Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Сравнительное изучение препаратов для терапии анкилостомидозов (экспериментальное исследование на модели - ниппостронгилезе белых мышей)

ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мохамед, Яхья Хатем

I. ВВЕДЕНИЕ.4.т.6.

П. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.?.

1. Характеристика препаратов, применяемых для терапии анкилостомидозов.

1.1. Нафтамон.?.7.1?.

1.2. Тиабендазол.

1.3. Левамизол.??.Т.?9.

1.4. Мебендазол.?9.7.??.

PQ ЧЧ

1.5. Пирантел (комбантрин) .Г.Т.т.

2. Экспериментальная модель анкилостомидозов на мелких лабораторных животных.

2.1. Систематическое положение и морфология ir. brasiliensis qп да

2.2. Биология N. brasiliensis.1.7.;,

2.3. Восприимчивость лабораторных животных к заражению

Ш. brasiliensis .19.7.И.

Ш. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Экспериментальное моделирование ниппостронгилеза

1.1. Методика культивирования личинок и.brasiliensis и поддержания модели.Тт.Т.,

1.2. Сохранение инвазионности личинок N.brasiliensis во внешней среде.V,

1.3. Динамика распределения N. brasiliensis в организме бект и ки лых крыс в различные сроки после заражения.V7.YT.

1.4. Динамика распределения N. brasiliensis в организме белых

КС CQ мышей в различные сроки после заражения.т.

1.5. Обсуждение результатов.^9.7.^,

2. Сравнительное изучение эффективности мебендазола, тиабендазола, левамизола и комбантрина при ниппострон-гилезе белых мышей

2.1. Материал и методика.

2.2. Сравнительная эффективность левамизола, тиабендазола, мебендазола и комбантрина при имагинальной стадии

N. braailiensis у белых мышей.

2.3. Сравнительная эффективность тиабендазола и комбантрина при действии на различные стадии N.brasileinsisy белых мышей.??.7.??.,

2.4. Сравнительная эффективность тиабендазола и комбантрина при различной интенсивности инвазии N. brasiliensis у белых мышей.

2.5. Влияние сопутствующих гельминтозов (гименолепидоза) на эффективность тиабендазола и комбантрина при экспериментальном ниппостронгилезе белых мышей.7.7?.,

2.6. Обсуждение результатов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Сравнительное изучение препаратов для терапии анкилостомидозов (экспериментальное исследование на модели - ниппостронгилезе белых мышей)"

Анкилостомидозы (анкилостомоз и некатороз) широко распространены в странах тропического и субтропического пояса: их ареал занимает 1/3 территории земного шара; ими поражена 1/4 населения Земли (Серия технических докладов ВОЗ, 1964). В пределах территории распространения анкилостомидозов проживает более половины населения нашей планеты и на долю анкилостомидозов падает 20% от числа всех гельминтозных инвазий у людей в мире.

Анкилостомидозы приводят к снижению трудоспособности пораженных ими людей и, в определенном проценте случаев, представляют угрозу их жизни, и ведут к существенным экономическим потерям.

По данным NeStoli (1962) ежедневная потеря крови у всех инвазированных анкилостомидозами в мире лиц, равна полному обескровливанию 1,5 млн.чел. По мнению этого автора "в настоящее время, наряду с малярией, анкилостомидозы остаются важнейшими паразитарными заболеваниями в мире".

Если добавить, что возбудитель анкилостомоза может жить в организме человека 4-5 лет, а некатороза - 10-15 лет, то понятно, какую важную проблему эти заболевания представляют для здравоохранения ряда стран мира.

В Ираке регистрируется только анкилостомоз. Несмотря на энергичные меры, предпринятые Ираком по ликвидации анкилостомоза, существенного снижения заболеваемости населения не было достигнуто (G.Norel Din,1958; К.Deneeke,1954; M.Bhatty, 1967).

Ареал инвазии в Ираке включает искусственно орошаемые земли вдоль рек Тигр, Ефрат и Шатт-эль-Араб (J.Watson, 1953). Отдельные случаи инвазии описаны также в северо-восточных районах Ирака. Очаги высокой пораженности (60-100% инвазированных) встречаются среди сельского населения мухафазатов Найнава, Богдада, Васита и Майсана (V~Bail#y,1955; V.Bailey,F.Khamis,1958; M.Bhatty,1967).

Из вышеизложенного ясно, насколько важна для здравоохранения Ирака борьба с анкилостомозом.

Дегельминтизация инвазированных людей является ведущим мероприятиям в системе борьбы с анкилостомозом. Для успешного проведения этого мероприятия решающую роль играет выбор наиболее эффективного и нетоксичного препарата, пригодного для массового лечения населения и разработка правильной тактики его назначения.

В настоящее время при лечении больных анкилостомозом используют тиабендазол, левамизол, мебендазол и комбантрин. Ранее широко используемый алкопар практически почти не применяют. По данным литературы, эффективность мебендазола при лечении больных анкилостомозом колеблется от 40 до 100% (T.Choiigsuphaoaisiddhi et al., 1978; D.Ricliard-Lenoble et al.,1981).

Эффективность тиабендазола составляет, в среднем, 70-80% (D. Huggins,1980), эффективность комбантрина - 70-100% (EZahedi et аЗ*,1980). J. Simwogerere(1974) рекомендует использовать комбантрин, как наилучшее средство для терапии анкилостомозов ,М. Saif et al. (1975), М. Kilpatrick et al. (1981) рекомендуют для этой цели левамизол.

В связи с тем, что данные литературы об эффективности основных нематоцидов при лечении больных анкилостомозом довольно разноречивы, мы провели сравнительное изучение эффективности 4-х вышеуказанных антигельминтиков: мебендазола, левамизола, тиабендазола и комбантрина на экспериментальной модели анкилостомидозов

- белых мышах, зараженных Nippostrongylus brasiliensis.

Только в условиях эксперимента при использовании единых методик и оценочных критериев можно наиболее достоверно охарактеризовать активность изучаемых соединений и в сравнительном опыте конкретно решить вопрос, какой из препаратов наиболее приемлем для массовой терапии анкилостомоза.

Цель и задачи исследования Целью запланированных исследований явилось:

1. Определение основных параметров воспроизведения экспериментальной модели анкилостомидозов на белых мышах, зараженных Nippostrongylus brasilinesis .

2. Изучение динамики распределения N. brasiliensis в органах экспериментальных животных.

3. Сравнительное изучение эффективности мебендазола, левамизола, тиабендазола и комбантрина на экспериментальной модели анкило-стомидозов- белых мышах, зараженных Н. brasiliensis .

4. Выявление среди изучаемых препаратов препарата с наиболее высоким химиотерапевтическим индексом.

5. Определение эффективности препаратов в зависимости от:

- величины дозы,

- сроков инвазии,

- интенсивности инвазии,

- наличия сопутствующих гельминтозов.

Научная новизна работы В предполагаемой работе впервые проведено сравнительное изучение эффективности мебендазола, тиабендазола, левамизола и комбантрина при ниппостронгилезе белых мышей (экспериментальная модель анкилостомидозов. Наиболее высокий химиотерапевтический индекс при экспериментальном ниппостронгилезе белых мышей установлен у комбантрина.

В целях изучения факторов, влияющих на эффективность терапии, определена эффективность препаратов в зависимости от величины дозы, сроков и интенсивности инвазии и наличия сопутствующих гельминтозов.

Впервые получены конкретные данные, подтверждающие, что в настоящее время для терапии анкилоетомидозов наилучшим препаратом является комбантрин.

П. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ I. Характеристика препаратов, применяемых для терапии анкило стомидо зов В настоящее время известно большое число препаратов, которые применяются при лечении нематодозов. В библиографии, выпущенной в 1965 году в Женеве Организацией Объединенных Наций, приведен перечень препаратов, которые испытывались при лечении анкилоетомидозов в период с 1920 по 1965 годы. К ним относятся: вещества группы пиперазина, хлороформ, дихлорофен, стифобен, салициловая кислота, прометазин, фенотиазин, папаин, фосфороргани-ческие соединения, перекись водорода, гексахлорциклогексенал, тимол и тимоловые соединения, трихлорэтилен, тиабендазол, эметин, глицерин, гептилрезорцин, диэтилкарбамазин, дихлорацетамидные соединения, дитиазанин, вещества растительной природы, гексилре-зорцин, тетрахлорэтилен, иодин, J3 -нафтол, акрифлавин, четырех-хлористый углерод, бефениум и его соединения, бром, fj-нафтол, хено-подиевое масло и некоторые другие.

В 60-е годы для терапии анкилоетомидозов широкое применение получил нафтамон (алкопар), который затем уступил место более эффективным и менее токсичным препаратам: мебендазолу, тиабендазо-лу, левамизолу и комбантрину (пирантел памоат). I.I. Нафтамон

Нафтамон (алкопар) представляет собой J3 -оксинафтоатбензил-диметил-2-феноксиэтилдиметил-бензиламмоний (бефиниум гидроксил-фтоат). Это кристаллический желтый порошок горького вкуса, без запаха, малорастворимый в воде, растворим при нагревании в ацетоне, спирте, нерастворим в эфире, бензоле, хлороформе. Температура плавления - 167-170°С. Структурная формула: О сн3

-och2-ch2-n- си сн3 ооо он

Впервые был предложен Е. Coop et al. в 1958 году под названием алкопар, в основном для терапии анкилостомидозов. В СССР препарат бьш ресинтезирован в ИМПиТМ им.Е.И.Марциновского в I960 году и получил название нафтамон.

Средняя смертельная доза нафтамона для белых мышей 2,5 г/кг массы тела В.И.Эндрюкайтис (1965).

При изучении токсических и фармакологических свойств нафтамона М.Н.Лебедева и Х.И.Сейфулла (1963) показали, что на центральную нервную систему этот препарат влияет только в дозах в 10 раз превышающих лечебную; нафтамон также снижает артериальное давление и может понижать тонус кишечника. Установлено, что нафтамон, введенный в дозах 0,05-0,25 г/кг массы тела, сохраняется в кишечнике крыс в течение 8-12 часов. Срок пребывания нафтамона в кишечнике не зависит от величины дозы, в связи с чем А.И.Кротов (1973) предложил дробное введение нафтамона, которое по экспериментальным данным более эффективно, чем одноразовое.

Влияние токсических доз нафтамона на лабораторных животных было изучено М.Н.Лебедевой и соавт. (1961,1963). Гибель животных наступала при явлениях одышки, резко выраженного угнетения центральной нервной системы уже к концу первых суток после введения токсических доз препарата. При гистологическом исследовании органов крыс, повторно получивших нафтамон в дозе 0,94 г/кг массы тела, в отдельных случаях была обнаружена зернистая дистрофия клеток печеночной ткани.

По данным R.Burrows (1958) в опытах in vitro алкопар в разведении 1:100 убивает анкилостом - через 15-20 минут, токсокар -через 60-75 минут и власоглавов - через 2-7 часов. Согласно экспериментальным данным А.И.Кротова и С.П.Федоровой (1961), алкопар проникает в тело аскарид через кутикулу и пищеварительный тракт и в концентрациях 1:250 - 1:500 г/мл вызывает у целых нематод длительную контрактуру, постепенно сменяющуюся полным расслаблением, которое сохраняется и после отмывания гельминтов. Авторы считают, что препарат влияет непосредственно на мышцы нематод.

Эффективность алкопара была проведена при ниппостронгилезе белых мышей (А.И.Кротов и соавт.,1966,1968; М.Х.Иргашева,1968). Она варьировала от 88,4 до 91,4$. М.Х.Иргашева (1968 ) изучала сравнительную эффективность тиабендазола и алкопара при ниппостронгилезе крыс и установила, что тиабендазол значительно менее токсичен и эффективнее алкопара.

Эффективность нафтамона в дозе 20 мг/кг при лечении собак и кошек, инвазированных Ancylostoma caninum составила 99,4$, R.Burrows (1958). Алкопар был испытан в ветеринарной практике в дозах 0,3-0,5 г/кг массы тела при гемонхозе и нематодирозе овец (Д.Н.Антипин, 1966), аскаридозе кур (А.Д.Лужков, 1966), хабертио-зе ягнят (Е.В.Филатов, 1965). Полное отсутствие эффективности получено при трихоцефалезе овец (А.Д.Нечиненный, 1966). Исследования на людях показали, что алкопар обладает довольно широким спектром антигельминтного действия.

Он проявляет эффект при анкилостомозе, некаторозе, трихо-стронгилидозах, аскаридозе и энтеробиозе (Г.Т.Линдтроп и соав., I960; А.И.Гринберг, 1963,1966; З.А.Житницкая, 1963; Г.А.Ахмедов, 1965; М.Х.Иргашева и соавт.,1970; L.Goodwin et al.,1958; H.Uaga-ty et al.,1959; H.Ahmad et al.,1959,1964; S.Hahn et al.,1960; H. Hsieh et al.,1960; W.Chinery et al.,1973; S.Chege et al.,1974? B.Seiiewirathe et al.,1975; J.Armstrong et al., 1975; J.Lim et al.,

1975; O.Kale, 1981), испытали алкопар на 239 больных трихостронгилидозами и анкилостомозом, в однократной суточной дозе (2,5 г основания бефенума), независимо от возраста и веса больных в течение 4 дней. Препарат был высоко эффективен при инвазии Ancylostoma duodenale и вызвал излечение 95,4% больных. При трихостронгилидозах полностью излечилось 82,6% больных. Назначенная доза хорошо переносилась детьми, взрослыми и беременными женщинами.

Э.А.Житницкая (1963) пролечила алкопаром в однократной суточной дозе 5 г больных анкилостомидозом, взрослых и детей старше 5 лет. Полностью излечилось 89,9-91,2% больных.

Однократное применение алкопара в дозе 5 г для лечения больных в очагах анкилостомидозов рекомендуют Э.А.Житницкая (1963);

J. Doby et al.(1963); C.Wang-Cheng-i et al.(1964).

Х.К.Камардинов и соавт. (1974) провели длительные наблюдения за больными анкилостомидозом, у которых в 83,2% случаев встречались также другие инвазии (трихоцефалез и аскаридоз). После лечения нафтамоном в дозе 5 г в течение 5 дней излечилось 84,3% больных, однако, у 15,9% в течение I года наблюдения имела место реинвазия.

Б.Р1апс11е(197з)пролечил алкопаром в суточной дозе 2,5 г в течение 3-х дней 60 детей больных анкилостомозом и некаторозом. Спустя 2 недели после лечения, яйца гельминтов отсутствовали в кале у 59 детей.

При одноразовом назначении препарата (2,5 г основания) G.Mutalik, R.Gulari (1972) наблюдали излечение лишь у 3-х из 23 больных анкилостомидозами.

Эффективность препарата при лечении больных трихоцефалезом при однократном и трехдневном назначении его в дозе 1,2-5 г/кг колеблется от 14 до 41,3% (Н.С.Зальнова и соавт., 1962; В.И.Эн-дрюкайтис и соавт., 1965,1966; Л.П.Мотыжева 1966; Т.Ф.Стромская и Т.В.Горелькова, 1967; Г.Т.Линдтроп и соавт., I960; М.Young et al.,

1 958; S.Hahn et al.,1960; H.Hsieh et al.,196o).

Рядом авторов показана высокая эффективность алкопара при аскаридозе (H.Hsieh et al., I960 ; Г.Т.Линдтроп и соавт., I960; Г.А.Ахмедов, 1965; О.Kale, 1981).

По данным Г.В.Хорава (1962), препарат действует и на молочных нематод.

Из побочных явлений при применении нафтамона отмечались: рвота, тошнота, головокружение, головные боли, боли в области живота, сердцебиение, слабость (Э.А.Житницкая, 1963; А.И.Гринберг, 1966; О.П.Зенайшвили и соавт., 1964; Г.А.Ахмедов, 1965; R.Cavier, E.Bellon,1960; J.Doby et al.,1963; J. Deme, A.Sagnet,1961,1962; M.Yokogawa et al.,1962; H.Ahmad et al.,1959; 0.Kale,1981).

По данным J.Simwogerere (1974) при лечении детей больных анкилостомозом алкопар значительно уступает в эффективности и переносимости комбантрину. Такого же мнения придерживаются S.Hassif, W.Bell(l974); S.Chege et al. (1974), проводившие сравнительное изучение эффективности алкопара, комбантрина и пиперази-на фосфата у больных с A.duodenale и Trichostrongylus sp. По их данным наиболее эффективным препаратом у больных с a. duode-nale и Trichostrongylus sp. оказался комбантрин. Его эффективность при этих инвазиях составила 88,7%, а эффективность алкопара не превышала 50,5%

1.2 Тиабендазол

Тиабендазол представляет собой 2-(4-тиазолил)-бензимидазол. Молекулярный вес - 201,3. Это белый кристаллический порошок без запаха и вкуса; плохо растворим в воде, лучше растворяется в 0,5% растворе соляной кислоты, умеренно растворим в спирте, ацетоне, диоксане. Устойчив при хранении. Температура плавления 298-299°С.

Имеет следующую структурную формулу: и

E.Brown et al.( 1961 впервые сообщили о высокой эффективности тиабендазола и его производных при ряде нематодозов домашних животных. В СССР тиабендазол ресинтезирован М.О.Колосовой и О.Н. Гейн (1965) в Институте медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского Минздрава СССР.

Согласно А.И.Кротову и соавт.,(1968) ы>^0 тиабендазола для белых мышей равна 3,1 г/кг массы тела.

Вопросам токсичности препарата посвящены работы H.Robinson et al.(1965); A.Cuckler et al.(1965); D.Polin et al. (1966). и другие. Отмечено, что при парентеральном введении токсичность препарата проявляется в гораздо большей степени, чем при введении его внутрь.

Токсические свойства тиабендазола проявлялись в отставании животных в весе, потере чувствительности, задержке роста, появлении беспокойства, атаксии.

O.Stone et а1.(19б5)» в опытах in vitro показали активность тиабендазола по отношению к личинкам Ancyiostoma duodena-1е первых двух стадий развития. На третью стадию развития препарат оказал влияние только через 72 часа после пребывания личинок в кишечнике. Исследования А.И.Кротова и соавт., (1968); А.Шедивцовой (1976) показали высокую эффективность препарата при экспериментальном ниппостронгилезе белых мышей и крыс. При нип-постронгилезе белых мышей эффективность тиабендазола, введенного однократно в дозе 0,1 г/кг массы тела, равна 95,7%, а в дозах 0,2 - 0,4 г/кг - 98,2 - 98,5%.

В опытах Т.К.Коноплевой (1968) тиабендазол оказался совершенно неэффективным на мышах, зараженных Triotocephalus muris.

По данным A.Dafaiia (1972) препарат в дозе 0,5 мг, вводимой мышам в течение 3-х дней внутрибрюшинно,не оказывал существенного влияния и на личинок Toxocara canis.

Тиабендазол высокоэффективен при трихинеллезе, особенно при кишечной стадии заболевания ( W.Cambell,l96l; w.Campbell,A.Cuck-ler,1962,1964И 966; J.Luengo et al.,1966).

По данным W.Kociecka (1971) , тиабендазол приводил к уменьшению числа мышечных личинок трихинелл у белых мышей и крыс. Однако на инкапсулированных личинок трихинелл он не оказал действия ( J. Luengo et al.,1966).

Тиабендазол в дозе 0,05-0,1 г/кг массы тела, вводимой в течение нескольких дней, эффективен в отношении кишечной и миграционной стадий трихинелл и предупреждает инвазию у белых крыс.

При введении той же дозы препарата в течение 2-х недель инвазии обнаружено уменьшение количества личинок трихинелл в мышцах на 83%. ( А.Е.Фрольцова и соавт., 1966; Н.Н.Озерецковская и соавт., 1969, 1971).

A. Martinez (1965) показал высокий эффект тиабендазола в дозе 250 мг/кг при кишечной стадии трихинеллеза крыс. При миграционной стадии он действовал слабее и влияние его было обратно пропорционально возрасту личинок.

Тиабендазол обладает высокой антигельминтной активностью при нематодозах домашних животных и домашних птиц ( W.Campbell, A.Cuckler,1962,1966; G.Kelley,1962; A.Cuckler,1961; D.Polin et al.,1966; J.Drudge,E. Lyons,1969).

Он широко применяется в ветеринарной практике при стронгилятозах, трихонематодозах и оксиурозе лошадей, при стронгилятозах и трихо-стронгилятозах крупного рогатого скота, овец и свиней. Домашние животные хорошо переносят длительное лечение тиабендазолом (н. Robinson et al.,1965; A.Cuckler et al.,1965).

У людей тиабендазол эффективен при анкилостомидозах (особенно некаторозе), стронгилоидозе, аскаридозе и мало эффективен при трихоцефалезе. Обычно его назначают в дозе 25 мг/кг массы тела два раза в течение 1-3 дней (М.Х.Иргашева с соавт., 1970; Н.Н.Озе-рецковская и соавт., 1971; В.И.Гладенко и Р.Г.Лукшина, 1972; а. Cuckler,196l; K.Franz et al.,1965;W.Huang,H. Brown,1963; (D.Papa-sarathorn et al.,1964; R.Morgah,H.Mass,1964; O.Stone,J.Mullins, 1 963,1964,1965; B.Vakil et. al.,1965; C.Vermeil et al.,1965; V. Hieto et al.,1965;E.Atra et al.,1965; E.Kotther et al.,1965; R. Rotero,1965; E.Salem et al.,1966; D.Krishna,S. Raman,1966; E.Assha-uer, W.Mohr,1966; R.Katz,R.Hodd,1966;E.Bucken,1970; M.Gentillini et al.,1971; D.Huggins,1980; E.Asshauer, W.Mohr,1971; G.Arguedas et al.,1975; D.Grove, 1982).

Н.С.Клейн и Н.Н.Озерецковская (1973) испытали тиабендазол на больных трихинеллезом. Курсовая доза препарата 7,5 г/кг привела к полному излечению всех больных, однако, авторы предупреждают, что лечение тиабендазолом вызывает аллергические явления, которые проходят лишь через 2-6 месяцев.

Тиабендазолом успешно лечат кожные сыпи, вызванные Larva migrans (R. Katz, R. Hood,1966; J.Capusan et al.,1971; W. Cambell 1971; J.Goldsmid et al.,1977), применяли 2% тиабендазол, растворенный в 90% диметилсульфоксиде, который способствует всасыванию тиабендазола. Из 35 пациентов полностью излечилось 25. Авторы отмечают, что при местном применении тиабендазол несколько более эффективен, чем при назначении внутрь. При этом наблюдались лишь незначительные побочные явления.

Н.Н.Озерецковская и соавт.(1971) излечили 2-х больных линейным дерматитом, применив препарат в дозе 25 мг/кг в сутки в течение 3-х дней.

По данным большинства авторов тиабендазол хорошо переносится людьми в лечебных дозах от 40 до 70 мг/кг массы тела в сутки при назначении в течение 2-5 дней подряд ( W.Huang, н. Brown,1963; Е. Asshauer, W.Mohr,1966; D.Grove, 1982).

Тиабендазол рекомендуют назначать по 25 мг/кг веса в течение 2-5 дней подряд в зависимости от характера заболевания. Побочные явления, наблюдаемые при лечении тиабендазолом, являются кратковременными и быстро проходят после курса лечения. К ним относятся следующие: отсутствие аппетита, тошнота,рвота, боли в области кивота, запор, головокружение, головные боли, сонливость ( D.Salun-ке et al.,1964; E.Bucken, 1970). Однако, R.Jalota, J.

Preston (1974) сообщают о сильнейших побочных явлениях у 32-летней женщины после приема тиабендазола. Они проявились в рвоте, интенсивном зуде и генерализованной сыпи. Это первое сообщение о гиперчувствительности к тиабендазолу. Тиабендазол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится почками. Он не влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание. Побочные явления связаны с его влиянием на центральную нервную систему.

В связи с широким спектром действия тиабендазола начались активные поиски новых соединений среди производных группы бензи-мидазола, которые привели к синтезу ряда антигельминтиков, в том числе - мебендазола и левамизола.

1.3 Левамизол

Левамизол - хлористоводородный 1-/-/-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазо-/2,1/-тиазол/ CjjHjg NgS-HGI/. Левамизол представляет собой кристаллический или аморфный порошок белого цвета, хорошо (свыше 10%) растворим в воде. В метаноле растворяется, но в большинстве органических растворителях малорастворим.

Средняя смертельная доза левамизола для белых мышей равна

0,285 г/кг массы тела ( Janssen PJhaxmaceutica Research Laborato-ria,1970).

В опытах in vitro , в малых дозах, левамизол усиливает фагоцитоз, увеличивает количество АТФ и лактазы, угнетает цитохро-моксидазу лейкоцитов. Левамизол влияет на механизм регуляции уровня глюкозы в крови и комплекс, включающий неорганический фосфат ( R. Olinescu et al.,1979).

Экспериментальное и клиническое испытание показало высокую эффективность левамизола при кишечных и легочных нематодозах. P. Ktthler, R.Bachman (1978) установили, что левамизол путем подавления энзимов угнетает активность различных митохондриальных HADE оксидирующих систем, включая Жабн - оксидазу, KADH фумарат и nadh - цитохром-С редуктазу. Роль фумаратзависимых систем в энергетическом метаболизме гельминтов жизненно важна и имеет значение для направленного химиотерапевтического воздействия.

В опытах i11 vitro показано, что левамизол в разведении

1:50 убивал в течение 60 секунд личинок Strongylaides stercorals (C.Persaud, L.Grant,1972).

Высокая эффективность левамизола подтверждена многочисленными экспериментами, проведенными на различных животных. L.Cruthers et al- (1978) получили 100% эффект при лечении левамизолом цыплят, экспериментально зараженных Ascaridia galli; Hetera-kis gallinae u Capillaria obsignata.

E. Bennett et aL»( 1978) испытали антигельминтное действие левамизола на тетратиридий у экспериментально зараженных мышей :М.е&0-cestoides corti. Препарат оказался неэффективным при этом гельминтозе. j.Comley (1978) пролечил мышей, естественно инвазированных Aspicularis tetraptera. и Syphacia spp. левамизолом и мебендазолом и показал, что левамизол действует быстрее на нематод, чем мебендазол.

Этот антигельминтик оказался эффективным при филяриатозах (G. Tulloch, R.Anderson,1971J V.Zaman, P. Natarajan,1973).

При трихостронгилядозах овец при внутримышечном введении в дозе 5 мг/кг массы тела, при введении в рубец в дозе 7,5 мг/кг и при введении через рот в дозе 8-12 мг/кг его эффективность была около 100% СМ. Colglazier et al.,1971а,1971Ъ; R.Reinecke et al., 1971; L. Schmeid et al., 1971). У телят в дозе 8-12 мг/кг массы тела при стронгилидозах эффективность левамизола была в пределах 71-100% (p.presidente et al.,1971). Он также высокоэффективен при нематодозах легких у свиней при диктиокаулезе у телят (D. Ferguson, 1971), при токсокарозе и ангиостронгилезе у собак (М. Panichi, T.Balbo, 1970).

J.Guilhon et al.(1970)j T.Craig et al.(1980) пролечили левамизолом естественно зараженных Ihysanosoma actiniodes и экспериментально зараженных Haemonchus contoetus ягнят и наблюдали уменьшение числа H.contortus на 98%.

A.Broome et а1.(1974) ПРИ лечении левамизолом телят, пораженных диктиокаулезом, получили эффективность 97,4-98,1%. J.Turton (1974) получил 100% эффективность при трихостронгилезе.

G. Oakley (1979 );Л.М.Попова и соавторы (1975) при лечении левамизолом свиней получили 100% эффект при аскаридозе, 92,8%-й эффект при эзофаготомозе и 97,2%-й эффект при метастронгилезе.

D.Ferguson,R.White (1975) наблюдали 100%-й эффект при лечении левамизолом трихоцефалеза и метастронгилеза свиней.

E.Kutzer (197S) изучал эффективность левамизола при метастронгилезе, аскаридозе, глобоцефалезе, ртихурозе диких кабанов в условиях заповедника. Лечебно-кормовая смесь с левамизолом обеспечила высокий лечебный эффект(H.Hagaty et al.,1978; M.Moens et al.,1978; M.Miller et al.,1978).

По данным j.Turton (1975) эффективность левамизола при лечении овец и крупного рогатого скота составила при остертагио-зе 96-97%, трихостронгилезе - 89,5-99%, гемонхозе - 98,1%, дик-тиокаулезе - 88,6% и 100% при эзофагостомозе.

M.Colglazier (1975) при лечении левамизолом 300 индюшат получил 99%-й эффект против аекаридий, 100%-й эффект против ге-терокисов и 72%-й эффект против копиллярий. p. Matos et а1.(197б) при лечении левамизолом лошадей, пораженных цитостомозом, стронгилоидозом, оксиурозом, стронгиле-зом получил эффект - 42%, 100%, 49%, 99%, соответственно.

А.Шедивцева (1976 а,б) испытала левамизол при миграционной стадии Nippostrongylus brasiliensis u Ascaris suum у белых мышей. Интенсэффективность препарата была близка к 100%.

У людей спектр действия левамизола более ограничен, чем у животных, так как в медицинской практике он применяется в более низких дозах, в связи с относительно выраженной токсичностью.

N. Lionel et al. (1969) назначали левамизол детям до 3 лет по 40 мг, детям в возрасте 3-9 лет - по 60 мг и детям старше 9 лет - по 80 мг, однократно. Из III детей излечилось от аскаридоза 92%. Побочные явления были, как правило, незначительные, однако у одного ребенка через 10 часов после приема препарата наблюдались конвульсии.

D.Huggins (1971) назначал левамизол больным аскаридозом в однократной дозе 150 мг и получил излечение у 92,3% больных. По его данным, побочные явления были незначительными.

S.Hall et al.(1970) применили левамизол в дозе 3 мг/кг массы тела. Эффективность его при аскаридозе у различных групп больных колебалась от 77 до 95%. Автор не наблюдал у больных изменений в картине крови и функции печени.

При лечении левамизолом в дозе 120-150 мг больных аскаридозом эффективность препарата колебалась от 60% до 100% (j.scherb, 1969i D.Huggins, 1971; S.Hall et al.,1970; A.Tie et al.,1971; F.Gatti et al.,1972; M.Miller,1980; M.Jancloes et al.,1979).

D. Thienpont et al.(1970) сообщают, что при назначении 2,5 мг/кг левамизола излечилось 90% больных аскаридозом и около 80% больных анкилостомидозом.

При трихоцефалезе и энтеробиозе препарат был неэффективен. Побочные явления не отмечены.

G.Al.Saffar et al.(1971)давали однократно и двукратно по 5 мг/кг левамизола больным анкилостомозом и получили 100% эффект. Они отмечали незначительные побочные явления в виде тошноты, желудочных болей, поноса, головной боли. Со стороны крови заметных изменений не было, но отмечено увеличение % глобулина и уменьшение альбумина в сыворотке крови. По данным M.Gentilli-ni et al. (1970), в дозе по 3-7 мг/кг 2 дня подряд препарат наиболее эффективен при аскаридозе, менее эффективен при анкилостомозе, слабо эффективен при стронгилоидозе и совершенно неэффективен при филяриатозах.

Ряд авторов указывают на хорошую переносимость левамизола и его высокую эффективность при аскаридозе и несколько меньшую при анкилостомидозах (Н.Н.Плотников с соавт., 1976; J.Scherb, 1969; D.Huggins,1971; S.Hall et al.,1970; A.Tie et al.,1971; P. Gatti et al., 1972; A.Lucas, S.Oduntan, 1972).

Н.Н.Плотников и соавт. (1976) на основании клинических данных считают, что левамизол можно рекомендовать для индивидуального и массового лечения аскаридоза. Лечение аскаридоза левами-золом, по их данным, характеризуется высокой эффективностью, простотой методики и хорошей переносимостью.

Высокую эффективность при лечении больных с сочетанной ин~ вазией аскаридоз + анкилостомоз или трихостронгилез получили J. Farahmandian et al.(1977).

На основании данных, полученных при лечении больных аскаридозом при массовой дегельминтизации однократным назначением левамизола в дозе 2,5 мг/кг без ограничения в режиме питания, В.А. Астварцатрян и соавт. (1978) считают левамизол средством выбора при лечении аскаридоза.

M.Jancloes et al. (1979) рекомендуют массовое лечение аскаридоза у людей однократными дозами левамизола по 2,5 мг/кг и считают, что этот препарат высокоэффективен при аскаридозе и совсем неэффективен при анкилостомозе и трихоцефалезе.

Хороший эффект с минимальными побочными действиями был получен J. Prod. Eon et al. (1979) при лечении левамизолом в сочетании с диэтилкарбамазином больных онхоцеркозом.

Помимо антигельминтных свойств у левамизола выявлено неспецифическое действие на сопротивляемость организма, свойственное ряду производных бензимидазола (М.А.Разин, 1967). Профилактическое действие левамизола, наряду с дибазолом, установили А.И. Кротов с соавт. (1975) при заражении белых мышей гименолепидо-зом. По данным этих авторов, левамизол и дибазол, введенный до заражения, снижают восприимчивость мышей к Hymenlepis nana на 44-40%, что может быть связано с действием препаратов на повышение сопротивляемости организма хозяина.

J.Niedworok et al. (1980); В.Г.Фомина с соавт. (1980) подтверждают наблюдения об иммунорегуляторной активности левамизола.

1.4. Мебендазол

Мебендазол представляет собой метил- 5/6/-бензоил-2-бензи-мидазолил-карбамат (CjgHjg11 3O3). Молекулярный вес его равен 295,29. Мебендазол имеет следующую структурную форцулу: fVU О

II с-г 1—* о

I * н

- мебендазол впервые описали D.Banerjee, A. Mandol, O.Prakash (1971).

- это аморфный порошок белого или слабо желтого цвета, который плавится с разложением при температуре не менее 280°С, практически нерастворим в воде, свободно растворяется в муравьиной кислоте, слабо растворим в диметилсульфиде и в большинстве других органических растворителях. Он не гигроскопичен и устойчив на воздухе (J. Brugmans et al.,1971).

Изучение фармакологических и токсических свойств мебенда-зола показало, что препарат малотоксичен и хорошо переносится экспериментальными животными, ld ^ мебендазола для белых мышей и крыс при пероральном введении по данным различных авторов имеет следующие величины: 1240 мг/кг (j. Brugmans et al.,1971; R.Mars-boom, 1973); 2250 мг/кг (М.Н.Лебедева с соавт., 1974);

4910 мг/кг (А.И.Черняева, 1975). При интраперитонеальном введении Ы> p.Q препарата для белых мышей составила 4650 мг/кг (А.И.Кротов с соавт., 1977). Для морских свинок 1280 мг/кг, для кроликов, собак и кошек 640 мг/кг (J.Brugmans et al.,1971; R.Marsboom, 1973).

He исключено, что существенное влияние на токсичность препарата оказывает степень его измельчения.

В хроническом опыте при добавлении мебендазола в корм крысам в течение 13 недель по 40мг на 100 г пищи наблюдалась гибель 20% самцов. При увеличении дозы препарата до 160 мг на 100 г пищи гибель самцов возросла до 40%, а самок - до 70%. Токсические дозы препарата у самцов крыс вызывали дегенерацию семенных канальцев и угнетение сперматогенеза. При этом изменения со стороны форменных элементов крови, состава сыворотки крови и мочи были выражены незначительно. У собак, получавших мебендазол в течение 13 недель в суточной дозе 10 и 40 мг/кг, патологических изменений в органах не обнаружено. Опыты на других видах животных: овцах, свиньях, коровах, лошадях показали, что мебендазол в дозах, превышающих лечебные в 32-34 раза, не оказывает значительного токсического действия (R.Marsboom,l973).

По данным М.Н.Лебедевой с соавт. (1974), мебендазол в суточной дозе 250 мг/кг при введении в течение 10-20 дней вызывал 100% гибель белых крыс при явлениях тяжелой диарреи и значительной лейкопении. При этом гибель крыс отмечалась уже после 3-х первых введений препарата. По данным А.И.Кротова с соавт. (1977), белые мыши и хлопковые крысы хорошо переносили длительное введение мебендазола (в течение 45-60 дней) в дозе по 25 мг/кг в сутки.

Специальные исследования по изучению мутагенных тестов мебендазола у мышей (A. Leonard et al.,1974) позволили установить, что мебендазол в однократных дозах 640 мг/кг не вызывает доминантную летальность у половых клеток мшей самцов. По мнению авторов, полученные ими результаты не исключают возможность проявления генетических эффектов другой природы. Изучение эмбриоток-сического и тератогенного действия препарата у крыс показало, что мебендазол не влияет на детородную способность самок. Он также не влияет на плод при введении грызунам во время последней трети беременности, при введении в более ранние сроки органогенеза отмечались аномалии в развитии ребер и хвоста плода. У собак, овец и лошадей не отмечено эмбриотоксического действия мебендазола при дозе 20 мг/кг веса тела.

Изучение всасывания и выведения мебендазола провели j.Brug-mans et al. (1971). У трех взрослых добровольцев большая

часть мебендазола, меченного С^ и назначаемого внутрь в дозе 0,1 мг/кг веса тела, выделялась с фекалиями в пределах 24-48 часов после приема, в основном, в неизменном виде, и лишь незначительная часть препарата - в виде декарбюксилированного производного. Общая радиоактивность крови была слишком низкой для количественного определения, что свидетельствует о крайне незначительной всасываемости препарата. Максимальная концентрация препарата в плазме отмечалась через 2-4 часа после приема, с мочей выделялось около 5-10% от принятой дозы. Аналогичные закономерности были отмечены у крыс: основная часть препарата (80%) была обнаружена в неизменном виде в желудочно-кишечном тракте и фекалиях, не более 4% от принятой дозы препарата обнаруживалось в печени, и не более 1,2% от принятой дозы - в легких, почках и половых железах.

Экспериментальное и клиническое испытание мебендазола показало высокую эффективность препарата при различных гельминтозах, особенно при нематодозах.

Действие мебендазола на нематод связывают с ингибированием поглощения глюкозы, ведущим к истощению запасов гликогена и понижению образования АТш, что существенно отражается на жизнеспособности и размножении гельминтов (Н. Bossche van, 1972; H.Bossche van, S. Nollin, 1973). Считают, что мебендазол, нарушая энергетический обмен у аскарид, влияет на способность клеток их кишечника всасывать вещества с низким молекулярным весом, в частности, аминокислоты и пальмитиновую кислоту (h.Bossche van, S.Hollin, 1973). Нарушение углеводного обмена у нематод Syngamus trachea и у личинок Trichinella spiralis отмечено in vivo после введения мышам мебендазола с кормом.

По данным H.Bossche van, S.Nollin (1973) мебендазол in vitro подавляет потребление и транспорт глюкозы личинками Trichine11а spiralis.

Морфологические изменения у Ascaris suum u Trichinella spiralis после применения мебендазола проявляются в дегенерации клеток кишки. Отмечено обездвиживание субклеточных органелл и дегенерация цитоплазмы, ведущие к нарушению пищеварения и абсорбции питательных веществ, а затем к перевариванию клеток (M.Borgers, S.De Hollin, 1975; M.Borgers et al.,1975 a, 1975 b).

Мебендазол испытан при экспериментальных и спонтанных инвазиях У грызунов и других животных (Н. Bossche van,1972; J. Goldsmid, 1974). Он эффективен при большинстве нематодозов и цестодозов желудочно-кишечного тракта, а также при ларвальных нематодозах и цестодозах.

На белых мышах и крысах, зараженных Syphacia obverlata установлена 100% эффективность препарата при трехкратном введении его в дозе 10-12 мг/кг (J. Brugmans et al.,1971).

На белых мышах и крысах, зараженных ниппостронгилезом, также показана высокая эффективность препарата (j. Kelly et al., 1975; А.И.Черняева, 1975; А.Шедивцева, 1976). v. Duncombe et al.

1977) доказали при ниппостронгилезе белых крыс, что эффективность мебендазола значительно снижается при содержании животных на диете, бедной белком и железом.

При трихоцефалезе белых мышей эффективность мебендазола составила 100% (А.И.Черняева, 1975).

При лечении гельминтозов у других видов животных также от- . мечена высокая эффективность мебендазола. v. Grevel et al. (1973); G.Chaia et al. (1973) пролечили собак мебендазолом по 40 или 100 мг в день в течение 5 дней. Собаки полностью освободились от Ancylostoma caninum, Triotocephalus valvus, Toxocara canis. Эффективность препарата при инвазии Mesocestoides corti составила 46%, а при инвазии Echinococcus granulosus - 54%.

S.Varga et а1.(1975) пролечили мебендазолом овец, зараженных стронгилоидозом, и получили при этом 100% эффект.

У лошадей при стронгилятозах и параскаридозе мебендазол в дозах 5-13 мг/кг оказывает эффект в пределах 98-100%(е.Saupe, K.Nitz,1972; D.Walker et al.,1972; D.Bennett,1973).

J. Goldsmid (1 974) получил 100% эффект при лечении павианов, пораженных Strongyliodes fulleborni, Oesophagostomum bi-furcatum, Strongyloides pigmentatus, Physaloptera sp.

Установлена высокая эффективность мебендазола в отношении личинок различных видов нематод (S. De Uollin et al.,1973; А.Шедивцева, 1976).

Э.В.Переверзева (1979) показала, что мебендазол эффективен при всех стадиях развития Triciaineila spiralis. Эффективность мебендазола при кишечной стадии составила 67%, а при мышечной - 95%.

Для разработки химиотерапии тяжелейших гельминтозов человека - альвеококкоза и эхинококкоза принципиально важное значение имеет серия отечественных и ряд зарубежных работ по изучению действия мебендазола на ларвоцисты Е. granulosus u Alveococcus multilocularis у белых мышей. А.И.Кротовым с соавт. (1977) установлена высокая эффективность мебендазола при экспериментальном альвеококкозе белых мышей и хлопковых крыс. Мебендазол в общей дозе, равной 1/5 LD qq тормозил развитие ларвоцист аль-веококка у белых мышей на 91%. А.И.Кротов с соавт. (1977) показали, что влияние мебендазола на развитие ларвоцист альвеококка связано со стадией развития ларвоцист, препарат наиболее эффективен при введении белым мышам в ранние сроки после заражения. Мебендазол угнетает развитие паренхимного слоя ларвоцист и вызывает гибель большинства протосколексов. Одновременно наблюдается стимуляция формирования соединительнотканной капсулы

А.И.Кротов с соавт., 1977). Губительное действие мебендазола на ларвоцист A. multilocuiaris у белых мышей и хлопковых крыс установили W. Campbell et al. (1974,1975). Наибольшая эффективность отмечена при интраперитонеальном введении препарата в виде трехкратных инъекций в дозе 75-150 мг/кг или однократно 300-450 мг/кг (А.И.Кротов с соавт., 1977). По данным J.Eckert, j.Pohlenz (1976) , при интраперитонеальном введении мебендазола по указанному выше методу все экспериментальные мыши и песчанки пали. Мебендазол, вводимый вместе с пищей в течение 10-20 дней в общей дозе 660-2120 мг/кг, вызывал убыль в весе ларвоцист на 61-89%. Гистологическое изучение и опыты по пересадке ларвоцист показали, что у большинства леченных животных личиночная ткань оставалась жизнеспособной.

При эхинококкозе белых мышей высокая эффективность мебендазола была установлена D. Heath, R. Chevis (1974).

Установлено губительное действие мебендазола на личинок других видов цестод: на цистицерки Taenia taeniaformis (М. Вог-gers et al.,1975), Taenia pisiformis u Mesoeestoid.es corti у белых мышей (W. Campbell et al.,1975; D.Heath et al.,1975; J.Eckert, J. Pohlenz, 1976).

Изучению иммунологического действия мебендазола при гельмин-тозах посвящена работа Е.С.Лейкиной и Г.А.Большаковой (1977). Авторами установлено некоторое снижение продукции гуморальных антител после введения мебендазола в течение 20 дней в дозе 25 мг/кг белым мышам зараженным альвеококкозом.

По данным А.И.Кротова с соавт. (1977) шестикратное введение мебендазола в дозе 5 мг/кг за 5 суток до заражения белых мышей яйцами Hymenolepis nana на 47 и 46% снижало интенсивность инвазии.

Эффективность мебендазола при различных гельминтозах у лю~ дей, в основном, изучена на больных с полиинвазиями.

При энтеробиозе детальное изучение эффективности препарата провели J. Brugmans et а1.(1971). Была показана зависимость эффективности лечения больных от величины однократной терапевтической дозы. Контрольное обследование проводили спустя 2 недели после окончания лечения. Авторы установили, что 100% эффективность мебендазола достигается при однократном назначении препарата в суточной дозе 100 мг. Аналогичные результаты получены Е. Fierlafijn (1971,1973); A. Lengyel et al.(1970).

Не отмечено существенной разницы в эффективности мебендазола при применении его для лечения отдельных гельминтозов или сочетания их с другими гельминтозами.

При аскаридозе и при сочетании его с другими инвазиями высокая эффективность (98-100%) достигается при дробном назначении препарата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней (Н.А.Благов С соавт., 1978; G.Chaia et al.,1973; A.Chavarria et al.,1973; D.De Souza et al.,1973; F.Partono et al.,1974; P.Gatti,1971; B.Seo et al.,1978; H.Feldmeier et al.,1982). При однократном назначении препарата в суточной дозе 200 мг при такой же продолжительности лечения эффективность лечения снижалась до 74% (О. Devay,1974). По даннымF.Gatti et al.(197Л) наилучшие результаты достигаются при назначении измельченного мебендазола с размером частиц 2-3 микрона, что обеспечивает равномерное распределение препарата в кишечнике.

При назначении мебендазола при трихоцефалезе по 100 мг 2 раза в сутки в течение 3-4 дней наиболее высокий результат 91

98% получили Ш.А.Мах^дова с соавт. (1978); D.De Souza et al. (1973); В.Vakil et al.(1975); P. Gatti (1971).

При интенсивной инвазии i'richuris trichiura эффективность лечения больных составила 58% (M.Shiratsuchi et al., 1975).

Отмечено овоцидное действие мебендазола: на 3-4 сутки назначения препарата у больных выделялись резко деформированные яйца Trichuris trichiura (E.Wagner et al.,1978; p.paul, V.Za-man, 1975).

Выделение деформированных яиц Strongyius sp. после лечения мебендазолом отмечал N. Pabrello (1973).

При анкилостомозе при назначении мебендазола в суточной дозе по 100 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 дней эффективность лечения составила 82-100% (D.Banerjee et al.,1971; T.Chongsuphaja-isiddhi et al., 1978; A.Chavarria et al.,1973; Y.Vandepitte et al.,1973; N.Islam et al.,1976).

По данным 0. Devay (1974); T.Banzon et al.(1976), эффективность препарата значительно ниже 31-75%. Установлено, что мебендазол при концентрации препарата в фекалиях 50 мг/кг полностью подавляет развитие яиц анкилостомид и губительно действует на инвазионные личинки (D.Banerjee et al.,1971; R.Loria Cortes et al.,1977; G.Penot et al.,1978; a.Canese et al.,1978).

При некаторозе эффективность мебендазола колеблется от 60 до 100% (В. Vakil et al.,1975; S.Migasena et al.,1978).

B. sinniah et al.(1981) показали, что эффективность мебендазола при некаторозе не превышает 66,7%, а по данным в.Cabrera et al. (1980) - 58%.

Эффективность мебендазола при стронгилоидозе колеблется от 42 до 100% в зависимости от интенсивности инвазии и сроков контроля за эффективностью лечения (Y.Vandepitte et al.,1973; D.Ba-nerjee et al.,1971; F.Gatti,1971).

Гельминтоцидное действие препарата при тениидозах отмечают D.De Souza et al.(1973); N.Katz et al. (1973).

Обобщая приведенные выше данные по клиническому испытанию мебендазола следует подчеркнуть, что мебендазол мало токсичный и высокоэффективный препарат. Однократное применение его в дозе 100 мг дает 90-100% эффективность при энтеробиозе. При аскаридозе, трихоцефалезе, анкилостомозе и некаторозе необходимо дробное назначение препарата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 дней. Эффективность препарата при аскаридозе равна 98-100%, при трихоцефалезе - 58-98%, при анкилостомозе эффективность препарата колеблется от 31 до 100%, а при некаторозе не превышает, в среднем, 60%. Саше лучшие результаты были получены при назначении специально измельченного мебендазола с размером частиц 2-3 микрона. Определенное влияние на эффективность препарата оказывает интенсивность инвазии у больных и продолжительность сроков наблюдения за больными после лечения. При массовом применении препара хорошо переносился больными и у них не отмечено каких-либо патологических изменений со стороны крови и мочи.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Мохамед, Яхья Хатем

У. ВЫВОДЫ

1. При определении основных параметров воспроизведения и поддержания экспериментальной модели анкилостомидозов - белых мышах, зараженных N. brasiliensis установлено:

- наиболее высокая приживаемость личинок N.brasiliensis у экспериментальных животных отмечается при введении их в течение первых пяти суток после достижения инвазионности;

- максимальный срок сохранения инвазионности у личинок при хранении их при Т=20-22°С - один месяц;

- максимальное число личинок в легких белых мышей и крыс обнаруживается на первые сутки после заражения;

- максимальное число личинок в тонком кишечнике белых крыс и мышей обнаруживается на 4-5 сутки после заражения;

- интенсивность инвазии у белых мышей находится в прямой зависимости от числа введенных личинок.

2. На модели анкилостомидозов - белых мышах, зараженных N.brasiliensis изучена сравнительная эффективность основных нематоцидов: тиабендазола, мебендазола, левамизола и комбантрина.

3. Наиболее эффективным антигельминтиком оказался комбантрин, он имеет по сравнению с остальными препаратами самый высокий химиотерапевтический индекс (ХГИ=40).

4. При сравнительном изучении эффективности тиабендазола в дозах 0,1 и 0,2 г/кг массы тела и комбантрина в дозах 0,025 и 0,05 г/кг массы тела при действии на различные стадии развития N.brasiliensis показано, что введение достаточных доз препаратов обеспечивает их высокий эффект на всех стадиях развития нематод.

5. На эффективность комбантрина и тиабендазола при введении юг белым мышам в достаточных дозах не оказывают влияние интенсивность инвазии и сопутствующий гименолепидоз.

6. Полученные экспериментальные данные об эффективности комбантрина и данные литературы по его переносимости позволяют считать комбантрин средством выбора для терапии анкилостомоза.

ЗУ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Борьба с анкилостомозом является одной из важнейших проблем здравоохранения Ирака. Ареал этой инвазии в Ираке занимает обширные территории искусственно орошаемых земель и северо-восточные районы страны. В отдельных очагах анкилостомозом было поражено 60-100% населения.

Для успешной борьбы с этой инвазией решающее значение имеет выбор эффективного и нетоксичного средства, пригодного для массового лечения населения.

Данные литературы об эффективности основных противонематод-ных средств, применяемых для терапии анкилостомоза: тианебдазо-ла, левамизола, мебендазола и комбантрина - довольно противоречивы. Так, эффективность мебендазола колеблется от 40 до 100% (T.Benzon et al.,1976; Т.Chongsuphjaisiddhd et al.,1978; D. Richard-Lenoble et al.,1981). эффективность тиабендазола « от 70 до 80% (D.Huggins,i980), эффективность левамизола - от 80 до 100% (D.Thienpont et al.,

1970) , тогда KaK^Jandoes (1979) считает его почти не эффективным при анкилостомозе. Эффективность пирантела-памоата колеблется от 70 до 100% (M.Zahedi et al.,1980; J.Simwogerere,

1974), снижаясь при сильной интенсивности инвазии до

50% (P.Purnomo et al.,1981).

Таким образом, разноречивость данных литературы об эффективности основных нематоцидов при анкилостомидозах, связанная с различием методик применения препаратов и различием оценочных критериев, не позволяет сделать вывод, какой из препаратов наиболее эффективен при анкилостомидозах и обладает хорошей переносимостью.

Для ответа на этот вопрос мы провели сравнительное изучение эффективности мебендазола, тиабендазола, левамизола и комбантрина на экспериментальной модели анкилостомидозов - белых мышах, зараженных N.brasiliensis.

Только в условиях эксперимента при использовании единых методик и оценочных критериев можно оценить преимущество одного препарата перед другими и изучить его эффективность в динамике с учетом жизненного цикла гельминта.

Изучению эффективности препаратов предшествовало определение основных параметров воспроизведения и поддержания модели N. .brasiliensis на белых крысах и мышах, наблюдения за динамикой инвазии N.brasiliensis определение числа нематод в органах подопытных животных в различные сроки после заражения, а так же определение количественного соотношения между дозой инвазионных личинок и интенсивностью развившейся у мышей инвазии. Как подчеркивает С.В.Андреев (1973): "Моделирование является ведущей проблемой любого исследования".

При изучении основных параметров поддержания модели мы определяли длительность сохранения жизнеспособности инвазионных личинок N. brasiliensis при содержании их при комнатной температуре 20-22°С.

Согласно нашим данным максимальная инвазионность у личинок N. brasiliensis сохраняется первые 5 дней после достижения ими инвазионности, и именно в этот срок целесообразно использовать их для заражения. По истечении 30-дневного срока хранения культура личинок почти непригодна для заражения.

Изучение миграции личинок N.brasiliensis У белых мышей и крыс после подкожного введения им по 500 инвазионных личинок показало, что пик числа личинок в легких приходится на первые сутки после заражения. На вторые сутки число личинок в легких резко снижается, в это же время они начинают обнаруживаться в тонком кишечнике. Пик числа личинок в тонком кишечнике приходится на 4-5 сутки после заражения. На б сутки после заражения нематоды достигают половозрелости.

Продолжительность инвазии у крыс составляет 80-100 дней, у мышей - 30-40 дней.

Интенсивность инвазии N.brasiliensis у белых мышей находится в прямой зависимости от числа введенных личинок. При этом отмечается повышение приживаемости личинок N.brasiliensis с увеличением заражающей дозы. Так, при введении 100 личинок на мышь, интенсивность инвазии составила 20%, а при введении 5001000 личинок на мышь, интенсивность инвазии составила 50% от числа введенных личинок.

Сравнительное изучение эффективности .основных противонема-тодных средств: мебендазола, левамизола, тиабендазола и комбантрина при имагинальной стадии N.brasiliensis у белых мышей показало, что наиболее эффективными препаратами являются левамизол и комбантрин.

При испытании этих препаратов в равноценных дозах 0,025; 0,5 и 0,1 г/кг интенсэффективноеть левамизола колебалась от 85,09% до 97,63%, а экстенсэффективность - от 20% до 66,6%. У комбантрина интенсэффективность колебалась от 87,42% до 98,3%, а экстенсэффективность - от 25% до 50%. Таким образом, оба препарата показали одинаково высокий эффект, но в связи с тем, что LD gQ левамизола равна 0,285 г/кг, а комбантрина LD gQ - 8,0 г/кг, химиотерапевтический индекс комбантрина (ХГИ=40) в 10 раз превышает химиотерапевтический индекс левамизола (ХГИ=4).

На основании полученных данных и данных литературы об эффективности и переносимости комбантрина его можно считать лучшим из изучаемых нами препаратов для терапии анкилостомоза.

Для подтверждения этого вывода, была проведена еще одна серия экспериментов по сравнительному изучению эффективности меmm Q^ мм бендазола, левамизола, тиабендазола и комбантрина при ниппострон-гилезе белых мышей в дозах, эквивалентных их токсичности, равных 1/5 - 1/25 LD 50.

Результаты этого эксперимента подтвердили данные, полученные в первой серии опытов.

Комбантрин в дозах, равных 1/10, I/I5, 1/25 LD оказался значительно эффективнее остальных препаратов, в том числе и левамизола.

В дозе, равной 1/5 LD^q комбантрин, левамизол и тиабендазол показали 100% эффективность. Однако при снижении доз до 1/10 и I/I5 LD gQ, 100% эффективность показал только комбантрин.

Таким образом, детальное изучение эффективности препаратов подтвердило преимущество комбантрина.

При сравнительном изучении эффективности сниженных доз комбантрина и тиабендазола в динамике, применительно к жизненному циклу N. brasiliensis у белых мышей было установлено, что наибольшая эффективность при действии на преимагинальные стадии N.brasiliensis отмечается у препаратов при введении их на 2, 4 сутки после заражения, т.е. в период миграции N.brasiliensis из легких в тонкий кишечник.

ИЭ тиабендазола при введении его в этот период составляет 97,78 - 97,24%, а ИЭ комбантрина - 75,15 - 87,6%.

Более высокую чувствительность к препаратам у N. brasiliensis в этот период инвазии отмечают также j.Kelly et а1.(1975) и А.Шедивцева (1976).

Изучение эффективности препаратов в сниженных дозах показало, что эффективность тиабендазола в дозе 0,1 г/кг и комбантрина в дозе 0,025 г/кг при действии на половозрелых ниппостронгилюсов (8-10 сутки после заражения) была несколько ниже - ИЭ тиабендазола равна 80,25% и 79,55%, а комбантрина - 78,43% и 77,55%.

Полученные данные указывают на то, что назначение препаратов в сниженных дозах не обеспечивает высокого % гибели паразита на всех стадиях его развития в организме хозяина.

При увеличении дозы тиабендазола до 0,2 г/кг и комбантрина до 0,05 г/кг эффективность препаратов была высокой, независимо от стадии развития нематоды.

При введении тиабендазола в дозе 0,2 г/кг и комбантрина в дозе 0,05 г/кг интенсивность инвазии также не оказала выраженного влияния на эффективность препаратов.

Полученные данные указывают на необходимость назначения достаточных доз препаратов.

Сопутствующие инвазии (в наших опытах гименолепидоз) не оказывают влияния на эффективность лечебных препаратов при ниппостронгилезе.

Таким образом, наличие адекватной лабораторной модели анкилостомидозов позволило нам в сравнительном аспекте решить вопрос о перспективности использования комбантрина для терапии анкилостомоза и показать особенности действия препаратов в зависимости от дозы, интенсивности инвазии, стадии развития гельминта и сопутствующих инвазий.

Практическая ценность

Определены основные параметры воспроизведения и поддержания модели анкилостомидозов - ниппостронгилеза белых мышей и изучена динамика инвазии, что необходимо для изучения эффективности препаратов применительно к жизненно^ циклу гельминта.

При сравнительном изучении эффективности четырех антигель-минтиков - тиабендазола, левамизола, мебендазола и комбантрина -показано, что комбантрин является наиболее перспективным соединением.

Установлено, что у комбантрина самый высокий химиотерапевти-ческий индекс и показано, что эффективность этого препарата не зависит от стадии развития нематоды в организме хозяина, интенсивности инвазии и наличия сопутствующих гельминтозов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мохамед, Яхья Хатем, Москва

1. Андреев С.В. Моделирование заболевания. М. 1973, с.7

2. Антипин Д.Н. Испытание новых антигельминтиков в ветеринарной практике. Материалы к научной конференции ВОГ, М., 1966, ч.4, 13-23.

3. Астварцатрян В.А., Дехцунян К.М., Аракелян Г.Т., Серопян В.А.

4. Клинико-эпидемиологическая эффективность анти-аскаридного препарата декариса (Левамизол). Мед.паразитол. и паразитарн.болезни, 1978, № 2, 62-65.

5. Африканская конференция по анкилостомидозам, организованная

6. КТСА (ВОЗ, Браззавиль, 22-29 августа 1961 г. Серия технических докл. ВОЗ, 1964, 255.

7. Ахмедов Г.А. Опыт массового лечения нафтамоном анкилостомидозов и аскаридоза в очагах со смешанной инвазией. Материалы к научной конференции ВОГ, М., 1965, ч.З, 15-20.

8. Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963.

9. Бирюкова Р.Н. Статистика в клинических исследованиях. М.,1964, 116.

10. Благов Н.А., бирсов В.Н., Муровьев Т.С. Терапевтическая активность и переносимость вермокса (мебендазола) при лечении больных нематодозами. Мед.паразитол. и паразит.болезни, 1978, № 2, 54-58.

11. Боголепова И.И. Гистологическая характеристика кишечного эпителия некоторых паразитических нематод. Тез. докл.Всесоюзн.конф. по анатомии, гистологии и эмбриологии с.-х. животных.М.,19726,ч.2,70-71.

12. Боголепова И.И. Сравнительная функциональная морфологияпищеварительной системы нематод. Дис.докт. биол.наук. Л., ЛГУ, 1976.

13. Боголепова И.И. Функциональные особенности кишечных клетокстронгилят и спирурат. В кн.: 9-ая конф. укр. паразитол. о-ва: Тез. докл. Киев,1980а, чЛ, 78-79.

14. Богоявленский Ю.К., Шутова B.C., Кузнецов С.В. Микроморфология и ультраструктура половых клеток самок нематод. В кн.: Проблемы морфологии и паразитологии (Тр. 1-го ММИ и Узб.НИВИ), М., Ташкент, 1975, 18-22.

15. Богоявленский Ю.К., Онушко Н.В., Андреева A.M. Микроморфологическая организация генитальной системы самцов нематод. Тр. ГЕЛАН СССР, 1978, т.28, 193-199.

16. Богоявленский Ю.К., Боголепова И.И., Онушко Н.В. Микроструктура тканей паразитических нематод. Москва, 1982, "Наука", 280.

17. Гладенько В.И., Лукшина Р.Г. Клиническое и экспериментальноеизучение тиабендазола при стронгилоидозе. Проблемы паразитологии. Работы УП научной конференции паразитологов УССР, Киев, изд. "Наукова думка", 1972, 199-201.

18. Гринберг А.И. Сравнительная оценка методов дегельминтизации хеноподиевым маслом и нафтамоном больных анкилостомидозом. Материалы к научной конференции ВОГ, 1963, чЛ, 83.

19. Гринберг А.И. Эффективность лечения некатороза нафтамоном.

20. Мед.паразитол.и паразитарные болезни, 1966,-914, 483-484.

21. Житницкая Э.А. Опыт массового лечения анкилостомоза алкопаром (нафтамоном). Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1963, 4, 389-394.

22. Зальнова H.G., Житницкая Э.А., Карнаухов В.К. К лечению трихоцефалеза нафтамоном. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1962, 5, 522-524.

23. Зенайшвили О.П., Баканидзе Т.А., Гобечия Б.К., Кавтарадзе М.А.

24. Результаты испытания алкопара в очагах некато-роза. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1964, 3, 302-303.

25. Иргашева М.Х. Экспериментальная терапия анкилостомидозов набелых мышах, зараженных nippostrongylus brasiliensis Дисс.канд., М., 1968.

26. Иргашева М.Х., Гицу Г.А., М1фиев К.И. Изучение эффективноститиабендазола при анкилостомидозах у людей. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1970, 4, 414-415.

27. Камардинов Х.К., Махмудова В.И., Исаков X.IQ. Длительное наблюдение за анкилостомидозными больными, леченными нафтамоном. Здравоохранение Таджикистана, 1974, I, 38-41.

28. Карнаухов В.К., Канмидева А.Г., Лаековенко А.И., Некрасова Е.И.,

29. Тамарийко Е.М. Опыт индивидуального и массового лечения комбантрином инвазированных острицами и аскаридами детей и взрослых. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1980.

30. Клейн Н.С., Озерецковская Н.Н. 0 лечении трихинеллеза тиабендазолом. Мед.паразитол. и паразит.болезни, 1973, 5, 576-580.-9226. Колосова М.О., Гейн О.Н. О получении (2-4-тиазония) бензимидозола-тиабендазола. Мед, промышленность СССР, 1965, 10, 14.

31. Коноплева Т.К. Экспериментальная терапия нематодозов толстого кишечника на мышах, зараженных Ganguiete-rakis spumosa u Irichocephalus muris.1. Дисс.канд. M., 1968.

32. Кротов А.И., Федорова С.П. Материалы по механизму действияалкопара. Материалы 9-й Всесоюзной фармакологической конференции. Свердловск, 1961, 118.

33. Кротов А.И., Федорова С.П. К механизм действия бефениума оксинафтоата (нафтамона) на аскарид. Фармакология и токсикология, 1963, 2, 233-238.

34. Кротов А.И., Кузнецова О.Е., Найденова А.С., Иргашева М.Х.,

35. Астафьев Б.А. Изучение эффективности нафтамона и тиабендазола у белых мышей, зараженных Nippostrongylus brasiliensis (Travassos,1914)

36. Материалы к научной конференции ВОГ, 1966, ч,4, 158-164.

37. Кротов А.И., Иргашева М.Х., Коноплева Т.К., Кузнецова О.Е.,

38. Найденова А.С. Экспериментальное изучение нового антигельминтика тиабендазола. Материалы к научной конференции, посвященной памяти проф. Н.В.Баданина, 1968, изд. "Фан", Ташкент, 157-159.

39. Кротов А.И., Баяндина Д.Г., Найденова А.С. Изучение влияниялевамизола, дибазола и мебендазола при экспериментальном гименолепидозе белых мышей. В кн.: Проблемы паразитологии. 1975 г., Киев, чЛ, 277-278.

40. Кротов А.И., Третьяков С.А., Дкабарова В.И., Черняева А.И.

41. Экспериментальная терапия альвеококкоза. Сообщение У. Эффективность мебендазола у лабораторных животных при различных способах его введения. Мед.паразитол. и паразитарн. болезни, 1977, 4, 480-484.

42. Кузнецов С.В. Гистологическое и электронномикроскопическоеисследование яиц паразитических нематод в процессе их раннего онтогенеза и изучение овотоксических свойств некоторых антигельмин-тиков. Дисс.канд.биол.наук, М., ИМПиТМ им.Мар-циновекого, 1980.

43. Лебедева М.Н., Сейфулла Х.И. Фармакологическая оценка антигельминтного препарата нафтамона. Мед.паразитол. и паразит.болезни, 1963, 2, 188-189.

44. Лебедева М.Н., Гладких В.Ш., Лычко Н.Д. Изучение переносимостии токсичности действия метилового эфщэа бензимидазол 2-карбалиновой к-ты (препарат Р-665). Мед.паразитол. и паразит.болезни, 1974, 3, 296-304.

45. Лейкина Е.С., Большакова Г.А. Показатели клеточного и гуморального гащунитета у белых мышей, инвазированных ларвоцистами Alveococcus multilocularis влияние на них химиотерапевтических препаратов. Мед.паразитол. и паразит.болезни, 1977, 2, I76-I8I.

46. Линдтрон Г.Т., Хорова Г.В., Ингельская И.И. Лечение некатороза, аскаридоза, энтеробиоза посредством бефе-нума гидроксинафтоата (препарат алкопар). Мед. паразитол. и паразит, болезни, I960, 4, 409412.

47. Лужков А.Д. Испытание новых препаратов при аскаридозе игетерокидозе кур. Материалы к научной конференции БОГ, М., 1966, 4, 189-196.

48. Магдиева С.Р., Зиганшина Н.Х., Аслетдинова Н.Ю. Сравнительнаяэффективность и переносимость комбантрина и вермокса при кишечных гельминтозах. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1982, 3, 70-73.

49. Маруашвили Г.М., Зенайшвили О.П., Зиракишвили Л.М. Лечениенекатороза комбантрином. Мед.паразитол. и паразит. болезни, 1980, 49, 5, 38-40.

50. Мащудова Ш.А., Заидова У.Г., Алиева Т.И., Карагезова А.А.,

51. Нечиненный А.Д. Опыты по выявлению наиболее эффективных антигельминтиков при трихоцефалезе овец. Материалы научной конференции ВОГ, М., 1966, ч.4, 234-239.

52. Озерецковская Н.Н., Тумольская Н.И., Колосова М.О. Поиски специфической терапии трихинеллеза. Сообщение 1У. Пиридил производные бензимидазола при экспериментальном трихинеллезе белых мышей. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1969, 2, I86-I9I.

53. Озерецковская Н.Н., Линевич О.М., Карнаухов В.К. Эффективностьи переносимость тиабендазола при стронгилои-дозе и линейном дерматите. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1971, 3, 346-350.

54. Переверзева Э.В. Особенности развития мышечных трихинелл, выделенных из бурого медведя и эффект мебендазола у зараженных белых мышей. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1979, 5, 40-43.

55. Плотников Н.Н., Карнаухов В.К., Литвинов С.К., Ласковенко А.И.

56. Тетра- и левамизол в терапии аскаридоза. Мед. паразитол. и паразит.болезни, 1976, 6, 725-728.

57. Подъяпольская В.П., Капустин В.Ф. Глистные болезни человека.1. М., 1958.

58. Попова Л.М., Сапожникова С.А. Опыт лечения дифезилом в очагетрихоцефалеза в туапсинском районе. Актуальные вопросы борьбы с гельминтозами. Ленинград, 1975, 150-153.

59. Разин М.А. Клетка и неспецифическая сопротивляемость организма. Л., 1967.

60. Скрябин К.И., Шихобалова Й.П., Шульц Р.С. Основы нематодологии. М., 1954.

61. Стромская Т.Ф., Горелькова Т.В. Опыт лечения больных трихоцефалез ом нафтамоном и комбинации его с дити-азанином в условиях дневного стационара. Материалы к городской научной практической конф. по вопросам паразитологии. М., 1967, 70-73.

62. Филатов Е.В. Испытание нафтамона при стронгилятозах истронгилоидозе ягнят. Материалы к научной конференции ВОГ, М., 1965, 4, 333-341.

63. Фомина В.Г., Давыдова Т.В. Изучение действия левамизола напоказатели естественного иммунитета на животных. Редкол.ж."Патол. физиол. и эксперим. терапия" АМН СССР, М., 1980,5.

64. Фрольцова А.Е., Озерецковская Н.Н., Колосова М.О. Поиски специфической терапии трихинеллеза. Тиабендазол при экспериментальном трихинеллезе крыс. Мед. паразитол. и паразитарн. болезни, 1966, I, 102-106.

65. Хорава Г.В. Лечение нафтамоном (алкопаром) больных некаторозом и некоторыми другими гельминтозами. Мед.паразитол. и паразит.болезни, 1962, 31, I, 95-98.

66. Чернышенко А.И., Фролова А.А., Чиликин М.М., Безуглов Д.А.,

67. Эффективность ряда противонематодных препаратов при ларвальном аскаридозе у белыз мышей. Мед.паразитол. и паразит.болезни, 19766, 6, 728-730.

68. A.M., Фирсова Р.А., Зальнова Н.С., Ласковен-ко А.И., Сопрунова Н.Я., Алиева X. Эффективность и переносимость комбантрина при кишечных нематодозах. Мед.паразитол. и паразит, болезни, 1980, 49, 5, 40-44.

69. Эндрюкайтис В.И. Экспериментальное изучение токсичности комбинаций антигельминтиков, применяемых при лечении трихоцефалеза. Материалы к научной конференции ВОГ, М., 1965, 2, 271-275.

70. Эндрюкайтис В.И. Сравнительная оценка лечения трихоцефалезадитиазанином, нафтамоном и при их комбинации. Материалы к научной конференции В0Г,М., 1966, 4, 359-360.

71. Ackert J.E. Natural resistance to helminthic infections.

72. J.Parasitol.,1942,28,1-24.

73. Africa C.M. Studies on the host relations Nippostrongylusmuris with special reference to age resistance and acquired immunity.J.Parasitol.,1931, 18,1-13.

74. Ahmad N.,Rasool G. ,Nagaty H.,Rifaat M. Bephenium hydroxynaphthoate against hookworm in west Pakistan.J. Trop.Med.Hyg.,1959,62,284-285.

75. Ahmad N., Keeliny J.E.D., Wahid A. A clinical trial of two bephenium hydroxynaphthoate preparations against hookworm and round worm in west Pakistan. Amer.J.Trop.Med.Hyg.,1964,13, 693-697.

76. Al-Saffar G., Al-Salam M., Bakhous R.J. L-tetramisole in thetreatment of ancylostomiasis. Trans.R. Soc.

77. Trop.Med. Hyg., 1971, 65,(6), 836-837.University of Baghdad. Medical College. Iraq.

78. Arakawa A., Conway D.P., De Goosh C. Therapeutic efficacy ofpyrantel tertrate against Ascaris and Oeso-phagastomum, in swipe. Vet.Med.,1971, 66(2), 108-109.

79. Arguedas G.J.A., Villarejos V.M., Swartzwelder J.C., Репа C.A.,

80. Zeledon R., Kotcher E. Community control of Strongyloides stercoralis by thiabendazole. Tex.Rep.Biol. Med., 1975,33, 2,265-268.

81. Armstrong J.C., Chane T. Identification of hookworm species in

82. Ethiopia. Ethiop-Med.J., 1975, 13,1,13-18.

83. Asshauer E., Mohr W. Thiabendazol in der Behandlung von wurminfectionen. Arzneimittel- JPorsch., 1966,16, 428-431.

84. Asshauer E., Mohr W. Thiabendazole effects and side effects.

85. ATzneimittel-Porsch.,1971, 21,8, 1278-1282.

86. Astrup A. Uncinaria stenocephala as a cause of skin disease in man. Acta Dermato-venerologica, 1945, 25, 389-392.

87. Atra E., Vilela M., Zucas A. Terapeutica de tricocefaliase,

88. Resultados obtidos con una nova associasao medicamentiso en adultes. Hospital Rio de Janeiro, 1965, 68,1, 217-224.

89. Aubry M.L., Cowell P., Davey M.J., Shevde S. Aspects of the

90. Pharmacology of new anthelmintic: Pyrantel. Brit.J.Pharm., 1970,38,2,332-344.

91. Austin W.C., Courtney W., Danilewicz J.C., Morgan D.H., Conover L.H., Howes H.L., Lynch J.S. Pyrantel tertrate, a new anthelmintic effective against infections of domestic animals, nature,-1001966, 212, 5067, 1273-1274.

92. Austin W.C., Cornwell R.L., Jones R.M. Anthelmintic activityin theep of some compounds related to Pyrantel and morantel.J.of Medicinal Chemistry, 1972, 15(3), 281- 285.

93. Bailey V.M. Note of the incidence of human parasites in

94. Samawa, Iraq. Bull. Endem.Dis., 1955,1,3, 250-252.

95. Bailey V.M., Khamis P. An intestinal parasite survey in a rural district of Baghdad. Bull. Endem.Dis., 1958, 2, 3-4, 148-151.

96. Banerjee D., Mandol A., Prakash 0. Mebendazole (R-17,635): anew anthelmintic in the development of hookworms. Trans.Roy. Soc.Trop.Med. Hyg., 1971, 65, 5,685-686.

97. Banzon T.C., Singson C.II., Cross J.H. Mebendazole treatmentfor intestinal nematodes in a Philippine barrio. J.Philip. Med.Ass., 1976,52,7/8, 239-243.

98. Bell W.J., Gould G.C. Preliminary report on pyrantel pamoatein the treatment of infection human hookworm. E.Afr.Med.J., 1971,48,4, 143-151.

99. Bell W.J., Nassif S. Comparison of pyrantel pamoate and piperazine phosphate in the treatment of Ascaria-sis. Amer.J. Trop.Med.Hyg., 1971, 20(4),584-588.

100. Bennett D.G.J. Efficacy of mebendazole as an anthelmintic inhorses. Veterinary Medicine and small animal clinician, 1973, 68,(6), 604,607,609.

101. Bennett Eva-Maria, Behm Carolyn, Bryont C. Effects of mebendazole and levamisole on tetrathyridid of Mesoce-stoides corti in the mouse. Int.J.Parasitol., 1978,8,6,463-466.

102. Bhatty M.A. The status of ancylostomiasis in Iraq.Z.Tropenmed. and Parasitol., 1967, 18,12,180-192.

103. Bisseru B. Intestinal parasites, eosinophilia, haemoglobin and gammaglobulin of Malay, Chinese and India Schoolchildren (correspondence). Medical Journal of Malaya, 1971, 26(2), 145.

104. Borgers M., De Nollin S. Ultrastruetural changes in Ascaris suum intestine after mebendazole treatment in vivo. J.Parasit., 1975, 61,1,110-122.

105. Borgers M., De Nollin S., De Brabander M., Thienpont D. Influence of the anthelmintic mebendazole on microtubules and intracellular organelle movement in nematode intestinal cells. Amer.J. Vet-Res., 1975 a,36,8,1153-1166.

106. Borgers M., De Nollin S., Verhegen A., De Brabander ffl., Thienpont D. Effects of new enthelmintics on themicrotubular system of parasites. Microtubules and Microtubule Inhibitors, Amsterdam E.A., 1975b, 497-508.

107. Borgers M., De Nollin S., Verheyen A., Van Paries 0., Thienpont D. Morphological changes in cysticer-ci of Taenia taeniaformis after mebendazole treatment. J. Parasit., 1975, 61, 5, 830843.

108. Bossche Van den H. Biochemical effects of the anthelminticdrug mebendazole. In Comparat.Biochem. of Parasites, 1972, 159-167.

109. Bossche Van den H., De Hollin S. Effects of mebendazole onthe absorption of low molecular weight nutrients by Ascaris suum. Int.J.Parasit., 1973, 3,3,401-407.

110. Brackett Bliznick Screening large numbers of new chemicalcompound for anthelmintic activity using infections with Uippostrongylus muris in mice, J.Parasitol., 1949, 35,8-18.

111. Broome A.W.J., Lewis J.A. Activity of levamisole against developmetal stages of Dictyocculus viviparus in experimentally infected calves. Veterinary Record, 1974, 94(24), 563-566.

112. Brown H.D., Matzuk A.R., Seves J.R., Peterson L.H., Harris

113. S.A., Sarrett L.H., Egerton J.R., Yakstis J.J., Cambell W.C., Cuckler A.G. Antiparasitic drugs 1v.2,-(4-thiazolyl) benzimidazole a new Anthelmintic. J.Amer.Chem.Soc.,1961, 83,1764- 1765.

114. Brugmans J.P., Thienpont D.C., Wijngaarden Y.,Van Parijs O.F.,

115. Borrows R.B. The anthelmintic effect of bephenium on Ancylostoma caninum. J.Parasitol.,1958,44,607-610.

116. Cabrera B.D., Cruz A.C. Clinical trials of mebendazole onsoil transmitted helminthiasis in rural communities. Acta Medica Philippines, 1980, 16 (ser.2,1 ), 55-57.

117. Cambell W.C. Effect of thiabendazole upon infections of

118. Trichinella spiralis in mice and upon certain other helminthiasis. J.Parasitol.,1961,47, 37.

119. Cambell W.C. Thiabendazole effects in visceral larva migrans. J.Amer.Med.Assoe., 1971, 217,3, 342343.

120. Campbell W.C., Cuckler A.C. Thiabendazole treatment of theinvasive phase of experimental trichinosis in swine. Ann. trop.med.parasitol., 1962, 56, 500-505.

121. Campbell W.C.,Cuckler A.C. Effect of thiabendazole upon theenteral and parenteral phases of trichinosis in mice. J.Parasitol., 1964,50,4, 481-488.

122. Campbell W.C., Cuckler A.C. Further studies on the effect ofthiabendazole on trichinosis in swine, with notes on the biology of the infection. J.Parasitol., 1966, 52,260-279.

123. Campbell W.C., McCracken R.O., Blair Zyndia S. Therapy ofhydatid diseases.J.of the American Medic. Assoc.,1974, 230(b), 825.

124. Campbell W.C., McCracken R.O., Blair Zyndia S. Effect ofpaenterrally injected benzimidazole compounds on Echinococcus multilocularis and Taenia eras sleeps metacestodes in laboratory animals. J. Parasitol., 1975,61,5,844-852.

125. Canese A., Canese J., Vargas H., Galeano A., Moleon A. Accion del flubendazole parasitosis intestina-lis (Effect of flubendazole on intestinal parasitic infections). Revta Parag.Microbiol., 1978,13,1,31-33.

126. Capusan J.,Precup C.,Bornus M. Cutaneous larva migrans instrongyloidiasis. Efficiency of thiabendazole treatment. Dermato-venerologia, 1971,16, 6, 509- 516.

127. Carney D.E., O'Reilly B.J., Tweddell E.D. Pyrantel embonatetreatment of Enterobiasis. Med.J.Aust.,1971, 2(5),254-256.

128. Caulkett W.R. Trial of pyrantel pamoate against Ancylostomacaninum in dogs. Ensayo de effectividad del pamaoto de pyrantel sobre Ancylostoma caninum en perros. Daceta Veterinaria, 1973, 36, 274, 175-187.

129. Cavier R., Bellon R. Traitment de l'ankylostomosa per 1' hydroxynaphthoata de bephenium. Bui. Soc.Path. Exot., 1960, 53, 623-626.

130. Chaia G., Chiari Z., Martins C.A., Moura A.S., Borbosa A.J.,

131. Arzevedo F.A., Sasaki P.К. Papel do mebendazole no tratomento da trichocephaliase e da necatoriose. Revta Int.Med.Trop.Soo Paulo,1973, 15,4,239-247.

132. Chanco Pedro P., Jr. Cabe Eusebio, Jr.Vidad Ma. Julieta Y.

133. The Efficacy of pyrantel pamoate in the treatment of Ascariasis. Asian J.Med.,1973, 9,1,3-8.

134. Chandler A.C. Experiment on resistance of rates, ann.trop.med.parasit., 1932, 53,89-92.

135. Chandler A.C. Factors modifying post resistance to helminthic infections. Proc.4th Internat.Congr. Teop.Med. and Malaria (Washington), 1948,2, 975-983.

136. Chavarria A. ,Swartzwelder J. ,Villare;jos Victor M., Zeledon

137. RocLrogo. Mebendazole an effective broad spectrum anthelmintic. Amer.J.Trop.Med.and Hyg., 1973, 22,5,529-595.

138. Chege S.W., Gitoho P., Wanene G.S.U., Mv/ega V.J., Rees P.H.,

139. Kinyanjui H. Single dose treatment of hookworm in Murang's District. E.Afr.Med.J., 1974,51, 1, 60-62.

140. Chinery W.A., Anim J.T.,0fori- Attah G., Haddock D.R.W. Bephenium hydroxynaphthoate in the treatment of hookworm infection in Accra.Ann. Trop. Med.Parasitol., 1973, 67,1, 75-80.

141. Chongsuphajaisiddhi Т., Sabcharoen A., Attanath P., Panasoponkul C., Radomyos P. Treatment of soil-transmitted nematode infections in children with mebendazole. Ann. Trop.Med. Parasitol.,-1061978,72,1,59-63.

142. Colglazier M.Z., Kates К.С., Enzie F.D. Activity of levamisole, pyrantel tartrate and ratoxanide against two thiabendazole-tolerant isolates and two species of Irichostrongylus in sheep. Proc. helminth, soc. Wash., 1971a, 38(2), 203-205.

143. Colglazier M.Z., Kates K.C., Enzie F.D., Lindahe J.L., Jamuelson G. Comparative activity of pyrantel tartrate, parbendazole and levamisole at two dose levels against naturally acquired helmintl infection in sheep. J.Parasitol., 1971b, 57, 5,1078-1082.

144. Colglazier M.Z. Anthelmintic activity of levamisole given indrinking water to turkeys. Proceedings the helminthological society of Washington, 1975, 42(1), 60-61.

145. Comley J.C.W. Studies on the anthelmintic induced expulsionof Aspiculuris tetraptera and Syphacia SPP. from mice. Parasitolgy, 1978, 77,3,42.

146. Coop F.C., Standen O.D., Scarnell J., Rawes D.A.,Burrows R.B.

147. A new series of anthelmintics. Nature, 1958, 181-183.

148. Cornwell R.L., Jones R.M. Anthelmintic activity of Pyrantelpamoate against Ancylostoma caninum in dog. J. of Trop.Med. and Hyg., 1968,71,7,165-166.

149. Costa J.O., Guimaraes Ш.Р., Antunes C.M., Katz N., Ferreira

150. Craig T.M., Shepherd E. Efficacy of albendazole and levamisole in sheep against Thysanosoma actinioi-des and Haemonchus contortus from the Edward Plateau, Texas. Amer.J.Vet. Ees. 1980,41,3, 425-426.

151. Cruthers L.R., Haugwitz R.D., Haslanger M., Maurer B.V., Watrous J., Zinkenheimer W.H. Injectable benzi-midazole anthelmintics effective against liver flukes, tapeworms, lungworms and gastointesti-nal round worms. Experientia, 1978, 34,12, 1574.

152. Cuckler A.C. Thiabendazole a new broad spectrum anthelmintic. J.Parasitol., 1961, 47,36-37.

153. Cuckler A.C., Egerton J.R., Alicata J.E. Therapeutic effectof thiabendazole on Angoistrongylus contenen-sis infections in rats. J.Parasitol., 1965, 51,392-396.

154. Culbertson J.E. Immunity against Animal parasites. Columbia

155. University Press, Hew York, 1941, 274-274.

156. Dafalla A.A. A study of the effect of diethylcarbamazineand thiabendazole on experimental Toxacara ca-nis infection in mice.J. trop.Med.Hyg., 1972, 73,8,158-159.

157. Deme J.,Sagnet A.H., Traitement de lfankylostomose par l'hydroxynaphtoate de befenium. Med.Trop.(Prance),-1081961, 21, 393-395.

158. Deme J., Sagnet A.H. Traitement de Ancylostomose with Bephenium Hydroxynaphtoate. Trop.Dis.Bull., 1962, 59,54.

159. Denecke K. Die Hilminthosen in Irak.Arch.f.hyg. u Bakt.,1954, 138,2,149-156.

160. Devay 0. Ensaios terapeuticos com о Mebendazole emescolares de 7 a 14 anos no suburbio de peri-peri (Therapeutic trial with mebendazole in schoolchildren of 7-14 years from periperi suburb). Pevta Patol.Trop.,1974, 3,1,43-49.

161. Doby J.M., Rault В., Saguez JF. Traitement de 1'ankylostomose par oure anique d* hydroxynaphtoate de be-phenium. Bull. Soc. Path.Exot., 1963, 56, 217-224.

162. Drudge J.H., Lyons E.T. The chemotherapy of migrating strongyle larvae. Equine infectious diseases (proc. 2nd Int.Conf.on Equine Infectious Diseases). Paris, 1969.

163. Duncombe V.M., Bolin T.D., Davis A.E., Kelly J.D. Nippostrongylus brasiliensis infection in the rat: effect of iron and protein deficiency and de-xamethasone on the efficacy of benzimidazole anthelmintics. Gut, 1977,18,11, 892-896.

164. Eckert J., Pohlenz J. Zur Wirkkung von Mebendazol auf Metazestoden von Mesocestoides corti und E. mul-tilocularis. Tropenmed. und Parasitol., 1976, 27, 247-262.

165. Eyre P. Some Pharmacоdynamic effects of the nematocides: methyridine, tetramisole and pyrantel.

166. Parahmandian J., Sahba D.H., Arfaa P., Jalali H. A comparative evaluation of the therapeutic effect of pyrantel pamoate and bephenium hydronaphthoa-te on Ancylostoma duodenale and other intestinal helminths. J.Trop.Med. and Hyg.,1972, 75,10, 205-207.

167. Feldmeier H., Bienzle U., D8hring E., Dietrich M. Plubendazole versus mebendazole in intestinal helmin-tic infections. Acta Tropica, 1982, 39,2, 185-189.

168. Fierlafijn E. Mebendazole in enterobiasis, Journal ofthe American Medical Association, 1971, 218 (7), 1051.

169. Fierlafijan E., Van Parijs O.E. Mebendazole in enterobiasis.

170. A placebo-controlled trial in a paediatric community. Trop. and Geogr. Med., 1973, 25, 3, 242- 244.

171. Forcier G.A., Mushinsky R.E., Wagner Jr.R.Z. Spsctrophotometric determination of pyrantel pamoate ouek samples and pharmaceutical formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences,1971, 60(1), 111-113.

172. Franz K.H., Schneider W.J., Pohman M.F. Clinical trials withthiabendazole against intestinal nematodes infecting humans. Amer.J.Trop. Med. Hyg., 1965, 14, 385-386.

173. Fulleborn F. Ueber das verhalten der larven von Strongyloides stercoralis. Beihefte 2 zum Arch.j. Schul. u Tropen-Hyg., 1927, 31, 55.

174. Gatti F. Clinical experience with mebendazole, anew broad spectrum anthelmintic. Proc. YII th International Congress of Chemotherapy, Prague, 1971, Urban a. Schwartzen berg.

175. Gatti F., Krubwa F., Vandepitte J., Thienpont D. Control ofintestinal nematodes in African schoolchildren Ъу the trimestrial administration of levamisole. Ann. Soc.Beige Med.Trop. 1972, 50,1, 19-31.

176. Gelder Y.Z.H., Raeymakers A.H.M., Roevens Z.F.C. Pat.FRG

177. HO 2029637, 1971, (CA 74,100047), Mebendazole

178. Gentillini M., Robincau M., Dttrr J.M., Domart A. Resultatsdes essain therapeutic trials in helminthiases treatment with L.tetramisole.Bull. Soc.Path.Exat., 1970, 63,1,52-61.

179. Gentillini M., Danis M., Dttrr J.M., Garabiol B. Treatmentof Ancylostomiasis with a combination of thiabendazole and levamisole. Bull.Soc. Path.Exot., 1971, 64,6, 891-900.

180. Ghadirian E., Sanati A. Preliminary studies on the treatment of hookworm with pyrantel pamoate in Iran. J.Trop.Med.and Hyg., 1972, 75,101, 199-201.

181. Ghadirian E., Sanati A., Misaghin G., Yossefi A. Treatmentof Ascariasis with pyrantel pamoate in Iran. J.Trop.Med.and Hyg., 1972, 75,10, 195-197.

182. Goldsmid J.M. The use of mebendazole as a broad- spectrum anthelmintic in Rhodesia. S.Afr.Med. J., 1974, 48,54, 2265-2266.

183. Goldsmid J.M., Froese E.H. A note on cutaneous larva migrans and its treatment with topical thiabendazole. Cent.Afr.J.Med., 1977,23,11, 250-251.

184. Goodwin L.G., Jayewardence L.G., Standen O.D. Clinical stu-112dies witli bephenium hydroxynaphthoate (Al-copar) against hookworm in Ceylon,Brit. Med.J., 1958, 27ii, 1572- 1576.

185. Graham G.L. Resistance studies with the nematode, Nippostrongylus muris in laboratory rates. Amer.J.Hyg., 1934, 20,352-372.

186. Graham G.L., Porter D.A. Strains of Nippostrongylus murisand their behaviour in various strains of rats. J.Parasitol., 1934,20, 323-325.

187. Grevel V., Eckert Y. Untersuchungen ttber Mebendazol, einneues breitspektrum anthelminthikum ftlr die kleintierpraxis. Sehweis Arch.Tier-heilk., 1973,115, 12, 559-577.

188. Grove D.I. Strongyloides ratti and S.stercoralis: theeffects of thiabendazole, mebendazole in infected mice. American Journal at Tropical Medicine and Hygiene,1982,31C3,ptl), 469476.

189. Guilhon J., Fukui M., Barnabe R. In vivo effect of derivatives of imidazole, pyridine and pyrimidine on Angiostrongylus vasarum. Compte Rendu Heb-domadaire des Seanees de I'Academie des Sciences, Paris, 1970,2700, 1961-1964.

190. Hahn S.S., Kang H.Y., Hahn Y.S. The anthelmintic effect ofbephenium hydroxynaphthoate on intestinal helminths. J.Trop.Med.Hyg., 1960,63, 8,180-184.

191. Haley A.J. Host specificity of the rat nematode, Nippostrongylus muris. Amer.J.Hyg., 1958, 67, 331349.

192. Haley A.J. Biology of the rat nematode Nippostrongylusbrasiliensis (Travassos,1914), II Pre-parasitic stage and development in the laboratory rat. J.Parasit,,1962, 48, 13-23.

193. Hall S.A., Joseph M.M., Saggar S.N., Wood C.H., Gleisner Enid. A trial of Ketrax (the laevoisomer oftetramisole) in the treatment of Ascari-asis. E.Afr.Med.J., 1970, 47,8, 424-433.

194. Harfouche J.K., Abi-Yaghi M.J., Karam M., Gsawi P. Singleoral dose of combantrin (pyrantel pamoate) in the treatment of Enterobiasis and Asca-riasis. Lebanese Medical Journal, 1974, 24,2,159-168.

195. Hayashi Shigeo, Wakai Ryoko, Hirano Shizuko. Therapeuticand prophylactic effects of pyrantel pamoate against Syphacia obvelata and Aspi-culuris tetraptera (ozyuriid nematodes) in mice. Jap.J.Parasitol., 1971, 20,3,195-204.

196. Heath D.D., Chevis R.A.F. Mebendazole and hydatid cysts.1.ncet, 1974, 7874, 218-219.

197. Heath D.D., Christie Marion J., Chevis R.A.P. The lethal effect of mebendazole on secondary Echinococ-cus granulosus, cysticerci of Taenia pisi-formis and tetrathyridia of Mesocestoides corti. Parasitology, 1975, 70,2, 273-285.

198. Hori E. Anthelmintic effect of pyrantel pamoatecombantrin) against enterobiasis. Jap.J. Parasit,1971, 20,(2), 142-147.

199. Hsieh H.C., Brown H.W., Pite M.C., Lien-Pin C.C., Hsu C.C.

200. The treatment of hookworm, Ascaris and

201. Trichuris infections with, bephenium hydro-xynaphthoate. Amer.J.Trop.Med.Hyg.,1960, 9,5,496-499.

202. Hsieh H.C., Chen E.R. Evaluation of anthelmintic activityof pyrantel pamoate (combantrin) against Ascaris and Hookworm.Chin.H.Microbiology, 1970,3(3/4), 126-131.

203. Hsieh H.C., Chen E.R., Treatment of A.lumbricoides with asmall dose of pyrantel pamoate (combantrin). S.East Asian J.Trop.Med.Publ.Heth., 1971, 2(3), 362-364.

204. Huang W.H., Brown H.W. The efficiency of thiabendazole against hookworm and Ascaris of man. J.Parasitol., 1963, 49, 1014-1018.

205. Huggins D. Levamisole no tratamento da Ascariase.

206. Anais da Escola Nacional de Sande Publica e de Medicina Tropical, Lisboa, 1971,5, (1/2), 39-42.

207. Huggins D., Margues R.J., Gousa E.M. Clinical trial withpyrantel pamoate in hookworm infections. Anais de Instituto de Hygiene e Medicina Tropical, 1973, i,1/4, 7-12.

208. Euggis D. Tratomento das enteroparasites com a associacao: tinidazole + mebendazole + comben-dazole. "Polha Med.",1980, 81,2,243-245.

209. Islam U., Chowdhury Ж.А. Mebendazole and Pyrantel Pamoateas broad-spectrum anthelmintics. S.E. Asian

210. J.Trop. Med. Publ.Hlth, 1976,7, 1, 81-84.

211. Ismid I.S., Rasad R., Rukmono B. Prevalence and treatment ofintestinal helminthic infections among children in orphanges in Jakarta, Indonesia. S. E. Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, 1981,12(3), 371-375.

212. Jalota R., Preston J.W. Severe intrahepatic cholestasis dueto thiabendazole. Amer.J.Trop.Med.Hyg.,1974, 23, 4, 676-678.

213. Jamuar M.P. Cytochemical and electron microscope studiesof the Pharynx and intestinal epithelium of Hippostrongylus brasiliensis.J.Parasitol., J.Parasitol., 1966, Bd.52, 1116-1128.

214. Jancloes M.P., Cornet P., Thienpont D. Mass control of Ascariasis with single oral dose of levamisole. A controlled comparison in 3,056 subjects between three incomplete population coverages, Trop.Geogr.Med., 1979, 31,1,111-112.

215. Kihata Michie. Anthelmintic efficacy of pyrantel pamoate against Strongyloides ratti in rats. Bull.Just.Public. Health, 1970,19, 4, 260-262.

216. Katz Naftale, Zicker Pabio. Ensaio linico com mebendazolenas teniases. Rev.Soc.brasil.Med.Trop., 1973, 4, 225-229.

217. Keeling J.E.D. The effects of ultraviolet radiation on Nippostrongylus muris. Annals of Tropical Medicine and Parasit., 1960,54, 182-191.

218. Kelley G.W. Effect of thiabendazole on migrating Ascarissuum in baby pigs. Vet.Med.,1962, 57, 891895.

219. Kelly J.D., Chevis R.A.P., Goodman H.T. Effect of particlesize of the anthelmintic efficacy of mebendazole against Nippostrongylus brasiliensis in the rat. Int.J. Parasit., 1975,5,275-280.

220. Kilpatrick M.E., Trabolsi В., Parid Z. Levamisole comparedto mebendazole in the treatment of Ancylo-stoma duodenale in Egypt. Transitions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1981,75, (4), 578-579.

221. Kobayashi A., Kumada M., Kazumi X.J.Y., Jmai K., Jsujaki Т.,

222. Kato К., Kato R. Anthelmintic effect of pyrantel pamoate (combantrin) against As-cariasis. Jap.J.Parasitol., 1970,19,3, 296-300.

223. Kobayashi A., Matsudaira Y., Suzuki N., Kumada M., Kutsumi

224. H., Ishizaki Т., Ono Y., Saito Ж., Kato K. Anthelmintic effect of pyrantel pamoate against hookworm infections, Jap. J. Parasitol., 1971,20(1), 52-57.

225. Kociecka W. Behaviour of Trichinella spiralis larvaewith animals treated by thiabendazole and hydrocortisone. Wiad.Parasitol.,1971,17, 5-6, 625-639.

226. Kohler P., Bachmann R. The effects of the antiparasiticdrug levamisole, thiabendazole, praziquantel and chloroquine on mitochondrial electron transport in muscle tissue from Asca-ris suum. Mol.Pharmacol., 1976, 14,1,155163.

227. Kotther E., Репа E., Esquivel R.R., Lizano C. Evaluacionclinica у parasitologica del thiabendazole en las infectiones helminticas del hombre. Acta Gonstarricense, 1965, 8,3, 171-178.

228. Krishna D.K.V., Raman S. Trial of Thiabendazole in multiplehelminthic infestations. J.Ass. Phisicians India, 1966, 14,9, 567-574.

229. Kutzer E. Die Behandlung der Metastrongylose in wildschweingehegen. Tur&rtzeich. Prax., 1978, 6,3, 325-334.

230. Lee D.L. Ultrastructural of the alimentary tract of221. Lee D.L.222. Lee D.L.223. bee D.L.the skin-penetrating larva of Nippostrongylus brasiliensis. J.Zool. London, 1968, 154, 1, 9-18.

231. Lee S.H., Song C.Y., Lim J.K. Anthelmintic effect of oxantel and oxantel/pyrantel tablets against intestinal nematode infections. Korean J.Para-sit., 1977, 15,2, 121-126.

232. Lengyel Anna, Zoltai Laszlo. In vitro action of tetramisole on Ascaris suum. Parasitel.hung., 1970, 3,3,147-157.

233. Leonard A., Vandesteene R., Marsboom R. Mutagenicity testswith Mebendazole in the mouse. Mutat.Res., 1974, 26, 427-430.

234. Lim J.K., Lyu K.S., Hyun I., Song S.D., Rim H.J. Pyrantelembonate and bephenium hydroxynaphthoate in the treatment of hookworm infection. Korean

235. J. Parasit., 1975,13,1,19-30.-119228. Lindguist W.D. Attempts to adapt Hippostrongylus muristo the cotton rat.J.Parasitol., 1950, 36,88-89.

236. Lionel H.D.W., Mirando E.H., Hanayakkra J.C., Soysa P.E.1.vamisole in the treatment of Ascaria-sis in children. Br.Med.J., 1969, 4 (5679), 340-341.

237. Lionel H.D.W., Rajapakse Z.M., Soysa P.E., Aiyathurai J.E.J.,

238. Lucas A.O., Oduntan S.O.Treatment of hookworm infection andother intestinal parasites with 1-tetra-misole (Ketrax). Ann.Trop.Med. and Para-sitol., 1972, 66,3, 391-398.

239. Lucker J.T. Preparasitic moults in Hippostrongylusmuris with remarks on the structure ofthe cuticula of Trichostrongyloids. Parasitol., 1936,28,161-171.

240. Luengo J., Barriga 0,0. Affecto del thiabendazole sobre diferentes faces de la triquinosis experimental de la rata. Bol.Chileno Parasitol.,1966, 21,1, 2-7.

241. Lynch P., Parry E. Prevalence of hookworm and other helminthis in British Gurkha recruits and the efficacy of pyrantel pamoate (combantrin) as an anthelmintic in this situation. Trans., R. Soc.Trop.Med.Hyg., 1978, 72,6, 658-659.

242. Mackay D.M., Ahmed T., Ali T., Ali S. Pyrantel in the masseradication of roundworm and hookworm. Health and Hygiene, 1979, 2(3), 123-125.

243. Margono S.S., Mahfudin H., Rasidi R. Oxantel-pyrantel pamoate for the treatment of soil-transmitted helminths. Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, 1980, 11(3), 384-386.

244. Marsboom R. Toxicologic studies on mebendazole. Toxicol.and Appl. Pharmacol., 1973, 24,3, 371-377.

245. Martinez A. Investigacoines sobre la eficacia de la methiridina у del thiabendazol frente a Tri-chinella spiralis (Owen 1835) (Railliet 1895). An.Fac.Vet., Leon, 1965,11,11,127-220.

246. Federae de Minas Gerais,1976, 25,(2), 175-180.

247. Miller M.J., Farahmandian I., Arfaa P., Kata N., Winsor E.,

248. Bennett E. An evaluation of levamisole for treatment of ascariasis. Sth. Med.'J., 1978, 71,2, 137-140.

249. Miller M.Ji Use of levamisole in parasitic infections.

250. Drugs, 1980, 20,2,122-150.

251. Moens M., Dom J., Burke W., Schlossberg S., Schuermans V.1.vamisole in ascariasis. A multicenter controlled evaluation. Am.J.Trop.Med.Hyg., 1978, 27,5, 897-904.

252. Morgan R.J., Mass H.B. Creeping eruption effectiveness ofthiabendazole therapy.J.Okl.Med.Assoc., 1964, 57,207-211.

253. Mutalik G.S., Gulari R.B. Comparative clinical trial ofbitoscanate bephenium hydroxyphthoate and tetrachlorethylene in hookworm infection. Indian J.Med.Sciences, 1972,26,11,718-722.

254. Nagaty H.P., Rifaat M.A. Clinical trials with bepheniumhydroxynaphthoate against Ancylostoma duo-denale and other helmintic infestations.-122

255. Niedworok J., Offierska Malgorzata, Lambrecht W. Der Eiflub von levamisole auf die ttber lebenszeit der Hauthrans plantate in Verlauf der ver-breunungskrankheit. Z.Ezp.Chir., 1980, 13, 3, 151-154.

256. Nieto V.Y., Del Pozo E.C., Molina P.C. Accion anthelminthica del thiabendazol en nonos con intensa parasitosis intestinal multiple. Mexico, 1965, Jan.-June, 25,1,83-124.

257. De Nollin S., Van den Bossche H. Biochemical effects ofmebendazole on Trichinella spiralis larvae.J. Parasit., 1973,59, 970-976.

258. Nooman Z.M., Woodruff A.W. Evaluation of pyrantel pamoatecombantrin) in hookworm infections. Trop. Med. and Hyg., 1972, 75,10,202-204.

259. Uor El-Din G. Report on ankylostomiasis survey in Iraq,1954 (with an appendix on the incidence of other intestinal parasites in Iraq). Bull. Endem.Dis.Bagdad, 1958,2, 3/4,117-37.

260. The efficacy of pyrantel pamoate in invasion of Toxocara canis and Ancylostoma caninum in dogs. Jap. J.Parasitol.,1971, 20,3,188-194.

261. Pancley K.1J., Sharathdiandra S.G., Sarin G.S., Ajmani U.K.,

262. Chuttani H.K. Pyrantel embonate in treatment of hookworm infestations. Brit. Med. J., 1971, 5784, 309-400.

263. Panichi M., Balbo T. L'impiego del tetramisole levogironel trattomento dell ascaridosi .der cone, Atti Soc. Ital.Sci.Vet., 1970,24,451.

264. Papasarathorn T., Chularerk V., Tongkoom B. Studies onthe therapeutic effects of thiabendazole (MR-/360) against Ascariasis, Trichuriasis, Strongyloidiasis and hookworm infection in man. Jap.J. Med.Sci.Biol.,1964, 17,217-221.

265. Partono P., Purnomo and Tangkilisan A. The use of mebendazole in the treatment of polyparasitism. S.E.Asian J.Trop.Med.Publ.Hlth, 1974,5, 2, 258-264.

266. Paul P.M., Zaman V. A trial of mebendazole in trichuriasis and whipworm infestation in Singapore children, Singapore Medical Journal,1975, 16(1), 11-18.

267. Payne F.K. Investigations on the control of hookworm diseases. XXXI- The relation of the physiological age of hookwormllarvae to their ability to infect the human host. Amer.J.Hyg., 1923, 3,584-597.

268. Penot C., Picot H., Lavarde 7. Essai therapeutique d'unnouvel antihelminthique en Amazonic colom-bienne: le flubendazole. (Therapeutic use of a new anthelmintic, flubendazole, in Colombian Amazonia),Bull.Soc.Path.Exot., 1978, 71, 4/51,370-375.

269. Persaud C.R., Grant L.S. In vitro comparison of-the activity of mintezol and Retrax against Stron-gyloides stercoralis. Correspondence. Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1972,66(2), 365-369.

270. Pitts H.E., Migliardi J.R. Anthelminth (pyrantel pamoate).

271. The clinical evaluation of a new broad-spectrum anthelmintic. Clinical Pediatrics, 1974, 13(1), 87-94.

272. Planche S.R. Comparative study of infantile necatoriasis treatment with alcopar (bephenium hy-droxynaphthoate) and duodenale intubation with Hydroxilen. Revista СиЪала Med. Trop.1973,25,1/3, 21-64.

273. Polin D., Kelley K., Lehman E., Ott W.H. Tolerance of chikens to thiabendazole. Nature, 1966, 211, 753-754.

274. Porter D.A. An experimental infestation of Nippostrongylus muris in rats and mice. Proc. Hel-minthological Soc.Wash.,1934,1,13-14.

275. Porter D.A. Studies on the pathology of Hippostrongylus muris in rats and mice. J.Parasitol., 1935,21,226-228.

276. Presidente P.J., Schlegel M.W., Khapp S.E. Efficacy of levamisole in Alfalfa Pellets against naturally occurring gastrointestinal nematode infections in calves. Ani.J.Vet.Res., 1971, 32(9), 1359-1364.

277. Prod.Hon J., Moreau J.P., Mongin G. Chimiotherapie de 1'onchocercose I. Essais de traitement de mass par la diothylcarbamazine, le leva-misole et 1'association diethylcarbama-zine + levamisole. Med.Trop.(France-), 1979,39,6,619-628.

278. Rahma Toola R.J., Halim M.A., Gari P.A., Ahmed Т., Shamin

279. R., Suleman M. Comparison of pyrantel

280. Pamoate with other anthelmintic drugs. Archives of Disease in Childhood, 1972,47 (253), 465-467.

281. Reinecke R.K., Collins H.M., Anderson P.J.S. Studies on Dictyocaulus filaria III. The migration of the immature stages applied to an anthelmintic tests. Onderstepoort Journal of veterinary Research,1971, 38(3), 191-197.

282. Richard-Lenoble D., Kombila 1.1., Magangam L., Gentilini M.

283. Mebendazole et nematodoses intestinales an Gabon. Tolerance et efficacite en Prises uniques et multiples. Bull.Soc.Path.,Exot., 1981, 74,4,444-450.

284. Rim Han Jong, Lim Tung Kyoo. Treatment of Enterobiasis and

285. Ascariasis with combantrin (pyrantel pamoate). Trans. Roy. Soc. Trop. Med. and Hyg.,1972, 66, 1, 170-175.

286. Rim Han-Jong, Jung Kyoo Lim, Seo Byong Seol. The effect of pyrantel embonate (combantrin) against hookworm and other intestinal nematodes in Korea. Asian J.Med., 1973, 9,11, 393-396.

287. Robinson H.J., Stoerk H.C., Gruessle 0. Studies on the toxicologic and Pharmacologic properties of thiabendazole. Toxical A.Appl. Pharmacol., 1965, 7, 53-63.

288. Rogers W.P. The Physiological aging of hookworm larvae.

289. J.Helm., 1939, 17, 195-202.

290. Rogers Y/.P. The Physiological aging of the infective larvae of Haemonhus contortus. J. Helm., 1940, 18, 183-192.

291. Rordrigues L.D., Martirani J. Ensaio terapeutico com о pamoatede pirantel na Ascaridiase e Enterobiase com dose unica. Estudo da atividade sobre demais helmintos. Revta Loc. Bras. Med.Trop., 1970, 4 (6), 377-385.

292. Rotero R.D. Treatment of human intestinal helminthiasis with Thiabendazole;Amer.J.Crop.Med. Hyg., 1965,14,4,618-621.

293. Saif M., Bel W.J., Taha A., Abdel-Meguid M., Abdallah A.

294. Comparison of pyrantel pamoate and bepheni-um hydroxynaphthoate in the treatment of Ancylostoma duodenale infections. J.Egypt. Med.Assoc., 1971,54,11/12, 791-797.

295. Saif M., Koura M., Ashmawy H.A., Abdel-Meguid Mahasen, El

296. Ashry Khaireya. Levamisole as an effective single-dose polyanthelmintic for the treatment of intestinal nematode infections. J. Egypt. Med.Assoc.,1975,58,11-12, 679-686.

297. Salem H.H., Hayattel Z.G., Awaness A.M. Clinical trialswith thiabendazole in the treatment of human intestinal helminthiasis. J.Trop.Med. Hyg., 1966,69,11, 268-270.

298. S&lunkhe D.S., Gaitonde B.B., Vakil B.Y. Clinical evaluation of a new anthelmintic- thiabendazole--2-(4-thiazoly) benzimidazole. Amer.J. Trop.Med. Hyg., 1964,13,412-416.

299. Sanati A., Ghadirian E.G. Treatment of Enterobiasis with

300. Pyrantel Pamoate in Iran.J.Trop.Med.and Hyg., 1971,74,7,160-161.

301. Sangraund J.N. A consideration of the relation of thehost specificity of helminths and other metazoan parasites to the Phenomen of age resistance and acquired immunity. Parasi-tol., 1929, 21, 227-255.

302. Saupe E., Nitz K.J. Zur anthelmintischen Wirkung von mebendazole ein Peldversuch an Pferden. Berliner and MOnchener Tierarztliche Wochenschrift, 1972,85(2), 21-24.

303. Scheldon A.J. Studies on routes of infection of ratswith Strongylus ratti. Amer.J.Hyg.,1937 Ъ,26,358-373.

304. Scheldon A.J. Successful infection of mice with Strongylus ratti. J.Parasitol., 1937 a,23, 98-1oo.

305. Scherb J. Eficacia terapeutica do levamisole na ascariase humana. Hospital, Rio de J.,1969, 76 (3), 1067-1070.

306. Schmeid L.M., Maurizio S., Rosenbusch C., Rosenbuch R.

307. Evaluacion comparativa de la actividad an-tihelmintica del levamisole el del-tetra-misole y.la metridina. Revista de Medici-na Veterinaria, Buenos Aires, 1971, 52(1), 65-66, 69-70, 73-75.

308. Schwartz В., Alicata J.E., Luker J.T. Resistance of ratsto superinfection with anematode, nippostrongylus muris, and an apparently similar resistance of horses superinfection with nematodes. J.Wash.Acad.Sci., 1931, 21, 259-261.

309. Schwartz В., Alicata J.E. The development of the Trichostrongylus, Nippostrongylus muris in rats following ingestion of larvae. J. V/ash.Acad.Sci., 1934, 24,334-338.

310. Seo B.S., Cho S.Y., Chai J.Y. Reduced single dose ofmebendazole in treatment of Ascaris lumbricoides infection. Korean J. Parasit., 1978, 16,1,21-25.

311. Shiratsuchi M.S., et al. Tratamento do tricocefaliasepelo mebendazole: resultados obdidos. (Results of treatment of trichuriasis with mebendazole). Revta Inst.,Med. Trop. S.Paulo, 1975,17,3, 206-209.

312. Simwogere J.Ж. Comparative study of pyrantel pamoatecombantrin) and bephenium hydroxynaph-thoate (Alcopar) in the treatment of hookworm in children in Uganda. Parasitoses of man and animals in Africa. Kampala, 1974, 95-101.

313. Sinniah В., Sinniah D. The anthelmintic effect of pyrantel pamoate, oxantel Pyrantel pamoate, Levamisole and mebendazole in the treatment of intestinal nematodes.Ann.Trop. Med. and Parasitol., 1981,75,3,315321.

314. Slocombe J.O.D., McOraw B.M. Evaluation of pyrantel pamoate, nitramizole and avermectin against migrating Strongylus vulgaris larvae. Com. J.Comp.Ind., 1980, 44, 1,93—100.

315. De Souza D.W.C., De Souza M.S. de ITeves J. Acao terapeutica do mebendazole (R-17635) em Pa-cientes Poliparasitados. Resultatos finals. Revista da Sociedade Brasileira de medicina tropical, 1973,7,4, 237-241.

316. Stoll N.R. On endemic hookworm where do we standtoday? Experimental Parasitology,1962, 12, 241-252.

317. Stone O.J., Mullins J.P. First use of Thiabendazole increeping eruption. Техас.Ref.Biol.Med., 1963,21,422-424.

318. Stone O.J., Mullins J.F. Thiabendazole therapy for creeping eruption. Arch.Dermatol., 1964, 89, 557-559.

319. Stone O.J., Mullins J.F. Thiabendazole effectivenessin creeping eruption.Arch. Dermatol., 1965,91, 427-429.

320. Stone O.J., Mullins J.F. Effect of thiabendazole on Ancylostoma caninum. Arch.Dermatol., 1965a, 92, 59-62.

321. Thienpont D., Brugmans J., Abadi K., Tanamal S. Evaluation de tetramisole in the treatment of nematode infestation in man. Paediat. Indones., 1970,10,3,98-108.

322. Thorson R.E. Infection of rabbits with a rat nematode

323. Hippostrongylus muris. J.Parasitol.,1953, 39,575-578.

324. Thorson R.E. Effect of Immune serum from rats on infective larvae of N.muris.Exp. Parasit, 1954,3,9-15.

325. Tie Aung, Hla Shwe M., Saw Naing. Intestinal ascariasis315. Travassos L.316,317.318. Turton J.A.321in medical students and comparative evaluation of treatment. Union of Barma, Jo-ournal of Life Sciences, 1971,4(1), 123126.

326. Trichostrongylidae brasiliensis. Brasil Medico, An., 1914, 31, 35-37.

327. Travassos L., Darriba A.R. Notas sobre Heligmosorninal.

328. Sciencia Medica, 1929, 7,432-436.

329. Tulloch G.S., Anderson R.A. Acceptability of daily 1tetramisole by pound dogs infected with Dirofilaria immitis. Nature, Loud., 1971, 232 (5313), 644.

330. Vakil B.J., Bondisode M.S., Gaitonde B.B., Salunkhe D.S.,

331. Kulkarni H.Y. Clinical trials with a new anthelmintic, thiabendazole. J.Trop. Med. Hyg., 1965, 68, 287-295.

332. Vakil B.J., Dalai N.J., Enjetti E. Clinical trials with memendazole. A new broad spectrum anthel319. Turton J.A.320. Twohy D.W.mintic. J.Trop.Med. Hyg., 1975,78,7, 154-158.

333. Vandepitte Y., Gatti P., Santie M., Krubwa Ngaetekikhela,

334. Thienpont D. Le mebendazole un nouvel anthelminthique, a' barye spectre tres actit contre le tridiocephale. Bull.Sos. Path.Exal., 1973,66,1,165-178.

335. Varga S., Janisch M. The efficacy of mebendazole againsttrichostrongylosis in sheep. A mebendazole hatekonysaga juhoc trichostrongydosisa ellen. Magyar Allatorvosok Lapja, 1975, 3015, 336-340, 343.

336. Vermeil C., Marquet S., Rehel H. Contribution a'l'etude du treatment des helminthiases chez les transplantes action du thiabendazole. Bull.Soc.Path.Exot., 1965, 58,5, 933938.

337. Villarejos V.M., Arguedas-Gamboa J.A., Eduarte E., Suartzwelder J.C. Experiences with the anthelmintic pyrantel Pamoate. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1971,20, (6), 842-845.

338. Villier Saimr J., Hatchuel Walter, Jsaaeson Margaretha,

339. Villier David J. Pyrantel Pamoate in roundworm infestations. A comparative tiral with piperazine citrate given in a single dose. S.Afr.Med.J., 1973,47,3, 91-93.

340. Wang Cheng-i C.J., Hn H.S., Wang H.H., Peng J.P.

341. The anthelmintic effect of bephenium hydro-xynaphthoate on hookworm and other nematode. Chin. Med.J., 1964,83,1,1-10.

342. Watson J.M. Human trichostrongylosis and its relationship to acylostomiasis in Southern Iraq, with comments on world incidence. Parasitology, 1953, 43,102-109.

343. Weinstein P.P., Jones M.P. The in vitro cultivation of

344. Nippostrongylus muris to the adult stage. J.Parasitol., 1956,42,215-236.

345. Wescott R.B., Todd A.C. A comparison of the developmentof Nippostrongylus brasiliensis in of free and conventional mice. J.Parasitol.,1964, 50,138-143.

346. Yamamoto Hisashi, Hayashi Shigeo, Motoyoshi Kiyoko, Mori

347. Yulohi. Anthelmintic effect of pyrantel pamoate against Enterobiasis. Jap.J. Pa-rasit., 1971,20,5,359-365.

348. Yokogawa S. The development of Heligmosomum muris Yokogawa, a nematode from the intestine of the wild rat. Parasitol., 1922,14,127-166.

349. Yokogawa M., Sanochl Y., Ynasaka Y. Studies on the anthelmintic effect of bephenium hydroxynaphthoate (Alcopar) on mass treatment of children. Jap.J.Parasitol., 1962,11,126-132.

350. Yokogawa M., Araki K., Kadsima S., Niimura M., Ohava K.,

351. Kahei N,, Kihata M., Zudsi M., Saito S., Jvaha Y. Clinical evaluation of a new anthelmintic pyrantel pamoate in hookworm infection. Jap.J.Parasitol.,1970, 19,3,301-306.

352. Young M.D., Yeffery G.M., Freed J.E., Morehouse W.G.

353. Bephenium, a new drug active against human hookworm. J.Parasitol., 1958,44,6, 611-612.

354. Zahedi M., Oothuman P., Sabapathy N.N., Bakar N.A.1.testinal nematode infections and'efficacy study of oxantel-pyrantel pamoate among plantation workers. Medical Journal of Malayasia, 1980, 35(1), 31-37.

355. Zaman V., Lof Y.P. Clinical trial of pyrantel embonate,levotetramisole and bephenium hydroxyna-phthoate against Necator americanus. Singapore Medical Journal, 1974,15(2), 147148.

356. Zaman V., Natarajan P.N. Antifilarial activity of levamisole on Breinlia sergenti and its comparison v/ith diethylcarbamazine. J.Trop.Med. andHyg., 1973,76,5,126-130. 342. Zimmerman D.R., Speer V.C., Zimmerman W., Switzer W.P.

357. Effect of pyrantel salts on Ascaris suum infection in growing pigs.J. anim.Sci., 1971, 32(5), 874-878.