Голиков. М.: Медицина, 1988. - 284 с.

26. Горизонтов, П.Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни / П.Д. Горизонтов // Гомеостаз. М.: Медицина, 1976. -С. 428-458.

27. Горизонтов, П.Д. Влияние включения бета адренорецепторов на ранниестрессовые реакции органов кроветворения / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, Ю.И. Зимин //Бюл. эксперим. биологической медицины. 1974. -№ 11. - С. 20-22.

28. Горизонтов, П.Д. Роль адреналина и включения а-адренорецепторов в реакциях органов кроветворения на стресс / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, Ю.И. Зимин // Патологическая физиология и эксперим. терапия. 1972. - № 12. - С. 23 - 26.

29. Горизонтов, П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, М.И. Федотова. М.: Медицина, 1983. - 240 с.

30. Гребенкина, Е.П. Роль синего пятна мозга в изменении содержания сиалогликопротеинов и коллагена в тонкой кишке при иммобилизационном стрессе: автореф. дис. . канд.мед.наук / Е.П. Гребенкина. Казань, 2005.-20 с.

31. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавание патологических процессов / Е.В.Гублер. Д.: Медицина, 1978. - 296 с.

32. Гилман, А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / А.Г. Гилман .- М., Практика, 2006.- 520 с.

33. Гущин, Г.В. Адренергические и холинергические механизмы регуляции функций лимфоидных клеток / Г.В. Гущин // Иммунофизиология. СПб.: Наука, 1993. - С. 243 - 277.

34. Давыдовский, И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский. -М.: Медицина, 1969. 611 с.

35. Джонсон, Н. Статистика и планирование эксперимента в технике и науке /Н. Джонсон, Ф. Лион. М.: Мир, 1980. - 610 с.

36. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман.- М.: Медицина, 1987. 288 с.

37. Дыгай, A.M. Адренергический контроль продукции регуляторов гемопоэза при цитостатической иммунодепрессии / A.M. Дыгай, И.А. Хлусов, С.Т. Акименко и др. // Бюл. эксперим. биологической медицины.1995. Т. 119, № 2. - С. 135 - 140.

38. Дыгало, Н.Н. Рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров и тканевых факторов: учеб. пособие к курсу «Гормоны в фило- и онтогенезе» / Н.Н. Дыгало. Новосибирск: Изд-во Новосибирского гос. ун-та.-2001.-36 с.

39. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / B.C. Камышников.- М.: МЕДпресс-информ, 2004.- 920 с.

40. Кац, М.М. Топография а- и (3-адренорецепторов / М.М. Кац // Химико-фармакологический журн.-1983.-Т.17, № 3.-С.278-282.

41. Козинца, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинца, В.А. Макарова.- М.: Триада, 1997.-480 с.

42. Комиссаров, И.В. Функциональные, фармакологические и структурные различия адренергических рецепторов мышечных клеток позвоночных / И.В.Комиссаров, И.И. Абрамец // Успехи физиологических наук.-1977.-Т.8, №2.-С.75-91.

43. Корнева, Е.А. Стресс и психонейроиммунология / Е.А. Корнева // Тезисы докладов Всесоюзной конференции. JL, 1989. - С. 26.

44. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек. JL: Наука, Ленингр. отд., 1988. - 250 с.

45. Костин, Ю.К. Повышение чувствительности к инсулину в процессе инсулинокоматозной терапии у больных параноидальной шизофренией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.К. Костин. Челябинск, 1994. - 24 с.

46. Кополадзе, Р.А. Регламентация экспериментов на животных — этика, законодательство, альтернативы / Р.А. Кополадзе // Уснехи физиол.наук.1998. -№4.-С. 74-93.

47. Крыжановский, Т.Н. Общая патофизиология нервной системы / Т.Н. Крыжановский. М.: Медицина, 1997.-156 с.

48. Крымская, Л.Г. Роль ИЛ-1 в активации гипофизарно-надпочеч-никовой системы в процессе формирования иммунного ответа: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Г. Крымская. Новосибирск, 1992. - 20 с.

49. Кулинский, В.И. Актуальные и дискуссионные проблемы гормонологии / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биохимия. 1997. -Т. 62, № 10.-С. 1369- 1373.

50. Кулинский, В.И. Молекулярные механизмы действия гормонов I. Рецепторы. Нейромедиаторы. Системы со вторыми посредниками / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биохимия. 2005. - Т. 70, № 1. - С. 33-51.

51. Кулинский, В.И. Рецепторные механизмы нейропротекторного эффекта ГАМКергических веществ / В.И. Кулинский, Г.В. Михельсон // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1998. - Т. 125, № 2. - С. 162 - 164.

52. Кулинский, В.И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И. Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. - 1992. -Вып. 5-6.-С. 697-714.

53. Кулинский, В.И. Защитное действие агонистов аг-адренорецепторов при гипоксической гипоксии / В.И. Кулинский, И.А. Ольховский, А.Н. Ковалевский // Бюл. эксперим. биол. мед. 1986. - Т. 101, № 6. - С. 669 -671.

54. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

55. Лейтес, С.М. Проблемы регуляции обмена веществ в норме и патологии / С.М. Лейтес. М.: Медицина, 1978. - 224 с.

56. Лунина, Н.В. Влияние многократного стрессорного воздействия на лизосомальный аппарат нейтрофилов / Н.В. Лунина, Н.А. Агафонова // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1986. - Т. 87, № 7. - С. 952 - 955.

57. Малышев, В.В. Взаимосвязь между воспалением и стресс-реакцией / В.В. Малышев, Л.С. Васильева, В.В. Кузьменко // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1993. - Т. 116, № 10. - С. 348 - 349.

58. Манухин, Б.Н. Физиология адренорецепторов / Б.Н. Манухин.- М.: Наука, 1968.- 237 с.

59. Манухина, Е.Б. Удаление эндотелия устраняет стрессорное снижение адренореактивности аорты / Е.Б. Манухина // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1990. - № 8. - С. 136 - 138.

60. Маркель, А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте «открытое поле» / А.Л. Маркель // Журн. высшей нервной деятельности.-1981.-№2.-С.301-307.

61. Марри, Р. Биохимия человека: в 2х т./ Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэл.- М.: Мир, 2004.-414 с.

62. Матлина, Э.Ш. Клиническая биохимия катехоламинов / Э.Ш. Матлина, В.В. Меньшиков.- М.: Медицина, 1967.-301 с.

63. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.: Медицина, 1991. - 270 с.

64. Медведев, О.С. Гемодинамика при эмоциональном стрессе / О.С. Медведев // Физиология кровообращения. Л.: Наука, 1986. - С. 507 - 523.

65. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1981.-278 с.

66. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1984. - 272 с.

67. Меерсон, Ф.З. Предупреждение фибрилляции сердца с помощью антиоксидантов и предварительной адаптации к коротким стрессорным воздействиям / Ф.З. Меерсон, Л.М. Белкина, С.С. Дюсенев // Кардиология. 1985.-№2.-С. 74-77.

68. Меерсон, Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нём стресс-реакции, основные стадии процесса / Ф.З. Меерсон // Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - С. 77 - 123.

69. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

70. Меерсон, Ф.З. Р-десенситизация сердца при адаптации к стрессорнымвоздействиям / Ф.З.Меерсон, Ю.Н. Копылов, Г.Н. Балденков // Физиологии, журн. 1991. - Т. 37. - С. 3 - 6.

71. Меерсон, Ф.З. Концепция долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. -М.: Дело, 1993. 137 с.

72. Меерсон, Ф.З. Развитие суперрезистентности к гипоксической гипоксии под влиянием адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям / Ф.З. Меерсон, Т.Г. Миняйленко, В.П. Пожаров // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1993. - № 3. - С. 45 - 47.

73. Меерсон, Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев. М.: Наука, 1993. - 158 с.

74. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных III Ланималогия. 1993. - № 1. -С. 29.

75. Мерков, A.M. Санитарная статистика: пособие для врачей / A.M. Мерков, Л.Е. Поляков. Л.: Медицина, 1974. - 384 с.

76. Мушкамбаров, Н.Н. Молекулярная биология: учеб. пособие для студ. мед. вузов / Н.Н. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов.- М.: Медицинское информационное агентство, 2003.- 544 с.

77. Нестерова, Л.А. Закономерности ингибирования адренергической реакции катехоламинами / Л.А. Нестерова, Б.И. Манухин // Физиологич. журн. СССР.-1983.-Т. 69, №8. С. 1031-1036.

78. Новиков, B.C. Иммунофизиология экстремальных состояний / B.C. Новиков, B.C. Смирнов. СПб.: Наука, 1995. - 172 с.

79. Ньюсхолм, Э. Регуляция метаболизма / Э. Ньюсхолм, К. Старт. М.: Мир, 1977. - 407 с.

80. Ольховский, И.А. Рецепторные механизмы антикалоригенного и противогипоксического действия катехоламинов, аденозина и их аналогов: дис. . канд. мед. наук / И.А. Ольховский. Красноярск, 1984. - 24 с.

81. Павлова, В.И. Стрессорное повреждение организма и егопредупреждение метаболитами стресс-лимитирующих систем: автореф. дис. д-ра биол. наук / В.И. Павлова. Томск, 1990. - 37 с.

82. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

83. Панков, Ю.А. Гормоны-регуляторы жизни в современной молекулярной эндокринологии / Ю.А. Панков // Биохимия.-1998. Т.63, №12.-С.1600-1615.

84. Панков, Ю.А. Белковые гормоны, рецепторы и другие белки в механизмах гормональной регуляции / Ю.А. Панков // Биомедицинская химия.-2004.-Т.50, №2.-С.122-125.

85. Панин, JI.E. Биохимические механизмы стресса / JI.E. Панин. -Новосибирск: Наука, Сибирское отд., 1983. 232 с.

86. Плотников, Н.Ю. Значение катехоламинов и различных подтипов адренорецепторов для устойчивости мышей к острому интенсивному охлаждению / Н.Ю. Плотников, В.И. Кулинский // Вопр. мед. химии. -1983.-№4.-С. 122- 127.

87. Плотников, Н.Ю. Значение катехоламинов и адренорецепторов для терморегуляторных реакций при остром охлаждении и устойчивости к холоду: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Ю. Плотников. Челябинск, 1985. -30 с.

88. Плотников, Н.Ю. Обратимое снижение альфа-2 и бета-1 адренореактивных систем при интенсивном холодовом стрессе / Н.Ю. Плотников, В.Е. Герцог, В.И. Кулинский // Патологическая физиологическая экспериментальная терапия. 1987. - № 6. - С. 40 - 42.

89. Прилипко, Л.Л. Роль липидов в изменении свойств {3-адренорецепторов мозга при эмоционально-болевом стрессе / Л.Л. Прилипко, В.Е. Каган, Ф.З. Меерсон // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1983. - № 11. - С. 6 - 8.

90. Продиус, П.А. Адаптация к иммобилизационному стрессу защищает мозг от ишемии: роль накопления окиси азота и iHSP70 / П.А. Продиус,

91. Л.Ю. Голубева, В.Д. Микоян и др. // Тезисы докладов 1 Российского конгресса по патофизиологии "Патология органов и систем. Типовые патологические процессы". М.: РГМУ, 1996. - С. 230.

92. Пшенникова, М.Г. Влияние предварительной блокады аир рецепторов на нарушение растяжимости и сократительной функции миокарда при стрессе / М.Г. Пшенникова, Е.Я. Воронцова // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1983. - № 11. - С. 55 - 57.

93. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.-M.: Медиа-Сфера, 2003.-312 с.

94. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. М.: Медгиз, 1960.-254 с.

95. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. М.: Медицина, 1987. - 397 с.

96. Сиротинин, Н.Н. Эволюция резистентности и реактивности организма / Н.Н. Сиротинин. М.: Медицина, 1981. - 236 с.

97. Стрюк, Р.И. Новый метод прогнозирования и оценки эффективности р-адреноблокаторов у больных гипертонической болезнью / Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская // Кардиология.-1997.-№8,- С. 10-13.

98. Стрюк, Р.И. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система / Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская.-М., 2003.-160 с.

99. Судаков, К.В. Системные механизмы эмоционального стресса / К.В. Судаков, Е.А. Юматов, Л.С. Уманский // Механизмы развития стресса. -Кишинев: Штиинца, 1987. С. 52 - 79.

100. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен. М.: Мир, 1989. - 656 с.

101. Тиц, Н. Клиническое руководство по лабораторным тестам / Н. Тиц. -М.: ЮНИМЕД-пресс, 2003.- 960 с.

102. Толкушкина, Д.Н. Реакции паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при элекиростимуляции голубого пятна / Д.Н. Толкушкина // Вестн. Самарского гос. университета. Естественно научная серия.- 2006.-№2 (42).- С.222-224.

103. Филаретов, А.А. Принципы и механизмы регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы / А.А. Филаретов. Л.: Наука, 1987. - 164 с.

104. Филаретов, А.А. Функциональное значение многозвенного построения гипоталамо-гипофизарно-нейроэндокринных систем / А.А. Филаретов // Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27, № 3. - С. 3 - 12.

105. Фролов, Б.А. Физиология и патология нейроэндокринной регуляции / Б.А. Фролов.- М.: Медицина, 2006.-320 с.

106. Хайсман, Е.Б. Состояние адренергической иннервации брыжейки и твердой оболочки мозга крысы при иммобилизационном стрессе / Е.Б. Хайсман, Л.А. Маликова, В.А. Дрефолов // Бюл. эксперим. биол. и медицины.-1983.-№11.- С.8-10.

107. Хочачка, П. Биохимическая адаптация / П. Хочачка, Дж. Сомеро. М.: Мир, 1988. - 568 с.

108. Цейликман, В.Э. Адаптивное влияние коротких стрессорных воздействий на некоторые гематологические показатели: автореф. дис. . канд. биол. наук / В.Э. Цейликман. Томск, 1992. - 24 с.

109. Цейликман, В.Э. Изменение стрессорной реактивности системы крови при переходе к толерантной стратегии адаптации: дисс. д-ра. биол. наук /

110. B.Э. Цейликман. М., 1998. - 332 с

111. Цейликман, В.Э. Влияние повторных редкочередующихся иммобилизаций на устойчивость к гипоксии и на выраженность анксиогенного стресса у крыс / В.Э. Цейликман, И.А. Волчегорский // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-2005.-Т.91, №4.-С.394-369.

112. Цейликман, О.Б. Провоспалительные и антивоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса и монооксигеназная система печени : автореф. дис. . докт.мед.наук / О.Б. Цейликман. Омск, 2005. — 37 с.

113. Циркин, В.И. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции) / В.И. Циркин, С.А. Дворянский. Киров, 1997. - 270 с.

114. Шараев, П.Н. Возрастные изменения в обменен гексозаминосодержагцих биополимеров у крыс при иммобилизационном стрессе / П.Н. Шараев, С.С. Афанасьев, Е.В. Шкляева и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2007.-№.1.1. C.11-12.

115. Шилов, Ю.И. Роль адренергических механизмов в реализациииммуномодулирующих эффектов глюкокортикоидов при стрессе / Ю.И. Шилов, Е.Г. Орлова, Д.В. Ланин и др. // Вести. Уральской медицинской академической науки.-2004.-№4.-С.87-93.

116. Шишкина, Г.Т. Подтип-специфические клинически важные эффекты альфа-2-адренорецепторов / Г.Т. Шишкина, Н.Н. Дыгало // Успехи физиологических наук.-2002.- Т.ЗЗ, №2.- С.30-40.

117. Шкурупий, В.А. Ультраструктура клеток печени при стрессе / В.А. Шкурупий. Новосибирск: Наука, 1989. - 143 с.

118. Юматов, Е.А. Эмоции в системной организации поведенческой активности. Системные механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу / Е.А. Юматов, Т.И. Белова, Л.С. Ульянинский и др. // Функциональные системы организма. М.: Медицина, 1987. - С. 245 - 293.

119. Юшков, Б.Г. Гликопротеины и гемопоэз / Б.Г. Юшков, Г.К. Попов, М.В. Северин и др. Екатеринбург: Уро РАН, 1994. - 263 с.

120. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10 - 22.

121. Aarons, R.D. Changes in the density of beta-adrenergic receptor in rat lymphocyte, heart and lung after chronic treatment with propranolol / R.D. Aarons, P.B. Molinoff// J. Pharmacol, exp. Ther. 1982. - Vol. 221. - P. 439 -441.

122. Ackerman, K.D. Noradrenergic sympathetic innervation of spleen and lymph nodes in relation to specific cellular compartments / K.D. Ackerman, S.Y. Felten, D.L. Belinger et al. // Progr. Immunol. 1986. - Vol. 6, № 4. - P. 588 - 600.

123. Archer, J. Test for emotionality in rats and mice: a review / J. Archer // Anim. Behav. 1973. - Vol. 21, № 1. - P. 205 - 235.

124. Armario, A. Chronical noise stress and insulin secretion in the male rats / A. Armario, J.M. Castelanos, J. Balash // Physiol, and Behav. 1985. - Vol. 34, № 4.-P. 359-361.

125. Bagdy, G.A. Serotonin agonists cause parallel activation of sympathoadrenal system and the hypothalamo-pituitary adrenocortical axis in conscious rats / G.A. Bagdy, D.A. Callogero, D. Murphy // Endocrinology. 1989. - Vol. 165. -P. 2664 - 2669.

126. Berridge, C.W. Effects of locus coeruleus inactivation on electroencephalographic activity in neocortex and hippocampus / C.W. Berridge, M.E. Page, RJ. Valentino et al. // Neuroscience. 1993. - Vol. 55, № 2.-P. 381-393.

127. Bishoric, N.H. Beta adrenergic receptors in lymphocyte subpopulation / N.H. Bishoric, H.J. Cohen, R.J. Leikowitch // Clin. Immunol. Immunopathol. -1983.- Vol. 26.-P. 1 -9.

128. Blalock, J. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine systems / J. Blalock, E. Smith // Fed. Proc. 1985. - Vol. 44, № l.-P. 108-111.

129. Blalock, J.E. A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine system / J.E. Blalock // Physiol. Rev. 1989. -Vol. 69.-P. 1-32.

130. Brodde, O.E. Molecular pharmacology of beta adrenoreceptors / O.E. Brodde // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. - Vol. 8. - P. S16 - S20.

131. Bruandet, N. Catecholamine activation in the vasomotor center on emergence from anesthesia: the effects of alpha2 agonists / N. Bruandet, N. Rentero, L. Debeer et al. // Anesth Analg. 1998. - Vol. 86, № 2. - P. 240-245.

132. Bylund, D.B. Alpha- and beta-adrenergic receptors: Ahlquist's landmark hypothesis of a single mediator with two receptors / D.B. Bylund, // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2007.- Vol. 293.- P. 1479-1481.

133. Byron, J.W. Evidence of beta adrenergic receptor initiating DNA synthesis stem cells / J.W. Byron // Exp. Cell. Res. 1972. - Vol. 72. - P. 228 - 232.

134. Calzada, C. Alpha- adrenoreceptor subtypes / C. Calzada, A. Artinano // Pharmacol Res.-200.- Vol.44, № 3,- P. 195-208.

135. Campbell, K.S. Further characterization of the beta-2-adrenoreceptor mediated enhacement of the murine primary antibody response in vitro /K.S. Campbell, V.M. Sander, A.E. Munson // Fed. Proc. 1985. - Vol. 44, № 5. - P. 1488.

136. Cannon, W.B. The wisdom of the body / W.B. Cannon. New York, 1932. -119 p.

137. Cividjian, A. Quintin Reduced blood pressure lability during emergence from anaesthesia in rats: a pilot study using clonidine / A. Cividjian, N. Rentero // Acta Anaesthesiol Scand. 2008. - Vol. 52, № 2. - P. 295-301.

138. Cuneo, R.C. Effects of alpha-2 adrenoreceptor blocked by yohimbine on the hormonal response to the hypoglymecal stress in normal mann / R.C. Cuneo, J.H. Livegey. M.G. Nicholis et al. // Hormone metab. res. 1989. - Vol. 21, № 1. -P. 33 -36.

139. Dallman, M.F. Corticosteroid feedback control of ACTH secretion effect of stress induced corticosteroid secretion on subsequent stress responses in the rats / M.F. Dallman, M.T. Jones // Endocrinology. 1973. - Vol. 92. - P. 1367 -1375.

140. Dolgushin, I.I. Newly described secretory product of neutrophils (neutrophilokin) as an inducer of acute phase response and immunostimulator in laboratory rodents / I.I. Dolgushin, O.L. Kolesnikov, I.A. Volchegorsky et al. //

141. Proceedings of the VHth Congress of the international society of animal clinical biochemistry. 2-6 July 1996, University of Glasgow, UK. Glasgow, 1996. - P. 92.

142. Dlusskaia, I.G. Adrenoreactivity as a criterion for the evaluation of some professionally important qualities of the human operator / I.G. Dlusskaia, I.M. Zhdan'ko, Iu.V. Bogdanov // Aviakosm Ekolog Med. 2002. - Vol. 36, № 5. -P. 12-18.

143. Duncombe, W.G. The colorimetric micro-determination of nonesterified fatty acids in plasma / W.G. Duncombe // Clin. Chim. Acta. 1964. - Vol. 9. -P. 122- 125.

144. Elenkov, I.I. The sympathetic nerve an integrative interface between two super systems: the brain and the immune system / I.I. Elenkov, R.L. Wilder, G.P. Chrousos et al. //Pharmacol. Rev.-2000.-Vol.52, №4.- P. 595-638.

145. Ernstrom, U. Effects of adrenergic alpha and beta receptor stimulation on the release of lymphocytes and granulocytes from the spleen / U. Emstrom, G. Sandberg // Scand J. Haematol. 1973. - Vol. 11, № 4. - P. 275 - 286.

146. Frankenhauser, M. Behavior and catecholamin release during stress / M.

147. Frankenhauser// Forvasmed. 1970. - Vol. 6. - P. 17 - 24.

148. Frazer, C.M. The structure of adrenergic and cholinergic neurotransmitter receptor/ C.M. Frazer, J.C. Venter // Neuroimmunomodulation. New York, 1985. - P. 82 -85.

149. Fukuhara, K. Effects of continuous and intermittent cold (SART) stress on sympathoadrenal system activity in rats / K. Fukuhara, R. Kvetnansky, V.K. Weise et al. // J Neuroendocrinol. 1996. - Vol. 8, № 1. - P. 65-72.

150. Fukuhara, K. Interrelations between sympathoadrenal system and hypothalamo-pituitary-adrenocortical/thyroid systems in rats exposed to cold stress / K. Fukuhara, R. Kvetnansky, G. Cizza et al. // J. Neuroendocrinol. -1996.-Vol. 8, №7.-P. 533-541.

151. Galant, S.P. Beta-adrenergic inhibition of human T-lymphocytes rosetes / S.P. Galant, R.A. Remo // J. Immunol. 1975. - Vol. 114, Pt. 2. - P. 67 - 75.

152. Garber, A.J. The role of adrenergic mechanisms in the substrate and hormonal response to insulin-induced hypoglycemia in man / A.J. Garber, P.E. Cryer, J.V. Santiagoet al. // J. Clin Invest. -1976.- Vol. 58, № l.-P. 7-15.

153. Gentili, F. Agonists and antagonists targeting the different alpha2-adrenoceptor subtypes / F. Gentili, M. Pigini, A. Piergentili et al. // Curr Top Med Chem. 2007. - Vol. 7, № 2. - P. 163-186.

154. Gentili, F. Alpha2-adrenoreceptors profile modulation. 4. From antagonist to agonist behavior / F. Gentili, C. Cardinaletti, C. Vesprini et al. // J. Med Chem. 2008. - Vol. 24, № 51(14). - P. 4289-4299.

155. Glavin, G. Stress and brain noradrenaline / G. Glavin // Neurosci. and biobehav. 1985. - Vol. 9, № 2. - P. 233 - 243.

156. Gray, T.S. Amigdala: role in autonomic and neuroendocrine response to stress / T.S. Gray // Stress, neuropeptides and systematic disease. New York, 1991.-P. 37- 53.

157. Grubb, M.C. Antagonist precipitated clonidine withdrawal in rat: effects on locus coeruleus neurons, sympathetic nerves and cardiovascular parameters /

158. M.C. Grubb, R.L. Stornetta, R. Pence et al. // J. Auton Nerv Syst. 1998. -Vol. 71, №2-3. -P. 85-95.

159. Haynes, J.M. Beta-adrenoceptor-mediated inhibition of alpha 1-adrenoceptor-mediated and field stimulation-induced contractile responses in the prostate of the guinea pig / J.M. Haynes, S.J. Hill // Br. J. Pharmacol. 1997. -Vol. 122, №6.-P. 1067-1074.

160. Hansen, R.G. A nephelometric meyhod for determination of glycogen / R.G. Hansen, W.J. Rutter, E.M. Craine // J. Biol. Chem. 1952. - Vol. 195, № 1. - P. 127- 132.

161. Harbuz, M.C. Stress and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Acute, chronical and immunological activation / M.C. Harbuz, S.L. Lightman // J. Endocrinol. 1992. - Vol. 134. - P. 327 - 333.

162. Harvey, S. Stress and adrenal function / S. Harvey, G. Philips, A. Rees et al. // J. Exp. Zool. 1984. - Vol. 232, № 2. - P. 633 - 645.

163. Herman, J.P. Ventral subiculum regulates hypothalamo-pituitary-adrenocortical and behavioural responses to cognitive stressors / J.P. Herman, C.M. Dolgas, S.L. Carlson // Neuroscience. 1998. - Vol. 86, № 2. - P. 449459.

164. Jedema, H.P. Cyronic cold exposure increase RGS7 expression / H.P. Jedema, S.J. Gold // Eur. J. Neuroscince.-2008.-Vol. 27, № 9.-P.2433-2443.

165. Jezova, D. Central corticotropin-releasing hormone receptors modulate hypothalamic-pituitary-adrenocortical and sympathoadrenal activity during stress / D. Jezova, T. Ochedalski, M. Glickman et al. // Neuroscience. 1999. -Vol. 94, №3.-P. 797-802.

166. Kelsen, S.G. IL-1 beta alters beta-adrenergic receptor adenylyl cyclase system function in human airway epithelial cells / S.G. Kelsen, O. Anakwe, M.O. Aksoy et al. // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273, № 3, Pt 1. - P. L694 -L700.

167. Kent, S. Sickness behavior as a new target for drug development / S. Kent, R.-M. Bluthe, K.W. Kelley et al. // TIOPS. 1992. - Vol. 13. - P. 24 - 28.

168. Kiss, A. Activity of the hypothalamic pituitary adrenal axis and sympathoadrenal system during food and water deprivation in the rat / A. Kiss, D. Jezova, G. Aguilera // Brain Res. 1994. - Vol. 663, № 1. - P. 84-92.

169. Kong, Y.H. Effect of beta3-adrenoreceptors agonist on beta3-arenoreceptors expression and myocyte apoptosis in a rat model of heart failure / Y.H. Kong, W.M. Li, Y. Tian // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue.-2004.- Vol. 16, № 3.-P. 142-147.

170. Konstandi, M. Stress-mediated modulation of B(alpha)P-induced hepatic CYP1A1: role of catecholamines / M. Konstandi, E.O. Johnson, M. Marselos et al. // Chem Biol Interact.- 2004.-Vol.147, № 1.-P.65-77.

171. Konstandi, M. Benzo(alpha)pyrene-induced up-regulation of CYP1A2 gene expression: role of adrenoceptor-linked signaling pathways / M. Konstandi, D. Kostakis, P. Harkitis et al. // Life Sci. 2006. - Vol. 79, № 4. - P. 331-341.

172. Konstandi, M. Predominant role of peripheral catecholamines in the stress-induced modulation of CYP1A2 inducibility by benzo(alpha)pyrene / M.

173. Konstandi, M.A. Lang, D. Kostakis et al. // Basic Clin Pharmacol Toxicol. -2008. Vol. 102, № 1. - P. 35-44.

174. Kuroshima, A. Cross adaptation between stress and cold in rats / A. Kuroshima, G. Habara, A. Uehara // Pflug. Arch. 1984. - Bd. 402. - P. S. 402 -408.

175. Kvetnansky, R. Adrenal and urenary catecholamines in rats during adaptation to repeated immobilization stress / R. Kvetnansky, G. Jukula // Endocrinol. 1970. - Vol. 87. - P. 738 - 745.

176. Landman, R. Changes of immunoregulatory cells induced by psychological and physical stress: relationship to plasma and catecholamines / R. Landman, F.B. Muller, Ch. Perani // Clin, and Exp. Immunol. 1988. - Vol. 58, № 1. - P. 127- 128.

177. Luecken, L.J. Evidence for the involvement of (3 adrenergic receptors in conditioned immunomodulation / L.J. Luecken, D.T. Lysle // J. Neuroimmunol. 1992. - Vol. 38, № 3. - P. 209 - 220.

178. Ma, S. Induction of FOS expression by acute immobilization stress is reduced in locus coeruleus and medial amygdala of Wistar-Kyoto rats compared to Sprague-Dawley rats / S. Ma, D.A. Morilak // Neuroscience. 2004. - Vol. 124, №4.-P. 963-972.

179. Ma, S. Norepinephrine release in medial amygdala facilitates activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in response to acute immobilisationstress / S. Ma, D.A.Morilak // J. Neuroendocrine»1. 2005. - Vol. 17, № 1. - P. 22-28.

180. Maroto, R. Alpha- and beta-adrenoceptor cross-talk in the regulation of glycogenolysis in dog and guinea-pig liver / R. Maroto, S. Calvo, C. Sancho et al. // Arch Int Pharmacodyn Ther. 1992. - Vol. 317. - P. 35-46.

181. Maroto, R. Functional involvement of alpha 1- and alpha 2-adrenoceptors in 86Rb efflux from liver slices and lipolysis in guinea-pig isolated adipocytes. / R. Maroto, J. Moratinos, C. Sancho // J. Auton Pharmacol. 1992. - Vol. 12, № 5. -P. 277-290.

182. Morilak, D.A. Role of brain norepinephrine in the behavioral response to stress / D.A. Morilak, G. Barrera, D.J. Echevarria et al. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005. - Vol. 29, № 8. - P. 12141224.

183. McCarty, R. The behavioral and biolegical aspects of stress / R. McCarty // Neurosci. and Biobehav. Rev. 1983. - Vol. 7, № 4. - P. 483 - 484.

184. McEwen, B. Stress, axe, hypotalamo-hypophis surrenalien et depression / B. McEwen, H. Vaundry // Concours med. 1993. - Vol. 115, № 7. - P. 538 - 539.

185. Michel, M.C. Classification of alpha 1- adrenoreceptor subtypes / M.C. Michel, B. Kenny, D.A. Schwinn // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.-1995.-Vol. 352, №1.- P. 1-10.

186. Mikulaj, L. Catecholamines and corticosteroids in acute and repeated stress / L. Mikulaj, R. Kvetnansky, R. Murgas // Catecholamines and stress / ed. by E. Usdin. Oxford; New York, Toronto, 1976. - P. 445 - 455.

187. Minami, M. Immobilization stress induces interleukin-1 beta mRNA in the rat hypothalamus / M. Minami, Y. Kuraishi, T. Yamaguchi et al. // Neurosci.1.tt.-1991.-Vol. 123.- P. 254-256.

188. Murizon, R. Serial stressors: prior exposure to a stressor modulates its later effectivness on gastric ulceration and cortisone release / R. Murizon, J.B. Overmeer, E.J. Skokglund // Behav. and Neurol. Biology. 1986. - Vol. 45. - P. 185 - 195.

189. Oluomi, A.O. Alpha-2 adrenoreceptor involvement in swim stress induced antinocipation in the mouse / A.O. Oluomi, S.L. Hart // J. Pharm. Pharmacol. -1990.-Vol. 42.-P. 778-784.

190. Palkovitz, M. Pain-induced c-fos expression in brain stem catecholaminergic cell groups / M. Palkovitz, J. Baffi, Sh. Dvory // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 313 -327.

191. Pardon, M.C. Chronic cold stress sensitizes brain noradrenergic reactivity and noradrenergic facilitation of the HPA stress response in Wistar Kyoto rats / M.C. Pardon, S. Ma, D.A. Morilak // Brain Res. 2003. - Vol. 971, № 1. - P. 55-65.

192. Pochet, R. Distribution of beta-2 adrenoreceptor on human lymphocyte subpopulation / R. Pochet, G. Delespesse, P.W. Gausset // Cell. Exp. Immunol. 1979.-Vol.38.-P. 578 - 584.

193. Saban, E.L. Catecholamines in stress: molecular mechanisms of gene expression / E.L. Saban // Endocrine regulations.-2007.- Vol.41.- P.61-73.

194. Schnee, P.M. Location and density of alpha- and beta-adrenoreceptor subtypes in myocardium after mechanical left ventricular unloading / P.M. Schnee, N. Shah, M. Bergheim et al. // J. Heart Lung Transplant. 2008. - Vol. 27, № 7. -P. 710-717.

195. Selye, H. Textbook of Endocrinology / H. Selye. Montreal, University of Montreal, 1947. - 268 p.

196. Severn, A. Regulation of tumor necrosis factor production by adrenaline and P-adrenergic agonists / A. Severn, N.T. Rapson, C.A. Hunter et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 148, № 11. - P. 3441 - 3445.

197. Singwald, N. Release of neurotransmitters in the locus coeruleus / N. Singwald, A. Philippu // Prog. Neurobiol.-1998.-Vol.56, №2.-P.237-267.

198. Song, C. Behavioral, neurochemical and immunological responses to CRF administration / C. Song, B. Earley, B.F. Leonard // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York: New York Academy of Sciences, 1995. -P. 55 -73.

199. Sosnovsky, A. Decreased platelet aggreability in rats after immobilization stress / A. Sosnovsky, A. Kubatiev // Stress Medicine. 1993. - Vol. 9. - P. 207 -214.

200. Soukers, S. Pathways of stress in the CNS / S. Soukers // Progr. Neuro. Pharmacol, and biol. Psychiatry. 1983. - Vol. 7, № 4 - 6. - P. 389 - 411.

201. Spangelo, B. Neuroendocrine and inflammatory control mechanisms of anterior pituitary function / B. Spangelo, B.Bond // J. Biochem. 1994. - Vol. 1813. - P. 312. - Suppl.

202. Sternberg, E.M. Emotions and disease: from balance of humors to balance of molecules / E.M. Sternberg // Nature Medicine. 1997. - Vol. 3, № 3. - P. 264 -267.

203. Stornetta, R.L. Atipamezole-precipitated clonidine withdrawal induces c-Fos expression in rat central nervous system / R.L. Stornetta, M.C. Grubb, P.G. Guyenet // Brain Res. 1997. - Vol. 764, № 1-2. - P. 81-92.

204. Stone, E.A. Adaptation to stress and brain noradrenergic receptors / E.A. Stone // Neurosci. and Biobehav. Rev. 1985. - Vol. 7, № 4. - P. 503 - 509.

205. Stratakis, C.A. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system / C.A. Stratakis, G.P. Chrousos // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York Academy of Sciences, New York, 1995. - P. 1 - 18.

206. Strom, G. The influence of anoxia on lactate utilization in man after prolonged muscular work / G. Strom // Acta physiol. Scand. 1949. - Vol. 17. -P. 440-451.

207. Syvalathy, E. Endocrine and immune adaptation to stress / E. Syvalathy // Ann. Clin. Res. 1987. - Vol. 15, № 2. - P. 70 - 77.

208. Szot, P. Alpha 1-adrenoreceptor in human hippocampus: binding and receptor subtype mRNA expression / P. Szot, S.S. White, J.l. Greenup et al. // Brain Res Mol Brain Res. 2005. - Vol. 139, № 2. - P. 367-371.

209. Subbarao, K.V. Effect of adrenergic agonists on glycogenolysis in primary cultures of astrocytes / K.V. Subbarao, L. Hertz // Brain Res. 1990. - Vol. 536, №1-2.-P. 220-226.

210. Tielder, F. CRF and catecholamines: their place in the central and peripheral regulation of stress response / F. Tielder, F. Berkenbosh // J. Endocrinol. 1986. -Vol. 119, №276. -P. 63 -75.

211. Torda, T. Qinacrine blocked desensitization stress to repeated injection of isoproterenol in rats / T. Torda, J. Yamaguchi, F. Hirata et al. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1981. - Vol. 216. - P. 334 - 338.

212. Vayssettes-Courchay, C. Effects of medullary alpha2-adrenoceptor blockadein the rat / C. Vayssettes-Courchay, F. Bouysset, A. Cordi et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 453, № 2-3. - P. 287-297.

213. Van Bockstaele, E.J. Topographic architecture of stress- related pathways targeting the noradrenergic locus coeruleus / E.J. Van Bockstaele, D. Bajic // Physiol.Behav.-2001.-Vol.73, №3.-P.273-283.

214. Vigac, M. Problems of definition of stress stimuls and specificity of stress response / M. Vigac // Stress. The role of catecholamines and other neurotransmitters. New York, 1984. - P. 27 - 35.

215. Vigas, M. Contribution to the understanding of the stress concept / M. Vigas // Catecholamines and stress: recent advances. New-York: Elsevier North Holland, 1980.-P. 575 -578.

216. Vranic, M. Catecholamine responses and their interactions with other glucoregulatory hormones / M. Vranic, C. Gauthier, D. Bilinski et al. // Am J Physiol. 1984. - Vol. 247, № 2 Pt. 1. - P. El45-156.

217. Wilmore, D.W. Catecholamines: mediator of the hypermetabolic response to thermal injuri / D.W. Wilmore, J.M. Long, M.C. Maj et al. // Ann. Surg. 1974. -Vol. 180, №4.-P. 653 - 668.

218. Yangihara, N. Stimulatory effect of IL-1((3) on cathecholamine secretion from cultured bovine adrenal medullary cells / N. Yangihara, K. Minami, F. Shirata // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - № 1. - P. 81 - 87.