Состояние эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме и его коррекции низкими дозами озона

Ведунова, Мария Валерьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Состояние эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме и его коррекции низкими дозами озона
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Состояние эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме и его коррекции низкими дозами озона"

1У

На пшвах рукопис(П

003166893

ВЕДУНОВА МАРИЯ ВАЛЕРЬЕВНА

СОСТОЯНИЕ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И ЕГО КОРРЕКЦИИ НИЗКИМИ ДОЗАМИ

ОЗОНА

ОЬЛС^Ч

4ЯШМ~=ТГиохимия ВЛММЗ - физиология

О1 I -

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 6 АПР 2008

Нижний Новгород 2008

01700864

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Нижегородский государственный университет им Н И Лобачевского» и Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия»

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор Конторщикова Клавдия Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Добротина Наталия Аркадьевна

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор Мухина Ирина Васильевна

Доктор биологических наук Копытова Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

Казанский государственный медицинский университет

Защита состоится « 24 » апреля 2008 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 212 166 15 при Нижегородском государственном университете им Н И Лобачевского по адресу 603000, г Нижний Новгород, пр Гагарина, д. 23

Автореферат разослан « »_2008 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета /XJ /

Кандидат биологических наук ^(/''У ~~ ■ Корягин А С

Список сокращений ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы ДК - диеновые конъюгаты

КРЭИ - коэффициент расчета эндогенной интоксикации

Кс п. - коэффициент соотношения пулов

КЭН - коэффициент эндогенной нагрузки

МС - метаболический синдром

ОКА - общая концентрация альбумина

ОМБ - окислительная модификация белка

ОШ - основания Шиффа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РСА - резерв связывающей способности альбумина

ТК - триеновые конъюгаты

ТГ - триглицериды

ХС - общий холестерин

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Согласно современным представлениям метаболический синдром (МС) -совокупность нарушений системной, в том числе, гормональной регуляции жирового, углеводного, белкового и других видов обмена под действием внешних и внутренних факторов (Строев и др, 2007) В комплекс метаболического синдрома включают различные заболевания (висцеральное ожирение, некоторые формы атеросклероза, артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа (СД II) и другие), характеризующиеся общими патофизиологическими изменениями В начале этого века метаболический синдром стал одной из самых изучаемых патологий, при этом многие биохимические процессы, связанные с развитием и степенью выраженности нарушений обмена при метаболическом синдроме, изучены недостаточно

Данные литературы (Метаболический синдром, 2007, Wang, 2006) свидетельствуют о том, что развитие метаболического синдрома сопровождается накоплением продуктов липидного обмена и кислородного голодания тканей В то же время, роль этих соединений, которые в больших концентрациях обладают токсическими свойствами, в патогенезе метаболического синдрома остается невыясненной В связи с этим,

представляется актуальным исследование эндоинтоксикации организма больных метаболическим синдромом, ее роли в развитии патологии и проявлении осложнений

Гомеостаз, необходимый для нормального функционирования организма, обеспечивается работой различных компенсаторных механизмов, к которым относятся детоксицирующая и антиоксидантная системы, при этом антиоксидантная система является частью детоксицирующей системы организма, поскольку продукты окислительной деструкции биомолекул оказывают значительный токсический эффект на организм. Длительная циркуляция в кровотоке избыточного количества ЛПНП приводит к конформационным изменениям лигандных структур апо-протеинов и активации иммунологических реакций, приводящих к формированию атеросклеротических бляшек Кроме того, нефизиологические концентрации продуктов метаболизма и окислительной деструкции, являясь эндотоксинами, вызывают развитие токсемии При этом эндогенная интоксикация не только может служить следствием нарушения метаболических процессов, но и сама быть причиной развития патологических реакций

Одним из биологически активных агентов, стимулирующих детоксицирующую систему организма и способных снижать степень эндотоксемии, является озон Биологический эффект озона реализуется посредством влияния на клеточные мембраны и заключается в нормализации уровня редокс-потенциала организма (Конторщикова, Перетягин, 2007) В то же время влияние озона на эндогенную интоксикацию при метаболическом синдроме на данный момент не изучено Цель исследования;

Изучение состояния и степени эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом до и после его коррекции низкими терапевтическими дозами озона

Задачи исследования:

- анализ эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме по количеству веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов

- изучение особенностей эндогенной интоксикации, характерных для метаболического синдрома

- исследование зависимости степени эндогенной интоксикации от тяжести заболевания

- оценка уровня редокс-потенциала организма человека в норме и при метаболическом синдроме по уровню продуктов ПОЛ, ОМБ и свободно-радикальной активности плазмы

- измерение активности глутатион-трансферазы и дегоксицирующих свойств альбумина в норме и при метаболическом синдроме

- исследование влияния малых доз озона на эндогенную интоксикацию организма человека

Научная новизна

Эндогенная интоксикация у больных с метаболическим синдромом связана с накоплением в крови веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и имеет свои характерные особенности, которые определяются природой токсинов Показана взаимосвязь окислительного стресса и эндотоксикации при метаболическом синдроме Определен вклад в развитие токсемии организма веществ низкой и средней молекулярной массы, продуктов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, олигопептидов Показана возможность коррекции низкими терапевтическими дозами озона эндоинтоксикации при метаболическом синдроме

Практическая значимость работы

Выявленная взаимосвязь между степенью эндогенной интоксикации и тяжестью развития метаболического синдрома является не только дополнительным диагностическим критерием, но и дает возможность корректировать метаболические процессы с помощью детоксицирующей терапии Терапевтические дозы озона способны оказывать детоксицирующий эффект, не приводя к интенсификации свободно-радикальных реакций Эффекты, оказываемые терапевтически низкими дозами озона, сопоставимы со стандартной (общепринятой, протокольной) терапией, что подтверждает возможность использования озона как основного или дополнительного способа коррекции нарушений, возникающих при метаболическом синдроме Разработан комплекс информативных тестов для определения состояния и особенностей эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме

Положения, выносимые на защиту

1 Метаболический синдром сопровождается накоплением токсических продуктов и развитием эндогенной интоксикации, имеющей свои характерные особенности

2 Эндогенная интоксикация при метаболическом связана с активностью свободно-радикальных процессов в организме

3 Эндогенная интоксикация при метаболическом синдроме сопровождается изменением активности глутатион-трансферазы и снижением связывающей способности альбумина

3 Низкие терапевтические дозы озона снижают степень эндогенной интоксикации организма за счет уровня ВНСММ и активации детоксицирующей системы

Апробация работы

Результаты работы представлены на Международной научно-практической конференции «Образование и здоровье Экономические, медицинские и социальные проблемы» (2006), XII Нижегородской сессии молодых ученых, VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород 19-21 сентября 2007) Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы в ведущих отечественных журналах, рекомендованных ВАК, и 6 статей и тезисов докладов региональных и всероссийских конференций

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа в объеме 164 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения Диссертация иллюстрирована 29 рисунками и 16 таблицами Библиографические указания включают 304 источника литературы (из них 188 отечественных и 116 иностранных)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положено обследование 111 человек с метаболическим синдромом Средний возраст от 50 до 70 лет, 60 мужчин и 51 женщина В исследуемую группу вошли лица с диагнозом артериальная гипертония, атеросклероз и сахарный диабет II типа, которые были объединены по морфо-функциональным (объем талии, повышенное артериальное давление) и биохимическим (уровень триглицеридов (ТГ), ХС-ЛПВП и глюкозы натощак) параметрам в группу метаболический синдром (Intenational Diabetes Federation, 2005) Все обследованные были разделены на две группы

В группу 1 вошли 60 человек с метаболическим синдромом В этой группе коррекция метаболических нарушений осуществлялась малыми дозами озона на базе Нижегородского Медицинского Центра Озонотерапии Курс лечения состоял из 6-8 процедур в зависимости от тяжести заболевания, через день, и включал внутривенное введение озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 300-400 мкг/л

Контрольная группа (группа 2) включала 51 пациента с метаболическим синдромом, проходивших лечение в Клинической городской больнице № 5 В лечении больных этой группы применялся комплекс препаратов, влияющих на уровень

показателей липидного обмена, глюкозы и положительно воздействующих на вазодилатацию

Третью группу (норма) составили практически здоровые люди (11 мужчин и 12 женщин), сопоставимые по возрастному составу группам больных Критерием для включения в эту группу служило отсутствие хронических заболеваний в стадии обострения, ОРВИ и употребление алкоголя не только на момент взятия анализа, но и в течение десяти дней до исследования

Изучение степени эндогенной интоксикации и редокс-состояния организма больных с метаболическим синдромом проводилось до и после курса лечения Подтверждение диагноза и оценка степени нарушения метаболизма проводилось согласно уровню биохимических показателей триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС), ХС-ЛПНП, ХС-ЛПНП, АПТВ, глюкозы Исследовались общеклинические показатели СОЭ, содержание гемоглобина, лейкоцитов

Исследование пролонгированного эффекта озона осуществлялось через 45 и 90 дней после окончания курса лечения Терапия, назначаемая в контрольной группе, является пожизненной, поэтому изучение биохимических показателей через 45 и 90 дней после выписки из стационара не может быть соизмеримо с действием озона на протяжении ограниченного времени лечения В связи с этим данные исследования в контрольной группе не проводились

Оценка степени патологических изменений и осложнений метаболического синдрома осуществлялась по специально разработанной числовой системе, позволяющей оценить вклад различных нозологических форм в совокупную клиническую картину конкретного больного По трех-балльной шкале оценивались степень выраженности заболеваний, входящих в комплекс метаболического синдрома (СД II, гипертонии, атеросклероза, ожирения, сопутствующих заболеваний) Числовая форма диагноза являлась математической суммой балльной оценки, проводимой врачом Эндогенную интоксикацию у больных с метаболическим синдромом определяли по уровню ВНСММ (по М Я.Малаховой, в модификации ТВКопытовой, 2007) При развитии патологии выявлялись закономерные стадии эндогенной интоксикации Первая стадия характеризовалась элиминацией токсинов за счет их переноса и частичной детоксикации эритроцитами Вторая стадия - фаза накопления токсичных продуктов, связана с насыщением эритроцитов и появлением эндотоксинов в плазме В третьей стадии, фазе полного насыщения, наблюдалась максимальная концентрация патологических веществ как в плазме, так и в эритроцитах В четвертой стадии количество токсинов в плазме продолжало нарастать, а в эритроцитах, значительно потерявших транспортный и

детоксикационный потенциал, падает Для исследования характерных особенностей эндотоксемии при метаболическом синдроме нами было проведено исследование ВНСММ у лиц с другими видами патологии у 25 человек с хроническим алкоголизмом и 18 - с ожоговой болезнью Количество олигопептидов в плазме и эритроцитах после осаждения крупномолекулярных белков измеряли по методу Лоури Интегральная оценка состояния организма и степени эндогенной интоксикации осуществлялась методом клиновидной дегидратации биологических жидкостей (Шабалин, Шатохина, 1998) Для оценки редокс- потенциала организма было проведено изучение окислительной модификации белков (Дубинина, 1995), индуцированной хемилюминесценции (Кузьмина, 1883) перекисного окисления липидов (Волчегорский, 1989) Для оценки детоксицирующих возможностей организма определяли общую и эффективную концентрацию альбумина (Ю И Миллер) и активность фермента глутатион-8-трансферазы (Карпищенко, 2002) Числовой анализ эмпирических данных осуществлялся классификационным методом Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Microsoft Exel, Biostat 4 3, Statistica 6 0 и включала, кроме критерия Стьюдента, критерий Кейсла-Ньюмана для проведения множественных сравнений, а также дискриминантный, линейный регрессионный и кусочково-линейный регрессионный анализ

Результаты и их обсуждение

Исследование особенностей различных биохимических показателей крови больных, вошедших в исследуемые группы, проводилось для верификации диагноза в соответствии с современными критериями метаболического синдрома Вместе с лечащим врачом с помощью специально разработанной числовой системы проведена оценка степени развития патологического процесса

Изучение показателей эндогенной интоксикации показало достоверное (р<0,01) увеличение количества ВНСММ как в плазме, так и в эритроцитах больных метаболическим синдромом Уменьшение коэффициента расчета эндогенной интоксикации (КРЭИ), свидетельствующего о накоплении ВНСММ в плазме, является неблагоприятным диагностическим признаком, поскольку указывает на перегрузку детоксицирующих механизмов При оценке токсемии большое значение имеет не только количество ВНСММ, но и стадия эндогенной интоксикации, являющаяся интегральным показателем состояния организма Анализ полученных результатов позволил установить различные стадии интоксикации среди больных метаболическим синдромом (всего 111 человек) В исследуемую группу вошло 27,1% (30 человек -15 мужчин и 15 женщин) с первой стадией интоксикации, 23,43% (26 человека - 16 женщин, 10 мужчин) со второй,

32,44 % (36 человек - 13 женщин и 23 мужчин) с третьей и 17,12% (19 человек - 7 женщин и 12 мужчин) - с четвертой Стадия интоксикации отражает тяжесть патологического процесса (табл 1) Корреляция между стадией эндогенной интоксикации и числовым выражением диагноза составляет 0,725, что свидетельствует о существенном вкладе эндотоксемии в патогенез метаболического синдрома Коэффициент соотношения пулов (Кс п), по нашим данным, в норме составил 0,46+0,04 уел ед , при метаболическом синдроме Кс п достоверно (р<00,5) увеличивался до 0,61 ±0,03 Так как Кс п характеризует соотношение анаболической и катаболической составляющей пула ВНСММ, увеличение Кс п свидетельствует о преобладании анаболических процессов при данной патологии и является одной из особенностей метаболического синдрома

Предложенный нами коэффициент эндогенной нагрузки (КЭН) продемонстрировал различия не только между показателями практически здоровых и больных метаболическим синдромом, но и у больных с разными стадиями эндогенной интоксикации (рис 1)

КЭН=(ВНСММплазмы + ВНСММэритроцитов)»КРЭИ

Таблица 1

Показатели эндогенной интоксикации в норме и при разных стадиях интоксикации

у больных с метаболическим синдромом

стадия Числовое выражение диагноза ВНСММ плазмы ВНСММ эритроцитов КРЭИ

норма 0-2 10,85±0,10 21,41±2,193 0 51+0,07

I стадия 3-4 12,65 + 0,27 25,89 ±0,96 0,49 + 0,02*

II стадия 5-6 16,06 ±0,25 30,50 ±1,56 0,57 + 0,03*

III стадия 6-8 20,04 ± 0,60 28,65+1,23 0,72 + 0 02

IV стадия 9-12 25,56 + 1,39 20,18+2,17 1,47 ±016

Примечание различия между показателями разных стадий достоверны (р<0,05) (критерий Ньюмана-Кейсла), кроме значений, отмеченных * (р>0,05)

Для более углубленного анализа характеристик ВНСММ плазмы и эритроцитов,

кроме традиционно исследуемого диапазона (238-298 нм), рассмотрен спектр ВНСММ в

ближнем УФ-свете (рис 2) Исследование данной области позволило более точно оценить

количество ВНСММ в плазме и эритроцитах и выявить ряд особенностей У практически

здоровых людей обнаруживается в области от 190 до 238 нм один максимум

светопропускания (оптическая плотность), который находится в диапазоне от 194 до 202

нм Для ВНСММ-спектрограммах плазмы и эритроцитов больных метаболическим

синдромом характерно появление дополнительных пиков и смещение основного пика

низковолновой части в более длинноволновой интервал (от 206 до 214 нм) (рис 2) Методом классификационного анализа была создана математическая модель, с помощью которой можно не только определять наличие эндогенной интоксикации (с вероятностью 85,7%), но и выявлять некоторые особенности спектрограмм, характерных для различных патологий (ожоговая травма, хронический алкоголизм) Процедура классификации сводится к построению дискриминантной функции, являющейся линейной комбинацией некоторых параметров

норма I стадия II стадия III стадия IV стадия

Рис 1 Зависимость степени эндогенной интоксикации от коэффициента эндогенной нагрузки

*- достоверные различия по сравнению с нормой (р<0,05)

Таким образом, нами установлено наличие эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме Причем степень токсемии связана с тяжестью патологического процесса Кроме того, эндоинтоксикация при метаболическом синдроме имеет свои особенности, выражающиеся не только в общем увеличении ВНСММ, но и в преобладании анаболического пула по сравнению с нормальными значениями, что указывает на изменение направленности метаболизма при развитии данной патологии

—♦—плазма нм

-в—эритроциты

2 п

—♦—плазма им

д^ —»- - эритроцкгты

Рис 2 ВНСММ-спеткрограммы а - практически здорового человека, б - больного с метаболическим синдромом

Для характеристики пула ВНСММ нами было проведено исследование содержания продуктов ПОЛ (табл 2) в безбелковом супернатанте плазмы и эритроцитов

Табл2

Содержание продуктов перекисного окисления липидов (уел ед М±т) в плазме и эритроцитах и безбелковом супернатанте

Показатель Плазма крови Безбелковый Эритроциты Безбелковый

ПОЛ супернатант супернатант

плазмы эритроцитов

ДК 0,194±0,0бб 0,158±0,017 2,251±0,205 0,864±0,078

ТК 0,108±0,098 0,044±0,009 1,781±0,234 0,783±0,088

ОШ 32,389±5,60 19,374±3,65 337,556±15,678 98,871±10,875

Проведенные исследования показали, что значительная часть (более 30%) продуктов ПОЛ входит в безбелковый супернатант и может, следовательно, определяться в составе ВНСММ, то есть накопление продуктов ПОЛ тесно связано с ВНСММ и эндоинтоксикацией организма

Определение биохимических показателей липидного и углеводного обмена играет особую роль, поскольку именно они являются важными критериями при постановке диагноза Измерение показателей липидного обмена выявило достоверное (р<0,05) увеличение уровня ХС у 78% больных (86 человека) более, чем на 26,35%, и составило 6,57+0,20 ммоль/л при референтном уровне до 5,2 ммоль/л Уровень ТГ оказался значительно повышенным у 53% (59 человека), при этом в исследуемой группе на 48% выше референтного уровня, на 215% выше, чем в группе практически здоровых людей, и составил 2,52±0,15 Кроме того, установлена связь между уровнем ТГ и количеством ВНСММ плазмы (коэффициент корреляции 0,578) Сниженный уровень ЛПВП (0,95±0,03 ммоль/л) установлен у 63 больных (57 %) Увеличение коэффициента атерогенности до 4,54+0,25 (норма 3) наблюдалось у 83% (92 человека) Уровень глюкозы натощак превысил значение 5,6 мМ/л у 56% (62 человек) обследованных и составил в среднем 10,25+0,94 мМ/л

Методами корреляционного анализа выявлен значительный вклад ТГ в КЭН при метаболическом синдроме, который, на наш взгляд, является интегральным и адекватным показателем эндогенной интоксикации организма

Для характеристики степени окислительной деструкции биомолекул при метаболическом синдроме были исследованы процессы окислительной модификации белков (ОМБ) и перекисного окисления липидов Окислительная модификация клеточных структур и, прежде всего, ферментов - один из механизмов их деструкции с последующим обновлением молекулярных компонентов Процессы окислительной модификации белков протекают в норме за счет металлкатализированного окисления ОМБ может идти как по пути агрегации, так и по пути фрагментации белковых молекул Более 90% фрашентированных белков имеют молекулярную массу менее 5000 Да Продукты фрагментации полипептидной цепи входят в состав олигопептидов крови Таким образом, определение количества олигопептидов имеет важное диагностическое значение не только для характеристики пула низкомолекулярных соединений, обладающих токсическими свойствами, но и для ОМБ При метаболическом синдроме содержание олигопептидов в безбелковом супернатанте плазмы и эритроцитов повышалось В норме уровень олигопептидов составил 127,21+3,97 мг/л в супернатанте плазмы и 24,33+2,23 мг/л в супернатанте эритроцитов При МС уровень плазматической фракции

олигопептидов увеличился в среднем на 14,4% и составил 145,51+5,62 мг/л, а эритроцитарной на 37,2 % до 33,37+4,09 мг/л Эритроцитарная фракция олигопептидов, по полученным результатам, связана с накоплением ВНСММ в эритроцитах (коэффициент корреляции 0,573) Поскольку эритроцит - это изолированная система по сравнению с плазмой и в нем сосредоточена часть детоксицирующих ферментов, избыток ВНСММ приводит к истощению восстановительного потенциала (системы глутатиона, восстановленных форм НАД и НАДФ) и усилению процессов окисления Обнаружена зависимость между количеством олигопептидов и величиной одного из конечных продуктов окисления липидов - оснований Шиффа, (коэффициент корреляции 0,653)

Особый интерес представляет изменение окислительной модификации белков при метаболическом синдроме Диагностическое значение имеет как спонтанная ОМБ, которая указывает на количество модифицированных аминокислот, так и металлиндукцированная ОМБ Индуцированная ОМБ позволяет выявить не только изменения аминокислот, входящих с состав полипептидной цепи, но и модификации, связанные с конформацией молекулы и состоянием белкового окружения По результатам проведенных измерений установлено значительное повышение спонтанной ОМБ на всех исследуемых длинах волн, а именно 356 нм, 363 нм, 370 нм, 430 нм, 530нм, однако степень изменений ОМБ при метаболическом синдроме была различна у разных продуктов

Наибольшее увеличение карбонильных производных наблюдается при длинах волн 430 нм и 530 нм На этих длинах волн определяются алифатические кетон-динитрофенилгидразоны основного характера, максимум поглощения которых 430-434 нм и 524-535 нм (Дубинина, 1995) Нами зарегистрировано увеличение карбонильных производных белков при длинах волн 356 нм, 363 нм и 370 нм в среднем в 2,21 раза, а при 430 нм и 530 нм в 3,23 и 3,90 раза, соответственно При оценке уровня индуцированной ОМБ также обнаружено увеличение

Установлена связь между уровнем ОМБ плазмы крови и количеством ХС-ЛПНП (коэффициент корреляции 0,649) Окислительный стресс, развивающийся при тканевой гипоксии, наряду с другими белками плазмы приводит к окислению белковой части ЛПНП Окисленные липопротеины не способны реагировать с рецепторами клеток и циркулируют в кровотоке до тех пор, пока не захватываются макрофагами, как чужеродные соединения (Титов, 2007) Взаимосвязь между уровнем ХС-ЛПНП и ОМБ имеет прогностическое значение, поскольку появление в кровотоке большого количества окисленных липопротеинов, по современным представлениям, является одной из основных причин развития атеросклероза и инсулинорезистентности (Метаболический

синдром, 2007) Показана взаимосвязь первичных продуктов ПОЛ и индуцированного окисления белков Коэффициент корреляции между суммой диеновых и триеновых конъюгатов (ДК+ТК) и уровнем различных продуктов индуцированной ОМБ варьирует в пределах 0,541-0,618

Таким образом, наличие в системе нестабильных метаболитов ПОЛ приводит к активации индуцированного окисления белков, не оказывая существенного влияния на спонтанное окисление

При исследовании одного из субстратов эндоингоксикации - продуктов перекисного окисления липидов, было установлено значительное увеличение как первичных (ДК, ТК), так и конечных продуктов пероксидации (основания Шиффа) в плазме больных МС (табл 3)

Увеличение ДК по сравнению с нормой составило в среднем 22% Уровень триеновых конъюгатов у больных метаболическим синдромом был повышен в среднем на 18% относительно нормы Изучение конечных продуктов пероксидации липидов (ОШ) выявило увеличение данных продуктов в 5 раз

Для характеристики свободно-радикальных процессов в организме больных метаболическим синдромом изучались показатели биохемилюминесценции плазмы крови Наиболее диагностически значимыми параметрами биохемилкминограммы явились показатель I шах, который отражает свободно-радикальную активность плазмы, показатель Э, обратно пропорционален антиоксидантной активности, tg (-2а), косвенно отражающий состояние антиоксидантной защиты Свободно-радикальная активность плазмы крови больных с метаболическим синдромом увеличивалась на 65% по сравнению с нормой При этом пропорционально увеличивалась и величина, обратная антиоксидантной активности пробы на 54% Самое большое изменение характерно для tg(2a) Эта величина, также связанная с антиоксидантной активностью пробы, увеличивалась относительно нормы более, чем в 2 раза

Таблица 3

Показатели перекисного окисления липидов (уел ед М±т) в норме и при метаболическом синдроме

Параметры Норма Метаболический синдром

Диеновые конъюгаты 0,165±0,005 0,200±0,007*

Триеновые конъюгаты 0,090±0,009 0,106±0,005*

Основания Шиффа 6,362±0,971 32,628±2,69*

Примечание * - различие между показателями нормы и метаболического синдрома достоверны (р<0,05)

Комплексная оценка эндогенной интоксикации больных метаболическим синдромом проведена методом клиновидной дегидратации плазмы крови Для плазмы здорового человека характерна определенная структура высохшей капли, определяемая конформацией белков плазмы крови (рис 4-а) На структуру высохшей капли оказывают влияние различные факторы, изменяющие состояние нормальных белковых структур плазмы В исследуемых нами образцах плазмы практически здоровых людей количество выявляемых особенностей не превышало двух (по десятибалльной шкале) При первой степени интоксикации количество особенностей было невелико, но достоверно (р<0,05) выше, чем в плазме практически здоровых людей, и равнялось 3,45±0,69 При второй степени количество особенностей возрастало до 5,73±0,61 При третьей степени интоксикации общее количество особенностей увеличивалось до 7,33±0,58 При четвертой стадии интоксикации общее количество особенностей было максимальным (более 8 по десятибалльной шкале), причем появлялись особенности типа морщин, линий Валнера и языков Арнольда Показана взаимосвязь между общим количеством особенностей высохшей капли плазмы крови и степенью эндогенной интоксикации (коэффициент корреляции 0,864) Наибольшая связь между степенью ЭИ и количеством особенностей обнаружена в краевой зоне высохшей капли (коэффициент корретяции 0,640)

Для больных с наиболее выраженными нарушениями липидного обмена характерно появление в картине высохшей плазмы крови особенностей в виде рыбьей чешуи в промежуточной зоне (рис 4-6) С помощью дискриминантного анализа обнаружена зависимость появления трещин типа «рыбья чешуя» от концентрации ТГ, общего холестерина (с вероятностью 94,44% подтверждается наличие трещин типа «рыбья чешуя» и с вероятностью 50,00% их отсутствие)

Особенности в виде черной сети в центральной зоне высохшей капли плазмы крови возникают при сильно выраженной деструкции тканевых и клеточных структур организма (рис4-в), характерных для нозологических форм МС с развитием СД II и инфаркта миокарда

Помимо этого, дискриминантный анализ показал связь между наличием закруглённых трещин и величинами СОЭ и лейкоцитов (с вероятностью 77,78% подтверждается наличие закруглённых трещин и с вероятностью 83,33% их отсутствие) (рис 4-г) Закругленные трещины, на наш взгляд, являются продуктами окислительной деструкции белков плазмы крови, в частности, ало-протеинов, окисление которых является индуктивным процессом развитая атеросклероза (Титов, 2007, Zhou, Hansson, 2004) Поскольку окисленные апо-протеины являются флогогенами, они индуцируют

иммунологические реакции и, соответственно, могут приводить к лейкоцитозу и повышению СОЭ. Окисление других белков организма при развитии окислительного стресса, характерного для метаболического синдрома, также могут быть причиной появления закругленных трещин.

Рис.4 Картина высохшей капли плазмы крови (а - капля плазмы крови здорового человека, б - капля плазмы крови больного метаболическим синдромом с характерной особенностью и виде трещин «рыбья чешуя», в - капля плазмы крови больного метаболическим синдромом с характерной особенностью в виде трещин обрывки «черной сети» в центральной зоне, г - капля плазмы крови больного метаболическим синдромом с характерной особенностью в виде закругленных трещин)

Во всех случаях при выявлении патологических особенностей в высохшей капле плазмы крови имело место усиление свободно-радикальных процессов. Методом кусочно-линейной регрессии была выявлена достоверная связь между появлением общего количества особенностей, количеством особенностей в краевой, промежуточной и центральной зонах и уровнем свободно-радикальной активности плазмы крови (коэффициент детерминации 11=0,896). Кроме того, обнаружена зависимость между общим числом патологических особенностей высохшей капли сыворотки крови и

степенью эндогенной интоксикации (коэффициент корреляции 0,864) Различные токсические агенты вызывают изменение конформации и межмолекулярного взаимодействия белковых молекул плазмы крови, что, в свою очередь, отражается на форме особенностей

Таким образом, развитие эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме связано с накоплением ВНСММ и продуктов окислительной деструкции белков и липидов (рис 5) Методом регрессионного анализа доказан вклад в ВНСММ плазмы триглицеридов Показано, что более 30% продуктов ПОЛ входят в состав плазматической и эритроцитарной фракции ВНСММ, установлена связь между суммарным количеством первичных продуктов ПОЛ и индуцированной окислительной модификацией белков, продукты фрагментации окислительно-модифицированных белков (олигопептиды) также входят в пул ВНСММ Отсюда, эндогенная интоксикация при метаболическом синдроме, взаимосвязана с окислительным стрессом, развивающимся в организме при патологии

Рис 5 Схема развития токсемии при метаболическом синдроме Для оценки детоксицирующей функции организма было проведено изучение активности и связывающей способности альбумина Уровни общей концентрации альбумина (ОКА) в крови практически здоровых людей и больных МС достоверно различались Эффективная концентрация альбумина (ЭКА) у больных с МС в среднем на 18,5% была ниже, чем у практически здоровых лиц По нашим данным, резерв связывающей способности альбумина (РСА) у практически здоровых людей равен 96,10±1,08% У больных с метаболическим синдромом РСА был достоверно ниже (р<0,05)

и составил 83,09±1,19 В результате информативные критерии детоксицирующей функции альбумина свидетельствуют об уменьшении эффективной концентрации альбумина и резервной связывающей способности альбумина в плазме крови при развитии метаболического синдрома Однако, методами корреляционного анализа не установлено наличия прямой связи между снижением значений ЭКА и РСА и количеством ВНСММ, что, на наш взгляд, свидетельствует о преобладании гидрофобных токсинов в пуле ВНСММ, характерном для метаболического синдрома, поскольку альбумин транспортирует гидрофильные токсические продукты

Глутатион-Б-транфераза (ГТФ) является ферментом второй фазы биотрансформации экзогенных и эндогенных токсинов Нейтрализация токсических веществ происходит путем их восстановления ГТФ способна присоединять к субстрату молекулы восстановленного глутатиона или осуществлять нуклеофильное замещение гидрофобных групп Конъюгация с глутатионом токсичных продуктов перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков способствует их выведению из организма При исследовании активности ГТФ в эритроцитах и плазме больных метаболическим синдромом обнаружено увеличение активности фермента на 89% (до 14,42±0,76 моль/л мин при норме 7,63±1,29 моль/л мин) Активность эритроцитарной фракции фермента также увеличивалась при МС на 44% (от 124,40±11,55 моль/л мин в эритроцитах практически здоровых людей и до 178,57±9,92 моль/л мин в эритроцитах больных метаболическим синдромом) Кроме того, обнаружены достоверные различия в уровне активности эритроцитарной фракции фермента при разных стадиях ЭИ

При исследовании различных способов коррекции метаболических нарушений в группе 1 (лечение озоном) отмечено достоверное (р<0,05) уменьшение количества ВНСММ крови у 88% больных У 12% больных после лечения не было зарегистрировано достоверного изменения количества ВНСММ ни в плазме ни в эритроцитах Количество ВНСММ в плазме крови уменьшилось на 18% и в эритроцитах на 15% относительно исходного уровня У 8 пациентов (12 %) после лечения уровень ВНСММ не отличался от уровня практически здоровых людей У больных группы 2 (стандартное лечение) количество ВНСММ, напротив, превышало исходные показатели в среднем на 6%, как в плазме, так и эритроцитах Уровень КЭН в разных исследуемых группах представлен на рис 6

Однонаправленные эффекты у больных первой и второй группы обнаруживаются только при тяжелой степени эндотоксемии Детоксицирующий эффект при коррекции

метаболических нарушений озоном обнаружен у 88% больных, а при стандартной схеме лечения всего у 30%.

Таким образом, низкие терапевтические дозы озона уменьшали все показатели ЭИ и тем самым снижали токсический стресс организма при метаболическом синдроме. Детоксицирующий эффект озона выражается в оптимизации микросомальной системы гепатоцитов. В гепатоцитах происходит накопление цитохрома Р-450, увеличивается число гранул гликогена, усиливается выработка АТФ (Конторщикова, Перетягин, 2007).

норма до лечения после до лечения после лечения ! лечения

1-ая группа

2-ая группа

Рис.6 Изменение коэффициента эндогенной нагрузки у больных разных групп до и после лечения.

*- достоверные отличия в сравнении с уровнем до лечения (р<0,05)

Пролонгированный эффект озонотерапии был изучен через 45-50 дней и через 8595 дней после окончания курса у 17 больных с метаболическим синдромом (рис. 7). Из представленных данных, очевидно, что через 45 дней после окончания курса озонотерапии у больных снижалось количество ВНСММ эритроцитов, но увеличивалось в плазме. Через 90 дней после окончания курса количество ВНСММ в плазме и эритроцитах сравнимо с уровнем ВНСММ до лечения. В то же время изменялся качественный состав пула ВНСММ. Соотношение анаболической и катаболической составляющих плазматического пула ВНСММ достоверно (р<0,05) изменялось. Кс.п., характеризующий это соотношение, незначительно изменялся до и после озонотерапии в целом по группе 1 и у больных, наблюдавшихся в разные сроки после окончания лечения. Через 45 дней после окончания курса также не было зарегистрировано достоверного изменения в значении Кс.п.. Через 90 дней после окончания лечения Кс.п. достоверно отличался от

предыдущих значений. Через 90 дней, когда уровень ВНСММ в плазме и эритроцитах становился равньм уровню до лечения, Кс.п. снижался, но не достигал нормы (нормальные значения 0,460±0,041).

до лечения после через 45 дней через 90 дней лечения после после

лечения лечения

еэВНСММплазмы а ВНСММ эритроцитов

Рис.7 Количество ВНСММ плазмы и эритроцитов в группе больных метаболическим синдромом в разные сроки после озонотерапии.

*- достоверные отличия в сравнении с уровнем до лечения (р<0,05)

Методом клиновидной дегидратации биологических жидкостей обнаружено уменьшение общего количества особенностей у 78% больных группы 1 после лечения низкими терапевтическими дозами озона. Снижение количества особенностей обнаружено как в краевой, так и в центральной зоне. В контрольной группе у 54% больных обнаружено увеличение количества особенностей капли плазмы крови, либо появления новых, не характерных для изначального состояния, особенностей (в основном, закругленных трещин).

Нами отмечено изменение показателей липидного и углеводного обмена у больных разных групп (табл. 4). Таким образом, использование стандартной терапии и малых доз озона для коррекции метаболических нарушений приводит к снижению показателей липидного и углеводного обмена. Исключение составляют уровени ХС-ЛПВП, которые не изменяются в обеих группах. Снижение биохимических показателей более выражено в контрольной группе.

Исследование редокс-потенциала организма показало изменение показателей окислительного метаболизма в обеих группах. У 57% больных группы 1 после лечения малыми дозами озона обнаружено уменьшение продуктов спонтанной ОМБ (рис.8) и

незначительное снижение индуцированного окисления. У 43% показатели ОМБ не изменялись или незначительно увеличивались.

Таблица 4

Изменение биохимических показателей в разных группах больных

показатель Группа 1 Группа 2

Триглицериды (Ммоль/л) Снижение на 35% (р<0,05) Снижение на 40% (р<0,05)

Общий холестерин (Ммоль/л) Тенденция к снижению (5%) Снижение на 12% (р<0,05)

ХС-ЛПВН (Ммоль/л) Достоверных изменений не обнаружено Достоверных изменений не обнаружено

Глюкоза натощак (Ммоль/л) Снижение на 9% (р<0,05) Снижение на 21% (р<0,05)

356 нм 363 нм 370 нм 430 нм 530 нм

Внорма ■ до лечения □ после лечения

Рис.8 Количество продуктов спонтанной окислительной модификации белков в норме до и после лечения в группе 1.

*- достоверные отличия в сравнении с нормой (р<0,05)

**- достоверные отличия в сравнении с показателями до лечения и нормой (р<0,05) Кроме того, у 72% больных обнаружено снижение количества олигопептидов более, чем на 20% относительно изначального уровня.

В контрольной группе не было выявлено однонаправленности изменений показателей ОМБ у 44% обнаружено значительное снижение количества продуктов ОМБ, а у 66% повышение более, чем на 50% относительно изначального уровня

Исследование ПОЛ показало изменение у больных обеих групп как в сторону уменьшения, так и в сторону увеличения Полученные результаты представлены в табл 5

Для характеристики процесса перекисного окисления липидов предложен коэффициент липопероксидации (Кпол), который рассчитывается по формуле Кпол = (ТК+ДК)ОШ

Введение этого коэффициента позволило дать интегральную оценку изменению количества продуктов ПОЛ в организме при коррекции метаболических нарушений Полученные данные свидетельствовали о снижении интегрального показателя ПОЛ (Кпол) в среднем по группе 1 на 12% При этом у 59% больных 1 группы Кпол снизился на 42% В контрольной группе снижение составило в среднем 10%

Таблица 5

Изменение показателей перекисного окисления липидов в исследуемых группах больных метаболическим синдромом

Показатели ПОЛ Группы больных Количество больных, у которых наблюдаются изменения в показателях после лечения (%)

Уменьшение количества нет достоверных изменений Увеличение количества

Диеновые коньюгаты Группа 1 45% 10% 45%

Группа 2 48% 13% 39%

Триеновые коньюгаты Группа 1 27% 21% 52%

Группа 2 48% 13% 39%

Основания Шиффа Группа 1 45% 10% 45%

Группа 2 35% 4% 61%

Для характеристики редокс-потенциала введен показатель X, характеризующий

процессы окислительной деструкции биомолекул плазмы, антиоксидантную активность

плазмы и свободно-радикальную активность плазмы В качестве интегрального

показателя окислительной деструкции выбрана величина индуцированной окислительной

модификации белков плазмы крови, поскольку методом корреляционного анализа была

доказана прямая связь между первичными продуктами ПОЛ и индуцированной ОМБ, а

конечные продукты ПОЛ (основания Шиффа) являются соединениями окисленных

липидов с белками Спонтанная окислительная модификация является частью

индуцированной Исходя из вышесказанного, показатель X рассчитывается по формуле

X = (ИНД.ОМБ X 1шах) / в

Нами было показано снижение показателя X у 67% больных первой группы, во второй группе достоверное снижение наблюдалось у 33% больных (табл 6) Из таблицы видно, что снижение X, наблюдаемые в обеих группах, сопоставимо и составило 21% и 23%, соответственно Однако снижение этого показателя в группе 1 встречается в два раза чаще, чем в группе 2

Таблица 6

Изменение показателя X в разных группах обследованных (М±т)

Значение X до лечения Значение X после лечения

Группа 1 (67%) 109,77± 12,65 86,62±11,21 р<0,01

Группа 2 (33%) 98,78±14,87 76,06±12,09 р<0,05

норма 59,49±6,19 р<0,01, р<0,01

Таким образом, можно предположить, что применение малых доз озона снижает окислительный стресс у 67% больных метаболическим синдромом

Изменение свободно-радикальных характеристик плазмы крови больных метаболическим синдромом после лечения в разных группах не имело качественных различий и проявлялось в разнонаправленности эффектов у отдельных лиц

Изучение состояния глутатионтрансферазы показало снижение активности у 76% обследованных в 1 группе на 14% (р<0,05), у 15% наблюдается увеличение активности плазматической фракции ГТФ в пределах нормы, у 9% увеличение составило 37% В контрольной группе достоверное снижение (р<0,05) обнаружено у 33% пациентов Снижение активности плазматической фракции фермента составило в среднем 24% от изначального уровня Увеличение активности фермента у 67% контрольной группы более, чем на 58% процентов, на наш взгляд, связано с накоплением продуктов метаболизма лекарственных средств и продуктов ПОЛ и ОМБ Необходимо отметить, что исследования активности ГТФ в плазме и эритроцитах через 45 и 90 дней после окончания лечения не носят однонаправленного характера, что, на наш взгляд, зависит от уровня ВНСММ, олигопептидов и продуктов окислительной деструкции белков и липидов, соотношение которых сильно варьирует у отдельных больных через 45 и 90 дней после окончания курса озонотерапии

Исследование информативных параметров детоксицирующей способности альбумина показало увеличение резерва связывающей способности альбумина в группе 1 88,01±1,43 при норме 96,10±1,08 При этом необходимо отметить, что в группе 1 у

больных, у которых не наблюдалось значительного увеличения РСА, имело место увеличение общей концентрации альбумина в среднем на 8% (р<0,05) Это свидетельствовало о том, что малые дозы озона оказывают системное воздействие и на белоксинтезирующую функцию печени Анализ детоксицирующих свойств альбумина через 45 дней после лечения продемонстрировал сохранение всех исследованных параметров на уровне показателей после окончания курса Эффект озона через 90 дней после окончания лечения проявлялся в высокой ЭКА, которая сохраняется на уровне после лечения, при этом ОКА увеличивался на 13,5% относительно уровня после лечения, за счет этого уменьшался РСА Таким образом, малые дозы озона способны оказывать длительный эффект (более 90 дней) на детоксицируюгцие свойства альбумина

При исследовании показателей контрольной группы достоверные различия в информативных показателях альбумина до и после лечения не обнаружены

Полученные нами результаты позволили выявить особенности эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме Изучение взаимосвязи между степенью эндотоксемии и различными биохимическими показателями позволило установить вклад триглицеридов в формирование токсемии Кроме того, показано взаимное влияние показателей окислительного стресса и эндотоксемии у больных метаболическим синдромом Наши результаты подтверждают литературные данные (Метаболический синдром, 2007) о преобладающей роли триглицеридов в формировании метаболического синдрома Анализ биохимических показателей позволил утверждать, что озон оказывает соизмеримый со стандартной терапией эффект снижения уровня триглицеридов, при этом изучение редокс-потенциала организма свидетельствует, что применяемые дозы озона не способствуют активации свободно-радикальных процессов Следовательно, применение малых доз озона адекватно стандартной терапии, однако озонотерапия обладает более выраженным детоксицирующим эффектом Исходя из всего вышесказанного, можно заключить, что озонотерапия может быть как основным, так и дополнительным методом коррекции метаболического синдрома

выводы

1 Развитие метаболического синдрома связано с накоплением в крови большого количества промежуточных и конечных продуктов метаболизма, что приводит к формированию эндогенной интоксикации организма. Выявлено, что уровень токсемии при метаболическом синдроме зависит от содержания веществ низкой и средней молекулярной массы, продуктов окислительной деструкции белков и липидов, при этом эндогенная интоксикации коррелирует с тяжестью развития метаболического синдрома

2 Эндогенная интоксикация организма при метаболическом синдроме имеет особенности, проявляющиеся в специфической форме ВНСММ-спектрограмм, появлением дополнительных пиков и плато в низковолновой части спектра

3 Метаболический синдром характеризуется усилением свободно-радикальных процессов, активацией окислительной деструкции белков (белее, чем в 2 раза) и липидов (более, чем в 5 раз), снижением антиоксидантной активности плазмы крови больных

4 Метаболический синдром связан с увеличением активности глутатион-трансферазы за счет накопления в крови больных большого числа различных токсинов Токсемия приводит к уменьшению связывающей способности альбумина, при сохранении его общего количества

6 Уменьшение ВНСММ в крови больных при коррекции метаболических нарушений низкими терапевтическими дозами озона прямо пропорционально изменению редокс-потенциала организма

7 Терапевтические низкие дозы озона оказывают соозмеримое со стандартной терапией влияние на уровень показателей липидного обмена, при этом обладая более выраженным детоксицирующим эффектом

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ведунова М В Ферментативный гомеостаз крови человека как проявление нормы реакции, здоровья и медицинских аспектов качества жизни / Ведунова М В., Добротина НА // Сборник статей Международной научно-практической конференции «Образование и здоровье Экономические, медицинские и социальные проблемы - 2006 С 24-26

2 Лобурев А С Модифицированный метод подсчета количества веществ низкой и средней молекулярной массы биологических субстратов / Лобурев А С, Ведунова М.В., Щелчкова НА// Сборник научных работ Естествознание и гуманизм Томск 2006 Т 3, №4 С -27-28

3 Ведунова М В Состояние эндогенной интоксикации у больных метаболическим синдромом при озонотерапии / Ведунова М.В, Королева Е Ф., Конторщикова К Н // Казанский медицинский журнал, 2007 Т 88, № 4 С 125-126

4 Масленников О В Озоно-терапия при заболеваниях, ассоциированных с атеросклерозом / Масленников О В , Ведунова М.В., Грибкова И А, Радаева М В // Казанский медицинский журнал, 2007 Т88,№4С 128-129

5 Масленников О В Озонотерапия в лечении и профилактике осложнений сахарного диабета/ Масленников О В, Ведунова М.В., Грибкова И А, Радаева М В // Казанский медицинский журнал, 2007 Т88,№4С 140-143

6 Ведунова М В Влияние малых доз озна на уровень эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом / Ведунова М.В. // XII Нижегородская сессия молодых ученых Естественнонаучные дисциплины, Нижний Новгород 16-21 апреля 2007 С-10-11

7 Заявка на изобретение № 2007139372 от 25 10 2007 г "Способ диагностики эндогенной интоксикации организма, способ определения степени тяжести эндогенной интоксикации организма и способ определения этиологии эндогенной интоксикации организма" авторов Обуховой JIМ, Ведуновой МВ., Конторщиковой К Н

8 Обухова Л М Морфофизиологический анализ плазмы крови при эндогенной интоксикации / Обухова Л М, Ведунова М.В., Конторщикова КН, Добротина Н А// Вестник Нижегородского университета им Н И Лобачевского, сер Биология - 2007 №6 С 104-108

9 Конторщикова К Н Оценка эффективности использования озоновых технологий у больных метаболическим синдромом / Конторщикова К Н, Ведунова М В, Радаева М В , Окрут И Е // Харювська хфурпчка школа Матер1али V Всеукрашсько1 науково-пракгично1 конференцц з м1жнародною участю «сучасш аспекта застосування озону в медицши й побуп», 2007 №3 Т 26, С-26

10 Ведунова М В Краткий очерк развития биохимии глава в учебном пособии «Белки»/ Ежова Г П, Бабаев А А, Добротина Н А., Новиков В В , - Издательство Нижегородского университета, - 2008 - 76 с

Подписано к печати 18.03 08 Формат 60x84'/!« Бумага писчая Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Уел печ л 1 Тираж 100 экз Заказ 48

Полиграфический участок НГМА 603005, Н Новгород, ул Алексеевская, 1

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Ведунова, Мария Валерьевна

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1 Эндогенная интоксикация.

1.1.1 Современные представления об эндогенной интоксикации организма.

1.1.2 Окислительный стресс - одна из причин развития эндогенной интоксикации.

1.1.2.1 окислительная модификация белков.

1.1.2.2 перекисное окисление липидов.

1.1.3 Детоксицирующие системы организма.

1.2 Современные представления о метаболическом синдроме.

1.3 Биологические свойства озона.

2. Материалы и методы.

3. Результаты и их обсуждение.

3.1 Характеристика больных с метаболическим синдромом.

3.2 Изучение особенностей эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом.

3.2.1 Определение уровня эндоинтоксикации по количеству веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в норме и при метаболическом синдроме.

3.2.2 Числовая обработка и определение характерных особенностей ВНСММ- спектрограмм биологических субстратов при метаболическом синдроме.

3.2.3. Оценка вклада ПОЛ в пул веществ низкой и средней молекулярной массы.

3.2.4 Влияние показателей липидного и углеводного обмена на уровень эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме.

3.2.5 Уровень окислительной модификации белков и олигопептидов при метаболическом синдроме.

3.2.6 Перекисное окисление липидов при метаболическом синдроме.

3.2.7 Комплексная оценка эндогенной интоксикации методом клиновидной дегидратации плазмы крови больных с метаболическим синдромом.

3.2.8 Изучение эффективной и общей концентрации альбумина в крови больных с МС.

3.2.9 Свободно-радикальные и антиоксидантные характеристики плазмы больных с метаболическим синдромом.

3.2.10 Изучение активности глутатион-8-трансферазы при метаболическом синдроме.

3.3 Влияние малых доз озона на коррекцию метаболических нарушений.

3.3.1. Характеристика группы больных, проводивших коррекцию метаболических нарушений малыми дозами озона и группы сравнения, проходивших лечение по стандартной схеме.

3.3.2 Влияние малых доз озона на уровень ВНСММ у больных с метаболическим синдромом.

3.3.3. Изучение показателей липидного и углеводного обмена при коррекции метаболических нарушений.

3.3.4 Изменение редокс-потенциала организма при коррекции метаболических нарушений малыми дозами озона.

3.3.5 Влияние низких терапевтических доз озона на детоксицирующие системы организма.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Состояние эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме и его коррекции низкими дозами озона"

В комплекс метаболического синдрома включают различные заболевания (висцеральное ожирение, некоторые формы атеросклероза, артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа (СД И) и другие), характеризующиеся общими патофизиологическими изменениями. В: начале этого века метаболический синдром стал одной из самых изучаемых патологий, при этом многие биохимические процессы, связанные с развитием и степенью выраженности нарушений обмена при метаболическом синдроме, изучены недостаточно.

Данные литературы (Метаболический синдром, 2007, Wang, 2006) свидетельствуют о том, что развитие метаболического ' синдрома сопровождается накоплением продуктов липидного обмена и кислородного голодания тканей. В то же время, роль этих соединений, которые в больших концентрациях обладают токсическими свойствами, в патогенезе метаболического синдрома остается невыясненной. В связи с этим, представляется актуальным исследование эндоинтоксикации организма больных с метаболическим синдромом, ее роли в развитии патологии и проявлении осложнений.

Гомеостаз, необходимый для нормального функционирования организма, обеспечивается работой различных компенсаторных механизмов, к которым относятся детоксицирующая и антиоксидантная системы, при этом антиоксидантная система является частью детоксицирующей системы организма, поскольку продукты окислительной деструкции биомолекул оказывают значительный токсический эффект на организм. Длительная циркуляция в кровотоке избыточного количества ЛПНП приводит к конформационным изменениям лигандных структур апо-протеинов и активации иммунологических реакций, приводящих к формированию атеросклеротических бляшек. Кроме того, нефизиологические концентрации продуктов метаболизма и окислительной деструкции, являясь эндотоксинами, вызывают развитие токсемии. При этом эндогенная интоксикация не только может служить следствием нарушения метаболических процессов, но и сама быть причиной развития патологических реакций.

Одним из биологически активных агентов, стимулирующих детоксицирующую систему организма и способных снижать степень эндотоксемии, является озон. Биологический эффект озона реализуется посредством влияния на клеточные мембраны и заключается в нормализации уровня редокс-потенциала организма (Конторщикова, Перетягин, 2006). В то же время влияние озона на эндогенную интоксикацию при метаболическом синдроме на данный момент не изучено.

Цель исследования:

Изучение состояния и степени эндогенной интоксикации у больных с метаболическим синдромом до и после его коррекции низкими терапевтическими дозами озона.

Задачи исследования:

- изучение особенностей эндогенной интоксикации, характерных для метаболического синдрома

- исследование зависимости степени эндогенной интоксикации от тяжести заболевания

- оценка уровня редокс-потенциала организма человека в норме и при метаболическом синдроме по уровню продуктов ПОЛ, ОМБ и свободно-радикальной активности плазмы.

- измерение активности глутатион- трансферазы и детоксицирующих свойств альбумина в норме и при метаболическом синдроме

- исследование влияния малых доз озона на эндогенную интоксикацию организма человека.

Научная новизна

Эндогенная интоксикация у больных с метаболическим синдромом связана с накоплением в крови веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и имеет свои характерные особенности, которые определяются природой токсинов. Показана взаимосвязь окислительного стресса и эндотоксикации при метаболическом синдроме. Определен вклад в развитие токсемии организма веществ низкой и средней молекулярной массы,, продуктов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, олигопептидов. Показана возможность коррекции низкими терапевтическими дозами озона эндоинтоксикации при метаболическом синдроме.

Практическая значимость работы

Выявленная взаимосвязь между степенью эндогенной интоксикации и тяжестью развития метаболического синдрома является не только дополнительным диагностическим критерием, но и дает возможность корректировать метаболические процессы с помощью детоксицирующей терапии. Терапевтические дозы озона способны оказывать детоксицирующий эффект, не приводя к интенсификации свободно-радикальных реакций. Эффекты, оказываемые терапевтически низкими дозами озона, сопоставимы со стандартной (общепринятой, протокольной) терапией, что подтверждает возможность использования озона как основного или дополнительного способа коррекции нарушений, возникающих при метаболическом синдроме. Разработан комплекс информативных тестов для определения состояния и особенностей эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме.

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболический синдром сопровождается накоплением токсических продуктов и развитием эндогенной интоксикации, имеющей свои характерные особенности.

2. Эндогенная интоксикация при метаболическом синдроме связана с активностью свободно-радикальных процессов в организме.

3. Эндогенная интоксикация при метаболическом синдроме сопровождается изменением активности глутатион-трансферазы и снижением связывающей способности альбумина.

4. Низкие терапевтические дозы озона снижают степень эндогенной интоксикации организма за счет уровня ВНСММ и активации детоксицирующей системы.

Апробация работы

Результаты работы представлены на Международной научно-практической конференции «Образование и здоровье. Экономические, медицинские и социальные проблемы» (2006), XII Нижегородской сессии молодых ученых, VII Всероссийской научно-практической конференции с-международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород 19-21 сентября 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы в ведущих отечественных журналах, рекомендованных ВАК, и 6 статей и тезисов докладов региональных и всероссийских конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа в объеме 164 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация иллюстрирована 29 рисунками и 16

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Ведунова, Мария Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Развитие метаболического синдрома связано с накоплением в крови большого количества промежуточных и конечных продуктов метаболизма, что приводит к формированию эндогенной интоксикации организма. Выявлено, что уровень токсемии при метаболическом синдроме зависит от содержания веществ низкой и средней молекулярной массы, продуктов окислительной деструкции белков и липидов, при этом эндогенная интоксикации коррелирует с тяжестью развития метаболического синдрома.

2. Эндогенная интоксикация организма при метаболическом синдроме имеет особенности, проявляющиеся в специфической форме ВНСММ-спектрограмм, появлением дополнительных пиков и плато в низковолновой части спектра.

3. Метаболический синдром характеризуется усилением свободно-радикальных процессов; активацией окислительной деструкции белков (белее, чем в 2 раза) и липидов. (более, чем в 5 раз), снижением антиоксидантной активности плазмы крови больных.

4. Метаболический синдром связан с увеличением активности глутатион-трансферазы за счет накопления в крови больных большого числа различных токсинов. Токсемия приводит к уменьшению связывающей способности альбумина, при сохранении его общего количества.

6. Уменьшение ВНСММ в крови больных при коррекции метаболических нарушений низкими терапевтическими дозами озона прямо пропорционально изменению редокс-потенциала организма.

7. Терапевтические низкие дозы озона оказывают соозмеримое со стандартной терапией влияние на уровень показателей липидного обмена, при этом обладая более выраженным детоксицирующим эффектом.

Заключение

Нарушения липидного обмена являются причиной развития полинозологического заболевания - метаболического синдрома. Понимание метаболического синдрома как единой патологии позволяет исследовать патофизиологические причины, предсказывать развитие отдельных нозологических форм и дает возможность снижения риска неблагоприятных исходов. Метаболический синдром характеризуется серьезным нарушением гомеостатических реакций организма. Данные нарушения ведут к появлению в организме большого количества продуктов аномального обмена. Кроме того, возникающая в следствии развития патологии гипоксия индуцирует свободно-радикальные реакции, которые не только неблагоприятно влияют на биохимические реакции, но и ослабляют детоксицирующую систему организма. Таким образом, исследование эндогенной интоксикации и окислительного стресса, как одного из процессов токсемии, при метаболическом синдроме имеет важное значение для формирования представлений о механизмах каскадного развития патологии. Полученные нами результаты позволили выявить особенности эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме. Изучение взаимосвязи между степенью эндотоксемии и различными биохимическими показателями выявили роль триглицеридов в формировании токсемии. Кроме того, нами было показано взаимное влияние показателей окислительного стресса и эндотоксемии организма больных метаболическим синдромом. Полученные результаты подтверждают литературные данные (Метаболический синдром, 2007) о преобладающей роли триглицеридов в формировании метаболического синдрома. Анализ биохимических показателей позволил утверждать, что озон оказывает соизмеримый со стандартной терапией эффект снижения уровней показателей липидного обмена, при этом изучение редокс-потенциала организма свидетельствует, что применяемые дозы озона не вызывают активацию свободно-радикальных процессов. Следовательно, применение малых доз озона адекватно стандартной терапии. В то же время озонотерапия обладает более выраженным детоксицирующим эффектом.

Исходя из всего выше сказанного, озонотерапия может быть рекамендована в качестве как основного, так и дополнительного метода коррекции метаболического синдрома.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Ведунова, Мария Валерьевна, Нижний Новгород

1. Авдеева, М.Г., Шубин М.Г. Патогенетические механизмы синдрома системного воспалительного ответа // Клиническая лабораторная диагностика 2003 - №6.- С. 3-10.

2. Азизова O.A., Пирязев А.П., Москвина С.Н., Асейчев A.B. Метод определения белков сыворотки и плазмы крови // Биомедицинская химия. -2007. Т. 53, №2. - С. 99-106.

3. Алексеева-JI.А., Бессонова Т.В., Тихомирова О.В., Вильниц A.A. Ныркова О.И. Лабораторная оценка тяжести интоксикационного синдрома при бактериальных инфекциях у детей. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №6. - С. 35-40.

4. Алмазов Г.В., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: Изд-во СПбГМУ,- 1999.-208 с.

5. Алмазов. В.А., Конторщикова К.Н., Гуревич B.C. Перикисное окисление липидов и газовый состав крови при озонотерапии в постреанимационном периоде // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991.- №5. - С. 486-488.

6. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. М.: ГЭОТАР, 1998. - 440 с.

7. Андреев А.Ю., Кушнарева Ю.Е., Старков A.A. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях // Биохимия. 2005. - Т.70, № 2. -С. 246-264.

8. Аркамов В. А., Межирова И.М., Ткачук 3. А. Патофизиологические аспекты эндогенной интоксикации при кишечной инфекции//Анестезиология и реаниматология. 1990. - №5. - С. 28-32.

9. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма // Методические рекомендаии. СПб: ИКФ «Фолиант», 2000. - 104 с.

10. Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. №6. - С. 11-13.

11. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. М., «Мир», 1982. 488 с.

12. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисного окисления липидов // Успехи современной биологии. 1991.-Т.111, №6. - С. 923-931.

13. Барабой В.А., Брехман И.И., Голоткин В. Г.,Кудряшов< Ю.Б., Перекисное окисление и стресс.// Санкт-Петербург. Наука. 1992. - 292 с.

14. Барсель В. А., Щедрина И. С., Вахляев В. Д. и др., Состояние системы перекисного окисления* липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998. - №5. - С. 18-20.

15. Белова Л.А., Оглобина О.Г., Белов A.A., Кухарчук В.В. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов // Вопросы медицинской химии. 2000. -Том 45, №1. - С. 8-2L ' ,

16. Белова Л.Mi, Конторщикова К.Н., Потехина Ю.П. Изменение некоторых параметров человеческого альбумина под действием, озонированного или оксигенированного раствора // Нижегородский медицинский журнал (Приложение «Озонотерапия»). 2003. - С. 45-46.

17. Беляков, H.A. Эндогенные интоксикации и лимфатическая система / H.A. Беляков // Эфферентная терапия 1998. - №2. - С. 10 - 17.

18. Беляков H.A., Чубриева С.Ю. Метаболический синдром // Ожирение / Под ред. Н.А.Беляков, В.И.Мазурова. СПб. 2003. - С 96-119:

19. Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В:, Метаболический, синдром у женщин (патофизиология и клиника) СПб. -2005. 217 с.

20. Бенина Н;Ф., Чеганова М.И. Активность окислительно-восстановительных ферментов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями //Клиническая медицина. 1989. - №1. - С.17-22.

21. Биолюминесцентный метод оценки степени тяжести состояния больных с выраженной эндогенной интоксикацией организма / Кратасюк

22. В.А., Воеводина Т.В., Нифантьев А.Н., Ковалевский А.Н. -Красноярск: ИФ, 1990. 24 с.

23. Бойцов С.А., Голощапов A.B. Связь основных параметров сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушений углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин // Артериальная гипертензия. 2003.- Т.9, №2. - С. 87-93.

24. Болдырев A.A. Двойственная роль свободно-радикальных форм кислорода в ишемическом мозге // Нейрохимия. 1995. - Т.12, №3. - С. 3-13.

25. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Окислительная^ модификация белков при диабетических микроангиопатиях. www.diabet.ru: -2000.

26. Бондарь Т.Н., Панкин В.З., Антоновский B.JI. Восстановление органических гидроперекисей глутатионпероксидазой и глутатион-S-трансферазой: влияние структуры субстрата // Докл. АН СССР. 1989. -Т.304,№1-С. 217-220.

27. Бурмистров С.О., Габелова К.А., Андреева A.A. Значение определения средних молекул в моче при нормальной и осложненной беременности и у новорожденных с гипоксией // Клиническая лабораторная диагностика 2001.- №5.- С. 10-13.

28. Бурмистров С.О., Дубинина Е.Е., Арутинян A.B. Перекисное окисление липидов, белков и активность антиоксидантной. системы сыворотки.крови новорожденных и взрослых // Акушерство и гинекология. -1997. №6. - С. 36-40.

29. Бронштейн И.Н., Семендяев К.А. Справочник по математике для инженеров и учащихся ВТУЗов. М.: - 1980. - 704 с.

30. Бурлакова Е.Б., Храпова И.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии. 1990. - №9. - С. 1540-1557.

31. Бутрова С.А. Метаболический синдром и роль абдоминального ожирения в его развитиии (вопросы патогенеза, проявления, современныеподходы, к лечению) // Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / Под ред. И.И.Дедова. М.: 2000. - С. 38-43*.

32. Вермель А.Е. Кардиальный синдром X // Клиническая медицина. 2006.- №6. - С.5-9.

33. Ветров, В.В. Этиология гестоза с позиций учения о синдроме эндогенной интоксикации //.Эфферентная терапия 2004. - №2. - С. 5 - 10:

34. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник Российской академии медицинских наук. 1998. - №7. - С. 43-57.

35. Владимиров Ю.А. Свободные раикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. 2000. - №12. - С. 13-19.

36. ВладимировЛЮ.А., Азизова O.A., Деев А.И. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика.-1991.- Т.29.- С. 249-252.

37. Волкова Л.И., Бондаренко М.И. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия // Врачебное дело: 1991. - №12. - С. 35-38.

38. Гаврилов В.Б., Лобко Н.Ф., Конев C.B. Определение тирозин и триптофансодержащих пептидов в плазме крови по поглощению в уф-области спектра. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. -№3. - С.12-16. (а)

39. Гинзбург М.М. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. Самара: Парус - 2000. - 160 с.

40. Гланц. С. Медико-биологическая статистика пер.с англ. -Данилова Ю.А.// под.ред. Бузикашвили Н.Е., Самойлова Д.В. - М.: «Практика». - 1999. - 459 с.

41. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Овчинников В.Л., Давыдов Б.В. Антиоксиданты в патогенетической терапии инфаркта миокарда. М:: Респ. сб. науч. трудов НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Лечебная тактика в неотложной кардиологии. 1992. - С. 12-23.

42. Гребнева О.Л., Ткачук Е.А., Чубейко В.О. Способ подсчета показателей веществ низкой и средней молекулярной массы плазмы крови // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №2. - С. 17-18.

43. Дадали В.А., Смертина М.Н. Структурные аспекты активирующего действия ароматических дисульфидов на глутатионтрансферазную систему эритроцитов крыс. Часть 2 // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2003. - №1. - С. 17-21.

44. Дедов И.И., Мельников Г.А. Ожирение: этиология, петогенез, клинические аспекты, М.: Медицинское Информационное Агенство.- 2006.452 с.

45. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М: Медицинская Информативное агенство. 2006.- 344 с.

46. Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез // Лабораторная медицина. — 1999. №2. — С 49-56.

47. Добротина H.A., Копытова Т.В.Эндоинтоксикация организма человека: методологические и методические аспекты. /. Учебное пособие.V1. Н.Новгород. 2004. - 64 с.

48. Добротина H.A., Химкина Л.Н., .Копытова Т.В, Григорюк Г.П. Детоксикация организма как важнейшая стратегия современной комплексной терапии. // Вестник Нижегородского отделения Российской академии естественных наук .- 2000.- С. 71-75.

49. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека // Биохимия. -1993. Т.58, №2. - С. 268-273.

50. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса//Вопр. мед. химии.-2001.-Т. 47; №>6.-С.561-581.

51. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в фундаментальной- активености клеток. (Жизнь и смерть. Созидание и разрушение.) Физиологические и биохимические аспекты СПб.: Издат-во Медицинская пресса. - 2006. - 400 с.

52. Дубинина Е.Е., Бурмистров ¿С.О., Ходов Д.А., Поротов И.Г. Окислительные модификации белков сыворотки крови человека, метод ее определения // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т.41, №1. - С. 24-26.

53. Дубинина Е.Е., ,Ковругина C.B., Коновалов П.В, Солитернова И.Б., Морозова М.Г. Окислительный стресс одна из возможных причин развития сосудистой деменции у пожилых людей // Успехи геронтологии. -2000.-№4.-С. 97-101 (а).

54. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков. // Успехи современной биологии. 1993. - Т.113, №1. - С. 71-79.

55. Дугина Т.Н. Международное нормализованное отношение протромбинового теста: клиническое значение и применение. // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №2. - С. 42-44.

56. Дьяченко Т.С., Веровский В.Е., Островский О.В., Яковлев А.Т., Лопатин Ю.М. Информативное биохимических показателей плазмы крови при острой и хронической ишемической болезни // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - №6. - С.31-33.

57. Жаворонок Т.В., Носарева О.Л., Помогаева А.П., Климанова Е.М. Состояние микросомального окисления и окислительного метаболизма мембран у детей при псевдотуберкулезе // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - № 16. - С. 191-194.

58. Журавлев А.И, Зубкова, С.М. Антиоксиданты. Свободнорадикальная патология.- М.: 2008. - 272 с.

59. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., Строев Ю.И. Понятие о метаболическом синдроме // Патофизиология. Т. II. Патохимия. Патофизиология эндокринной системы и метаболизмаю. 3-е изд. СПб. -2007.-№5.-С. 63-74.

60. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №9. - С. 234-236.

61. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС // Терапевтический Архив. — 1996. № 9. - С. 37-40.

62. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: Наука — Интерпериодика. 2001. - 343 с.

63. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи современной биологии.-1993. Т.133, №3. - С.286-296.

64. Зинчук B.B. Борисюк M.B. Роль кислородсвязывающих свойств крови в поддержании прооксидантно-антиокидантного равновесия организма // Успехи физиологических наук. 1999. - Т. 30, №3. - С.38-48.

65. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Суткова Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание. 2000. - 344 с.

66. Зубаткина, О.В., Малахова. М.Я. Критерии метаболической стабильности // Эфферентная терапия. 2002. - №4. - С. 55 - 60.

67. Ерин А.И. Механизмы ПОЛ. Запуск и регуляция //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. - Т. 118, №10. - С. 343-348.

68. Камышников B.C. справочник по клинико-биохимическим и лабораторной диагностике. М.: МЕДпресс-информ. - 2004. - 920 с.-.

69. Келина Н.Ю., Василькова В.Г., Безручко Н.В. Методология доказательной биохимической оценки развития эндотоксикоза // Вестник интенсивной терапии. 2002. - №4. - С. 13-17.

70. Клебанов Г.И. Теселкин Ю.О. Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Владимиров Ю.А. Антиоксидпнтная активность сыворотки крови // вест. Росс. Акад. Мед.Наук. 1999. - №2: - С. 15-22.

71. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999. - 512 с.

72. Клюев Д.А. Показатели окислительного метаболизма- в, крови больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа. www.rusnauka.com. 2006.

73. Кожевников А.Д., Лешенкова Е.В., Сазонец Г.И. Способ обнаружения и метод количественного определения модифицированного и/или денатурированного сывороточного альбумина человека. // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №2. - С. 39-41.

74. Кожевников Ю.Н. Нарушение гомеостаза организма при перекисном'окислении // Вопросы медицинской химии. 1990. - Т.31, №5> С.179-186.

75. Константинов В.О., Сайфулина Я.Р. Сердечно-сосудистый риск и возможности его снижения у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа роль фибратов // Кардиология. - 2006. -№11. - С.86-91.

76. Конторщикова К.Н.Влияние озона наметаболические показатели крови в эксперименте in vitro // Гипоксия и окислительные процессы: сбор, науч. трудов / Нижегородский мед.институт. Нижний Новгород. - 1992. - С 50-54. (а)

77. Конторщикова К.Н. Озон и перекисное окисление липидов // Тез.докл. 1-ой Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине. 1992.- С. 12-13. (б)

78. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических состояний физико-химическими факторами: Дисс. докт.биол.наук- СПб. 1992. 30с. (в)

79. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учебное пособие.- Н.Новгород. 2000. - 24 с.

80. Конторщикова К.Н. Озонотерапия: биологические механизмы эффективности // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. —2004.-№3.-С. 13-21.

81. Конторщикова К.Н., Перетягин С.П Закономерности формирования адаптационных механизмов организмов млекопитающих при системном воздействии низкими дозами озона Диплом открытия №309 № А-387 от 9 февраля 2006.

82. Коничева, И.Н. Особенности течения синдрома эндогенной интоксикации при абдоминальном сепсисе / Автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2000. - 24 с.

83. Копытова Т.В. Исследование сорбционной емкости мембран эритроцитов для оценки характера эндогенной интоксикации при дерматозах. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №1. — С. 18-19

84. Копытова Т.В. Механизмы эндогенной интоксикации и детоксикации организма в норме и при морфо-функциональных изменениях в коже: Дис. Докт.биол.наук. Нижний Новгород. 2007 - 301 с.

85. Копытова Т.В., Абалихина Е.П., Щелчкова H.A. Значение перекисного окисления липидов в биологических субстратах для оценки обменных процессов при псореазе // Клиническая лабораторная диагностика. -2007. -№11.-С.20-23.

86. Копытова Т.В., Добротина H.A., Боровков H.H. Значение среднемолекулярных пептидов сыворотки крови при острых формах ишемической болезни сердца // Лабораторное дело. -1991. №10. - С. 18-21.

87. Копытова Т.В., Добротина H.A., Химкина JI.H., Ларина Т.Н. Лабораторная диагностика эндоинтоксикации при хронических дерматозах. //Клиническая лабораторная диагностика.- 2000.- №1.- С. 14-17.

88. Корякина, Е.В., Белова C.B. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом // Научно-практич. ревматология. 2001. - №1. - С. 3 - 15.

89. Костючек Д.Ф., Соколова JI.B. Окислительная модификация белка и эндогенная интоксикация как показатели тяжести гестоза // Журнал акушерства и женских болезней.- 1998.- №2. С 31-35.

90. Краковский М.Э., Аширметов А.Х. Методы оценки активности монооксигеназной ферментной системы // Лабораторное дело. 1990. - № 3. -С. 130—133.

91. Красильникова Е.И., Быстрова A.A., Степанова В.Л., Рюмина И.А., Захарьян И.И., Каронова Т.Л. Современные принципы коррекции метаболического синдрома // Эфферентнаяя терапия. 2007. - Т. 13, №1. — С.30-32.

92. Кузин А.И., Чередникова. М.А., Васильев A.A., Камерер О.В. Артериальная гипертензия и сахарный дсиабет типа 2 у больных метаболическим синдромом: особенности влияния на липидный спектр. // Артериальная гипертензия. 2003. -№2.- С.26-30.

93. Кузнецов H.H., Девайкин Е.В., Егоров В.М. Синдром эндогенной интоксикации при критических состояниях организма, новые диагностические и прогностические возможности //Анестезиология и реаниматология. 1996. - №6. - С. 21-27.

94. Кузьменко Д.И., Лаптев Б.И. Оценка резерва липидов* сыворотки крови для перекисного окисления в динамике окислительного стресса у крыс// Вопросы медицинской химии. 1999. - №1. - С.18-23.

95. Кулинский В.И., Леонова З.А., Колисниченко Л.С., Малов И.В., Данилов Ю.А. Система глутатиона в эоритроцитах и плазме крови при вирусных гепатитах // Биомедицинская химия. — 2007. Т.53, №1. - С.91-98.

96. Курашвили Л.В., Волков A.C. Прогностическая значимость определения холестерина во фракции липопротеидов высокой плотности // Клиническая диагностика. 1993. - №3. - С.5-8.

97. Ланкин В.З. Тихазе А.К., Каминный А.И., Беленков Ю.Н., Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований // Патогенез. 2004. - №1. - С. 71-86.

98. Ливанов Г.Л., Малахова М.Я., Батоцырянов Б.В., Куценко С".А. Особенности формирования эндоинтоксикоза у больгых в критическом состоянии в результате острых отравлений нейотропными средствами // Вестник интенсивной терапии. 2003. - №1. - С. 3 - 15.

99. Малахова М.Я., Зубаткина О.В., Совершаева С.Л. Оценка эндогенной интоксикации у населения, проживающего в различных экологических условиях севера и северо-запада России // Эфферентная терапия. 1998. - Т.4. - №2. - С.50-55.

100. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки, обменных процессов в организме // Эфферентная терапия.- 2000.- №4.- С.З 14.

101. Малов В .А., Пак С.Г. Медико-биологические аспекты проблемы интоксикации в инфекционной патологии // Терапевтический архив. 1992. -№1. - С.7-12.

102. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Связь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 1999. - №9. - С. 18-22.

103. Мамедов М.Н., Шишкова В.Н. Перспективы применения антигипергликимических препаратов у больных с метаболическим синдромом и преддиабетом // Кардиология. 2007. - №6. - С.88-93.

104. Мамонтова Н.С. Инициирование ПОЛ в сыворотке крови // Клиническая медицина. 1992. - №6. - С. 37-40.

105. Масленников О.В., Конторщикова К.Н. Озонотерапия: Внутренние болезни.- Нижний Новгород: HFMA. 1999. - 56 с.

106. Матвеев С.Б., Ильяшенко К.К., Ермохина Т.В., Федоров Н.В., Белова М.В., Давыдов Б.В. Показатели эндогенной интоксикации в оценке риска развития пневмоний при острых отравлениях азалептином// Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - №6. - С.28-33.

107. Менщикова Е.Б., Зенкова Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных процессов // Успехи современной билогии. 1993. - Т.113, №4 -С. 442-455.

108. Медицинские лабораторные технологии. Справочник /под. ред. Карпищенко А.И.- т.2.- СПб. 2002.- 400с.

109. Метаболический синдром / под.ред. Ройберга Г.Е. — М.: «МЕДпресс-информ» 2007 - 224 с.

110. Моржакова. М.Ю., Нагоев Б.С. Показатели синдрома эндоинтоксикации у больных сальмонеллезом // Эфферентная терапия. -2004.- №2 С.43-48

111. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Синдром эндогенной интоксикации. // Лабораторные методы диагностики неотложных состояний. М.: Медицина. - 2002. - С. 193-211.

112. Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. Распостраненность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городскойпопуляции (эпидимиологические исследование) // Кардиология. — 2001.- №3.- С. 37-40.

113. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В., Мазур Л.И., Лобачева Г.А., Бачко Г.Н., Бараташвили Г.Г. Способ определения «средних молекул» // Лабораторное дело. 1991. - №10. - С. 13-17.

114. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией // Терапевтический Архив.- 1998. -№12.-С. 19-23.

115. Орехов А.Н., Писаржевский С.А. Инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза. Институт атеросклероза РАЕН, www.cardiosite.ru. 2005.

116. Осипов А.Н., АзизовО.А., Владимиров Ю.А. Активныё' формы кислорода и их роль в организме // Успехи биологической химии. 1990. — Т.31.-С. 180-208.

117. Остапенко, В.А. Механизмы лечебного действия гемосорбции //Эфферентная терапия. 1995. - №2.- С.20-25.

118. Прохоров Д.В., Притуло O.A. Комплексная терапия больных микробной экземой с учетом синдрома эндогенной интоксикации. // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2002. - №3. - С. 32-34.

119. Ребров О.Ю. статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. M.: Из-во Медиа Сфера. - 2002. - 305 с.

120. Ребров Т.Ю., Кондратьева Д.С., Афанасьев- С. А., Барзах Е.И. Активность перекисного окисления липидов и функциональное состояние миокарда при ремоделировании сердца крыс после экспериментального инфаркта // Кардиология. — 2007. №6. - С.41-45.

121. Ребров Т.Ю., Маслов Л.Н., Там C.B. Вклад системы антиокислительных ферментов в реализацию- кардиопротекторного эффекта //' Вопросы медицинской химии, www.medi.ru. 2001.

122. Рижвадзе М.А., Палович C.B. Сукоян Г.В: Окислительно-восстановительный • потенциал крови1 и состоятельность системы-антиоксидантной защиты при цитомегаловирусной. инфекции у беременных // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №2. - С. 12-15.

123. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Пасечник И.Н., Крылов В.В., Цветков Д.С. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных В' критическом состоянии // Весник интенсивной терапии. 2002. - №4.',- G.4-7.

124. Рябых О.В., Малахова М.Я., Шеремет Г.С. Сопоставление показателей эндогенной интоксикации новорожденных и их* матерей при гестозе различной степени тяжести //Эфферентная терапия. 1999.' - № 1. - С. 41-45.

125. Сеидова Г.Б. Менапазуальный метаболический синдром как. основа ИБС у женщин // Эфферентная терапия. 2007. - Т. 13, №1. - С.49-53. *

126. Строев Ю.И., Цой Л.П., Чурилов Л:И;, Шишкин А.Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 1. Критерии, эпидимиология, этиология // Вестник Санкт-Петербурского Университета.- 2007. Cep.l 1, №1. - С 3-15.

127. Строев Ю.И., Чурилов Л.П., Бельгов А.Ю. О возможности трансформации гипоталомического синдрома пубертатного периода вметаболических кардиоваскулярный Х-синдром // Бюллетень НИИ кардиологии имени В.А.Алмазова. 2004. - Т.2, № 1. - С 229.

128. Тарасов Н.И., Тепляков А. Т., Малахович Е.В. и др., Состояние перекисного оксиления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения // Терапевтический Архив. 2002. - №12.- С. 12-15.

129. Титов В.Н., Творогова М.Г., Никитин C.B. Холестерин сыворотки крови: методические аспекты и диагностическое значение // Клиническая диагностика. — 1992. №3. - С.45-51.

130. Титов В.Н. Микроальбуминурия тест «замусоривания» межклеточной средыорганизма « биологического мусора» малой молекулярной массы // Клиническоя лабораторная диагностика. - 2007. -№12.-С 3-15.

131. Титов В.Н. С-реактивный белок тест нарушения «чистоты» межклеточной среды организма при накоплении «биологического- мусора»» большой молекулярной массы // Клиническая лабораторная диагностика. -2008.-№2-С. 3-14.

132. Туликова З.А. Влияние молекул средней массы, выделенных из сыворотки крови обожженных пациентов, на состояние процессов перекисного окисления липидов в тканях животных // Вопросы медицинской химии. 1990. - Т 36, №3. - С 24-26.

133. Переслегина И.А., Юдина M.JL, Маянская И.В. Роль детоксицирующих ферментов в регуляции иммунного статуса детей с атопическим дерматитом // Эфферентная терапия. 1996. -№2. - С. 55-59.

134. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром // Междунар: Мед. Журнал. 1999. - № 2. - С. 21-4 (а).

135. Сидельникова В .И., Лифшиц В.М. Эндогенная интоксикация как одна из причин фармакорезистентности. Новые подходы лабораторной диагности-ки // Клиническая лабораторная диагностика -1998.-№8.- С.37.

136. Симбирцев С.А., Беляков H.A. Патофизиологические' аспекты эндогенной интоксикации / в книге: Эндогенные интоксикации: тезисы межд. Симпозиума.- СПб. 1994.- С.5-9

137. Федотова Г.Г. Морфофункциональное исследование нейтрофилов в условиях эндотоксикоза: Автореферан дис.докт. биол. наук. Саранск. -2007-37 с.

138. Халамов Н.В., Чаша Т.В., Шилова H.A., Кузьменко Г.Н., Климова О.И. Содержание нитритов и молекул средней массы в крови новорожденных детей с постгипоксической кардиопатией // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 7. - С 18-21.

139. Химкина Л.Н., Добротина H.A., Копытова Т.В. Значение эндогенной интоксикации при хронических дерматозах. Методы коррекции // Вестник дерматологии и венерологии.- 2001,- №5.- С. 40-43.

140. Химкина Л.Н., Копытова Т.В., Пантелеева Г.А.Методы коррекции эндотоксемии при лечении больных псориазом1 метотрексатом // Новая медицинская технология.- Н.Новгород. 2007. - 12 с.

141. Химкина Л.Н., Пантелеева Г.А., Копытова Т.В.Коррекция эндоинтоксикационного синдрома при дерматозах // Экспериментальной' и клиническая дерматокосметология. 2005.- №6.- С.61-64.

142. Хышиктуев Б.С., Фолько Е.В. Закономерности сдвигов параметров липидного обмена в различных биологических // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. - №6. - С.40-43.

143. Цикуниб, А.Д. Определение эндогенной интоксикации по токсикурии с использованием Tetra chimera pyriformus //Клиническая лаб. диагн.-2001. №6.- С.50-52.

144. Цой П.К. Свободнорадикальное окисление в медицине и фармации, www.pharmnews.kz. 2002.

145. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2003. № 3. - С. 32-38.

146. Чазаров И.Е. Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Media Medica.-2004.-164с.

147. Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. 2002. - Т.4, №11. - С. 587-592.

148. Чаленко В.В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии //Пат. Физиология. 199Г. - № 4. - С 13-14.

149. Чаленко В.В. , Кутушев В.Х Эндогенная интоксикация вi•• * < гхирургии // Вестник хирургии им. Н.И.Грекова.- 1990.- № 4,- С.3-8.

150. Чубриева С.Ю. Диагностические критерии метаболического синдрома у женщин // Эфферентная терапия. 2007. - Т. 13, №1. - С. 6369.

151. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Аутогенные ритмы самоорганизация биологических жидкостей //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-l996.-Т. 122, №10. С 364-371.

152. Шабалин В.Н:, Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека // М.: Хризостом. 2001.-304 с (б).

153. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Принципы аутоволновой самоорганизации биологических жидкостей //Вестник Российской академии медицинских наук. 2000. - № 3. - С. 45-49.

154. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Система самоорганизации биологических жидкостей организма и старение // Сборник 1-го Российского съезда геронтологии и гериатров. Самара. 1999. - С 502-505.

155. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал. — 2001.- Т. 9. -С. 15.

156. Шано В .П., Гюльмамедов Ф.И., Нестеренко А.Н. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS-синдрома-системного воспалительного ответа // Анестезиология и реаниматология. -1997. -№6.-С. 48-52.

157. Шевченко О .П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М.: Реафарм. 2004.-141с.

158. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // РМЖ. - 2001. - №2. - С 87-92.

159. Щербах. H.A. Состояние ферментативных систем миокарда в условиях эндогенной интоксикации: Автореф. дис. . канд. мед. наук СПб. 1997.-24 с.

160. Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия // Российский Медицинский Журнал. 2004. - №17. - С.35-39.

161. Яворская В.А., Белоус A.M., Мохамед А.Н. Исследование уровня молекул средней массы и процессов перекисного окисления липидов, в крови больных с разными формами инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. — 2000:-№1.-С 48-51.

162. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in Aging, Disease, and Oxidative Stress // The Journal of Biological Chemistry.-1997.- Vol. 272, №33.-P.20313-20316.

163. Berliner J, Heinecke JW. The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis. // Free Radic Biol Med. 1996. - Vol.20. - P. 707-727.

164. Biegelsen E.S., Loscalzo J. Endothelial function and atherosclerosis // Coron. Artery Dis. 1999. - Vol.10, №4. - P: 241-256.

165. Bocci V. Ozone as a bioregulator. Pharmacology and toxicology of ozonetherapy today// J.Biolog. Regulators' and Homeostatic agents. 1997. -Vol.10, №2.-P. 31-53:

166. Bocci V. Ozone: a Mixed Blessing. New mechanism of the action of ozone on blood cells make ozonated major autohaemotherapy (MAH) a rational approach // Karger. 1996. - Vol. 3. - P.25-33'(a).

167. Bocci V. Does ozone therapy normalize the cellular redox balance? Implications for therapy of human immunodeficiency virus infection and several other diseases // Med. Hypotheses. 1996. - Vol.46, №2. - P. 150-154 (6).

168. Bone, R.S. Sepsis, sepsis syndrome and the systemic inflammatory response syndrome // (SIRS). JAMA. 1995. - №2. - P. 155 - 156.

169. Bone, R.S. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytokine regulation // Crit. Care. Med. 1996. - №1. - P. 163 - 72.

170. Brown W.V. Lipoprotein disorders in diabetes mellitus // Med Clin North Am.- 19941 Vol. 8. P. 143-161.

171. Bruce C., Chouinard R.A., Jr., Tall A.R. Plasma lipid transfer proteins, high-density lipoproteins, and reverse cholesterol transport // Ann. Rev. Nutr. -1998.-Vol.18.-P. 297-330.

172. Comhair SA, Erzurum SC. Antioxidant responses to oxidant-mediated lung diseases // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002. - Vol.283. - P. 1246-1255.

173. Cross E.C., Reznik; A.Z., Parker J., D. Yuichiro, J.Suzuki Oxidative damage to human plasma protein by ozone // Free Rad.Res.Comms. -1992. Vol. 15, №46. - P. 347-352.

174. Cracowski JL, Durand T, Bessard G. Isoprostanes as a biomarker of lipid peroxidation in humans: physiology, pharmacology and clinical implications // Trends Pharmacol Sci. 2002: - Vol.23. - P. 360-366.

175. DallerDonne I, Scaloni A, Giustarini D, Cavarra E, Tell G, Lungarella G, et al: Proteins as biomarkers of oxidative. stressin diseases: the contribution of redox proteomics //Mass SpectromRev. 2005; Vol.24. -P. 55-99 (6).

176. Dalle-Donne I., Rossi R., Colombo R., Giustarini D., Milzani A. Biomarkers of Oxidative. Damage in Human Disease 7/ Clinical Chemistry.- 2006. -52, Vol 16.-P. 601-623

177. Dean RT, Fu S, Stocker R, Davies Mtf. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation // Biochem. 1997. Vol.324. P. 1-18:

178. Despres J.P. Insulin Resistance and Hyperglycemic Associated Risk Factors // Diabetes Care. 1999. - Vol.22, №3. - P. 567-572.

179. Dominques C. Ruiz E. Gussiinye M. Protein oxidation: a primer on characterization, detestion and consequences: //Diabetes Care. 1998. - Vol 21, №10.-P. 1059-1067.

180. Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn T.A., et al. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance: The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study // Diabetes Care. 2002. - Vol: 25. - P. 829-834.

181. Gallice. P., Lai E., Brunei P.In vivo accumulation of sodium pump inhibitor by normal and uremic erythrocytes // Int. J. Artif. Organs. 1993. -№3. -P. 120- 122.

182. Carrol E., Cross C., Abraham Z. Oxidative damage to human plasma proteins by ozone // Free Rad. Res. Comms. 1992. - Vol.52. - P.347-352.

183. George J, Afek A, Gilburd B, Harats D, Shoenfeld Y.Autoimmunity in atherosclerosis: lessons from experimental models // Lupus. 2000. - Vol 3, №9. -P. 223-227.

184. Geng YJ. Molecular mechanisms for cardiovascular stem cell apoptosis and growth in the hearts with atherosclerotic coronary disease and ischemic heart failure // Ann N Y Acad Sci. 2003. - Vol. 1010. - P. 687-97.

185. Giugliano D. Ceriello A. Paolisso G. Determination of carbonil group in oxidatively modified protein by reduction with tritiated sodium boroKydride // Metabolizm. 1995. - Vol.44, № 3. - P.1736 1742.

186. Giustarini D, Rossi R, Milzani A, Colombo R, Dalle-Donne I. S-Glutathionylation: from redox regulation of protein functions to human diseases // J. Cell Mol Med. 2004. - Vol.8. - P.201-212 (a).

187. Giustarini D, Dalle-Donne I, Colombo R, Milzani A, Rossi R. Interference of plasmatic glutathione and hemolysis on glutathione disulfide levels in human blood // Free Radic Res. 2004. - Vol.38. P. 1101-1106 (6).

188. Grundy S.M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance; and. the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. 1999. - 83:25-29.

189. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R., Donato K.A. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Association / National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. -2005.-P. 12.

190. Grundy S.M. Obesity O. P., Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease 11J Clin Endocrinol Metab. 2004. Vol.89. - P. 2595-600.

191. Gupta M, Vavasis C, Frishman WH. Heat shock proteins in cardiovascular disease a new therapeutic target // Cardiol Rev. 2004. Vol.12, №1.-P 26-30.

192. Haffiier S.M. Pre-diabetes, insulin resistance, inflammation and CVD risk // Diabetes Res. Clin. Pract. 2003. - Vol.61, №1. - P. 59-61.

193. Haffiier S.M., Cassels H.B. Metabolic syndrome a new risk factor of coronary heart disease // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2003. - Vol.5. - P. 359-370.

194. Haffiier S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective an alyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) // Diabetes.- 1992. Vol.41.- P. 715 -722.

195. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.20, №2. - P. 11-17.

196. Henefeld M., Leonhardt W.'Das metabolische Syndrome // Deutsch. Gesi Wes.ii-1980.-Vol.36. P. 545-551.• '' 234.<;Hermo R, Mier C, Mazzotta M, Tsuji M, Kimura S, Gugliucci A.i

197. Circulating levels of nitrated apolipoprotein A-I are increased in type 2 diabetic patients7/ Clin Chem Lab Med 2005. - Vol. 43. - P. 601-606.

198. Hansson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis // Curr Opin Lipidol. 1997. - Vol.8, № 5, - P. 301-311.

199. Hansson G.K.Immune mechanisms in atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2001. Vol 21, № 12, - P. 1876-1890.

200. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease//N Engl J Med.-2005.- Vol 352. P. 1685-1689.

201. Hayes J.D., McLellanL.I. Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a co-ordinately regulated defence against oxidative stress // Free Rad. Res. 1999. Vol.31. - P. 273—300.

202. Heinecke JW. Oxidized amino acids: culprits in human atherosclerosis and indicators of oxidative stress // Free Radic Biol Med: 2002. -Vol.32.-P. 1090-1101.

203. Hoffman J.N., Volimar B. Inthom D. Antitrombine reduces leucocyte adhesion during chronic endotoxemia by modulation of the cyclooxygenase pathway //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 9789-9798.

204. Howard B.V., Robbins D.C., Sievers M.L. LDL cholesterol as a strong predictor of coronary heart disease in diabetic individuals with insulin resistance and low LDL: The Strong Heart Study // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. -2000. -Vol.20.-P. 830-835.

205. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutathione and hydrogen peroxide: Mysteries of the bestiary // J. Lab and Clin. Med. 1991. - Vol. 118.-P.3-4.

206. Fahmy Z. Immunological effect of ozone (02 /03) in rheumatic diseases // Proc. Ozone Application in Medicine. Zurich, 1994. — 62p.

207. Ferrannini E., Balkau B. Insulin: in search of a syndrome // Diabet. Med. -2002. Vol.19, №9. - P. 724-729.

208. Festa A., D'Agostino R., Howard G. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 42-47.

209. Ford E.S., Giles W.H., Mokdad A.H. Increasing Prevalence of the Metabolic Syndrome Among U.S. Adults // Diabetes Care. 2004. - Vol.27. -P.2444-2449.

210. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing // Nature. 2000. - Vol.408. - P. 239-247.

211. Finkel T. Oxidant signals and oxidative stress // Curr Opin Cell Biol. -2003.-Vol.15.-P. 247-254.

212. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome amoung US adults: findings from the third National Healthand Nutrition Examination Survey // JAMA. 2002. - Vol.287. - P. 356-359.

213. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutatione and hydrogen peroxide: Mysteries of the bestiary // J. Lab. and Clin. Med. 1991 -Vol. 118. -P 3-4.

214. International Diabetes Federation // Promoting diabetes care, prevation and a cure worldwide definition of the metabolic syndrome. 2005. Vol.45. -P 1-7.

215. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. 2001. -Vol.24. - P.683-689.

216. Kadiiska MB, Gladen BC, Bard DD, Germolec D, Graham LB, Parker CE, et al. Biomarkers of Oxidative Stress Study II. Are oxidation products of lipids, proteins, and DNA markers of CC14 poisoning? // Free Radic Biol Med.-2005. Vol.38. P.698-710.

217. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M., The metabolic syndrome: time for critical appraisal: Joint statement of ADA and EASD // Diabetologia. -2005. Vol. 48. - P. 1684 - 1699.

218. Kim S.H., Reaven G.M. The metabolic syndrome: one step forward, two steps back // Diabetes Vase. Die. Res. 2004. - Vol. 1, №2. -P. 68-75.

219. KozakE.M., Tate S.S. Glutatione-degrading enzymes of microvillus membranes // J. Biol. Chem. 1982. - Vol.257 ,№11.- P: 6322—6327.

220. Kaski J.C., Aldama G.,Cosin-Sales J. Cardiac syndrome X. Diagnosis, patogenesis and management // Am. J. Cardiavasc. Drugs. 2004. - Vol.4, №3. -P. 179-194.

221. Knight J.A. Diseases related to oxygen-derived free radicals // Ann. Clin. Lab. Sci. 1995. Vol.25, №2. -P.lll-121.

222. Knott H.M., Baoutina A., Davies M.J., Dean R.T. Comparative time-courses of copper-ion-mediated protein and lipid oxidation in low-density lipoprotein // Arch. Biochem. Biophys. 2002. - Vol.400, №2. - P.223-232.

223. Lam T.K.T. Mechanisms of the free fatty acid induced increase in hepatic glucose production // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 284.-P. 863-873.

224. Lang CA, Mills BJ, Mastropaolo W, Liu MC. Blood glutathione decreases in chronic diseases // J Lab Clin Med. 2000. Voll 135. - P. 402-405.

225. Lang CA, Mills BJ, Lang HL, Liu MC, Usui WM, Richie J, Jr, High blood glutathione levels accompany excellent physical and. mental health in women ages 60 to 103 years // J Lab Clin Med. 2002. Vol; 140; P. 413417.

226. Lemiux I., Pascot A., Couillard C. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the: atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapoprotein B, small, dense LDL) in men? // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 179-184.

227. Leschke M. Schwenk B. Impaired glukose metabolism in patient with ischaemic heart diasease // Clin Res Cardiol. 2006.-Vol.98, №1.- P.98-102.

228. Levine R.L., Garland D., Oliver C.N. et al. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins // Methods Enzymology. 1990. - Vol. 186.-P. 464-478.

229. Levine RL, Wehr N, Williams JA, Stadtman ER, Shacter E. Determination of carbonyl groups in oxidized proteins // Methods Mol Biol.-2000.-Vol.99.-P. 15-24.

230. Lin C.P., Lin W.T., Leu H.B. Differential mononuclear cell activity and endothelial inflammation in coronary artery disease and cardiac syndrome X // Int. J. Cardiol. 2003- Vol. 89, № 1. - P. 53-62.

231. Majchrowicz Martin A. Ozone / Oxygen. Baden-Baden. - 2000.187 p.

232. Mannel D.N., More R.N. Endotoxinin duced tumor cytotoxic factor? //J. Microbiology. - 1990. - Vol.67. - P. 141.

233. Marchesini G., Brizi Mi. Bianchi G. et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. A Feature of the Metabolic Syndrome // Diabetes. 2001. - Vol.50. - P. 1844-1850.

234. Matsuzawa Y., Funahashi T., Nacamura T. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocyte-derived bioactive substances // Ann. N-Y. Acad. Sei. 1999. - Vol.892. - P. 146-154.

235. Menendes S. Biochemical Mecanisms present in medical ozone applications // 2 International Symposium on Ozon Application.- Cuba. 1997. -P.15

236. Meigs J.B., Wilson P.W., Nathan D.M., Prevalence and Characteristics of the Metabolic Syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies // Diabetes. 2003. - Vol.52.- P. 2160-2167.

237. Mezzetti A., Guglielmi M. D., Pierdomenico S. D. et al., Increased syntematic oxidative stress after elective endarterectomy: relation to vascular healing and remodelling // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. - Vol.19. - P. 2659-2665.

238. Mills BJ, Weiss MM, Lang CA, Liu MC, Ziegler C. Bloodglutathione and cysteine changes in cardiovascular disease // J Lab Clin Med. 2000. -Vol.135.-P. 396-402.

239. Kleindienst R, Schett G, Amberger A, Seitz CS, Michaelis D, Metzler B, Dietrich H, Xu Q, Wick G. Atherosclerosis as an autoimmune condition // Isr J Med Sei. 1995. - Vol.31, №10. - P.596-599.

240. Moleiro J., Zamora Z. Oleozon // 2 International Symposium'on Ozon Application.- Cuba. 1997. - P.2

241. Montagnani M., Quon M.J. Insulin action in vascular endotelium: potential mechanisms linking insulin, resistance with hypertension // Diabetes Obes. Metab. 2000.- Vol.2. - P 285-292.

242. Morin B. Davies M.J. Dean R.T. Quantification and significance of protein oxidation in biological samples // Biochem J. 1998. - Vol.330, № 3. -P. 1059-1067.

243. Opie L.H. Glucose metabolism in ischemic hearts // Lancet. 1995. -Vol. 896.-P. 1520-1521.r

244. Pastore A, Federici G, Bertini E, Piemonte F. Analysis- of glutathione: implication in redox and detoxification // Clin Chim Acta. 2003. -Vol.333.-P. 19-39.

245. Pantke U, Volk T, Schmutzler M, Kox WJ, Sitte N, Grune T. Oxidized proteins as a marker of oxidative stress during coronary heart surgery // Free Radic Biol Med. 1999. - Vol.27. - P.1080-1086.

246. Parke D.V., Ioannidles C., Lewis D.F.V. The role of the sytochromes P-450 in the detoxication and activation of drugs and other chemicals // Can. J. Physiol, and Pharmacol. 1991. Vol.69, № 5. - P. 537—540.

247. Pirillo A, Zhu W, Norata GD, Zanelli T, Barberi L, Roma P, Catapano AL. Oxidized lipoproteins and endothelium // Clin Chem Lab Med. 2000 Vol 38, №2.-P. 155-160.

248. Ren S., Shen G. X., Impact of antioxidants and HDL on glycated LDL-induced generation of fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol 20. - P. 1688-1693.

249. Reaven G.M. Insulin . resistance, hyperinsulinemia, and hypertiglyceridemia in the ethiology and clinical course of hypertension,// Am. J. Med. 1991.- Vol. 90. - P. 75-125.

250. Shao B, O'brien KD, McDonald TO, Fu X, Oram JF, Uchida K, et al. Acrolein modifies apolipoprotein-I in the human artery wall // Ann N Y Acad Sci. -2005. Vol.1043. - P. 396-403.

251. Small N., Messiah A., Edouard A.Role of systemic inflammatory response syndrome and infection in the occurrence of early multiple organ dysfunction syndrome following severe trauma // Intens. Care. Med. 1995. -№10.-P. 813 -816.

252. Stadtman E.R., Levine R.L. Protein oxidation. // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 2000. Vol.899. - P. 191-208.

253. Slatter DA, Bolton CH, Bailey AJ. The importance of lipid-derived malondialdehyde in diabetes mellitus // Diabetologia. 2000. - Vol.43. - P.550-557.

254. Sternberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation partners in crime // Nat. Med. 2002. -Vol 8.-P. 1211-1217

255. Stocker R, Keaney JF, Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis // Physiol Rev. 2004. Vol.84. - P. 1381-1478.

256. Upritchard J. E., Sutherland W. H., Mann J. H., Effect of supplementation with tomato juice, vitamin E, and vitamin C on LDL oxidation and products of inflammatory activity in type 2 diabetes // Diabetes Care 2000 -Vol. 23-P. 733-738

257. Wang W., Ballatori N. Endogenous glutathione conjugates: occurrence and biological functions // Pharmacol. Reviews. 1998. Vol.50, № 3. - P. 335— 355.

258. Wang W. Unveiling the role of RPAR-8 in endothelial biology // Chinese of Pathophysiology. 2006. - Vol. 22, №13 - P. 68-72.

259. Warner DS, Sheng H, Batini-Haberle I. Oxidants, antioxidants and the ischemic braini, //J Exp Biol. 2004. - Vol. 207. - P. 3221-3231.

260. Wick G, Schett G, Amberger A, Kleindienst R, Xu Q. Is atherosclerosis an immunologically mediated disease? // Immunol Today. 1995 Vol. 16, №1.-P. 27-33.

261. Wick G, Xu Q. Atherosclerosis an autoimmune disease // Exp Gerontol. - 1999, Vol. 34, №4. - P. 559-566.

262. Xu Q, Dietrich H, Steiner HJ, Gown AM, Shael B. Induction ofarteriosclerosis in normocholesterolemic rabbits byimmunization with heat shock protein 65// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1992 Vol. 12.-P. 789-799.

263. Yuan Z, Shioji K, Nimata M, Kishimoto C. Cardioprotective effects of carvedilol on acute autoimmune myocarditis // Mol Cell Biochem 2004. Vol. 259. - P. 223-227.

264. Zhou X, Hansson GK. Immunomodulation and vaccination for atherosclerosis // Expert Opin Biol Ther. 2004. - Vol 4. - P. 599-612.

Информация о работе

Ведунова, Мария Валерьевна
кандидата биологических наук
Нижний Новгород, 2008
ВАК 03.00.04

Диссертация

Состояние эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме и его коррекции низкими дозами озона - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы