Совершенствование препаратов гриппозных вакцин, условий их применения и оценка эффективности

Субботина, Татьяна Ивановна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Совершенствование препаратов гриппозных вакцин, условий их применения и оценка эффективности
ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Совершенствование препаратов гриппозных вакцин, условий их применения и оценка эффективности"

рг ь

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ВОЕННОЙ МЕДИЦИНЫ МО РФ

На правах рукописи УДК 615.371/372:612.921.5-022.6

СУББОТИНА Татьяна Ивановна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ ГРИППОЗНЫХ ВАКЦИН, УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

14.00.30 — эпидемиология 03.00.06 — вирусология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1994

Диссертационная работа выполнена в Санкт-Петербургском институте вакцин и сывороток Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Научный консультант доктор медицинских наук, проф. А. С. Шадрин Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, проф. Л. И. Шляхтенко доктор медицинских наук, проф. Э. А. Фридман доктор медицинских паук, проф. К. Г. Гапочко

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия.

Защита диссертации состоится 12 января 1995 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета Д 106.05.01 при Институте военной медицины МО РФ по адресу: 195043, Санкт-Петербург, Лесопарковая, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « . . . »........19 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Р. Б. Гольдин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Акт^альность_теш. Грипп и острые респираторные кнфекции остаются преобладающими инфекционными заболеваниями человека. Эпидемии гриппа сопровождаются значительным подъемом частоты соматических заболеваний и смертности от них, приводят к большим экономическим потерям, составляющим, по данным Gopfertovi р., Haina .?• г (1988) до 2-3 % национального дохода европейских стран. Несмотря на сложившееся в последние годы противоречивое, а порой и негативное общественное мнение в отношении гриппозных вакцин, они по-прежнему остаются единственным средством защиты ст этой массовой инфекции. В.Д.Беляков (I9?6, 1984), сформулировавший эпидемиологическое обоснование иммунопрофилактики гриппа, подчеркивает, что такие особенности инфекции, как заразительность больных на ранних стадиях, наличие легких и бессимптомных форм, воздушно-капельный механизм передачи не позволяют надеяться на везение проблем с помощью режимно-ограничительных и санитарно-гигяениенических мероприятий. Ооигинальная концепция автопа о генотиличесхой и фенотипической неоднородности взаимодействия лигах систем паразита и хозяина также свидетельствует о необходимости специфической профилактики гриппа.

Практическим подтверждением актуальности проблемы вакцино-просфидахтмки гриппа является шсокий уровень производства и потребления препаратов гриппозных вакцин (Шадрин A.C., 1991) даже в сегодняй'ней трудной экономической ситуации.

Традиционным отечественным направлением вакцинопрофилактики гриппа лвллется использование живых вакцин, основным преимуществом ¡соторых янляется создание иммунитета, наиболее полно приближающегося х естественному постинфекционному за счет продукции секреторных антител и включения клеточных механизмов защиты (Смородинцеп A.A., Александрова Г.И., 1977, Гендон Ю.З. 1988, Руденяо Л.Г., 1990). В настоящее время совершенствование живой гриппозно vi вакцины направлено на подготовку более эффективных вакцинных етаммов (Александрова Г .И., 1989, Климов А.И., 1989, .'Нилова Г,Л, и со авт., 1987, 1991, Полежаев Ф.И. и соавт., 1989), гсонструированле поливалентных препаоатов (Орлов В,А. и соавт., 1988),их очистку от балластных веществ, ответственных за побочные эффекты (Соколов H.H., Лукьянова Э.Г., 1990, Кргапенкж А.И., 1990).

Неоспоримые преимущества инактивиро ванных гриппозных вакцин (ИГВ), к которым можно отнести быстроту подготовки штаммов, высокие иммуногенные потенции, стандартность препаратов и условий введения, отсутствие побочного дейстрия и эпидемиологическую эффективность, стимулировали разработку отечественных инактивиро-ванных вакцин (Фридман Э.А. и соавт., 1976, 1966, Соколов H.H. и соавт., 1973, Исупов Ф.А., 1973, Шапиро Н.И. и соавт., i960, Чумаков М.П., 1964 и др.), широко применяющихся за рубежом ( Frank А. et ей., 1979, И-tchey Н. et al., J979, Welor Г. et al., 1965, OchlaL H. etaI966).

Впервые Ф.Г.Исуповым (1973) был получен отечественный препарат адсорбированной гриппозной химической (АГХ) вакцины расщепленного типа, предназначенной для специфической профилактики гриппа у пожилых лиц, детей и хронических больных.

Развитие современных технологий производства Цгльковирион-ных вакцин (Соколов H.H., 1973, Фридман Э.А., 1976),совершенствование способов очистки вирусной массы (Бичурина М.А., 1986) привело к вытеснению субъединичных вакцин, проявляющих высокую иммуногенность лишь при повторных введениях и требующих более сложных и многоступенчатых производственных процессов.

Наибелео широкое применение нашли два отечественных препарата цельновирионных гриппозных вакцин, различающихся по способам инактипации Еируса и механизму очистки от посторонних примесей - инактивированная гриппозная центрифужная вакцина (ИГЦВ) и инактивировакная гриппозная хроматогрефическая вакцина (ИГХВ).

Несмотря на положительные результаты применения обеих вакцин (Рудэико J1.Г., 1964, 1966, Васильева Р.И. и соавт., 196о, Слободенок A.B. и соавт., 1990, Бичурнна 'i.A. и соавт., 1968, Жебрун А.Б. и соавт., 1965, Июилюк Г.Ф. и соапт., I9fc£>, Фрадкин В.А., 1990), к концу 60-?: годов отчетливо проявилась необходимость и< сове членствогания с целью повышения медико-биологической и экономической эффективности. Первые отечественные препараты ИГВ содержали в прививочной дозе по 3-4 мкг гемагглютинина двух сеуотипов вируса гриппа А (HI III) и А (ИЗ N2). Они били рекомен-дованп для внутрикожного введения. В контролируемые эпидемиологических наблюдениях вакцгны этого поколения обеспечивали снижение суммарной заболеваемости гриппом и ОРЗ в среднем в 3,3 раза

(Шадрин A.C. и соаит., 1987), При массовой иммунизации населения в годы роста показателей суммарной заболеваемости гриппом и ОРЗ и участившихся эпидемий гриппа В эффективность прививок была еще меньшей. Это явилось основанием для разработки, организации производства и внедрения в практику здравоохранения трехкоыпонентных инактивированных вакцин с повышенным содержанием гемагглютинина в прививочной дозе, обеспечивающих более надежную защиту от гриппа.

Опыт проведения ежегодной массовой иммунизации показал, что условия применения ИГВ также требуют корректировки (Иванова С.А. и соавт., 1984, Игнатьева Г.С. и соавт., 1984, РуденкоЛ.Г. и соавт., 1986, Стопачанская А.Г. и соавт., 1985, 111адрин A.C., 1987, Максакова В.Л. и соавт., 1985, 1987, Слбпуш-кин А.Н. и соавт., 1987). При этом нам представлялось целесообразным акцентировать внимание на изучении ИГДВ, которая, хотя и сходна по ряду параметров о ИГХВ, все же отличается по наличию ряда принесных компонентов (формалин, сахароза).

Определенные сложности в использовании ИГВ возникли в связи с данными Robertson J.,(1987) о возможности переноса вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека при иньек-торном способе введения препаратов. Этим обстоятельством про-диктовЕша необходимость поиска и апробации альтернативных способов введения гриппозных вакцин, ставших возможными с появлением ИГВ с повышенным содержанием ГА и развитием учения о секреторной генерализованной иммуной системе (Weijs- CarringjSon R., 1979, Фридман Э.А., Бичурина М.А., 1991).

Одним из основных условий реализации потенциальной профилактической эффективности вакцинации является обеспечение широкого - не менее 70 % - охвата прививками коллектива ( Ada G. , 1987, Слепушкин А.Н. и соаЕТ., 1970, Мухина Л.Г., 1991). Одной из объективных причин, препятствующих широкому проведению противогриппозных прививок в предэпидеми-чег-кий период, является плановая ревакцинация БЦЖ. Это относится, • прежде всего, к учащейся молодежи и воинским коллективам.

Ввиду того, что до 40 % новобранцев являются Манту-негатиЕКЫ-ми, а армейские контингенты нуждаются в приоритетной защите от гриппа (мо^а^оЬп а. et а1. , 1983), была актуальной разработка комплексной, одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза.

Вышеизложенное обстоятельства и проблемы, сложившиеся к началу настоящей работы, определили цель и задачи исследо-вакий.

Цель_Еаботы: повышонига медико-биологической и экономической эффективности гриппозных вакцин и оптимизация условий их применения.

Основные задачи исследования:

1. Обосновать требования к содержанию вирусного гемаггдю-тинина в прививочной дозе трвхкомпонентной ИГЦВ;

2. Определить оптимальную схему применения ИГЦВ;

3. Оценить эффективность интраназольной иммунизации усо-вергаенствовенным препаратом ИГЦВ;

4. Провести клинико-имчунологическую апробацию вакцин расщепленного и субъединичного типа - адсорбированной гриппозной химической (АГХ) и адсорбированной гриппозной субъединичной (АТС); .

5. Изучить прививочную активность и безопасность применения инактивированных гриппозных вакцин у туберкулезных больных в условиях клиники и диспансера;

6. Изучить безвредность и эффективность способа одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза;

7. Определить экономическую эффективность и рентабельность препарата инактивированной гриппозной центиифукной три-ванцины.

Научная ноаизна и практическая ценность, внедрение.

Впервые научно обоснованы .требования к совершенствованию ИГЦВ путем расширения птаммовой композиции, увеличения вирусной массы п прививочной дозе и дополнительной очистки от примесных компонентов. Проведены клинико-иммунологические и полете испытания усовершенствованного препарата, показана его профилактическая и экономическая эффективность. Приоритетны на отечественном уровне исследования по иммунизации ИГЦВ людей разного возраста. Показано, что двукратное увеличение антигенной нагрузки в прививочной дозе ИГЦВ не приводит к усилении реактогенности как у взрослых, так и у детей. Впервые в клинико-лабораторных тестах установлена безвредность ИГЦВ: отсутствие патологического воздействия на паренхиматозные органы, систему кроветворения, аллергизации организма. Увеличение количества вводимого антигена повышало показатели иммуно-генности ИГЦВ у взрослых и не оказывало стимулирующего эффекта у детей. Практическая значимость результатов подтверждена разработкой и утверждением научно-технической документации: ведомости изменений № 5 к МРТУ - 42.14.151-79, ВФС 42-178 ВС-88, $С 42-406 ВС-92 на вакцину гриппозную инак-тивированную жидкую центрифужную.

Обоснована оптимальная схема прививок ИГЦВ и вместо трехкратной ежегодной иммунизации предложена двукратная вакцинация с сохранением трехлетнего интервала между рева-цинацияыи. Внедрением результатов этого раздела работы коллектива соавторов явилось составление "Программы защита населения от гриппа", утвержденной Министром здравоохранения в 1988 году.

В результате совместных исследований со специалистами НИИ гриппа РАМН с нашим непосредственным участием впервые показана возможность использовать в качестве альтернативного интраназальный способ введения ИГЦВ. Предложение реализовано в Еиде Приказа № 327 Минздрава СССР от 07.08.1990 г.

Впервые проведена клинико-иммунологическая апробация новой отечественной вакцины субъединичного типа - АТС. Показано, что данный препарат, а также препарат расщепленного типа-АГХ - вакцина ареактогенны, безвредны, не оказывают побочного действия на организм привитых и могут быть использованы для иммунизации здо-рошх людей, а также пожилых людей и хронических больных.

Приоритетны наблюдения по вакцинации людей, страдающих туберкулезом легких, в условиях стационарного лечения и диспансерного наблюдения. Вакцинация против гриппа этих больных оказалась достаточно эффективной, не приводила к ухудшению течения основного заболевания и не оказывала побочного действия при специфическом лечении больных. Полученные данные использованы при составлении методических рекомендаций "Защита от гриппа взрослых, больных туберкулезом" (19Ш).

Требованиям научной новизны отвечает разработанный и апробированный в полевых условиях способ одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза, защищенный авторским свидетельством СССР № 1074532, 1964 г. и использованный при составлении методических рекомендаций "Способы повышения эффективности завдты от гриппа отдельных категорий ведомственных контингентов" (1983 г.)

Впервые проведена оценка экономической эффективности иммунизации новым препаратом инактивированной гриппозной центрифужной гривакциш, выявившая ее высокую рентабельность для предприятия-производителя, а также потребителя (здравоохранения).

0сн^ше_положе[^х_шнос1^е_на_задит5;:

1. Обоснование производства'и применения нового препарата инактивированной гриппозной центрифужной трияакцины в соответствии с результатами новых кликико-иммунологических и эпидемиологических исследований.

2. Обоснование новой схемы проведения прививок ИГЦВ.

3. Кликико-иммунологические и эпидемиологические доказательства целесообразности в определенных условиях интраназадьного введения усовершенствованного препарата ИЩЗ, как альтернативного способа ицкунизации.

'4. Обоснование безвредности и прививочной эффективности вакцин расщепленного (АГХ) и субъединичного (АТС) типа, возможности их применения для здоровых людей, пожильгх лад и хронических больных.

5. Клиническое и иммунологическое обоснование целесообразности иммунизации против гриппа туберкулезных больных.

6. Апробация способа одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза, подтверждающая его безвредность и эффективность.

7. Оценка экономической эффективности и рентабельности производства и применения гриппозной инактивированной центрифужной тривакцины.

Апвобация_работы: Отдельные фрагмента работы доложены: на заседании Ленинградского научного общества фтизиатров (1933), на У Совещании Координационного центра "Разработка новых и совершенствование существующих препаратов для профилактики гриппа" Ленинград, 1984; на Совещании стран СЭВ "Гриппозные вакцины", г.Дрезден, 19®; на республиканской конференции "Защита детей от гриппа", г.Ростов, 1985; на заседаниях Ленинградского научного общества микробиологов и эпидемиологов (1986, 1987, 1991); на отчетных и научно-практических конференциях ЛенНШВС (1985, 1986, 1987, 1988, 1989 гг.); на II Украинск.респ.съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, Одесса, 1985 г.; на Всесоюзной научной конференции "Профилактика гриппа и респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых", Ленинград, 1986; на 3-ем Советско-Французском сишозиуме, Ленинград, 1987; на Всесоюзной научной конференции "Актуальные вопросы биотехнологии", Ленинград, 19У7; на Всесоюзной научной конференции "Проблемы медицинской иымунобиотехнологии", Ленинград, 1988; на У1 Всеросс. съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, Н-Новгорсд, 1991.

П^б^^ацга_2езультатов_иссл§2ований

Основные положения диссертации отражены в 38 печатных работах.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 304 страницах; включает 60 таблиц, 10 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы (228 отечественных и 296 зарубежных источников), приложения на одном листе.

Работа проводилась в соответствии с плановыми темами НИР КШ гриппа РАШ и 016 НИИВС в 1977-1990 гг., включенными в программу работ по проблеме АМН СССР "Грипп, гриппоподобные заболевания, их профилактика и лечение" и отраслевую научно-техническую программу С.05, утвержденную Минздравом СССР 26.08.1985 г.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

^^сиа^_и_методы_исследовагаш

Характеристика использованных препаратов и наблюдаемых контингентов представлена в таблице I.

Таблица I

Характеристика препаратов ИГВ и наблюдаешх контингентов

№ пп

Препарат

2. АТС-вакцина

3. ИГХВ '

Состав (антигенная формула вируса)

I. АГХ-вакцина А(НЗУ2)

А(НЗ/У 2) А(ИТУ1)

А<НВ/У2) АШЬУ!)

ГА-активность в дозе

2560 ГЕ

8-10 ыкг* 8-10 мкг

3-4 3-4

мкг мкг

Способ Контингента, введе- численность нил (чел.)

п/к Здооовые взрослые (408) Туберкулезные больные (142)

в/и Взрослые (27)

в/к Туберкулезные больные (124)

ИГЦВ: а)Дивакцина

А(Н1/У1)

б)Моновакцина В

Тривакцина А(НЗ 2) АШ1М13 В

в) Тривакцина

5. Б1Щ

6. Плацебо

А(НЗЛ 2) А(К1Л'1) В

3-4 «кг 3-4 мкг

8,6 мкг

4,1 ккг 4,5 мкг 4,4 ккг

9-11 ккг 9-11 мкг 12-14 мкг

Стерильный апирогенный изотоническ. р-р хлорида натрия

в/к Взрослые (721) Подростки,школьники (1327)

в/к Взрослые (20)

е/к Взрослые (18)

п/к Взрослые (1216)

интра-назяльно

в/к Взрослые (434)

и/к п/к в/м интра-назально

Взрослые (1471) Подростки, школьники (375)

Всего:

6283

В проведении исследований принимали участие сотрудники. НИИ гриппа РАМН В.П.Дриневский, М.К.Ерофеева, В.Л.Максакова, Н.В.Костючек, врачи практического здравоохранения г.Донецка, сотрудники кафедры эпидемиологии ВЫА, фтизиат ры (М.И.Ишкильдин, В.М.Волкон, Б.Е.Кноринг, Б.И.Вишневский, Р.И.Шендерова).

Формирование групп наблюдения приводили методом случайной выборки, единицией выборки служил человек. Отбор лиц, подлежащих прививкам, проводили в соответствии с инструкциями по применению вакцин. Для выявления М§лту - негативных лиц ставили пробу с туберкулином в стандартном разведении (2ТЕ). Одномоментную прививку Манту - негативных лиц проводили путем введения ИГВ внутри-кожно в верхнюю треть левого, а вакцины БЦЖ - правого плеча.

В течение 5 дней после вакцинации все привитые находились под медицинским наблюдением, при этом учитывали общую и местную реакции, регистрировали жалобы и объективные симптомы прививочной реакции. Местные реакции на вчедение вакцины БЦН оценивали через 4 недели после прививки. Постановку повторной пробы Манту для оценки развития поствакцинальной аллергии к туберкулину проводили через 3 месяца после иммунизации.

Изучение функционального состояния организма привитых проводили с помощью клинико-лабораторных тестов, отражающих состояние кроветворной, мочевыделительной систем и функции печени. Для этого осуществляли гематологическое (клинический анализ крови) и биохимическое обследование (общий белок, белковые фракции,,'' мочевина, аланинаминотрансфераза, сиаловые кислоты), исследование мочи (общий анализ). О повреждающем действии препарата судили также по появлению С-реактивного белка в сыворотке крови привитых. Для оценки отдаленных последствий иммунизации проводили учет и анализ общей (инфекционной и соматической) заболеваемости по 21 нозологической форме за восьми - двенадцатимесячный период после прививки. Для изучения аллеогиэирующего действия ИГВ использовали тест непрямой дегрануляции тучных клеток крыс (НДТК) в модификации Ишимовой Л.М. и соавт., 1969, который позволяет выявить аллергические реакции немедленного типа.

Развитие специфического гуморального иммунитета на введение гриппозных вакцин оценивали путем титрования парных сывороток кпови в реакции торможения гемагглптлнации (РТГА) и реакции рзди-

lö.

ального гемолиза (РРГ) по общепринятой методике с набором вакцинных и родственных штаммов вируса гриппа. Серологические исследования в разделах 3.1 и 3.2 выполнены совместно с А.Н.Най-хикым, Е.Ы.Царицыной, Е.Ы.Войцеховской. Диагностикуш получали из лаборатории диагностических препаратов НИИ гриппа(А.А.Соми-нина).

Клеточный иммунитет оценивали по частоте и выраженности ксяшых проб с туберкулином, содержанию Т-лимфоцитов и их функциональной активности. Аутоантитела к нормальной мозговой ткани определяли в реакции связывания комплемента (РСК), (Прозорова H.H. и соавт., 1987).

Количественное содержание иммуноглобулинов классов А,Ы,G , в сыворотке крови определяли в реакции радиальной иммунодиффузии по Ыанчини, (1965).

Титры нормальных антител к возбудителям дизентерии, коклюша, столбнячному и дифтерийному анатоксинам, стафилококку определяли в реакции пассивной гемагглютинации (РИГА), используя микромо-дификацюо метода. Активность лизоцима в сыворотке крови определяли сгемсщм) метода лизиса в агаре ацетоновой иассы Ыикрококкус лизодейктикус (Федорцов K.K., 1901).

Об успешности противотуберкулезной вакцинации судили по результатам постановки повторной пробы Манту. Противотуберкулезные антитела определяли в реакции непрямой гемагглютинации (РИГА) и реакции потребления комплемента (РПК).

Эпидемиологическую эффективность гриппозных вакцин оценивали путем сравнения зчболегаемости в опытной и контрольной группах, расчета индекса эффективности (И.Э.) и коэффициента задеты (К.З.)« При статистической обработке материалов использовали критерий соответствия Пирсона Хи - квадрат, критерий Стыпдента. Экономическую эффективность и рентабельность вакцинопрофилактики рассчитывали по методам, разработанным в ЦШИЭА5, (Шаханинз И.А. и соввт., 1956, 1993) с учетом экспертной сценки, проведенной в ИМ гриппа РАМН.

Ii.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Характеристика прививочных свойств отечественных вакцин в"группах риска"

I.I. Клинико-иммунологическая апробация АГХ-вакцины. Пои выполнении этого раздела исследований были разработаны методические подходы к оценке инактивированных гриппозных вакцин (табл.2). Клинические реакции на введение АГХ-вакцины у всех наблюдающихся независимо от возраста и способа введения, были слабыми. Лишь в единичных случаях пегистрировали кратковременное повышение температуры тела до 37,2 - 37,5 °С, жалобы на головную боль, кашель, насморк. На месте введения вакцины (подкожно, иньектором) в течение первых двух^цней отмечалась гиперемия у 36 % привитых и у 8 % - в контрольной группе; у 6В % вакцинированных в течение першх трех дней развивался инфильтрат (средний диаметр 0,5), в контрольной группе - у 19,2 % (средний размер - 0,3). При шпри-цевом подкожном введении вакцины слабые температурные оеакции отмечены у 15,8 % привитых при отсутствии случаев повышения температуры в контрольной группе,, слабые местные реакции (до 2,5 см) - у 16,6 % вакцинированных. Полученные данные находились в соответствии с общепринятым мнением о слабой реактогенности субъединичных вакцин (С. et al., 1977, VTright В.

1983).

О безвредности препапата свидетельствовали оезультаты биохимических, гематологических и инструментальных (ЭКГ, пентгено-графия) исследований, не выявившие ни в одном случае каких-либо отклонений как после вакцинации, так и в отдаленные сроки.

Изучение иммуногенности вакцины показало, что уже первая прививка молодых добровольцев обеспечивает высокий показатель частоты серокснверсий (73,0-75,0 %) и высокий титр антител, превышающий защитный уровень, при кратности прироста 8,1-14,9 (табл.^). Повторная прививка, проведенная через 3 недели после первой, увеличивает эти показатели, хотя и не столь существенным обюазом, как это показано зарубежными исследователями ( Weier F . efr al. , 1965, Oohiai H. «t al., 19.%).

Обращает на себя внимание, что среди лиц преклонного возрзо-та с меньшей частотой выявляются случал положительного антитедь-ного ответа, но те люди, которые ответили на прививку, имеют высокий уровень антител. Следует отметить также, что внсдэкие препарата шппицевым или инъектооым способам сопровождалось близким по своей выраженности эффектом.

Таблица 2

Ишуногенносгь АГХ-вакцины при подкожном, инжекторном и гарнцевом способах введения у лиц различного возраста

Сп ос об Возраст Препарат'число I Сероконверсия введения ! наблвН

, I Да8мих!тп?-ттюсяр

; 11 при, —

! • вивки

ореднегесметричеокия титр антител (обратная величина)

П прививки

цо---

прививки

Пгоям-— X прививки

после П прививки

Кратность прироста антител

после I прививки

после П при-

ЕИЕКИ

Инжсктср-г 18-25

НЫЙ * !

18-25

Шпоице-вой

60 и старше

! Вакцина Плацебо Вакцина Вакцина Плацебо Вакцина

100 62 18 32 25 Ш

73,0 3,2 н/о 75,0 О

<*9,5

86,0 О

72,2 75,0 О

11,3 10,6 9,2 11,3 8,0 12,1

91,0 1*,9 н/о 169,0 8,0 120,0

126,0 16,0 112,0 181,0 8,0

Плацебо' 128: О

п,з : 12,1

8,1 I,*

н/о 14,9 '1,0 9,9

1Д

11,3

"1.5 12,2 16,0 •1,0

Примечание: лицам старше 60 лет вакцину вводили однократно

Таким образом, результат":, полученше при первичной клинико-имыунологической апробации АГХ - вакцины, свидетельствуют о ее слабой реактогенности, безвредности и выраженной иммуногенности у здоровых молодых добровольцев. Выявлен достаточный положительный иммунологический эффект у людей пожилого возраста. Для окончательного заключения о возможности практического применения АГХ - вакцины было предпринято изучение препарата на грушах туберкулезных больных, как наиболее показательных из относящихся к группам "высокого риска".

1.2. Вакцинация против гриппа больных туберкулезом легких

Больные туберкулезом относятся к категории лиц с высоким риском возникновения осложнений специфического процесса после перенесенного гриппа (Бусленко А.И., 1963, Dell Apia, Valentl 3., 1953, Derapfle В., 1965 и др. Перше наблюдения за привитыми против гриппа туберкулезными больными были проведены Crasal S., (1966), пришедшим к выводу о возможности и необходимости защиты от гриппа этой группы бальных. Задачей юаботы явилось изучение безвредности и специфической активности АГХ - вакцины у лиц, находящихся на стационарном лечении по поводу туберкулеза легких, а также оценка влияния прививки на течение специфического процесса. Под наблюдением находились 142 больных туберкулезом легких в возрасте от 20 до 50 лет. У 61 больного процесс был выявлен впервые, у остальных заболевание характеризовалось значительной давностью (до 27 лет)-. Микобактеоии ...туберкулеза выявлены у 8 человек, остальные были абациллярны. У 10 больных отмечены осложнения туберкулеза в виде специфического поражения бронхов и гортани, у 30 - сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы. Иммунизации подвергли три группы больных: 1-я - больные деструктивным туберкулезом легких, у которых, после 2-3 месяцев лечения был получен положительный клинико-рентгенологический эффект и сняты явления интоксикации (68 человек); 2-я - больные хроническим деструктивным (фиброэно-кавернозным и диссеминирован-ным) туберкулезом легких ше выраженной вспышки специфического пооцесса (30 человек); 3-я -больные с неактивным (очаговым, цирротическими прочими формами) туберкулезом (44 человека), В каждой группе была выделена контрольная группа больных, которые получали плацебо.

Наблюдение за привитыми показало, что реактогенныс свойства АГХ - вакцины у больных туберкулезом выражены слабз. У I больного в опытной и у I в контрольной группам отмечал;: повышенна температуры до 37,5 °С. Местная реакция нь введение отсутствовала, что, видимо, свидетельствует о слабой иммунологической реакции (аноргии) у этой группы больных. При сопоставлена: данных гематологического обследования, проведение до к чепе:. 20 дней после вакцинации, изменений в показателях не отмочено. Определение концентрации сахара в крови, остаточного озоти, билирубина, активности АЛТ, протеинограмыы, уровня сиалово* кислоты до и через 20 дней поело вакцинации не выявило ни одного случая нарушения биохимических показателей.

Иыыуногенность АГ£ - вакцины была достаточно высокое.. Установлено, что прививка против гриппа приводила к достоверному приросту шггигенагглютинкнов у 71,5 « привиты;:, i титрех 1:64,0 - 1:84,0 с превышенной исходного в 8,0-6,6 рада. Ко л обе.-кия в титрах ытду отдельными группами больных но йаяк сузас?-ванными, что позволяет считать равноценный их шадунологнчоскпГ. ответ прививку.

По данным литературы, одним из показателей активностк туберкулезного процесса является уровень циркулируют^: противс— туберкулезных антител (Вера к ейская Т.С., Чернушэихо Е.С., 1970, Кноринг Б.Е., Оттвн Т.£>., 1978 и др.). При изучена; противотуберкулезных антител в РИГА и FT1K с использованием туберкулина в качвотве антигена достоверного изменения их уровне у привитых и непривитых больных но наблюдалось. Клиническое наблюдение за всеми группами больн ее не показало нзшнекий точения основного специфического процесса у привитых. 0 безвредности прививки гриппозной вакцины людям, страдаотны туберкулезом легких, свидетельствуют также результаты пробы Маету, поставленной до и спустя 3 недвли после вакцинации (табл.з ). Усиление интенсивности туберкулиновой пробы выявлено у 4,27,5 %, ослабление - у 5,7-9,4 %. У абсолютного большинства наблюдаемых характер туберкулиновой пробы не изменился.

Полученные данные согласуются с результатами зарубетных исследователей ( Deapflo H.,I970, Crassl е., 19в6).

Тгллкца у

Результаты постанови/, туберкулиновой прсоы у больных логочдш туберкулёзом, привитых против гриппа

Группа наблюдения ! Число ; обследо-:ванных 1 Туберкулиновая проба (2 Т^)

| усиле-I ние ослабление без изш-ления средний размер папули (6 ми)

1 до прививки . после прн-- вивки

I. Больные деструктивным туберкулезом лёгких 53 7,э -р 5,7 Ь 46 86,8 £ 16,4+1,1 | 17,2+0,8 р г- 0,01

2. вольные хроническим деструктивным туберкулёзом легких 24 I 'А г 8,3 /». 21 67,5 * 14,0+0,9 13,9+1,1 р ^"0,01

о. Больные с неактивным туберкулёзом лёгких . ¿2 г 3 27 13,2+1,4 13,1+1,2

6,2 Ъ 9Л /' В4,4 р — р 0,01 ■

Примечание: - х) учитывалось изменение инфильтрата не менее, чем на 5 мм

16.

Не находятся в противоречии с этими фактами и результаты, полученные Нрометным В.И., 1969, ш.Ипсоу±с м., 1970, Калмыковой Г.Н., Дорофеевой И.К., 1990 о влиянии некоторых вакцин, и, в частности, гриппозной, на поствакцинальшй иммунитет против туберкулеза.

Проведенные наблодения послужили основанием для имцуниза-ции групп туберкулезных больных, находящихся на учете в проти-готуберкулозном диспансере, особенно нуждающихся в защите от гриппа в силу широкого общения в период эпидемий гриппа и повышенной опасности инфицирования. Для иммунизации была использована цельновирионная вакцина, очищенная хроматографическш способом (ИГХВ). Всего было Провакцинировано 124 человека, из них очаговый туберкулез легких был у 84 человек, диссеминнро-ванный - у 8, фибрознокавернозный - у 5, цирротический - у 4-х, туберкулема - у 9 и прочие формы - у 12 человек. Как и в предыдущем исследовании, был проведен весь комплекс клинико-лабора-торных исследований. Сделано заключение о безопасности ИГХВ для больных туберкулезом и ее высокой иммуногенности (73,3 % сероконверсий) и у этой группы наблодаешх.

Результатом выполненного раздела исследований явилось получение данных о безвредности и достаточной антигенной активности как расцепленной, так и цельновирионной вакцин для "модельной" по Ий£Ц>-кояог;;чгскк1д особенностям "группы риска", каковой являются туберкулезные больные. Практическим внедрением научных результатов в практику здравоохранения явилась разработка рекомендаций по использованию гриппозных вакцин у изученных групп больных, оформленное в виде методических документов.

1.3. Клинико-иммунологическое изучение адсорбированной гриппозной субъединичной (АТС) вакцины.

Для ишунизации детей, а также людей потилого возраста, страдатих хроническими заболеваниями, должны применяться препараты, отличающиеся белее высокой степенью очистки от балластных Еещэств. Этим требованиям соответструет разработанная в С-Петер-бургском НШ' вакцин к снрорстои АГС-ракцпна - Шалирс К.15. и соавт., 1987).

Для прививок использовали лабораторные серии АТС - вакцины. Наблюдение за привитыми показало, что АГС-вахцина облегает слабыми реактогенными свойствам. Через час после прививки местная и общая реакции на введение вакцины отсутствовали. Влечение поа-ледупаюс б дней было отмечено кратковременное повышение температуры до 37,2-37,3 °С у 5 человек, привитых вакциной (18,5 %) и у 7 человек, получивших плацебо (25,0 %). Местные реакции в виде незначительной гиперемии (0,2-1,0 см в диаметре) у 18,5 % вакцинированных и у 3,5 % лиц, получивших плацебо, угасали на 2-3 сутки. Только у 3-х человек (11,1 £), получившх вакцину, были отмечены жалобы на боль в месте инъекции. Ни у одного привитого на было выявлено образования инфильтрата или реакции со стороны регионарных лимфатических узлов. Трехкратное клинико-лабораторное обследование добровольцев не обнаружило каких-либо патологических изменений после прививки.

Исследование сывороток привитых с набором родотвенннх вирусов гриппа, показало, что данный препарат обладает широким спектром зашиты в отношении как предшествующих, тан и последующих дрейфовых штаммов вируса-гриппа. Изучение динамики содержания мщуноглобулинов класса А, М, Б , до, через 14 и 30 дней после вакцинации не выявило выраженного влияния вакцины на их концентрацию в сыворотке крови обследованных лиц. Статистически значимых изменений у наблюдаемых опытной и контрольной группы в содержании лиэоцима не было обнаружено.

Широкое и многократное применение ИГВ выдвинуло проблему совершенствования методов контроля вакцин с целью выявления их побочного действия. Необходимость детального изучения влияния вакцинации на уровень иммуноглобулина Е и формирование аллергического фенотипа подчеркивается экспертами ЮЗ, специалистами-иммунологами (Медуницын Н.В. и соавт. ,• 1985). Для выявления гиперчувствите'льности немедленного типа нами была использована реакция непрямой дегрануляции тучных клеток (НДГК) крыс. Установлено, что АГС-вакцина не обладала аллергизирующим действием. Контакт тучных клеток с сыворотками всех обследованных добровольцев (за исключением одного) и вакциной не усиливал дегрануляцию на всех р роках наблюдения. Сыворотка одного волонтера из группы привитых вызывала положительную реакцию как до вакцинации (30,3 % дегранулированных тучных клеток), так и через 14 и 30 дней после

прививки (23,0 и 29,5 %). Эти материалы подтверждают полученные ранее данные (Ыпилюк Р.С. и соаит., 1966) о наличии у части населения сенсибилизации к вирусу гриппа или к примесным компонентам вакцины.

Резюмируй результаты проведенного раздела исследований по апробации АГХ- и АТС - вакцин, следует отметить, что первый в страно опыт изучения инантивированных гриппозных вакцин расцепленного типа показал их безвредность и специфическую активность у здоровых взрослых людей и лиц, относящихся к "группам риска", в результате чего препараты рекомендованы в практику здравоохранения. Однако, интенсивно проводиршиэся в этот период времени .. разработки по совершенствованию цельновирионных вакцин, имевше в виду прежде всего улучшение очистки ст овальбуминовък и не-овальбуминовых приыесей, и, следовательно, снижение реактоген-ности и побочного действия, выдвинули на первый план именно эти цвльновириокные препараты.

Существенным аргументом в пользу ориентации на цельновири-онные вакцины явилось наличие современных технологий, позволяющих осуществить широкомасштабное производство препаратов. Это прежде всего относится к производству вакцины, в основа изготовления которой леяит центрифугирование в градиенте плотности сахарозы.

На совершенствовании препарата ИЩБ и условий его применения было сконцентрировано основное внимание. При этом ставилась задача приведения основных характеристик препарата в соответствие с требованиями ВОЗ, то есть его стандартизации по антигенной нагрузке, птаммовсцу составу, создание трехкомпонентного препарата, содержащего вирусы гриппа А (Н1Я1), А (Н3и2) и В, обладающего высокой медико-биологичэской и экономической эффективностью.

2. Обоснование условий разработки нового препарата инактивироЕанной гриппозной центрифужной вакцины

2.1. Клинике-иммунологическое изучение повышенных доз ИГ4В

Изучение погьшенньх дрз отечественных вакцин прогедя.чс нами в наблюдениях за коллективами военнослужащих, подростков и школьников. Прививки проводили поэтапно, от стаот:ей розрастной группы к младшей, с предварительной оценкой реактогекности и безвредности на группе 25 человек для каждой £озн препарата.

Оценке реаятогеиности увеличенной дозы вакцины уделяли особое внимание, так как наблюдения такого рода за детскими и подростковымл контингента«» проводились впервые, хотя позднее появились сообщения (Слободенок А.В. и соавт., 1967) о хорошей переносимости малых доз центрифужной вакцины детьми 7-10 лет. По нашим данным, повышенные дозы ИГЦВ обладают слабой реакто-генностья. Введение Еакцины в дозе 6-8 мкг ГА вызывало появление кратковременных слабых температурных реакций у 2,9-12,6 % привитых, введение удвоенной дозы - у 2,7-8,7 %. Температурную реакцию средней тяжести (повышение температуры до 37,7 °С без явлений интоксикации) наблюдали у одного подростка (0,4 %) и трех взрослых лиц, получивших удвоенную дозу вакцины (1,5 %). Ни в одной группе не было зарегистрировано сильных температурных реакций. Местные реакции в виде гиперемии 2,5 см в диаметре отмечены у 0,5-2,7 % привитых вакциной в дозе 6-6 мкг ГА и у 0,9-5,6 % привитых удвоенной дозой. Развитие инфильтрата более 2,5 см в диаметре имело место только в старшей возрастной группе у одного человека, привитого обычной дозой (0,5 %) и у двух, получивших удвоенную дозу (1,1 %) (табл. ).

•Полученные результаты полностью согласуются с данными Gcodere A. et al.,1983, Quiaaan G. et al., 1983,

Yiright P. et al., 1983, tfctzhin H., 1984, установившими слабую реантогенность как субъединичных, так и цельновирионных вакцин, содержащих от 7 до 20 миг ГА вирусов гриппа у.взрослых и детей. В работах Uno Т., 1965, Clarke Т. et al., 1985, также прослежена лишь тенденция к повышению реактогенности ИГВ по мере увеличения дозы. В наших наблюдениях трехкратное клинино-лабораторное обследование не выявило патологических сдвигов ни в одном из гематологических и биохимических показателей.

Дополнительным аргументом, свидетельствующим о безвредности вакцинации, является отсутствие аллергизирушего действия. Изучение сывороток крови привитых обычной или удвоенной дозами ИГДВ в тесте НДТК показало, что контакт тучных клеток с сывороткой большинства привитых и вакциной не усиливал их деграну-ляции (табл. 5 ). Вместе с тем, пробы сыворотки 2-х обследованных лиц контрольной группы, собранные до и после иммунизации, дали положительную реакцию (17,7-23,7 % и 20,0-21,0 % деграну-

Т 80 лица 4

Частота общих и местных реакций у праьитшс различными дозами Ш!Е

Препарат Возраст прившых число наблвда-емых Поствакцкяальньо реакции

Соаая (повышение температуры, ¡¡>) ' Кестпая (£) —

37,1-37,5 ь0 1 37,6-28,5 °С 33,6 °С и вызе Гиперемия более 2,5 см Инфильтрат более 2,5 см

18-22 185 5,5» 0 и 2,7 0,5

Вакцина, 15-16 226 II .5 0,4 0 1.8 0

6-8 икг ГА 11-14 182 12,0 0 0 0,5 0

(0,1 мл) 9-10 102 2,9 0 0 0 0

18-22 156 В,7 1,5 0 5,6 1.1

Вакцина, 15-16 207 7,2 0 0 1.« 0

12-16 мкг 11-14 224 2,7 0 0 0,9 0

ГА \0,2 мл,

.18-22 161 14,5 1.9 0 0 0

Плацебо | Ъ-16 ИЗ 4,4 0 0 0 0

чО,1 мл) ! 11-14 87 8,0 2,3 0 0 0

5-10 55 0 0 0 0 С

Плацебо 18-22 143 13,3 I,* с 0 0

(0,2 мл) 11-16 1С6 1 15,1 . 0,5 0 0 0

я»

лироваших тучных клеток). Полученные данные совладают с результатами, представленными Зосименно И.И. (1962) при изучении АГХ - вакцины и Пврвпэлкиным B.C. (1979) при оценке хроматогра-фической вакцины.

Таблица 5

Результаты теста НДТК у привитых различными дозами вакцины

Препарат, доза Число обследованных Сроки обсле- . Тест НЦТК

дования отрицатель- положительный ный

Вакцина, 6-6 мкг ГА (0,1 мл) 19 0 30 19 19 0 . 0

Плацебо (0,1 мл) 10 0 30 9 9 1(23,7) 1(17,7)

Вакцина, 12-16 мкг ГА (0,2 мл) 16 0 30 18 18 0 ■ 0

Плацебо (0,2 мл) 20 0 19 1(20,0)

30 19 1(21,0)

Примечание: в скобках - процент дегранулированных тучных клеток.

Одним из основных показателей результативности иммунизации является иммунологическая эффективность, или антигенная, ш,оду-ногенная активность вакцин. При этом иммунный ответ может быть неодинаковым не только на разные препараты, но и на разные штаммы или антигены, входящие в состав одного препарата. В наших наблюдениях двукратное увеличение дозыТА в вакцине приводило к повышению частоты иммунного ответа в среднем на 2,4-10,5 %, причем достоверное увеличение числа сероконверсий отмечено только у подростков 15-16 лет к вакцинному штамму Л/Киев/59/79 R (HINI) (табл. 6 ). Аналогичная избирательность стил^уляции продукции антител при увеличении антигенной нагрузки, распространяющаяся только на вирус A (HInI), описана также Sullivan et ai. 1990. Интенсивность гуморального иммунного ответа к вакцинным штаммам в значительной степени -зависела от вводимой дозы анти-

Антигенная активность различных доз ЙГЦБ у серонегат;:вкых ааолюдаекых

Таблица 6

Препарат, Д0Э2 : Воз- > 1 раст ; приви- ! ТЫК 1 Число обсле- ■доваин . Число серокэга- 1 2йвши к итаицу! ОьООКИКЕЗОСКЯ И (/0 к птэуцу 1 Среднегеометрический антител к ат31:17 т^тр • Соедняя' кратность „прироста

пых •А(п1Р.1) 1 ] А(НоН2)[ ~-г*>! * 1 I I антител гк штампу "Х-(Е11!ГГРСЕЗЯ2Г"

Вашим, | 16-22 х'ЛН Ш 156 6Ь,7 76,5 Ь,6 | 60,0 '<\ь 6,5 П.2

С-8 ют Г/3 {0,1 :.:л) 17Ь 176 . 176 73,3 85,8 13,0 ! 147,0 9,2 169,0 11,3 18,4

! 11-14 157 135 140 68,2 66,6 8,0 128,0 ?,5 79,0 15,0 10,5

! 5-10 92 53 ' 37 Ь4,3 83,8 6,5 112,0 14,9 128,0 17,2 8,6

Ёакцкка, ¿2-16 мкг Г Л ! 18-22 | 13-16 178 186 144 16 6 152 1Е6 75,7 73, ЭУ 83,7 8е,2 8,6 13,9 97,0 38В,0 7,5 10,6 104,0 315,0 11,3 27, Ъ*) 13,8 29,7+>

(0,2 ! 11-14 1 170 | 138 102 63,7? 7,5 97,0 10,6 '60,0 12,5 , 5,7+)

Плацебо 1 15-22 244 ! 207 224 20,2 24,5 7,5 13,9 6,5 11,3 1,8 1,7

(мегс 0.1тС,2 ' 15-16 153 ! 124 140 16,9 15,0 8,0 10,6 6,5 8,6 1,3 1,3

мл) ' 11-14 1 65 | 58 60 18,9 26,6 6,5 12,1 7,0 16,0 1,9 2,3

; 9-10 ; 5- 53 1 42 5,7 Ъ9 . .. 6,: 4- 7,0 13,9 16,0 • 1,1 1,2

Примечание: ~ различия мехду показателями в соответствующих возрастных группах значимы; !

х) - 1.П - титры антител в сыворотках, собранных до (I) и спустя месяц П после вакцинации. ;

гена. В нашем наблюдении у взрослых и подростков, получивших ИГДВ в обычной дозе, титры антител к штамму А/Киэв/59/79д (HINI) возросли в 6,9-11,3 раза, введение двойной дозы повышало титры антител в 11,3-27,9 раза. Кратность прироста антител к штамму А/01енинград/365/6О R CH3N 2) составила 11,2-18,4 и 13,6-29,7 соответственно. Иным был эффект от введения удвоенной дозы вакцины школьникам II—14 лет: кратность прироста титров антител снизилась с 10,5-16,0 до 5,7-12,9. Полученные данные показали нецелесообразность вакцинации школьников 9-10 лет удвоонной дозой препарата. Отсутствие однозначно прямой зависимости гуморального иммунного ответа от дозы.препарата установлено также La Kontagne et al., 1983, Cate I. et al., 1983.

По мнению рада исследователей, основным преимуществом гриппозных инактивированных вакцин цельновирионного типа, содержащих высокие дозы антигена, является расширение спектра образующихся антител ( Gremillion D. et al., , 1983). Нами не было установлено достоверного влияния дозы антигена на спектр иммунного ответа: введение как обычной, так и удвоенной дозы вакцины сопровождалось выработкой антител к штаммам вируса гриппа А/Хабаровек/74/77 (HI Ni), А/Еангкок/1/79 (НЗ 112) и А/Пенин-град/289/83 (НЗ N2) с примерно равной частотой. Иммунизация 6-8 мкг ГА приводила к созданию условно »-защитного уровня противогриппозных антител ( ss- 1:80) у 56,5-81,1 % привитых. Двукратное увеличение дозы вакцины увеличивало число привитых взрослых с защитным титром антител к штамму A (HI н1) с 56,5 до 65,7 % и не повышало показателей защищенности у подростков и школьников.

По данным литературы (Петров Р.В., 1962, Карпович Л.Г., 1987, Федорцов К.К., 1981, Seeger Е., 1987, Лопатина Т.К., 1990, Першин Б.£.> и соавт., 1985), вакцинация влияет на факторы неспецифической защиты организма. Мы изучили в динамике количественное содержание иммуноглобулинов классов А, М, G , нормальных антител к в. Coli , возбудителям коклюша, к столбнячному и дифтерийному анатоксинам, стафилококку, а также содержание лизоцима у лиц, привитых обычной или удвоенной дозами вакцин. Достоверны* различий с контрольной группой не.было выявлено. Об аналогичных результатах сообщают Wagnerova М. et al., 1979, РуденКоД.Г. и соавт., 1984, Гапочко К.Г. и соавт., 1986,

ги.

Beyer W. et alJ986, Malvrald Ы et al., 1986, Яивниренко Л.П., 1988, Шварцман Я.С. и соаьт., 1987, Подтверждением благоприятного течения вакцинального процесса является стабильное содержание лизоцима СДорофейчук В.Г. и соавт., 1991).

Таким образом, увеличение дозы вакцины не повышает ее ре-актогенности, является безвредным по всем изученным показателям не только для взрослых, но и для детей и в то же время существенно улучшает прививочную активность с обычной динамикой содержания ентител на более высоком уровне.

Внедрением данного раздела работы явилось утверждение ведомости изменений № 5 к ТУ 42.14.151-79, касающейся расширения возрастного диапазона прививаемых от II до 55 лет (было - о 16 лет). Полученные данные явились основанием для конструирования препарата о более высоким содержанием вирусных белков, в частности гемагглютинина, в прививочной дозе.

2.2. Характеристика усовершенствованного препарата мнактивированной гриппозной центрифужной тривакцины.

Накопленный опыт производства и применения ИГЦВ первого поколения показал, что препарат не обеспечивает надежного профилактического эффекта ввиду низкой концентрации антигена в прививочной дозе и отсутствия в составе препарата вируса гриппа типа В, эпидемиологическая значимость которого в последние годы увеличилась (Иванников Ю.Г. и соавт., 1985, Фридман Э.А. и соавт., 1988, Ярошевская И.Ю. и соавт., 1968, Васяев А.И. и соавт., 1989). В целях повншения эффективности препарата в НИИ вакцин и сывороток с 1982 года проводилась разработка технологии получениятрехкомпонентной ИГЦВ.

На первом этапе работы проведено изучение экспериментальных серий моно- и тривакцины в наблюдениях за добревольцами. Клинические наблюдения показали, что общие температурные реакции у привитых отсутствовали, ни у одного наблюдаемого не было отмечено поЕЫшрния температуры тела выше 37,0 °С, однако два волонтера (1,0 %) привитых моноЕакциной, 'и I (5,5 %), получивший тривакци-цу, предъявили жалобы на сильный оэноб через 7-8 часов после прививки. Другие симптомы - недомогание, головная боль, слабость, мышечные боли довольно часто (до 50 %) предъявлялись волонтерами, получившими как moho-, так и тривакцину, притом с одинаковой

Таблица 7

Реактогеикые свойства экспериментальных серий коно- и трквакцины

Пиапазат

! Число

1 наолю-дае:.:ых Ооцая Мастная |

Т * 37 Недомогание Голов-1 пая и ОЛЬ ) Сла-Оость МЫивЧ-ныа боли Инфильтрат Гкпеое- ! КИЯ *5,0 1

МсноБакцша типа 3 20 0 9 С«/.) 1 10(50*)1 £1(10*) 3(15*) 5(25,*) 5(25*)

Тоивакиина +В 16 1 0 9(50,01 2(11,1*) 5(50*) 6(Зо,Ь*)

Плздзоо 17 1 1 . 1 _ С о ! 1 , . Г 0 0 0 1(5,5*) |

Прй&ачаыис; 2 волонтера, лрявитых моновакцкной и один, получавший трлвакцину,

предъявили аалооы на силькиЦ сзноб через 7-8 часов после вакцинации

г»

частотой (табл.7 ). Местные реакции на введение тшвакциш отличались большей интенсивностью по сравнению с моновакциной, что показало необходимость дополнительной очистки препарата.

Лллеогизирующее действие ИГЦВ отсутствовало, однако у части обследованных волонтеров обнаружена сенсибилизация к вирусу гриппа иди примесным компонентам вакцины, что уже было изложено нами ранее.

Безвредность препарата подтверждают результаты гематологического и биохимического обследования привитых, не выявившие достоверных изменений показателей, характеразующих реакцию печени и почек - активность аланинаминотрансферазы, содержание белков, белковых фракций, мочевины.

По антигенной активности твебованиям научно-технической документации соответствовал только компонент A (HINI), серокон-версии к которому наблюдались у 77,0 % привитых (табл. 8 ). . Эти результата согласуются с данными l'offat ы. et al. , 1982, Ярошевской И.Ю. и соавт., 1988, Фридман Э.А. и соавт., 1988. Все это позволило сделать, вывод о необходимости значительного увеличения вирусной массы в препарате. Общим итогом проведенной работы явилось обоснование требований к конструированию нового препарата тривакциш с повышенным содержанием иммунологи-чески активного начала и дополнительно очищенного от примесных компонентов. При этом увеличение объема препарата до 0,5 мд потребовало изменения способа иммунизации с внутрикожного на подкожный, кстати,несколько менее реактогенный (Усова C.B. и соавт., 1983). Выпуск нового препарата ИГЦВ был начат в 1988 году.

Испытания нового препарата второго поколения - тривакцины с повышенной антигенной нагрузкой проведены в организованных коллективах взрослых. Общее содержание вводимого подкожно иньек-торным способом в объеме 0,5 мл антигена составило 33+3 ш;г. Изучение реактогенности показало, что у незначительной части привитых (5,5 К>) иммунизация сопровождалась кратковременным повышением температуры тела до субфебриальных цифр; местные реакции выражались в слабой гиперемии и небольшом инфильтрате в месте введения вакцины. Эти данные отражают высокую степень очистки препарата, гарантирующей ее безвредность даже при введении в больших дозах.

со ra

Я О

a £-<

с: §

о >i

о.

s я

ts s о a. <э

о ж о

п -J

«о

I он а н .

О СП CD Ens

I I «о I Л <DrH « H

o ra to ! es to а»

АЛ

л.

я а'О люди

о я: о

га о я я о к о

О <15 3 «42 О О Я

мо га

О" О ¡4

00 о

1р 1Л

¿5 «.о

а\ о

и <\|

о о

ал о

ло

i «J сз <о,ч к ы о я га гзгая

Я :з,са Я

о х <D ra os мимо

I I

S3 S3 янз. Я X с в л

«t >>3 о гэ, л

X H т H

О ГЗ « s

О О

Ä5T

iT»

rrj

J"* M HÎM

л H M И tM tVI (M (M

-4-

н О) m -:(- 1Л m

in O Q!0

i\i c- а>!ач

H 1-1 H>H

o ix» a c«-

O VD О C-

r> e-. eu c-

o о

J\ О H CM

a rvji^i-M H H

■D <M

О со uv аэ

t-H И И1 I"»

\0;

аэ оо ►•■« • • •

M t-l

_iL

ли..

а,

ÊJ

ra О

tfî

•л

ra (a

G ai

Я G

S El

.---, I

<\J ! ° о

ta } 1-, Рч

to « О

'JT3 í ° О

i M (Ч

Гч M 1

+- '

rï^ о

Si.H о

¿ts ta а>

^ га

Q¡ ' «

H-«S

1 " Частота сероконверсий в серонегативных грушах составила к ьакцинноцу штамму к (Н1 N1) 62,96 % ± 5,4 %, к штамму А (НЗ N2) 67,6+5,4 %, к вирусу гршша В - 60,7 +5,9 % с учетом статистической дисперсии показателей. Введение тривакцины повышало уровень антител к вакцинным штаммам повысился в 3,8 - 5,7 раз, что свидетельствует о достаточно интенсивном гуморальном ответе.

Преимущества нового препарата отчетливо проявлялись в стимуляции секреторных антител и повышении защитных свойств вакцины. Частота диагностического прироста секреторных антител и привитых тривакциной была в 3,8 раза выше, чеы у привитых дивакциной. В эпидемический период привитые болели гриппом и ОРЗ в 2 раза реже, чеы непривитые. Использование в тот же период в ус-•ловиях параллельного опыта дивакцины А (Н1 н1) + А (НЗ н2) давало снижение заболеваемости в 1,6 раз еС табл. 9).

Нами была проанализирована заболеваемость гриппом и ОРЗ в некоторых городах, регулярно, на протяжении 5-6 лет обеспечиваемых препаратом ИГЦВ.

Отмечена тенденция.к снижению заболеваемости гриппом и ОРЗ в этих городах в отличие от других, сходных по климато-геогра-фическим и социальным характеристикам, но не получавших ИГЦВ.

Результаты, обосновывающие безвредность и профилактическую эффективность новой тривакцины с повышенным содержанием иммуно-логически активного начала оказались достаточными для внедрения его в практику здравоохранения. Была утверждена новая техническая документация и инструкция по применению.

3. Разработка новых условий применения ИГЦВ

Эффективность профилактических препаратов находится в самой тесной зависимости не только от их медико-биологических свойств, но и от условий применения. Следует подчеркнуть, что для гриппозных вакцин эти условия окончательно еще не отобраны. Прежде всего это касается кратности первичных поививок и сроков проведения ревакцинаций.

Кроме того, оставалась неизученной возможность многократного использования ИГЦВ, отличающейся от ИГХВ по ряду показателей содержания примесьых компонентов. Для решения этих задач были проведены совместные наблюдения сотрудников НИИ гриппа и ЯенШШС в 1985-1989 гг.

tí

а «

хз

<3 Е-1

аз и о п.

а с

о. ц

о и о

в*

о.

<ц

2E¡

гз г: г; .'з. и: ы о

СО с~<

Г со я

C1.Q.3S

и сз я ися

а о,1Я Weg

«Ч-чСО

cjcj и fvJruco'-> m

COCD'VÍ'? & (.О

Í OD О О О ->

I I <ч|0 » » » » i

F Н О M О V

3 С\||

Я 3

в a л s а

аз a н аз я « о ™

-ц

Э к а.

<□ s с: о

-—ч

СО

1-1

со

1ЛН »

оси

t-ic'j 1 ( . <01 1

-ЧсО о

О о"

1Л S

ач о \о «tr

О ^ ~ - »-

О ui о д i\|

О in

СЧ

а.

о н О

• а. -м >ч

13 ь

X г>

я .-->

О II)

s ь

a о

M H

'U >»

з: н sa о

дм

Я ' ■ (Ч V0 ¡a

о. оо

to ».о <o oa

m S

аз

* ° 'Si

O v£3 O :tj

; •

A P) Я7)

vi ^ 2 о îî

crvj

X .л •3H

«о о

SíS о. о с<

о ¿ 1 И

о с 03

tf о л

СХ.Я,

о п •1

д M

яя H

о « я

« ií о. п

-г~

i t к

г} Х

i s о

'mi

а. н о a оз о.

(13

с:

о а

rs?

О .ООО • il

—CQVO

I--« С-

оО О да м i - • » - »л

M Э О чз

я » » Я •

> ■<«- 'Л > - г ___________*_____________

'j >>

о tri

П 3

<4 л

I О Я И

) =1 аз .-3

¡ Я ti о,

j оо (О

I но t« Зои

M CJ

a К з: ъ

•а 05 54

>r о m Я S ч

П з: s m >,

<и s: о о О 3,

3 О д ti ■л а. И)

о S3 сз >< р;

аз сз ■г а. га ф

(5 >4 о о 3 Л я

s . --'•i. о >a« о о щ

H к О а

a: аз Л о £-« От о s § « a « a

о о 5 э =í rr г? 3

2 ^ к: га аз л аз >.

CO —* о. 3. а> л о

tí 3 « я Ei м м

H о аз SS 3) м «

а a« рч аз 1 аз аз <D 3 со

я я tí гт 14

га g M « я о

а ю 3 о а о о

е И» я Рн id W bei 33 .

ПЗ и

3.1. Изучение безвредности, иммунологической и профилактической »ффективности многократных прививок против гриппа инактивированной гриппозной центрифужной вакцины.

Под нашим наблюдением в течение 3-х дет находились 794 человека 18-22 лет (курсанты военного училища), из них бьиш привиты ИГВЦ от I до 4-х раз 340 человек, 454 человека вместо вакцины получали плацебо.

Не было отмечено существенных изменений характера общих и местных прививочных реакций в зависимости от кратности вакцинации. Лишь в единичных случаях наблюдалось повышение температуры тела до 37,2-37,4 °С, не сопровождающееся какими-либо другими клиническими проявлениями. Как при первичной, так и последующих инъекциях вакцины развивались незначительная гиперемия кожи и инфильтрата, диаметр которых не превышал 2,5 см. О слабой рёак-тогенности многократной НТВ вакцинации сообщали ранее Оуа А., 1985, Непеввеп У) еЪ а1. Д977, БсЬе1ептш Н., 1977.

Обследование 95 человек, привитых ИГЦЦ, не выявило алоер-гизирующего действия как одно-, так и многократных прививок. Положительный результат (31,5 % дегранудированных клеток) был отмечен только в одной, собранной до вакцинации сыворотке крови первично привитого.

Различные данные о специфической и защитной эффективности гриппозных вакцин в условиях первичной иммунизации и ревакцинации были получены Ке1ге1 И. et а1.# 1988, бД^е Н. et а1., Шварцман Я.С. и соавт., 1987, Максаковой В.Л. и соавт., 19Й6, Олейниковой Е.В., 1984 и др. В наших исследованиях гуморального иммунного ответа у ежегодно прививающихся ИГЦВ наиболее высокие показатели иммуногенности наблюдались после первой прививки. Частота сероконверсий к вакцинным штаммам составила 67,7-52,1 %, а кратность прироста антител - 6,0-3,5, что согласуется с данными Ротеегв И. еЪ а1. , 1984, Шадрин А.С. и соавт., 1937. Уже • вторая прививка, проведенная через год после первой, стимулировала сероконверсшо лишь у 16,1 и 12,6 % привитых к соответствующим штаммам вируса гриппа, при последующих ревакцинациях серологические показатели снижались еще более (табл. ^ ).

ЗУ

м Ь

о я и н я ч <П г? его, S G

о о

СО Ч Е-1 £«

СЗ H О

С.

СП

о.

о а

о Ь" í: от : 1, СЗ

I I

о я I лоя И H Q.H

а о ri О, О СЗ. CTJ Û5

какий

^ гя

^ l'ï

о ' о

Sí s-

1Л H и

N H H H

• » г »

n м n м

г,., su

и t < i г: -ч

л о -и п " К Л, О м о л, о У^фСчКЯ

СО

о с- О in

1 о. О о о о » • #

£ч H r • и if 00

CD зг « CD 04 СО CC in 1Л A СП

i» fr« с: m CM CM w

о а n r-, n

CO« со _______ _

ti я н

о и "

3! о и о о о о о о о о

Ч аз я » •

О В* 13 M 1Л CM CM см 1Л IV en

о, rJ •4- M M n ■4- -i-

CJ о. M n n

О к »H SO o\ 00 CT» VO va ci

>î тл »

О ÍM CM 00 CM CM n

а, '->: Л lA n

о /

о »

1 1 о H

1 л а *4 О о ■Jf M n M t-H

ы и П.И — » » • » »

я а :г VO M M M n n M n

сю а. а; аз

хяска

1 а. C3 о о о й- CO сЛ

fr" н -----

о X 1- см со n !V со со

a и « s\ !Я t?> CM 1Л in in СП

о >M 1-t n n

¡D ГЗ С* " 4 Г

а м о ——-

3 J f-. о о о Э c> M о о

r(o a - r - » »

аз ir Í-* i—1 fx CM IV M Г- CM СЛ

-J,.-; a > n J4 Л •a- in J-

o CÎ.CO M

J. ----- — ------ ---------- --- ----

о « ¡v t»- ca n \o СМ

о от» 0- •o 3 cvl ■d- n CM ■Г)

=3, Cï. i D я Í-» H

«3 w

o m

—------- ----- —

KO •-О о ►ч CO VO IV

cr> co IA 03 Г-

__ _

• ► я

Я X

::! s

'О —

St К

Я 05

и N Я + H rj Л ^

\э

ю я сз 15

et « i i

M ЕЙ I

ГО Э' Ü я

СЗ

□си оценке гуморального ответа ежегодно прививаемых велика роль фона, то есть исходного уровня антител перед иммунизацией. С каждой последующей иммунизацией исходный уровень антител повышался. Перед первой прививкой средний титр антител к вакцинному штэыму А (НЗ N2) составил 1:49,0, перед каждой последующей значение его повышалось с 1:112,0 до 1:91,0 и превышало уровень, определяемый как защитный ( ^1:80,0). Сходную тенденцию имела динамика гуморальных антител к штамму А (Н1 N1). Каждая иммунизация, подстегивая выработку антител, не меняет существенным образом верхнюю границу титра, что свидетельствует об определенной ограниченности иммунных потенций организма путем включения необходимых регудяторных механизмов иммунного ответа и подвергает сомнению необходимость повторных прививок.

Через месяц после первой вакцинации защитный титр антител (:& 1:80,0) имели 76,4-93,7 % иммунизированных. Последующая ежегодная ревакцинация не вызывала достоверного увеличения иммунной прослойки коллектива. Показатель защищенности находился на одном уровне на протяжении всех четырех лет наблюдения.

Однако, при изучении заболеваемости у наблюдаемых установлено, что двукратная иммунизация обеспечивала наиболее высокий защитный эффект, когда показатель заболеваемости составил в опытной группе 8,87, в контрольной - 18,52, индекс эффективности составил 2,09, а показатель защищенности (коэффициент эффективности) - 52,2. Величина индекса эффективности при трехкратной иммунизации составила 1,6, дальнейшее увеличение кратности вакцинации не приводило к снижении заболеваемости и после четвертой прививки индекс эффективности составил 0,81(табл II).

Таким образом, проведенные исследования показали, что по всем показателям лаборатории оценки гуморального иммунитета "достаточной и необходимой" является однократная первичная прививка. Однако профилактический эффект обеспечивает лишь двукратная иммунизация, что и послужило основанием для практических' рекомендаций.

Полученные данные использованы при составлении и утверждении "Программы защиты населения от гриппа и других острых респираторных заболеваний", утвервденной Министром здравоохранения 12.08.1968, в которой предусмотрена двукратная иммунизация с интервалом I год.

Тсздвда и

Профилактическая эффективность Г1ГЦЗ в 1585-1588 годах в коллективах интернатного типа, при 1-4 кратной иммунизации

Препарат Кратность прквхы-:;: - Показатель заболеваемости Показатель эффективности Доверитель— ная веооят-ность (Р)

[ | абс. на 1СС наблюдаемых индекс эф-$ фект.:внос-ти показатель задшцениос-та. (А) с {

1 ! I ! 16 16,8 0,Ь6 -16,2 »0,05

! 2 1 1 с 11 8,9 2,09 52,2 ^0,05 |

игцв 1 ь 5 6,0 1,64 39,0 -'0,05

1 4 2 0,81 -23,5

1 т 14 14,43 _ _

Плацебо ! 2 ! з 15 7 18.52 ! 5,66 — : — ;

| ^ ■■ 1 4,35 « т ! -1 | £

Ч») »

3.2. Интраназальная иммунизация ИГЦЬ

Возникшая в последние годы настороженность в отношении возможности передачи вирусов иммунодефицита человека и гепатитов В и С при парентеральном способе введения гриппозных вакцин и изъятие из практики, в связи с этим, безыгольных иньекто-ров явились причиной поиска нетрадиционных способов введения ИГВ, среди которых наиболее простым и эффективным является интраназальная иммунизация ( Petrescu A. et al. , 1976, 1993, Исполатова A.C. и соавт., 1981, Костючек Н.В. и соавт., 199?).

Исследования по оценке интраназальной иммунизации новым препаратом ИГЦВ выполнены нами совместно с сотрудниками НИИ гриппа РАМН (М.К.Ерофеева, В.Л.Максакова, Н.В.Костючек).

Изучение реактогенных свойств ИГЦЬ показало, что лишь у одного привитого интраназальным^способом отмечали среднюю температурную реакцию (0,75 %) и один человек, также получивший прививку интоаназально, ответил выраженной температурной реакцией (0,75 %). Один случай умеренного повышения температуры отмечен также в группе плацебо (0,7 %). Эти данные свидетельствуют о слабой реактогенности вакцин, не превышающей регламентированные показатели.

Изучение аллеогизирующих свойств ИГЦЬ при различных способах введения ие шявило ее побочного действия.

При исследовании секретов верхних дыхательных путей было выявлено стимулирующее действие интраназальной иммунизации на образование специфических антител, что играет важную роль в обеспечении защиты против инфекции (табл. 12 ).

• • Наиболее высокие показатели антигенной активности ИГЦВ отмечали после подкожной иммунизации (табл. 13 ). Пои однократной интраназальной иммунизации этот показатель был з 2,52,7 раза ниже. Двукратное интраназальное введение вакцины повышало значение показателя сероконверсий к вирусам гриппа А (HIN I) и А(НЗн 2) до 42,6 % и практически не меняло к вирусу гриппа Е - 10,2 %.

Защитные свойства ИГЦВ при подкожном и интраназальном способах введения характеризовались долей лиц, имеющих защитный титр антител ( ^ 1:40) после вакцинации. При этом подкожное

Таблица Х2

Стимуляция спец!ф1ческих антитэл з секретах верхних

дыхательных путей при разных способах введения ИГЦВ'

х)

Препарат, способ Число и кратность пво— обсдо-дения дован-

Частота диагностического прироста антнтм к _вкрусаи пнипс. _ _____

А< нГгЩ А(Ш :г2) Е

обе, . % абс "."" Г абс. г-"

ИГВ, интраназаль-но, однократно 35 б 17,1 7 20,0х* 6 17,1

ИГЦВ, интраназодь-но, двукратно 32 10 31,1») 10 31,1я0 4 12,5

ИГЦВ, подкожно однократно 20 2 10,0 2 10,0 0 0

Плацебо, кнтра- назально, однократно 28 I 3,6 I 3,6 ' I ,

Призечзняе: хх) - показатель статистически значил, р «г. О,Со.

Таблица 13

Лнтигсшшо свойства ИГЦВ при раз1шх способах введения

Препарат, способ и кратность введения

Число Сероконверсия

шт ¡нес

обследованных А(НЗ<'2) Л(НШ1) В

Кратность пригост& антител к атак.?

А(НЗ*2) АОШ1!) Б

ИГЦВ, ннтра- назально, однократно 240 (III) 29,7 (148) 24,3 (106) 12,3 2 2 1,7 1,4

ИГЦВ, ингра- назально, двукратно 107 (54) 42,6 (61) 42,6 (49) 10,2 2,5 2,5 1,2

ИГЦВ, подкожно однократно 208 (93) 74,2 (ИЗ) 60,2 (68) 33,8 5,7 5,3 2,5

Плацебо, ин-траиазально, однократно 189 (93) 6,5 (117) 2,6 (79) 6,3 1,2 1,0 1,2

Примечание: В скобпах указано число серонегативных лиц к соответствующему штакцу.

введение вакцины оказалось сашм эффективным, так как обеспечивало через месяц повышение титра антител до уровня защитного у 70,5 - 89,3 - 54,4 % лиц, имещих юс низкий исходный уровень, к трем компонентам вакцины. Среди лиц, привитых ИГЦй интрана-зально однократно, доля лиц, икегащх задитный титр антител, составила всего 28,4 - 45,1 ~ 28,3 %. Двукратная интраназальная иммунизация характеризовалась повышением защитных свойств препарата в отношении вирусов гриппа типа А.

Эпидемиологическая(профилактическаяЭффективность двукратной интраназальной иммунизации оказалась вполне сопоставимой с парентеральной (&бл.щ ).

Таблица 1'|

Профилактическая эффективность ИГЦВ при разных способах введения

Препарат, способ:- ?аболеваеыо-и кратность введе- ^сле- сть гриппом и>э# П.3. Р ния Sx --

абс. %

ИГЦВ,

интоаназально, 532 , 91

однократно

ИГЦВ,

интраназально, 167 18

двукратно

ИГЦВ,

подкожно.однократно 298 40

Плацебо, интоана-

зально, однократна 520 98

17,1 1,2 16,7 ^ 0,05

10,8 1,75 42,8 -с 0,05

13,4 1,4 26,6 ¿г 0,05

18,8 ■-• -

Таким образом, интраназальная иммунизация ИГЦВ по клиническим, иммунологическим и эпидемирлогическим тестам была безвредной, сопровождалась выраженной специфической и заодтной эффективностью. Это позволило рекомендовать интраназальный метод введения нового препарата ИГЦВ, как альтернативный, в практику здравоохранения. Рекомендации включены в "Методические указания по вакцинопрофилактике гриппа у'взрослых и детей" (приложение к Приказу № 327 Минздрава от 07.08.90 г.) и использованы при ■ составлении новой "Инструкции по применению вакцин гриппозных инактивированных" от 03.09.1991 г.

4. Одномоментная иммунизация против гриппа и туберкулеза

Ранее нами было дано экспериментальное и первичное клиническое обоснование возможности одновременных прививок против гриппа и туберкулеза. В задачу настоящих исследований входила апробация на ограниченных контингентах иммунизации против гриппа и туберкулеза в период плановой ревакцинации против туберкулеза. При этом были изучены два препарата гриппозных вакцин: адсорбированная гриппозная химическая (АГХ) н цельновирионная (ИГЦВ).

Реактогенные свойства вакцин были слабыми. Частота слабых температурных реакций составила 9,8-17,6 %, длительность не прешшала 1-2 дней, не сопровождаясь клиническими проявлениями. Местные реакции выражались в незначительной гиперемии и инфильтратах диаметром 0,6-0,0 см. О^оыоментное введение грнплоэ-пых (АГХ или ИГЦВ) вакцин не приводило к усилению их реаг«тоген-ности, что подтверждает полученными нами ранее результата. Иммунологическая активность гриппозных вакцин выла шраженной (табл.15 ). Одновременное введение гриппозных вакцин и Щ'К приводило к стимуляции выработки антител, что полностью совпадает с данными, полученными в условиях теоретических разработок Оап^-игу Н. , 1977, 197(3, Audi.beгЬ 71977, Б-ЫсЫ. П., 1990, так и в условиях комплексной и ассоциированной иммунизации (Аксененко Г.Р., 1974).

Таблица 15

Антигенные свойства гриппозных вакцин при одномоментном введенш с БфК

ЧлслсГсб с лёдо- Се гю к оШер^ ванных по сил (ъ)

Группа

наблюде

ния

группам "АГХ ИГЦВ

'Сиедн и геометрический титр антител.

"Кратность' прироста

антител

АГХ ИГЦВ АГХ

Гриппозная

вакцинач-

БЦЙ

Гриппозная вакцина

БЦМ

Плацебо

лж

132 240

117 2>50

95,0

75,0

х)

ад, 4

83,7

302 241

169,0 ¡34,0

130,0 112,0

7,5 7,5

АГХ , ИГЦВ. 19,6 14,7

16,0 14,0

•1,0-1,1 1,0-1,5

Примечание:

х) - различия статистически значимы, Р-^-0, 005

¡Лестная реакция на введение БЦа! заключалась в формировании в первые 3-5 дней в месте введения вакцины гипермированного инфильтрата диаметсом 4-10 мм (табл. 16 ).

Таблица 16

Кожные поражения и поствакцинальная туберкулиновая аллергия пои одномоментной вакцинации против гриппа и туберкулеза

Схема вакцинации Местная реакция на БЩГ " Проба'ЖкТу (2ТЁ)

частота """ "средний" частота" средний

кожных по- размер положи- размер

раженийШ рубчика тельных папулы

(мы) реакций (мм)

99,1 7,9+198^0 8,1+0,3 ИГЦВ + БЦЫ 99,0 7, ¿2,1 91,3 8,7+2,1

БЦЙ „ 99,1 7,6+1,7 94,4 7,5+2,8

Чврез 3 месяца после введения вакцины БЦМ появление корочки для рубчика отмечали в 99,0-99,1 % случаев. Средние размеры кожных поражений в сравниваемых группах были практически одинаковыми и находились в пределах 7,6-7,9 мы. Положительная проба Манту (2ТЕ) среди привитых только вакциной БЦМ отмечена у 94,4 %, среди привитых вакциной БЦМ в сочетании с АГХ - вакциной у 98,0 %, в сочетании с ИГЦВ - у 91,3 %. Средние размеры туберкулиновых папул были сопоставимы во всех группах.

Полученные данные свидетельствуют о том, что одновременное введение двух препаратов не оказывает подавляющего влияния на их активность, а в отношении гриппозных антител наблюдается им-муномоделирующее действие вакцины БЦЙ.

Общая заболеваемость лиц, привитых по различным схемам против гриппа и туберкулеза как по характеру, так и по интенсивности была аутентичной во всех сравниваемых группах, в том числе и контрольной. Не было выявлено случаев аллергических заболеваний, заболеваний легких специфического и неспецифического характера, что подтверждает безвредность одномоментной иммунизации..

Проведенные расширенные наблюдения позволили рекомендовать предложенную схему в практику здравоохранения и утвердить в виде методических рекомендаций, прежде всего для ведомственных кок-тингентов.

- 5. Экономическая и социальная эффективность разработки нового препарата инактивированной гриппозной центрифужной вакцины

Результаты разработки нового медицинского иммунобиологического препарата наиболее полно отражает показатель Эн - народно-хозяйственный социально-экономический эффект новой техники, который является суммарной величиной: Эн = Э^ + Э^ Эд + Э4,

гдв:Э^ - хозрасчетный экономический эффект; Э^ - экономический эффект, полученный в сфере медицинского обслуживания в результате снижения издержек потребления; Эд - меялцинский эффект, заключающийся в улучшении здоровья; Э^ - предотвращенный экономический ущерб.

Хозрасчетный экономический эффект Э^ определяет эффект от производства препарата, то есть эффект, получаеьий производителем. Эг>, Эд и Э^ шражавт эффект пользователей препарата (Ко-чегина А.А., 1987, 1990).

Например, годовой экономический эффект, полученный предприятием от внедрения разработки, в результате которой утверждена ведомость изменений № 5 к ТУ 42.14.151-79 на ИГЦВ, предусыатри-• валщая расширение контингента прививаемых за счет школьников и подростков 11-17 лет от дополнительного производства ИГЦВ рассчитанный по методике, изложенной А.А.Кочегиной, составил в 1985 году 1045375,55 руб.

В 1966 году рассчитанный аналогичным образом экономический эффект составил 3276153,9 руб., то есть только за 2 года экономический эффект, полученный от внедрения НИР, составил более 4-х млн.рублей.

В настоящее время экономическая эффективность нового препарата инактивированной гриппозной центрифужной вакцины для предприятия определена объемами производства и продажи препарата, которые составили в 1935-1988 гг. 26-28,5 млн.доз препарата» В 1993 году объем производства ИГЦВ составил более 5. млн.доз.

Экономический эффект, получаешй пользователем препарата, характеризует эффективность противогриппозной вакцинации, кото-рал зависит от качества препарата, его потенциальной эффективности, от качества работы по применению препарата, от эпидемио-

логической обстановки, например, от степени антигенного соответствия вакцинных и эпидемических штаммов вируса.

По данным НИИ гриппа 1980-1987 гг., при контролируемом качестве мероприятия и стабильном качестве препарата индекс эффективности (ИЗ) ш<активированной гриппозной дивакцины с общим содержанием ГА в дозе 6-8 мкг составил, в среднем 1,3. В этом случае экономическая эффективность прививки оценивается в 5,1 руб. на взрослого привитого.

Использование предложенного И.Д.Шаханиной показателя экономического ущерба от I случая заболевания гриппом и экспертных оценок НИИ гриппа при расчете полученных нами в апидсезон 19881989 гг. данных позволило сделать заключение, что применение тривакцины обеспечивает болыгий экономический эффект, чем применение дивакцины: на I рубль затрат прививка тривакцины - вакцины нового поколения дает прибыль 14,2 руб., в то время, как при прививке дивакцины - 10,7 рублей, а рентабельность (в %) соответственно — 1136,0 - 856,0.

Экономическая эффективность ИГЦВ в отдельно взятом коллективе интернатного типа может быть вычислена по формуле:

рек -

где: Э.в. - экономическая эффективность; N - численность контингента; о- показатель заболеваемости на I человека в год; к - коэффициент охвата прививками; с - экономический ущерб от одного случая заболеваемости с учетом поправочного коэффициента 1,25 (Шаханина И.Л. и соавт., 1993), с1 - стоимость прививки, включающая стоимость вакцины и оплату труда вакцинаторов.

В нашем случае: (II) Э.э. = 1868 . 0,4 . 178,0 . 0,5 ------ 1868 . 1,25 . 0,5 =

= 33250,4 - 1167,5 = 32082,9 руб.

Из формулы с очевидностью следует, что при увеличении охвата прививками значение Э.э. возрастает. При увеличении к до 80 % (0,8} в условиях одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза' расчетная экономическая эффективность составит:

Э.э. = 1868 . 0,4 . 178,0 . 0,8 " 1068 • 1.25 . 0,3 =

= 53200,6 - 1868 = 51332„6 руб.

чг.

Кроме того, экономический эффект при проведении одноыомонт-ных привиБок возрастет за счет экономии труда вакцинаторов, уменьшении расходов перевязочных и дезинфицирующих средств, сокращения потерь рабочего или учебного времени прививаемых.

Следует обратить внимание, что приведены расчеты Э.э. для одного, сравнительно небольпого коллектива. Иммунизация контик-гентов военнослужащих, ведомственных служб, учащейся молодежи в пшроких масштабах обеспечит значительные суига экономии ттв-риальных средств особенно в условиях резкого возрастания экономического ущерба, напоенного гриппом.

ВЫВОДЫ

1. Обосновано производство и применение нового препарата трехкомпонентной инактивированной гриппозной центрифужной вакцины с повышенным содержанием гемагглютинина вирусов гриппа А(НЬ1/1), А(НЗ/>/2) и В. Вакцина обладает слабой реактогенностью, безвредна по клинико-лабораторным показателям, не вызывает аллергических проявлений. Установлена высокая иммунологическая и профилактическая эффективность вакцины нового поколения.

2. Разработана новая схема проведения парентеральных прививок против гриппа в виде двукратной иммунизации с интервалом

I год и последующих ревакцинаций с интервалом 3 года в период циркуляции соответствующих серотипов вируса.

3. Обоснована возможность и целесообразность интраназально-го введения нового препарата инактивированной гриппозной центрифужной вакцины в качестве альтернативного способа иммунизации. Показана клиническая и иммунологическая безопаснссть интраназаль-ной иммунизации, установлена активная выработка гуморальных и секреторных антител. Выявлена профилактическая эффективность двукратной интраназальной прививки.

4. Клинико-иммунологическая апробация отечественных вакцин расщепленного и субъединичного типа - адсорбированной гриппозной химической (АГЛ) и адсорбированной гриппозной субъединичной (АГС) показала, что эти препараты ареактогенны, безвредны, нс оказывают побочного действия на организм привитых и могут быть использованы для иммунизации здоровых людей и хронических больных.

5. Разработан и апробирован в полевых условиях способ одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза. Показано отсутствие реактогенности вакцин, высокий уровень иммунитета к туберкулезу, стимуляция гриппозных антител под влиянием БЦЖ, отсутствие побочного эффекта. Одномоментная прививка Манту - негативных лиц позволяет значительно повысить уровень коллективного противогриппозного иммунитета и экономическую эффективность прививок.

6. Вакцинапия против гриппа людей, страдающих туберкулезом легких, в условиях стационарного лечения и диспансерного наблюдения показалч, что эта прививка эффективна, но приводит к ухудшение течения основного заболевания, не влияет на розулътгты лечения.

7. Показана медико-биологическая и экономическая эффективность нового препарата инактивированной гриппозной центрифужной вакцины.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Авторское свидетельство СССР'» 1074532, опубл.в БИ, 1994, № 7 "Способ профилактики гриппа".

2. Субъединичная гриппозная вакцина и ее клинико-иммунологи-ческая апробация. Н.гигиены, эпидемиол., микробиол. и иммунол. (Прага), 1993, 24, 2, стр.195-200, (соавт.: Зыков М.П., Руденко Л.Г.).

3. Повышение эффективности защиты от гриппа с помощью комплексных схем профилактики. Н. гигиены-, эпидемиол., микробиологии и иммунологии. (Прага), 1990, 24, 4, стр.420-429 (соавт.: Зыков М.П., Руденко Л.Г.).

4. Вакцинация против гриппа больных туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза, 1990, 9, стр.3-6 (соавт.: Волкон В.М., Вишневский Б.И., Кноринг Б.Е., Шендерова Р.И., Баймакова Е.А.).

5. Прививочная антивность гриппозных инактивлрованных вакцин и безопасность их применения лицам "высокого риска последствий заражения". В кн.: Вакцинопро<{илактнка и имэднология гриппа. Материалы 3-го Советского-Французского симпозиума. Л., 1930, стр.3537 (соавт.: Зыков М.П., Руденко Л.Г.).

6. Комплексная вакцинация лиц молодого возраста против гриппа и туберкулеза. В кн.: Эпидемиология и профилактика гриппа и ОРЗ, Л, 19®, стр.95-93. (Соавт.: Ишкильдин !<!.И., Руденко Л.Г., Федун Б.И., .Ялтинская Е.Ф., Зыков Ы.П., Беляков Б.Д.).

7. Резервы одномоментной и ассоциированной вакцинации при проведении комплексной профилактики гриппа. В кн.: Комплексная профилактика гриппа. Л., 1931, стр.40-56 (соавт.: Зыков М.П.).

8. Вакцинапия против гриппа больных туберкулезом легких в условиях противотуберкулезного диспансера. Проблеш туберкулеза, 1983, 2, стр.17-21. (Соавт.: Зыков М.П., Вшшевский Б.И., Еендсрояа Р.И., Кнпринг Б.Е., Волкон В.М., Никольская М.В.).

, - 9. Одномоментная вакцинация против гриппа и туберкулеза. Ж.микробиолог., I9Ö3, № 7, стр.101-106 (соавт.: Зыков М.П., Бе-"ляков В .Д., Ишкильдин Ы.И.).

10. Гриппозная химическая вакцина и препарат "Баксигрипп" в схеме одновременного применения с БЦЩ. Акта вирологика, 1983, 27, стр.160-167. (Соавт*: Зыков И.П., Руденко Л.Г., Каплин H.H.)

11. Поиск путей оптимизации схемы применения живой гриппозной вакцины. И.гигиены, эпцдемиод., микробиол., иммунол., (Прага), 1984, 28. » I, стр.Ю9-И4. (соавт.: Зыков М.П., Шапош-' никова Р.П., Сосунов A.B., Васильева Р.И., Руденко Л.П., Гордон М.А., Вакин B.C.).

12. Защита от гриппа взрослых, больных туберкулезом, Методические оекомендации, Таллин, 1983. (Соавт.: Зыков М.П., Вишневский Б.И., Шендерова Р.И., Волкон В.М., Корнетов A.C., Гуль-ельми Л.А., 'Приймаги Л.С., Ыяртин Я.К., Кремерман И.В., Сидоренко Л.Г.).

13. Грипп и туберкулез. Проблемы туберкулеза, 1984, № 4, стр.64-68. (Соавт.: Зыков М.П).

14. Клинико-иммунологическое изучение двух доз инактивиро-ванной гриппозной центрифужной вакцины. В кн.: Клинические аспекты инфекционной патологии. Сб.тр.ЛенШИ эпидемиол.и микробиол. им.Пастера; Л., 1985, т.63, стр.74-78. (Соавт.: Луговская В.П., Сидорова Л.В., Тенькова Т.В., Дадалова А.И., Яковлев С.К.).

15. Модуляция гуморального иммунного ответа организма на гриппозные вакцины под влиянием БЦй. Акта вирологика, 1985, 29, стр.403^409. (Соавт.: Зыков М.П.).

16. Клинико-иммунологическое и аллергологическое изучение двух доз инактивированной гриппозной центрифужной вакцины.

В кн.: Осложнения гриппа и других 0P3 у взрослых и детей. Сб.тр. ВНИИ гриппа Ш СССР, Л., 1985, стр.133-139. (Соавт.: Луговская В.П., Шпшгок Г.Ф., Тенькова Т.В., Сидорова Л.В., Дриневский В.П., Шапиро Н.И., Сиротенко Е.А.).

17. Изучение иммунологической реактивности сшганизма лиц, привитых инактивированной гриппозной центоифужной вакциной. В кн.: Вакцины и вакцинация против гриппа, Сб.тр.ВИИИ гриппа МЗ СССР, 1985, сTD.93-97. (Соавт.: Тенькова Т.В., Луговская В.П.).

18. Изучение аллергизирупцего действия инактишроватих гриппозных вакцин. Н.мюсробиол., I98G, Î? 7, стр.Ю2-Ю5. (Соавт.: Шпилюк Г.i., Теньком Г.В., Lîaimpo Н.И.).

19. Клинико-имыунологическое и аллергологическое изучение прививочных свойств гриппозной центрифужной вакцины. Тез.докл.// Укр.респ.съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов,

Одесса, 9-II октября 1985 г. I, Киев, 1985, ctd.88-89. (Соавт.: Шпилюк Г.Ф., Дуговская В.П., Тенькова TJ3., Сидорова Л.В.).

20. Irifluonzi vaccine response following ito eimulfca:iccu8 application with BCG. 1-ofc reports // Z. Erkranl:. Ata.

1981, 156, TÍ)Í-Zll (Соавт.: Зыков М.П.).

от БС5 vaocino raspones fallowing niaultanooua lmmuni di-tioii agiinst influenza and tubcrculoEits. 2- ml reporta // Z. Erkrankung. Ata. Ors;.,

1991, 157, 165-180 (Соавт.: Зчков И.П., Каплин H.H.).

22. Изучение влияния вакцинации на формирование аллергического фенотипа привитых. В кн.: Акт.вопросы производства медицинских иммунобиологических препаратов. Томск, 1986, стр.81-©, (Соавт.: Шпилпк Г.Ф., Тенькова Т.В., Шапиро Н.И.).

23. Результаты клинико-иммунологического изучений адсорбированной гриппозной субъединичной (АТС) вакцины. В кн.: Профилактика гриппа и других 0P3 у вдоослых и детей. Л., 1987,

сто.75-81. (Соавт.:ЗощенкоЕа Н.Я., Тенькова Т.В., Сидорова Л.В., Дадалова А.И., Шпилюк IV¿., Шапиро H.U.).

24. Клинико-иммунойогическое и аллергологическое изучение инактивисованной гриппозной вакцины, очищенной и кояцентрироран-ной градиентным центрифугированием. Акта вирологика, 1988, 32, стр.494-502. (Соавт.: Тенькова Т.В., Сидорова Л.В.; Шпилюк Г.Ф., Дриневский Б.П., Войцеховская Е.М., Константинов В.К., Соминина A.A.). ......

25. Результаты клинико-иммунологического и эпидемиологического изучения инактивированной гриппозной центрифужной вакцины. ô кн.: Актуальные вопросы биотехнологии. М., 1987, стр.66-68, (Соавт.: Тенькова Т.о., Сидорова Л.й., Зоценкова Н.Я., Дадалова А.И., Ипилш r.í., Дриневский В.П., Войцеховская Е.М., Шадрин A.C., Соминина A.A., Константинов В.К.).

1*6,

26. Разработка унифицированной технологии получения система инактивированних вакцин для профилактики гриппа у основных возрастных контингентов и лиц повышенного риска заболеваемости. В кн.: Актуальные вопросы биотехнологии, М., 1987, стр.73-74, (соавт.Шапиро Н.И., Жукова Т.Я., Шпилюк Г.Ф., Говердовский Б.А., Гускин Я.Р.).

27. Разработка вакцины для профилактики гриппа у детей младшего возраста и детей больных - хроников. В кн.: .Научно-производственные проблемы повышения качества вакцинно-сывороточных препаратов. Ташкент, 1987, т.1, стр.19-21 (соавт.: Шапиро Н.И., Жукова Т.Я., Шпилюк Г.Ф., Зощенкова Н.Я.).

28. Изучение прививочных свойств и безвредности гриппозной инактивированной моновакцины В и тривакцины, включающей вирусы гриппа A (HINI), A (H3N2) и В. Депонир.ВНИИШ МЗ СССР, А!., 1986, № 13821-87, стр.32-35 (соавт.: Дадалова А.И., Тенькова Т.И., Сидорова Л.В., Константинов В.К.).

29. Использование реакции радиального гемолиза для индикации антител к поверхностным антигенам вируса гриппа при оценке поствакцинального иммунитета. Микробиологический журнал (Киев), 1989, 51, № 4, стр.54-57 (соавт.: Соыинина A.A., Войцеховская Е.М., Зощенкова Н.Я., Ерофеева М.К., Максакова В.Л., Костючек Н.В).

30. Безвредность, иммунологическая и профилактическая эффективность многократных прививок против гриппа. В кн.: Актуальные проблемы прикладной иммунологии, биотехнологии и производства бактерийных препаратов. Сб.тр. Пермского НИИ вакцин и сывороток, Пермь, I98B, стр.170-172 (соавт.: Зощенкова Н.Я., Сидорова Л.В., Волокобинская Т.В).

31. Оценка эффективности гриппозных вакцин. В кн.: Проблемы конструирования гриппозных вакцин. Сб.тр.ВНИИ гриппа, Л., 1988, стр.149-153 (соавт.: Костючек Н.В., Шадрин A.C., Ерофеева М.К., Максакова В.Л., Масленникова И.И., Сидорова Л.В., Зощенкова Н.Я).

32. Результаты изучения и перспективные совершенствования препарата инактивированной гриппозной центрифужной вакцины. В кн.: Проблемы медицинской ишунобиотехнологии. Л., 1990, стр.79-80. (соавт.: Зощенкова Н.Я., Волокобинская Т.В., Ерофеева Iii.К., . Сидорова Л.В., Константинов В.К., Икдрин А.С).

Информация о работе

Субботина, Татьяна Ивановна
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург, 1994
ВАК 03.00.06

Автореферат

Похожие работы