Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Сигнальные пути регуляции аргининового транспорта в эндотелиальных клетках

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кротова, Карина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 .Окись азота как биомедиатор

1.1 Открытие N0 как биомедиатора и ферментов, участвующих в его синтезе

1.2 Роль и механизм действия N0.

2. CAT - семейство переносчиков L-аргинина у млекопитающих

2.1 Мембранный транспорт L-аргинина

2.2 Структура и тканевое распространение переносчиков CAT семейства

2.3 Локализация САТ-1 внутри клеток

2.4 Транспортные свойства семейства CAT

2.5 Характеристика аргининового транспорта в эндотелиальных клетках легочной артерии свиньи

2.6 Регуляция активности CAT переносчиков

3. Обеспечение NO-синтазы субстратом как фактор регуляции продукции N

3.1 Роль переносчиков семейства CAT в обеспечении субстратом

NO-синтазы и "аргининовый парадокс"

3.2 Кавелии - компартменты плазматических мембран, насыщенные 33 молекулами сигнальных каскадов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Эффекты КТ на транспорт L-аргинина в ЭК

1.1 Коклюшный токсин (КТ) активирует захват аргинина ЭК.

1.2 Gaj АДФ-рибозилирование участвует в КТ-вызванной активации транспорта L-аргинина.

1.3 Эффекты КТ на транспорт аргинина опосредованы через снижение в активности классических изоформ ПКС.

2. Повышение продукции N0 в КТ-обработанных клетках

3. РМА восстанавливает транспорт аргинина, измененный после обработки ЭК экстрактом сигаретного дыма или липополисахаридами

4. Идентификация ПКС изоформ, участвующих в регуляции транспорта аргинина в ЭК.

4.1 Эффекты РМА на транспорт аргинина

4.2 Эффекты THY и PIP на транспорт аргинина.

4.3 Роль кавелий в эффектах РМА на транспорт аргинина 78 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 82 ВЫВОДЫ 84 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 85 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Сигнальные пути регуляции аргининового транспорта в эндотелиальных клетках"

Эндотелиальные клетки (ЭК) являются богатым источником окиси азота (N0), свободного радикала с уникальной физиологической биорегуляторной активностью, с помощью которого ЭК регулируют тонус гладкой мускулатуры сосудов при нормальном состоянии и при различных воздействиях. Некоторые болезни, такие как атеросклероз, гиперхолестеремия, гипертензия, диабеты и сердечная недостаточность сопровождаются изменением в продукции N0 эндотелиальными клетками, что приводит к нарушениям в регуляции тонуса сосудов. Поэтому, понимание механизмов регуляции продукции N0 представляет собой важную практическую задачу. ЭК образуют окись азота из Ь-аргинина через каталитическое действие эндотелиальной ЬЮ-синтазы. Поставка аргинина из экстраклеточной среды внутрь клеток может служить регуляторным фактором в продукции N0. Целью работы является изучение сигнальных путей регуляции доставки аргинина в ЭК. Экспериментальной моделью для этой работы являлась первичная культура ЭК артерии легкого свиньи. Эти клетки содержат специализированный переносчик для катионных аминокислот (САТ-1), обеспечивающий доставку аргинина внутрь клеток. Недавно было показано, что в ЭК переносчик САТ-1 может формировать МО-продуцирующую функциональную единицу с эндотелиальной МО-синтазой (еЖ)8), где субстрат (аргинин) может непосредственно доставляться к ферменту (еЫОБ). Наличие такого функционального комплекса показывает, что продукцию N0 в ЭК можно регулировать не только через регуляцию активности еЫОБ, но и через регуляцию активности САТ-1 переносчика.

Было также показано, что функциональный комплекс "САТ-1- €N08" локализуется, главным образом, в кавелиях ЭК. Кавелии представляют собой специализированные микродомены плазматической мембраны, названные по присутствующим в них структурным белкам - кавелинам, и содержащие высокие концентрации холестерина и сфинголипидов и низкие концентрации фосфолипидов. Кавелин функционирует как белок-платформа, взаимодействуя с различными сигнальными молекулами, включая молекулы, функционирующие через О-белки, липидные сигнальные молекулы, кальций-зависимые сигнальные белки, компоненты МАР-киназных и тирозин-киназных путей. Взаимодействие кавелина с сигнальными молекулами обеспечивает их локализацию внутри кавелий. При поиске сигнальных путей, регулирующих САТ-1 мы выдвинули гипотезу, что локализация САТ-1 переносчика в кавелиях делает возможным его регуляцию через некоторые из этих путей. Для активации сигнальных каскадов в ЭК мы использовали коклюшный токсин (КТ), который способен стимулировать различные сигнальные каскады в кавелиях. Поставленная цель нахождения сигнальных путей, регулирующих транспорт аргинина вызвала необходимость решения следующих задач:

1. Охарактеризовать действие коклюшного токсина (КТ) на транспорт аргинина в ЭК, опосредуемый переносчиком САТ-1.

2. Найти и охарактеризовать сигнальные пути, по которым КТ воздействует на регуляцию активности САТ-1.

3. Выяснить на каком уровне - транскрипции, трансляции или посттрансляционной модификации - эти сигнальные пути регулируют функцию САТ-1.

4. Охарактеризовать продукцию N0 и установить характер зависимости между N0 продукцией и активностью САТ-1 переносчика при действии КТ на ЭК.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Кротова, Карина Евгеньевна

ВЫВОДЫ:

1. КТ активирует транспорт аргинина в эндотелиальных клетках, не влияя на экспрессию САТ-1 переносчика. Это указывает на то, что КТ изменяет активность САТ-1 переносчика на посттрансляционном уровне.

2. Активация транспорта аргинина, вызванная КТ, требует рибозилирования ингибиторной субъединицы G-белка.

3. Эффекты КТ на транспорт аргинина опосредуются через изменения активности ПКС. КТ вызывает ингибирование классических изоформ ПКС в эндотелиальных клетках, не влияя на активность новых и атипичных изоформ ПКС. Ингибирование классических изоформ ПКС лежит в основе активирующего эффекта КТ на транспорт аргинина.

4. Форболовый эфир (РМА) - активатор классических и новых изоформ ПКС -оказывает противоположные эффекты на транспорт аргинина в ЭК в зависимости от длительности обработки клеток. Короткие времена обработки (до 1часа) ингибируют транспорт аргинина, а длительные времена обработки (более 4 часов) активируют транспорт аргинина в эндотелиальных клетках.

5. Мы выяснили, что изменения в транспорте аргинина в эндотелиальных клетках под действием РМА хорошо кореллируют с изменением активности классических изоформ ПКС. Активация клПКС ведет к ингибированию аргининового транспорта, и, наоборот, истощение клПКС ведет к повышению транспорта аргинина.

6. Активация транспорта аргинина под действием КТ приводит к увеличению продукции окиси азота эндотелиальными клетками. При этом активность эндотелиальной NO-синтазы не изменяется. Мы заключаем, что транспорт аргинина через мембрану эндотелиальных клеток является регуляторным фактором в продукции окиси азота этими клетками.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

CAT - переносчики катионных аминокислот млекопитающи; ЭК - эндотелиальные клетки; ПКС - протеинкиназа С; ПКА- цАМФ-зависимая протеинкиназа; РМА - ацетат форбола -12-миристата -13; KT - коклюшный токсин; MAP киназы - серин-треониновые киназы, активируемые митогенами; ЕРК1/2 - киназы, регулируемые экстраклеточными сигналами; eNOS - эндотелиальная NO-синтаза; iNOS -индуцибельная NO-синтаза; nNOS - нейронная NO-синтаза; mtNOS митохондриальная NOS; L-NAME - метиловый эфир N -нитро-L-аргинина, о производное аргинина и конкурентный ингибитор NOS; L-NMMA - N -монометил-L-аргинина, Р13-киназа - фосфатидилинозитид 3-киназа; GFP - зеленый флюоресцентный белок, ЛПС -липополисахариды; AMT- 2-амино-5,6-дигидро-6-метил-4Н-1,3-тиазин, специфический ингибитор iNOS; ГФДГ - глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа; цГК - цГМФ-зависимые протеинкиназы; КЛЦМ - киназа легкой цепи миозина; ГФДГ - глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа; АК — аминокислот; TNF - фактор некроза опухолей; DAF-FM - 4-амино-5-метиламино-2', 7'-дифлюоресцин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основной транспортной системой, ответственной за доставку аргинина в клетки млекопитающих, является система у+. В эндотелиальных клетках транспортная система у+ представлена переносчиком САТ-1. Хотя САТ-1 переносчики были открыты более 10 лет назад, регуляция их активности еще очень плохо изучена. Наша задача в данной работе состояла в поиске сигнальных путей, регулирующих транспорт аргинина в ЭК, опосредованный переносчиком катионных аминокислот САТ-1. Мы исходили из выдвинутой нами гипотезы, что локализация САТ-1 в кавелиях делает возможным его регуляцию через сигнальные молекулы, расположенные в кавелиях. В ходе решения этой задачи нам удалось обнаружить, что САТ-1 регулируется через КТ-зависимые гетеротримерные G-белки и классические изоформы ПКС.

КТ ингибирует гетеротримерные G¡/0 белки, что приводит к активации транспорта аргинина в ЭК. Ингибирование G¡/0 белков запускает целый ряд сигнальных каскадов. Мы обнаружили, что среди этих каскадов на транспорт аргинина влияет вызванное длительным действием КТ ингибирование ПКС. Форболовый эфир РМА, который активирует ПКС, нормализует транспорт аргинина, активированный действием КТ. Как показали дальнейшие эксперименты, РМА способно нормализовать повышенный транспорт аргинина также после обработки клеток экстрактом сигаретного дыма и липополисахаридами. Такое всеобъемлющее действие РМА на транспорт аргинина побудило нас подробнее изучить этот феномен. РМА активирует как классичекие, так и новые изоформы ПКС. Мы показали, что только классические ПКС ответственны за регуляцию транспорта аргинина в ЭК. Активация клПКС приводит к ингибированию транспорта аргинина, и наоборот, истощение клПКС приводит к активации транспорта аргинина. На основании результатов Вестерн-блота мы обнаружили, что основным представителем классических изоформ ПКС в ЭК является ПКСа. ПКСр присутствует в исчезающе-малых количествах, ПКСу отсутствует. Переносчик САТ-1 экспрессируется повсеместно за исключением печени. ПКСа, в отличие от других классических ПКС также экспрессируется во всех тканях. Многочисленные данные указывают на повышенную экспрессию и активность САТ-1 в пролиферирующих клетках. ПКСа участвует в процессах пролиферации и дифференциации, причем в пролиферирующих клетках активность ПКСа, как правило, подавлена. Все эти рассуждения, а также наши результаты позволяют нам предположить, что именно ПКСа негативно регулирует транспорт аргинина, и соответственно, активность САТ-1 в ЭК.

Идентификация Ga¡/0 и ПКСа как сигнальных молекул, регулирующих транспортную активность САТ-1, позволила нам от техники скрининга возможных сигнальных путей перейти к конкретному изучению механизма влияния этих молекул на транспорт аргинина в ЭК. И для САТ-1, и для ПКСа, и для Ga¡/0 показана кавеолярная локализация, а также взаимодействие с кавелином, структурным белком кавелий, что говорит об их возможной ассоциации в одном сигнальном комплексе. Для функционирования такого сигнального комплекса должна быть важна целостность кавелий. В подтверждение этой гипотезы мы показали, что разрушение кавелий приводит к неспособности ПКС регулировать активность САТ-1.

Аминокислота аргинин является единственным источником для синтеза окиси азота в клетках. Так как эндотелиальные клетки содержат достаточное количество внутриклеточного аргинина для насыщения NO-синтазы, остается спорным, можно ли через регуляцию активности САТ-1 переносчика влиять на продукцию NO в клетках. В связи с этим, параллельно с изучением регуляции активности САТ-1 мы изучали как изменения в скорости транспорта аргинина влияют на продукцию N0. Мы показали, что КТ-вызванная активация транспорта аргинина приводит к повышению уровня продукции N0, при этом активность eNOS не изменяется. Таким образом, мы подтвердили, что продукцию N0 можно модулировать изменениями в скорости транспорта аргинина. Эндотелиальная дисфункция, выражающаяся в нарушенной продукции окиси азота эндотелиальными клетками, приводит к таким распространенным заболеваниям как артериальная гипертония и атеросклероз. В настоящее время принято считать, что эндотелиальную дисфункцию можно лечить, воздействуя на активность NO-синтазы. Наши результаты, свидетельствующие о том, что продукцию окиси азота можно изменять, влияя на активность САТ-1 переносчика для аргинина, открывают новые возможности для стратегии поиска лекарственных веществ, способных восстанавливать нарушенную функцию эндотелия при гипертонии и атеросклерозе.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кротова, Карина Евгеньевна, Пущино

1. Akaike T., Maeda H. Pathophysiological effects of high-output production of nitric oxide. In Nitric Oxide: Biology and pathology. Academic Press 2000, 733-745.

2. Akaike T, Suga M, Maeda H. Free radicals in viral pathogenesis: molecular mechanisms involving superoxide and NO. Proc Soc Exp Biol Med. 1998; 217(l):64-73.

3. Albert PR, Robillard L.G protein specificity: traffic direction required. Cell Signal. 2002; 14(5):407-18.

4. Albritton, L.M., J.W. Kim, L. Tseng, and J.M. Cunningham. A putative murine ecotropic retrovirus receptor gene encodes a multiple membrane-spanning protein and confers susceptibility to virus infection. Cell 1989,659-666.

5. Arnal JF, Munzel T, Venema RC, James NL, Bai CL, Mitch WE, Harrison DG. Interactions between L-arginine and L-glutamine change endothelial NO production. An effect independent of NO synthase substrate availability. J Clin Invest. 1995; 95(6):2565-72.

6. Arnal JF, Dinh-Xuan AT, Pueyo M, Darblade B, Rami J. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology. Cell Mol Life Sci. 1999; 55(8-9): 1078-87.

7. Asada A, Zhao Y, Kondo S, Iwata M. Induction of thymocyte apoptosis by Ca2+-independent protein kinase C (nPKC) activation and its regulation by calcineurin activation. J Biol Chem. 1998; 273(43):28392-8.

8. Aulak KS, Liu J, Wu J, Hyatt SL, Puppi M, Henning SJ, Hatzoglou M. Molecular sites of regulation of expression of the rat cationic amino acid transporter gene. J Biol Chem. 1996,271(47): 29799-806.

9. Aulak KS, Mishra R, Zhou L, Hyatt SL, de Jonge W, Lamers W, Snider M, Hatzoglou M. Post-transcriptional regulation of the arginine transporter Cat-1 by amino acid availability. J Biol Chem. 1999; 274(43):30424-32.

10. Bannerman D.D., and Goldblum S.E. Mechanisms of bacterial lipopolysaccharide-induced endothelial apoptosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 284:L899-L914.pi

11. Barua RS, Ambrose JA, Eales-Reynolds LJ, DeVoe MC, Zervas JG, Saha DC. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation. Circulation. 2001; 104( 16): 1905-10.

12. Baydoun AR, Emery PW, Pearson JD, Mann GE. Substrate-dependent regulation of intracellular amino acid concentrations in cultured bovine aortic endothelial cells. Biochem BiophysRes Commun. 1990; 173(3):940-8.

13. Bickel PE, Scherer PE, Schnitzer JE, Oh P, Lisanti MP and Lodish HF Flotillin and epidermal surface antigen define a new family of caveolae-associated integral membrane proteins. J Biol Chem 1997,272: 13793-13802

14. Block ER, Herrera H, Couch M. Hypoxia inhibits L-arginine uptake by pulmonary artery endothelial cells. Am J Physiol. 1995; 269(5 Pt l):L574-80.

15. Bode B.P., Reuter N., Conroy JL., Souba WW. Protein kinase C regulates nutrient uptake and growth in hepatoma cells. Surgery 1998; 124: 260-268.

16. Bogle RG, Moncada S, Pearson JD, Mann GE. Identification of inhibitors of nitricoxide synthase that do not interact with the endothelial cell L-arginine transporter. Br J Pharmacol. 1992; 105(4):768-70.

17. Bolotina V.M., Najibi S., Palacino J.J., Pagano P.I., and Cohen R.A. Nitric oxide directly activates calcium-activated potassium chanels in vascular smooth muscle. Nature. 1994, 368: 850-953.

18. Boveris A, Alvarez S, Navarro A. The role of mitochondrial nitric oxide synthase in inflammation and septic shock. Free Radic Biol Med. 2002; 33(9):1186-93.

19. Bo van Deurs, Roepstorff K.,. Hommelgaard A. M and Sandvig K. Caveolae: anchored, multifunctional platforms in the lipid ocean. TRENDS in Cell Biology, 2003, 13: 92-100

20. Bredt, D.S. and Snyder, S.H. Isolation of nitric oxide synthetase, a calmodulin-requiring enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 1990, 87: 682-685.

21. Buchner K. Protein kinase C in the transduction of signals toward and within the cell nucleus. Eur J Biochem. 1995, 1; 228(2):211-21.

22. Bustamante J, Bersier G, Badin RA, Cymeryng C, Parodi A, Boveris A. Sequential NO production by mitochondria and endoplasmic reticulum during induced apoptosis. Nitric Oxide. 2002; 6(3):333-41.

23. Butler, A.R. and Rhodes P. Chemistry, analysis and biological roles of S-nitrosothols. Anal.Biochem. 1997, 249: 1-9.

24. Carver LA, Schnitzer JE. Caveolae: mining little caves for new cancer targets. Nat Rev Cancer. 2003; 3(8):571-81.

25. Chang WJ, Ying YS, Rothberg KG, Hooper NM, Turner AJ, Gambliel HA, De Gunzburg J, Mumby SM, Gilman AG and Anderson RG (1994) Purification and characterization of smooth muscle cell caveolae. J Cell Biol 126: 127-138

26. Chen F, Vu ND, Wagner PD. Pertussis toxin modification of PC 12 cells inhibits a protein phosphatase 2A-like phosphatase. JNeurochem. 1998; 71(l):248-57.

27. Cheung, P.Y., Salas, E., Schulz R., and Radomski, M.W. Nitric oxide and platelet function: Implication for neonatology. Semin. Perinatol. 1997,21: 409-417.

28. Chida K, Kato N, Kuroki T. Down regulation of phorbol diester receptors by proteolytic degradation of protein kinase C in a cultured cell line of fetal rat skin keratinocytes. J Biol Chem. 1986; 261(28):13013-8.

29. Closs EI, Albritton LM, Kim JW, Cunningham JM. Identification of a low affinity, high capacity transporter of cationic amino acids in mouse liver. J Biol Chem. 1993b; 268(10): 7538-44.

30. Closs EI, Graf P, Habermeier A, Cunningham JM, Forstermann U. Human cationic amino acid transporters hCAT-1, hCAT-2A, and hCAT-2B: three related carriers with distinct transport properties. Biochemistry. 1997; 36(21):6462-8.

31. Closs EI, Sceld JS, Sharafi M, Forstemann U. Substrate supply for Nitric-Oxide synthase in macrophages and endothelial cells: role of cationic amino acid transporters.

32. Molecular Pharmacology. 2000a,57:68-74

33. ClossE.I. and Mann G.E. Membrane transport of L-arginine and cationic amino acids analogs. In Nitric Oxide: Biology and pathology. Academic Press 2000b, 225-241.

34. Closs EI. Expression, regulation and function of carrier proteins for cationic amino acids. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002; 11(1):99-107.

35. Costa LE, La-Padula P, Lores-Arnaiz S, D'Amico G, Boveris A, Kurnjek ML, Basso N. Long-term angiotensin II inhibition increases mitochondrial nitric oxide synthase and not antioxidant enzyme activities in rat heart. J Hypertens. 2002; 20(12): 2487-94.

36. Couet J, Li S, Okamoto T, Ikezu T and Lisanti MP (1997a) Identification of peptide and protein ligands for the caveolin-scaffolding domain. Implications for the interaction of caveolin with caveolae-associated proteins. J Biol Chem 272: 6525-6533

37. Couet J, Sargiacomo M and Lisanti MP (1997b) Interaction of a receptor tyrosine kinase, EGF-R, with caveolins. Caveolin binding negatively regulates tyrosine and serine/threonine kinase activities. J Biol Chem 272: 30429-30438

38. Creager M.A., Gallagher S.J., Girerd X.J., Coleman S.M., Dzau V.J. and Cooke J.P. L-Arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans. J.Clin.Invest. 1992,90:1248-1253.

39. De Angelo J. Nitric oxide scavengers in the treatment of shock associated with systemic inflammatory response syndrome. Expert Opin Pharmacother. 1999; 1(1): 19-29.

40. Dekker, L.V. and Parker, P.I. Protein kinase C- a question of specificity. TIBS 1994, 19: 73-77.

41. Derman MP, Toker A, Hartwig JH, Spokes K, Falck JR, Chen CS, Cantley LC, Cantley LG. The lipid products of phosphoinositide 3-kinase increase cell motility through protein kinase C. J Biol Chem. 1997; 272(10):6465-70.

42. Deora A.A and Lander H.M. Role of nitric oxide and other radicals in signal transduction. In Nitric Oxide: Biology and pathology. Academic Press 2000,251-263.

43. Deves R, Boyd CA. Transporters for cationic amino acids in animal cells: discovery, structure, and function. Physiol Rev. 1998; 78(2):487-545.

44. Donati RJ, Thukral C and Rasenick MM. Chronic treatment of C6 glioma cells with antidepressant drugs results in a redistribution of Gsalpha. Mol Pharmacol 2001, 59: 14261432

45. Drab M, Verkade P, Elger M, Kasper M, Lohn M, Lauterbach B, Menne J, Lindschau C, Mende F, Luft FC, et al. Loss of caveolae, vascular dysfunction and pulmonary defects in caveolin-1 gene-disrupted mice. Science (Wash DC) 2001,293: 2449-2452

46. Drexler, H, Zeiher, A.M.; Meinzer, K.; Just, H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet 1991, 338:1546-1550.

47. Elfering SL, Sarkela TM, Giulivi C. Biochemistry of mitochondrial nitric-oxide synthase. J Biol Chem; 2002,277(41):38079-86.

48. Engelman JA, Chu C, Lin A, Jo H, Ikezu T, Okamoto T, Kohtz DS and Lisanti MP Caveolin-mediated regulation of signaling along the p42/44 MAP kinase cascade in vivo. A role for the caveolin-scaffolding domain. FEBS Lett 1998,428: 205-211

49. Evans FJ., Parker PJ., Olivier AR., Thomas S., Ryves W.J., Evans AT., Gordge P., Sharma P. Phorbol ester activation of the isotypes of protein kinase C from bovine and rat brain. Biochem Soc Trans 1991, 19: 397-401.

50. Fagan KA, Smith KE and Cooper DM. Regulation of the Ca2+-inhibitable adenylyl cyclase type VI by capacitative Ca2+ entry requires localization in cholesterol-rich domains. J Biol Chem 2000,275:26530-26537

51. Faivre S, Regnauld K, Bruyneel E, Nguyen QD, Mareel M, Emami S, Gespach C. Suppression of cellular invasion by activated G-protein subunits Galphao, Galphail, Galphai2, and Galphai3 and sequestration of Gbetagamma. Mol Pharmacol. 2001; 60(2):363-72.

52. Feng Y, Venema VJ, Venema RC, Tsai N, Behzadian MA and Caldwell RB VEGF-induced permeability increase is mediated by caveolae. Investig Ophthalmol Vis Sci 1999,40: 157-167

53. Fernandez J, Yaman I, Mishra R, Merrick WC, Snider MD, Lamers WH, Hatzoglou M. Internal ribosome entry site-mediated translation of a mammalian mRNA is regulated by amino acid availability. J Biol Chem. 2001; 276(15): 12285-91.

54. Fielding CJ, Fielding PE. Caveolae and intracellular trafficking of cholesterol. Adv Drug Deliv Rev. 2001; 49(3):251-64.

55. Flores C, Rojas S, Aguayo C, Parodi J, Mann G, Pearson JD, Casanello P, Sobrevia L. Rapid stimulation of L-arginine transport by D-glucose involves p42/44(mapk) and nitricoxide in human umbilical vein endothelium. Circ Res. 2003; 92(l):64-72.

56. ForstermannU., Closs EI, Pollock JS, Nakane M, Scharz P, Gath I and Kleinert H (1994) Nitric oxide synthase isozymes characterization, purification, molecular cloning, and functions. Hypertension 23: 1121-1131.

57. Fukuto J.M., Cho J.Y., Switzer C.H. The chemical properties of nitric oxide and related nitrogen oxides. In Nitric Oxide: Biology and pathology. Academic Press 2000, 2340.

58. Furgchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980,288:373-376.

59. Garcia JG, Wang P, Liu F, Hershenson MB, Borbiev T, Venn AD. Pertussis toxin directly activates endothelial cell p42/p44 MAP kinases via a novel signaling pathway. Am J Physiol Cell Physiol. 2001; 280(5): CI233-41.

60. Garcia-Cardena G, Fan R, Stern DF, Liu J, Sessa WC. Endothelial nitric oxide synthase is regulated by tyrosine phosphorylation and interacts with caveolin-1. J Biol Chem. 1996;271:27237-40.

61. Garthwaite,, J., Garthwaite, G., palmer, R.M., and Moncada, S. NMDA receptor activation induces nitric oxide synthesis from arginine in rat brain slices. Eur J. Pharmacol.1989,172,413-416.

62. Ghafourifar P, Richter C. Nitric oxide synthase activity in mitochondria. FEBS Lett. 1997; 418(3):291-6.

63. Gschwendt M, Dieterich S, Rennecke J, Kittstein W, Mueller HJ, Johannes FJ. Inhibition of protein kinase C mu by various inhibitors. Differentiation from protein kinase c isoenzymes. FEBS Lett. 1996; 392(2):77-80.

64. Gingras D, Gauthier F, Lamy S, Desrosiers RR and Beliveau R Localization of RhoA GTPase to endothelial caveolae-enriched membrane domains. Biochem Biophys Res Commun 1998,247:888-893

65. Giulivi C, Poderoso JJ, Boveris A. Production of nitric oxide by mitochondria. J Biol Chem. 1998; 273(18): 11038-43.

66. Glenney JR. The sequence of human caveolin reveals identity with VIP 21, a component of transport vesicles. FEBS Lett 1992, 314: 45-48

67. Graf P, Forstermann U, Closs EI. The transport activity of the human cationic amino •l acid transporter hCAT-1 is downregulated by activation of protein kinase C. Br J Pharmacol.2001; 132(6):1193-200.

68. Greene B, Pacitti AJ, Souba WW. Characterization of L-arginine transport by pulmonary artery endothelial cells. Am J Physiol. 1993; 264(4 Pt l):L351-6.

69. Haasemann M, Cartaud J, Muller-Esterl W and Dunia I Agonist-induced redistribution of bradykinin B2 receptor in caveolae. J Cell Sci 1998, 111: 917-928

70. Habermeier A, Wolf S, Martine U, Graf P, Closs EI. Two amino acid residues determine the low substrate affinity of human cationic amino acid transporter-2A. J Biol Chem. 2003; 278(21):19492-9.

71. Haller H, Lindschau C, Maasch C, Olthoff H, Kurscheid D, Luft FC. Integrin-induced protein kinase Calpha and Cepsilon translocation to focal adhesions mediates vascular smooth muscle cell spreading. Circ Res. 1998; 82(2): 157-65.

72. Hamm H.E. The many faces of G protein signaling. The J. Biol. Chem. 1998, 273:669672.

73. Hammermann R, Stichnote C, Closs EI, Nawrath H, Racke K. Inhibition of nitric oxide synthase abrogates lipopolysaccharides-induced up-regulation of L-arginine uptake in rat alveolar macrophages. Br J Pharmacol. 2001; 133(3):379-86.

74. Hardy TA, May JM. Coordinate regulation of L-arginine uptake and nitric oxide synthase activity in cultured endothelial cells. Free Radic Biol Med. 2002; 32(2): 122-31.

75. Heneka MT, Feinstein DL. Heneka MT, Feinstein DL. J Neuroimmunol. 2001; 114:818.

76. Hevel, J.M., White K.A. and Marietta M.A. Purification of the inducible murine macrophage nitric oxide synthase. Identification as a flavoprotein. J. Biol. Chem. 1991, 266: 22789-22791.

77. Hobbs, A.J. Soluble guanylate cyclase: The forgotten sibling. Trends in Pharmacol.Sci. 1997,18: 484-491.

78. Holler C., Freissmuth M. and Nanoff C. G-proteins as drug targets. Cell and Mol Life Sci 1999, 55:257-270.

79. Hosokawa H, Sawamura T, Kobayashi S, Ninomiya H, Miwa S, Masaki T. Cloning ♦ and characterization of a brain-specific cationic amino acid transporter. J Biol Chem. 1997;272(13): 8717-22.

80. Hosokawa H, Ninomiya H, Sawamura T, Sugimoto Y, Ichikawa A, Fujiwara K, Masaki T. Neuron-specific expression of cationic amino acid transporter 3 in the adult rat brain. Brain Res. 1999; 838(1-2): 158-65.

81. Hyatt SL, Aulak KS, Malandro M, Kilberg MS, Hatzoglou M. Adaptive regulation of the cationic amino acid transporter-1 (Cat-1) in Fao cells. J Biol Chem. 1997; 272:19951-7.

82. Ignarro L.J., Buga J.M., Wood K.S., Byrns R.E., Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:9265-9269.

83. Ignarro L.J. Nitric Oxide: Biology and pathology. Academic Press 2000, 1004p.

84. Ignarro L.J., Bush P.A., Buga G.M., Wood K.S., Fucuto J.M., and Rajfer, J. Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical field stimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 170: 843-850.

85. Isakov N, Mally MI, Scholz W, Altman A. T-lymphocyte activation: the role of proteinkinase C and the bifurcating inositol phospholipid signal transduction pathway. Immunol1. Rev. 1987; 95:89-111.

86. Ito К, Groudine M. A new member of the cationic amino acid transporter family is preferentially expressed in adult mouse brain. J Biol Chem. 1997; 272(42):26780-6.

87. Itoh Y, Ma FH, Hoshi H, Oka M, Noda K, Ukai Y, Kojima H, Nagano T, Toda N. Determination and bioimaging method for nitric oxide in biological specimens by diaminofluorescein fluorometry. Anal Biochem. 2000; 287(2):203-9.

88. Jang IH, Kim JH, Lee BD, Bae SS, Park MH, Suh PG and Ryu SH Localization of phospholipase C-gammal signaling in caveolae: importance in EGF-induced phosphoinositide hydrolysis but not in tyrosine phosphorylation. FEBS Lett 2001,491: 4-8

89. Juilfs D.M., Soderbling S., Burns f., anf Beavo J.A., Cyclic GMP as substrate and regulator of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1999, 135: 67-104.

90. Kajita K, Ishizuka T, Miura A, Kanoh Y, Ishizawa M, Kimura M, Muto N, Yasuda K. Glucocorticoid-induced insulin resistance associates with activation of protein kinase С isoforms. Cell Signal 2001; 13(3): 169-75.

91. Kakoki M, Wang W, Mattson DL. Cationic amino acid transport in the renal medulla and blood pressure regulation. Hypertension. 2002; 39(2):287-92.

92. Kakuda D.K., Finley K., Dionne V.E., MacLeod CL. Two distinct gene products mediate y+ type cationic amino acid transport in Xenopus oocytes and show different tissue expression patterns. Transgene 1993,1:91-101.

93. Kaslow H.R., Bums D.L. Pertussis toxin and target eukaryotic cells: binding, entry, and activation. FASEB J. 1992, 6:2684-2690.

94. Keaney J.F., Simon D.I., Stamler J.S., Jaraki O., Scharfstein J., Vita J.A., Loscalzo J. NO forms an adduct with serum albumin that has endothelium-derived relaxing factor-like properties. J. Clin. Invest. 1993, 91: 1582-1589.

95. Kahlos K., Zhang J., Block E.R., Patel JM. Thioredoxin restores nitric oxide-induced inhibition of protein kinase С activity in lung endothelial cells. Mol Cell Biochem 2003 в печати.

96. Kikuta К, Sawamura T, Miwa S, Hashimoto N, Masaki T. High-affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cells is impaired by lysophosphatidylcholine. Circ Res. 1998; 83(ll):1088-96.

97. Kim Y.M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms. J. Biol. Chem. 1997, 272: 31138-31148.

98. Kim J.W., EI Closs, LM Albritton, JM Cunningham. Transport of cationic amino acids by the mouse ecotropic retrovirus receptor. Nature 1991,352,725-728.

99. Kizhatil K, Albritton LM. System y+ localizes to different membrane subdomains in the basolateral plasma membrane of epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2002; 283(6): CI 784-94.

100. Kojima H, Nakatsubo N, Kikuchi K, Kawahara S, Kirino Y, Nagoshi H, Hirata Y, Nagano T. Detection and imaging of nitric oxide with novel fluorescent indicators: diaminofluoresceins. Anal Chem. 1998; 70(13):2446-53.

101. Kojima, H., Urano, Y., Kikuchi, K., Higuchi, T., Hirata, Y., and Nagano, T. Fluorescent indicators for imaging nitric oxide production. Angew's Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3209-3212.

102. Kraft AS, Anderson W.B., Cooper H.L., and Sando J.J. Decrease in cytosolic calcium/phospholipids-dependent protein kinase activity following phorbol ester treatment of EL4 thymoma cells. J.Biol.Chem. 1982, 257,13193-13196.

103. Kroncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V. Inducible nitric oxide synthase in human diseases. Clin Exp Immunol. 1998; 113(2):147-56.

104. Kroncke KD, Fehsel K, Suschek C, Kolb-Bachofen V. Inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide in gene regulation, cell death and cell survival. Int Immunopharmacol. 2001; 1(8): 1407-20.

105. Kurz S and Harrison DG. Insulin and the arginine paradox. J.Clin.Invest. 1997, 99:369-370.

106. Labrecque L, Royal I, Surprenant DS, Patterson C, Gingras D, Beliveau R. Regulation of vascular endothelial growth factor receptor-2 activity by caveolin-1 and plasma membrane cholesterol. Mol Biol Cell. 2003; 14(l):334-47.

107. Lamas S., Marsden P.A., Li G.K., Tempst P., and Michel T. Endothelial nitric oxide synthase: Molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzyme isoform. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992, 89: 6348-6352.

108. Larson E, Howlett B, Jagendorf A. Artificial reductant enhancement of the Lowry method for protein determination. Anal Biochem. 1986; 155(2):243-8.

109. Li J., Billiar T.R., Talanian R.V., Kim Y.M. Nitric oxide reversibly inhibits seven members of the caspase family via S-nitrosylation. Biochem Biophis. Res. Commun. 1997, 240:419-424.

110. Li S, Song KS and Lisanti MP. Expression and characterization of recombinant caveolin: Purification by poly-histidine tagging and cholesterol-dependent incorporation into defined lipid membranes. J Biol Chem 1996,271: 568-573

111. Lincoln, T.M., and Cornwell, T.L. Intracellular cyclic GMP receptor proteins. FASEB J. 1993,7: 328-338.

112. Liou JY, Deng WG, Gilroy DW, Shyue SK and Wu KK (2001) Colocalization and interaction of cyclooxygenase-2 with caveolin-1 in human fibroblasts. J Biol Chem 276: 34975-34982

113. Lisanti MP, Scherer P, Tang Z-L and Sargiacomo M. Caveolae, caveolin and caveolin-rich membrane domains: A signalling hypothesis. Trends Cell Biol. 1994a, 4: 231-235.

114. Liu J, Oh P, Horner T, Rogers RA, Schnitzer JE. Organized endothelial cell surface signal transduction in caveolae distinct from glycosylphosphatidylinositol-anchored protein microdomains. J Biol Chem. 1997; 272(11):7211-22.

115. Liu RH, Hotchkiss JH. Potential genotoxicity of chronically elevated nitric oxide: a review. Mutat Res. 1995; 339(2):73-89.

116. Liu Z., Rudd, M.A., Freedman, J.E., and Loscalzo J. S-transnitrosation reactions are involved in the metabolic fate and biological actions of nitric oxide. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998,284:526-534.

117. Llosas MD, Batlle E, Coll O, Skoudy A, Fabre M, Garcia de Herreros A. Evidence for a role of conventional protein kinase-C alpha in the control of homotypic contacts and cell scattering of HT-29 human intestinal cells. Biochem J. 1996; 315:1049-54.

118. Lu X, Silver J. Ecotropic murine leukemia virus receptor is physically associated with caveolin and membrane rafts. Virology. 2000; 276(2):251-8.

119. Luna EJ, Hitt AL. Cytoskeleton—plasma membrane interactions. Science. 1992; 258(5084):955-64.

120. McDonald KK, Rouhani R, Handlogten ME, Block ER, Griffith OW, Allison RD, Kilberg MS. Inhibition of endothelial cell amino acid transport System y+ by arginineanalogs that inhibit nitric oxide synthase. Biochim Biophys Acta. 1997b; 1324(1): 133-41.

121. MacLeod CL, Fong AM, Seal BS, Walls L, Wilkinson MF. Isolation of novel complementary DNA clones from T lymphoma cells: one encodes a putative multiple membrane-spanning protein. Cell Growth Differ. 1990a; l(6):271-9.

122. MacLeod CL, Finley K, Kakuda D, Kozak CA, Wilkinson MF. Activated T cells express a novel gene on chromosome 8 that is closely related to the murine ecotropic retroviral receptor. Mol Cell Biol. 1990b; 10(7):3663-74.

123. MacLeod, C.L. and Kakuda D.K. Regulation of CAT: cationic amino acid transporter gene expression. Amino Acids 1996,11: 171-191.

124. MacMicking J, Xie QW, Nathan C. Nitric oxide and macrophage function. Annu Rev Immunol. 1997; 15:323-50.

125. Malandro MS, Kilberg MS. Molecular biology of mammalian amino acid transporters. Annu Rev Biochem. 1996; 65:305-36.

126. Malinski T, Kapturczak M, Dayharsh J, Bohr D. Nitric oxide synthase activity in genetic hypertension. Biochem Biophys Res Commun. 1993; 194(2):654-8.

127. Manner CK, Nicholson B, MacLeod CL. CAT2 arginine transporter deficiency significantly reduces iNOS-mediated NO production in astrocytes. J Neurochem. 2003; 85(2):476-82.

128. Martiny-Baron G, Kazanietz MG, Mischak H, Blumberg PM, Kochs G, Hug H, Marme D, Schachtele C. Selective inhibition of protein kinase C isozymes by the indolocarbazole Go 6976. J Biol Chem. 1993; 268(13):9194-7.

129. Masters B.S. Structural variations to accommodate functional themes of the isoforms of NO synthases. In Nitric Oxide: Biology and pathology. Academic Press 2000, 1004p.

130. Masuda M, Kakushima N, Wilt SG, Ruscetti SK, Hoffman PM, Iwamoto A. Analysis of receptor usage by ecotropic murine retroviruses, using green fluorescent protein-tagged cationic amino acid transporters. J Virol. 1999; 73(10):8623-9.

131. Mineo C and Anderson RG (1996) A vacuolar-type proton ATPase mediates acidification of plasmalemmal vesicles during potocytosis. Exp Cell Res 224: 237-242

132. Mineo C, Ying YS, Chapline C, Jaken S, Anderson RG. Targeting of protein kinase Calpha to caveolae. J Cell Biol. 1998; 141(3):601-10.

133. Mohr S., Stamler J.S., Brune B. Posttranslational modification of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by S-nitrosylation and subsequent NADH attachment. J.Biol.Chem.1996, 271:4209-4214.

134. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med. 1993; 329(27):2002-12.

135. Morris S.M. Regulation of arginine availability and its impact on NO synthesis. In Nitric Oxide: Biology and pathology. Academic Press 2000, 187-198.

136. Mousli M., Bueb J., Bronner C., Rouot B., Landry Y. G protein activation: a receptor-independent mode of action for cationic amphiphilic neuropeptides and venom peptides. TiPS 1990, 11:358-362.

137. Murthy, K.S., Severi, C., Grider, J.R., and Makhlouf, G.M. Inhibition of IP3 -dependent Ca2+ mobilization by cyclic nucleotides in isolated gastric muscle cells. Am.J.Physiol. 1993, 264: G967-G974.

138. Nagano T. Practical methods for detection of nitric oxide. Luminescence. 1999; 14(6):283-90.

139. Nakashima S. Protein kinase Ca (PKCa): regulation and biological function. J. Biochem. 2002, 132,669-675

140. Nathan CF, Hibbs JB Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity. Curr Opin Immunol. 1991; 3(l):65-70.

141. Nawrath H, Wegener JW, Rupp J, Habermeier A, Closs EI. Voltage dependence of L-arginine transport by hCAT-2A and hCAT-2B expressed in oocytes from Xenopus laevis. Am J Physiol Cell Physiol. 2000; 279(5):C1336-44.

142. Newton AC. Regulation of protein kinase C. Curr Opin Cell Biol. 1997; 9(2):161-7.

143. Nicholson B, Sawamura T, Masaki T, MacLeod CL. Increased Cat3-mediated cationic amino acid transport functionally compensates in Catl knockout cell lines. J Biol Chem. 1998; 273(24): 14663-6.

144. Nicholson B, Manner CK, Kleeman J, MacLeod CL. Sustained nitric oxide production in macrophages requires the arginine transporter CAT2. J Biol Chem. 2001;276(19): 15881-5.

145. Nishizuka Y. The protein kinase C family and lipid mediators for transmembrane signaling and cell regulation. Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25(5 Suppl ISBRA):3S-7S.

146. Oh P, Mcintosh DP and Schnitzer JE Dynamin at the neck of caveolae mediates their budding to form transport vesicles by GTP-driven fission from the plasma membrane of endothelium. J Cell Biol 1998, 141: 101-114

147. Oh P, Schnitzer JE. Segregation of heterotrimeric G proteins in cell surface microdomains. G(q) binds caveolin to concentrate in caveolae, whereas G(i) and G(s) target lipid rafts by default. Mol Biol Cell. 2001; 12(3):685-98.

148. Okamoto Y, Ninomiya H, Miwa S and Masaki T Cholesterol oxidation switches the internalization pathway of endothelin receptor type A from caveolae to clathrin-coated pits in Chinese hamster ovary cells. J Biol Chem 2000,275: 6439-6446

149. Ou W, Silver J. Role of a conserved amino-terminal sequence in the ecotropic MLV receptor mCATl. Virology. 2003; 308(1):101-13.

150. Palacin M., R Estevez, J. Bertran and A. Zorzano. Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters. Physiol.Rev. 1998, 78: 969-1054.

151. Palade G.E. Fine structure of blood capillaries. J. Appl.Phys. 1953, 24:1424.

152. Palmer R.M., Ferrige A.G., Monkada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987,327: 524-526.

153. Parat MO, Fox PL. Palmitoylation of caveolin-1 in endothelial cells is postittranslational but irreversible. J Biol Chem. 2001; 276(19): 15776-82.

154. Parton R.G., Ultrastructural localization of gangliosides; GM1 is concentrated in caveolae. J. Histochem. Cytochem. 1994,42: 155-166.

155. Parton RG. Life without caveolae. Science. 2001; 293(5539):2404-5.

156. Patel JM, Sekharam KM, Block ER. Oxidant and angiotensin II-induced subcellular translocation of protein kinase C in pulmonary artery endothelial cells. J Biochem Toxicol.1992; 7(2): 117-23.

157. Patel JM, Block ER. Sulfhydryl-disulfide modulation and the role of disulfide oxidoreductases in regulation of the catalytic activity of nitric oxide synthase in pulmonary artery endothelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 1995; 13(3):352-9.

158. Patterson CE, Stasek JE, Schaphorst KL, Davis HW, Garcia JG. Mechanisms of pertussis toxin-induced barrier dysfunction in bovine pulmonary artery endothelial cell monolayers. Am J Physiol. 1995; 268: L926-34.

159. Pol A, Luetterforst R, Lindsay M, Heino S, Ikonen E and Parton RG. A caveolin dominant negative mutant associates with lipid bodies and induces intracellular cholesterol imbalance. J Cell Biol 2001,152: 1057-1070

160. Pollock J.S., Klinghofer V., Forstermann U. and Murad F. Endothelial nitric oxide synthase is mirystoilated. FEBS Lett. 1992, 309: 402-404.

161. Posch, K.; Scmidt, K; Graier, W F. Selective stimulation of L-arginine uptake contributes to shear stress-induced formation of nitric oxide. Life Sci. 1999,64:663-670.

162. Predescu SA, Predescu DN and Palade GE. Plasmalemmal vesicles function as transcytotic carriers for small proteins in the continuous endothelium. Am J Physiol 1997, 272: H937-H949

163. Prior IA, Harding A, Yan J, Sluimer J, Parton RG and Hancock JF GTP-dependentHsegregation of H-ras from lipid rafts is required for biological activity. Nat Cell Biol 2001, 3: 368-375

164. Puppi M, Henning SJ. Cloning of the rat ecotropic retroviral receptor and studies of its expression in intestinal tissues. Proc Soc Exp Biol Med. 1995; 209(l):38-45.

165. Racke K, Hey C, Mossner J, Hammermann R, Stichnote C, Wessler I. Activation of L-arginine transport by protein kinase C in rabbit, rat and mouse alveolar macrophages. J Physiol. 1998;51:813-25.

166. Raij L, DeMaster EG, Jaimes EA. Cigarette smoke-induced endothelium dysfunction: role of superoxide anion. J Hypertens. 2001; 19(5):891-7.

167. Ramasamy S, Parthasarathy S, Harrison DG. Regulation of endothelial nitric oxide synthase gene expression by oxidized linoleic acid. J Lipid Res. 1998; 39:268-76.

168. Razani B, Rubin CS and Lisanti MP Regulation of cAMP-mediated signal transduction via interaction of caveolins with the catalytic subunit of protein kinase A. J Biol Chem 1999,274:26353-26360

169. Razani B, Engelman JA, Wang XB, Schubert W, Zhang XL, Marks CB, Macaluso F, Russell RG, Li M, Pestell RG, et al. Caveolin-1 null mice are viable, but show evidence of hyper-proliferative and vascular abnormalities. J Biol Chem 2001a, 276: 38121-38138

170. Razani B, Lisanti MP. Caveolins and caveolae: molecular and functional relationships. Exp Cell Res. 2001b; 271(l):36-44.

171. Razani B, Woodman SE, Lisanti MP. Caveolae: from cell biology to animal physiology. Pharmacol Rev. 2002; 54(3):431-67.

172. Reizer J, Finley K, Kakuda D, MacLeod CL, Reizer A, Saier MH Jr. Mammalian integral membrane receptors are homologous to facilitators and antiporters of yeast, fungi, and eubacteria. Protein Sci. 1993; 2(l):20-30.

173. Riobo NA, Melani M, Sanjuan N, Fiszman ML, Gravielle MC, Carreras MC, Cadenas E, Poderoso JJ. The modulation of mitochondrial nitric-oxide synthase activity in rat brain development. J Biol Chem. 2002; 277(45):42447-55.

174. Robinson L.J., Busconi L., Michel T. Agonist-modulated palmitoylation of endothelial nitric oxide synthase. J.Biol.Chem. 1995,270: 995-998.

175. Rodal SK, Skretting G, Garred O, Vilhardt F, van Deurs B, Sandvig K. Extraction of cholesterol with methyl-beta-cyclodextrin perturbs formation of clathrin-coated endocytic vesicles. Mol Biol Cell. 1999; 10(4):961-74.

176. Ros-Baro A, Lopez-Iglesias C, Peiro S, Bellido D, Palacin M, Zorzano A and Camps M Lipid rafts are required for GLUT4 internalization in adipose cells. Proc Natl Acad Sci USA 2001,98: 12050-12055

177. Rothberg KG, Heuser JE, Donzell WC, Ying YS, Glenney JR, Anderson RG. Caveolin, a protein component of caveolae membrane coats. Cell. 1992; 68(4):673-82.

178. Roy S, Luetterforst R, Harding A, Apolloni A, Etheridge M, Stang E, Rolls B, Hancock JF and Parton RG. Dominant-negative caveolin inhibits H-Ras function by disrupting cholesterol-rich plasma membrane domains. Nat Cell Biol 1999, 1: 98-105

179. Rudolph U, Koesling D, Hinsch KD, Seifert R, Bigalke M, Schultz G, Rosenthal W. G-protein alpha-subunits in cytosolic and membranous fractions of human neutrophils. Mol Cell Endocrinol. 1989; 63(l-2):143-53.

180. Rybin VO, Xu X and Steinberg SF Activated protein kinase C isoforms target to cardiomyocyte caveolae: stimulation of local protein phosphorylation. Circ Res 1999, 84: 980-988

181. Sakuma I., Stuehr D.J., Gross S.S., Nathan C., Levi R. Identification of arginine as a precursor of endothelium-derived relaxing factor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85: 8664-8667.

182. Sarkela TM, Berthiaume J, Elfering S, Gybina AA, Giulivi C. The modulation of oxygen radical production by nitric oxide in mitochondria. J Biol Chem. 2001; 276(10): 6945-9.

183. Sargiacomo M, Scherer PE, Tang Z-L, Kubler E, Song KS, Sanders MC and Lisanti MP. Oligomeric structure of caveolin: implications for caveolae membrane organization. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92: 9407-9411

184. Sato H, Fujiwara M, Bannai S. Effect of lipopolysaccharide on transport and metabolism of arginine in mouse peritoneal macrophages. J Leukoc Biol. 1992; 52(2):161-4.

185. Scharfstein J., Keaney J.F., Slivka A., Welch G.N., Vita J.A., Stamler J.S., Loscalzo J. In vivo transfer of nitric oxide between a plasma protein-bound reservoir and low molecular weight thiols. J.Clin. Invest. 1994, 94: 1432-1439.

186. Schmidt,K.; Klatt,P.; Mayer, B. Characterization of endothelial cell amino acid transport systems involved in the actions of nitric oxide synthase inhibitors. Mol.Pharmacol. 1993,44:615-621.

187. Schmidt K, List BM, Klatt P, Mayer B. Characterization of neuronal amino acid transporters: uptake of nitric oxide synthase inhibitors and implication for their biological effects. J Neurochem. 1995; 64(4): 1469-75.

188. Schwartz D, Schwartz IF, Gnessin E, Wollman Y, Chernichovsky T, Blum M, Iaina A. Differential regulation of glomerular arginine transporters (CAT-1 and CAT-2) in lipopolysaccharide-treated rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2003; 284(4):F788-95.

189. Shirai Y, Saito N. Activation mechanisms of protein kinase C: maturation, catalytic activation, and targeting. J Biochem (Tokyo). 2002; 132(5):663-8.

190. Simons K and Toomre D (2000) Lipid Rafts and Signal Transduction. Nat Rev Mol Cell Biol 1:31-39

191. Simons K, Ikonen E. Functional rafts in cell membranes. Nature. 1997; 387(6633): 569-72.

192. Smart EJ, Ying Y, Donzell WC, Anderson RG. A role for caveolin in transport of cholesterol from endoplasmic reticulum to plasma membrane. J Biol Chem. 1996; 271(46):29427-35.

193. Smart EJ, Graf GA, McNiven MA, Sessa WC, Engelman JA, Scherer PE, Okamoto T, Lisanti MP. Caveolins, liquid-ordered domains, and signal transduction. Mol Cell Biol. 1999; 19(11): 7289-304.

194. Spiegel A.M., Jones T.L.Z., Simonds W.F., Weinstein L.S. G proteins. 1994

195. Stahlhut M. and B. van Deurs , Identification of fîlamin as a novel ligand for caveolin-1 : evidence for the organization of caveolin-1-associated membrane domains by the actin cytoskeleton. Mol. Biol. Cell 2000, 11: 325-337.

196. Strnad CF, Carchman RA. Human T lymphocyte mitogenesis in response to the B oligomer of pertussis toxin is associated with an early elevation in cytosolic calcium concentrations. FEBS Lett. 1987; 225(1-2): 16-20.

197. Su Y, Han W, Giraldo C, De Li Y, Block ER. Effect of cigarette smoke extract on nitric oxide synthase in pulmonary artery endothelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19(5):819-25.

198. Surks, H.K., Mochizucki, N., Kasai Y., Georgescu, S.P., Tang M., Ito M., Lincoln T.M., and Mendelsohn, M.E. Regulation of myosin phosphatase by a specific interaction with cGMP-dependent protein kinase la. Science 1999, 286: 1583-1587.

199. Svoboda P. and Novotny J. Hormone-induced subcellular redistribution of trimeric G-proteins. Cell and Mol Life Sci 2002, 59: 501-512.

200. Szabo C, Ohshima H. DNA damage induced by peroxynitrite: subsequent biological effects. Nitric Oxide. 1997,5:373-85.

201. Thom R.E. and Casnellie J.E. Pertussis toxin activates protein kinase C and a tyrosine protein kinase in the human T cell line Jurkat. FEBS Letters 1989, 244:181-184.

202. Toker A, Meyer M, Reddy KK, Falck JR, Aneja R, Aneja S, Parra A, Burns DJ,

203. Ballas LM, Cantley LC. Activation of protein kinase C family members by the novel polyphosphoinositides PtdIns-3,4-P2 and PtdIns-3,4,5-P3. J Biol Chem. 1994; 269:32358-67.

204. Toung TJ, Bhardwaj A, Dawson VL, Dawson TM, Traystman RJ, Hum PD. Neuroprotective FK506 does not alter in vivo nitric oxide production during ischemia and early reperfusion in rats. Stroke. 1999; 30(6): 1279-85.

205. Vallentin A, Prevostel C, Fauquier T, Bonnefont X, Joubert D. Membrane targeting and cytoplasmic sequestration in the spatiotemporal localization of human protein kinase C alpha. J Biol Chem. 2000; 275(8):6014-21.

206. Vallance P. and Hingorani A. Endothelial nitric oxide in humans in health and desease. Int.J. Exp. Path.1999, 80, 291-303.

207. Vekony N, Wolf S, Boissel JP, Gnauert K, Closs EI. Human cationic amino acid transporter hCAT-3 is preferentially expressed in peripheral tissues. Biochemistry. 2001; 40(41): 12387-94.

208. Verrey F, Closs EI, Wagner CA, Palacin M, Endou H, Kanai Y. CATs and IIATs: the SLC7 family of amino acid transporters. Pflugers Arch. 2003 Jun 11 в печати.

209. Wang H., Kavanaugh MP, North RA, Kabat D. Cell-surface receptor for ecotropic murine retroviruses is a basic amino-acid transporter. Nature 1991, 352: 729-31.

210. Wang H., Kavanaugh MP., Kabat D. A critical site in the cell surface receptor for ecotropic murine retroviruses required for amino acid transport but not for viral reception. Virology 1994, 202:1058-1060.

211. Wang H, Klamo E, Kuhmann SE, Kozak SL, Kavanaugh MP, Kabat D. Modulation of ecotropic murine retroviruses by N-linked glycosylation of the cell surface receptor/amino acid transporter. J Virol. 1996; 70(10):6884-91.

212. Wenzel-Seifert К, Schachtele С, Seifert R. N-protein kinase С isoenzymes may be involved in the regulation of various neutrophil functions. Biochem Biophys Res Commun. 1994; 200(3): 1536-43.

213. Wileman SM, Mann GE, Baydoun AR. Induction of L-arginine transport and nitric oxide synthase in vascular smooth muscle cells: synergistic actions of pro-inflammatory cytokines and bacterial lipopolysaccharide. Br J Pharmacol. 1995; 116(8):3243-50.

214. Wolf S, Janzen A, Vekony N, Martine U, Strand D, Closs EL Expression of solute carrier 7A4 (SLC7A4) in the plasma membrane is not sufficient to mediate amino acid transport activity. Biochem J. 2002; 364:767-75.

215. Wong WS, Luk JM. Signaling mechanisms of pertussis toxin-induced myelomonocytic cell adhesion: role of tyrosine phosphorylation. Biochem Biophys Res Commun. 1997; 236(2):479-82

216. Woodard MH, Dunn WA, Laine RO, Malandro M, McMahon R, Simell O, Block ER, Kilberg MS. Plasma membrane clustering of system y+ (CAT-1) amino acid transporter as detected by immunohistochemistry. Am J Physiol. 1994; 266:E817-24.

217. Wu, G.; Morris, S. M. Jr. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem.J. 1998,336:1-17.

218. Wu G., Kelly K.A., Hatakeyama K., Meininger C.J. L-arginine increases tetrahydrobiopterin synthesis in endothelial cells: an explanation of the arginine paradox for nitric oxide synthesis. FASEB J. 2003, V.17, N4., A125.

219. Xia Y, Dawson VL, Dawson TM, Snyder SH, Zweier JL. Nitric oxide synthase generates superoxide and nitric oxide in arginine-depleted cells leading to peroxynitrite-mediated cellular injury. Proc Natl Acad Sei USA. 1996; 93(13):6770-4.

220. Yamada E. The fine structure of the gall bladder epithelium of the mouse. J. Biophys. Biochem. Cytol. 1955,1: 445-458.

221. Yamamoto M, Toya Y, Jensen RA and Ishikawa Y (1999) Caveolin is an inhibitor of platelet-derived growth factor receptor signaling. Exp Cell Res 247: 380-388

222. Yamamoto M, Toya Y, Schwencke C, Lisanti MP, Myers M and Ishikawa Y (1998) Caveolin is an activator of insulin receptor signaling. J Biol Chem 273: 26962-26968

223. Yamasaki K, Edington HD, McClosky C, Tzeng E, Lizonova A, Kovesdi I, Steed DL, Billiar TR. Reversal of impaired wound repair in iNOS-deficient mice by topical adenoviral-mediated iNOS gene transfer. J Clin Invest. 1998; 101(5):967-71.

224. Yang G, Truong LD, Timme TL, Ren C, Wheeler TM, Park SH, Nasu Y, Bangma CH, Kattan MW, Scardino PT, Thompson TC. Elevated expression of caveolin is associated with prostate and breast cancer. Clin Cancer Res. 1998, 8:1873-80.

225. Yoshimoto T, Yoshimoto E, Meruelo D. Enhanced gene expression of the murine ecotropic retroviral receptor and its human homolog in proliferating cells. J Virol. 1992; 66(7):4377-81.

226. Yoshimoto T, Yoshimoto E, Meruelo D. Identification of amino acid residues critical for infection with ecotropic murine leukemia retrovirus. J Virol. 1993, 67(3): 1310-1314.

227. Young S, Parker PJ, Ullrich A, Stabel S. Down-regulation of protein kinase C is due to an increased rate of degradation. Biochem J. 1987; 244(3):775-9.

228. Zharikov SI, Sigova AA, Chen S, Bubb MR, Block ER. Cytoskeletal regulation of the L-arginine/NO pathway in pulmonary artery endothelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001; 280(3): L465-L473.

229. Zharikov SI, Block ER. Association of L-arginine transporters with fodrin: implications for hypoxic inhibition of arginine uptake. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 278(1):L111-L117.