Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Состояние процессов липидной пероксидации и цитокиновый ответ в остром периоде черепно-мозговой травмы при право- и левополушаных повреждениях головного мозга.

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Состояние процессов липидной пероксидации и цитокиновый ответ в остром периоде черепно-мозговой травмы при право- и левополушаных повреждениях головного мозга."

На правах рукописи

САДОВА Валентина Алексеевна

СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ЛИПИДНОЙ ПЕРОКСИДАЦИИ И ЦИТОКИНОВЫЙ ОТВЕТ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ ПРИ ПРАВО-И ЛЕВОПОЛУШАРНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА

03 00 04 - биохимия 14 00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2008

003169333

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральский государственный университет физической культуры» и Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе МУЗ ГКБ№3 Челябинского городского нейрохирургического центра

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор Елена Ивановна Львовская, доктор медицинских наук, профессор Галина Николаевна Вельская

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Виктор Николаевич Мещанинов доктор медицинских наук, профессор Юрий Степанович Шамуров

Ведущее учреждение ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава, г Тюмень

Защита состоится июня 2008 г в « » часов на заседании диссертационного Совета Д 208.117 02 при Челябинской государственной медицинской академии С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « »___

Ученый секретарь диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор

2008г

Кривохижина Л В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последнее время внимание многих исследователей обращено к выяснению вопросов нейрохимических различий полушарий головного мозга, что представляет особый интерес при черепно-мозговой травме (ЧМТ)

Головной мозг человека чувствителен к окислительному стрессу в силу наиболее высокого потребления кислорода, наивысшего содержания (на ед массы) фосфолипидов, низкой активности глутатионпероксидазы, каталазы, церуло-плазмина и низкого содержания витамина А Развитию окислительного стресса в мозге способствует так же аутоокисляемость нейротрансмиттеров с образованием их конъюгатов, наличие относительно большого количества Fe2', участвующего в реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ) Липиды мембран нейронов богаты ненасыщенными жирными кислотами Источниками активных форм кислорода в мозге являются макрофаги микроглии, моноаминооксидазы митохондрий, цитохром Р450 Поэтому окислительный стресс легко возникает в мозге и приводит к тяжелым последствиям [Биленко М.В , 1989, Барабой В А , 2006].

Одним из основных его механизмов является усиление ПОЛ с накоплением продуктов ПОЛ Окислительный стресс, вызванный травмой, стимулирует выброс провоспалительных цитокинов, аминокислот, возбудителей нейротрансмиттеров [Сумная, Д Б, 2003].

Отдельными авторами высказывается гипотеза о том, что межполушарная асимметрия связана с химической асимметрией мозговых структур [Фокин, В Ф , 2004, Сумная, Д Б, 2003, Nielson, Т, 1990]

Однако, в настоящее время имеются достаточно разноплановые и немногочисленные исследования по данному вопросу [Повещенко, А Ф, 2001; Новоселова, НЮ 2005, Springer, Pedicom et al, 1993; Neveu et al, 1998, Lansh et al, 1998, Gur et al, 1999, Willis et al, 2002, Jayasundar, 2002].

В связи с этим представляется актуальным рассмотреть изменения параметров липидной пероксидации, содержания цитокинов, а также их сравнительную характеристику при различной степени тяжести ЧМТ и локализации очага, что

позволит осуществлять контроль за течением заболевания и своевременно оптимизировать терапию

Цель исследования - Изучить показатели системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная система» и содержание цитокинов в остром периоде черепно-мозговой травмы при право - и левополушарной локализации повреждений

Задачи исследования

1 Оценить сдвиги содержания продуктов перекисного окисления липи-дов у больных с право - и левополушарной локализацией очагов ушибов и внутричерепных гематом в остром периоде черепно-мозговой травмы

2 Оценить уровень аскорбат-ивдуцированного перекисного окисления липидов и динамику изменения содержания металлопротеидов (ферритина и це-рулоплазмина) в различных гуморальных средах (кровь, ликвор, слюна) больных при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и внутричерепных гематом в остром периоде черепно-мозговой травмы

3 Изучить динамику содержания провоспалительных цитокинов (интер-лейкин - 1(3, интерлейкин - 6) в гуморальных средах (кровь, ликвор) больных при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и гематом в остром периоде черепно-мозговой травмы

4 Провести сопоставительный анализ параметров системы «перекисное окисление липидов — антиоксидантная система», содержания цитокинов и клинических проявлений в остром периоде черепно-мозговой травмы

Научная новизна

Впервые проведен сопоставительный анализ показателей системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная система» (ПОЛ-АОС) у больных с различной локализацией поражения головного мозга (право- и левополушарный очаг травмы) в динамике течения острого периода ЧМТ различной степени Установлено, что в остром периоде ЧМТ отмечается преобладание повышения всех категорий (изопропанолрастворимых и гептанрастворимых) продуктов ПОЛ в сы-

воротке крови, слюне и ликворе при локализации очагов ушибов в левом полушарии, по сравнению с локализацией очагов в правом полушарии

Выявлена различная динамика уровня индуцированного Г10Л в зависимости от локализации повреждения повышение уровня аскорбатиндуцированного ПОЛ наблюдалось при правосторонних очагах ушибов на 4-14 сутки, левополушарные повреждения сопровождались подъемом уровня индуцированного ПОЛ на 1 -3 сутки с последующим снижением

Впервые была изучена динамика изменения содержания провоспалитель-ных цитокинов и металлопротеидов в различных гуморальных средах у больных при право- и леЕополушарной локализации очагов ушибов и внутричерепных гематом в остром периоде ЧМТ Выявленная нами динамика изменения содержания интерлейкина 1(3 (IL-1P), интерлейкина 6 (IL-6), ферритина (ФР) и церулоплазми-на (ЦП) демонстрирует наличие межполушарной асимметрии выработки данных цитокинов и металлопротеидов

Выявлена зависимость между выраженностью отека головного мозга, смещением мозговых структур, неврологическим дефицитом и увеличением содержания изопропанолрастворимых продуктов липопероксидации, IL-ip , IL-6 и снижением аскорбатиндуцированного ПОЛ. Практическая значимость работы

Сопоставительный анализ параметров ПОЛ-АОС, содержания цитокинов и клинических данных с учетом право- и левополушарного травматического поражения мозга позволяет осуществлять контроль за динамикой течения и эффективностью проводимой терапии

Обнаруженная зависимость между выраженностью отека головного мозга, смещением мозговых структур, неврологическим дефицитом и увеличением содержания изопропанолрастворимых продуктов липопероксидации, IL-ip , 1L-6 и снижением аскорбатиндуцированного ПОЛ может быть использована для прогнозирования течения острого периода ЧМТ

Доказана прогностическая значимость простых и легко выполнимых биохимических тестов, использование которых в совокупности с клинической оцен-

кой неврологического статуса позволяет осуществлять контроль за развитием травматической болезни головного мозга

Основные положения, выносимые на защиту

1 Черепно-мозговая травма сопровождается развитием дисбаланса в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная система», выраженность которого зависит от степени тяжести травмы и локализации повреждений головного мозга (право- или левополушарная)

2 Наиболее выраженные изменения параметров системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная система», содержания цитокинов были выявлены в ликворе

3 Параллельное исследование в различных гуморальных средах (крови, ликворе и слюне) параметров системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная система» позволяет контролировать эффективность лечения

Внедрение результатов в практику

На основании проведенного исследования, разработан и внедрен в практику работы Челябинского городского нейрохирургического центра МУЗ ГКБ№3 (нейрохирургических отделений №1 и №2), травматологического отделения МУЗ ГКБЖЗ и отделения лазерной хирургии Областного государственного учреждения здравоохранения Центра оказания специализированной медицинской помощи «Челябинского государственного института лазерной хирургии» «Способ прогнозирования присоединения воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговой травмы и способ их профилактики» (Патент РФ на изобретение № 2214602 Опубл 20 10 03 Бюл №29)

Основные положения данной работы используются при обучении врачей-неврологов, нейрохирургов, реабилитологов на кафедрах неврологии, мануальной и рефлексотерапии УГМАДО, биохимии ЧГМА, биохимии и физиологии

УралГУФК

Апробация работы

Основные положения работы доложены на «Пятом съезде иммунологов и аллергологов СНГ» (С -Петербург, 2003) - лауреат конкурса работ (студенческая

работа) , XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С-Петербург, 2003), Двенадцатой Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С -Петербург, 2004), 4-ой Всероссийской научно-практической конференции « Ин-женеринг в медицине» (Челябинск, 2004), конференции «Место нейропсихологии в XXI веке» (Челябинск,2004), IV Всероссийской конференции с международным участием«Механизмы функционирования висцеральных систем» (С-Петербург, 2005), XI международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореа-билитации (Москва 2006), Съезде «Новые технологии в медицине и экспериментальной биологии (Тайланд,2006), VIII Всемирном конгрессе по адаптации в медицине (Москва, 2006), 5 конференции иммунологов Урала (2006), VI съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва 2007), Научно-практической конференции нейрохирургов «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007) - лауреат конкурса молодых ученых , Международном научном конгрессе « В М Бехтерев - основоположник нейронаук творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007)

Диссертация апробирована на межкафедральной конференции кафедр биохимии Челябинской Государственной медицинской Академии и Уральского государственного университета физической культуры (УралГУФК), а также кафедр нервных болезней, мануальной и рефлексотерапии Уральской государственной академии дополнительного образования (УГМАДО) и нервных болезней Челябинской Государственной медицинской Академии

По теме диссертации опубликовано 27 научных работы, в том числе 1 патент РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из оглавления, списка применяемых сокращений, введения, 6 глав (включая обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы

Полный объем диссертации - 180 страниц печатного текста, иллюстрирована 38 рисунками, 21 таблицей Указатель литературы содержит 155 публикаций, из них 100 отечественных и 55 зарубежных

Личный вклад автора

Материал, представленный в диссертации, обработан и проанализирован лично автором Автор принимала непосредственное участие в обследовании и динамическом наблюдении большинства пациентов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В условиях МУЗ ГКБ№3 (НХ01 и НХ02) г Челябинска обследованы больные в остром периоде травмы изолировано при право- левополушарном поражении (на 1-3,4-7, 8-14,15-30 сутки)

В исследование были включены только правши с односторонним право- или левополушарным поражением головного мозга Исключены пациенты с повторными ЧМТ в анамнезе, а также имевшие двусторонние очаги поражения головного мозга травматического генеза При этом с позиций доказательной медицины локализация очага определялась не только на основании клинических и рентгенологических данных, а также подтверждалась данными компьютерной томографии Неосложненное течение заболевания отмечалось у 451 человек (239 при левополушарных ушибах головного мозга и 212 при правополушарных)

Пациенты распределены по степени тяжести ушибов головного мозга в зависимости от право- или левополушарной локализации очагов с учетом клинических данных, а также данных компьютерной томографии (КТ)

У 314 пациентов были исследованы показатели системы «ПОЛ - А ОС» у 161 - при левополушарных ушибах и у 153 человек - при правополушарных ушибах головного мозга У 92 пациентов исследовали IL-ip 50 - при левополушарных ушибах и у 42 человек - при правополушарных ушибах головного мозга У 24 пациентов исследовали 1L-6 12 - при левополушарных ушибах и у 12 человек -при правополушарных У 199 пациентов исследовали ферритин 130 - при лево-

полушарной ЧМТ и 69 - при правополутарной ЧМТ У 161 пациента исследовали церрулоплазмин у 100 человек - при левополушарных ушибах и у 61человек -при правополушарных ушибах головного мозга

Группу сравнения составили 27 человек (27 исследований сыворотки крови и слюны, 12 ликвора) в возрасте от 18 до 70 лет с остеохондрозом, дисциркуля-торной энцефалопатией, алкоголизмом и вегетативно-сосудистой дистопией, проходившие обследование в МУЗ ГКБ№3

В работе применялись следующие методики исследования

Больным проводилось комплексное обследование, включающее в себя клиническую оценку неврологического и общесоматического статуса, рентгенографию черепа, компьютерную томографию головного мозга (КТ), эхоэнцефалогра-фию (ЭхоЭГ), ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сосудов дуги аорты, транскраниальную допплерографию (ТКДГ), электроэнцефалографию (ЭЭГ), рео-энцефалографию (РЭГ), осмотр глазного дна, биомикроскопию сосудов бульбар-ной конъюнктивы, исследование центральной гемодинамики, газового состава крови, кислотно-щелочного состояния, общеклинические, иммунологические и биохимические анализы крови, слюны и ликвора Больные осматривались терапевтом для оценки сопутствующей соматической патологии Для оценки объемного воздействия травматического очага на КТ помимо определения его размера и смещения срединных мозговых структур использовали в исследовании критерии качественной и количественной оценки степени выраженности различных «маркеров» данного процесса на КТ по С Б Вавилову

Определение продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах биологического материала производилось спектро-фотометрическим методом по Вол-чегорскому И А с соавт (1989, 2000) Определение конечных продуктов переписного окисления липидов проводилось спектрофотометрическим методом по Львовской ЕИ с соавт (1991) Определение интенсивности аскорбат-индуцированного ПОЛ проводилось по Львовской ЕИ (1998) Количественное измерение уровня 1Ь- 1(3, 1Ь-6 , ферритина в сыворотке крови, ликворе и слюне осуществлялось методикой твердофазного хемолюминесцентного иммуноанализа

в автоматическом анализаторе IMMULITE Automated Immunoassay System.Определение церулоплазмина в сыворотке крови, спинномозговой жидкости и слюне производилось по методу Равина

Обработка материала производилась с помощью лицензионных программ STAT, Microsoft Excel на персональном компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Наиболее важной для решения вопросов прогнозирования течения посттравматического периода является тяжелая ЧМТ.

В связи с этим, поиск наиболее информативных маркеров тяжести состояния пациентов, течения посттравматического периода особенно важен именно при тяжелой ЧМТ, дающей наивысшую легальность и часто приводящей к формированию стойких неврологических дефицитов.

В свете поставленных задач нами было изучено изменение содержания первичных, вторичных и конечных изопропанолрасторимых и гептанрастворимых продуктов перекисного окисления липидов в динамике острого периода травмы головного мозга легкой, средней и тяжелой степени с право и левополушарной локализацией травматического повреждения в различных гуморальных средах (кровь, ликвор, слюна).

Как показали наши исследования, реакцией мозга на повреждение явилась активация процессов ПОЛ при любой степени тяжести ЧМТ.

Л* Л" "

-•Л • : 'jïjjT

Л.,ттш, " * Ni ! . V <•„ %

Ш > ! Х- f1 - '. л? . ■ f. ■ ; , --. ■ 'Г. : ..... . с;, ;

4-7суг

I-Ucyr lS-ЗОсут

1-Зсуг 4-7сут 8-14сут 15-30сут —сяева-2 *®""справа-3 контроль-1 —слева-2 ■"•—справа-З ""контроль-1 в сыворотке крови в ликворе

Рис.1 Содержание первичных изопропанолрастворимых продуктов (ИРПП) Г10Л у больных с ЧМТ тяжелой степени

р 12< 0,05 р <0,05 р< 0,05 р< 0,05 р ,.2< 0,05 р <0,05 р <0,05 р <0,05 р , 3<0,05 р< 0,05 р< 0,05 р <0,05 р ,.3 <0,05 р< 0,05 р< 0,05 р <0,05 р2э>0,05 р< 0,05 р>0,05 р <0,05 р2з<0,05 р<0,05 р> 0,05 р <0,05 Примечание изопропанолрастворимые продукты ПОЛ первичные - отношение оптических плотностей в изопропанольной фазе Е232/Е220

Нам удалось выявить значительную и достоверную разницу в накоплении ИРПП ПОЛ в гуморальных средах при лево- и правополушарной локализации очагов ушибов и гематом Обращает на себя внимание тот факт, что наивысший уровень подъема содержания ИРПП ПОЛ по отношению к показателям контрольной группы в идентичных средах, отмечается в ликворе (он в различные сроки постгравматичсского периода в 1,42- 2,84 раза превышает уровень содержания ИРПП ПОЛ в сыворотке крови) Вероятно, это свидетельствует о большей активности протекания процессов ПОЛ в той среде, где произошло травматическое повреждение Менее значительный, чем в ликворе, уровень повышения содержания ИРПП наблюдается в слюне (он в различные сроки посттравматического периода в 1,14- 2,6 раз превышает уровень содержания ИРПП ПОЛ в сыворотке крови)

В результате наших исследований можно отметить, что изменения содержания ИРПП ПОЛ в крови и ликворе, во многом идентичны, а именно

• содержание ИРПП во всех изученных средах значительно повышается с ранних сроков - с 1-3 суток после травмы р< 0,05,

• повышение содержания ИРПП во всех изучаемых средах при очагах ушибов и гематом слева выше, чем справа р< 0,05,

• высокие их значения сохраняются длительно даже к концу месяца их повышение составляет в 4,93 раза в ликворе и в 2,97 раза в крови при очагах слева и в 2,7 раза в ликворе и в 2, II раз - в сыворотке крови при очагах справа по отношению к группе контроля

1-Зеут 4-7сут 8-14сут 15-30сут 1-Зсут 4-7сут 8-)4сут 15-30сут

—'слева-2 —»—справа-З контроль-1 ~слевя-2 справя-3 '""-контроль-1 в сыворотке крови в ликвирс

Рис.2 Содержание вторичных изопропанолрастворимых продуктов (ИРВП) ПОЛ у больных с ЧМТ тяжелой степени р 1_2< 0,05 р <0,05 р< 0,05 р< 0,05 р Ь2< 0,05 р<0,05 р <0,05 р <0,05 р ; 3<0.05 р< 0,05 р< 0,05 р <0,05 р ,.3 <0,05 р< 0,05 р< 0,05 р <0,05 р 2-з< 0,05 р< 0,05 р>0,05 р <0,05 р 2_3< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р <0,05 Примечание: изопропанолрастворимые продукты ПОЛ вторичные - отношение оптических плотностей в изопропанольной фазе Е278/Е220

Обращает на себя внимание изменения содержания вторичных продуктов ПОЛ в динамике течения острого периода тяжелой ЧМТ, но при очагах ушибов и гематом в левом полушарии повышение продуктов ПОЛ более значительное, чем при очагах в правом полушарии.

Необходимо отметить, что даже к концу месяца после тяжелой черепно-мозговой травмы содержание как первичных, так и вторичных изопропанолрастворимых продуктов ПОЛ не достигает значений группы контроля. Это свидетельствует об отсутствии стабилизации патологического процесса, и, возможно, является одной из причин прогредиентного течения травматической болезни головного мозга.

Выявленные изменения требуют медикаментозной коррекции для предотвращения необратимых мозговых повреждений.

При ушибах тяжелой степени, в отличие от ушибов легкой (к 4-7 сут) и средней степени, нарастание ИРКП ПОЛ в сыворотке крови происходит с 1-3 суток и достигает своего пика к 8-14 суткам (при легкой степени к 4-7 суткам, при средней к 15-30 суткам) При ЧМТ тяжелой степени высокий уровень содержания

конечных продуктов ПОЛ сохраняется длительно (до 30 суток регистрировались высокие уровни ИРКП в сыворотке крови).

Таким образом, механическое воздействие травмы на структуры головного мозга с вторичными гемодинамическими нарушениями и гипоксией приводят к повреждению клеточных мембран и накоплению продуктов ПОЛ во всех гуморальных средах.

Необходимо отметить, что имеется прямая коррелятивная зависимость между величиной нарастания продуктов ПОЛ и степенью неврологического дефицита (г=0,82-0,84, р< 0,05), а также выраженностью общемозговой симптоматики (i=0s61 - 0,82, р< 0,05).

В наших наблюдениях, при повреждениях головного мозга, сопровождавшихся отеком была выявлена прямая коррелятивная зависимость (г=0,82-0,84, р< 0,05) между содержанием ИРПП и ИРВП в сыворотке крови и ликворе и степенью тяжести состояния пациентов, а также степенью выраженности неврологического дефицита, оцениваемого по шкале MAST.

0,2

о

ЙОД 5

ЕЙ

3 0,1

W

0,05 0

1-3сут 4-7сут 8-14сут 15-ЗОсут -слевя-2 *"*™»слрава-3 " контроль-1

1-Зсут 4-7сут S I4i4 i 15-ЗОсут - слева-2 '" ■-""сщтнп-З контроль-1

в сыворотке крови в ликворе

Рис.3 Содержание конечных изопропанолрастворимых продуктов (ИРКП)

ПОЛ у больных с ЧМТ тяжелой степени р ,.2< 0,05 р <0,05 р< 0,05 р< 0,05 р ,.2< 0,05 р <0,05 р <0,05 р <0,05 р и<0,05 р< 0,05 р< 0,05 р <0,05 р ,.3 <0,05 р< 0,05 р< 0,05 р >0,05 р 2-з> 0,05 р< 0,05 р<0,05 р <0,05 р 2.3> 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р <0,05 Примечание: изопропанолрастворимые продукты ПОЛ конечные - отношение оптических плотностей в изопропанольной фазе Е400/Е220

Усиление активности антиоксидантной системы (АОС)- один из признаков развития адаптации к действию такого стресс-фактора, как ЧМТ.

Нами была прослежена динамика изменения индуцированного ПОЛ, позволяющего косвенно судить о суммарной антиоксидантной активности (АОА), а также содержания металлопротеидов в различных гуморальных средах у больных с ушибами различной степени тяжести при лево- и правосторонней локализации в динамике острого периода ЧМТ. По нашим данным, даже при легкой ЧМТ можно отметить различную динамику изменения активности антиоксидантной системы. Это прослеживается в изменении АОА 1 и АОА2 в различных гуморальных средах (сыворотке крови, ликворе и слюне).

1-3 сутки 4-7 сутки 8-14 15-30 сутки сутки контроль 1 —»—слева 2 ~"*""снрава 3

250 % 200 150 100 50 0

1-3

сутки контроль 1

4-7 8-14 15-30 сутки сутки сутки —*—слева 2 —" - спраа;! 3

Рис 4 АОА1 АОА2

в сыворотке крови при ушибах головного мозга тяжелой степени

р ,.2> 0,05 р >0,05 р< 0,05 р< 0,05 р ,.2< 0,05 р >0,05 р >0,05 р >0,05 р 1„з>0,05 р< 0,05 р< 0,05 р >0,05 р ,.3>0,05 р< 0,05 р< 0,05 р >0,05 р 2-з> 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р >0,05 р 2-з< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р >0,05 Обращает на себя внимание тот факт, что при правосторонних очагах ушибов нарастание АОА происходит медленнее, чем при левополушарных. Но при левополушарной локализации процесса после кратковременного повышения уровня АОА происходит ее быстрое снижение во всех гуморальных средах.

Таким образом, при ушибах головного мозга правополушарной локализации происходит постепенное увеличение мощности АОС, что проявляется в возрастании уровня АОА во всех гуморальных средах. При левополушарной же ло-

J5

кализации - AOC довольно быстро истощается и ее мощности становится недостаточно, чтобы остановить «лавинообразный» рост ПОЛ.

Активность АОС в исследуемых группах пациентов с ушибами как право-, так и левополушарной локализации была «подавлена». У них определялась обратная коррелятивная зависимость (г= - 0,83 - 0,85, р< 0,05) между параметрами АОА1 и АОА2 и степенью тяжести состояния пациентов, а также выраженностью неврологического дефицита, оцениваемого по шкале MAST.

] -3 сутки контроль I -

4-7 сутки 8-14 сутки -слева 2 -»—справа 3

1 -3 сутки 4-7 контроль 1

сутки 8-14 сутки ■слева 2 справа 3

Рис 5 АОА1 АОА2

в ликворе при ушибах головного мозга тяжелой степени

р 1.2 <0,05 р< 0,05 р< 0,05 р ,.2< 0,05 р< 0,05 р< 0,05

р !_з< 0,05 р >0,05 р >0,05 р 1-3< 0,05 р<0,05 р< 0,05

р 2-з< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р 2.3< 0,05 р<0,05 р< 0,05

Нами было отмечено увеличение содержания металлопротеидов, начиная с первых часов и суток после травмы. При этом уровень повышения их значений был тем выше, чем значительнее объем повреждения головного мозга (р< 0,05).

600 500 400 300 200 100 о

нг/мл

1-3 сутки 4-7 сутки 8-14 сутки 15-30 сутки

контроль! —слева 2 «•«••справа 3

1000 800 600 400 200 0

нг/мл

1-3 сутки 4-7 сутки 8-14 сутки 15-30 сутки

контроль! —— слева 2 справа 3

Рис.6 Ферритин сыворотки крови Рис.7 Ферритин ликвора у больных с ЧМТ тяжелой степени р !.2< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р,.2<0,05 р< 0,05 р >0,05 р< 0,05

р 1_з< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р < 0,05 р,-3<0,05 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р 2 3< 0,05 р< 0,05 р <0,05 р > 0,05 р 2 3 > 0,05 р< 0,05 р <0,05 р< 0,05 Наиболее высоких значений ФР достигал при правосторонней травме: в сыворотке крови и ликворе на 8-14 сутки

Показатели при левосторонней травме достигали максимальных значений: в сыворотке крови на 4-7 сутки; в ликворе на 8-14 .

Наиболее значимые и длительные повышения уровня ФР отмечались при ЧМТ тяжелой степени. При исследовании содержания ФР во всех исследуемых средах (кровь, ликвор, слюна) выявлена прямая зависимость повышения концентрации ФР в сыворотке крови (г=0,7) и, еще более значимо, в ликворе (г=0,82) и слюне (г=0,71) со степенью тяжести мозгового повреждения. (р< 0,05)

В результате наших исследований выяснилось, что наиболее раннее достижение максимальных значений церулоплазмина (ЦП) отмечалось в ликворе как при право-, так и при левополушарной локализации очагов. Так, при левосторонней травме наиболее высоких значений ЦП достигал: в сыворотке крови к 8-14 суткам, ликворе в 1-3 сут. При правосторонней травме в сыворотке крови на 8-14 сут., ликворе на 4-7 сут.

1-3 сутки 4-7 сутки 8-14 15-30 сутки сутки

контроль ! —"»—слева 2 -"»- справа 3

контроль ! -»-слева 2 —•тирана 3

мг/дл

25 20 15 10

5 0

1-3 сутки 4-7 сутки 8-14 15-30 сутки сутки

Рис.8 Церулоплазмин сыворотки крови Рис.9 Церулоплазмин ликвора у больных с ЧМТ тяжелой степени р , .2 < 0,05 р< 0,05 р> 0,05 р> 0,05 р ,.2 < 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05 р 1_з> 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р1.3>0,05 р<0,05 р>0,05 р > 0,05 р гз< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р2_3<0,05 р< 0,05 р< 0,05 р >0,05 Наиболее высоких значений ЦП достигает в ликворе при левополушарной локализации тяжелой степени ЧМТ.

Анализ клинического материала степени выраженности цитокинового ответа от право- и левополушарной локализации травматического поражения головного мозга показан, что:

• при левополушарной ЧМТ характерно незначительное, и более позднее (к 4-7 суткам) повышение уровня как в крови, так и в ликворе;

• нри правополушарной локализации очагов поражения головного мозга характерен быстрый подъем значений данного показателя как в крови, так и в ликворе в первые - вторые и, несколько менее выражено, в третьи сутки заболевания с дальнейшим уменьшением и быстрой нормализацией значений 1Ь-1 (5 как в крови, так и в ликворе.

350 300 250 -200 -150 100 -50 -0

пг/мл

й

п

□ норма -1

□ справа -2 ■ слева -3

I рЯ 1 И I П. I

70 ■ 60 -50 -40 ■ 30 ■ 20 ■ 10 -0 -

пг/мл

1

□ норма-] И справа-2 Л слева-3

I

1-Зсуткп 4-7сутки &-14сутки 15-23сутки

В сыворотке крови

1-Зсуткн 4-7 сутки 8-14суткн 15-21 сутки

В ликворе

Рис 10.1Ь-1 Ье1а при ушибах головного мозга в зависимости от локализации

р,.2 < 0,05 р< 0,05 р> 0,05 р< 0,05 р,.2 < 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05

р,.з < 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р1_3< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05

р2.3 < 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р20< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05

При исследовании [Ь-6 было выявлено, что при ЧМТ происходит увеличение содержания данного цитокина как при право-, так и левополушарном поражении. (значительное повышение в ликворе на 4-7 сутки—локальное производство) Независимо от право- или левополушарной локализации очагов ушибов, при отеке головного мозга с явлениями дислокации отмечалась коррелятивная зависимость между выраженностью данных изменений и степенью повышения содержания 1Ь-1(3 и 1Ь-6 в сыворотке крови (г= от 0,72 до 0,76, р< 0,05) ( наиболее значимая данная корреляционная связь выявлена в ликворе (г= от 0,77 до 0,8, р< 0,05)).

Таким образом, на основании полученных нами данных можно говорить о влиянии лево и правополушарной локализации травматического повреждения головного мозга на содержание различных категорий продуктов ПОЛ, уровень ас-корбат-индуцированного ПОЛ, содержание ЦП, ФР, 1Ь-1 (В, 1Ь-6.

Рис.1111.-6 в сыворотке крови 1Ь-6 в ликворе

при ушибах головного мозга в зависимости от локализации р,.2< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05 р,.2 < 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05 Р!_з< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05 р,.3 < 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05 р2_з< 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05 р2.з < 0,05 р< 0,05 р< 0,05 р> 0,05 ВЫВОДЫ

1. Острый период черепно-мозговой травмы сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует увеличение всех категорий липопероксидов в исследуемых биологических средах. При очагах ушибов и гематом в левом полушарии повышение продуктов перекисного окисления липидов более значительное (в крови - в 1,26-1,82 раз; в ликворе - в 1,09-2,02 и слюне - в 1,12-1,9 раз), чем при очагах в правом полушарии.

2. Право- и левосторонние поражения головного мозга проявляется различной динамикой аскорбат-индуцированного перекисного окисления липидов: при правосторонних очагах ушибов повышение уровня аскорбат-индуцированного перекисного окисления липидов происходит медленнее, сохраняясь значительно повышенным в сроки от 4-7 до 8-14 суток, при левополушарной локализации процесса после кратковременного его повышения (в 1-3 сутки после травмы) происходит быстрое снижение во всех гуморальных средах.

3 Левополушарная локализация очагов ушибов головного мозга сопровождается наиболее выраженным увеличением ферритина (от 1,6 до 2,7 раз) и це-рулоплазмина (от 1,3 до 2,9 раз) в исследуемых средах Наиболее значимые и длительные повышения ферритина и церулоплазм ина отмечаются при черепно-мозговой травме тяжелой степени (до 15-30 суток)

4 Цитокиновый ответ при право- и левополушарной локализации травматического очага имеет различную динамику левополушарная локализация очагов ушибов сопровождается более поздним увеличением содержания провоспали-тельных цитокинов ( к 4-7 суткам) как в крови, так и в ликворе, при правополушар-ной травме характерен быстрый подъем цитокинов с дальнейшим уменьшением и быстрой нормализацией показателей

5 Выраженность отека головного мозга, смещения мозговых структур, неврологического дефицита как при лево-, так и при правополушарных повреждениях связана с увеличением содержания изоиропанолрастворимых продуктов ли-попероксидации, интерлейкина 1Р, ингерлеикина 6, снижением аскорбат-индуцированного перекисного окисления липидов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Рекомендуется проводить исследование содержания продуктов перекисного окисления липидов, уровня АОА крови, ликвора и слюны в комплексе обследований больных с черепно-мозговой травмой для контроля за динамикой течения заболевания и оптимизации терапии

• Высокий уровень маркеров ПОЛ (ИРПП, ИРВП, ИРКП) на фоне недостаточной активности ДОС (АОА1, АОА2, ФР и ЦП) является показанием для применения препаратов с антиоксидантной и антиокислительной активностью

• Выявленные особенности динамики изменения содержания провоспа-лительных цитокинов в сыворотке крови и ликворе позволяют рекомендовать назначение иммунокоррегирующей терапии в сроки дефицита их выработки

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сумная, Д Б Функциональная асимметрия мозга и цитокиновый ответ при черепно-мозговой травме/ Д Б Сумная, В А Садова// Нейроиммунология -2003-Т1, №2 -С 143

2 Сумная, ДБ Патент РФ на изобретение № 2214602 Способ прогнозирования присоединения воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговой травмы и способ их профилактики / Д Б Сумная, А И Козель, Г К. Попов, Д Б Гиллер, В А Сумная Опубл 20 10 2003 Бюл №29

3 Сумная, Д Б Автономность мозга и роль белка теплового шока фер-ритина в антиоксидантной защите в остром периоде черепно-мозговой травмы / Д.Б Сумная, А И Козель, Г К Попов, В А Садова // Аллергология и иммунология -2004-Т5,№1 -С 36

4 Сумная, Д Б Адаптационная роль металлопротеинов в остром периоде ЧМТ и сочетанной травмы/ Д Б Сумная, В.А Садова и др // Нейроонкология Травма нервной системы Материалы ежегодной научно-практической конференции/ Под ред Профессора А Ю Савченко - Омск, 2004.-С.155-158

5 Сумная, Д Б Провоспалительные цитокины в диагностике воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговой травмы/ Д Б Сумная, В.А Садова, А И Козель, Г К Попов// Russian Journal of Immunology Official journal of Russian Society of Immunology - 2004 - Vol 9, Supplement 1. -P 53 6 Сумная, Д Б Нейроиммунноэндокринные взаимодействия в остром периоде черепно-мозговой травмы / Д Б Сумная, В А Садова и др // Int J on Immunorehabilitation, 2004 - V 6,№1 -P182

7 Сумная, Д Б Особенности нейроиммуноэндокринного реагирования в остром периоде черепно-мозговой травмы/ Д Б Сумная , В А Садова, Г К.Попов // Материалы III Российского конгресса по патофизиологии - Москва, 2004. - С 108

8 Сумная, Д Б Функциональная асимметрия мозга и цитокиновый ответ в остром периоде черепно-мозговой травмы / Д Б Сумная, В А Садова, С В Чернов и др // Травматология Челябинской городской клинической больницы №5 «45 лет деятельности» - Челябинск - 2005 - С 98-99

9 Сумная, Д Б Прогностическое значение и адаптационная роль металлопротеидов (ферритина и церулоплазминв) в остром периоде черепно-мозговой и сочетанной (черепно-лицевой) травмы /ДБ Сумная, В А Садова, ЕИ Львовская и др// Травматология Челябинской городской клинической больницы №5 «45 лет деятельности» - Челябинск -2005 -С 91-97

10 Сумная, ДБ Ферритин и церулоплазмин в диагностике осложнений воспалительного характера в остром периоде черепно-мозговых и сочетанных травм /ДБ Сумная, В А Садова, Е И Львовская и др // Аллергология и иммунология -2006 - Т 7, №3 - С 423

11 Сумная, Д Б Роль синдрома функциональной асимметрии мозга в диагностике осложнений воспалительного характера в остром периоде черепно-мозговых и сочетанных травм / Д Б Сумная, В А Садова, Е В Севастьянова и др // Аллергология и иммунология - 2006 - Т 7, №3 - С 422-423

12 Сумная, Д Б Цитокины в диагностике воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговых и сочетанных травм/ Д Б Сумная, Е В Севастьянова, В А Садова и др //Иммунология Урала-N1(5)-2006-С.74-76.

13 Сумная, ДБ Значение металлопротеидов в диагностике воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговых и сочетанных травм/ Д Б Сумная, ЕИ Львовская, В А Садова и др // Иммунология Урала-N1(5)- 2006-С 73-74

14 Сумная, Д Б Прогностическое значение металлопротеидов в остром периоде черепно-мозговых и сочетанных травм /Д Б Сумная, В А Садова и др // Лазерные технологии в медицине сборник научных работ /Под ред чл -корр РАМН проф А И Козеля -Челябинск -2006 -С 153-159

15 Сумная, Д Б Новые способы в диагностике воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозювых и сочетанных травм /Д Б Сумная, В А. Садова и др // Лазерные технологии в медицине сборник научных работ /Под ред Чл-корр РАМН проф А И Козеля -Челябинск -2006 -С 150-152

16 Сумная, Д Б Реабилитация с помощью низкоинтенсивной лазеротерапии в остром периоде черепно-мозговых и сочетанных травм /ДБ Сумная, В А

Садова и др // Новые технологии в здравоохранении - Челябинск, 2006 - вып 5 -С 149-150

17 Сумная, Д Б Металлопротеиды и их прогностическое значение в остром периоде черепно-мозговых и сочетанных травм /ДБ Сумная, В А Садова и др.// Новые технологии в здравоохранении - Челябинск, 2006 - вып 5 - С 146-147

18 Сумная, ДБ Адаптивная роль низкоинтенсивной лазеротерапии в комплексной реабилитации в остром периоде изолированной и сочетанной черепно-мозговой травмы /ДБ Сумная, В А Садова, А А и др // VIII World Congress " International society for adaptive medicine" Moscow - 2006 - P 104-105

19. Сумная, ДБ Клинико-иммунологические и нейрохимические особенности нозокомиальных пневмоний в остром периоде черепно-мозговых травм /ДБ Сумная, В А Садова, Е И Львовская и др // Аллергология и иммунология -2007 -Т8, №1 -С 62-63

20 Садова, В А Клиническое значение нейрохимических особенностей мозговой межполушарной асимметрии в остром периоде черепно-мозговой травмы / В А Садова // «Поленовские чтения», материалы Всероссийской научно-практической конференции / Под ред проф В.П Берснева - СПб Изд-во «Человек и здоровье» - С -Петербург - 2007 - С 378

21 Садова, В А Некоторые аспекты нейроиммунохимических особенностей межполушарной асимметрии в остром периоде ЧМТ / В А Садова, Г Н Вельская и др//Нейроиммунология -2007 -TV,№2 -С 100-101

22 Садова, В А Нарушение процессов липидной пероксидации как аспект нейрохимических особенностей межполушарной асимметрии в остром периоде ЧМТ/ В А Садова, Д Б Сумная, Г Н. Вельская, Е И Львовская // Неврологический вестник - 2007 - Т XXXIX, вып 1. - С.224-226

23 Садова, В А Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система в остром периоде черепно-мозговой травмы при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и гематом / В А Садова// «Сочетанная черепно-мозговая травма» материалы научно-практической конференции - Омск - 2007 - С 92-97

24 Сумная, ДБ Клинические и нейрохимические особенности нозоко-миальных пневмоний в остром периоде тяжелых черепно-мозговых травм /ДБ Сумная, В А Садова // «Поленовские чтения», материалы Всероссийской научно-практической конференции/ Под ред проф В П Берснева - СПб Изд-во «Человек и здоровье» - С.-Петербург - 2007 - С.53

25 Сумная, Д Б Клинико-иммунологические особенности нозокомиаль-ных пневмоний в остром периоде тяжелых ЧМТ /ДБ Сумная, В А Садова, Г Н Вельская и др // International Workshops and Scientific Discussion Club " New Technology in Medicine and Experimental Biology" - Thailand - 2007 - P 64-65

26 Сумная, ДБ Восстановительное значение применения низкоинтенсивного лазерного излучения при реабилитации после черепно-мозговых и соче-танных травм /ДБ Сумная, Е И Львовская, В.А Садова и др // International Workshops and Scientific Discussion Club " New Technology m Medicine and Experimental Biology" - Thailand - 2007 - P 70-72

27 Садова, В А Адаптационное значение системы ПОЛ-АОС в остром периоде черепно-мозговой травмы и роль межполушарной асимметрии / В А Садова // Вестник Южно-Уральского государственного университета - 2008 -вып 14 -№4(104) - С 66-67

Подписано в печать 14 04 2008 Бумага «Снегурочка» Ризография Тираж 100 экз Зак№1524 Отпечатано в типографии ООО «Абрис-принт» Челябинск, Комсомольский пр , 2

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Садова, Валентина Алексеевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.13

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.33

ГЛАВА 3. СОДЕРЖАНИЕ ПРОДУКТОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ГУМОРАЛЬНЫХ СРЕДАХ БОЛЬНЫХ С ПРАВО- И ЛЕВОПОЛУШАРНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ ОЧАГОВ ПРИ УШИБАХ И ГЕМАТОМАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.40

3.1. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в различных гуморальных средах у больных с право- и левополушарной локализацией очагов при ушибах головного мозга легкой степени.41

3.2.Содержание продуктов перекисного окисления липидов в различных гуморальных средах у больных с право- и левополушарной локализацией ушибов головного мозга средней степени тяжести.62

3.3. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в различных гуморальных средах у больных с право- и левополушарной локализацией гематом и ушибов головного мозга тяжелой степени.88

ГЛАВА 4. УРОВЕНЬ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ И СОДЕРЖАНИЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИДОВ В ГУМОРАЛЬНЫХ СРЕДАХ БОЛЬНЫХ С ПРАВО- И ЛЕВОПОЛУШАРНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ ОЧАГОВ УШИБОВ И ГЕМАТОМ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ

ТРАВМЫ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.111

4.1 Уровень аскорбат-индуцированного перекисного окисления липидов в различных гуморальных средах при ушибах головного мозга легкой степени.112

4.2 Уровень аскорбат-индуцированного перекисного окисления липидов в различных гуморальных средах при ушибах головного мозга средней степени тяжести.117

4.3 Уровень аскорбат-индуцированного перекисного окисления липидов в различных гуморальных средах при ушибах головного мозга тяжелой степени.120

4.4. Содержание ферритина в гуморальных средах больных при право- и лево-полушарной локализации очагов ушибов и гематом в остром периоде черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.123

4.4.1 Ферритин сыворотки крови в динамике острого периода травмы.123

4.4.2 Ферритин ликвора в динамике острого периода травмы.126

4.4.3 Ферритин слюны в динамике острого периода травмы.128

4.5 Содержание церулоплазмина в гуморальных средах больных при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и гематом в остром периоде черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.130

4.5.1 Церулоплазмин сыворотки крови в динамике острого периода травмы.130

4.5.2 Церулоплазмин ликвора в динамике острого периода травмы.133

4.5.3 Церулоплазмин слюны в динамике острого периода травмы.135

ГЛАВА 5. МЕЖПОЛУШАРНАЯ АСИММЕТРИЯ И ЦИТОКИНОВЫЙ ОТВЕТ НА ТРАВМУ.137

5.1 Динамика изменения содержания IL-ip в сыворотке крови и ликворе у больных в остром периоде черепно-мозговой травмы.137

5.2. Динамика изменения содержания IL-6 в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у больных в остром периоде черепно-мозговой травмы.140

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИ ГЕМАТОМАХ И УШИБАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРАВО- И ЛЕВОПОЛУШАРНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ.143

6.1. Клинико-неврологические особенности при гематомах и ушибах головного мозга правополушарной локализации.146

6.2. Клинико-неврологические особенности при гематомах и ушибах головного мозга левополушарной локализации.148—

Введение Диссертация по биологии, на тему "Состояние процессов липидной пероксидации и цитокиновый ответ в остром периоде черепно-мозговой травмы при право- и левополушаных повреждениях головного мозга."

В последнее время внимание многих исследователей обращено к выяснению вопросов нейрохимических различий полушарий головного мозга, что представляет особый интерес при черепно-мозговой травме (ЧМТ).

Головной мозг человека чувствителен к окислительному стрессу в силу наиболее высокого потребления кислорода, наивысшего содержания (на ед. массы) фосфолипидов, низкой активности глутатионпероксидазы, каталазы, це-рулоплазмина и низкого содержания витамина А. Развитию окислительного стресса в мозге способствует так же аутоокисляемость нейротрансмиттеров с образованием их конъюгатов, наличие относительно большого количества Fe2+, участвующего в реакциях ПОЛ. Липиды мембран нейронов богаты ненасыщенными жирными кислотами. Источниками АФК в мозге являются макрофаги микроглии, моноаминооксидазы митохондрий, цитохром Р450. Поэтому окислительный стресс легко возникает в мозге и приводит к тяжелым последствиям. Одним из основных его механизмов является усиление ПОЛ с накоплением продуктов ПОЛ. Окислительный стресс, вызванный травмой стимулирует выброс провоспалительных цитокинов, аминокислот - возбудителей нейротрансмиттеров [91].

При ЧМТ, травматическом шоке грубо нарушается гомеостаз нейронов. Перевозбуждение сменяется запредельным торможением. Быстро расходуются запасы глюкозы, развивается ишемия. Источниками АФК становятся: усиленный метаболизм арахидоновой кислоты, ксантиноксидазная реакция, перенапряжение дыхательной цепи митохондрий, перепроизводство N0' и образование ONOO", а при кровоизлияниях гемпротеины, освобождение ионов железа. В последние часы развивается воспалительная и иммунная реакция с индукцией цитокинов, факторов транскрипции, активацией нейтрофилов в кровотоке.

Отдельными авторами высказывается гипотеза о том, что межполушарная асимметрия связана с химической асимметрией мозговых структур [91, 95, 140]. Однако в настоящее время имеются достаточно разноплановые и немногочисленные исследования по данному вопросу [71, 65, 94, 91].

В связи с этим представляется актуальным рассмотреть широкий спектр изменений различных показателей, в частности параметров липидной перокси-дации, содержания цитокинов, а также их сравнительную характеристику при ЧМТ различной степени тяжести и локализации очага, что позволит осуществлять контроль за течением заболевания и своевременно оптимизировать терапию.

Полученные данные о нейрохимическом ответе при право- и левополу-шарной локализации очагов ушибов и гематом в динамике острого периода ЧМТ, возможно, помогут понять биохимические особенности, лежащие в основе явлений межполушарной асимметрии.

Изучение динамики выработки нейрохимических факторов с составлением клинико-биохимических корреляций с учетом право- и левополушарного травматического поражения позволит контролировать динамику течения заболевания и своевременно оптимизировать терапию.

Цель исследования

Изучить показатели системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная система» и содержание цитокинов в остром периоде ЧМТ при право - и левополушарной локализации повреждений.

Задачи исследования

1. Оценить сдвиги содержания продуктов перекисного окисления липи-дов у больных с право - и левополушарной локализацией очагов ушибов и внутричерепных гематом в остром периоде черепно- мозговой травмы.

2. Оценить уровень аскорбат-индуцированного перекисного окисления липидов и динамику изменения содержания металлопротеидов (ферритина и церулоплазмина) в различных гуморальных средах (кровь, ликвор, слюна) больных при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и внутричерепных гематом в остром периоде черепно-мозговой травмы.

3. Изучить динамику содержания провоспалительных цитокинов (ин-терлейкин - 1Р, интерлейкин - 6) в гуморальных средах (кровь, ликвор) больных при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и гематом в остром периоде черепно-мозговой травмы.

4. Провести сопоставительный анализ параметров системы «перекис-ное окисление липидов - антиоксидантная система», содержания цитокинов и клинических проявлений в остром периоде черепно-мозговой травмы.

Научная новизна

Впервые проведен сопоставительный анализ показателей системы «пере-кисное окисление липидов - антиоксидантная система» (ПОЛ-АОС) у больных с различной локализацией поражения головного мозга (право- и левополушар-ный очаг травмы) в динамике течения острого периода ЧМТ различной степени. Установлено, что в остром периоде ЧМТ отмечается преобладание повышения всех категорий (изопропанолрастворимых и гептанрастворимых) продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови, слюне и лик-воре при локализации очагов ушибов в левом полушарии, по сравнению с локализацией очагов в правом полушарии.

Выявлена различная динамика уровня индуцированного ПОЛ в зависимости от локализации повреждения: повышение уровня аскорбатиндуцированного ПОЛ на 4-14 сутки наблюдалось при правосторонних очагах ушибов; левополушарные повреждения сопровождались подъемом уровня индуцированного ПОЛ на 1-3 сутки с последующим снижением.

Впервые была изучена динамика изменения содержания провоспалитель-ных цитокинов и металлопротеидов в различных гуморальных средах у больных при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и внутричерепных гематом в остром периоде ЧМТ. Выявленная нами динамика изменения содержания интерлейкина 1(3 (IL-1(3), интерлейкина 6 (IL-6), ферритина и церу-лоплазмина демонстрирует наличие межполушарной асимметрии выработки данных цитокинов и металлопротеидов.

Выявлена зависимость между выраженностью отека головного мозга, смещением мозговых структур, неврологическим дефицитом и увеличением содержания изопропанолрастворимых продуктов липопероксидации, IL-1 (3 , IL-6 и снижением аскорбатиндуцированного ПОЛ.

Практическая значимость работы

Выявленные особенности в системе «ПОЛ-АОС», «цитокины» при ЧМТ в зависимости от право- или левополушарной локализации очагов гематом и ушибов головного мозга могут явиться основой для разработки мер своевременной коррекции лечения в остром периоде ЧМТ.

Сопоставительный анализ параметров ПОЛ-АОС, содержания цитокинов и клинических данных с учетом право- и левополушарного травматического поражения позволяет осуществлять контроль за динамикой течения и эффективностью проводимой терапии.

Выявленная зависимость между выраженностью отека головного мозга, смещением мозговых структур, неврологическим дефицитом и увеличением содержания изопропанолрастворимых продуктов липопероксидации, IL-1|3 , IL-6 и снижением аскорбатиндуцированного ПОЛ может быть использована для прогнозирования течения острого периода ЧМТ.

Доказана прогностическая значимость простых и легко выполнимых биохимических тестов, использование которых в совокупности с клинической оценкой неврологического статуса позволяет осуществлять контроль за развитием травматической болезни головного мозга.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Черепно-мозговая травма сопровождается развитием дисбаланса в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная система», выраженность которого зависит от степени тяжести травмы и локализации повреждений головного мозга (право- или левополушарная).

2. Наиболее выраженные изменения параметров системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная система», содержания цитокинов были выявлены в ликворе.

3. Параллельное исследование в различных гуморальных средах (крови, ликворе и слюне) параметров системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная система», позволяет контролировать эффективность лечения.

Внедрение результатов в практику

В результате проведенного исследования, разработан и внедрен в практику работы Челябинского городского нейрохирургического центра МУЗ ГКБ№3 (нейрохирургических отделений №1 и №2), травматологического отделения МУЗ ГКБ№3 и отделения лазерной хирургии Областного государственного учреждения здравоохранения Центра оказания специализированной медицинской помощи «Челябинского государственного института лазерной хирургии» «Способ прогнозирования присоединения воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговой травмы и способ их профилактики» (Патент РФ на изобретение № 2214602. 0публ.20.10.03 Бюл.№29)

Основные положения данной работы используются при обучении врачей-неврологов, нейрохирургов, реабилитологов на кафедрах неврологии, мануальной и рефлексотерапии УГМАДО; биохимии ЧГМА; биохимии и физиологии УралГУФК.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на: «Пятом съезде иммунологов и аллергологов СНГ» (Санкт-Петербург, 2003); XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология». Научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург. Институт мозга человека РАН, 2003); Двенадцатой Всероссийской конференции «Нейроиммунология». Научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2004); 4-ой Всероссийской научно-практической конференции « Инженеринг в медицине». 3-ем Всероссийском симпозиуме «Колебательные процессы гемодинамики: пульсация и флуктуация сердечнососудистой системы» (Челябинск, 2004); конференции «Место нейропсихологии в XXI веке» (Челябинск,2004); IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященная 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2005); XI международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Москва 2006); Съезде «Новые технологии в медицине и экспериментальной биологии (Тайланд,2006); VIII Всемирном конгрессе по адаптации в медицине (Москва, 2006); 5 конференции иммунологов Урала (2006); VI съезде иммунологов и аллергологов СНГ. 3-ей Российской конференции по иммунотерапии (Москва 2007); Научно-практической конференции нейрохирургов: «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007); Международном научном конгрессе « В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007).

Диссертация апробирована на межкафедральной конференции кафедр биохимии Уральского государственного университета физической культуры (УралГУФК) и Челябинской Государственной медицинской Академии, а также кафедр нервных болезней, мануальной и рефлексотерапии Уральской государственной академии дополнительного образования (УГМАДО) и нервных болезней Челябинской Государственной медицинской Академии.

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 1 патент РФ.

Личный вклад автора

Материал, представленный в диссертации, обработан и проанализирован лично автором. Автор принимала непосредственное участие в обследовании и динамическом наблюдении большинства пациентов.

Структура и объем диссертации

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Садова, Валентина Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Острый период ЧМТ сопровождается активацией процессов ПОЛ, о чем свидетельствует увеличение всех категорий липопероксидов в исследуемых биологических средах. При очагах ушибов и гематом в левом полушарии повышение продуктов ПОЛ более значительное (в крови - в 1,26-1,82 раз; в ликворе -в 1,09-2,02 и слюне - в 1,12-1,9 раз), чем при очагах в правом полушарии.

2. Право- и левосторонние поражения головного мозга проявляется различной динамикой аскорбат-индуцированного ПОЛ: при правосторонних очагах ушибов повышение уровня аскорбат-индуцированного ПОЛ происходит медленнее, сохраняясь значительно повышенным в сроки от 4-7 до 8-14 суток, при левополушарной локализации процесса после кратковременного его повышения (в 1-3 сутки после травмы) происходит быстрое снижение во всех гуморальных средах.

3. Левополушарная локализация очагов ушибов головного мозга сопровождается наиболее выраженным увеличением ферритина (от 1,6 до 2,7 раз) и церулоплазмина (от 1,3 до 2,9 раз) в исследуемых средах.

Наиболее значимые и длительные повышения ферритина и церулоплазмина отмечаются при ЧМТ тяжелой степени (до 15-30 суток)

4. Цитокиновый ответ при право- и левополушарной локализации травматического очага имеет различную динамику: левополушарная локализация очагов ушибов сопровождается более поздним увеличением содержания провоспалительных цитокинов ( к 4-7 суткам) как в крови, так и в ликворе, при правополушарной травме характерен быстрый подъем цитокинов с дальнейшим уменьшением и быстрой нормализацией показателей.

5. Выраженность отека головного мозга, смещения мозговых структур, неврологического дефицита как при лево-, так и при правополушарных повреждениях связана с увеличением содержания изопропанолрастворимых продуктов липопероксидации, интерлейкина 1(3, интерлейкина 6, снижением аскорбатиндуцированного ПОЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Рекомендуется проводить исследование содержания продуктов перекисного окисления липидов, уровня АОА крови, ликвора и слюны в комплексе обследований больных с черепно-мозговой травмой для контроля за динамикой течения заболевания и оптимизации терапии.

• Высокий уровень маркеров ПОЛ (ИРПП, ИРВП, ИРКП) на фоне недостаточной активности АОС (АОА1, АОА2, ферритина и церулоплазмина) является показанием для применения препаратов с антиоксидантной, антиокислительной и метаболической активностью.

• Выявленные особенности динамики изменения содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и ликворе позволяют рекомендовать назначение иммунокоррегирующей терапии в сроки дефицита их выработки

164

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Садова, Валентина Алексеевна, Челябинск

1. Афанасьев, Д.Б. Некоторые метаболические и иммунологические механизмы формирования посткомоционного синдрома и пути их коррекции / Д.Б. Афанасьев, Н.Н. Слюсарь, Н.А. Яковлев// Труды VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань. - 2001. - С.418.

2. Бурлакова, Е.Б. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и при патологии / Е.Б. Бурлакова, М.И. Джалябова, В.О. Гвахария и др. -М.Д982.-С.113-140.

3. Введение в биомембранологию / под ред. А.А. Болдырева. М.: Изд-во МГУ.- 1990.- 206 с.

4. Верещагин, Н.В. Компьютерная томография мозга/ Н.В. Верещагин, Л.К. Брагина, С.Б. Вавилов М.: Медицина, 1986. - С. 41-50.

5. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков М.:Наука,1972. -252с.

6. Воскресенская, О.Н. Особенности функционирования системы ан-тиоксидантной защиты в остром периоде сотрясения головного мозга / О.Н. Воскресенская, Терещенко С.В.// Журн. неврол. и психиат. 2003. - №3. - С.55-57.

7. Воскресенский, О.Н. Антиоксидантная система, онтогенез и старение / О.Н. Воскресенский, И.А. Жутаев, В.Н. Бобырев и др. // Вопросы мед. химии.- 1982.- № 1- С. 14-27.

8. Гайдар, Б.В. Возможности оптимизации церебральной гемодинамики в экстримальных состояниях при нейрохирургической патологии головного мозга / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов // Материалы П-съезда нейрохирургов России. Нижний Новгород, 1998. - С.28 - 29.

9. Ганнушкина, И.В. Иммунологические аспекты травматических и сосудистых поражений головного мозга / И.В. Ганнушкина. М.: Медицина, 1974. -200с.

10. Гизатуллин, Ш.Х. Особенности реактивности фагоцитарной системы в остром периоде изолированных повреждений головного мозга: Автореф. дис. .канд. мед. наук. / Ш.Х. Гизатуллин JL, 1990. - 19с.

11. Глазман, Л.Ю. Регионарный и полушарный мозговой кровоток у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой: Дис. .канд. мед. наук / Л.Ю. Глазман. М., 1988. - 246с.

12. Горбачев, В.И. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы /В.И Горбачев, В.В. Ковалев//Инсульт 2002. -№7. -С.9-16.

13. Горбунов, В.И. Иммунопатология травматической болезни головного мозга / В.И Горбунов, Л.Б Лихтерман, И.В. Ганнушкина. Ульяновск: Изд-во СВНЦ, 1996. - 258с.

14. Горбунов, В.И. Травматическая болезнь головного мозга: периоды течения и иммунопатологические синдромы: Дис. . докт. мед. наук. / В.И. Горбунов М., 2000. - 420с.

15. Гребенщиков, А.Ю. Экспрессия гена интерлейкина 1(3 в контрала-теральных полушариях головного мозга: Автореф. дис. .канд. мед. наук. / А.Ю. Гребенщиков Новосибирск, 1997. - 22с.

16. Григорьева, Н. М. Особенности адаптации системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (ПОЛ-АОС) к регулярным занятиям плаванием у детей 7-9 лет: дис. канд. мед. наук./ Н.М. Григорьева. Челябинск, 2003. - 153 с.

17. Гусев, В.А. Супероксиддисмутаза радиобиологическое значение и возможности / В.А. Гусев, О.С. Брусов, Л.Ф. Панченко // Вопр. мед. химии.-1980.-Т. 26, №3.-С. 291 -301.

18. Дашьян, Г.Г. Периферические гемодинамические нарушения при острой черепно-мозговой травме: Дис. .канд. мед. наук. / Г.Г. Дашьян. М., 1975. - с.289.

19. Демчук, М.Л. Перекисные соединения липидов и общая антиокси-дантная активность мозга при черепно-мозговой травме: Автореф. дис. .канд. биол. наук / М.Л. Демчук.-М., 1992.-32с.

20. Дерябин, И.И. Травматическая болезнь и метаболизм / И.И. Дерябин, О.С. Насонкин, Н.С. Немченко и соавт.// Вестник хирургии. 1984. - №6. -С.61-64

21. Дроздов, В.Н. Диагностическое значение уровня интерлейкина-6 в послеоперационном периоде / В.Н. Дроздов // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №12. - С. 24 - 33.

22. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса/ Е.Е. Дубинина//Вопросы медицинской химии. 2001. -Т.47, №6. - С. 561-581.

23. Ерин, А.К., Гуляева, Н.В., Никушкин, Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях / А.К. Ерин, Н.В. Гуляева, Е.В. Никушкин // Бюлл. Эксп. Биол. Мед.- 1994.- №10. С. 343-348.

24. Ермеков, Ж.М. Иммунопатология при черепно-мозговой травме / Ж.М. Ермеков // Вопросы нейрохирургии. 1997. - №2. - С.23 -25.

25. Ермолов, А.С. Структура нейрохирургической помощи в г. Москве / А.С. Ермолов, В.В. Крылов, Ю.С. Иоффе и др. // Материалы Ill-съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 2002. - С.686.

26. Ефуни, С.Н. Особенности хемолюминисценции системы, содержащей Н202 в присутствии соединений железа/ С.Н. Ефуни, Е.Я. Каплан, А.И. Лукаш и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1984. - Т.98, №7. - С.42 -43.

27. Зверева, З.Ф. Электрофизиологическая характеристика показателей межполушарной асимметрии при восстановительных процессах в мозге после его одностороннего повреждения / З.Ф. Зверева, А.Н. Советов // Вестник РАМН. М. Медицина. - 2000. - №3. - С. 31 -37.

28. Зенков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах/ Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи современной биологии. 1993. - №3. - С.286-294.

29. Ишмухаметов, З.Ш. Динамика показателей иммунного статуса у больных с воспалительными осложнениями черепно-мозговой травмы / З.Ш. Ишмухаметов, В.И. Горбунов, В. И. Овсянников // Журн. Здравоохранение Казахстана. 1994. - №3. - С.34 - 35.

30. Каган, В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.Е. Каган, Б.Н. Орлов, Л.Л. Прилипко. М., 1986. -136с.

31. Казимирко, В.К. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин и др.- К.:Морион, 2004.- 160с.

32. Карпова, М.И. Оценка клинико иммунологической эффективности беталейкина при лечении больных с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / М.И. Карпова. - Челябинск, 2000. - 22с.

33. Касумов, Р.Д. Интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы / Р.Д. Касумов, Л.Б. Джабарова // Материалы III -съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург. - 2002. - С.413.

34. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998. - 156с.

35. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - №3. - С. 30 - 44.

36. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме / Под. ред. А.Н.Коновалова, Л.Б.Лихтермана, А.А.Потапова. М.: Антидор, 1998. - Т.1.- С. 19 - 20, 47 - 123, 152 - 169, 342-361, 461. 42 и 93 и 100 и 99 и 140

37. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме / Под. ред. А.Н.Коновалова, Л.Б.Лихтермана, А.А.Потапова. М.: Антидор, 2002. - Т.З.- С. 376-386.

38. Коровина, Н.А. Применение антиоксидантов в педиатрической практике / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Е.Г. Обыночная / Consilium medicum. Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. — 2003. — т.5, №9 педиатрия. С. 19-25.

39. Крыжановский, Г.Н. Общая патофизиология нервной системы / Г. Н. Крыжановский. М.: Медицина, 1997. - 352с.

40. Кудрин, А.В. Микроэлементы и оксид азота полифункциональные лиганды / А.В. Кудрин // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2000. - №1. - С. 3 - 5.

41. Кучин, Д.Г. Патофизиологическая роль (прогностическое значение) металлопротеидов (ферритина и церулоплазмина) в остром периоде черепно-мозговой и черепно-лицевой травмы: Дис. . канд. мед. наук / Д.Г. Кучин. -Челябинск, 2005. 140 с.

42. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Наука, 1990. - 224с.

43. Левина, А.А. Определение концентрации ферритина в сыворотке крови радиоиммунным методом / А.А. Левина, А.П. Андреева, А.А. Замчий и др. // Гематол. и трансфузиол. 1984. -№5. - С.57 - 60.

44. Леонтьев, В.К. Биохимические методы исследования в клинической и экспериментальной стоматологии / В.К. Леонтьев, Ю.А. Петрович. Омск, 1976.

45. Лисяный, Н.И. «Местная» иммунная система головного мозга / Н.И. Лисяный // Физиологический журнал. 1988. - №2. - С.112 - 117.

46. Лисяный, Н.И. Иммунная система головного мозга: за и против / Н.И. Лисяный // Нейроиммунология: Материалы XI всероссийской конференции. Санкт - ПетербурпСПб, 2002. - С. 156 - 158.

47. Львовская, Е.И. Нарушение процессов липидной пероксидации при термической травме и патогенетическое обоснование лечения антиоксидантами из плазмы крови / Е.И. Львовская // Дис. .доктора мед. наук. Челябинск, 1998.-261с.

48. Львовская, Е.И. Процессы перекисного окисления липидов в норме и особенности протекания ПОЛ при физических нагрузках. Челябинск, 2005. -88 с.

49. Львовская, Е.И.Спектрофотометрическое определение конечных продуктов перекисного окисления липидов / Е.И. Львовская, И.А. Волчегорский, С.Е. Шемяков, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед. химии. 1991. - №4. - С.92-94.

50. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1989. - 344с.

51. Неговский, В.А. Постреанимационная болезнь новая нозологическая единица. Реальность и значение. Экспериментальные, клинические, теоретические и организационные проблемы общей реаниматологии / В.А. Неговский, А.М.Гурвич. - М., 1996. - С.24 - 34.

52. Немченко, Н.С.Особенности метаболических нарушений у пострадавших в динамике травматической болезни / Н.С. Немченко //Патогенез и лечение травматической болезни. Л., 1982. - С.68-70

53. Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового крообращения / под ред. А.А. Скоромца, М.М. Дьяконова. Спб.: Наука, 2007. - 200 с.

54. Никушкин, Е.В. Перекисное окисление липидов в ц.н.с. в норме и при патологии / Е.В. Никушкин // Нейрохимия. 1989. - Т.8, №1. -С.124 - 145.

55. Новоселова, Н.Ю. Межполушарная асимметрия фосфолипидов мозга при адаптации к стрессу и фармакологическом воздействии: автореф. дис. . канд. биол. наук / Н.Ю. Новоселова. Новосибирск, 2005.- 21с.

56. Панин, JI.E. Биохимические механизмы стресса / JI.E. Панин. Новосибирск: Наука, 1983

57. Парфенов, A.JI. Гнойно-воспалительные осложнения у больных с острой тяжелой ч.м.т. / A.JI. Парфенов, В.Г. Амчеславский, A.M. Сафин и др. // Материалы Ill-съезда нейрохирургов России. -Санкт-Петербург, 2002. С.428.

58. Петрович, Ю.Н. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса/ Ю.Н. Петрович, Д.В. Гуткин // Пат. фи-зиол. 1986. -No 5. -С. 85-92.

59. Поберёзкина, Н.Б. Биологическая роль супероксиддисмутазы / Н.Б. Поберёзкина, Л.Ф. Осинская // Укр. биохим. журнал. 1989.- Т. 61.-№2.- С. 14-27.

60. Повещенко, А.Ф. Асимметрия экспрессии генов цитокинов в полушариях головного мозга / А.Ф. Повещенко, Е.В. Якушенко, Н.А. Короткова и др.// Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии: тез. докл. науч. конфер. -М., 2001. с. 141-145.

61. Поздышева, И.С. Гемодинамика в остром периоде черепно-мозговой травмы: Дис. . канд. мед. наук / И.С. Поздышева-М.,1980.- 250с.

62. Поляк, А.И. Результаты нейроиммуномодуляции в остром периоде травматической болезни головного мозга / А.И. Поляк, П.Ж. Заварзин // International Journal on Immunorehabilitation.-2000. Vol.2., №2. - С. 133 - 139.

63. Промыслов, М.Ш. Обмен веществ в мозге и его регуляция при черепно-мозговой травме / М.Ш. Промыслов. М.: Медицина, 1984. - 88с.

64. Розанов, В.А. Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме / В.А. Розанов, В.А Цепколенко, Л.Э. Клаупик // Журн. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. 1998. - №2. - С. 37 -41.

65. Салалыкин, В.И. Гипоксия головного мозга: Клиника и лечение / В.И. Салалыкин, А.И. Арутюнов. М., 1978. - 296с.

66. Семченко, В.В Постаноксическая энцефалопатия /В.В. Семчен-ко,С.С. Степанов, Г.А. Алексеева. -Омск, 1999.

67. Сепиашвили, Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. М.: Медицина - Здоровье. - 2003. - 239с.

68. Сергеева, А.И. Клиническое значение определения концентрации ферритина в сыворотке крови/ А.И. Сергеева, Г.Ф. Султанова // Казан, мед. журн. -1990. Т. LXXI, №3. - С.204 - 205.

69. Серебряная, Н.Б. Диагностическое и прогностическое значение интерлейкина 6 при злокачественных неходжкинских лимфомах / Н.Б. Серебряная, А.А. Новик, С.И. Шаманский и др. // Вестник РАМН. - 1998. - №10. - С.32 -35.

70. Симбирцев, А.С Цитокины: новые подходы к диагностике и терапии / А.С. Симбирцев // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4,№2. - С.62 -63.

71. Симбирцев, А.С. Интерлейкин -1: от эксперимента в клинику / А.С. Симбирцев // Медицинская иммунология. 2001. - ТЗ, №3. -С.431 - 438.

72. Скоромец, Т.А. Лечение вторичных ишемических расстройств у больных в остром периоде черепно-мозговой травмы / Т.А. Скоромец // Кор-тексин пятилетний опыт отечественной неврологии: сб. науч. статей.- СПб.: Наука, 2006.-С. 99-105.

73. Смирнов, Л.И. Патологическая анатомия и патогенез травматических заболеваний нервной системы / Л.И. Смирнов. М.: Изд-во АМН СССР, 1947. - 4.1. - 135с.

74. Современная метаболическая терапия при хроническом гастрите и язвенной болезни: практическое пособие для врачей / под ред. И.Н. Бойко.-СПб.: Невский Фонд, 2006. - 176 с.

75. Спрингер, С. Левый мозг, правый мозг: пер. с англ. / С. Спрингер, Г. Дейч. М.: Мир, 1983.- С. 2-4.

76. Старченко, А.А. Клиническая нейроиммунология хирургическихзаболеваний головного мозга / А.А. Старченко / Под ред. В.А.Хилько. Санкт-Петербург, 2001. - 4.1. - С.95 - 194; 4.2. - С.47 - 54.

77. Суткова, Д.А. Коррекция нарушения перекисного окисления липидов у пострадавших в остром периоде после черепно-мозговой травмы / Д.А, Суткова, Ю.В. Смалюх //Клин. Хирургия. 1992. - №12. - С.19 - 21.

78. Фокин, В.Ф. Динамические свойства функциональной межполу-шарной асимметрии/ В.Ф. Фокин // Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии: тез. докл. второй всероссийской научной конференции. -М., 2003. с. 322-323.

79. Фокин, В.Ф. Функциональная межполушарная асимметрия: хрестоматия / под ред. Н.Н. Боголепова. М.: Научный мир, 2004. - 728с.

80. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокино-вой регуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. -№5. - С.4 - 15.

81. Федин, А.И. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового крообращения: методические указания / А.И. Федин, С.А. Румянцева. М.: Интермедика, 2002. - 256 с.

82. Шанин, В.Ю. Клиническая патофизиология / В.Ю. Шанин. Санкт-Петербург, 1998. - С. 199 -203.

83. Barron, K.D. The microglial cell. A historical review // J. Neurol Sci 1995.-Vol. 134.-P. 57-68.

84. Bashelet, M. Macrophages and heat shock proteins / M. Bashelet, S. Abrie, B.S. Poula // Res. Immunol. 1998. - Vol. 149. - P. 727 - 732.

85. Berczi, I. New foundation of biology /1. Berczi, Reginald M.Gorczynski // Neuroimmune biology / Ed.: L. Matera, R. Rapaport, I. Berczi. Elsevier Amsterdam - London - New York - Oxford - Paris - Shannon - Tokyo, 2001. - Vol. 1. - P. 3 -45.

86. Boockfor, F.R. Interleukin -6 secretion from rat Leydig cell in culture / F.R. Boockfor, D. Wang, T. Lin et al. // Endocrinology. 1994. - Vol.134. - P. 2150 -2155.

87. Bostrom, K. Aspects on pathology and neuropathology in head injury / K. Bostrom, C.G. Helander // Acta Neurochirurgica. 1986. - № 36. - P.51 - 55.

88. Caputa, M. Effect of temperature on postanoxic, potentially neurotoxic changes of plasma ph and free iron level in newborn rats / M. Caputa, J. Rogalska, A. Nowakowska//Brain Res. Bull. 2001. - Vol.55, №2. -P.281 -286.

89. Cheepsunthorn, P. Characterization of a novel brain-derived microglial cell line isolated from neonatal rat brain / P. Cheepsunthorn, L. Radov, S. Menzies et al. // Glia 2001. Vol. 35, №1,- P. 53 - 62.

90. Chi, S.I. Differential regulation of H- and L-ferritin messenger RNA subunits, ferritin protein and iron following focal cerebral ischemia-reperfusion // Neuroscience. 2000. - Vol.100, №3. - P. 475 - 484.

91. Davalos, A. Body iron stores and early neurologic deterioration in acute cerebral infarction / A. Davalos, J. Castillo, J. Marrugat et al. //Neurology. 2000. -Vol.54, №8.-P.1568- 1574.

92. Desai, S.B. Tumor angiogenesis and endothelial cell modulatory factors / S.B. Desai, S.K. Libutti // J. Immunother. 1999. - Vol.22. - P.186 - 211.

93. Dinarello, C.A. The biological properties of interleukin-1 / C.A. Di-narello // Eur. Cytokine Netw. 1994. - №5. - P. 517.

94. Elia, G. Induction of ferritin and head shock proteins by prostaglandin Al in human monocytes. Evidence for transcriptional and post- transcriptional regulation / G. Elia, A. Polla, A. Rossi et al. // Eur J. Biochem. 1999. Vol. 264, №3. -P.736 - 745.

95. Esolen, L.M. Brain endothelial cell infection in children with acute fatal measles / L.M. Esolen, K. Takahashi, R.T.Johnson et al. // J. Clin. Invest. 1995. -Vol.96, №5. - P. 2478 - 2481.

96. Fahmy, M. Modulation of iron metabolism in monocyte cell line U937 by inflammatory cytokines: changes in transferrin uptake, iron handling and ferritin mRNA / M. Fahmy, S.P. Young // Biochem. J. 1993. Vol. 296, № 1. - P. 175 - 181.

97. Frei, K. Immune mediated injury in bacterial meningitis / K. Frei, D.

98. Piani, H.W. Pfister, A.Fontana // Int. Rev. Exp. Pathol. 1993. - Vol.34, - P.l83.

99. Guay, J. Regulation of actin filament dynamics by p38 map kinase-mediated phosphorylation of heat shock protein 27 / J. Guay, H. Lambert, G. Gin-gras-Breton. et al. // J. Cell Sci. 1997. - Vol. 110. - P. 367 - 368.

100. Gutteridge, J.M. Hydroxyl radicals, iron, oxidative stress, and neurode-generation // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 738. - P. 201 - 213.

101. Habib, M. Immunite et lateralization hemispherique du cerveau/ M. Habib, M. Ceccardi//Sem.Hap. 1989. -Vol.65, №19.- P.1207-1214.

102. Hajjar, K.A. New concepts in fibrinolysis and angiogenesis / K.A. Hajjar, A. Deora // Curr. Atheroscler. Rep. 2000. - Vol.2. - P.417 - 421.

103. Hall, E.D. Secondary tissue damage after CNS injury / E.D. Hall, R.J. Traystman. The Upjohn Compani, Kalamazoo, Michigan. - 1993

104. Hallgren, R. Cerebrospinal fluid ferritin in newborn infants. Elevated levels in cerebral infection or bleeding / R. Hallgren, G. Lundqvist, G. Sedin, L. Wide //Acta Paediatr. Scand. 1982.-Vol. 71, №1. - P. 97 - 102.

105. Hastka, J. Laboratory Tests of Iron Status: Correlation or Common Sense? / J. Hastka, J. Lasserre A. Schwarzbeck et al. // Clin. Chem. 1996. - Vol.42, №5. -P.718 - 724.

106. Hinshaw, D.B. A cellular model of endothelial cell ischemia / D.B. Hin-shaw, B.C. Armstrong, T.F. Beals, P.A. Hyslop // J. Surg. Res. 1988. - Vol. 44. - P. 527 - 537.

107. Jacobs, R.F. The immunology of sepsis and meningitis cytokine biology / R.F. Jacobs, D.R. Tabor // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. - 1990. - Vol. 73 . - P. 7-15.

108. Jain, M. CSF interleukin-lbeta, tumor necrosis factor-alpha and freeradicals production in relation to clinicaln outcome in acute bacterial meningitis / M. Jain , S. Aneja, G. Mehta et al. // Indian Pediatr. 2000. - Vol.37, №6. - P. 608 -614.

109. Kalabalikis, P. Correlation between serum IL-6 and CRP levels and severity of head injury in children / P. Kalabalikis, K. Papazoglou, D. Gouriotis et al. // Intensive Care Med. 1999. - Vol. 25. - P. 288 - 292.

110. Katnik, R. A persistent biochemical marker for partially treated meningitis / ventriculitis / R. Katnik // J.Child. Neurol. 1995. - Vol.10, №2. - P. 93 - 99.

111. Kooijman, R. Prolactin expression in the immune system / R. Kooijman / Neuroimmune biology / Ed: L. Matera, R. Rapaport, I. Berczi Elsevier Amsterdam -London - New York - Oxford - Paris - Shannon-Tokyo. - 2002 - Vol. 2 - P. 147 -159.

112. Libby, P. Vascular cells produce and respond to cytokines / P. Libby // Immune function of the vessel wall / Ed: Hansson G., Libby P. Harwood acad. Publ, 1996. - P.45 - 64.

113. Loppnow, H. Proliferating or interleukin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleukin 6 / H. Loppnow, P. Libby // J. Clin Invest. 1990. - Vol. 85. - P. 731 - 738.

114. Matera, L. Endocrine, paracrine and autocrine actions of prolactin on immune cells / L. Matera // Life Sci. 1996. - Vol.59. - P. 599 - 614.

115. Miron, Т. A 25-kD inhibitor of actin polymerization is a low molecular mass heat shock protein / T. Miron, K. Vancompernolle, J. Vanderkerckerchhove et al. // J.Cell.Biol. 1991. - Vol.144. - P.255 -261.

116. Morgan, B.P. Role of complement in inflammation and injury in the nervous system / B.P. Morgan, P. Gasque, S.K.Singhrao, S J.Piddlesden // Exp. Clin.1.munogenet. 1997. - Vol. 14, № 1. -P. 19 - 23.

117. Muller, W.A. Migration of leukocytes across endothelium and beyond: molecules involved in the transmigration and fate of monocytes / W.A. Muller, G.J. Randolph // J. Leukoc. Biol. 1999. - Vol.66. - P.698 - 704.

118. Nesterenko, V. G.Role of asymmetry in the immune network/ V. G Nesterenko //Folia boil. (CSSR). 1986. - Vol.32, №4. -P.256-272.

119. Nielson, T. Interhemispheric EEG coherence during sleep and wakefulness in left and right-handed subjects / T. Nielson, A. Abel // Brain cognit. - 1990. - Vol. 4, № 14,- P. 113-125.

120. Nishimura, M. Systemic inflammatory response syndrome and acute renal failure associated with Hemophilus influenzae septic meningitis / M. Nishimura, H. Tsukahara, M.Hiraoka et al. // Am. J. Nephrol. 2000. - Vol. 20, №3. - P. 208 -211.

121. Nurnberger, W. Definition of a new score for severity of generalized Neisseria meningitidis infection / W. Nurnberger, A. Platonov, H. Stannigel et al. // Eur. J. Pediatr.- 1995. Vol.154, №11.-P. 896-900.

122. Panahian, N. Overexpression of heme oxugenase-1 is neuroprotective in a model of permanent middle cerebral artery occlusion in transgenic mice / N. Panahian, M. Yoshiyra, M.D. Maines // J. Neurochem. 1999. - Vol. 72, № 3. - P. 1187- 1203.

123. Peng, C.T. Bacterial infection in patients with transfusion-dependent beta-thalassemia in central Taiwan / C.T. Peng, C.H. Tsai, J.H.Wang et al. // Acta Paediatr. Taiwan. 2000. - Vol.41, №6. - P.318 - 321.

124. Rapaport, R. Immunomodulation by growth hormone in humans / R. Ra-paport / Ed: Berczi I., Szelenyi J. // Advances in Psychoneuroimmunology. New York: Plenum Press, 1994. - P. 83 - 98.

125. Santiago, E. The role of nitric oxide in the pathogenesis of multiple sclerosis / E. Santiago, L.A. Perez-Mediavilla, N. Lopez-Moratalla // J.Physiol. Bio-chem. 1998. - Vol.54, №4. - P. 229 - 237.

126. Scaccabarozzi, A. Relationship between TNFa and iron metabolism in differentiating human monocytic THP-1 cells / A. Scaccabarozzi, P. Arosio, G. Weiss et al. // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 110, № 4. - P.978 - 984.

127. Sindic, C.J. The clinical relevance of ferritin concentration in the cerebrospinal fluid / C.J. Sindic, D. Collet-Cassart, C.L.Combiaso et al. // J. neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. 1981. - Vol.44, №4. - P.329 - 333.

128. Stocchetti, N. The role of intensive care management of severe head injury in the new millenium / N. Stocchetti, S. Rossi, L.Longhi // Europ. J. Anaesth. -2000.- № 18.-P. 2-3.

129. Takahashi, S. Beta-2-microglobulin and ferritin in cerebrospinal fluid for evaluation of patients with meningitis of different etiologies / S. Takahashi, J. Oki, A.Mayamoto et al. // Brain Dev. 1999. - Vol.21, №3. - P. 192 - 199.

130. Teasdale, G. Assessnent of coma and impaired consciouness. . A practical scale / G. Teasdale, B. Jennet // Lancet. 1974. - №2. - P. 81 - 84.

131. Tran, T.N. Secretion of ferritin by rat hepatoma cells and its regulation by inflammatory cytokines and iron / T.N. Tran, S.K. Eubanks, K.J. Schaffer et al // Blood. 1997. - Vol.90, №12. - P. 4979 - 4986.

132. Yang, Y.C. Interleukin-1 regulation of hematopoietic growth factor pro duction by human stromal fibroblasts / Y.C. Yang, S. Tsai, G.G. Wong, S.C. Clark // J. Cell. Physiol. 1988. - Vol.134. - P. 292 - 296.