Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Семантика иммунного распознавания

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Семантика иммунного распознавания"

гГВ 0.1

1 5 НОЯ иш

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ икени М.В.ЛОМОНОСОВА

Биологический факультет

На правах рукописи

Меджитов Руслан Максугович

СЕМАНТИКА ИММУННОГО РАСПОЗНАВАНИЯ 03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1993 г.

Работа выполнена в лаборатории биоэнергетики НИИ физико-химической биологии имени А.Н.Белозерского, МГУ.

Научный руководитель: академик Российской акадешш наук

В.П.Скулачев

Сффициальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Г.А.Абелев доктор медицински:; наук, профессор Р.К. Атауллаханов

Ведущая организация: НИК эпидемиологии ' и микробиологии т. К.Ф.Гамалеи Российской Академии Медицинских Наук.

Защита состоится "_"_1933 года в _чзсое

на заседании специализированного совета Д.053.05.32 по адресу: ■ Москва 119899, Ленинские горы, Биологический факультет МГУ.

С диссертацией «окно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ.

Автореферат разослан "_" __1933 г. .

/ Ученый секретарь

специализированного совета кандидат биологических наук

Ю.Н.Лейгаш

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. На протяжении последних тридцати лет в иммунологии по праву господствует клонально-селекционная теория, предложенная в конце пятидесятых годов Бернетон. Силаи глубина этой теории столь велики, что она все эти годы была единственно возможной парадигмой ■ объясняющей саше фундаментальные проблемы иммунологии - специфичность иммунного ответа, аутотолерантность и иммунную память. Однако лавинообразное накопление экспериментальных данных все больше приводит к тону, что их интерпретация с позиций клонально- селекционной парадигмы становится затруднительной, а иногда и невозможной. За рамки этой теории выходят уже целые разделы современной иммунологии, такие как неканонические Г и В клетки, штокины и естественный аутоиммунигет. В таких условиях становится очевидной необходимость новых взглядов и концепций, не обремененных текущей парадигмой. Первый шаг в этом направлении был сделан еще в 1970 году, когда Бэтчер и Кон выдвинули двух-сигнальную теорию иммунного распознавания. С тех пор эта теория была подтверждена экспериментально и существенно переработана. 3 настоящее время необходимость второго, антиген-неспецифичного сигнала для активации лимфоиито! обшепризнана. Происхождение и роль этого сигнала в иммунном распознавании нашли свое объяснение в работах Даейнвэя, чем, на мой взгляд, и была заложена основа новой обобщающей теории в иммунологии. Хотя до ее окончательного формирования еще пройдет какое-то время, уже сейчас объяснение многих иммунологических феноменов возможно с позиций зарождающейся парадигмы. Цели и задачи исследования. Настоящая работа посвящена эволюции иммунного распознавания и анализу обработки информации в иммунной системе. Научная новизна работы. В работе предложен новый подход к анализу иммунного распознавания, основанный на взаимодействии генетически и соматически генерируемых рецепторов, специфичных, соответственно, к ограниченному набору консервативных молекулярных паттернов патогенов и неограниченному набору антигенных детерминант. С этих позиций интерпретируется ряд фундаментальных иммунологических процессов - когнатные взаимодействия, выбор адекватного иммунного ответа, нарушения иммунного ответа при неадекватных реакциях (в частности, аутоиммунных) и др. Проведен анализ компонентов иммунологической

памяти и предложен "шифр" цитокинового кода.

Практическое значение работы. На основе представленного в данной работе анализа предложены теоретические принципы модуляции иммунного ответа при иммунопатология* (персистентных инфекциях, аутоиммунных и аллергических реакциях) к новая стратегия проектирования вакцин.

Апробация работы. Результаты работы были изложены на Теоретическом семинаре отдела биоэнергетики НИИ физико-химической биологик им. А.Н.Белозерского МГУ (Москва 1993), на семинарах Центра Молекулярной Генетики и Центра по исследованию Раковых заболеваний Калифорнийского Университета в Сан Диего (Сан Диего, США, 1993), на семинаре Института Солка по Биомедицинским Исследованиям (Сак Диего, США, 1993), на семинаре отдела иммунологии Биологического факультета Калифорнийского Университета в Лос Анжелесе (Лос Анжелес, США, 1933).

Публикации. По материалам исследования опубликованно 3 работы, одна работа находится в печати.

Структура диссертации. Текст диссертации состоит из введения, девяти глав и списка цитируемой литературы. Диссертация иллюстрированна одной таблицей и 4 рисунками.

I. ИММУННЫЕ ПАРАМЕТРЫ ПАТОГЕНОВ Иммунный ответ состоит из двух основных этапов: распознавания антигена и активации эффекторных механизмов. Иммунная система располагает набором эффекторных механизмов, неравнозначных в отношении антигенов различной природы. Какой именно механизм необходимо активировать в каждом случае, зависит от некоторых характеристик инфекционных микроорганизмов, существенны; с точки зрения иммунной системы. К таким характеристикам, например, относятся: I) способ проникновения в организм; 2) локализация патогена -внеклеточная или внутриклеточная (в последнем случае - цитозольная или вакуолярная); 3) стратегия размножения; 4) механизмы патогенеза и др. Эти характеристики инфекционных патогенов, существенные для иммунной системы, будем для удобства называть иммунными параметрами патогенов.

Л

Различные эффекторные механизмы иммунной системы эволюционно возникли в результате селективного давления, создаваемого патогенами, обладающими соответствующими имкунными параметрами. Собственно, этим и обусловлена корреляция между иммунными параметрами патогенов и эффекторными механизмами иммунной системы. Для того, чтобы иммунный ответ против данного патогена был эффективен, необходимо, чтобы из всего набора эффекторных механизмов активировались только те, которые соответствуют иммунным параметрам этого патогена. Это, в своп очередь, требует, чтобы эти параметры были распознаны иммунной системой.

Принципиально различаются два типа рецепторов, участвующих в иммунном распознавании-клонально-распределенныерецепторы (в! = игсп), распознавшие антигенные детерминанты (в дальнейшем мыбудем называть их клонотипичными рецепторами), и рецепторы, распознавшие иммунные параметры патогенов (поскольку они экспрессируются либотканеспеиифично, либо специфично для типа клеток, мы будем называть их неклональными рецепторами). Распознавание иммунных параметров возможно благодаря их устойчивой ассоциации с определенными консервативными молекулярными паттернами патогенов. Именно молекулярные паттерны подобного рода распознаются неклональными рецепторами иммунной системы. Специфичность неклональных рецепторов (в отличие от клонотипичных) детерминирована генетически и, соответственно, распознавание неклональными рецепторами присуще врожденному иммунитету. При распознавании молекулярных паттернов активируются эффекторные механизмы врожденного иммунитета, адекватные параметрам патогенов, с которыми данные паттерны ассоциированы. Кроме того, при распознавании параметров патогенов индуцируются определенные сигналь; иммунной системы, соответствующие этим параметрам. Таким образом, сигналы несут информацию об иммунных параметрах патогенов и, в этом смысле, параметры патогенов определяют семантику сигналов иммунной системы.

Если некоторый молекулярный паттерн характерен только для патогенов и никогда не синтезируется клетками организма хозяина, то семантическим смыслом этого паттерна для иммунной системы будет "чужеродность". Как было первоначально предположено ДжейнЕэем (^пе*а>, 1989), именно распознавание таких молекулярных паттернов, ассоциированных с патогеном (далее будем

называть ИХ сокращенно рамр, ОТ англ. pathogen-assosiated molecular patterns) • позволяет иммунной системе производить дискриминации свое/чужое. К рамр относятся специфичные продукты метаболизма микроорганизмов, не производимые собственными клетками организма, например, липополисахариды (ЛПС), маннаны, гликаны, двухцепочечная РНК и др. (janevay, 1989, 1992). рдмр активируют эффекторные клетки врожденной иммунной системы и являются поликлональными активаторами лимфоцитов. Кроме того, распознавание рамр приводит к индукции сигнала на антигенпрезентирущей клетке (АПК), необходимого для антиген-специфичной активации т и в лимфоцитов. Эти сигналы, известные как костимуляторная активность или сигнал 2, и включающие, в частности, мембракосвязанные ¡ i-1 и n7, необходимы для индукции адаптивного иммунного ответа (Janeway, 1989).

Кодирование параметров патогенов в соответствующие им сигналы иммунной системы осуществляют клетки, потенциально вовлеченные во взаимодействие с патогенами. Именно на этих клетках экспрессируптся неклональные рецепторы, распознающие молекулярные паттерны патогенов. К таким клеткам относятся, по-видимому, все типы эффекторных клеток врожденной иммунной системы (макрофаги, естественные киллеры, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы), а также, безусловно, эпителиальные клетки и "профессиональные" АПК. При взаимодействии с патогенами различной природы эти клетки кодируют информации об этих патогенах в форме сигнальных молекул иммунной системы, в частности, в форме цитокинов. Эти сигнальные молекулы, в свою очередь, активируют другие эффекторные клетки, адекватные параметрам данного патогена (поскольку именно эти клетки имеют рецепторы к сигнальным молекулам, соответствующим этим параметрам). Таким образом, индуцируется иммунный ответ, адекватный параметрам патогена. Кроме того, повышается эффективность ответа, поскольку сигнальные молекулы, секретируемые клеткой, распознавшей определенный параметр патогена, активируют эффекторные клетки, которые еде не встретились с данным патогено;

Очевидно, что дискриминирующая способность распознавания иммунных параметров ограничена числом распознаваемых параметров, а точнее, числом различных возможных комбинаций параметров. Врожденная иммунная система (которая основана на распознавании молекулярных паттернов патогенов) не

способна различить разные патогены, обладающие одинаковыми параметрами, поскольку такие патогены индуцируют одинаковые наборы сигналов. Кроме того, система, основанная на распознавании паттернов, по определению, не способна ни распознать никакие другие молекулярные структуры патогена не содержащие паттернов, ни установить генетическую связь таких структур с патогенами (например связь между бактериальной клеточной стенкой, содержащей распознаваемые паттерны и секретируемым этой бактерией белковым токсином, не содержащим никаких паттернов, по которым можно было бы установить чужеродное происхождение токсина). Наконец, высокая скорость репродукции и, следовательно, мутационного процесса микроорганизмов позволяет им изменять некоторые из иммунных параметров (и соответствующих молекулярных паттернов ). Очевидно, эти изменения происходят в результате селективного давления, оказываемого иммунной системой, распознающей параметры патогенов. Эт-о, в свою очередь, создает эволюционный отбор на возникновение все новых неклона льных, паттерк-распознающих рецепторов. Однако количество таких генетически детерминированных рецепторов, экспрессируемых на ограниченном количестве клеток иммунной системы, само по себе имеет некоторый предел. После того, как этот предел достигнут, дальнейшее увеличение генетически детерминированной дискриминирующей способности невозможно.

На следующем этапе эволюции иммунной системы увеличение дискриминирующей способности распознавания становится возможным благодаря соматическому генерированию специфичностей. Первыми в этом направлении, по видимому, возникли рецепторы со5 г клеток и эпителиальных /Я клеток. Эти рецепторы характеризуются ограниченным набором специфичностей к. строго говоря, не являются КЛОНОТИПИЧНЫМИ (.Тапекау, 1992 : Haas et al. , 1э93!. ЛИСКрГОШНИрушаЯ способность распознавания рецепторами cd5 d клеток и кт клеток также по видимому имеет верхний предел. Эти клетки заселяют строго определенные участки организма, которые представляют собой своеобразные "проходные пункты" для патогенов (брюшина для сг-5 В клеток и эпителий кожи, языка, влагалища и матки для /51 клеток), Специфичность их рецепторов коррелирует с участком локализации (Haas et ai., шз). Эти клетки распознают, по всей видимости, собственные маркеры чужеродности, экспрессируемые на клетках, служащих

барьером для патогенов. Рецепторы этих клеток во многих отношениях занимают промежуточное положение между неклональными и клонотипичными рецепторами. Маркеры, распознаваемые этими рецепторами, индуцируются соответствующими параметрами патогенов. Интересно, что в данном случае дискриминирующая способность увеличивается за счет увеличения разнообразия собственных маркеров. Об этом свидетельствует полигенизм неклассических молекул ИНС. Эти молекулы являются подобными маркерами и лигандами для некоторых Ф Т клеток (Haas et ai.. 19эз >. Эволюция неклассических молекул МНС путем полигенизма (увеличения числа геноБ в геноме) возможна потому, что они не участвуют в негативном отборе обычных 1 клеток в тимусе. С возникновением антигеи-презентируюшей функции классических молекул МНС полигенизм создавал бь слишком большие пробелы в репертуаре обычных Т клеток. Поэтому эволюция классических молекул МНС возможна только путем полиморфизма (увеличение числа генов в популяции). Эволюционные предшественники классических молекул МНС, вероятно, выполняли не антиген-презентирущую функцию, а служили маркерами инфекции, индуцируемыми патогенами. Каждый маркер индуцируется патогенами, имеющими некоторый обший параметр. Таким образом, неклассические молекулы МНС являются маркерами групп патогенов, а классические молекулы МНС, за счет презентации индивидуальных маркеров каждого отдельного патогена (т.е. их антигенных пептидов), делают дискриминирующую способность (уже клонотипичными рецепторами обычных Т клеток) не зависяшей от параметров патогенов, т.е. ничем не ограниченной.

Наконец с возникновением клонотипичных рецепторов "обычных" лимфоцитов, то есть, иммуноглобулинов (ig) и «р т-клеточных рецепторов (тек), дискриминирующая способность распознавания становится практически неограниченной. Следующий раздел посвящен анализу этого типа иммунного распознавания.

2. РАСПОЗНАВАНИЕ КЛОНОТИПИЧНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ Репертуар специфичностей клонотипичных рецепторов генерируется в результате случайных событий (перестановка генов, нематричное добавление ,\--концевых нуклеотидов, сборка рецептора из разных полипептидных цепей и др.),

вследствие чего специфичность клонотипичных рецепторов никак не предетерминирована. В этом заключается их принципиальное отличие от неклональных рецепторов (рецепторов рачр, гормонов и цитокинов). Неклональные рецепторы специфичны к совершенно определенным сигнальным молекулам. Рецепция этих сигнальных молекул вызывает определенный клеточный ответ, соответствутий их семантике. Случайность специфичности клонотипичных рецепторов означает отсутствие информации при рецепции ими антигенных детерминант. Действительно, клонотипичные рецепторы могут быть специфичны к чему угодно, поэтому сам факт специфичного распознавания антигена таким рецептором еще не представляет для иммунной системы необходимой информации, т.е. информации о том, нужен ли иммунный ответ (распознано ли СЕое или чужое) и какие эффекторнае механизмы адекватны в данном случае. Другими словами, клонотипичные рецепторы не могут распознавать иммунные параметры патогенов. Эти параметры распознаются неклональными рецепторами и кодируются в сигналы, соответствующие этим параметрам. Поскольку именно эта информация необходима для индукции адекватного иммунного ответа, возникает проблема соответствия между специфичностью клонотипичных рецепторов и семантикой сигналов, индуцированных патогеном.

Б настоящее время существует две концепции, объяснявшие дискриминации "свое/чужоь"клонотипичныш рецепторами. Согласноклонально-делеционнойтеории, клоны лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, делетируются на ранних этапах развития лимфоцитов .'Von Ео^шег, 1эзо). Однако делецик подвергаются только клоны, специфичные к определенной категории собственных антигеноБ, в случае 7-лимйоцитов - антигенов, презентируемых в тимусе. После делешга таких клонов распознавание оставшимися 1-лимФоцитами означает для иммунной системы только то, что распознанный антиген не относится к группе антигенов, презентируемыхв тимусе. т.е. оно ешене означает, что распознанный антиген чужеродный, и, следовательно, не достаточно для индукции иммунного ответа.

Действительно, для активации лимфоцитов кроме распознавания антигена клонотипичным рецептором необходима рецепция второго сигнала неклональным рецептором. Согласно двухсигнальной теории, зависимость активации лимфоцитов от костимуляторной активности (или сигнала 2), предоставляемого

Ч

вспомогательными клетками, позволяет ОТЛИЧИТЬ свое ОТ чужого (Betcher and Cohn, 1970). Для Т-лимфоцитов такими вспомогательными клетками являются АПК, а для в-клеток - т-хелперы. Сигнал 2 индуцируется на АПК молекулярными паттернами патогенов (рамр) и, следовательно, представляет собой сигнал "чужеродности". Другими словами, АПК кодирует рамр в сигнал 2, служащий костимулятором при активации лимфоцитов. В этом смысле семантикой сигнала 2 является "чужеродность".

Рецепция сигнала I антигенспецифичным клонотипичным рецептором и сигнала 2 (сигнала чужеродности) антигеннеспецифичнымнеклональным рецептором приводи! к активации лимфоцита. Однако индукция иммунного ответа будет адекватной только е том случае, если антиген, распознаваемый клонотипичным рецептором, принадлежит патогену, индуцировавшему сигнал 2. Это требование выполняется только при условии, что оба сигнала представляются одной и той же АПК и сигнал 2 является мембраносвязанной молекулой. Облигаторная роль когнатных взаимодействий Т-хелперов с АПК и Т-хелперов с и-клетками обусловлена этими требованиями. Роль Т-хелперов в когнатных взаимодействиях заключается в установлении соответствия мезду семантикой сигнала 2 (т.е. чужеродностыз) и специфичностью" клонотипичных рецепторов (тег. и ыд).

г.. -РОЛЬ КОГНАТНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ Е ИММУННОМ РАСПОЗНАВАНИИ

Сигналы чужеродности, индуцируемые pamf. могут кодироваться в форме либо секретируемых, либо мембраносвязанных молекул. Индукция патогеном секретируемых сигналов чужеродности, например, ц-I и int. приводит к воспалительной реакции, то есть, As-неспецифичной активации многих компетентных клеток, находящихся в сфере действия сигнала. Мембраносвязанные сигналы, например, В7 имемОраносвязанная форма ц-l, активируют только те клетки, которые вступают в когнатные взаимодействия с клеткой, экспрессируюшей на своей мембране сигнал чужеродности (то есть, костимуляторную активность, или сигнал 2).

Взаимодействие патогена с АПК, например, с макрофагом, приводит к индукции сигнала 2 (молекулы В7), экспрессируемого на внешней мембране АПК diu and janewav, 1991). Кроме того, макрофаг захватывает патоген,

процессирует его белки и презентирует пептидные фрагменты в комплексе с молекулами мне-п . Комплекс мне- п/пептид распознается Т-клеточным рецептором I хелпера, а молекула В7 связывается неклональным рецептором cd28, экспрессируемыы на той же Т клетке ;эе franco, 19э1). Тхелпер получает, таким образом, сигнал чужеродности (сигнал 2) в виде молекулы Б7 и распознает пептид, происходящий из патогена, индуцировавшего экспрессию В7. В результате такого ассоциативного распознавания Т-эпитопа и сигнала 2 (В7), семантика сигнала 2 (то есть, чужеродность) присваивается Т-эпитопу. Поскольку специфичности клонотипичных рецепторов (пл^ктсс) генерируются стохастически, рецептируемые ими сигналы (то есть, I- и Б-эпитопы) не имеют никакой семантики, если им не присвоена семантика сигналов, получаемых неклоналъными рецепторами, в частности, семантика сигнала 2. Сигналы, получаемые неклональными рецепторами, имеют определенную семантику, потому что неклональные рецепторы имеит предетэрданированную специфичность к данному сигналу (в отличие от клонотипичных рецепторов, неклональные рецепторы "знают", к чему они специфичны).

I хелпер должен получить сигнал 2 только при условии, что он специфичен к Т-эпитопу, происходящему из патогена, индуцировавшего сигнал 2, Это требование выполняется, только если Т-эпитоп и сигнал 2 презентируются одной и той же АПК. Действительно, недавно'былопродемонстрировано, что активацияТклетки происходит, если оба сигнала презентируются одной АПК c.m and .lan-wr.j, ioo:i.

После того, как семантика сигнала 2 присвоена специфичности тег;, Т клетка активируется и происходит экспансия клона. Присваивание семантики сигнала 2, индуцированного патогеном, специфичности тек означает, что данный тек оказался специфичным к чужеродному Т- эпитолу, поскольку 11 этот Т-эпитоп принадлежит патогену, индуцировавшему сигнал 2; и 2) рецепция сигнала 2 I клеткой обусловлена распознаванием Т-эпитопа. Отметим, что увеличение числа копий рецептора (благодаря экспансии клона) происходит только после того, как его специфичности присвоена семантика сигнала 2, то есть, "чужеродность". Распознавание Т-эпитопа рецептором активированной Т клетки (то есть, эффекторнойТ клетки, или Т клетки памяти) является для этой клетки сигналом, что данный Т-эпитоп чужеродный, поскольку специфичности тек активированной Т

клетки ухе присвоена семантика чужеродности (в противном случае она не была бы активирована).

Таким образом, ассоциативное распознавание Т-эпитопа и сигнала 2, индуцированного рдмр, позволяет определить является ли Т-эпитоп своим или чужеродным. Сигнал 2 как бы "подтверждает" чужеродное происхождение сигнала I, репетируемого клонотипичным рецептором. Отсутствие сигнала 2 при распознаваганфецепции)сигнала I (т.е. т-илив-эпитопа) свидетельствует о том, что данный эпитоп "свой", и приводит к анэргии соответствующих лимфоцитов (коэБа!, 1991). В случае ь-клеток чужеродность в-эпитопа подтверждается т-хелперами, предоставляющими сигнал 2. Для т-независимых антигенов проблема дискриминации решается еще проще: тк—I антигены предет авляют собой рам? и, по определению, могут быть только чужеродными, тн-2 антигены могут бытьи своими, и чужеродными. Поскольку тк-2 антигены могут активировать В клетки независимо от сигнала 2, предоставляемого X хелперами, В клетки, специфичные к собственным тн-2 сигналам, должны быть удалены из репертуара зрелых В лимфоцитов. Действительно, В клетки, специфичные к собственным мембранным белкам (которые имитируют ГН-2 антигены), делегируется из переферического репертуара (сооаюк, 1992)

Таким образом, зависимость активации лимфоцитов от сигнала 2, индуцируемого рамр лежит в основе дискриминации свое/чужое клонотипичными рецепторами. Остается вопрос, зачем же тогда нужна клональная делеиия Т клеток в тимусе? И что собой представляет группа собственных антигенов, презентируеных в тимусе и вызывающих делеиию I клеток? Дело в том, что АПК презентируют не только.Т-зпктопк. происходящие из патогена, но также собственные X эпитопк. Когда патоген индуцирует сигнал 2 на АПК, в контексте этого сигнала презентирувтея и собственные и чужеродные зззитюм. Собственные Г-зпитопы презентируемые АПК в контексте сигнала 2, индуцированного рдмр, должны активировать Т клетки, специфичные к этимэпитопам, индуцируя, таким образом, аутоиммунный ответ. В норме этого не происходит потому, что именно! клетки, специфичные к тем собственным эпитопам, которые презентируются в контексте сигнала 2 (то есть, собственные эпитопы антигенпрезентирующих клеток) делетируптся при негативной селекции в тимусе . В самом деле, все типы

АПК (то есть, макрофаги, В клетки и дендритные клетки) собраны вместе в тимусе, где они презентирувт собственные Т-эпитопы (именно эти эпитопы презентируются в контексте сигнала 2 на периферии) и вызывают негативную селекцию (делецию) Т клеток, специфичных к этим эпитопам.

Однако презентация любого данного эпитопа, в том числе собственного, зависит от нескольких переменных, в частности, уровня экспрессии белка, из которого образуется данный эпитоп и уровня экспрессии молекул мне. Очевидно, что эти переменные могут различаться для данного эпитопа при презентации в тимусе и на периферии. Поэтому эпитопы, не презентируемые в тимусе (криптические эпитопы), при определенных условиях могут презентироваться АПК на периферии. Это может происходить, например, в результате суперпродукции определенных белков в периферических АПК, вызванной стрессом (ьч>)> вирусной инфекцией или трансформацией. Подобная "сверхпрезентация" должна приводить к активашш аутореактивных т-клеток, потому чтот-клетки, специфичные к собственным пептидам, "презентабельным" в контексте сигнала 2 на периферии, но не презентируемым в тимусе, не делетируются из периферического репертуара.

В норме, однако, на периферии в контексте сигнала 2 презентируются только чужеродные эпитопы и те собственные эпитопы, которые участвуют в негативной селекции в тимусе. Поскольку для активации т-клеток необходимо, чтобы и антигенный пептид и сигнал 2 были презентированы одной и той же АПК, и сигнал 2 должен быть мембраносвязанной, но не секретируемой молекулой ц.еа\ апй 1'иапие, 1990), только т-клетки, специфичные к пептидам, происходящим из патогена, могут получить оба сигнала и, следовательно, активироваться.

Сигнал 2, презентируемый АПК в форме молекулы в7, индуцирует экспрессию на активированных т-хелперах мембранного белка З1,39 (хоеПее! а:., 1ээо;. т-хелпер, таким образом, перекодирует сигнал чужеродности из формы в7 (в которой он его получает от АПК), в форму ;рЗЭ. Семантика сигнала при этом не меняется: д(,39- это сигнал чужеродности, зкспрессируемый активированными т-хелперами.

Для активации в-лимфоцитов также необходимы два сигнала -антигенспецифичный, репетируемыйклонотипичнымреиептором (»115), и сигнал 2 (сигнал чужеродности), рецептируемыйнеклональнымрецептором. Вслед за

специфичным связыванием антигена мембранным иммуноглобулином, антигеЬ интернализуется, процессируется к презентируется в комплексе с молекулами

MHC-IJ ¡Lanza\echia, 1990).

Если антиген, связанный лц, принадлежит патогену, захваченному и процессированному макрофагом, то среди т-хелперов, активированных макрофагами и специфичных к антигенным пептидам, происходящим из этого патогена, будут т клетки, специфичные к тем же самым пептидам, но презентируемым уже р. клеткой. Когда такой активированный т-хелпер распознает свой специфичный эпитоп, презенткруемый р. клеткой, он вступает в когнатное взаимодействие с этой

р-клеткой ISovlle ant! Sno.., 1990; Singer. 1902: Sprir.aei-, 1900 1 . В К0ГНЗТН0М

т-ь взаимодействии активированный : -хелпер доставляет сигнал 2 в форме s„39 р. клетке, которая, в свою очередь, экспрессирует неклональкьш рецептор для этого сигнала - CD40 (Noelle et al., 1992).

cn-iO связывает свой лиганд - 5РЗЭ - только при когнатном т-ь взаимодействии, а когнатное взаимодействие происходит только при условии распознавания т-клеточным рецептором эпитопа, презентированного р-клеткой (singer, 1902). Это значит, что р-клетка получит сигнал 2 только при условии, что она презентирует т-эпитоп, к которому специфичен активированный т-хелпер (напомним, что сигнал 2 (gi,39) экспрессируется только на активированном т-хелпере). С другой стороны, т-клетка активируется только в том случае, если она получила сигнал 2, т.е. если специфичности ее рецептора присвоена семантика чужеродности. Другими словами, активированная:-клетка - это клетка, для рецептора которой (в когнатном взаимодействии АПК/т-хелпер) установлена специфичность к чужеродному эпитопу. Из этого следует, что если активированный т-хелпер распознает т-эпитоп, презенткруемый р-клеткой, то этот зпитоп является чужеродным. Только после того, какдлят-эпитопа, презентируемого г-клеткой, установлено, что он чужеродный (т.е. он распознан тек активированного т-хелпера), следует когнатное т-е взаимодействие и р-клетка получает от т-хелпера сигнал 2 (т.е. дрЗЭ).

С другой стороны, Т-эпитоп, презентируемый В клеткой, является результатом процессингэ антигена, распознаваемого mil этой В клетки. Следовательно, если этот 1-эпитол чужеродный, то mig этой В клетки специфичен

а

к чужеродному В-эпитопу (учитывая, чтоТ клетки, специфичные к собственным Т-эпитопам АПК, делетированы в тимусе). Теперь, когда Т хелпер доставляет сигнал 2 (gp39) В клетке, семантика сигнала <=рЗЭ (тоесть, "чужеродность") присваивается специфичности Big этой В клетки. Получив два сигнала (через *к и сп40), В клетка активируется и последующая пролиферация увеличивает число копий клонотипичного рецептора, для которого установлена специфичность к чужеродному В-эпитопу в когнатном В-Т взаимодействии.

Поскольку В клетка презентирует Т-эпитопы, являющиеся результатом прсцессинга антигена, распознаваемого mis, то для установления соответствия между Е-эпитопоми сигналом чужеродности, предоставляемого Т хеллером, необходимо, чтобы сигнал чужеродности рецептировался только той В клеткой, которая презентирует Т-эпитоп, распознаваемый активированным Т хелпером. Очевидно, что это требование выполняется только в когнатном Т-В взаимодействии.

Путем распознавания Т-эпитопа и Б7, презентируемых АПК, и последующим распознаванием того же самого Т-эпитопа, презентируемого В клеткой и образуемого из антигена, распознанного мембранным i г в клетки, Т-хелпер устанавливает, что В-зпитоп, распознанный мембранным i $ ■ принадлежит патогену, индуцировавшему экспрессию В7 на АПК.

Поскольку Т-эпитопы презентируются в комплексе с молекулами >!нг, 1-хелпер может выполнять эту функцию только в мне- ограниченных (когнатных! взаимодействиях, сначала с АПК, а затем с В клеткой. Фактор-опосредованная, мкс-неограниченная Т-клеточная помощь активировала бы иекоымнтированные В клетки со случайной специфичностью mi *, не имеющей отношения к патогену. Этого не происходит потому, что лля активации некоммитированных В клеток необходима когнатная Т-клеточная помощь, в то время как ранее активированные, коммитированные В клетки (то есть, В клетки, для nie которых б когнатных взаимодействиях установлена специфичность к чужеродному) могут активироваться >;нг-неограниченным, фактор-опосредуемым-путем (N«tiit and snow, ibso).

В конечном счете, Т-хелпер устанавливает связь В зпитопа с патогеном. Тимус-независимые антигены не индуцируют иммунный ответ без Т-клеточной помощи потому, что они обычно представляют собой мономерные растворимые белки, то

\Ъ

есть структуры, подобные собственный антигенаи (не содержащие рдмр) , и, следовательно, не способны индуцировать сигнал 2. Так, например, Т-хелпер активирует В клетки, специфичные к бактериальному белковому токсину, хотя сам токсин не индуцирует сигнал 2. Следует, однако, подчеркнуть, что антигекспецифичная (в отличие от полигональной ) активация В клеток тн-1 антигенами также требует Т-клеточной помощи, поскольку тн-I антигены способны активировать В клетки независимо от специфичности их mi g и только при когнатной Т-клеточной помощи активируются В клетки, чьи mi g специфичны к тн-1 антигенам.

При активации В клетки в когнатной взаимодействии с активированным Г хелпером специфичности ni ; этой В клетки присваивается семантика чужеродности (точнее, семантика чужеродности присваивается сигналу, распознаваемому M¡s, то есть, В-эпитопу). Это значит, чтоТ-эпитопы, презентируемые активированной В клеткой, интерпретируются иммунной системой как чужеродные, поскольку только Т-эпитопы, происходящие из антигена, распознанного мембранным iВ клетки могут быть распознаны зрелыми Т клетками, так как Т клетки, специфичные к собственным Т-эпитопам В клетки, подвергаются делеции в тимусе и отсутствуют в периферическом репертуаре (см. выше). Это значит, в свою очередь, что некоммитированные Т клетки, распознающие Т-эпитопы, презентируемые активированной В клеткой, специфичны к чужеродным эпитопам, и, следовательно, могут активироваться этой Е клеткой (то есть, получать сигнал 2, экспрес сиру емый этой В клеткой). В самом деле, активированные В клетки экспрессирувт на своей мембране молекулу Б7 tnu and Jar>e<,a;, lasi :, и, как было показано недавно, могут активировать некоммитированные Т-хелперы iMamuia

е'ь í.i., 1032) ■

Рассмотренная ваше функция Т-хеллеров ( ть-2 клеток ) в антительном ответе принципиально сходна с функцией Т-хелперов (ть-I клеток) в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗГ). Реакция ГЗТ индуцируется патогенами, инфицирующими макрофаги и размножающимися внутри них. Такие патогены устойчивы к эффектсрным механизмам "воспалительных" макрофагов. Для защиты от таких патогенов макрофаги должны активироваться в результате контакт-зависимой помощи ть-I клеток t pauinod., 19921. Активированные ть-I

клетки зкспреесируют на своей мембране пока не идентифицированный сигнал активации (аналог S1,39 ть-2 клеток), а макрофаги имеют рецептор для этого сигнала (аналог cd40 в-клеток) и»пека> and Goistein, 1992). Т-хелперы активируются в лимфатическом узле, дренирующем инфицированную ткань, а затем мигрируют в район воспаления, где распознают свои эпитопы, презентируемые зараженными макрофагами. После того, как тсе ть-1 клетки распознал свой эпитоп, презентируемый ^зараженным макрофагом, этот макрофаг получает мембраносвязанный сигнал активации (сигнал 2) от ть-I клетки. После "локализации" своего антигена ть-I клетки секретируют иитокины (u-I, tnt,

, которые активируют макрофаги в окрестности инфекционного поражения, однако, антигенспецифичность обусловлена именно контакт-зависимой, когнатной помошьп. По-видимому, в результате такой антигенспешзфкчной помощи зффекторные клетки (г-клетки и макрофаги) становятсяцитокин-компетентными, вероятно, за счет экспрессии соответствующих рецепторов.

Таким образом, мембраносвязанные сигналы наделяют иммунный ответ антигенспеиифичностью, в то время как секретируемые факторы (цитокины), несушке информацию об иммунных параметрах патогенов, определяют выбор адекватного зффекторного механизма. В обшем случае, АПК активирует т-хелпер, презентиру я т-эпитоп, образуемый в результате процессинга белков патогена и экспрессируя сигнал чужеродности, индуцированный этим патогеном. Затем активированный т-хелпер распознает (идентифицирует) свой эпитоп, презентируемый зффекторной клеткой (к-лимфоцитом в случае ть-2 клеток и макрофагом в случае ть-I клеток) и активирует ее. В результате активируются только адекватные эйфекторные клетки.

В каком-то смысле, i-хелпер функционирует как своеобразный посредник между АЛКиэффекторной клеткой (р.-клеткой или макрофагом). т.-хелпер сначала распознает эпитоп, презентируемый-АПК, и активируется, а затем идентифицирует этот же эпитоп, презентируемый эффекторными клетками, и активирует их. Очевидно, что для выполнения этой функции специфичность тсе не должна изменяться после активации т-клетки, для того, чтобы она правильно идентифицировала свой эпитоп, презентируемый зффекторнойклеткой. Даже небольшие изменения специфичности тек могли бы привести к активации

неадекватных клеток (например, в-клетки со случайной специфичностью ы 8). Отсутствие созревания афинности тси, по-видимому, объясняется требованием сохранить специфичность тек после активации, поскольку созревание афинности основано на генерировании случайных изменений специфичности. Связывание антигена секретируемыми антителами имеет совершенно другой биологический смысл. В этом случае повышение афинности связывания повышает эффективность функций, выполняемых антителами. Тем не менее, и в том и в другом случае можно выделить два этапа в действии клонотипичных рецепторов - распознавание антигена рецепторами некоммитированных клеток и идентификация антигена множественными копиями того же рецептора активированных клеток (или клеток памяти). Эти два этапа обсуждаются в следующем разделе.

4. КЛОНОТИПИЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ: РАСПОЗНАВАНИЕ И ИДЕНТИФИКАЦИЯ АНТИГЕНА

Клонотипичные рецепторы сами по себе не способны распознать иммунные параметры, поскольку имеют случайные спешфичностии, следовательно, рецептируемый ими сигнал сам по себе не несет никакой информации. Поэтому распознавание клонотипичными рецепторами всегда ассоциировано с рецепцией неклональными рецепторами сигналов, индуцированных параметрами патогенов. Связь между специфичностью клонотипичных рецепторов и семантикой сигналов, индуцированных патогенами, устанавливается благодаря экспрессии неклональных рецепторов этих сигналов на клетках, несущих клонотипичные рецепторы. Сигналы, репептируемые неклональными рецепторами (например, иитокины 1, индуцируют определенный клеточный ответ (например, переключение класса экспрессия генов, кодирующих определенные цитокины или хоминг- рецепторы и т. п.). В результате клетки, несущие клонотипичные рецепторы, становятся "инструктированными" на определенный (и адекватный) тип ответа при идентификации антигена клонотипичным рецептором.

Поскольку эффекторные механизмы врожденного и адаптивного иммунитета функционально эквивалентны (в том смысле, что они адекватны одному и тому же параметру патогена, например, альтернативный и классический пути активации комплемента, естественные киллерыит-киллерыи т.д.), сигналы, действующие на

уровне врожденного иммунитета, должны активировать также адекватные-эффекторные механизмы на уровне адаптивного иммунитета. Однако, на уровне адаптивного иммунитета необходимым дополнительным условием активации эффекторных механизмов, условием, обеспечивающим антиген-специфичность ответа является идентификация антигена клонотипичным рецептором.

Здесь нам удобно ввести понятие первичного и вторичного репертуара. Первичный репертуар лимфоцитов состоит из зрелых некоммитированных (naive) клеток. Вторичный репертуар состоит из активированных лимфоцитов (эффекторных клеток) и клеток памяти. Каждая специфичность первичного репертуара уникальна и "случайна" (в том смысле, что для нее еще не установлена связь с сигналами, индуцированными патогенами). Во вторичном репертуаре каждая специфичность представлена во множестве копий (благодаря экспансии клонов активированных лимфоцитов) и каждой специфичности присвоена семантика чужеродности и других сигналов, индуцированных патогенами.

Когда уникальный рецептор первичного репертуара со "случайной" специфичностью распознает антиген, этой специфичности (или, что то же самое, соответствующему эпитопу) присваивается семантика сигналов, индуцированных патогеном, которому принадлежит данный антиген. Затем происходит экспансия клона и образование клеток памяти, т.е. образуются клетки вторичного репертуара. Множественные копии рецептора вторичного репертуара идентифицирую", антиген, к которому они специфичны. Так, т.-клетка сначала распознает уникальным рецептором антиген, презентируемый АПК и активируется. Затем при идентификации этого антигена, презентируемого ь-клеткой или макрофагом, множественные копии т-клетки активируют их (а в случае т-киллеров - убивают). В случае р-клеток распознавание антигена осуществляется мембранным ь- с уникальной специфичностью. Идентифицируют же антиген секретируемые антитела, существующие во множестве копий.

В результате идентификации антигена рецепторами вторичного репертуара активируются эффекторные механизмы. Как отмечалось выше, специфичностям рецепторов вторичного репертуара присвоена семантика сигналов, индуцированных патогенами при распознавании их параметров клетками врожденной иммуной системы. Соответствие между специфичностью клонотипичных рецепторов и

параметрами патогена устанавливается т-клетками первичного репертуара на стадии распознавания. Наборцитокинов, который Т-клетки вторичного репертуара секретируют при идентификации антигена и который определяет выбор эффекторного механизма, зависит от того, семантика каких сигналов присвоена специфичности их тек (т.е. с какими сигналами ассоциирована специфичность тсе при распознавании). Очевидно, I клетки будут секретировать цитокины той же самой семантики, в частности, те же самые цитокины, поскольку, как отмечалось выше, эффекторные механизмы врожденной и адаптивной иммунной системы функционально эквивалентны (т.е. соответствуют тем же самым параметрам патогенов).

:,. АНАТОЛИЯ СПЕЦИФИЧНОСТИ

Особая проблема, с которой сталкивается адаптивная иммунная система, связана с уникальностью специфичностейклонотипичных рецепторов первичного репертуара.. Клональное распределение рецепторов делает вероятность их встречи со своим специфичным зпитопом крайне малой, учитывая, что для зпитопов (в отличие от иммунных параметров патогенов) не существует какой-либо корреляции с определенной локализацией в организме или путем проникновения в организм. Решение этой проблемы, по-видимому, основано на I) компартментализации иммунной системы; 2) рециркуляции лимфоцитов; 3) ассоциативном распознавании антигена и сигнала, специфичного для данного компартмента ¡pid-.er and Butcher,

Иммунная система состоит из нескольких компартментов, каждому из которых соответствует свой периферический лимфоидный орган. Каоый патоген ассоциирован, какпраБило, с каким-то определенным компартментом. Врезультате рециркуляции кекоммитированных лимфоцитом происходит постоянное перераспределение уникальных специфичностей первичного репертуара по разным компартментам. Активация лимфоцитов происходит в периферических ликфоидных органах. Каждый, лимфоидный орган дренирует свой компартмент, отфильтровывая антигены, попавшие в этот компартмент. При распознавании антигена в лимфатическом органе, лимфоцит, вероятно, получает также сигнал, соответствующий данному компартменту, который индуцирует экспрессию лимфоцитоь ХОМИНГ-рецепторов, характерных ДЛЯ данного компартмента (Р1сЦт and Butcher,

IS

1992). 3 результате клетки вторичного репертуара циркулируют преимущественно в пределах того когаартмента, в котором они были активированы, т.е. где они впервые встретились со своим специфичным антигеном. Множественные копии рецепторов вторичного репертуара легко обнаружат этот антиген при повторной инфекции, поскольку компартменты иммунной системы организованы таким образом, что любой данный патоген обычно встречается в одном и том же компартменте, соответственно своему иммунному параметру.

Таким образом, при активации лимфоцита специфичности его клонотипичного рецептора присваивается семантика сигнала, соответствующего тому компартменту, который дренируется лимфоидным органом, в котором происходит активация (или, что тоже самое, сигнала, соответствующего иммунному параметру патогена, определявшего его нахождение в данном компартменте). В молекулярных терминах это означает, что каждый лимфоцит вторичного репертуара экспрессирует и клонотипичный рецептор с данной специфичностью, и хошшг-реиелтор, специфичный для одного определенного компартмента. В результате специфичности вторичного репертуара (в частности, клеток памяти), в отличие от уникальных спепифичностей первичного репертуара, не разбросаны случайным образом по всему организму, а распределены по компартментам-, соответствующим параметрам тех патогенов, которым принадлежат антигены, распознаваемые этими специфичности

о. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение отметим две закономерности эволюции иммунного распознавания, справедливые не только для иммунной системы:

1 В процессе эволюции повышается специфичность (дискриминирующая способность) распознавания;

2) Семантика сигналов в процессе эволюции сохраняется;

Повышение дискриминирующей способности иммунного распознавания явно прослеживается при переходе от неклональных, паттерн-распознаюпшх рецепторов врожденной иммунной системы, к сайт-специфичным рецепторам неканонических лимфоцитов и, наконец, к клонотипичным рецепторам адаптивной иммунной системы. Повышение специфичности молекулярного распознавания характерно также для регуляторных белков, имевших триггерные функции б клетке. В этом случае

повышение дискриминирующей способности связано с преодолением предела специфичности, существующего для любых комплемент арных взаимодействий, за счет энергии макрозргических соединений клетки.

Сохранение семантики сигналов иммунной системы иллюстрируется функциональной преемственностью эффекторных механизмов врожденного и адаптивного имыуннитета, адекватных одному и тому же сигналу. Другими словами, сигнал, активирующий данный эффекторный механизм врожденного иммунитета, активирует также функционально эквивалентный механизм адаптивного иммунитета. Это означает, что на обоих, эволюционно далеких друг от друга, уровнях иммунитета, сигнал имеет одну и ту же семантику. Принцип сохранения семантики обнаруживается также при анализе эволюционного происхождения сигнальных молекул клетки. Ключевые метаболиты, приобретая в процессе эволюции сигнальную функцию! несут информацию о параметрах тех метаболических процессов, е которых они участвуют. Эволшионно более.поздние производные этих метаболитов, специализированные уже только на сигнальных функциях, сохраняют первоначальную семантику.

Наконец, надо подчеркнуть существование принципиальной аналогии в эволюции и функционировании иммунной и нервной систем. В обоих случаях в процессе эволюции сначала возникают генетически детерминированные (врожденные. наследуемые), стереотипные реакции системы на ограниченный набор внешних стимулов - иммунных параметров патогенов в случае иммунной системы итак называемых безусловных раздражителей в случае нервной системы. Безусловные раздражители - это стимулы, запускающие генетически детерминированные формы ответа - безусловные рефлексы и инстинкты. Иммунные реакции врожденного иммунитета в этом смысле аналогичны стереотипным, врожденным формам поведения, основанным на безусловных рефлексах и инстинктах. В обоих случаях стимулы, запускавшие стереотипный ответ имеют вполне определенный смысл для соответствующей системы, а сам ответ системы адекватен семантике этих стимулов.

Обе системы на этом уровне характеризуются отсутствием памяти и способности к обучению. Очевидно, чтотнет никакой необходимости в памяти для системы, реагирующей на ограниченный набор строго определенных стимулов с

2,0

заданной семантикой. Здесь можно говорить только о генетической памяти, поскольку вся информация определявшая поведение системы содержится в геноме

В обоих случаях в процессе эволюции происходит переход от генетически детерминированных к адаптивным системам. Адаптивные нервная и иммунная системы способны реагировать практически на либой стимул (соответственно, условный раздражитель или антиген), причем совершенно очевидно, что в данном случае ответа системы на внешние стимулы не детерминировании генетически. Набор стимулов, на которые может отвечать адаптивная система,не ограничен, но эти стимулы сами по себе не несут информации для системы (не имеют семантики). В обоих случаях рецепция неограниченного набора стимулов становится возможной благодаря стохастическому генерировании вариантов детекторов этих стимулов -клонотипичных рецепторов в случае иммунной системы и конфигураций нейронных сетей в случае нервной системы (под конфигурацией мы понимаем структуру нейронной сети и функциональные состояния синаптичесхих контактов в этой сети} и то и другое есть результат отбора случайных вариантов соответствующих переменных и не детерминировании генетически).

Случайность вариантов детекторов означает отсутствие информации у воспринимаемого сигнала. Сигналу присваивается определенная семантика в результате ассоциативного распознавания в контексте сигналов с заданной семантикой, ответы на которые генетически детерминированны, то есть в контексте иммунных параметров патогенов в одном случае и безусловных раздражителей в другом. Подобно тому, как антигенной детерминанте присваивается семантика имунных параметров патогена, условному раздражителю присваивается семантика безусловного раздражителя. Антигенная детерминанта в результате присваивания семантики вызывает имунный ответ, адекватный иммунным параметрам патогена, которому она принадлежит. Точно так же, условный раздражитель (например, Загорание лампочки в классических павловских экспериментах) в результате присваивания ему семантики безусловного раздражителя (пиши), вызывает ответ, адекватный данному безусловному раздражителю (стереотипная реакция пишеварительной системы).

Адаптивные нервная и ишуннная системы обладают памятью и способностью к обучению. Обучение основанно на отборе случайных вариантов стохастически

и

генерируемых переменных - спенифичнсстеЗ рецепторов или конфигураций нейроннных сетей.-В результате отбора изменяются параметра ответа системы на данный стимул, а это и означает, что данный стимул запоминается.

Аналогия, безусловно, распространяется и на область патологии. ■ Патологическая ассоциация условных стимулов (например, индифферентных раздражителей при неврастении> с генетически детерминированными формами отЕетсв (рефлексами и инстинктами) является причиной неэдэкзатного поведения при некоторых заболеваниях психогенной природы. Принципиально той зе причиной обусловлены неадекватные иммунные ответы.

Можно надеяться, что существование принципиальной аналогии в функционировании нервной и иммунной систем приведет з будущем к объединявшей теории адаптивных систем и к лсзым формам терапии патологических состояний таких систем.

Выводы

1) Патогены характеризуются набороы иммунных параметров, от которых зависит выбор адекватного эф$акторнсго механизма иммунного ответа.

2) Существует корреляция между параметрами патогеноз, щдацируеыыми ими сигналаш! и эффекторными механизмами врожденного и адаптивного иммунитета. активируемыми этими сигналами.

3) Иммунные параметры определяют семантику индуцируемых при инфекции сигналов иммунной системы. Рецепция этих сигналов осуществляется неклональными рецепторами, специфичность которых дегерминнрованна генетически.

4) Антигенные детершнанты не имеют я г никакой семантики, поскольку рецепткру^тсякдоноптичными рецепторами, специфичности которых генерируют« в результате случайных процессов. Благодоря экспрессии на каждом лимфоците и клонотшзичных, и неклональных рецепторов, антигенным детерминантам при распознавании присваивается семантика сигналов, рецептируемых неклональными рецепторами.

5) Соответствие между специфичностью клонотигмчных рецепторов и семантикой сигналов, индуцированных патогенами, устанавливается в ксгнатных взаимодействиях.

Й.2.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Меджитов P.M. Эволюция регуляторных белков // Биохимия. 1991, Т.56, С.3-8.

2. Медаитов P.M. Роль АТФазной активности в функционировании молекулярных шаперонов и некоторых регуляторных белков.

// Биохимия. 1992, Т.57, C.I6II-I6I7.

3. MedzhitL\ R.M. Evolution" of r-guiatcry proteins "md thy.r lis'aiuis. // \bstr. Mei-tin^' of "-oi'iet;- 3f \'eurobicio->";- of the Simpler "ervous Systems. 1991, Р.оЭ.

4. Medziiitov 3.'!. On t!ie senmntics of immune recognition 'i:i

2.Ъ