Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме

Королева, Елена Федоровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме
ВАК РФ 03.01.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме"

005001608

КОРОЛЕВА Елена Федоровна

СОСТОЯНИЕ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Специальность 03.01.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 О НОЯ 2011

Нижний Новгород 2011

005001608

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики в Государстве!«! бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образован! «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Клавдия Николаевна Конторщикова Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Александр Павлович Веселое доктор биологических наук Лариса Михайловна Обухова

Ведущая организация:

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионально! образования «Южный федеральный университет», г. Ростов-на-Дону

Защита состоится «О» Ц { мЛиуЛ 2011 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.166.15 при Нижегородском государственном университете им. Н.И. Лобачевского г адресу: 603950, Н. Новгород, пр. Гагарина, д. 23, корп. 1, биологический факультет. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ННГУ им. Н.И. Лобачевского

Ученый секретарь

диссертационного совета доцент, к.б.н.

С.В. Копылова

Акту альность проблемы

В последние десятилетия метаболический синдром (МС) является предметом пристального внимания ученых и врачей. Это объясняется масштабами распространения данного симптомокомплекса и связанным с этим высоким риском развития сосудистых и диабетических осложнений (Grundy, 2007). МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов, что проявляется в снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии (Mulé et al., 2005), повышении жесткости артерий (Schilacci et al., 2005), гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции, увеличении размеров полости левого желудочка (Cuspidi et al., 2005), утолщении стенки сонной артерии (Kavamoto et al., 2005). В связи с этим наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа (Resnick et al., 2003; Schmidt et al., 2005) и артериальной гипертонии (АГ) (Vasan et al., 2002).

Все перечисленное свидетельствует о необходимости более детального изучения данной патологии с целью ее раннего выявления. На субклинической стадии ассоциированные с МС функциональные и биохимические изменения являются обратимыми, то есть при соответствующем лечении возможно исчезновение или, по крайней мере, уменьшение выраженности его основных проявлений (Reaven, 2006).

Известно, что основными проявлениями МС, играющими значимую роль в патогенетической цепочке событий, являются инсулинорезистентность (ИР) и дислипидемия (Balkau, Eschwege, 1999; Kellev, Mandarino, 2000; Hotamisligil, 2000; Eckel., Grundy, Zimmet, 2005). Однако постоянно появляющиеся новые гипотезы открывают ранее неизвестные аспекты многогранного состояния, называемого МС, и требуют дальнейших клинических и фундаментальных исследований.

Нарушение липид-транспортной системы, характерное для МС, может являться следствием окислительного стресса (Berliner et al., 1995). Поэтому оценка интенсивности свободнорадикальных процессов и резервных возможностей антиоксидантной системы, как звена системы гомеостаза организма, представляется важным.

Для выбора адекватного патогенетического подхода в лечении МС необходим поиск наиболее значимых критериев оценки эффективности проводимой терапии, что также остается темой, открытой для дискуссий.

Для коррекции метаболических нарушений кроме стандартной терапии, интерес представляют дополнительные технологии. Возможность снизить медикаментозную нагрузку позволило рассматривать использование озона не только в качестве дополнительного, но и в качестве альтернативного вида терапии. При этом необходимым является сравнительная оценка данных подходов лечения и строгий контроль их эффективности.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является изучение показателей углеводного, липидного обмена и свободн орадикальных процессов в плазме крови человека при метаболическом синдроме и коррекции данных нарушений.

Соответственно поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать показатели углеводного обмена в плазме крови при метаболическом синдроме

2. Изучить параметры липидного обмена в плазме крови при метаболическом синдроме

3. Провести оценку состояния свободнорадикального окисления, продуктов окислительной модификации липидов и белков в плазме крови при метаболическом синдроме

4. На основе дискриминантного анализа оценить вклад изучаемых показателей в развитие метаболического синдрома

5. Провести сравнительную оценку эффективности коррекции метаболических нарушений

Научная новизна

Проведен дискриминантный анализ широкого спектра показателей углеводного и липидного обмена, выявлены параметры, которые могут быть использованы в ранней диагностике данного симптомокомплекса и последующих осложнений.

Отмечено патологическое увеличение содержания неэтерифицированных жирных кислот при метаболическом синдроме, зафиксированное у 100% обследованных больных.

При метаболическом синдроме установлено повышенное содержание свободного холестерина, выявляемое как в случае высокого уровня общего холестерина, так и при нормальном его содержании.

При метаболическом синдроме показано снижение «лецитин-холестеринового» индекса (ФЛ/о-ХС), отмечаемое как в случае патологических значений, так и в случае нормального содержания показателей, используемых при расчете данного параметра.

Проведен сравнительный анализ эффективности воздействия стандартной терапии и озонотерапии на показатели липидного и углеводного обмена при метаболическом синдроме.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изученный спектр показателей липидного и углеводного обмена может быть использован в комплексной диагностике метаболического синдрома на субклинической стадии в качестве предикторов сосудистых и диабетических осложнений. Более того, благодаря выявленному диагностическому потенциалу некоторых изученных показателей, возможно исключение ряда параметров, рекомендованных для определения при данной патологии.

Проанализированный комплекс биохимических показателей может быть рекомендован в качестве критериев эффективности проводимого курса лечения, что поможет выработать оптимальную программу мер для коррекции метаболических нарушений.

Выявленные в представленной работе изменения биохимических показателей плазмы крови при метаболическом синдроме имеют значение для раскрытия общебиологических механизмов развития и взаимосвязи компонентов метаболического синдрома.

Результаты исследования могут быть использованы в преподавании биохимии для студентов вузов биологического и медицинского профиля.

Положения, выносимые на защиту

1. Повышение уровней неэтерифицированных жирных кислот, свободного холестерина и лецитин-холестеринового коэффициента (ФЛ/о-ХС) при метаболическом синдроме определяет риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

2. В развитие и прогрессирование метаболического синдрома и его осложнений значительный вклад вносят повышение уровня свободного холестерина и активация свободнорадикального окисления с последующим накоплением продуктов окислительной деградации

3. Эффективность коррекции метаболических нарушений сопоставима при стандартной и озонотерапии, однако характеризовалась различными механизмами воздействия

Апробация работы

Результаты работы представлены на VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Revista Ozonoterapia (Н. Новгород, 2009), 19th Ozone World Congress of the IOA (Tokyo, 2009), научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 2009), 14-ой Нижегородской сессии молодых ученых (Н. Новгород, 2009), IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии (Н. Новгород, 2010), III Всероссийском Конгрессе с международным участием студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз-Россия. 2010» (Н. Новгород, 2010), IX межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2010), II International Ozonetherapy congress (Havana, 2010), Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н. Новгород, 2011), IOA IUVA World Congress «Ozone and UV: Leading-edge science and technologies» (Paris, 2011), научно-практической конференции «Обеспечение доступности современных клинических лабораторных исследований: аналитические возможности, клинические потребности, организационно-экономические условия» (Москва, 2011).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры клинической лабораторной диагностики Нижегородской государственной медицинской академии 16 июня 2011 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 22 работы, в том числе 7 в изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа в объеме 132 листов состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 16 рисунками и 21 таблицами. Библиографический указатель включает 195 источников литературы (45 отечественных и 150 иностранных).

Автор благодарит за совместную работу сотрудников кафедры клинической лабораторной диагностики НижГМА, врачей Медицинского центра озонотерапии, и прежде всего профессора, д.м.н. Масленникова Олега Викторовича, врачей клинической городской больницы №5 и к.м.н., ассистента кафедры факультетской терапии НижГМА Григорьеву Наталью Юрьевну.

Материалы исследования

Характеристика обследуемых групп. Для изучения компонентов углеводного, липидного обмена и свободнорадикального окисления у больных с МС исследовали плазму крови. Все обследованные относились по сочетанию критериев и поставленных диагнозов к симптомокомплексу «метаболический синдром» (International Diabetes Federation, 2005).

В анализируемую группу вошли 106 человек с метаболическим синдромом, однако нозологические формы его проявления отличались. У ряда больных выявлено наличие только главного критерия и двух дополнительных, у других имелись все четыре дополнительные критерии метаболического синдрома (табл. 1).

.Таблица 1

Диагностические критерии метаболического синдрома_

Критерий Абдоминальное ожирение АГ Гипер-ТГ Гипо-аЛП НТГ

Количество больных 100% (106 чел.) 65% (69 чел.) 44% . (47 чел.) 58% (61 чел.) 28% (30 чел.)

Висцеральное ожирение, являющееся главным критерием, отмечалось у всех 106 обследованных. У 81 человек имело место сочетание главного критерия и двух дополнительных, у 22 - кроме главного, еще трех дополнительных и у 3 - кроме главного, еще четырех критериев.

В зависимости от проводимой коррекции метаболических нарушений представлены две группы.

В основную группу (1) вошли 60 человек с метаболическим синдромом в возрасте от 50 до 70 лет. В этой группе коррекция метаболических нарушений проводилась малыми дозами озона на базе Нижегородского Медицинского Центра Озонотерапии. Курс лечения состоял из 6 процедур, проводимых через день, и включал внутривенное введение 200 мл озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 300-400 мкг/л. Курс озонотерапии разработан и предложен ранее для больных атеросклерозом и сахарным диабетом (Руководство по озонотерапии, 2008).

В группу сравнения (2) включены 46 больных с метаболическим синдромом, проходивших плановое лечение в 4-ом (кардиологическом) отделении Клинической городской больницы №5. Лечение включало современные методы коррекции метаболического синдрома и являлось симптоматическим. Все больные получали антикоагулянтную терапию, по состоянию пациента лечащим врачом назначались: диуретики, ß-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы рецептора ангиотензина II, а-адреноблокаторы, антогонисты 1| имидазолиновых рецепторов, гиполипидемические средства (статины), сахароснижающие средства (бигуаниды).

Биохимические анализы проводились до и после курса лечения.

Третью группу (контрольную) составили 30 практически здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу с двумя первыми группами. Критерием включения в третью группу служило отсутствие хронических заболеваний в стадии обострения, острых воспалительных процессов и употребления алкоголя не только на момент взятия анализа, но и в течение предшествующих десяти дней.

Все обследованные лица подписали информированное согласие на участие в исследовании, одобренное этическим комитетом Нижегородской государственной медицинской академии.

Методы исследования

В плазме крови людей измеряли уровень глюкозы глюкозооксидазным методом; оценивали липидный профиль, включающий общий ХС, свободный ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, НЭЖК, ФЛ энзиматическим колориметрическим методом с применением стандартных тест-системам фирмы «Vital diagnosics» (Россия) и «Diasys» (Германия) на биохимическом анализаторе Clima МС-15.

Количественное определение содержания АпоА,, АпоВ и инсулина осуществляли методом иммунотурбидиметрии и иммуноферментного анализа, соответственно, с использованием тест-систем фирмы «Vital diagnostics» (Россия) и DRG (Германия).

Оценку свободнорадикального окисления в плазме крови проводили методом индуцированной хемилюминесценции (Кузьмина, 1983) на биохемилюминометре БХЛ-06, сопряженном с компьютером IBM. Из параметров хемилюминограммы учитывались показатели Imax (mv), S (mv), tg(-2a).

Определение уровней продуктов липопероксидации включало измерение уровней первичных продуктов - диеновых конъюгатов (ДК), триеновых конъюгатов (ТК) и конечных - оснований Шиффа (ОШ) (Волчегорский и др., 1989).

Степень окислительной модификации белков определяли по уровню карбонильных производных (Дубинина, 1995).

Для статистической обработки полученных данных использовался пакет прикладных программ статистического анализа Я 2.11.0 и ВЮБТАТ. Результаты выражали в виде М±ш, где М - среднее, а ш - стандартная ошибка среднего. Коэффициенты достоверности представлены по критерию Стьюдента (I). Для оценки взаимосвязей между исследуемыми параметрами проводился корреляционный анализ с применением коэффициента корреляции Пирсона. Для построения прогностических моделей применялся линейный регрессионный анализ. Для сравнительной оценки эффективности двух типов лечения рассчитывали критерий значимости различий Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение показателей, характеризующих углеводный обмен при метаболическом синдроме

Одним из наиболее важных звеньев в патогенезе МС является инсулинорезистентность (ИР). Для оценки ИР использовали расчетный коэффициент НОМА, учитывающий концентрации глюкозы и инсулина в плазме крови:

НОМА-Ш (ммоль/л) = (Глюкоза, mmo.il/л - Инсулин, мкЕд/мл): 22,5*;

*22,5 - расчетный коэффициент, используемый для выражения данного индекса в ммоль/л

Уровень инсулина в плазме крови практически здоровых людей соответствовал рекомендуемым значениям. При анализе полученных результатов у больных с МС выявлено достоверное увеличение изучаемого показателя при данной патологии (табл. 2). Это позволило сделать вывод о том, что заболевание обследованных больных не перешло в стадию декомпенсации. Уровень глюкозы в группе практически здоровых людей отвечал рекомендациям ВОЗ и не выходил за пределы порогового значения 6,1 ммоль/л. Содержание глюкозы у 28,3% лиц с МС (30 человек) превышало значения, полученные в контрольной группе, у остальных варьировало в референсном диапазоне. Среднее значение данного параметра близко к пороговому (5,79±0,25), что является сигналом необходимости мониторинга уровня сахара в крови. Уже на субклинической стадии имело место нарушение резистентности тканей к инсулину, о чем свидетельствуют достоверно повышенные (почти в 2 раза) значения НОМА-индекса (табл. 2). Таким образом, выявленная ранее гиперинсулинемия связана с компенсаторными механизмами организма преодоления сниженной чувствительности тканей к инсулину за счет его повышенного синтеза р-клетками поджелудочной железы.

Таблица 2

Содержание глюкозы и инсулина в плазме крови при МС (М±ш)

Показатель

Инсулин, мкЕд/мл

Глюкоза, ммоль/л

НОМА-индекс, ммоль/л

Контрольная группа

8,82±0,55

4,83±0,12

1,89±0,12

Рекомендуемые значения

<11,00

<6,10

<2,70

МС

20,23±1,28*

5,79±0,25*

5,08±0,38*

*-различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<0,О1)

Изучение показателей липидного статуса у больных с метаболическим синдромом

Триглицериды (ТГ). Большинство исследователей представляют гипертриглицеридемию одним из основных компонентов нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме. Однако в ходе нашего исследования высокие значения ТГ в плазме крови были выявлены только у 44,3% обследованных (47 человек) и достоверно превышали уровень ТГ в контрольной группе (2,80±0,20). Среднее значение ТГ в данной группе больных также достоверно превышало значения контрольной группы на 162,5% (1,89±0,14) (табл. 3). В группе практически здоровых людей изменения в содержании ТГ не были выявлены. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие гипертриглицеридемии не является обязательной составляющей МС. В свою очередь, содержание ТГ в пределах референсных значений не служит доказательством отсутствия данного синдрома или риска его развития.

Таблица 3

Показатель, ммоль/л Контрольная группа Рекомендуемые значения МС

Триглицериды 0,72±0,07 <1,70 1,89±0,14*

* - различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<0,01)

Холестерин (ХС) и апопротеины. У обследованных лиц с МС уровень общего ХС находился в референсном диапазоне (4,99±0,22 ммоль/л). Важно подчеркнуть, что повышенные значения общего ХС были отмечены в 41,5% случаев (44 человека) и, соответственно, наряду с триглицеридами не дают значимой диагностической информации и не исключают лиц с нормальным содержанием ХС из группы риска. В то же время следует обратить внимание на то, что у обследованных пациентов с гиперхолестеринемией среднее значение изучаемого параметра составило 6,78±0,23 ммоль/л, что на 81,77% превышало рекомендуемый уровень. Однако среднее значение данного показателя по всей группе не выходило за пределы референсных значений (табл. 4).

Таблица 4

Содержание общего и свободного холестерина в плазме крови при МС (М±т)

Показатель Контрольная группа Рекомендуемый уровень МС

Общий холестерин, ммоль/л 3,73+0,17 <5,20 4,99±0,22*

Свободный холестерин, % от общего холестерина 25,38±0,86 22-30 44,11 ±1,79*

- различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<Р,01)

Анализ уровня свободной (неэтерифицированной) формы холестерина выявил повышение данного показателя в 78,3% случаев (83 человека) и составил в среднем 44,11±1,79% от содержания общего ХС, что на 73,8% превышало значения, полученные в контрольной группе. Обращает внимание, что у 46,2% больных с МС (49 человек) с нормальным уровнем общего холестерина имело место повышенное содержание свободного холестерина. Это позволяет сделать вывод о том, что определение общего холестерина не отражает нарушения липид-транспортной системы, а нормальное значение данного показателя не исключает нарушения холестеринового метаболизма у данной категории больных. Уровень свободного холестерина у практически здоровых людей находился в пределах диапазона рекомендуемых значений и составил 25,38±0,86% (табл. 4).

Согласно современным исследованиям наиболее точными показателями нарушений липидного обмена являются уровни ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, основных белков - апопротеинов, входящих в их состав - апоВ и ano А, и их отношение апоА)/апоВ, определяющее баланс атерогенных и антиатерогенных классов липопротеинов. Полученные нами данные представлены в таблице 5.

Таблица 5

Уровни ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, апопротеинов в плазме крови при _метаболическом синдроме (М±ш)

Группы обследованных

ХС-ЛПНП, ммоль/л

ХС-ЛПВП, ммоль/л

КА

апоВ, г/л

ano А, г/л

апоА)/ апоВ

МС

4,30±1,10

0,95±0,03=»

5,7*

1,18±0,20*

1,29+0,30

1,09±0,09

Контрольная группа

2,38±0,91

1,65±0,14

1,8

0,55+0,09

1,34+0,23

3,83+0,15

Рекомендуемый уровень

<3,50

1,04-1,30

3,0

0,60-1,38

1,15-1,90

>1,10

различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<0,05)

Повышение содержания ХС-ЛПНП отмечалось у 79% обследованных лиц с МС по сравнению с рекомендованным уровнем и было выше, чем в группе практически здоровых лиц. Напротив, содержание ХС-ЛПВП было снижено в 1,8 раз по сравнению с контрольной группой и находилось на границе рекомендованных значений. Отсюда, коэффициент атерогенности (КА),

представляющий отношение (ХС-ХС-ЛПВН)/ХС-ЛПВП, у обследованных пациентов с МС равнялся 5,7 и тем самым превышал рекомендованный уровень почти в 2 раза. Величина коэффициента отличалась от рекомендованного практически у всех обследованных лиц. Содержание атерогенного класса апопротеинов - апоВ, являющегося основным белком ЛПНП и ЛПОНП, в группе с метаболическим синдромом было повышено в 2 раза относительно контроля, хотя находилось в пределах референсных значений. Достоверное увеличение уровня апоВ при снижении ХС-ЛПВП свидетельствует о наличии у обследованных лиц атерогенных дислипидемий и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК). Уровень НЭЖК при МС оказался повышен в 100% случаев и почти в 2 раза превышал нормальные значения (рис. 1).

Таким образом, полученные данные позволяют предложить использование НЭЖК в качестве универсального диагностического критерия наличия МС.

Контрольная группа МС

Рис. 1. Содержание неэтерифицированных жирных кислот при МС

* - различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р=0,001).

Фосфолипиды (ФЛ). При оценке уровня ФЛ у обследованных лиц с МС отмечено нормальное их содержание, входящее в диапазон рекомендуемых значений. Однако относительно контрольной группы уровень ФЛ был достоверно снижен на 20,8% (табл. 6). Для повышения информативности данного показателя был использован расчетный коэффициент ФЛ/о-ХС. Это позволило выявить достоверное снижение данного параметра в 1,6 раз у 89,6% больных с МС (95 человек). При этом у 23,6% (25 человек) снижение коэффициента связано с низким уровнем ФЛ на фоне нормального содержания общего ХС, у 34,0% (36 человек) -высокого содержания общего ХС на фоне нормального уровня ФЛ, у 5,7% (6 человек) низкий уровень ФЛ/о-ХС связан с измененными значениями обоих параметров. Интересным представляется, что у 26,4% обследованных лиц (28 человек) при нормальном уровне ХС и ФЛ в плазме крови отмечено патологическое значение данного коэффициента. Таким образом, расчет отношения ФЛ к общему

ХС позволяет выявить группу пациентов, входящих в группу риска развития сосудистых осложнений.

Таблица 6

Показатель Контрольная группа Рекомендуемый уровень МС

Фосфолипиды, ммоль/л 2,65±0,11 1,61-3,89 2,10±0,09*

Фосфолипиды/общий холестерин 0,76+0,06 0,47±0,03*

* - различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<0,0!)

Свободнорадикальное окисление при метаболическом синдроме

Показатели биохемилюминесценции и перекисное окисление липидов (ПОЛ). Оценка хемилюминограммы продемонстрировала достоверное увеличение 1тах, характеризующего интенсивность СРО в плазме, в 2,6 раза. Вместе с тем, показатели светосуммы (8) и tg(-2a) также были достоверно выше нормальных значений на 60,4 и 200,0%, соответственно, что свидетельствовало о снижении активности АОС. Полученные данные позволяют сделать вывод о несостоятельности адекватного ответа организма на интенсификацию СРО и, как следствие, о развитии окислительного стресса при МС (рис. 2).

Imax (mv) S (mv) tg (-2a)

Рис. 2. Показатели хемилюминограммы при МС. Показатель S в масштабе 1:10 * -различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<0,0/)

Результатом явилось значительное повышение уровней как первичных (диеновые и триеновые конъюгаты), так и конечных (основания Шиффа) продуктов пероксидации в плазме больных с МС (рис. 3).

Содержание ДК в группе больных с МС составило (),200±ШЮ6 отн.ед, что на 25% превышало значение данного показателя у практически здоровых людей (0,160+0,004). Содержание ТК в плазме крови данной категории больных составило 0,080±0,003 отн.ед., на 82,9% выше, чем в контрольной группе (0,041 ±0,003).

Содержание конечных, наиболее токсичных и стабильных, продуктов ПОЛ -оснований Шиффа продемонстрировало увеличение данного показателя в 5 раз (15,97+1,10) относительно значений в контрольной группе (3,57±0,22) (рис. 4).

□ МС □Контрольная группа

о 0,05 0,1 0,15 0,2 Отн.ед

Рис. 3. Содержание диеновых (ДК) и триеновых (ТК) конъюгатов в плазме крови при МС

* - различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<А,01)

Рис. 4. Содержание оснований Шиффа в плазме крови при МС

*- различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<0,01)

Н Контрольная группа

Ш МС

Окислительная модификация белков (ОМБ). В ходе проведенного исследования отмечено достоверное увеличение продуктов ОМБ как нейтрального, так и основного характера. Наибольшее увеличение карбонильных производных наблюдалось при длинах волн 430 нм и 530 нм на 45,1 и 58,3%, соответственно. Зарегистрированное повышение уровней продуктов нейтрального характера в среднем превышало нормальные значения на 29,1%.

Таким образом, повышение продуктов ОМБ и ПОЛ подтверждает значимый вклад свободнорадикального окисления в патологическую картину МС и его осложнений.

Результаты исследования окислительной модификации белков представлены на рисунке 5.

356 нм 363 нм 370 нм 430 нм 530 нм

Рис. 5. Уровень окислительной модификации белков при МС * - различия статистически значимые по сравнению с контрольными значениями (р<0,01)

Дискриминантный анализ

Для создания прогностической модели, описывающей принадлежность обследуемого человека к категории больных или здоровых, . проведен дискриминантный анализ полученных результатов и получена система двух уравнений:

у,=-25,3232 + 11.5571 х НЭЖК + (-0,5066) х ТГ + 0,2782 х св-ХС + 4,2396 х ФЛ +0,2378 х инсулин + 8,4436 х 1тах + 92,9218 х ТК + 0,0251 хОШ+ 2,4019 х ОМБ (430 нм) + (-3,1973) х ОМБ (530 нм)

у,=-61,4927 + 21,4184 х НЭЖК + 1,1613 х ТГ + 0,5305 х св-ХС + 0,6497 х ФЛ + 0~,4886 х инсулин + 14,9376 х 1тах + 169,4671 х ТК + 0,3167 х 0111 + 4,0204 х ОМБ (430 нм) + (-5,4850) х ОМБ (530 нм)

Итоговое прогнозирование основывается на том, какая функция принимает максимальное значение - больной = МАХ (уьу:). Если в системе уравнений уг>у|, то пациент относится к категории «больных».

По итогам анализа дискриминантных функций выявлены переменные, которые вносят наибольший вклад в патогенетическую картину МС и несут наибольшую диагностическую информацию. К ним относится свободный холестерин, 1тах и основные продукты окислительной модификации белков. Это позволяет сделать вывод, что важными критериями в развитии и прогрессировании МС являются как показатели, характеризующие липидный обмен, так и показатели, характеризующие окислительный стресс.

При расчете корреляционных связей в группе практически здоровых людей и в группе больных с метаболическим синдромом выявлена обратная корреляция между уровнем свободного ХС и ТК (г=-0,424, р=0,020). Кроме того, отмечена прямая корреляционная зависимость между инсулином и ОШ (г=0,492, р=0,006). Обратная корреляционная взаимосвязь между ТГ и основными продуктами окислительной модификации белков (г=-0,408, р=0,025) у здоровых людей обусловлена конкуренцией за субстрат в условиях нормальной работы антиоксидантной системы.

При анализе корреляции в группе больных с МС, выявлены отличия, которые вполне согласуются с патологическими изменениями, сопровождающими развитие и прогрессирование данного симптомокомплекса. А именно, корреляционные связи между ТГ и продуктами ОМБ изменили характер - корреляция стала прямой (г=0,262, р=0,035).

Кроме того, отмечена прямая корреляция между фосфолипидами и одним из показателей биохемилюминограммы - tg(-2a) (г=0,274, р=0,027), что указывает на связь антиоксидантной защиты и уровня ФЛ.

Биохимические показатели плазмы крови больных с метаболическим синдромом после лечения Изменение показателей углеводного обмена после лечения

У 81,8% лиц с гипергликемией в основной группе после курса лечения наблюдалось достоверное снижение значения данного показателя в среднем на 18,3%, в группе сравнения - на 21,6% по сравнению с исходными значениями. Снижение уровня глюкозы у больных с МС в группе сравнения обусловлено применением сахароснижающих препаратов. Однако из данных таблицы очевидно, что аналогичной способностью обладает и озон. Озон повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, что достигается с помощью активации пентозофосфатного шунта и аэробного гликолиза, и это способствует снижению гипергликемии за счет лучшего поступления глюкозы в ткани (Павловская и др., 1998).

Таблица 7

Показатели углеводного обмена у больных с МС после лечения (М±ш)

Показатель Основная группа Группа сравнения

До лечения После лечения До лечения После лечения

Глюкоза, ммоль/л 7,80±0,44 6,41 ±0,27* 7,46±0,27 5,80±0,25*

Инсулин, мкЕд/мл 26,42±2,43 19,37+2,00* 24,67+1,92 13,77±1,05*

НОМА-индекс, ммоль/л 7,37+1,13 5,18+0,77* 5,19±0,45 3,41 ±0,26*

* - различия статистически значимые в группах до и после лечения (р<Р,01)

Снижение уровня инсулина имело место как в основной группе, так и в группе сравнения на 26,7 и 44,2%, соответственно. По всей видимости, гипогликемический эффект проводимой терапии в обеих группах способствовал снижению необходимости сверхсинтеза данного гормона и уменьшению ИР тканей. В основной группе НОМА-индекс достоверно снизился на 29,7%, в группе сравнения - на 34,3% (табл. 7).

Изменение показателей липидного обмена после лечения

Триглицериды (ТГ). У лиц с выявленной гипертриглицеридемией уровни ТГ достоверно снижались как после стандартной терапии (на 19,5%) у 90,9% пациентов, так и после процедур с озоном (на 21,4%) у 76,9 % больных с МС относительно исходных значений (табл. 8). Изменения уровней ТГ у больных в обеих группах, имеющих исходно нормальные показатели, колебались в пределах рекомендуемых значений. Снижение уровня ТГ после курса с озоном объясняется способностью озона активировать кислородозависимые процессы, вследствие чего усиливается В-окисление липидов и снижается уровень жирных кислот, ТГ и холестерина. Снижение содержания ТГ в сыворотке крови больных с МС со стандартным лечением является следствием применения гиполипидемических препаратов.

Таблица 8

Содержание триглицеридов в плазме крови больных с МС после лечения (М±т)

Показатель Основная группа Группа сравнения

ТГ, ммоль/л До лечения После лечения До лечения После лечения

2,52±0,25 1,98±0,15* 2,00±0,21 1,61±0,12*

* - различия статистически значимые в группах до и после лечения (р<0,05)

Холестерин (ХС) и апопротеины. Достоверное снижение (в 1,24 раза) уровня о-ХС отмечено у 81,25% больных с гиперхолестеринемией в основной группе. У 72,72% больных с повышенным содержанием о-ХС, получавших стандартную терапию, данный показатель достоверно снижался в 1,17 раз. После лечения в основной группе св-ХС достоверно снизился в 1,31 раза, в группе сравнения - в 1,28 раза, что свидетельствует об улучшении обратного транспорта ХС в печень (табл. 9).

Таблица 9

Уровень общего и свободного холестерина в плазме крови больных с МС после лечения (М±ш)

Показатель Основная группа Группа сравнения

До лечения После лечения До лечения После лечения

о-ХС, ммоль/л 7,23±0,35 5,84±0,50* 6,45±0,32 5,49±0,39*

св-ХС, % от о-ХС 51,39+2,62 39,21±1,56* 50,12±2,37 39,07±2,31 *

* - различия статистически значимые в группах до и после лечения (р<0,05)

Дополнительным подтверждением нормализации транспорта холестерина стало снижение в плазме крови содержания апоВ - на 8% и, соответственно, величины отношения апоА,/апоВ также на 8% . Сходные изменения отмечались и в плазме крови больных, в лечении которых применялась стандартная терапия (табл.

10).

Таблица 10

_Уровни апопротеинов больных с МС после лечения_

апоА,г/л апоВ,г/л апоА,/апоВ

Основная группа До 1,29+0,09 1,18±0,11 1,09±0,05

После 1,29+0,12 1,09+0,04 1,18±0,07

Группа сравнения До 1,28+0,11 1,19±0,09 1,09+0,07

После 1,27 ±0,08 1,08±0,07 1,18+0,11

Полученные данные имеют важное значение, поскольку апопротеинам ЛПНП и ЛПВП играют ведущую роль в развитии атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Результат действия стандартной терапии оказался сопоставимым с эффектом озонированного физиологического раствора, что объясняется гиполипидемическим и гапогликемическим действиями назначаемых лекарственных препаратов.

Неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК). При исследовании уровня НЭЖК в плазме крови больных с МС после озонотерапии выявлено снижение их количества на 12,5%. Описанные изменения, по всей видимости, связаны с активацией аэробных процессов под воздействием озона, В-окислением избыточного содержания НЭЖК. Благоприятные результаты были получены при анализе содержания НЭЖК в плазме крови после стандартной схемы лечения -снижение уровня НЭЖК на 17,3% (рис. 6).

ммоль/л 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 О

В ДО □ ПОСЛЕ

основная группа группа сравнения

Рис. 6. Содержание неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови больных с МС после лечения

* - различия статистически значимые в группах до и после лечения (р<0,05)

Фосфолипиды (ФЛ). После курса озонотерапии отмечено незначительное увеличение содержания ФЛ, что можно рассматривать как благоприятный признак. В группе сравнения содержание ФЛ несколько снизилось, но данные изменения не являются достоверными и не выходят за пределы рекомендуемых значений (табл. 11).

Таблица 11

Уровень фосфолипидов в плазме крови больных с МС после лечения (М±т)

Показатель Основная группа Группа сравнения

До лечения После лечения До лечения После лечения

ФЛ, ммоль/л 2,24+0,13 2,35+0,11 2,00+0,11 1,91+0,12

ФЛ/о-ХС 0,42+0,03 0,49±0,04 0,49±0,04 0,52±0,05

Оценка изменения коэффициента ФЛ/о-ХС выявила тенденцию к увеличению данного показателя, что свидетельствует об улучшении обратного транспорта ХС в печень. ФЛ, выступая физиологическим субстратом для ЛХАТ, играют важную роль в процессах этерификации ХС и его последующей элиминации.

Процессы свободнорадикального окисления у больных с метаболическим синдромом после лечения

Показатели биохемилюминограммы и содержание продуктов липопероксидации. Изучение показателей биохемилюминограммы в основной группе показало достоверное снижение Птах на 11% (рис. 7).

Imax (mv) S (mv) tg (-2a)

Рис. 7. Показатели биохемилюминограммы у больных с МС после лечения озоном. Показатель S в масштабе 1:10

* - достоверность различий по сравнению с нормальными значениями (р<0,01)

Показатели светосуммы (S), обратно пропорциональный активности А ОС, и tg(-2a), характеризующий скорость гашения инициированных свободнорадикальных процессов, незначительно снизились, что свидетельствовало о повышении антиоксидантной активности. Величина светосуммы снизилась на 4,7%, tg(-2a) - на 9,0%. Полученные данные объясняются способностью озона опосредованно стимулировать активность антиоксидантной системы защиты, в результате чего нормализуются процессы ПОЛ. Подтверждением этому служат результаты, полученные при исследовании изменения содержания молекулярных продуктов ПОЛ.

После курса озонотерапии наблюдалась тенденция к снижению первичных продуктов ПОЛ - ДК и ТК на 10,0% и 12,2%, соответственно. Данные изменения не носили достоверный характер в силу разнонаправленности изменений у разных больных. Однако при исследовании конечных токсичных продуктов оснований Шиффа выявлено их достоверное снижение на 20,9%.

Оптимизация про- и антиоксидантных систем организма является одним из основных биологических эффектов системного воздействия озонотерапии, реализуемый через влияние на клеточные мембраны и заключающийся в нормализации баланса уровней продуктов ПОЛ и АОС.

При анализе биохемилюминограммы в группе сравнения получены следующие результаты (табл. 12).

Таблица 12

Показатели биохемилюминограммы у больных с МС после стандартного лечения _(М±ш)_

1шах,шу Б, шу 1£(-2а)

До лечения 1,97±0,09 22,64+0,72 0,508+0,029

После лечения 1,94+0,09 23,09±0,91 0,541+0,035

Из данных таблицы видно, что интенсивность свободнорадикальных процессов сохранялась на том же уровне и по-прежнему превышала нормальные значения. Это связано с несостоятельностью АОС, активность которой снижена и не отвечает адекватно на индуцированное свободнорадикальное окисление. После стандартной терапии отмечено даже незначительное падение активности АОС, о котором мы судим по повышению показателя светосуммы и 1£(-2а) на 2,0 и 6,5%, соответственно. В связи с этим, можно сделать вывод о том, что применение медикаментозных препаратов не оказывает влияние на общий пул антиоксидантов, а, возможно, даже отягощает работу АОС в связи с определенной токсической лекарственной нагрузкой. Подтверждением этому служат результаты, полученные при определении содержания молекулярных продуктов ПОЛ. Снижения образования первичных продуктов ПОЛ не происходило, однако уровень конечных продуктов - оснований ОШ незначительно уменьшался на 4,7%.

Окислительная модификация белков (ОМБ). Исследование уровней ОМБ показало достоверное снижение продуктов как нейтрального, так и основного характера на 13,0% и 27,9%, соответственно.

Таким образом, опосредованная активация АОС после введения озона позволяет организму достаточно быстро ответить на патологически высокий уровень продуктов ОМБ. Снижение продуктов ПОЛ также способствует снижению нагрузки на АОС и более эффективной нейтрализации свободных радикалов, что находит отражение в снижении продуктов окислительной деструкции белков. Результаты свидетельствуют о том, что применяемые дозы озона не вызывали активации окислительных процессов.

У больных в группе сравнения не выявлено однонаправленного изменения показателей ОМБ. Действие применяемых медикаментозных препаратов не направлено на повышение активности АОС, что приводит к накоплению продуктов перекисного окисления белков и липидов. Более того, постоянное употребление лекарственных средств вносит вклад в развитие эндотоксемии, что провоцирует еще большее истощение защитных систем организм.

После рассмотрения влияния стандартной и озонотерапии на изучаемые показатели, интересно проанализировать, как изменяются корреляционные связи между показателями после лечения.

После медикаментозного лечения была отмечена только одна корреляционная связь между НЭЖК И ДК (г=-0,355, р=0,029). После курса озонотерапии наблюдается другая картина. Положительные корреляционные связи между показателями биохемилюминограммы (1шах и 1£(-2а)), продуктами ОМБ и показателем липидного обмена ФЛ/ХС объясняются увеличением количества субстрата и окислительной способностью озона. Однако наличие отрицательной

корреляции между показателями ТГ и светосуммой, обратно пропорциональной активности АОС, подтверждает, что, несмотря на увеличение интенсивности СРО, опосредованно активированная озоном АОС справляется с проходящими в организме окислительными процессами.

Кроме того, для сравнительной оценки эффективности двух видов лечения использовали критерий значимости Уилкоксона. Согласно статистическим данным эффективность традиционного лечения распространяется на показатели углеводного и липидного обмена вследствие применения гиполипидимических и гипогликемических препаратов. Однако отсутствует однонаправленное влияние на свободнорадикальные процессы, развитию которых в патогенетической картине метаболического синдрома придают огромное значение.

Оценивая достоверность изменений показателей в основной группе, необходимо отметить, что эффект озонотерапии распространялся на НЭЖК, на показатель интенсивности свободнорадикального окисления (1тах) и продукты окислительной модификации белков. Таким образом, после озонотерапии имело место снижение как одного из основных показателей липидного обмена, так и параметров, характеризующих окислительный стресс. Это представляется очень важным, учитывая роль окисления апобелков липопротеинов и ферментов, участвующих в обратном транспорте холестерина, в развитии и прогрессировании атеросклеротических осложнений МС.

Регрессионный анализ

Для того чтобы спрогнозировать динамику наблюдаемых показателей, построены регрессионные модели, в которых в качестве зависимой переменной включалось изменение показателя, а в качестве предикторов использовали оставшиеся показатели, измеренные до лечения. Кроме того, учитывалось влияние типа лечения. Полученные регрессионные модели выявили аналитическую зависимость между переменными (показателями) и дают возможность предусматривать будущие значения зависимой переменной по значениям независимых переменных.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения липидного обмена - повышение неэтерифицированных жирных кислот, свободного холестерина и увеличение лецитин-холестеринового коэффициента, ассоциированные с метаболическим синдромом, являются критериями риска развития сердечно-сосудистых осложнений

2. Согласно регрессионному анализу процессы свободнорадикального окисления и функциональная активность антиоксидантной системы оказывают воздействие на изменение инсулинорезистентности при метаболическом синдроме

3. Анализ дискриминантных функций показал, что наибольший вклад в патогенез метаболического синдрома вносят уровень свободного холестерина, интенсивность свободнорадикального окисления (1тах) и продукты окислительной модификации белков

4. Стандартная лекарственная терапия способствует коррекции показателей липидного и углеводного обмена, озонотерапия - восстановлению баланса про-и антиоксидантной системы, нормализации продуктов окисления белков и липидов

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и в изданиях, определенных ВАК

1. Радаева М.В. Состояние перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы как показатель эффективности и безопасности озонотерапии / Радаева М.В., Конторщикова К.Н., Королева Е.Ф. // Казанский медицинский журнал, 2007, №4, том 88, стр. 129

2. Ведунова М.В. Состояние эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом при озонотерапии / Ведунова М.В., Конторщикова К.Н., Королева Е.Ф. // Казанский медицинский журнал, 2007, №4, том 88, стр. 125-126

3. Ефременко Ю.Р. Уровень свободных жирных кислот при метаболическом синдроме до и после лечения / Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф., Конторщикова К.Н., Ведунова М.В., Горшкова Т.Н. // Клиническая лабораторная диагностика, 2008, № 9, стр. 60

4. Григорьева Н.Ю. Влияние р-адреноблокатора бисопролола на дисфункцию эндотелия у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Григорьева Н.Ю., Шарабрин Е.Г., Конторщикова К.Н., Кузнецов А.Н., Мазалов К.В., Королева Е.Ф. // Терапевтический архив, 2009, №3, стр. 28-31

5. Конторщикова К.Н. Озонотерапия в коррекции нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме / Конторщикова К.Н., Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация, 2011, №2, с.35-37

6. Ефременко Ю.Р. Показатели липидного обмена и свободнорадикального окисления при метаболическом синдроме / Ефременко Ю.Р., .Королева Е.Ф., Горшкова Т.Н. // Вестник Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского, 2011, №2 (2)

7. Ефременко Ю.Р. Биохимические показатели крови при метаболическом синдроме / Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф. // Клиническая лабораторная диагностика, №10, 2011, стр. 37

II. Статьи, доклады, тезисы докладов региональных и международных конференций

1. Конторщикова К.Н. Динамика показателей перекисного окисления липидов и белков в крови больных атеросклерозом и сахарным диабетом под воздействием озонотерапии / Конторщикова К.Н., Ефременко Ю.Р.,

Королева Е.Ф. // Харькивська хирургична школа, №3 (26), 2007, том 4, стр. 31-32

2. Конторщикова К.Н. Озонотерапия в коррекции обменных нарушений при метаболическом синдроме / Конторщикова К.Н., Ведунова М.В., Радаева М.В., Королева Е.Ф. // Вестник физиотерапии и курортологии, 2008, №5, том 13, стр. 35-37

3. Григорьева Н.Ю. Эндотелиальная дисфункция у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / Григорьева Н.Ю., Шарабрин Е.Г., Конторщикова К.Н., Кузнецов А.Н., Мазалов К.В., Королева Е.Ф. // Клиническая медицина, 2009, №8, стр. 4144

4. Kontorshchikova C.N. Change in characteristics in correction of metabolic misbalance with low doses ozone / C. N. Kontorshchikova, J.R. Yefremcnko, E.F. Koroleva, M.Vedunova, L.Obukhova, A. Sibirkin, I.Gribkova, M.Radaeva // Proceedings of 19th Ozone World Congress of the IAO Tokyo», 2009, p. 278281

5. Ефременко Ю.Р. Влияние озона на показатели липидного обмена у больных с метаболическим синдромом / Ефременко Ю.Р., Конторщикова К.Н., Королева Е.Ф. // VIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием Revista Ozonoterapia, H. Новгород, 2009, Num.1, Vol. 3 Suppl., стр. 106-108

6. Конторщикова К.Н. Особенности некоторых биохимических показателей крови при метаболическом синдроме / Конторщикова К.Н., Ведунова, М.В. Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф. // Научно-практическая конференция «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года», Москва, 2009, стр. 415-416

7. Королева Е.Ф. Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме до и после лечения / Королева Е.Ф., Фотина И.А. // 14-ая Нижегородская сессия молодых ученых (естественнонаучные дисциплины), Н. Новгород, 2009, стр. 132-133

8. Королева Е.Ф. Показатели липидного обмена у больных с метаболическим синдромом / Королева Е.Ф., Ефременко Ю.Р. // IX юбилейной научной сессии «Современное решение актуальных проблем в медицине», Н. Новгород, 2010, стр. 156-158

9. Ефременко Ю.Р. Современные методы анализа липидного обмена при заболеваниях ассоциированных с метаболическим синдромом / Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф., Конторщикова К.Н. // Лаборатория. Тезисы докладов конференций: лабораторное обеспечение стандартов медицинской помощи; лабораторные технологии при организации медицинской помощи, 2010, №2, стр. 9-10

10. Конторщикова К.Н. Эффективность озонотерапии при метаболическом синдроме / Конторщикова К.Н., Ведунова М.В., Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф. // Вестник физиотерапии и курортологии, 2010, №5, стр. 28

11. Королева Е.Ф. Показатели липидного обмена как диагностический критерий осложнений метаболического синдрома / Королева Е.Ф., Ефременко Ю.Р.

// III Всероссийского конгресса с международным участием студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз-Россия. 2010», Н. Новгород, стр. 134

12. Ефременко Ю.Р. Новые возможности исследования липидного обмена при метаболическом синдроме / Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф., Конторщикова К.Н. // IX межвузовская конференция с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении», Ростов-на-Дону, 2010, стр. 55-56

13. Kontorshchikova C.N. Change in biochemical parameters after metabolic disorders correction by low ozone doses / C. N. Kontorshchikova, J.R. Yefremenko, E.F. Koroleva, M.Vedunova // II International Ozonetherapy congress, Havana, Cuba, 2010, p. 56

14. Королева Е.Ф. Значение исследования липидного статуса больных в ранней диагностики метаболического синдрома / Королева Е.Ф., Ефременко Ю.Р. // Сборник материалов Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Н. Новгород, 2011, стр. 130

15. Efremenko J.R. Ozonated saline influence on lipid and protein metabolism in patients with metabolic syndrome / J.R. Efremenko, Koroleva E.F., C.N. Kontorshchikova // 20th IOA World Congress - 6th IUVA World Congress: Ozone and UV Leading-edge science and technologies, Paris, 2011, P.5.3-1-6

Список сокращений:

АпоА - аполипопротеин А

АпоВ - аполипопротеин В

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертония

АОС - антиоксидантная система

ГИ - гиперинсулинемия

ДК - диеновые конъюгаты

ИР - инсулинорезистентность

КА - коэффициент атерогенности

ЛХАТ - лецитинхолестеринацилтрансфераза

МС - метаболический синдром

НЭЖК - неэтерифицированные жирные кислоты

ОМБ - окислительная модификация белков

О-ХС - общий холестерин

ОШ - основание Шиффа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СД - сахарный диабет

СРО - свободнорадикальное окисление

Св-ХС - свободный холестерин

ТК - триеновые конъюгаты

ТГ - триглицериды

ФЛ - фосфолипиды

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности НОМА - homeostasis model assessment

Для заметок

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Королева, Елена Федоровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Метаболический синдром.

1.1.1. Абдоминальное ожирение.

1.1.2. Инсулинорезистентность.

1.1.3. Дислипидемия.

1.1.4. Артериальная гипертензия.

1.2. Окислительный стресс при метаболическом синдроме.

1.2.1. Свободнорадикальное окисление белков и липидов.

1.3. Биологические свойства озона.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Оценка липидного статуса.

2.2.1.1. Определение концентрации триглицеридов в плазме крови энзиматическим колориметрическим методом.i.

2.2.1.2. Исследование концентрации общего холестерина\в плазме; . крови энзиматическим колориметрическим методом.;U.

2.2.1.3. Исследование концентрации свободного холестерина в\ плазме энзиматическим колориметрическим методом.;.;.'.

2.2.1.4. Исследование уровня ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП энзиматическим колориметрическим методом.

2.2.1.5. Исследование уровня ano А, и ano В иммунотурбидиметрическим методом.

2.2.1.6. Определение содержания неэтерифицированных жирных кислот в сыворотке крови методом конечной точки.

2.2.1.7. Определение содержания фосфолипидов в плазме крови энзиматическим колориметрическим методом.

2.2.2. Оценка инсулинорезистентности.

2.2.2.1. Определение уровня глюкозы глюкозооксидазным методом

2.2.2.2. Определение содержания инсулина методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

2.2.3. Оценка окислительного стресса.

2.2.3.1. Исследование состояния иерекисного окисления. липидов в плазме крови.

2.2.3.2. Анализ свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной системы в плазме крови биохемилюминесцентным методом.

2.2.3.3. Определение степени окислительной модификации белка по уровню карбонильных производных.

2.2.3.4. Определение общего белка биуретовым методом.

2.2.4. Методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Характеристика больных с метаболическим синдромом.

1.2 . Оценка инсулинорезистентности тканей у больных с метаболическим синдромом.

3.2.1. Содержание инсулина и глюкозы в плазме крови при метаболическом синдроме.

3.3. Изучение показателей липидного статуса у больных с метаболическим синдромом.

3.3.1. Уровень триглицеридов в плазме крови при метаболическом синдроме.

3.3.2. Уровни общего и свободного холестерина в плазме крови при метаболическом синдроме.

3.3.3. Уровни холестерина ЛПНП и ЛПВП, апопротеинов В и А] в 1 : плазме крови при метаболическом синдроме.

3.3.4. Уровень неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови при метаболическом синдроме.

3.3.5. Уровень фосфолипидов в плазме крови при метаболическом синдроме.

3.4. Процессы свободнорадикального окисления при метаболическом синдроме.—.

3.4.1. Показатели биохемилюминесценции и перекисное окисление липидов при метаболическом синдроме.

3.4.2. Уровень окислительной модификации белков при метаболическом синдроме.

3.5. Изменение биохимических показателей плазмы крови у больных с МС после лечения.

3.5.1. Изменение показателей углеводного обмена после лечения.

3.5.2. Изменение показателей липидного обмена после лечения.

3.5.2.1. Содержание триглицеридов в плазме крови больных с МС после лечения.

3.5.2.2. Содержание общего, свободного холестерина и апопротеинов Aj и В в плазме крови больных с МС после лечения.

3.5.2.3. Содержание неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови больных с МС после лечения.

3.5.2.4. Содержание фосфолипидов в плазме крови больных с МС после лечения.

3.5.3. Процессы свободнорадикального окисления у больных с метаболическим синдромом после лечения.

3.5.3.1. Показатели биохемилюминограммы и содержание продуктов липопероксидации у больных с МС после лечения.

3.5.3.2. Содержание продуктов окислительной модификации белков у больных с метаболическим синдромом после лечения.

3.6. Регрессионный анализ.

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме"

В последние десятилетия метаболический синдром (МС) является предметом пристального внимания ученых и врачей. Это объясняется возрастающими масштабами распространения данного симптомокомплекса, высоким риском развития сосудистых и диабетических осложнений (Grundy, 2004). Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него (Mancia et al., 2007). Наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития как сахарного диабета (СД) 2-го типа (Resnick et al., 2003), так и артериальной гипертонии (АГ) (Vasan et al., 2002). МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Это проявляется в снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии, повышении жесткости артерий (Schilacci et al., 2005), гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции, увеличении размеров полости левого желудочка, утолщении стенки сонной артерии, причем многие из этих нарушений проявляются независимо от наличия АГ (Kavamoto et al., 2005). Все это свидетельствует о необходимости j более детального изучения этой патологии с целью улучшения качества жизни населения. '

Важным, но до сих пор недостаточно изученным остается вопрос о ранней диагностике МС до проявления клинических признаков. На субклинической стадии ассоциированные с МС патологические функциональные и биохимические изменения являются обратимыми, то есть при соответствующем лечении возможно исчезновение или, по крайней мере, уменьшение выраженности основных проявлений МС (Reaven, 2006).

Одними из основных проявлений МС, играющих значимую роль в патогенетической цепочке событий, являются инсулинорезистентность (ИР) и дислипидемия (Kelley, Mandarino, 2000; Hotamisligil, 2000). Однако 6 постоянно появляющиеся новые гипотезы открывают ранее неизвестные аспекты многогранного состояния, называемого MC, и требуют дальнейших клинических и фундаментальных исследований.

Нарушение липид-транспортной системы, характерное для MC, может являться следствием окислительного стресса (Berliner et al., 1995). Поэтому оценка интенсивности свободнорадикальных процессов и резервных возможностей антиоксидантной системы, как звена системы гомеостаза организма представляется важным.

Для коррекции метаболических нарушений кроме стандартной терапии возможно применение озоновых технологий. Возможность снизить медикаментозную нагрузку позволило рассматривать использование озона не только в качестве дополнительного, но и в качестве альтернативного вида терапии. При этом необходимым является сравнительная оценка данных подходов лечения и строгий контроль над их эффективностью.

Цель исследования:

Целью данной работы является изучение показателей углеводного, липидного обмена и свободнорадикальных процессов в плазме крови человека при метаболическом синдроме и коррекции данных нарушений.

Задачи исследования:

1. Исследовать показатели углеводного обмена в плазме крови при метаболическом синдроме

2. Изучить параметры липидного обмена в плазме крови при метаболическом синдроме

5. Провести сравнительную оценку эффективности коррекции метаболических нарушений

Научная новизна

При метаболическом синдроме установлено повышенное содержание свободного холестерина, определяемое как в случае высокого содержания общего холестерина, так и при нормальном его содержании.

Теоретическая и практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

2. В развитие и прогрессировать метаболического синдрома и его осложнений значительный вклад вносят повышение уровня свободного холестерина и активация свободнорадикального окисления с последующим накоплением продуктов окислительной деградации

Апробация работы

Результаты работы представлены на VIII Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием Revista Ozonoterapia

Н. Новгород, 2009), 19th Ozone World Congress of the IOA (Tokyo, 2009), научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 2009), 9

14-ой Нижегородской сессии молодых ученых (Н. Новгород, 2009), IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии (Н. Новгород, 2010), III Всероссийском конгрессе с международным участием студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз-Россия. 2010» (Н. Новгород, 2010), IX межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2010), II International Ozonetherapy congress (Havana, 2010), Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н. Новгород, 2011), ЮАIUVA World Congress «Ozone and UV: Leading-edge science and technologies» (Paris, 2011), научно-практической конференции «Обеспечение доступности современных клинических лабораторных исследований: аналитические возможности, клинические потребности, организационно-экономические условия» (Москва, 2011).

Публикации

Структура и объем диссертации

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Королева, Елена Федоровна

выводы

1. Нарушения липидного обмена - повышение неэтерифицированных жирных кислот, свободного холестерина и снижение лецитин-холестеринового коэффициента, ассоциированные с метаболическим синдромом, являются критериями риска развития сердечно-сосудистых осложнений

3. Анализ дискриминантных функций показал, что наибольший вклад в патогенез метаболического синдрома вносят уровень свободного холестерина, интенсивность свободнорадикального окисления (1шах) и продукты окислительной модификации белков

4. Стандартная лекарственная терапия способствует коррекции показателей липидного и углеводного обмена, озонотерапия — восстановлению баланса про-и антиоксидантной системы, нормализации продуктов окисления белков и липидов

И ш 1 « < I 1 F

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе работы исследован широкий спектр показателей углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме. Выявлено, что высокое содержание триглицеридов и общего холестерина не является обязательным компонентом метаболического синдрома. Однако даже на фоне нормальных значений данных показателей имеет место нарушения липидного обмена, включающее в себя повышение уровня неэтерифицированных жирных кислот, свободного холестерина и относительного содержания фосфолипидов к общему холестерину.

Несомненно, выжными являются результаты, полученные при анализе неэтерифицированных жирных кислот. Патологические уровни данного показателя были отмечены у 100% обследованных лиц, что свидетельствует о его высокой диагностической значимости и возможности широкого использования в качестве диагностического критерия. Кроме того, в ходе' дискриминантного анализа были выявлены показатели, вносящие наибольший вклад в патогенетическую картину метаболического синдрома - свободный ; холестерин, показатель интенсивности свободнорадикального окисления и продукты окислительной деструкции белков.

Гиперпродукция свободных радикалов, обусловленная гипергликемией и увеличением количества субстрата для окисления в виде полиненасыщенных жирных кислот на фоне снижения активности антиоксидантной системы защиты обуславливает развитие окислительного стресса. Последующее увеличение продуктов окислительной модификации белков и липидов вносит вклад в патогенез метаболического синдрома и способствует развитию и прогрессированию его осложнений. Описанные изменения настолько взаимосвязаны, что сложно говорить о первичности того или иного процесса.

Очевидно, что в совокупности своего действия они нарушения липидного, углеводного обмена и про- и антиоксидантного баланса значительно утяжеляют течение метаболического синдрома.

Принимая во внимание важность ранней диагностики метаболического синдрома была получена прогностическая модель, позволяющая с высокой точностью оценивать состояние здоровья, то есть относить человека к категории больных или здоровых.

Одним из этапов работы была сравнительная оценка эффективности стандартной и озонотерапии. Установлено, что стандартная терапия имела большую эффективность относительно показателей углеводного и липидного обмена, озонотерапия - относительной показателей, характеризующих окислительный стресс. Таким образом можно сделать вывод о возможном совместном использовании двух видов лечения, которые способны дополнять друг друга, воздействуя на различные компоненты метаболического синдрома

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Королева, Елена Федоровна, Нижний Новгород

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб: Изд-во СПбГМУ.1999.-208 с.

2. Аметов A.C., Грановская-Цветкова A.M., Казей Н.С. Инсулиннезависимый сахарный диабет: основы патогенеза и терапии. М: Медицина. 1995. - 64 с.

3. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина. - 2000. - 672 с.

4. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами а-липоевой кислоты // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т. 51.-№3.-С. 22-32

5. Белоусов С.С, Суслонова Е.В., Трунова Е.М. Влияние ПОЛ и антиоксидантной терапии на фосфолипидную структуру мембран и бетаадренорецепторы у больных ИБС // Перекисное окисление липидов и антиоксидантная терапия: Сб. науч. труд. Горький. - 1988. - С.5-14t

6. Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром уженщин (патофизиология и клиника). СПб. - 2005. - 217 с.t

7. Бойцов С.А., Голощапов A.B. Связь основных параметров сердечнососудистого синдрома со степенью нарушений углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин // Артериальная гипертензия. 2003. - Т.9, №2. - С. 87-93

8. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7. - №4. - С. 21-28

9. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях //2000. http://www.Diabet.ru/sdiabet/200-03/2000-03-02/htm

10. Бояринов Г. А., Соколов В.В. Озонированное искусственное кровообращение. Н. Новгород. - Покровка. - 1999. - 318 с.

11. Бурмистров С. О., Дубинина Е. Е., Арутюнян Е. В. Перекисное окисление липидов, белков и активность антиоксидантной системы сыворотки крови новорожденных и взрослых // Акушерство и гинекология. 1997. - № 6. - С. 36-40

12. Ведунова М.В. Состояние эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме и его коррекции низкими дозами озона. Автореферат диссератции канд. биол. наук. Н. Новгород. 2008. - 30 с.

13. Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г., Лифшиц Р.И. Сопоставление различных подходов к определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопросы медицинской химии. 1989. -№1.- С. 127-131

14. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. Медпрактика-М. -1999.-128 с.

15. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. Медицина. - 2001. -328 с.

16. Долгов В.В., Селиванова A.B., Ройтман А.П., Щетникович К.А., Аметов A.C., Демидова Т.Ю., Ильин A.B. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов. Метаболический синдром, сахарный диабет. М. Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2006. - 128 с.

17. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в фундаментальной активности клеток. (Жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. СПб.: Изд-во Медицинская пресса. - 2006. - 400 с.

18. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: Наука. - 2001. - 343 с.

19. Кисляк O.A. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте. — М.: Миклош. 2007. - 288 с.

20. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и егонарушения / Руководство для врачей. СПб: Питер. - 1999. - 240 с.114

21. Кононенко И.В., Смирнова О.М. Роль Глюкофажа в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа // РМЖ Том 18. 2010 - № 14. - С. 892-896

22. Конторщикова К.Н. Генетический анализ структуры связей между атеросклерозом церебральных сосудов и обменом липидов Автореферат диссертации канд. биол. наук. Москва. - 1981. - 25 с.

23. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учебное пособие. Н. Новгород. - 2000. - 24 с.

24. Конторщикова К.Н., Перетягин С.П. Закономерности формирования адаптационных механизмов организмов млекопитающих при системном воздействии низкими дозами озона. Диплом открытия №309, № А-387 от 9 февраля 2006

25. Кузьмина Е.И., Нелюбин A.C., Щенникова М.К. Применение индуцированной XJI для оценок свободно-радикальных реакций в биологических субстратах // Биохимия и биофизика микробиологов. 1983. — С. 41—48

26. Панкин В.З., Тихазе А.К., Капелько В.И. и др. Механизмы окислительной модификации липопротеидов низкой плотности при окислительном и карбонильном стрессе // Биохимия. 2007. - Т. 72. - №10. - С. 1330-1341

27. Масленников О.В., Конторщикова К.Н., Грибкова H.A. Руководство по озонотерапии. -Н. Новгород: Изд-во «Вектор-ТиС». 2008. - 326 с.

28. Метаболический синдром / Ред. Г.Е. Ройтберг. М.: МЕДпресс-информ. -2007.- 224 с.

29. Микашинович З.Н., Шепотиновский В.Н. Внутриклеточные механизмы лечебного действия озона при острой кровопотере // Озон в биологии и медицине Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции. Н. Новгород. 1992. - С. 5-6

30. Молекулярная эндокринология. Под редакцией Брюса Д. Вайнтрауба М.: Медицина-2003. - С. 277-291

31. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты /под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА. - 2006. - С. 452

32. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. — 2001. Том 41. - №3. - С. 4-9

33. Радаева М.В. Активность антиоксидантных ферментов в норме и при окислительном стрессе на примере метаболического синдрома. Автореферат диссертации канд. биол. наук. Н. Новгород. 2008. - 27 с.

34. Разумовский С.Д., Зайков Г.Е. Озон и его реакции с органическими соединениями. М.: Наука. - 1974. - 322 с.

35. Ройтман Е.В., Морозов Ю.А., Исаева A.M., Дементьева И.И. Феномен адренергнческой агрегации эритроцитов в эксперименте и клинике. Тромбоз, гемостаз и реология 2004. - №3. - С. 69-72

36. Смирнов A.A., Густов A.B., Конторщикова К.Н. Коррекция метаболических нарушений у больных атеросклеротической дисциркуряторной энцефалопатией под влиянием озонокислородной терапии // Озон в биологии и медицине. Н. Новгород. 2000. - №1. - С. 27-29

37. Титов В.Н., Ширяева Ю.К. Артериолосклероз и атеросклероз. Патология дистального и проксимального отделов артериального русла. Патогенез диабетической микроангиопатии // Клиническая лабораторная диагностика. -2011.-№4.-С. 3-13

38. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М: Media Medica. -2004.-164 с.

39. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Необходимость применения диуретиков у больных с метаболическими нарушениями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - Т.6. - №2. - С. 28-33

40. Шугалей И.В., Лукогорская С.А., Целинский И.В. Цепной процесс перекисного окисления белков удобная модель для изучения повреждающей ' способности АФК //www.biomed.spb.ru. - 2002

41. Янченко О.С. Особенности иммунного ответа на развитие опухоли у гинекологических больных до и после лечения. Автореферат диссертации канд. мед. наук. Н. Новгород. - 2006. - 28 с.

42. Adams J.M., Pratipanawatr Т., Berna R., Wang E., DeFronzo R.A., Sullards MC., Mandarino L.J. Ceramide content is increased in skeletal muscle from obese insuln-resistant humans // Diabetes. 2004. - Vol. 53(1). - P. 25-31

43. Agarwal S., Sohal R.S., Differential oxidative damage to mitochondrial proteins during aging. // Mech. Ageing Dev. 1995. - Vol. 85. - №1. - P. 55-63

44. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetesmellitus provisional report of a WHO consultation // Diabet. Med. 1998. - 15(7). -P. 539-53

45. Albu J.B., Curi M., Shur M., Murphy L., Matthews D.E., Pi-Sunyer F.X. Systemic resistance to the antilipolytic effect of insulin in black and white women with visceral obesity / /Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277 (3 Pt 1). - P. 551-560

46. Allen D.A., Yaqoob M.M., Harwood S.M. Mechanisms of high glucose-induced apoptosis and its relationship to diabetic complications // J. Nutr. Biochem. 1993. -Vol. 16(12).-P.705-713

47. Bailey C.J., Turner RC. Metformin // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 574-579

48. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications indiabetes // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 405-412i • i

49. Berliner J.A., Heinecke J.W. The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis //

50. Free Radic. Biol. Med. 1996. - №20. - P.707-727

51. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P.A., Watson A,D., Lusis A.J. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflammation, and genetic. // Circulation 1995. - Vol. 91. - P. 2488-2496

52. Blaak E.E. Metabolic fluxes in skeletal muscle in relation to obesity and insulin resistance // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 19(3): P. 391403

53. Bocci V. Ozone as a bioregulator. Pharmacology and toxicology of ozonetherapy today // J. Biolog. Regulators and Homeostatic agents. 1997. - Vol. 10, №2.-P. 31-53

54. Boden G. Free fatty acids and insulin secretion in humans // Curr. Diab. Rep. -2005. Vol. 5(3). - P. 167-170

55. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin restistance and NIDDM // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 3-10

56. Boden G., Shulman G.L. Free acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and b-cell dysfunction // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - 32(Suppl. 3): P. 14-23

57. Bucala R. Lipid and lipoprotein modification by advanced glycosylation end-products: role in atherosclerosis // Exper. Physiol. 1997. - Vol. 82 (2). - P. 327337

58. Cahova M, Vavrinkova H, Kazdova L. Glucose-fatty acid interaction in skeletal muscle and adipose tissue in insulin resistance // Physiol. Res. 2007. - Vol. 56. -P. 1-15

59. Calle E.E., Thun M.J., Petrelli J.M., Rodriguez C., Heath C.W. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults // N. Engl. J. Med. 1999. — Vol. 341.-P. 1097-1105

60. Carr D.B., Utzschneider K.M., Hull R.L., Kodama K., Retzlaff B.M., Brunzell J.D., Shofer J.B., Fish B.E., Knopp R.H., Kahn S.E. // Diabetes. 2004. - 53(8). -P. 2087-2094

61. Charles M.A., Eschwege E., Thibult N, et al. The role of non-estefified fatty acids in the deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris Prospective Stude // Diabetologia. 1997. - Vol. 40(9). - P. 1101-1106

62. Charles MA, Eschwege E, Grandmottet P et al. Treatment with metformin of non-diabetic men with hypertension, hypertriglyceridemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial // Diabetes Metab. Res. Rev. 2000. - Vol.16. -P. 2-7

63. Colditz, G. A., Willett, W. C., Rotnitzky, A., Manson, J. E.: Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women // Ann. Int. Med. 1995. - Vol. 122.-P. 481-486

64. Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes // Trends Immunol. 2004. - №25(1). - P. 4-7

65. De Graaf J., Veerkamp M.J., Stalenhoef A.F.H. Metabolic pathogenesis of familial combined hyperlipidaemia with emphasis on insulin resistance, adipose tissue metabolism and free fatty acids // J. R. Soc. Med. 2002. - №95. - P. 46-53.

66. DeFronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease //Diabetes Care. 1991. - 14(3). - P. 173-94

67. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 541549

68. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease // Diabetes Care. 1991. -№14. -P. 173-194

69. Deedwania PC, Fonseca VA. Diabetes, prediabetes and cardiovascular risk: shifting the paradigm // Am. J. Med. 2005. - Vol. 118. - P.939-947

70. Delarue J., Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance // Curr. Opin. Clin.-Nutr. Metab. Care. 2007. - 10(2). - P. 142-148

71. DiBona G.F. Neural control of renal function: cardiovascular implications // Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 539-548

72. Dunn C J., Peters D.H. Metformin: A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Drugs. 1995. -Vol. 49.-P. 721-749

73. Easterbauer H., Waeg G., Puhl H., Dieber-Rotheneder M., Tatzber F. Inhibition of LDL oxidation by antioxidants. In: Free radicals and aging. // I. Emerit, B. Chance. Eds. Basel. Boston. Berlin: Birkrmuser. 1992. - P. 145-157

74. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes // Free Radic. Biol. Med. — 1991.-Vol. 11(1).-P. 81-128

75. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. - Vol. 285.-P. 2486-2497

76. Flegal K.M., Carroll M.D., Kuczmarski R.J., Johnson C.L. Overweight and ovesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994 // Int. J. Obes. Relat. Metab Disord. 1998. - Vol. 22. - P. 39-47

77. Friguet B., Bulteau A.L., Chondroginni N., Conconi M., Petropoulos I. Proteinidegradation by the proteasome and its implications in aging // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2000. - Vol. 908. - P. 143-154

78. Gans R.O., Donker A.J.M. Insulin and blood pressure regulation // J. Intern. Med. 1991. - V.229 (suppl. 735). - P. 49-64

79. Gibson J. S., Ellory J. C. Membrane transport in sickle cell disease // Blood Cells, Molecules and Disease. 2002. №28. - P. 1-12

80. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis. The road ahead // Cell. 2001. -104(4).-P. 503-516

81. Goodpaster B.H., Wolf D. Skeletal muscle lipid accumulation in obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes // Pediatr. Diabetes. 2004. - Vol. 5(4). - P. 219-226

82. Grundy S. M. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor // J. Clin. Endocrin. and Metab. 2004. - 92 (2). - P. 399-404

83. Gruñe T. Oxidative stress, aging and the proteasomal system // Biogerontology. -2000.-Vol. 1.-P. 31-40

84. Haber E.P., Procopio J., Cavalho C.R. et al. R. New insights into fatty acid modulation of pancreatic beta-cell function // Int. Rev. Cytol. 2006. - Vol. 248. — P. 1-41

85. Haffner S.M., Cassels H.B. Metabolic syndrome a new risk factor of coronary heart disease // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2003. - Vol.5. - P. 359-370

86. Halliwell B. Mechanisms involved in the generation of free radicals // Pathol. Biol. 1996. - Vol.44. -№1. - P. 6-13

87. Halliwell B. Reactive oxygen species and the central nervous system // J. Neurochem.- 1992. Vol. 59. -№5. -P. 1609-1623

88. Hawkins C.L., Davies M.J. Generation and propagation of radical reactions on proteins // Biochem. Biophys. Acta. 2001. - Vol. 1504. - №2/3. - P. 196-219

89. Hennes M.M., Shrago E., Kissebah A.H. Mechanism of free fatty acid effects on hepatocyte insulin receptor binding and processing // Obes. Res. 1993. - Vol. 1(1). -P. 18-28

90. Hensley K., Floyd R.A. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch. Of Biochem. and Biophys. 2002. - №397. - P. 377-383

91. Hernandez F., Menendez S., Wong R. Decrease of blood cholesterol and stimulation of antioxidative response on cardiopathy patients treated with endovenous ozone therapy // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol.19. - P. 115-119

92. Holland W.L., Brozinick J.T., Wang L.P., et al. Inhibition of ceramide synthesis ameliorates glucocorticoid-, saturated-fat-, and obesity-induced insultin resistance//CellMetab.-2007.-Vol. 5(3).-P. 167-179

93. Hotamisligil G. S. Molecular mechanisms of insulin resistance and the role of the adipocyte // Int. J. of Obesity. 2000. - Vol. 24. - P. S23-S27

94. Houseknecht K. L., S. N. Flier, E. U. Frevert, R. C. Frederich, J. S.Flier, and B. B. Kahn. Leptin secretion correlates with adipocyte size in genetic and dietary obesity // Diabetes 45: (Suppl.2) 41 A. -1996

95. Hutley L, Prins JB. Fat as an endocrine organ: relationship to the metabolic syndrome // Am. J. Med. Sci. 2005. - Vol. 330. - P.' 280-289

96. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the MS // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 683-689

97. Jianping Ye. Role of Insulin in the Pathogenesis of Free Fatty Acid-Induced Insulin Resistance in Skeletal Muscle // Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets. - 2007. - Vol. 7. - P. 65-74

98. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M., The metabolic syndrome: time for critical appraisal: Joint statement of ADA and EASD // Diabetologia. 2005. - Vol. 48.-P. 1684-1699

99. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. 1989. - Vol. 149. -P.1514-1520

100. Kavamoto R., Tomita H., Oka Y., Kodama A., Kamitani A. Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis // Intern med. 2005. - Vol. 44. - P. 1232-1238

101. Kelley D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination // Diabetes. 2000. - Vol. 49(5). - P. 677-683

102. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose Tissue as an Endocrine Organ // J. of clinic.endocrin. and metab. 2004. - №89(6). - P. 2548-2556

103. Klein S, Wadden T, Sugersman HJ. AGA technical review on obesity // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123. - P. 882-932

104. Kwiterovich P.O., Jr. Clinical relevance of the biochemical, metabolic,'and genetic factors that influence low-density lipoprotein heterogeneity // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 90. - P. 30-47

105. Landsberg L., Young J.B. The influence of diet on the sympathetic nervous system. Neuroendocrine perspectives // Amsterdam: Elservier Science. 1985. -Vol. 4.-P. 191-218

106. Leahy J.R., Weir G.C. Beta-cell dysfunction in hyperglycaemic rat models: recovery of glucose-induced insulin secretion with lowering of the ambient glucose level II Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - P. 640-647

107. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinemia // Am. Heart. J. 1993. - №125. - P. 1494-1497

108. MacLean P.S., Vadlamudi S., MacDonald K.G. etal. Impact of insulin resistance on lipoproteinsubpopulation distribution in lean and morbidly obese nondiabetic women // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 285-292

109. McGarry J.D., Dobbins R.L. Fatty acids, Iipotoxicity and insulin secretion // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 128-138

110. McVea K., Crabtree B.F., Medder J.D. et al. An ounce of prevention? Evaluation of the "Put Prevetion onto Practice" programm // J. Fam. Pract. 1996. -Vol. 43.-P. 361-369

111. Meigs J.B., Rutter M.K., Sullivan L.M., Fox C.S., D'Agostino R.B., Wilson P.W.F. Impact of insulin resistance on risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in people with metabolic syndrome // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P. 1219-1225

112. Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 2970-2973

113. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 621-629

114. Nakamura U., Iwase M., Uchizono Y. et al. Rapid intracellular acidification and cell death by H202 and alloxan in pancreatic beta cells // Free Radic. Biol. Med. 2006.-Vol.40.-P. 2047-2055

115. Nelson T.L., Vogler G.P., Pedersen N.L. Genetic and environment influences on body fat distribution? Fasting insulin levels and CVD: are the influences shared? // Twin Res. 2003. - Vol. 3. - P. 43-50

116. Nesto R.W. The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease // Rev. Cardiovasc. Med. 2003. - Vol. 4 (6). - P. 11-18

117. Neuzil J., Gebicki J.M., Stocker R. Radical-induced chain oxidation of proteins and its inhibition by chain-breaking antioxidantse // Biochem. J. 1993. - Vol. 292 (Pt 3). - P. 601-6064

118. Newsholme P., Keane D., Welters H.H., et al. Life and death decesions of the pancreatic beta-cell: the role of fatty acids // Clin. Sci. (Lond). 2007. - Vol. 112 (l).-P. 27-42

119. Okamoto Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Circulation. 2002 - Vol. 106. - P. 2767-2770

120. Pajvani U.B., Scherer P.E. Adiponectin: systemiccontributor to insulin sensitivity // Curr. Diab. Rep. 2003. - Vol. 3. - P. 207-213

121. Paolisso G., Tataranni P.A., Foley J.E., Bogardus C., Howard B.V., and Ravussin E. A high concentration of fasting plasma non-esterified fatty acids is a risk factor for the development of NIDDM // Diabetologia. 1995. - Vol.38. - P. 1213-1217

122. Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey C.N. et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40 (3).-P. 567-72

123. Perriello G., Misericordia P., Volpi E. et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppressionof lipid oxidation and hepatic glucose production // Diabetes. 1994. - Vol. 43. - P. 920-928

124. Pirillo A., Zhu W., Norata G.D., Zanelli T., Barberi L., Roma P., Catapano A.L. Oxidized Lipoproteins and Endothelium // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2000. - Vol. 38. - P. 155-160

125. Piro S., Anello M., Di Pietro C. et al. Chronic exposure to free fatty acids or high glucose induces apoptosis in rat pancreatic islets: possible role of oxidative stress // Metabolism. 2002. - Vol. 51. - P. 1340-1347

126. Rackley C.E. Vascular abnormalities in the metabolic syndrome: mechanisms and therapy // Curr. Atheroscler. Rep. 2005. - 7(6). P. 403-404

127. Randle P.J., Priestman D.A., Mistry S.C., and Halsall A. Glucose fatty acid interations and the regulation of glucose disposal // J. Cell Biochem. 1994. - Vol. 55. -P. 1-11

128. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. -37.-P. 1495-1607

129. Reaven G.M. Syndrome X // Clinical Diabetes. 1994. - Vol. 12. - P. 32-36

130. Reaven G. M. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary? // Am. J. Clin.Nutr.-2006-Vol. 83.-P. 1237-1247

131. Rebrin K., Steil G.M., Getty L., Bergman R.N. Free fatty acids as a link in the regulation of hepatic glucose output by peripheral insulin // Diabetes. 1995. - Vol. 44.-P. 1038-1045

132. Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S.,Tiengo A. Glucose and lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Effect of metformin // Diabet. Metab. -1991.-Vol. 17.-P. 180-184

133. Riling S, Viebahn R. The Use of Ozone in Medicine // New York, Haug. -1987

134. Ruotolo G., Howard B.V., Robbins D.C. Dyslipidemia of obesity // Chapter 10. -2003

135. Rupp F., Payan D., Magill-Soc C., Cowan D., Scheller, R. Structure and, » V,expression of a rat agrin // Neuron. 1993. - №6. - P. 811-823 ' . (( > < J;;¿¿5'!

136. Sarti C, Gallagher J. The metabolic syndrome: prevalence, CHD risk, and1 treatment // J. Diabetes Complications. 2006. - Vol. 20. - P. 121-132

137. Schilacci G., Pirro M., Vaudo G., Mannarino M.R., Savarese G., Pucci G., Franklin S.S., Mannarino E., Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. 19781982

138. Schuessler H., Schilling K. Oxygen effect in the radiolysis of proteins. Part 2. Bovine serum albumin // Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 1984. - Vol.45. - №3. - P. 267-281

139. Segal K.R., Landt M., Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men // Diabetes. 1996. - Vol. 45. -P. 988-991

140. Shimanbukuro M., Zhou Y.T., Levi M, Unger R.H. Fatty acid-inducted beta cell apoptosis: a link between obesity and diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. Vol. 95. - P. 2498-2502

141. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance // J. Clin. Invest. -2000.-Vol. 106.-P. 171-176

142. Smith C.D., Carney J.M., Starke-Read P.E., Oliver C.N., Stadtman I.R., Markesbeiy W.R. Excess brain protein oxidation and enzyme dysfunction normal aging and in Alzheimer disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88. -№23.-P. 10540-10543

143. Spiegelman B. M., Flier J. S. Obesity and the regulation of energy balance // Cell. 2001. - №104. - P.531-543

144. Stadtman E.R., Berlett B.S. Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease // Chem. Res. Toxicol. 1997. - V.10. - №5. - P. 485-494

145. Stadtman E.R., Oliver C.N., Starke-Read P.E., Rhee S.G. Age-related oxidation* reaction in proteins // Toxicol. Ind. Health. 1993. - Vol. 9. - №1-2. - P. 187-196 "

146. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia // Am. J. Cardiol. 1998. - №81. - P. 66-69

147. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E., Khoo J.C., Witztum J.L. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity //N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. -P. 915-924

148. Stoll G., Benszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization // Stroke. 2006. - Vol.37. - P. 1923-1932

149. Stratford S., Hoehn K.L., Liu F., Summers S.A. Regulation of insulin action byceramide: dual mechanisms linking ceramide accumulation to the inhibition of

150. Akt/protein kinase B // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 297(32). - P. 36608-36615129

151. StumvoII M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Genrich JE. Metablic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 444.-P. 550-554

152. Takanashi M., Funahashi T., Shimomura I. et al. Plasma leptin levels and body fat. — distribution //Norm. Metab. Res. 1996. - Vol. 28. - P. 751-752

153. Talior I., Yarkoni M., Bashan N., Eldar-Finkelman H. Increased glucose uptake promotes oxidative stress and PKC-delta activation on adipocytes of obese, insulin-resistant mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 285. - P.295-302

154. Timmers S., Schrauwen P., de Vogle J. Muscular diacylgycerol metabolism and insulin resistance // Physiol. Behav. 2008. - 94 (2). - P. 242-251

155. Tribe R.M., Poston L. Oxidative stress and lipids in diabetes: A role in endothelium vasodilator dysfunction? // Vase. Med. 1996. - Vol. 1(3). - P. 195206

156. Triparthy D., Mohanty P., Dhindsa S. et al. Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity ih healthy subjects // Diabetes 2003. -Vol. 52.-P. 2882-2887

157. Troiano R.P., Frongillo E.A., Sobal J., Levitsky D.A. The relationship between body weight and mortality: a quantitative analysis of combined information from existing studies // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1996. - Vol. 20. - P. 63-75

158. Tsimikas S., Brilakis E.S., Miller E.R. et al. Oxidized Phospholipids, Lp (a) Lipoprotein, and Coronary Artery Disease // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. -P. 46-57

159. Tuomilheto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. -2001. -№344. P. 1343-1350

160. Unger R.H. Hyperleptinemia: protecting the heart from lipid overload // Hypertension.- 2005.-Vol. 45.-P. 1031-1034

161. Unger R.H. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 863-870

162. Van S.D., Schmidt A.M., Anderson J. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors binding proteins // J. Biol. Chem. 1994. - №269. - P. 9989-9997

163. Vasan R.S., Beiser A., Seshandri S., Larson M.G., Kannel W.B., D Agostinj R.B., Levy D., Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men. The Framingham Heart Study // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 1003-1010

164. Viebahn-Hainsler R. The Use of Ozone in Medicine // 4th english edition. ODREI-Publishers. 2002. - P. 165

165. Vincent H.K., Powers S.K., Stewart D.J., Shanely R.A., Demirel H., Naito H. Obesity is associated with increased myocardial oxidative stress // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. - Vol. 23. - P.67-74

166. Weinberg J.M. Lipotoxicity // Kidney Int. 2006. - №70. - P. 1560-1566

167. Weyer C, Funahashi T., Tanaka S. et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistanceand hyperinsulinemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 1930-1935

168. Weyer C., Bogardus C., Mott D.M., and Pratley R.E. The natural history ofii ,insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. -1999. 104 (6). - P. 787-794

169. Witztum G.L., Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis // J. Clin. Invest. 1991. - Vol.88. - №6. - P. 1785-1792

170. Wolf H.H. Das medizinische Ozon. 2 Auflage. Heidelberg. 1982. - 250 p.

171. Yamamoto O. Ionizing radiation-induced cross-linking in proteins // Adv. Exp. Med. Biol. 1977. - Vol. 86A. - P. 509-547

172. Yan L.-J., Levine R.L., Sohal R.S. Oxidative damage during aging targets mitochondrial aconitase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - №21. -P. 11168-11172

173. Zamora R., Alaiz M., Hidalgo F.J. Feed-back inhibition of oxidative stress by oxidized lipid/amino acid reaction products. Biochemistry. 1997. - V.36. — №50. -P. 15765-15771

174. Zemel M. B. Insulin resistance versus hyperinsulinemia in hypertension: insulin regulation of Ca2+ transport and Ca 2+ regulation of insulin sensitivity // J. Nutr. 1995. - №125. - P. 1738S-1743S

175. Zimmet P., Boyko E.J., Collier G.R. et al. Etiology of the metabolic syndrome: potential role of insulin resistance, leptin resistance, and other players // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 89. - P. 25-44

176. Zinchuk V. Effect of NO-synthase inhibition on hemoglobin-oxygen affinity and lipid peroxidation in rabbits during fever // Respiration. —1999. Vol. 66. -№5.-P. 448-454

Информация о работе

Королева, Елена Федоровна
кандидата биологических наук
Нижний Новгород, 2011
ВАК 03.01.04

Диссертация

Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме ВАК РФ 03.01.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме"

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Королева, Елена Федоровна

Введение Диссертация по биологии, на тему "Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме"

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Королева, Елена Федоровна

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Королева, Елена Федоровна, Нижний Новгород

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Состояние углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме
ВАК РФ 03.01.04, Биохимия