Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль холинергических механизмов в регуляции репаративных процессов при экспериментальных повреждениях слизистой оболочки желудка
ВАК РФ 03.00.13, Физиология
Автореферат диссертации по теме "Роль холинергических механизмов в регуляции репаративных процессов при экспериментальных повреждениях слизистой оболочки желудка"
Россщтасая Академия Медицинских наук Научно-исследоватет?ьсктгинст1ггут экспериментальной медицины
I О ФЬУ 1998
На правах рукописи
КУЗНЕЦОВА Наталия Николаевна
РОЛЬ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В РЕГУЛЯЦИИ РЕПАРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЯХ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА
03.00.13 - физиология человека и животных 14.00.25 - фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Санкт-Петербург 1998
Работа выполнена в отделе нейрофармакологаи Научно-исследовательского института экспериментальной медицины РАМН (директор - академик РАМН, профессор Б.И.Ткаченко).
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Н.А.Лосев доктор медицинских наук В.И.Овсянников
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор В.В.Корхов доктор медицинских наук Ю.А.Кудряшов
Ведущая организация - Институт эволюционной физиологии и биохимии им.И.М.Сеченова РАН.
Защита диссертации состоютя " " 1998 г. в часов на заседании
диссертационного совета (К 001,23.01) в НИИ экспериментальной медицины РАМН (197376, Санкт-Петербург, ул.акад.Павлова, 12).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИЭМ РАМН то адресу: Санкт-Петербург, ул.акад.Павлова, 12.
Автореферат разослан "_"_1998 т.
Ученый секретарь Диссертационного совета,
доктор биологических тук О.Г.Куликова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность_проблемы. Язвенная болезнь желудка является широко
распространенным циклически протекающим, рецидивирующим заболеванием пищеварительной системы. Несмотря на обширные исследования в этой области отечественных и зарубежных исследователей, многие принципиальные вопросы патогенеза. клиники и лечения данного заболевания остаются спорными |Рысс. 1981; Реш. 1996; \1etiuan. 1990|. Последнее десятилетие отмечено углубленным изучением честных нарушений в гастродуоденальной зоне при язвенной болезни и возможностей использования в ее терапии фармакологических агентов прицельно-клеточного и цитопротективного типа действия. В настоящее время группа нротивоя'шенны.х средств насчитывает более 500 наименований. Вместе с тем использование этих препаратов практически не влияет на частоту рецидивов заболевания, даже при .тигельном их применении (Ильченко. 1994) Остаются также нерешенными проблемы лечения язв резистентных к существующим видам терапии. Кроме того, лекарственные препараты, используемые в терапии язвенной болезни, как правило имеют многочисленные побочные эффекты, исключающие их длительное применение, необходимое для предотвращения рецидивов заболевания. В связи с этим изучение патогенеза язвенной болезни желудка и изыскание эффективных способов ее лечения остается актуальной проблемой гастроэнтерологи и.
В настоящее время большинство исследователей признает ведущую роль нарушений нейрогуморалъной регуляции функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в патогенезе язвенной болезни |Богер. 1986; Новицкий с соавт.. 1996|. По современным представлениям холинергическис механизмы занимают центральное место в регуляции различных функций организма, поскольку холинергическис нейроны определяют активность как парасимпатического, так и симпатического (преганглионарнос звено) отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, холинергическис нейроны являются центральным звеном энтерометасимпатической нервной системы (Ноздрачев. 198.1). При язвенном повреждении желудка и двенадцатиперстной кишки (12-типсрстной кишки) имеет место нарушение в пищеварительной системе механизмов нервной регуляции, которые определяются взаимоотношением между парасимпатическим и симпатическим отделом нервно!! системы.
Показано |Лосев. 1986|. что между М- и Н- холинергическими механизмами в организме имеет место реципрокнос взаимодействие. На основании этого высказано предположение, что для повышения эффективности фармакологической коррекции устойчивых патологических состояний целесообразно воздействовать на оба реаипрокно взаимодействующих механизма одной и той же биосистемы. В связи с этим представлялось целесообразным оценить перспективность применения указанного подхода к фармакологической коррекции процессов репарации язвенных поражении слизистой оболочки желу дка.
Цель данного исследования - щучить роль М- и Н-холпнсргичсских механичмов в <|мрмирован1Ш ульцеро! енны.х повреждений сличистой оболочки желудка к регуляции процессов их чаживления на рачличны.х моделях ульцерогенеча.
Поставлены следующие чадами:
1. На различных моделях экспериментального ячвообрачовання ичучить влияние блокады М-холинорсцспторов при одновременно!) стимуляции Н-холпнорсиспторов (комбинированное применение М-холиноблокатора м станина и ингибитор ацетилхолинэстерачы (АХЭ) прочерина) на процессы формирования и чаживления эрочнвно-ячвенны.х повреждений желудка.
2. Исследовать влияние блокады Н-холинореактивных структур с одновременной стимуляцией М-холинорсцспторов (комбинированное применение ганглиоблокатора бснчогексония с прочерином) на ({юрмирование ячвенных поражений и репаративные процессы в сличистой оболочке желудка.
3. Сравнить эффективность влияния холинотропны.х препаратов, облагающих преимущественно периферическим или преимущественно центральным типом действия, на ульцерогеиные повреждения сличистой желудка.
4. Ичупггь миоэлектримескую активность желудка, уровень норадрсналина (НА) и содержание малонового диальдегида (МДА) в его тканях у интактных животных, а также в процессе формирования и чаживления ячвенных повреждений на рачличных моделях экспериментального ячвообрачовання.
На\ чная новична Получены докачатсльства целесообрачности испольчования блокады М-.холинорсактивных структур с одновременной стимуляцией Н-холинорсцситоров для ускорения рспаративны.х процессов в сличистой желудка в процессе ульцерогенеча. На основании этого предложен новый способ лечения обострений ячвенной болечни. чаключакпцнйся в испольчовании мстацина в комбинации с прочерином. который превосходит по своей эффективности традиционные подходы к лечению больных с обострением ячвенной болечни.
Впервые покачана способность М-.холиноблокаторов в комбинации с ингибиторами АХЭ нормаличовать уровень содержания НА и МДА в тканях желудка при его ячвенном повреждении.
Впервые получены данные, свидетельствующие о неэффективности испольчования ганглиоблокаторов в комбинации с ингибиторами АХЭ для фармакологической коррекции рспаративны.х процессов в сличистой желудка при экспериментальном удьцерогенече.
Впервые покачана корреляция между нормаличацией биохимических и миографических покачатслей и чаживлением повреждений сличистой желудка у крыс и кроликов.
Положения, выносимые на • и щиту.
1. Для успешной фармакологической коррекции экспериментальных ячвенных поражений жел>дка необходима блокада М-холинорсцспторов с одновременной стимуляцией Н-холинорецспторов постганглнонарны.х нейронов
т
uciciautBHoii нервной cnciCMM. ')|||(|к.Ччтишюсп, репарамшных процессов в зоне
ЯЗВСННЫЧ [К)["Х1>КСИИЙ C.nt Uicioií ЖС.Л.К1 СНПЖасЧСЯ при СТИМуЛЯЦИИ M-
чолпнорецеитороп с одновременной блока.khi I i-холинорецеторов.
2 Ьлокада проведения в всгсгашвнмх кип днях предо! вращает возникновение повреждений в слизистй желудка и ускоряем в hckoi0}xiii степени оживлен не ее при ульперогенных воздействиях. ( очешнис выключения I Гхолинореактикных структур ео стимуляцией М-холинорепепторои снижае; проюкпкзнып и лечебный )(|)(|»ек1 с am лиоблокаюров.
3 Выраженность лечебного >ф<|>ек~га холищлропных препарат» периферического мша депешия значительно превышае: аналогичный ><|х|х:к~т. доеппаемый при использовании нрепараюв преимущественно иск i ¡сильного nina действия
4 Нармиения моюрной активности желудка. во ¡пикающие ври жепериментальных язвенных повреждениях его слизистой, устраняются блокадой М-ходинореиепторов в сочетании ео стимуляцией Н-холинорецеиторов. Ганг дионарная блокада, оказывающая нрогективное действие в отношении \льцеро1Снеза. предотвращает пару шения \шо электрической активности желудка.
Hay 4iKMijmili\LcÇ>l^___jJjaMçiuic. 11роведенное исследование являемся
теоретическим и дополняет имеющиеся данные о роли нейрогенных механизмов в патогенезе язвенной болезни желудка. Полученные в работе .танные свидетельству ют о том. что при коррекции язвенных повреждении слизистой оболочки желудка необходимо принимать во,внимание роль холинергнческих механизмов в (¡нормировании данного патологического процесса. Результаш проведенного в работе анализа влияния различных ходиноцхншых препаратов и их комбинаций на процесс ульцерогенеза п '.аживдения язвенных поражении в слизистой желудка подтверждают применимость концепции рсципрокносш взаимодействия М- и (I- холинертических оруктур в отношении ЖК'Т. Полученные данные о высокой эффсмнвностм исноль давания М-чолпноблокатора мстацина в сочетании с ингибитором ЛХЭ прозерином ;ия коррекции экспериментальных язвенных повреждений слизистой оболочки желу дка поводили предложить данный способ фармакотерапии в лечении язвенной болезни у человека. .
Нпедрснис резулыанч! нселедужашп в практику
I Способ лечения больных язвенной болезнью, заключающийся в использовании периферического М-холиноблокатора мекщина в..сочетании с антихолиюстеразным препаратом прозерином. признан изобретением (решение Государственного Комитета по изобретениям и открытиям or X апреля 1У92 года, авторе кое свидетельство № 17?2<1>1)
2. Указанный метод лечения прошел клинические испытания в МС.'Ч Л"» IX JK )М() и больнице № 2') т. Санкт-11етербурга.
Г Резу льтаты исследования были доложены: - на Международной кож|>сренции. посвященной 100-летию НИИ')М РАМН "Проблемы медицины и биологии сеюдпя и завтра". |W(> i..
- на Мокдународной конкуренции "Нсйрофармаколотя на рубеже двух :ысячелегшГ в 11ИИЭМ РАМП. Р->92 г.
- на Всероссийском конференции "11сКро1 аморальные мехашпмы регуляции органов пищеварительной системы". Томск. 1997 г
11и}ликчнщи 11о материалам диссертации опубликовано (> печатных работ: (Хэьсм работы Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор лилсратуры. материалы и методы исследования. 4 сланы собавенных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы. Работа иллюстрирована IX таблицами и 18 рисунками. Список цитируемой литсрат\ры содержит 212 наименований (125 отечественных и Х7 «(рубежных источника)
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на самиах белых крыс массой 1X0-250 г к кроликах породы шиншилл массой 3-3 5 кг. Исследуемые холиполитпкп вводили внутрибрюшинно при профилактическом применении одпокрашо ¡а 30 минут до 'экспериментально! о во'.действия (при применении комбинации препаратов антихолииэстсра шое вешсство вводили подкожно через 10 минул после холиноблокатора) При лечебном применении препараты вводили внутрибрюшинно дважды в сутки при травматпзации 12-типсрстной кишки й иммобилизации с элсктрораздражснис.м в течении 3-х дней, при использовании модели стимуляции гипоталаму са в течении 5 дней, при криогенной язве - в течении И) дней - с 5 по 15 день. Во всех экспериментах препараты вводили в следующих дозах: метанин - I мг/кг. бен зогсксопий - 10 мг/кг. мсгамнчил - 1 мг/кг. ганглсрон - I мг/кг. гастроцепин - I мг/кг. прочерки - ОТ мг/кг. галантамин - 1 мг/кг. Также в работе были использованы нимемипн в дозе И) мг/кг. мезатоп - I мг/кг. пзадрин - 0.5 мг/кг и L-ДОФА - 51) мг/кг (пероралыш).
В работе использованы 4 модели экспериментального повреждения желудка, рефлексогенная модель - посредством травматпзацин пилородуоденалыюй области 12-пшсрсгной кишки ¡'Заводская . 1955|. стрессорная модель - иммобилизация с эдектрораздраженпем на холоде | Забродин. 19X2). хроническая стимуляция шпотадамуса |Морева. 19(>(>| и криогенное воздействие на стенку желудка |Вер1елкин с соавт. 1987|.
Определение содержания норадреналина в ткани желудка экспериментальных животных осуществляли по методу fuller and Roding |1955| в модификации Маглиной и Рахмановой |1967|. .малонового днальдегида по методу Стальной и Г арншви.ти 11977|.
Ьиоч.тектрпчсску ю активность игадких мышц желудка регистрировали \ кроликов с помощью вживленных под серозную оболочку желудка биполярных петельчатых серебряных электродов (Устинов. К'огсльникова. 19711 на ')лсктрожне<||алографс "Орион" при постоянной времени о 3 сек и максимальной частоте 5'Ю i ц
'ЖСПНРИМНтАЧЬНЫН ДАННЫЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИИ
1. [¡.шиши1 мечaiiiiii.i и cid комбинации с нрок'ршшм на формирование п заживление )K4'iic'piiM0ina.ii,m.i\ шжреждсшш c.iiijncmii желудка.
С целью одновременного рачнонаираиленио! о воздействия на М- и II-чолшюреакпишыс струкпры пс/юль ¡опади комбинацию метанина с ipo '.срином. При этом исходили из предположения, чю применение ингибитора шетилхолинхолин эслеразы прозерина на (|юне блокады М-ходинореиенюрои астацином вызовет стимуляцию H-холннореиеп тров иостганглпонарных upeiiepi пчеекпх нейронов и тем самым активацию симпатического звена при иновременном ослаблении парасимпатического влияния на эффектор в х'чулькпе М-холпноблокируютего эффекта метанина Рслч'лы.иы данной серии жеперн.мешов представлены па рис. I
Видно, что метании окачывал положительное влияние на заживление юражений слизистой желхдка. полученных различными методами (рис.!. I). 1аиболее показательный лечебный эффекч проявил мскшии в сочетании с ipo íepiiHOM. Так. при иммобили киши с электрорачдражением в резудьцпе (ечебною применения метанина и метанина с прозерином количество язвенных юврежденип снижалось на 25 и 48% соответственно, при использовании модели (равма/ичлции 12-т»персгной кишки - на 67% под влиянием метанина к на 70% ■ при применении его в сочетании с прозерином. При криогенном воздействии :редняя площадь повреждения (язвы) к моменту обследования в группе «квотных без лечения (рис. I. I. Опер) составляла 1 1.72.HI.54 мм" (п=-17. р 0.01). ipn лечении метацпном площадь я (венных дефектов уменьшалась до 6.751-1.5 мм" (iv 17.р'0.0|) н до 4.Sil.14 мм" (п-18. р<0.()0|) при комбинированном фимененпн метанина с прозерином Кроме того, при использовании метанина с ipo'icpiihom у 44% животных наблюдалось полное рубцевание изв. toi да как при 1C4CHHH одним мегапином рубцевание язв отмечено лишь у 29% крыс. При этом шблюдалось понижение содержания МДЛ в ткани желудка (рис I. МДА). шляющегося универсальным показателем патологии клеточных мембран.
13 серии опытов с элекгроеги.му.тяциен гипоталамуса у кроликов не |редставля.тось возможным строго оценить среднее количество повреждений у •клики ных контрольной и опытной фу пи. поскольку имел месю большой pa'iópoc <одичес1ва де<|)скгов слизистой - от 3-х до 50-ти и более. Т ем не менее по окончании М1ЫТ0» данной серии слнзисгу ю желу дка брали дтя биохимического анализа.
В связи с тем. что прочерки, вводимый на ((юме блокады М-холннорсцепторов ;гимулир\ег адренсргичсские нсйроны( посредством эн.-киенного аиетилхолина). а также на основании данных литературы |'Забродин. 19Х2| и собственных исследований (Кузнецова. IW2|. свидетельствующих oö ослаблении симпатического тена вегетативной нервной системы при экспериментальных повреждениях ;лизис1ой желудка был проведен анализ содержания НА в стенке желудка при ючебном применении мекшина и его комбинации с мрочерином при различных чнда\ уп.церокчиюю вопействия Речулыаты исследования, представленные в
Рис. I. Степень повреждения же.пдка в результате уд ьцеро ген ною воздействия (в процентах к нелеченым животным) и содержание МДА (нМ/г гканн) и НА (мкг/г гканн) при лечебном (1) и профилактическом (2) применении мекшина и его комбинации с про крином
У'с.иишыс (ню'лшчашя И hmmixhuii-.ацим с пскт|х)ра ираженпем. I фанмаппацня i 2-1 ипс;к 11 (oii кишки. C'l inn - сп!м\.тяция i шмипамуса. I\ - крпо| cnmx. uoaeiknuie. Пит - итикии.к жимшие. Онер - \лы эрогенное коздактмю без применение ii|X4i;ip;ni)H. М - применение меншипа. MHI комбинированное применение меташша i. ii|xviepiino.M
таблице 1. свидетельств} ют. что в рел.тьтаге ульцерогенных воздействии содержание нор;ирсналина в i канн жел\ дка крыс достоверно снижалось.
Мегацин и мекщин в сочетании с прозернном способствовал! восстановлению уровня НА в ткани желчдка 'экспериментальных животных подвергнутых \льцеро1енном> воздействию. Наиболее эффективным при все> экспериментальных моделях } льнерогенеза оказалось применение комбинашп меташша с нро'!срином. причем при криогенном воздействии и стим\ляци1 пшогадам\са имело место практически полное восстановление уровня содержать НА (различии показателей по сравнению с интаклиыми животными статнсгическ! незначнмы).
Таблица I.
Изменение содержания HA (mki.'i i капп) n ткани желудка крыс при у дьиерок'нпых воuciiciвия.х и при лечебном применении иетацпна и ei о комбпнапип с прозерином.
Тип
у льнеро! CHHOI о Интаклныс Ульнсрогенное Метании Мстанин •
воздействия живот ш,те воздействие прозерин
Сшмхляцпя I о. 57*0 07 о. imjo.oo'" 0.27 М) 07" o.36-ío.o2'
Иммобили зация (тг 10) (п-12) (п 12) (11-42)
Раздражение 0 40MI07 0.06.(0 02" 0. 17Н)0(," 0 24 Н) ()V
12-тнперст ной 01 7) (11 7) (it 6) (п-6)
кишки
Криогенное 0.56-м) <)7 0. ].vH>.|)V" 0.23 н) 05 0.46М) 07
воздействие (п 7) (11- Ю) (и-- 7) 01-9)
С'т им\ ляипя 0 74 -о 20 одх и).07* (K4.HI ;о
i ипоталам\ са (н ТО) (П 1 10) ОТО)
Достоверность раинчий при уровне ¡начпмости синосшсльно показателен у шпактныч животных: *- р 0.05. ** р 0.01. ***-р<0.0()1.
Полученные данные свидетельствуют о том. что мстанин н к большей степени мета пин в комбинации с прозерином оказывали положительное влияние на заживление поражении сди'.паон желудка и нормализацию солержання НА и МДА вето ткани после экспериментально!о воздействия. Таким образом, для успешной коррекции язвенного процесса в стенке желудка, очевидно, необходимо одновременное разнонаправленное воздействие на М- и 11-\олннерт ичеекие структуры, приводящее к .шк/шдашш дисбаланса между симпатическим п парасимпатическим влияниями на жедчдок приданной патологии.
Использование меланина и мстаппна в комбинации с прозерином в профилактических целях не было столь же эффективным. особенно при применении модели |равмашзации I 2-iиперстной кишки (рис I. 2) При этом, нами не наблюдалось н полною предотвращения падения норадреналина при применении комбинации препаратов до ткеперименталытою воздействия (рис. Г. НА) Прогеклнвное действие в отношении язвообра зования одною метанина оказалось более выжженным но сравнению с комплексом мстанин * прозернн. \)iо свидегельсппст о гам. что при хлытсро! енезс. обусловленном травма!иíamieii 12т нпсрсикэн кишки, исключение эф(|теклорных холпнерт ичеекпх влияний без одновременной активации пост i ант .товарных адренер! ичеекпх нейронов оклитдось более эффективным в от ношении предотвращения язнообра ювания Ослабление iipoieKi ивнот о эффект при применении мстанииа в комбпнапип с про ¡срином. во ¡можно, связано с рефлекторным механшмом рапипия яшеннот дефекта в же.т\дке при травмати '.апнн I 2-т ипе|Хтпой кишки I 1ocko.it,к\ при рефлекторных
дистрофиях же.п дка патодот ичсскаи имтльсации к жел\дк> идет по симпатическим подокнам | Заводская. Морева. 19Х1|. 15 \сдотшях травмати-.ацпи 12-1иперс1Нои кишки, очевидно, пеце.тесошра (но дополнительно сшм\лпровлть симпатическую нервнчюсистсм\
2. Срлнмепис . и'чеГшш о эффекта мс 1,1111111 л в иомГшпашш с нротерппом с эффектами нимеш шп.! п I лстроцсшша.
Полеченные данные свидслельствмог. что наиболее >ф(|>екгивным средством при лечении я ¡венных поражений желудка является комбинация меганина с про;срином. Н святи с этим представлялось целесообразным сравнить прошвоязвенный эффект данной комбинации нрепараюн с эффектом препаратов, исподьзхсмы.х в клинике дли лечения больных язвенной болезнью: цимешдином и 1 астроиепином. Сравнение лечебною эффекта меганина в комбинации с прозерином с таковым аимситдина и гастроцепина проводили ни модели криотенной язвы как шлее лплельно незаживающей и морфолот нчески сходной с хронической язвой желутка \ человека. Дополнительно исследовали терапевтический эффект тастроценнна. являющеюся селективным М-ходиноб.юкаюром. в сочетании с нро\ерином по аналогии с комбинацией меганина с прозерином.
Таблица 2.
Изменение площади криогенного повреждении (м\г) и содержания МДА (11М/1 1канп) в ткани желудка крыс при лечебном применении препаратов
1 рита животных Плоишь повреждения п Содержание МДА п
Интактные 0 12 (>.2910.30 12
Оперированные 12.0032. Ю 10 81!3 10.34 10
оез препаратов
Мегацин + прозерин 5.32+1.15 12 6 9110.42 12
1 аетропепин 7.2011.36 Ю 7.4910.28" К)
Гас1|хтепин + прозернн 6.21 Ы.ЗХ 10 0 7710.34 1°
1 Ьтмегидин 5.0011 02 10 (>.3 110.40 7
Достоверность различий при \ровне значимости ошосшельно показателей \ ннтактных животных' *- р<0.1)5. ** р'0.01. *** - р 0.001
Результаты исследований. представленные в таблице 2. свпдетедьствмот. что все псп0ль!0вл1шыс I! эксперименте препараты оказывали положительное влияние н;: '.аживденпе криогенных язв Но степени заживления язвенною дефекта комбинация меганина с прозерином достоверно не отличалась от э(|к||ектов др\ тих препаратов.
n
H мое к с юм. при пеноль ¡овании комплекса мстанина с про ¡ерином полное рубцевание я зв на 15 с> ikii наблюдалось »(><>",,. комплекса lactpoiicnitH ' п|\г,ерин -н <>(1'\>. ни меч или на - в 47",. и i астропепина - в 40" „ случаев. Таким образом. скорое i i. ¡аживления я ¡велика о дефекта ока залась более высокой при применении меланина в комбинации с про '.ерином по сравнению с дру ( ими препарат ми
Параллельно уменьшению плошали повреждения слизистой наблюдалась нормализания содержания МДА в гкани желудка этих живошых Кроме гот. снижение содержания M ДА у животных, леченых мскшином в сочетании с (^мерином, было достоверно более выраженным (р-о.оз). чем у жнвогныч. получавших laciponennn Между )ффектамп цимсгидина и комбинацией метацина с про*,ерином в пока шелях уровня МДА достоверных оиичпй не выявлено.
Следует отметить, что применение lacrpoucnniia в сочетании с прочерпном при лечении язвенных повреждений желудка крыс было более эффективным (¡г 0.05) как при сравнении уровня МДА. так и при сравнении количества животных с полностью зарубцевавшимися язвами, чем применение одною lacipoiicnnua
loi факт, что комбинация гасгроценина с прозерином более эффективна при лечении язвенных повреждений слизистой желудка, чем применение одною М-чолиноблокагора гастроцепина. является дополнительным подтверждением предположения о том. ч то .тля более эффективного лечения я'.венных повреждений желудка необходимо воздействовать на оба рснипрокио взаимодейству ющих М- и 11-холинер| ических механизма вегетативной нервной системы. способавуя тем самым ликвидации дисбаланса между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы.
3. Влияние ряда адрежп роимых среден« п п\ к'омшшашш с Минин фонтами препаратами на зажни, теине криогенных и m ,ке. ly.n.a у крыс.
"Эффективное iсрдмстпическое действие комбинации метацина с п]х)зернном на заживление криогенных я ¡в можег быть свякшо с тем. что наряду с блокадой М-чолинорецетпоров происходит стимуляция адренсргических структур, так как на (|к)не блокады М-хо.пшорепеиторов мегацнном протерпи стим\.шр\ст II-чодиноренепторы симпатических ганглиев. 15 связи с этим была поставлена задача провести доиолнигельну ю серию опытов с применением адренерт ических препаратов в качестве дополнительной проверки справедливости данного положения
Для этой цели были использованы и-адреномнметик мезатон и р-атреномиметик нзадрин. Кроме того, исходя из высказанного нами положения о том. что .т_1я успешной фармакологической коррекции устойчивою патологического состояния необходимо воздействовать на оба рецинрокно взаимодействующих механизма чолинергичсской системы. участвующих в формировании патолотпческого процесса, было решено провести дополнительну ю серию экспериментов с применением комбинации метацина с мезатоном. а также дополнительно активизировать адренертическую систему с помощью L-ДОФА при использовании комбинации мекшина с прозерином.
л
[(kl M) «I 7l I • H) N )
4). Il
l(i I):
7vl
J7
771
771
/1Л
> ■
25 ■ i
15 ; K>< (15 ■
< К » :
l>5 i
VU i 85 ! 80-
77!
ТТЛ
771
771
771
771
771
7 _7 _L^ 1_И
Рис.2 И;менение площади криогенной язвы у экспериментальных живоэныч (А. в процентах к полеченным) п уровня МДА(Б. в процентах к ингактным) в гканяч желулка крые после криогенного воздействии и коррекции повреждений фармаколо! ическимп препаратами,
\ 'с:кн:ныс /н'тлшчения' И- шпактимо жпнотпые.
1 - Cvз лечения'.
2 - лечаяию применение метаципа с iijx> черпном:
5 - мезаюна.
-I- -"- мс кпона с мектином:
5- -- П'шдрина.
о- -"- 1 ,-Д( Х1>А;
7- мегацина с цнгюрииом и 1.-Д1 xl>A
Данные. представленные на рисунке 2. А. свидетельствуют, чю введение одного мезагона хотя и приводило к положительным резу льтатам, однако его >(|x|>cki был меньшим, чем >ф(|>ект комбинации метацнна с прозерино.м.
Применение мечатона с мспшином оказывало четкое терапевтическое действие Использование Шадрина в качестве лечебного препарата было неэффективным, введение 1.-Д(Х1>А также оказалось менее действенным, чем эффюкт мекшнпа в комбинации с прозерином. Применение в сочетании 1.-ДОФА с мекшином и про'.ерином оказалось более эффективным. чем раздельное применение них препаратов. Таким образом. добавление L.-ДОФА. ускоряющего восстановление содержания НА. усиливает репаришвные процессы в ели '.истой жел\дка крые.
m
Параллельно восстановлению целостности сдпшстоп н [канп желудка mis жинотых наблюдалась нормали '.апия удержания \1Д\ (рис Ы I 1ри ном оточено наличие определенной корреляции межд\ площадью повреждения п содержанием МДА в п<лни жедчдка
Таким образом. применение мекшина в сочетании с адреносл имуля карами, гак же как и е про;ерипом. повышают противоязвенную >ффск] iibhoci i. Применение них комбинации препаратов, наряду с блокадой М-холпнореиепгоров. повышаем тонус адренергичеекой системы
4. IJ. питие беи >oi еьсоппи н его комшшашш с нрозерипом на формирование ишепиьк поражении к репара птпые процессы и слизистом оболочке же.|\дка
Kpi.lt.
С целыо исследования вдимния блокаш И-холинореактивных структур при одновременной стимуляции М-холинореиепторов на процессы ((нормирования и заживления оро ',ивно-явен пых повреждений желу дка использовали ганглиоблокатор бензотсксоний в комбинации с ингибитором ацегплхолиюсгера ¡ы прозерином. IlpoTCK-гивное денсгвис препаратов изучали на модели травмаги шипи 12-гипсрспюй кишки, как наиболее показательной ;тдя профи.такз ическото исследования препаратов и не обладающей ссчониои зависимостью Лечебный )ф<|>ект препаратов исследовали на модели хпггельно заживающей я ¡ны. образующейся в результате криогенното воздействия Однократное введение бензогексония до нанесения раздражении на 12-типсрсгну ю кишку оказывало прогектнвнос действие is огношении [xiияггия повреждений слизистой желудка. Применение бснчогсксония в сочетании с прозерином ослабляло иротсктииное
Ш
(, -,-,-,-
Mill Опер I, l> II
действие бензогексония (рис.'5. I)
Рпс.З. Степень повреждения же.пдка крыс (1) в процентах к нелеченным животным и содержание МДА (2) (нМ/г) в ткани желудка крыс при профилактическом и лечебном применении бенчогексонин и его комбинации с прозерином при экспериментальном повреждении желудка.
У с.'шнные о(~и>точения- Пш ишактные жпнотпие. Опер - \Д|.не|хя'енное но ueik imic без применения прспарл! он. Г> введение Ген :oi екеоиия. К4 11 - комбинированное
применение iV'ii voi ексония с П|н>vcpiuioM. проф - н[ч"'фн.¡ампчамс 1сч - iCMeouue .leneiune ii|ici lapaioi'.
Как при травма! ичацпп 12-1И11сретной кишки. кн< и при криогенном повреждении жедчдка. имеет мест повышенное содержание M ДА в ikhhk желудка у живошых. не получавших препарат (рнс.З. 2. Опер). При профилактическом применении бенююксония содержание МДА в 1канн желудка не оминается oi шковото \ контрольных животных Профилактическое введение беики ексоння в сочетании с нрочерином. осуществляемое до экспериментального во ¡действия. не п|Х'догвращает повышения уровня МДА (рис.л. 2. проф).
Таким обрачом. дтя предотвращения развития экспериментальных повреждений желудка при травмат пзагшн 12-nniepcinoii кишки наиболее )ф(|>ективным является применение одною бензо! ексоння. блокирующею как енмпашчеекпе. гак и парасимпатические ганглии. Применение бснчогсксония в сочетании с прозерином нецелесообразно. гак как на <|юнс блокады Н-холннорсцснторов бензогексонисм про черни ст п.му л и руст М-ходинорсакл ивные сгру к ту ры. что само по себе может приводить к ячвообра ¡ованпю.
Применение бснчогсксония на (|нэнс образовавшихся повреждении слизистой желудка в результате криогенного воздействия уменьшало площадь повреждения на 40"., (рис.л. 2. лсч). тогда как применение его в сочетании с прозерином было менее эффективным. как и при профилактическом их применении. При лом содержание МДА в ткани желудков крыс, повышенное после криогенного воздействия по сравнению с таковым v интактных животных, при применении бснчогсксония нормализуется. Вместе с тем. при использовании комбинации препаратов показатель содержания МДА в ткани желудка достоверно не отличается от такого у нелеченных живошых (р>0.05). Следовательно, применение комбинации бснчогсксония с нрочерином менее эффективно в отношении заживления язвенных дефектов, чем применение одною бснзогсксония. как и при профилактическом их применении.
Таким образом, стимуляция М-холинореаклнвных структур на фоне блокады 11-холинореактшшых приводит к ослаблению терапевтического н профилактического эффектов, наблюдаемых при блокаде Н-\олинорецепюров.
5. Влияние хо. пи то тронпы \ препаратов преимущественно остра.пани »
тина н'жтвия на формиронаннс п ¡ажнн. теине эксперимента,ii.iimx повреждений же.тулка.
[5 связи с тем. что применение холинотроиных препаратов. влияющих не только на пери||)ерические. но п на центральные хо.пнюреактнвные структуры, может оказывать влияние на выраженность поражений слизистой желудка при чречвычайном во'.действии на организм, мы использовали препараты, сходные по механизму действия с комбинациями меланина и бензотексония с прозерином. но п|хэникакэщие через гемаю-энцефаличеекпй барьер. С этой целью мы использовали препараты преимущественно центрального типа действия: М-холшнхэлокагор метами un и Н-хо.шноблокатр тантдерон в сочетании с интнбиюром АХ') тадлнтамином
11рофидак1 ическос применение мечами ¡и. и iijh сю комбинации с кмашамином уменьшало ра'.вптис женернменкмьных повреждений жел\дка. bi.r',вапны\ травмаш ¡aunen 12лнпе|Хшой кишки на 20 и 2 í".. cooiBcio вемно (рис 4. I. М)
•И íj
||
нИ у.
Г/ j
.i к; il -i
/ /
м
_ I. . I
МДА
Рис 4 Степень повреждения желудка в процентах к нелеченным животным и содержание МДА (нМ/i) в ткани желудка крыс при профилактическом (I) и лечебном (2) применении метами ¡ила и гантлерона и их комбинаций с тадантамнном при жеперимешальном повреждении желу дка.
У ('.питие (книиачсни'Л. Hin интакапис /кикошые. 1'пср y.iuiepoi еппое но¡дейсiпие óei применения протаратов. i¡ixn[< П]х>фи. тактическое леч - .1счсГ>1юс применение препаранж М метами зила. М '1 - мечами шла в комбинации cía. iai и амином. I i am. ie|4 4ia. Гм i am |е(юиа и сочетании с т алатпамииом
1'>мсс1с с 1см. большим iipoteiciiiBiibiu действием ш.тадад татпдиоблокагор гашлерон Мри профилактическом применении гашле|Х)па среднее количество повреждений в результате гравматизатши 12-1иперс!ной кишки умсныпалось на 4(i"u Введение тантлерона в сочетании с шдантамином до жепериментальпою воздействия, как и öeinoi ексония в сочетании с про ¡ерином снижало iipoicKi нвное действие кпилноблокаюра Таким образом, дополнительная стимуляция М-
холинорсактивныч етр\кг\р на фоне блокады 11-холинорепеп тров ска иявастся ncó.iai оприяшым образом.
При использовании метамизнла или его комбинации с юлантамнном и кннлерона к сочетании с кпантамнном в качестве lepancisiнчееких среден? дтя лечения Kpnoiemioii я ты (рис. 4.2) отечалаеь большая »ффекз ивноегь мешмизила в комбинации с юлашамином. 1 loc.ie 'применения препаратов параллельно с ч меныиенис.м плошали крпоюниои язвы наблюдалась нормализация уровня МДА в 1кани же.пдка 'экспериментальных живошых (рис. 4. МДА. .ici) Как и и случае применения мсгацннл или ею комбинации с прозернноч|. более эффективным являе1ся неполь'¡okiiiiic кочюинанпн препаратв. что позволяет. наряду с блокадой М-холиноренепторои. стимулировать Н-\олинореактпвпые стр\ ктуры.
11рм сравнении лечебного эффекта периферически и нешрально действующих препаратов на заживление криогенных язв ошечаекя более высокая эффективное!!, препараюв периферического гииа действия (табл..!)
Таблица 5
Содержание МДА (нМ/г) в 1кани желудка крыс при лечебном применении препаратв и п\ комбинаций после кртменнот воi.ieiiciвпя
! Ilpeiiapaibi | Метанин-* i I 1ро зерни Ьснзогексонип • 11|эо:ерпн Мешмн'нл-I ашлерон I Гашлерон-' I алашамин
I i 72M).54 I I <КН 1.54 I I.4X.I.0.40 I 1.67 Ч>.74
I lpenapa i
6.75.11.51)"
6 2Н 1.25"
S О l)4'
S 1710.81)"
Комоннання 4.SO! 1.14"'
'/ 1.42
7 02 Ч) W"
10.44 Ч) 77
Достоверность различий при уровне значимости ошосшельно иока'шелей у
шпак i пых животных: *- р 0 05.
- р 0.001
Трудно счдшь о весомости центральных xo.iimepi ически.ч механизмов в регчдинни репамиивных процессов при поражениях слизистой желудка, поскольку ни вещества. xoni и в малой степени, обладают щкже и перифернчеекпч! ппюм действия. Вероятно, более важную роль игракм холинергическне механизмы периферического омела нервной системы, поскольку выраженноси> лечебного эффекта холиногроиныч препараюв периферическою пша действия ока ;алась ".начи 1ельно выше.
6. Миш. нч.т|)нч1чкаи активность желу дка \ кро. iiikoh при жеперммешп. п.поч ei о поиреж нтпи! п фармакоюрлнпи пшенных поражений.
'Электрическая активность ыадких мыпш желудка у кролика п|Х',ь.тавляс1 собой |vi \ лярныеч мед.lenin.ie иекгрические потны (М')1Ъ имеющие период колебаний
порядка 1<>-20 сек. па коюрыс мот накладываться пиковые осцилляции МЭВ. рстисгрирусмыс с более .Hicia.ii.(и,1\ оглс.юи желудка. 01 стаю 1 от начала МЭВ с предшествующих отведений на секунды. Частота МЭВ (в наших исследованиях она составляла 3 01 И).22 в минуту) определяет максимально возможную частой фазных сократпенпй гладких ямищ, коюрыс сопровождаются пачками пиковых потенциалов. 1! антральном отделе желудка МЭВ. сопровождасуияе пикопьшп потенциалами, имеют четкую периодичность и. как правило, совпадают с перистальтическими сокращениями. 11ерисгадыическая волна желудка распространяется на 12-типерстнУЮ кишку и может влиять на ее сократительную активность. 12-гинерстная кишка тенерирует собственные МЭМ. которые в проведенных опытах имели частоту 21 .<>(>И).колебаний в мину ту и сопровождались пачками пиковых потенциалов. При прохождении перистальтической волны происходит синхронизация появления гр\пп пиковых потенциалов в атпральном отделе желудка и 12-типерстной кишке с частотой МЭВ в желудке. Появление пиковых потенциалов на одной МЭВ желудка коррелирует с появлением пиковых потенциалов на 2-^ МЭМ 12-ттшерстной кишки.
1? результате гравмагизаппи 12-гипсрстной кишки наблюдалось увеличение частоты МЭВ в антральном отделе желудка (табл. 4) и у величение количества МЭВ с пиковыми осцилляциями до 43";, (у шпактных животных пот показатель составлял 37.8%). что свидетельствует об усилении его перистальтики. 15 первые часы после нанесения ульцерогенного воздействия в желудке и 12-тинсрстной кишке МЭВ практически отсутствовали. Вутссгс с тсм. через 3 часа после воздействия в кишке ниже утеста гравмапшиии появлялись пысокоамплитудные нерегулярные волны - "потенциалы повреждения". а на следующие сутки отмечено их появление и в желудке. Частота собственных МЭВ 12-типсрсптой кишки достоверно уменьшалась ло 18 80 Ш.34 К) колебаний в минуту (р<().()5).
При экспериментальном повреждении желудка, полученном при стимуляции латеральной области гипоталамуса, наблюдалось не увеличение, как в случае трав.матизацин 12-гипсрстнои кишки, а уменьшение частоты МЭВ до 1.210.5 колебаний в минуту. I йисовые осцилляции отсутствовали. и на злсктротастромиограмме отмечено появление высокоамплитудных медленных колебаний (3-6 в минуту), которые имели тенденцию группироваться.
В результате криогенного повреждения желудка частота МЭВ та кисе уменьшалась (табл.4), а серии нерегулярных высоколушлитудных потенциалов, наблюдавшиеся нами при ульцеротоиезе. вызванном епшулянней гипоталамуса, в .шнпоу1 случае становятся еше более частыми (до 10 колебаний в минуту). Тот факт, что частота МЭВ в желудке при травмаппапни 12-пшерстной кишки увеличивается, а при повреждениях, полученных при стимуляции гипоталамуса и криогенном воздействии частота МЭВ уменьшается. Это связано с тем. что при последних уюде.тя.х ульцерогенеза наблюдается значительное учащение аритмичных патологических высокоамплтпудных МВ ("потенциалов повреждения"), которые накладываются на регулярные МЭВ. Возможно, учащение высокоамплнтудных патологических волн связано со степенью повреждения желудка, так как при наименьших повреждениях, полученных травмат н записи 12-гиперелпой кишки они
одиночные, при повреждениях после стимуляции гипоталамуса - оолее частые, а при криотенном воздействии - группируются в пачки.
Таблица 4
Изменение частоты МЭИ (в \hih\i\) в жел\дке при профилактическом применении бензогекеония и лечебном применении метацииа в комбинации с ирозерпном.
Серии опытов Интакгиыс Операция ['1реиараты
1>сн ¡огексонпй 3.5X10.3.3 5.0110.34"' 3.УН 10.47
Мекшнн + ! 1ро >,ерин 3.80+0.17 1 .(>7.10. Ю"" 3.4010.30
Достоверность различий при уровне значимости; *** - р- 0.001.
При профилактическом введении бснзотексоння животным, подвергнутым травмати зашит 12-типерстной кишки, изменений миоэлектрической активности ни в желудке ни в 12-'пшерспюй кишке не наблюдалось. При контрольном введении бензотексония ннтакгным животным в первые 3 часа наблюдалось подавление моторной активности желудка, что согласуется сданными литературы |Гречишкин. 1У<>3|. которая затем полностью восстанавливалась
При терапевтическом применении метацииа в сочетании с ирозерпном после крененного повреждения желудка не обнаружено появления высокоамплитудных волн. характерных для ульцеротенеза К 15 суткам наряду с восстановлением uc.tocihcx.th слизистой наблюдалась нормализация частоты МЭВ в антралыюм 01 деле желудка (табл.4).
Таким образом, использование М-холиноблокатора метацииа в сочетании с шпион тором Л.\3 ирозерпном с целью лечения экспериментальных язвенных поражений оказалось вполне оправданным с точки зрения коррекции нарушений мноэлсктрпчсской активности желудка Полная блокада танглионарных синапсов бензо1 ексонием предотвращала не только развитие повреждений в слизистой желудка, но и пару шение биоэлектрической активности гладких мышц.
ВЫВОДЫ
1. В процессе формирования язвенных поражений слизистой желудка имеет мссю снижение содержания в сто тканях норадреналина и повышение содержания малоновою днальдегила. отмечена корреляция межд\ уровнем малонового диадьдстида и плошадью повреждения слизистой желудка при криогенном воздействии. Нормали'зация содержания в тканях желудка норадреналина и малоновою диальдс! ила совпадает по времени с полным заживлением я ¡венных поражений.
2. Применение М-холинобдокатора мсташша и комбинации с иш 'нбшором :сч илходин эстеразы нрочерином (блокада М- е одновременной стимуляцией II-ииноренепюров) нормализует содержание норалреналина и малононою ia.n.;ic! m;i;i в i канн желудка и оказывает выраженный icpancBi имескнй чф<|)скт в ношении язвенных поражений слизистой желудка, не уступающий щковому .всстных противоязвенных препараюв- ниметиднна и гасгропспина
3. Использование метацина в комбинации с нрочерином. влияющих на ■ри(|)срическис М- и И- холинорепепторы. чначигсльно эффективнее в отношении живления криогенных язв но сравнению с применением централыю действующих хчтаратов (метамизпла в сочетании с галантамином). ')ю указывает на ^имущественное участие в ульцерогенезе периферических холинорснспторных :ханизмов
4. Введение Н-холиноблокаторов бен ютексоння и тантлерона предотвращает пникновенпе повреждений слизистой желудка при ульцеротенезе. а также коряст в нчвестной yiC|X' чаживление криогенных ячв ча счет блокады проведения :рвных импу льсов в симпатических н парасимпатических ганглиях. Применение мпогсксонпя в сочетании с прочерином или ганглерона в комбинации с дангамнном (блокада Н- с одновременной стимуляцией М-холинорсиегтторов) игжает протекливный и практически полностью нивелирует их терапевтический |)<|кл<г. что свидетельствует о нецелесообразности применения в качестве хут ивоячвенных средств у качанных комбинаций препаратов.
5 Применение метаппна в комбинации с мезатоном или прочерином или скщина в комбинации с прочерином и L-ДОФА. активиру ющих адрснерг'ическую тстсму. повышают ею противоязвенную эффективность. Можно полагать, что в лтове повышения терапевтического действия комбинаций препаратов лежит псвидация дисбаланса между симпатическим и парасимпатическим отделами летативноп нервной системы, наблюдающегося при язвенной болезни желудка.
6. При экспериментальных язвенных повреждениях слизистой желудка хэисхолит нарушение его мио электрической активности, проявляющееся в птенении частоты медленных волн и пиковых потенциалов с появлением дсокоамплигудны.х "потентшалов повреждения". 11ро(|)илактнческос применение :нчогексония. обладающего выраженным протектпвныут чф<|>ектом в отношении тьцерогенеча. предотвращает нарушение лшохшктрнческои активности. Меташтн в эмбннанни с прочерином. способствующие заживлению язвенных поражений, тповременно пормалнч\ юг миоэдеклрическу ю активность желудка
Ol 1УБЛИКОВАННБ1К ПОThNH: ДИССЕРТАЦИИ РАБОТЫ
1. Лосев (I А.. Кирсанов A ll . Кузнецова U.M.. Бушуева H.A.. Новиков А.И Ситникова ИИ. Новый подход к фармакологической коррекции нарушенн вс1стагивиы\ (функции в эксперименте п клинике // Со. научи, трудов "Проблем! медицины и биологии сегодня и завтра" 1990. С.72-74.
2. Авто|хкое cBiueie.n.ciво на "Способ лечения обострении язвенно болезни" | Л осев H.A.. Кирсанов А И.. Кузнецова H.H.. Бушуева Г..А.. № 1752391 ш а и |">е л я 1992 г.|.
3. Лосев H.A.. Кузнецова H.H. Влияние холииопагенцпрутопшх холнноблокирующих с|хдств на ренаративные процессы в поврежденной слизисго желудка крыс//Фармак. и гоксикод. PW2. №5. С. 15-17.
4. Кузнецов H.H. Влияние хо.тннергических средств на репаратпвны процессы при экспериментальном повреждении желудка крыс // Сб. тр. между! кош)). "Нсйрофармакология на рубеже двух тысячелетий".. С.-По.. 1992. С. I ю.
5. Кузнецов С В.. Кузнецова H.H. Сократительная активность гладких мыш двенадцатиперстной кишки при язвенном поражении и его коррекции мегацином ирозерпно.м // Ьюл. экспср. биол. и мед 1997. Т. I 24. № К. С.215-220.
6. Кузнецов СВ.. Кузнецова H.H. Сократительная активность гладких мыш двенадцатиперстной кишки при экспериментальном повреждении vi ei фармакологической коррекции // Сб. тр. научи, конф. "Нсйрогуморальны механизмы регу ляции органов пищеварительной системы". Томск. 1997. С.45-46.
IN
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кузнецова, Наталия Николаевна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Общие представления об язвенной болезни желудка
1.2. Применение холинолитиков в терапии язвенной болезни желудка
1.3. Основные данные по фармакологии и терапевтичеким эффектам ряда холинергических препаратов
1.4. Биоэлектрическая активность гладких мышц желудка и двенадцатиперстной кишки в норме и при язвенной болезни
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Экспериментальные животные
2.2. Модели экспериментального повреждения желудка
2.2.1. Метод электрораздражения иммобилизированных крыс на холоде
2.2.2. Механическая травматизация рефлексогенной области двенадцатиперстной кишки
2.2.3. Хроническая электростимуляция латерального гипоталамуса
2.2.4. Криогенное воздействие на стенку желудка
2.3. Биохимические методы исследования
2.3.1. Определение норадреналина в тканях
2.3.2. Определение малонового диальдегида
2.4. Физиологические методы исследования
2.4.1. Регистрация биоэлектрической активности желудка и двенадцатиперстной кишки
2.5. Фармакологические исследования
2.5.1. Холиноблокаторы
2.5.2. Антихолинэстеразные вещества
2.5.3. Адреностимулирующие вещества
2.5.4. Препараты, традиционно используемые для лечения язвенной болезни
ГЛАВА 3. Влияние ульцерогенных воздействий на содержание норадреналина и малонового диальдегида в ткани желудка экспериментальных животных
ГЛАВА 4. Влияние холинотропных препаратов периферического типа действия на ульцерогенез, содержание норадреналина и малонового диальдегида в ткани желудка при чрезвычайных воздействиях
4.1. Метацин и прозерин
4.1.1. Протективное действие препаратов
4.1.2. Влияние препаратов на заживление язвенных дефектов
4.2. Бензогексоний и прозерин
4.2.1. Протективное действие
4.2.2. Влияние препаратов на заживление язвенных дефектов
4.3. Сравнение лечебного эффекта метацина в комбинации с прозерином с эффектами циметидина и гастроцепина
4.4. Влияние ряда адренотропных средств и их комбинаций с холинотропными препаратами на заживление криогенных язв желудка у крыс
ГЛАВА 5. Влияние холинотропных препаратов преимущественно центрального типа действия на ульцерогенез и содержание малонового диальдегида при чрезвычайных воздействиях
5.1. Метамизил и галантамин
5.1.1. Протективное действие препаратов
5.1.2. Влияние препаратов на заживление язвенных дефектов
5.2. Ганглерон и галантамин
5.2.1. Протективное действие
5.2.2. Влияние препаратов на заживление дефектов слизистой
5.3. Сравнение лечебного эффекта на заживление криогенных язв препаратов с преимущественно центральным и периферическим типом действия
ГЛАВА 6. Миоэлектрическая активность желудка у кроликов при экспериментальном его повреждении и фармакотерапии язвенных поражений
6.1. Фоновая миоэлектрическая активность желудка кролика
6.2. Миоэлектрическая активность желудка кролика после ульцерогенного воздействия
6.3. Миоэлектрическая активность желудка у кроликов при фармакологической коррекции экспериментальных язвенных повреждений
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЯ
Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль холинергических механизмов в регуляции репаративных процессов при экспериментальных повреждениях слизистой оболочки желудка"
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Язвенная болезнь желудка является широко распространенным циклически протекающим, рецидивирующим заболеванием пищеварительной системы. Несмотря на обширные исследования в этой области отечественных и зарубежных исследователей, многие принципиальные вопросы патогенеза, клиники и лечения данного заболевания остаются спорными [Рысс, 1981; Реш, 1996; МеШшп, 1990]. Последнее десятилетие отмечено углубленным изучением местных нарушений в гастродуоденальной зоне при язвенной болезни и возможностей использования в ее терапии фармакологических агентов прицельно-клеточного и цитопротективного типа действия. В настоящее время группа противоязвенных средств насчитывает более 500 наименований. Вместе с тем использование этих препаратов практически не влияет на частоту рецидивов заболевания, даже при длительном их применении (Ильченко, 1994). Остаются также нерешенными проблемы лечения язв резистентных к существующим видам терапии. Кроме того, лекарственные препараты, используемые в терапии язвенной болезни, как правило имеют многочисленные побочные эффекты, исключающие их длительное применение, необходимое для предотвращения рецидивов заболевания. В связи с этим изучение патогенеза язвенной болезни желудка и изыскание эффективных способов ее лечения остается актуальной проблемой гастроэнтерологии.
В настоящее время большинство исследователей признает ведущую роль нарушений нейрогуморальной регуляции функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в патогенезе язвенной болезни [Богер, 1986; Новицкий с соавт., 1996]. По современным представлениям холинергические механизмы занимают центральное место в регуляции различных функций организма, поскольку холинергические нейроны определяют активность как парасимпатического, так и симпатического преганглионарное звено) отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, холинергические нейроны являются центральным звеном энтерометасимпатической нервной системы (Ноздрачев, 1983). При язвенном повреждении желудка и двенадцатиперстной кишки (12-типерстной кишки) имеет место нарушение в пищеварительной системе механизмов нервной регуляции, которые определяются взаимоотношением парасимпатической и симпатической нервной систем.
Показано [Лосев, 1986], что между М- и Н- холинергическими механизмами в организме имеет место реципрокное взаимодействие. На основании этого высказано предположение, что для повышения эффективности фармакологической коррекции устойчивых патологических состояний целесообразно воздействовать на оба реципрокно взаимодействующих механизма одной и той же биосистемы. В связи с этим, представлялось целесообразным оценить перспективность применения указанного подхода к фармакологической коррекции процессов репарации язвенных поражений слизистой оболочки желудка.
ЦЕЛЬ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить роль М- и Н-холинергических механизмов в формировании ульцерогенных повреждений слизистой оболочки желудка и регуляции процессов их заживления на различных моделях ульцерогенеза.
Поставлены следующие задачи:
1. На различных моделях экспериментального язвообразования изучить влияние блокады М-холинорецепторов при одновременной стимуляции Н-холинорецепторов (комбинированное применение М-холиноблокатора метацина и ингибитора ацетилхолинэстеразы (АХЭ) прозерина) на процессы формирования и заживления эрозивно-язвенных повреждений желудка.
2. Исследовать влияние блокады Н-холинореактивных структур с одновременной стимуляцией М-холинорецепторов (комбинированное применение ганглиоблокатора бензогексония с прозерином) на формирование язвенных поражений и репаративные процессы в слизистой оболочке желудка.
3. Сравнить эффективность влияния холинотропных препаратов, обладающих преимущественно периферическим или преимущественно центральным типом действия на ульцерогенные повреждения слизистой желудка.
4. Изучить миоэлектрическую активность желудка, уровень норадреналина (НА) и содержание малонового диальдегида (МДА) в его тканях у интактных животных, а также в процессе формирования и заживления язвенных повреждений на различных моделях экспериментального язвообразования.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Получены доказательства целесообразности использования блокады М-холинореактивных структур с одновременной стимуляцией Н-холинорецепторов для ускорения репаративных процессов в слизистой желудка в процессе ульцерогенеза. На основании этого предложен новый способ лечения обострений язвенной болезни, заключающийся в использовании метацина в комбинации с прозерином, который превосходит по своей эффективности традиционные подходы к лечению больных с обострением язвенной болезни.
Впервые показана способность М-холиноблокаторов в комбинации с ингибиторами АХЭ нормализовать уровень содержания НА и МДА в тканях желудка при его язвенном повреждении.
Впервые получены данные, свидетельствующие о неэффективности использования ганглиоблокаторов в комбинации с ингибиторами АХЭ для фармакологической коррекции репаративных процессов в слизистой желудка при экспериментальном ульцерогенезе.
Впервые показана корреляция между нормализацией биохимических и миографических показателей и заживлением повреждений слизистой желудка у крыс и кроликов.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Для успешной фармакологической коррекции экспериментальных язвенных поражений желудка необходима блокада М-холинорецепторов с одновременной стимуляцией Н-холинорецепторов постганглионарных нейронов вегетативной нервной системы. Эффективность репаративных процессов в зоне язвенных поражений слизистой желудка снижается при стимуляции М-холинорецепторов с одновременной блокадой Н-холинорецепторов.
2. Блокада проведения в вегетативных ганглиях предотвращает возникновение повреждений в слизистой желудка и ускоряет в некоторой степени заживление ее при ульцерогенных воздействиях. Сочетание выключения Н-холинореактивных структур со стимуляцией М-холинорецепторов снижает протективный и лечебный эффект ганглиоблокаторов.
3. Выраженность лечебного эффекта холинотропных препаратов периферического типа действия значительно превышает аналогичный эффект, достигаемый при использовании препаратов преимущественно центрального типа действия.
4.Нарушения моторной активности желудка, возникающие при экспериментальных язвенных повреждениях его слизистой, устраняются блокадой М-холинорецепторов в сочетании со стимуляцией Н-холинорецепторов. Ганглионарная блокада, оказывающая протективное действие в отношении ульцерогенеза, предотвращает нарушения миоэлектрической активности желудка.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Проведенное исследование является теоретическим и дополняет имеющиеся данные о роли нейрогенных механизмов в патогенезе язвенной болезни желудка. Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что при коррекции язвенных повреждений слизистой оболочки желудка необходимо принимать во внимание роль холинергических механизмов в формировании данного патологического процесса. Результаты проведенного в работе анализа влияния различных холинотропных препаратов и их комбинаций на процесс ульцерогенеза и заживления язвенных поражений в слизистой желудка подтверждают применимость концепции реципрокности взаимодействия М- и Н- холинергических структур в отношении ЖКТ. Полученные данные о высокой mmpVTTJDUAPTTJ TJPTTATTLOAlïQmjg AyiVATTinJAf\TTAl/OTrtnO TViATOTTTJUO T> PATTPTQtJMTJ p
Ч^т v AAJAA nviiv/jjojuijaiij'm ivi avjîmiuUjiwivû 1 upa ivitiui^iniiu и vU ivluimn ч/
T;rorTTÉ:V*TVYHO*<* A ггг\гчг?А|*чтдхтгч\л пттаг Т^ПГ^^Р'ТТТ/ГТД ^Ty-r^TT^r^TjATptrra FTLXXILTV
Г 1 П 1 XXV/JTJL 1 VUUIU i 3ur Vvy llUUvJVpxiriViVl /-i^J 1У1 1VV [Jl/VIv Ll^rijt 1 ^IVVliV lymvivll 1 UJ I П IllJl y V язвенных ПОВрСЖДбНШ! слизистой оболочки желудка позволили
ППА ГГПАМ/TJT^ TTOUtTLTTJ РТТАРА^Л ГПРПЛ1РТ/ЛТАП0ТТТЛТ Т> HATTPIJUTJ CT^DAUUATJ ^AnAOUTJ \7 iipv/viu лш ib дшишт VAAV^W/V/ vjjupmaivw ivjjuium JLÎ jiviviinxi Л^и^иниг! \j\J*>ivoiii'i \
ЧСЛОБСКа.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.
1. Способ лечения больных язвенной болезнью, заключающийся в использовании периферического М-холиноблокатора метацина в сочетании с антихолинэстеразным препаратом прозерином, признан изобретением (решение Государственного Комитета по изобретениям и открытиям от 8 апреля 1992 года, авторское свидетельство № 1752391).
2. Указанный метод лечения прошел клинические испытания в МСЧ №18 ЛОМО и больнице № 29 г. Санкт-Петербурга.
Заключение Диссертация по теме "Физиология", Кузнецова, Наталия Николаевна
ВЫВОДЫ
1. В процессе формирования язвенных поражений слизистой желудка имеет место снижение содержания в его тканях норадреналина и повышение содержания малонового диальдегида; отмечена корреляция между уровнем малонового диальдегида и площадью повреждения слизистой желудка при криогенном воздействии. Нормализация содержания в тканях желудка норавденалина и малонового диальдегида совпадает по времени с полным заживлением язвенных поражений.
2. Применение М-холиноблокатора метацина в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы прозерином (блокада М- с одновременной стимуляцией Н-холинорецепторов) нормализует содержание норадреналина и малонового диальдегида в ткани желудка и оказывает выраженный терапевтический эффект в отношении язвенных поражений слизистой желудка, не уступающий таковому известных противоязвенных препаратов - циметидина и гастроцепина.
3. Использование метацина в комбинации с прозерином, влияющих на периферические М- и Н- холинорецепторы, значительно эффективнее в отношении заживления криогенных язв по сравнению с применением центрально действующих препаратов метамизила в сочетании с галантамином. Это указывает на преимущественное участие в ульцерогенезе периферических холинорецепторных механизмов.
4. Введение Н-холиноблокаторов бензогексония и ганглерона предотвращает возникновение повреждений слизистой желудка при ульцерогенезе, а также ускоряет в известной мере заживление криогенных язв за счет блокады проведения нервных импульсов в симпатических и парасимпатических ганглиях. Применение бензогексония в сочетании с прозерином или ганглерона в комбинации с галантамином (блокада Н- с одновременной стимуляцией М-холинорецепторов) снижает протективный и практически полностью нивелирует их терапевтический эффект, что свидетельствует о нецелесообразности применения в качестве противоязвенных средств указанных комбинаций препаратов.
5. Применение метацина в комбинации с мезатоном или прозерином или метацина в комбинации с прозерином и Ь-ДОФА, активирующих адренергическую систему, повышают его противоязвенную эффективность. Можно полагать, что в основе повышения терапевтического действия комбинаций препаратов лежит ликвидация дисбаланса между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы, наблюдающегося при язвенной болезни желудка.
6. При экспериментальных язвенных повреждениях слизистой желудка происходит нарушение его миоэлектрической активности, проявляющееся в изменении частоты медленных волн и пиковых потенциалов с появлением высокоамплитудных "потенциалов повреждения". Профилактическое применение бензогексония, обладающего выраженным протективным эффектом в отношении ульцерогенеза, предотвращает нарушение миоэлектрической активности. Метацин в комбинации с прозерином, способствующие заживлению язвенных поражений, одновременно нормализуют миоэлектрическую активность желудка.
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЯ жкт - желудочно-кишечный тракт
НА - норадреналин
МДА ■ ■ малоновый диальдегид
ПОЛ ■ - перекисное окисление липидов мэв - медленные электрические волны
ПД - потенциал действия п/к ■ подкожно в/б - внутрибрюшинно
12-типерстная кишка - двенадцатиперстная кишка
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кузнецова, Наталия Николаевна, Санкт-Петербург
1. Александров А.Н., Овсянников В.И. Влияние стимуляции и блокады а-адренорецепторов на миоэлектрическую активность тонкой кишки и пилорического сфинктера// Физиол. журн. им.Сеченова. 1990. - Т.76. -№ 12. - С.1691-1699.
2. Алешин И.А., Ноздрачев А.Д., Климов П.К. Очерки частной электрофизиологии желудка. JL, 1983, 205.
3. Абасов И.Т., Радбиль О.С. Язвенная болезнь. Баку, 1980, 257.
4. Александровский Ю.А., Поюровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов. М., 1991, 144.
5. Альперин Д.Е., Бергер Э.Н.,Фосенко Т.Ф. Нейро-гуморальные факторы в патогенезе язвенной болезни // Арх. пат. 1946. - Вып.З. -T.VIII. -С.19-27.
6. Амиров Н.Ш., Трубицина И.Е. Изменение кислой фосфотазы в слизистой оболочке желудка в период язвообразования // Бюлл.эксп. биол. и мед. 1982. - № 9. - С.55-57.
7. Аничков C.B., Гребенкина М.А. Фармакологическая характеристика холинорецепторов центральной нервной системы // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1946,- Т.22. № 3. - С.28.
8. Аничков C.B., Заводская И.С., Морева Е.В., Веденеева З.И. Нейрогенные дистрофии и их фармакотерапия. JL, 1969, 240.
9. Аничков C.B., Забродин О.Н. Фармакотерапия при нейрогенных поражениях желудка // В кн.: Клиническая фармакология в гастроэнтерологии. Киев, 1973, С.61.
10. Аничков C.B., Заводская И.С., Морева Е.В. Значение катехоламинов в развитии рефлекторных дистрофий стенки желудка // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1967. - № 11 - С.89-91.
11. Ахмедов Д.Р. Клинико-патогенетическое значение антиоксидантной системы при инфекционных заболеваниях // Клин.мед. 1994. - № 1. -С.24-26.
12. Башкатова В.Г., Наровленская С.Е., Пославский М.В. и др. Антиоксидантный статус организма в процессе лечения язвенной болезни // В кн.: Биоантиоксиданты, 1986. Т.2. - С.4.
13. Белостоцкий Н.И. Язвообразование в слизистой оболочке желудка крыс под влиянием катехоламинов // Пат.физиол. 1988,- № 1. - С.24-27.
14. Богач П.Г. Моторная деятельность тонкого кишечника // В кн.: Руководство по физиологии. Физиология пищеварения. JI., 1974, С.474-521.
15. Богер М.М. Язвенная болезнь. Новосибирск, 1986а, 257.
16. Богер М.М. К некоторым современным аспектам патогенеза язвенной болезни // В кн.: Фармакология и патология органов пищеварения. Новосибирск, 19866., С.3-11.
17. Бондаренко Ю.И. Роль ацетилхолина в патогенезе стрессорных язв желудочно-кишечного тракта // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1971. - № 3. -С.29-30.
18. Бурлакова Е.Б. Роль антиокислителей в физико-химических процессах регулирования размножения клеток // В кн.: Физико-химические основы авторегуляции в клетках. М., 1968, С. 15-25.
19. Василенко В.Х. Некоторые старые и новые проблемы патогенеза язвенной болезни // Клин. мед. 1970. - № 10. - С.117-127.
20. Василенко В.Х., Гребнев А.П., Шептулин A.A. Язвенная болезнь. М., 1987,288.
21. Вертелкин В.А., Голофеевский В.Ю., Стефанюк Н.Ф. и др. Криогенный способ формирования экспериментальной язвы желудка // Пат. физиол. и эксп.тер. 1987. - № 2. - С.77-78.
22. Водолагин В.Д. Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки. // В кн.: Руководство по гастроэнтерологии. М., 1995, Т.1.- С.437-455.
23. Водолагин В.Д. Механизмы возникновения и эволюции эрозий и острых язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки // МРЖ. 1983,-Вып.17. - раздел №2. -С.1-5.
24. Вознесенский О.Н. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология // В кн.: Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология. Полтава, 1987, С.5-11.
25. Гальперин Ю.М. Изменение активности продольной и кольцевой мускулатуры кишечной стенки при различных воздествиях на моторику тонкого кишечника // ДАН СССР. 1962. - Т. 145. - № 6. - С. 1417.
26. Гальперин Ю.М. Парезы, параличи и функциональная непроходимость кишечника. М., 1975, 219.
27. Гацура В.В.,Саратиков A.C. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии. Томск, 1977, 156.
28. Гнетов A.B., Степанова Т.П., Ноздрачев А.Д. Спонтанная и вызванная раздражением экстраорганных нервов моторика желудка мальвы // Физиол. журн. им.Сеченова,- 1990,- Т.76. № 10,- С. 1432-1439.
29. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Матвеев С.Б. Механизмы активации перекисного окисления липидов и мобилизации эндогенного антиоксиданта а-токоферола при стрессе // Вопросы мед. химии. 1987. - № 1. - С.47-50.
30. Голиков С.Н., Розенгарт В.И. Холинэстеразы и антихолин-эстеразные вещества. Л., 1964, 382.
31. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. М., Медицина. 1986, 224.
32. Гроховский Л.П. Биогенные амины (серотонин, катехоламины) и их роль в патогенезе язвенной болезни и хронического гастрита. Автореф. докт. дисс. Л., 1972, 30.
33. Губергриц А.Я., Линевский Ю.В. Двигательная активность тонкой кишки при хронических заболеваниях системы органов пищеварения //
34. В кн.: Электрическая активность гладких мышц и моторная функция пищеварительного тракта. Киев, 1970, С. 125-129.
35. Денисенко П.П. Ганглиолитики. Л.: Медицина, 1959, 119.
36. Денисенко П.П. Центральные холинолитики (фармакология и клиническое применение). Л., 1965,279.
37. Егорова Г.И. Симпато-адреналовая и холинергическая системы при язвенной болезни. Автореф. канд. дисс. Л., 1975, 25.
38. Журавлев А.И. Биоантиокислители и их роль в регуляции окислительных процессов // В кн.: Физико-химические основы авторегуляции в клетках. М., 1968, С.7-14.
39. Забродин О.Н. Роль адренергических механизмов в развитии и заживлении экспериментальных нейрогенных повреждений слизистой желудка (фармакологический анализ). Автореф. докт. дисс. Л., 1982., 41.
40. Заводская И.С. Механизмы образования экспериментальных язв желудка, вызванных нанесением чрезвычайного раздражения на область двенадцатиперстной кишки // Фармакология и токсикология.- 1955.-№2,- С.37-41.
41. Заводская И.С., Мигас Э.А. //В кн.: Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии. Киев, 1981, С.103-104.
42. Заводская И.С., Морева Е.В. Влияние гексония на биохимические и морфологические изменения в стенке желудка при нейрогенной ее дистрофии // Фарм. и токе. 1972. - Т.35. - № 5. - С.600.
43. Заводская И.С., Морева Е.В. Фармакологический анализ механизма стресса и его последствий. Л., 1981, 216.
44. Закиров У.Б., Махсумов Ш.М., Тешабаев Д.Я. Влияние метацина на активность пищеварительных ферментов, участвующих в гидролизе жиров в норме и при стрессе // Фарм. и токе. -1991,- Т.54,- № 3,- С.39-41.
45. Иванов В.А., Молоденков М.Н. Нейродистрофитческие поражения внутренних органов при хроническом раздражении вегетативной нервной системы. М., 1964, 116.
46. Ильченко A.A. Язвенная болезнь. Новый подход к проблеме // Вестник РАМН. 1994. - № 5, - С.24-29.
47. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе. JL, 1976, 272.
48. Коган А.Х., Николаев С.М., Кудрин А.Н. К вопросу о роли свободнорадикального перекисного окисления липидов в механизме повреждения миокарда адреналином // В кн.: Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии. М., 1975, С.74.
49. Комаров Ф.И., Заводская И.С., Морева Е.В. и др. Нейрогенные механизмы гастродуоденальной патологии. М., 1984, 240.
50. Комаров Ф.И., Калинин A.B. Язвенная болезнь // Руководство по гастроэнтерологии. Москва, 1995, С.456-534.
51. Комаров Ф.И., Серебрянская М.В., Погромов А.П. Состояние клеточного иммунитета у больных язвенной болезнью на фоне противоязвенной терапии // Военно-медицинский журнал. 1989. - № 12. -С. 23-27.
52. Кондратов С.Б. Влияние атропина и гексония на захват меченого 1Н- норадреналина симпатическим ганглием // Тез. докл. 5 Всес. конф., поев. 90-летию Х.С.Коштоянца. М., 1990, С. 149.
53. Корхов В.В. Нейрогенная дистрофия печени и ее фармакология. JI., 1974,215.
54. Косенко А.Ф., Мельник JI.A. Участие гипоталамо-нейрогипофизарной секреторной системы в патогенезе язвы желудка // В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии. Киев, 1981, С. 182-186.
55. Кудрин А.Н. Фармакология. М., 1991, 496.
56. Кузнецов С.В., Кузнецова H.H. Сократительная активность гладких мышц двенадцатиперстной кишки при язвенном поражении и его коррекции метацином и прозерином // Бюл. экспер. биол. и мед. 1997а. - Т.124. - № 8. - С.215-220.
57. Кузнецова H.H. Влияние холинергических средств на репаративные процессы при экспериментальном повреждении желудка крыс // Сб. тр. междун. конф. "Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий"., С.-Пб., 1992, С. 110.
58. Куликов В.Ю., Колосова Н.Г., Селятицкая В.Г. и др. Антиоксиданты в механизмах регуляции функции надпочечников при холодовом стрессе //В кн.: Биоантиоксиданты. 1986. Т.2. - С. 14-115.
59. Курыгин A.A., Багаев В.А., Курыгин A.A. и др. Моторная функция кишки в норме и при некоторых патологических состояниях. СПб, 1994, 202.
60. Ланкин В.З., Гуревич С.М., Бурлакова Е.Б. Изучение аскорбат-зависимого переокисления липидов тканей при помощи теста с 2-тиобарбитуровой кислотой // В кн.: Биоантиокислители. М., 1975, С 7378.
61. Лебедев H.H. Биоритмы пищеварительной системы. М., 1987, 256.
62. Линич Е.П. Участие симпатической нервной системы в развитии нейрогенных дистрофий стенки желудка и влияние на этот процесс адренергических препаратов. Автореф. канд. дисс. Л., 1970, 20.
63. Логинов A.C., Сильвестрова С.Ю., Бендиков Э.А. и др. Особенности фармакокинетики гастроцепина у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Фарм. и токе. 1990.-Т.53.-№ 1,- С.43-45.
64. Лосев H.A. Взаимодействие между М- и Н-холинергическими механизмами // В кн.: Актуальные вопросы фармакологии и токсикологии нейротропных средств. Рига, 1986, С.77-82.
65. Лосев H.A., Кузнецова H.H. Влияние холинопотенцирующих и холиноблокирующих средств на репаративные процессы в поврежденной слизистой желудка крыс // Фармак. и токсикол. 1992,-№5,- С.15-17.
66. Лосев H.A., Ткаченко Е.И., Шалковская Л.Н. Поиск новых холинотропных средств и возможные пути коррекции устойчивых патологических состояний // В сб.: Фармакология клинике. Л., 1988, С.31-38.
67. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и е функциональное состояние. М., 1982, 300.
68. Люлько И.В., Мицура Д.И., Стародубцев И.С. Система ацетилхолин холинестераза у больных с осложненной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Рук. депонир. ВНИИМИ МЗ СССР, № 10871-86.
69. Масхолл Е. Пресинаптические М-холинорецепторы и торможение высвобождения // В кн.: "Освобождение катехоламинов из адренергических нейронов. Под ред. Д.М.Патона., М., 1982, С.82-103.
70. Матлина Э.Ш., Рахманова Т.Б. Метод определения адреналина, норадреналина, дофамина и ДОФА в тканях // В кн.: Методы исследования некоторых систем гуморальной регуляции. Труды по новой аппаратуре и методикам. Вып.5, М., 1967, С. 136-141.
71. Махсумов М.Н. Применение холиномиметических веществ в гастроэнтерологии. Ташкент, 1965, 91.
72. Машагатов В.Ф., Солопаева С.П. Моторная функция гастродуоденальной системы у больных язвенной болезнью // В кн.:
73. Электрическая активность гладких мышц и моторная функция пищеварительноготракта. Киев, 1970, С.139-140.
74. Машковский М.Д. Актуальные вопросы фармакологии системы пищеварения // В кн.: Клиническая фармакология в гастроэнтерологии. Киев, 1973, С.6-12.
75. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1, 2. М., 1993.
76. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов. М., 1983, 240.
77. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М., 1981, 278.
78. Мирзоян С.А., Татевосян Т.С., Довлатян С.В. Влияние ганглерона на передчу возбуждения в межнейронных синапсах вегетативных гаанглиев и гладкую мускултуру // В кн.: Ганглерон и опыт его клинического применения. Ереван, 1959, С.70-86.
79. Мирзоян С.А., Татевосян А.Т. Механизмы противоязвенного действия медиаторных аминокислот и их эндогенных метаболитов. Ереван, 1989, 123.
80. Михельсон М.Я. Применение холинолитических веществ в клинике и особенности фармакологического действия гнглерона // В кн.: Гаглерон и опыт его клинического применения. Ереван, 1959,С.128-152.
81. Морева Е.В. Деструктивные повреждения слизистой оболочки желудка, возникающие у кроликов при хроническом раздражении гипоталамической области. В кн.: Вопросы фармакологии и фармакотерапии. М., 1966, С.26-28.
82. Морева Е.В. Дистрофии, вызываемые раздражением гипоталамуса и влияние на них нейротропных средств. Автореф. докт. дисс. Л., 1969, 28.
83. Муминова Р.М., Юлдашев К.Ю., Мирзаев Н.А. Диагностическое значение моторной функции желудка при язвенном заболевании двенадцатиперстной кишки и желудка // Мед. журн. Узбекистана.- 1981. № 2,- С.31-34.
84. Мурашко В.В., Журавлев А.К., Шылле Ч.И. Перекисное окисление липидов у больных с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин. мед. 1984. - Т.62. - № 10, - С.47-50.
85. Несен К.И. Нервные и гуморальные пути передачи влияний с гипоталамуса на моторную функцию желудочно-кишечного тракта // В кн.: Регуляция вегетативных функций., Киев, 1965, С. 129-132.
86. Никулыпина С.А., Шемеровский К.А., Овсянников В.И. Дискоординация гастродуоденальной миоэлектрической активности при иммобилизационном стрессе у кроликов // Бюлл. экспер. биол. и мед.1995. -№3.- С. 239-242.
87. Нилова Т.Н., Кузнецова H.H. Повреждение поджелудочной железы при чрезвычайном воздействии на организм // Сб. тр. "Вопросы гастроэнтерологии", Ереван, 1985, С.72-76.
88. Новицкий В.А., Мовчан К.Н., Смоляников А.Б. Хроническая длительнорубцующаяся гастродуоденальная язва: Особенности клинической картины, диагностики и лечения. СПб, 1996, 210.
89. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной ситемы. Л., 1983, 296.
90. Овсянников В.И., Березина Т.П., Аношина A.A. и др. Влияние активации холинергической системы тонкой кишки на ее сократительные реакции, вызываемые серотонином // Физиол. журн. СССР.- Т.71. № 11.- 1985,- С.1413-1418.
91. Овсянников В.И., Павлов О.Г. Возбуждающие а-адренорецепторы на холинергических интернейронах миэнтерального сплетения // Физиол. журн. им.Сеченова,- 1988,- Т.74. № 5,- С.671-681.
92. Овсянников В.И., Шемеровский К.А., Никулыпина С.А. Влияние иммобилизационного стресса на гастродуоденальную миоэлектрическую активность кроликов // Физиол. журн. им.Сеченова.1996,- Т.82. № 5,- С.131-139.
93. Папазова М. Электрофизиологическое изучение моторной деятельности желудка. София, 1970, 189.
94. Пасечников В.Д. Перекисное окисление липидов, ферментативная антиокислительная система и содержание кислой фосфатазы в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни // Вопросы мед. хим. 1989. -Т.35. - № 3. - С.51-54.
95. Пасечников В.Д., Погромов А.П., Пашкевич А.В. Роль свободных радикалов в патогенезе язвенной болезни // МРЖ 1990. - Р. 17. - № 11. -С.3-6.
96. Полак Дж.Н. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. М., 1989, 496.
97. Прилипко Л.Л., Коган В.Е., Меерсон Ф.З. Роль липидов в изменении свойств а-адренорецепторов мозга при эмоционально-болевом стрессе // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1983. - Т.96. - № 11. - С.6-8.
98. Прозоровский В.Б., Саватеев Н.В. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств. Л., 1976, 160.
99. Рейнгард Б.К., Старостенко Л.Н., Ландон В.З. Применение метацина и димеколина в комплексной терапии больных язвенной болезнью // Врач. дело. 1971. - № 3. - С.69-72.
100. Реш В. Кислота и Helicobacter pilory в патогенезе язвы // Топ медицина. М., 1996,- № 2,- С.3-4.
101. Рысс Е.С. Актуальные вопросы учения о язвенной болезни // Клин, мед. -1981,-№2,- С.11-16.
102. Рысс С.М., Поваляева А.Т. Ганглерон в терапии язвенной болезни // В кн.: Ганглерон и опыт его клинического применения. Ереван., 1959, С. 178-195.
103. Рысс С.М., Рысс Е.С. Язвенная болезнь // В кн.: Болезни органов пищеварения. Л., 1975, С. 115-178.
104. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М., 1960, 254.
105. Смагин В.Г.,Виноградов В.А., Минушкин О.Н. Циметидин в лечении язвенной болезни // Тер. арх,- 1979,- № 3,- С. 102-109.
106. Стабровский Е.М., Коровин К.Ф. Методы определения адреналина, норадреналина и их предшественников и метаболитов. Л., 1978, 19.
107. Стальная И.Д., Гаршивили Т.Т. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // В кн.: Современные методы в биохимии. М., 1977, С. 66-68.
108. Строев Е.А., Макарова В.Г. Определение скорости перекисного окисления липидов в гомогенатах тканей // В кн.: Практикум по биологической химии. М., 1986, С.211-214.
109. Товбушенко М.П. Функциональная оценка состояния больных язвенной болезнью и его динамика в процессе лечения // Клин. мед. -1995,- Т.73. № 1,- С.49-52.
110. Успенский В.М. Предъязвенное состояние. Л., 1982, 144.
111. Фишзон-Рысс Ю.И. Холинолитики в лечении желудочных заболеваний. Л., 1969, 158.
112. Фишзон-Рысс Ю.И., Рысс Е.С. Гастродуоденальные язвы. Л., 1978, 229.
113. Фресс П., Пиадже Ж. Экспериментальная психология. М., 1975, 284.
114. Фролькис A.B. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Л., 1991, 224.
115. Харкевич Д.А. Фармакология. М., 1987, 560.
116. Циммерман Я.С. Электрофизиологическое и механографическое изучение моторики желудка в клинических условиях у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом // В сб.: Моторная функция желудочно-кишечного тракта. Киев, 1965, С.147-155.
117. Циммерман Я.С. Некоторые актуальные вопросы клинической электрогастрографии //В кн.: Электрическая активность гладких мышц желудочно-кишечного тракта., Киев, 1970, С. 156-164.
118. Шемеровский К.А. Соотношение частот ритмозадающих и пиковых потенциалов гладких мышц двенадцатиперстной кишки у собак // Физиол. журн. СССР, 1978,- Т. 64,- № 1,- С. 96-101.
119. Шемеровский К.А. Миоэлектрическая активность двенадцатиперстной кишки при ее периодической деятельности. Автореф. канд. дис., Л., 1979, 20.
120. Шептулин A.A. Современные антисекреторные препараты в лечении язвенной болезни. // Клин. мед. 1994. - № 1. - С.12-15.
121. Шептулин A.A., Куртяну Б.Н. Современные концепции патогенеза язвенной болезни желудка // МРЖ. 1983. - Р. 17. - № 10. - С. 1-5.
122. Чернякевич С.А. Влияние операции ваготомии на моторику верхних отделов пищеварительного тракта. Автореф. докт. дисс. М., 1981,32.
123. Экспериментальная психология. Вып.5. М., 1975, 284.
124. Alican I., Toker F., Arbak S. et al. Gastric lipid peroxidation. Glutathione and calcium channel blockers in the stress-induced ulcer model in rats // Pharmacol. Res. 1994. - Y.30. - № 2. - P. 123-135.
125. Alvarado J. Nuevos enfoques terapéuticos en enfermedad acidopeptica // Acta med.colomb. 1987,- V.12. - № 2. - P.105-107.
126. Anton A.H., Sayre D.F. A study of the factors affecting the aluminum oxide-trihydroxyindole procedure for the analisis of catecholamines // J. Fannacol. Exp. Ther. 1962. - V. 138. - № 3. - P.360-375.
127. Atkinson J., Boillat N., Founda A.K. et al. Noradrenaline inhibits vasoconstriction induced by electrical stimulation// Gen. Pharmacol. 1987. -V.18. - № 3. - P.219-223.
128. Bass P. In vitro electrical activity of the small bowel // In: Handbook of Phisiology. Sec.6,4. Washington. 1968. - P.2051.
129. Bass P., Wiley G.N. Effect of ligation and morphine on electric and motor activity of dog duodenum // Am. J. Physiol. 1965,- V.208.- № 5. -P.908-913.
130. Bays D. E., Stables R. Agents for the treatment of peptic ulcer disease // Annu. Rept. Med. Chem. 1984. - V.19. - P.81-91.
131. Berardi R.R., Savitsky M.E., Nostrant T.T. Maintenance therapy for prevention of recurrent peptic ulcer// Drug Intell. and Clin. Pharm. 1987. -V.21. - № 6. - P.493-501.
132. Bortoff A. Myogenic control of Intestinal motility // Physiol. Reviews. -1976. V.56. - № 2. - P.418-433.
133. Bortoff A., Ghlib E.B.S. Temporal relationship between electrical and mecanical activity of longitudinal and circular muscle during intestinal peristalsis //Am. J. Dig. Dis. 1972. - V.17. - P.317.
134. Bowman W.C., Hall M.T. Inhibition of rabbit intestine mediated by a-and p-adrenoceptors // Brit. J. Pharmacol. 1970. - V.38. - № 3. - P.399-415.
135. Bulbring E., Crema A. Observations concerning the action of 5-hydrohythyramine on the peristaltic reflex // Brit. J. Pharmacol. 1958. -V.13. - P.444.
136. Bunker C.E., Johnson L.P., Nelson I.S. Chronic in situ studies of the Electrical Activity of the Small Intestine // Archive of Surgery.- 1967. V. 95. - № 2. - P. 259-268.
137. Burnstock G. The changing face of autonomic transmission // Acta physiol. scand. 1986. - V. 126. - № 1,- P.67-91.
138. Caridad P.F., Rene C.E., Nuria B.B.C. et al. Citoprotection gastrica con anticolinergicos //Rev. cub. invest, biomed. 1990,- V.9.- № 1,- P.70-79.
139. Casiglia E., Giacomello M., Gava R. et al. Arythmogenic properties of cimetidine. Case report and review of the literature// Clin. ter. cardiol. -1987,- V.6. № 6. - P.319-320.
140. Cayabyab F.S., Jimenez ML, Vergara P. and all Two independent pacemekers drive the electrical and mechanical activities of the canine ileum // Neurogastroenterol. and Motil.- 1994. V.6. - № 2. - P. 152.
141. Cayabyab F.S., Beresin I., Debruin H. et al. Electrical coupling of intestinal cells of Cajal (ICC) to smooth muscle of canine ileum // Neurogastroenterol. and Motil. -1995. V.7. - № 4. - P.251.
142. Christensen J.M.D. The controls of gastrointestinal movements: some old new views // New Engl. J. Med. 1971. - V.285. - № 2. - P.85-98.
143. Connell A.M. Emotion and Gastrointestinal Tract // Clinical Gastroenterol. 1982. - V. 11. - № 3. - P.665-671.
144. Dallera F., Gendarini A., Scanzi G. Peptic ulcer and Helicobacter pylori. Comments on the authors cases // Recent. Prog. Med. 1993. - V. 84. - № 1,-P.34-37.
145. Desai J.K., Goyal R.K., Parmar N.S. Gastric and duodenal antiulcer activity of SKF 38393, a dopamine Dl-receptor agonist in rats // J. Pharmacol. 1995,- V.47. - № 9,- P.734-738.
146. Desiderato O., Testa M. Shock-stress, gastric secretion and habituation in the chronic gastric fistula rat // Physiol. Behav. 1976. - V.16. - P.67.
147. Dobrilla G., Piazzi L., Amplatz S. Helicobacter pylori and the treatment of gastric ulcer. Reflections and uncertainties // An. Med. Interna. (Spain). -1993. V.10. -№2. -P.91-97.
148. Dooley C.P., Cohen H. The clinical significance of Campilobacter pylori // Ann. intern. Med. (US). 1988. - V.108. - № 1. - P. 70-79.
149. El-Sharkawa T.Y., Daniel E.E. Electrical activity of small intestinal smooth muscle and its temperature dependence // Am. J. Physiology. 1975,-V.229.-№ 5. - P. 1268-1276.
150. Farrar J.T. The effects of Drugs on Intestinal Motility // Clinics in Gastroenterology.- 1982. V.l 1. - № 3. - P.673-681.
151. Hashigushi J., Ito M., Sekine I. The effect of the autonomic nervous system on cell proliferation of the gastric mucosa in stress ulcer formation // J. Auton. Nerv. Syst. 1993. - V. 43. - № 2. - P. 179-187.
152. Hertting G., Potter L.T., Axelrod J. Effect of decentralization and-5ganglionic blocking agents on the spontaneous release of H -norepinephrine // J. Pharmacol, exp. Ther.- 1962. V.136. - № 3,- P.289-292.
153. Horgan V.J., Philpot I.St. Apparent peroxide (pro blue) in organs of irradiated and alarm mice // Internal J. Radiol. Boil. 1965. - V.8. - № 2. -P.165.
154. Garamszegi M., Nemeth A., Patty I. et al. Comparison of the ulcer healing effect of different cytoprotective and antisecretory drugs in gastric ulcer patients // Acta physiol. hung. 1990,- V.75. - P.127-128.
155. Gaton J., Fernander de la Gandora F., Velasco A. The role of the neurotransmitters acetylcholine and noradrenaline in the pathogenesis of stress ulcer // Comp. Biochem. Physiol. (England). 1993,- V. 106,- № 1. P. 125-129.
156. Glavin G.B. Vulnerability to stress ulcerogenesis in rats differing in anxiety: a dopaminergic correlate // J. Physiol. (Paris). 1993. - V. 87. - № 4,-P.239-243.
157. Goodman E.N., Colcher H., Schlaeger R. Electrogastrographic and radiologic study in patient postrastrecstoma // Bull. New York. Acad. Med. -1959. -V. 35,-P. 765-777.
158. Graffner H., Bloom S.R., Farnebo L.O. et al. Effects of physiological increases of plasma noradrenaline on gastric acid secretion and gastrointestinal hormones // Digest. Dis. Sci.- 1987.- V.32. № 7,- P.715-719.
159. Karita M., Tsuda M., Okita K. et al. Evalution of a new bismuth-free triple therapy in nude mice and humans // Eur. J. Gastroent. Hepatol. (England). 1995. - V.7.- № 1. - P.531-534.
160. Kelly K.A., Code C.F. Canine gastric pacemaker // Amer. J. Physiol. -1971. V.220. - № 1. - P.112-118.
161. Kristiansen J.E., Justesen T., Hvidberg E.F. et al. Trimipramine and other antipsychotics inhibit Campylobacter Pylori in vitro // Pharmacol, and Toxicol. 1989. - V.64. - № 4. - P.386-388.
162. Lam Shiu Kum. Implications of sucralfate-induced ulcer healing and relapse // Amer. J. Med.- 1989,- V. 86,- № 6A. P. 122- 126.
163. Lambrecht G., Feifel R., Forth B. et al. p-Fluoro-hexahydro-sila-difenidol. The first M2-selective muscarinic antagonist // Eur. J. Pharmacol. -1988. V.152.- № 1-2. - P.193-194.
164. Larmi T.K. Pathogenesis and healing of experimental ulcer in Shay rats // Bull. Soc. Int. Cherurg. 1972,- № 3. - P.158-169.
165. Londong W . Present Status and future perspectives of muscarinic receptor antagonists // Scand. J. Gastroenterol.- 1986.-V.21,- №125,- P.55-59.
166. Magaribuchi T., Kurijama H. Effects of noradrenaline and isoprenaline on the electrical and mecanical activities of guinea-pig depolarized taenia coli // Jap. J. Physiol. 1972,- V.22. - P.253-270.
167. Marzio L., Grossi L., Nartelli L. et al. Migrating motor complex recorded spontaneously and induced by motilin and erythromycin in and ex vivo rabbit intestinal preparation // Peptides. 1994,- V. 15. № 6,- P.1067-1077.
168. Metman E.H. Ulcere gastrique chronique. Etiologie, physiopathologie, diagnostic, evolution et prognostic, traitement medical et principes du traitement chirurgical // Rev.Prat. (Paris). 1990. - V.40. - № 2. - P.177-182.
169. Mera S.L. Peptic ulcers and gastric cancer // Br. J. Biomed. Sci. (England). 1995.-V. 52,- № 4. - P.271-281.
170. Milton G.W., Smith A.W.M. The pacemaking area of the duodenum // J. Physiol. 1956,- V.132. -№ 1. - P.110-114.
171. Mohammadi M., Rediline R., Nedrud J. et al. Role of the host in pathogenesis of Helicobacter associated gastritis: Helicobacter felis infection of in bred and congenic mouse strains // Infect. Immun. - 1996,- V.64. - № 1. - P.238-245.
172. Monier M., Gaugloff H. Atlas for stereotaxic brain research on the conscious rabbit. Amsterdam London - New-Jork.-1961.
173. Nishio A., Yamamoto T., Hajiro K. Helicobacter pylori and gastro-duodenal ulcers // Nippon Rinsho. 1993,- V.51. - № 12,- P.3210-3214.
174. Nosalova V., Petricova M., Nosal R. Lipid peroxidation in normal and ulcerated gastric mucosa of rats treated with pentacoine and cimitidine // Agents and Actions .- 1989,- V.27. № 1-2. - P. 160-162.
175. Ohkawa H., Prosser C.L. Electrical activity in mesenteric and submucosus plexuses of cat intestine // Am.J.Phisiol. 1972. - V.222. - P.42.
176. Paton D.M., Vizi E.S. The inhibitory action of noradrenaline and adrenaline on acetilcholine output by gunea-pig ileum longitidinal muscle strip //Brit. J. Pharmacol. 1969,- V.35. - № 1. - P.10-18.
177. Peura D.A. Recognizing, setting therapeutic goals and selecting therapy for the prevention and treatment of stress-related mucosal damage // Pharmacotherapy. 1987. - V.7. - № 6. - Pt.2. - P.95-103.
178. Pihan G., Kline T.J., Hollenberg N.K. et al. Duodenal ulcerogens cysteamine and propionitrile induce gastoduodenal motility alterations in rats // Gastroenterology. 1985. - V.88.- ISS 4. - P.989-997.
179. Pihan G., Regillo C., Szabo S. Free radicals and lipid peroxidation in ethanol- or aspirin-induced gastric mucosal injury // Digest. Dis. Sci. 1987.-V.32. - № 12,- P.1395-1401.
180. Pinelli A., Trivulzio S. Antiprostatic effect associated with zinc depletion in cimetidine-treated rats// Pharmacol. Res. Commun. 1988,- V.20. - № 4,-P.329-335.
181. Plaza M.A., Arruebo M.P., Murillo M.D. Effect of motilin, somatostatin and bombesin on gastroduodenal myoelectric activity in sheep // Life Sci. -1996,- V.58. № 17. - P. 1413-1423.
182. Porter R.W., Movius H.F., French J.D. Hypothalamic influences on hydrocholine acid secretion of the stomach // Surgery. 1953. - V. 33,- P.875.
183. Reinhold S.W.Antimuscarinic drug //Meth. and Find. Exp. And clin. Pharmacol. 1989,- V. 11.- № 1. - P.79-86.
184. Rosch W. Das peptische Ulkus- line infektionsk rankenheit? // Dtsch. Arztebl. (FRG).- 1989,- Bd. 86,-№ 25-26. P. 1367-1368.
185. Sakagami A., Hama R., Izumi S. et al. Cimetidine injection and blood disorders // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. - V.36. - P. 174.
186. Schmassmann A., Tarnawski A., Gerber N.A. et al. Antacid provides better restoration of glandular structures within the gastric ulcer scar than omeprazole // Gut. 1994,- V. 35. - № 7. - P.896-904.
187. Stacher G., Havlik E., Bergmann H. Effect of oral pirenzepine on gastric empting and antral motor activity in healthy man // Scand. J. Gastroenterol. -1982. V.17. - Supp. 72. - P.153-157.
188. Stoskbrugger R. Haben anticholinergika noch eine Bedeutung in der Theragie des Ulkus? // Leber. Magen. Dann.- 1986,- V.16.- № 6. P.344-357.
189. Szelenyi I., Brune K. Possible role of oxygen free radicals in ethanol-induced gastric mucosal damage in rats // Digest. Dis. Sei. 1988,- V.33. -№7. - P.865-871.
190. Szurszewski J.H , Steggerda F.R. The effect of hipoxia on the electrical slow wale of the canine small intestine // Am. J. Dig. Dis. 1968. - V.13. -P.168.
191. Szurszewski J.H., Elveback L.R., Code C.F. Configuration and frequency gradient of electric slow wale over canine smale bowel // Am. J. Physiol. -1970. V.218. - № 5. - P.1468.
192. Takeuchi K., Nishiwaki H., Okada M. et al. Bilateral adrenalectomy worsens gastric mucosal lesions induceed by indomethacine in the rat. Role of enhanced gastric motility // Gastroenterology. 1989. - V.97. - № 2. - P.284-293.
193. Tatsuta M., Iishi H., Yokota Y. Effect of Helicobacter pylori infection on healing and recurence of gastric ulcers // Am. J. Gastroenterol. 1995. - V.90.- № 3. P.406-410.
194. Taylor H.J., Code C. Localization of the duodenal pacemaker and its role in the organization of the duodenal myoelectric activity// Gut. 1971. - № 12.- P.40.
195. Thompson D.G., Ritchie H.D., Wingate D.L. Patterns of small intestinal motolity in duodenal ulcer patients before and after vagotomy // Gut. 1982. -V.23. - № 6. - P.517-523.
196. Toth T., Klemm I., Stajer L. The effect of norepinephrine on the incidence of stress induced gastric erosions // Acta Physiol. Hung. 1989. -V.73. -№2-3. -P.217-219.
197. Tsurumi К., Onda M. Sequential changes of the autonomic nervous system in the development of cysteamine induced duodenal ulcer, histochemical and guantitative studies // Keio J. Med. - 1987. - V.36. - № 2. -P. 187-201.
198. Van Dam. J., Cook. F.M. Case recods of the Massachusetts General Hospital. Weerly clinicophathological exercises // N. Engl. J. Med. (US). -1995. -V.27. -№332. Supp.17. - P.l 153-1159.
199. Von Euler U.S., Floding J. A fluorometric micromethod forn differential estimation of adrenaline and noradrenaline // Acta Physiol. Scand. 1955. -V.33. -P.45.
200. Wada Daisuke. Сикоку uraky gyaccu // Shikoku acta med.- 1989,-V.43.- № 4. P.336-342.
201. Ward S.M., Burns A.J., Torihashi S. et al. Mutation of the proto-oncogene c-kit blocks development of interstitial cells and electrical rhythmicity in murine intestine // J. Physiol. (Lond.). 1994,- № 1. - P. 91-97.
202. Witzel L., Halter F. Gastric and duodenal ulcer healing under placebo treatment // Gastroenterol. 1977. - V. 72,- № 5. - P.838-841.
203. Xue C., Pollock J., Scliidt H.H. et al. Expression of nitric oxide synthase immunoreactivity by interstial cells of the canine proximal colon // J. Auton. Nerv. Syst. 1994. - V. 49,-№ 1. -P.l-14.
204. Xue S., Valdez D., Tremblav L. et al. Electrical slow wave activity of the cat stomach: its frequency gradient and the effect of indomethacine // Neurogastroenterol. a. Motil. 1995. - V.7. - № 3. - P.157-167.
205. Yamboliev I.,Mihailova D., Venkov L. Effect of galantamine, epigalanthamine galanthamione on the postsynaptic n-cholinergic receptors // Докл. Болг. АН. 1988. - V.41. - № 9. - P.101-103.144
206. Zell S., Caraiichael J.M., Reddy A.N. Rational approach to longterm use of H2-antagonists // Amer. J. Med. 1987 .- V.82. - № 4. - P.796-802.
207. Ziller S.A., Netchvolodoff C.V. Uncomplicated peptic ulcer disease. An overview of foemation and treatment principles // Postgrand. Med. (US). -1993. V.93. - № 4. - P.126-140.
-
Кузнецова, Наталия Николаевна
-
кандидата биологических наук
-
Санкт-Петербург, 1998
-
ВАК 03.00.13
- Участие регуляторных пептидов в поддержании тканевого гомеостаза слизистой оболочки желудка
- Обоснование новых подходов к коррекции гомеостаза слизистой обочки желудка (антиульцерогенное действие некоторых нейротропных факторов)
- Физиологические процессы в слизистой оболочке желудка под действием соединений сиднониминового ряда
- Влияние пептида глицил-пролина на секреторную функцию желудка при иммобилизационном стрессе
- Адренергические механизмы регуляции желудочной секреции
