Роль Helicobacter pylori в патогенезе онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта

Исаева, Гузель Шавхатовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль Helicobacter pylori в патогенезе онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта
ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Роль Helicobacter pylori в патогенезе онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта"

На правах рукописи

ИСАЕВА Гузель Шавхатовна

РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI В ПАТОГЕНЕЗЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

03.00.07 - Микробиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Казанском государственном медицинском

университете

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель -

доктор медицинских наук профессор Поздеев O.K.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

Королюк Александр Михайлович,

доктор медицинских наук

Кафтырева Лидия Алексеевна.

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Защита диссертации состоится " февраля 2004 года

на заседании диссертационного совета Д 215.002.08 при Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Автореферат разослан « ^у> января 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Пастушенков Владимир Леонидович

2004-4 27316

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия рост онкологических заболеваний сохраняет свою динамику, и проблема лечения и профилактики болезней злокачественного роста стоит достаточно остро. В структуре злокачественных болезней рак желудка (РЖ) занимает одно из ведущих мест. Ежегодно во всем мире регистрируют 798 тысяч новых случаев, и каждый год они становятся причиной смерти 628 тысяч человек (Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И., 2001). Наряду с некоторыми государствами Юго-Восточной Азии, Южной Америки и Европы, Российскую Федерацию относят к странам с наиболее высоким показателем случаев РЖ, где регистрируют более 30 случаев на 100 тыс. населения (Aspmall R.J. et al., 2002). При этом в РФ РЖ устойчиво занимает второе место среди прочих онкологических заболеваний (Мерабишвили В.М., 2001; Чиссов В.И., Дарьялова С Л. и др., 2000).

Известно, что РЖ практически никогда не возникает на фоне неизмененной слизистой. Ему предшествуют процессы, обозначаемые как предраковые (Серов В.В., Пальцев М.А., 1998). Поэтому основу профилактики злокачественных заболеваний желудка может составить своевременная диагностика и коррекция изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ), вовлеченных в этапы канцерогенеза по схеме Соггеа Р. (1995): хроническое воспаление кишечная метаплазия дисплазия рак.

Как известно, развитию РЖ предшествует хронический атрофический

гастрит, в этиологии которого важную роль играет персистенция Helicobacter

pylori, что приводит к прогрессированию патологических изменений в СОЖ.

Установлено, что у лиц, инфицированных Н. pylori, РЖ встречают в 4-8 раз

чаще, чем у здоровых, что послужило одним из аргументов в пользу

доказательства канцерогенности бактерий (Eurogast Study Group, 1993;

АруинЛ.И., 1994; Forman D., 1996). Установление связи между

инфицированностью Н. pylori и РЖ дало основание Международному агентству

РОС HAU* -ЛАЛЬМЛЯI БИБЛИОТЕКА ] Cflmpfepr </</ ' OS yX>Y»»Tff [

по изучению рака отнести его к канцерогенам I группы (IARC, 1994). Эпидемиологические исследования, показали, что в развитых странах Н. pylori инфицирован каждый третий, а в развивающихся практически каждый взрослый человек. Однако у исследователей закономерно возникает вопрос, почему при такой высокой инфицированности онкология развивается далеко не у каждого человека? (Аруин Л.И., 1997). Очевидно, что для возникновения неопластических процессов только микробной колонизации СОЖ явно недостаточно. Возможно, что условиями для их развития являются эндогенные факторы: генетические особенности, иммунный статус организма (Е.М. El-Omar et al., 2000; Кононов А.В., 2003); экзогенные факторы: характер питания, стрессы, социально- экономические условия (Соггеа Р., 2000; You W.C. et al., 2000; Zaridze D. et al., 2000; Siman D.H. et al. 2001; Brenner H. et al., 2002), а также давность и степень инфицирования вирулентными штаммами Н. Pylori (Forman D., 2000). Бактерии не синтезируют веществ, обладающих прямым мутагенным действием, но некоторые ферменты и токсины, можно рассматривать как пусковые механизмы для развития патологических процессов, приводящих к раку (Parsonnet J. et al., 1997; Домарадский И.В., 2001). Последние исследования показывают, что Н. pylori непосредственно способствует повреждению эпителиальных клеток посредством выработки цитотоксинов VacA и CagA (Бондаренко В.М., 2001; Бондаренко В.М., Червинец В.М., Воробьев А.А., 2003). Риск развития РЖ больше у лиц, инфицированных штаммами Н. pylori, образующих CagA и VacA (Crabtree J.E. e.a.,1993; Blaser M.J. е.а., 1995).

Данные литературы об обратимости последовательности желудочного канцерогенеза: атрофический гастрит кишечная метаплазия дисплазия слизистой оболочки желудка также очень противоречивы (MeiningA. et al., 2001). Часть авторов склоняется к выводу о необратимости данной последовательности, а элиминация Н. pylori, возможно, приводит к замедлению её развития (Feldman RA., 2001; ValleJ., Gisbert J.P., 2001), другая часть исследований свидетельствует об обратном (Ковалева Н.Б. и соавт., 2002; Кашин СВ., Надежин А.С. 2003, Крылова И.В. и соавт., 2003).

Вышеуказанное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения роли Н. pylori в патогенезе онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта и совершенствования методов их профилактики.

Цель исследования. Определить значимость инфицирования Н. pylori в развитии злокачественных опухолей желудка.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту инфицирования Н. pylori у больных с предраковыми состояниями и онкологическими заболеваниями желудка

2. Изучить гистологическую картину морфологических изменений СОЖ при очаговой патологии желудка

3. Определить вирулентность и адгезивность штаммов Н. pylori, выделенных от больных с очаговой патологией желудка

4. Исследовать возможность обратимости морфологических изменений СОЖ после элиминации Н. pylori

5. Изучить возможность длительного сохранения штаммов Н. pylori.

Научная новизна. Разработаны методики определения вирулентных свойств Н. pylori в пробе с красителями Романовского-Гимзы и изучения адгезивности в реакции прямой гемагглютинации с эритроцитами барана в присутствии D-маннозы. Впервые предложено использование выявленных адгезивных свойств Н. pylori в качестве маркера вирулентности данного микроорганизма. Выявлена высокая частота инфицирования Н. pylori, сочетающаяся с высокой степенью обсемененности СОЖ, у больных воспалительными и неопластическими заболеваниями. Разработан алгоритм

повторного обследования больных очаговой патологией желудка комплексным методом Впервые разработана методика длительного сохранения Н. pylon при -20° С в специальной консервирующей смеси

Практическая значимость. Доказана зависимость развития очаговой патологии, имеющей различный злокачественный потенциал, от частоты, степени обсемененности вирулентными штаммами Н pylon.

Предложен алгоритм повторного обследования больных очаговой патологией желудка комплексным методом, включающим бактериоскопический, бактериологический, биохимический, гистологический методы исследования с целью определения эффективности эрадикационной терапии и возможного регресса морфологических изменений эпителия СОЖ.

Предложены доступные методики определения вирулентности и адгезивности выделенных штаммов Н. pylon. Предложена сахарозо-желатиновая среда в буферном растворе для консервирования штаммов Н. pylori при -20° С.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу бактериологической лаборатории Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ, в работу клинического онкологического диспансера МЗ РТ, в учебный процесс кафедр микробиологии Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Большинство форм очаговой патологии желудка ассоциировано с колонизацией Н. pylon.

2. Тяжесть морфологических изменений СОЖ зависит от степени вирулентности штаммов Н. pylori.

3. Адгезивность Н. pylori, выявленная в реакции D-маннозонезависимой гемагтлютинации (МНГА), является маркером вирулентности.

4. Эрадикаиия Н. pylori может приводить к регрессу морфологических изменений преимущественно на начальных стадиях канцерогенеза.

5. Возможно длительное сохранение штаммов Н. pylori при -20° С в специальной консервирующей смеси.

Апробация материалов работы. Основные положения диссертации доложены на юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области (Тюмень, 2001); на VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (Москва, 2002); на научно-практических конференциях молодых ученых (Казань, 2002; 2003); на X научно-практической конференции Поволжского региона «Окружающая среда и здоровье населения» (Казань, 2002); на VI КАНТовской научно-практической конференции «Проблемы человека в современном обществе» (Казань, 2003); на юбилейной научной конференции с международным участием «Современная микробиология - клинической медицине и эпидемиологии» (Санкт-Петербург, 2003); на VI Международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (Екатеринбург, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, получен патент на изобретение.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов

исследования, раздела собственных исследований, включающего три главы, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 36 отечественных и 201 зарубежных источников, приложений. Материалы диссертации изложены на 110 страницах машинописного текста, иллюстрированы 12 таблицами, 12 рисунками. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 226 больных в возрасте от 20 до 80 лет, обратившихся в эндоскопический центр Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РТ с целью эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Среди них мужчин - 93 (41,2%), женщин - 133 (58,8%). Средний, возраст больных составил 58,4 года. Всем пациентам проводили диагностическую ФЭГДС, при этом у 196 больных были выявлены патологические изменения СОЖ. Для удобства мы их объединили термином «очаговые изменения СОЖ» и распределили в следующие основные группы:

1. Полипы:

а) аденоматозные - 28 пациентов;

б) гиперпластические- 55 пациентов.

2. Эрозии - 42 пациента, среди них поверхностные -8 пациентов, воспалительно-гиперпластические - 34 пациента.

3. Очаговые гипертрофии СОЖ - 35 пациентов.

4. Рак желудка - 36 пациентов.

Контрольную группу составили 30 пациентов с диагностированным поверхностным гастритом, у которых отсутствовала очаговая патология.

Лабораторные исследования были проведены на базе кафедры микробиологии КГМА МЗ РФ и гистологической лаборатории КОД МЗ РТ.

Материалом для исследования являлись биоптаты, полученные при ФЭГДС. Гистологическое исследование биоптатов из патологических участков было проведено путем микроскопии препаратов, окрашенных гематоксилии-эозином и по Ван-Гизону. Морфологически оценивали изменения СОЖ в виде хронического воспаления и атрофии, воспалительной гиперплазии, кишечной метаплазии, дисплазии, аденокарциномы и перстневидно-клеточного рака.

Для выделения Н. pylori биоптаты (2 из области патологии и 2 из прилегающей визуально неизмененной слизистой) доставляли в лабораторию в транспортной тиогликолевой среде в течение 6 часов. Для обнаружения Н. pylori использовали комплексный метод, включающий бактериоскопический (микроскопия мазков-отпечатков, окрашенных по Граму и фуксином), биохимический (уреазный тест), бактериологический (выделение и идентификация культур Н. pylori с последующим подсчетом количества выросших колоний при пересчете на мл) методы исследования. Вирулентность выделенных штаммов определяли по способности воспринимать краситель Романовского-Гимзы. Для изучения адгезивных свойств применяли реакцию прямой гемагглютинации на стекле с эритроцитами человека, лошади и барана в присутствии D-маннозы.

При диагностировании морфологических изменений (хроническое воспаление, гиперплазия, кишечная метаплазия, дисплазия) в сочетании с инфицированием Н. pylori пациентам был назначен курс эрадикационной терапии (амоксициллин - 0,5 г 3 раза в день, фуразолидон - 0,1 г 2 раза в день, де-нол - 240 мг 2 раза в день в течение 7 дней), эффективность которой оценивали через 3-6-12 недель после окончания курса комплексным методом.

Статистическая обработка материала осуществлена с помощью программ «Excel» и «Statistica 6.0» с установлением средней арифметической, средней ошибки, определением достоверности по критерию Стьюдента и определением связи между качественными показателями по критерию Крамера и критерию достоверности хи-квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении гистологической картины слизистой оболочки желудка в области патологии были обнаружены морфологические изменения в виде хронического воспаления и атрофии— в 49 случаях, гиперплазии— в 36 случаях, кишечной метаплазии— в 48 случаях, дисплазии— в 29 случаях, аденокарииномы — в 30 и перстневидно-клеточного рака — в 5 случаях.

Тяжесть морфологических изменений на этапах желудочного канцерогенеза: хроническое воспаление атрофия —» кишечная метаплазия —► дисплазия —> рак коррелировала с высокой частотой инфицирования Н. pylon. Бактерии обнаружены у 87,8±4,7% пациентов с хроническим воспалением и атрофией СОЖ; у 63,3±8,0% лиц с гиперплазией; у 70,8±6,6% пациентов с кишечной метаплазией; у 86,2±6,4% обследованных с дисплазией и у 70,5±7,8% больных РЖ. При этом в контроле бактерии обнаруживали только у 46,7±9,1% обследованных лиц (р<0,05).

Полученные нами результаты позволяют предположить возможное участие бактерий в развитии очаговых заболеваний, имеющих различный злокачественный потенциал. В частности, бактерии в биоптатах СОЖ были обнаружены у 72,2±7,5% пациентов с аденоматозными полипами; у 61,8±6,6% обследованных лиц с гиперпластическими полипами; у 90,1±4,61% пациентов с эрозиями; у 80,0±6,8% обследованных с очаговыми гипертрофиями и у 72,2±7,5% больных РЖ. Что было достоверно выше, чем в группе пациентов с поверхностным гастритом (46,7±9,1% ) без морфологических изменений, служившей контролем (р<0,05).

Высокая частота обнаружения бактерий сочеталась с высокой степенью обсемененности Н. pylori СОЖ. Более того, при аденокарциноме и перстневидно-клеточном раке высокую степень обсемененности (104-105 КОЕ/мл) выявляли достоверно чаще — в 52,9±9,99% случаях, чем на стадиях

канцерогенеза, где в большинстве биоптатов (48,0±9,9% - 60,О±9,8%) наблюдали умеренную (103 КОЕ/мл) обсемененность СОЖ. Полученные результаты позволили предположить наличие прямой связи между тяжестью морфологических изменений и степенью обсемененности Н. pylori СОЖ.

От больных с различной очаговой патологией. слизистой оболочки желудка было выделено. 146 штаммов Н. pylori. Нами была изучена вирулентность выделенных штаммов в пробе с анилиновыми красителями и адгезивность в реакции гемагглютинации в присутствии D- маннозы.

Известно, что одним из признаков проявления вирулентных свойств является высокая скорость размножения в организме хозяина, о чем свидетельствует наличие множества юных клеток в популяции. В их цитоплазме накапливается большое количество рибонуклеотидов, обуславливающих высокую базофилию клеток и способность к выраженной адсорбции анилиновых красителей. Этот феномен связывают с большей активностью дыхательных ферментов у вирулентных штаммов (Григорьева Л.В., КорчакГ.И., Малахова Л.А., 1992).

Проведенные исследования способности выделенных штаммов бактерий адсорбировать краситель Романовского-Гимзы показали, что их вирулентность коррелировала со степенью тяжести патологий на последовательных этапах канцерогенеза. В наших исследованиях при предраковых состояниях СОЖ и РЖ преимущественно выделяли штаммы Н. pylori, отличающиеся интенсивным включением красителя (84,215,9% и 95,2±4,7% соответственно), по сравнению со штаммами, выделенными от больных с хроническими воспалениями, и гиперплазиями слизистой (54,9±6,98%) (р<0,001). Таким образом, можно говорить о прямой зависимости тяжести морфологических изменений от степени вирулентности Н. pylori.

Обнаруженное нами снижение вирулентных свойств вплоть до их потери ранее вирулентными штаммами Н. pylori при каждом последующем пересеве свидетельствует о зависимости этой пробы от условий и длительности

культивирования. Субкультивирование 30 выделенных культур Н. pylori на эритрит-агаре показало прогрессивное сокращение роста с увеличением пассажей. Большинство культур (27) прекратили рост между 2-3 пассажами. С каждым пассажем происходило уменьшение зоны газонного роста и размеров колоний до точечных. В мазках-отпечатках преобладали инволюционные кокковидной формы палочки. При рекультивировании изолятов Н. pylori мы отмечали изменения не только морфологических и культуральных свойств, но и вирулентности. При изучении вирулентности субкультивированных культур в пробе с красителем Романовского - Гимзы мы наблюдали менее выраженную окраску, чем у свежевыделенных штаммов: от светло-синего и светло-зеленого цвета до бесцветного, что соответствует слабой степени и авирулентности. При этом колониям Н. pylori требовался более длительный срок для включения красителя (более 15 минут). Таким образом, мы предлагаем проводить исследование вирулентности в пробе с анилиновыми красителями только свежевыделенных штаммов, изолированных из биоптата, без дополнительных пересевов для предупреждения ложноотрицательных результатов.

Известно, что способность колонизировать различные виды эпителия связана с адгезией бактерий на чувствительных клетках. У большинства грамотрицательных бактерий способность прикрепляться к различным эпителиям связана с наличием фимбрий различных типов. Наиболее часто их различают по способности агглютинировать эритроциты. В частности, авирулентные штаммы патогенных бактерий несут только маннозочувствительные фимбрий. В отличие от них, вирулентные штаммы способны к МНГА, что положено в основу дифференцирования адгезинов (Каральник Б.Г., Сарбасова Ш.И., Укбаева Т.Д., 1990).

Нами была изучена способность выделенных штаммов H.pylori адгезировать к различным эритроцитам в присутствии D-маннозы. Адгезивность составила 71,7±2,75%. Наиболее активно бактерии адгезировали к эритроцитам

барана и к эритроцитам человека (82,8±4,96% и 76,6±4,1%), реже— к эритроцитам лошади (60,6±4,8%) (р<0,01). Но при постановке МНГА с эритроцитами человека необходимо учитывать тропизм, присущий Н. pylori к клеткам человека. (Boren T. et al., 1993). Поэтому для изучения гемагглютинирующих свойств Н. pylori предпочтительно применение эритроцитов барана.

Проведенное нами исследование показало, что в зависимости от гистологического статуса патологического процесса, от 54,7±7,7% до 83,0±5,2% изолятов Н. pylori были способны к МНГА. Штаммы Н. pylori; выделенные от больных с предраковыми состояниями СОЖ (кишечная метаплазия, дисплазия) и злокачественными изменениями, адгезировали достоверно чаще (83,0±5,2% и 80,7±4,1%) , чем штаммы, выделенные от больных, имеющих изменения эпителия желудка на начальных стадиях канцерогенеза (хроническое воспаление, атрофия, гиперплазия) — в 60,1±4,41 % случаях (р<0,001). Таким образом, можно говорить о наличии выраженной связи между МНГА микроорганизма и тяжестью морфологических изменений СОЖ.

Между пробой с включением анилиновых красителей и МНГА нами была обнаружена выраженная, статистически достоверная связь (х2=85, КК=0,56; р<0,01). Наличие у выделенных штаммов Н. pylori фимбрий обоего типа, а также способности включать краситель Романовского-Гимзы может косвенно свидетельствовать об его возможной роли в развитии морфологических изменений эпителия СОЖ. Мы предлагаем использовать выявленную МНГА в качестве маркера вирулентности штаммов Н. pylori.

Несмотря на большое количество исследований биологических свойств Н. pylori возможность его длительного сохранения остается проблематичной. Существующие методы консервирования H.pylori включают лиофилизацию культур либо их глубокую заморозку (Ansorg R. et al.,1991; Spengler A., Gross A., Kaltwasser H.,1992; Shahamat M. et al., 1992; Liaw S.J. et al., 1998), что требует наличия специального оборудования, часто недоступного для рядовых

бактериологических лабораторий. Мы изучили возможность длительного сохранения Н. pylori при -20°С в модифицированной нами среде МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского, предложенной для сохранения возбудителей коклюша и паракоклюша (Инструкция по бактериологическому и серологическому исследованиям при коклюше и паракоклюше, 1983). Для зашиты клеток Н. pylori от отрицательного воздействия низких температур мы использовали криопротекторы двух типов: желатин, который легко переходит через клеточную мембрану и обеспечивает внутри- и внеклеточную защиту, и сахарозу, обеспечивающую защитное действие на наружной поверхности мембраны. Длительность сохранения Н. pylori в сахарозо - желатиновой среде при -20°С составила один год с частотой рекультивирования равной 90%. Наиболее оптимальной средой для повторного культивирования стал эритрит-агар с добавлением амфотерицина В, необходимого для подавления роста плесневых грибов.

Повторно было обследовано 111 больных. После курса специфической терапии Н. pylori не обнаруживали в биоптатах СОЖ у 93 больных. Морфологические изменения подверглись регрессии преимущественно на начальных этапах канцерогенеза: хроническое воспаление— в 31 случае, гиперплазия— в 15, кишечная метаплазия— в 13 случаях. У 16 больных тяжелые патологические изменения в виде атрофии, кишечной метаплазии, дисплазии сохранились. Этой группе больных была рекомендована эндоскопическая санация очаговой патологии с дальнейшим динамическим наблюдением. Эффективность эрадикационной терапии, согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению Н. pylori - инфекции, необходимо оценивать через З-б недель после окончания курса (Лапина ТЛ., 1999). Но, по результатам наших исследований, за этот период морфологические изменения не успевают подвергнуться обратному развитию, хотя этого срока достаточно для оценки эффективности этиотропного лечения. Мы предлагаем проводить контрольное обследование не ранее 3 месяцев после завершения курса эрадикационной терапии с применением комплексного метода, включающего

бактериологический, бактериоскопический, биохимический и гистологический методы.

Несмотря на изученность морфологии и морфогенеза, очаговых изменений в виде очаговых гипертрофии, полипов, эрозий, этиологические факторы и механизмы из возникновения не до конца ясны (Аруин Л.И., Ильиченко А.А., 1982; Ивашкин В.Т., Баранская Е.Т., 2001; Debongnie J.C., 1999; Kachiwagi H., 2003). Исследования прилегающей к области патологии СОЖ свидетельствуют, что эта очаговая патология развивается на фоне хронического хеликобактерного гастрита с умеренной степенью обсемененности (102-103 КОЕ/мл). Изучение связи между очаговыми морфологическими изменениями и инфицированностью вирулентными Н. pylori позволило сделать вывод о зависимости большинства из них от колонизации этими микроорганизмами. Обратимость морфологических изменений после элиминации Н. pylori может свидетельствовать об его участии в хронизации патологического процесса.

ВЫВОДЫ.

1. Выявлена высокая частота инфицированности Н. pylori у больных с хроническими воспалительными и неопластическими заболеваниями. Очаговые поражения СОЖ в 61,8-90,1% случаев ассоциированы с Н. pylori.

2. Хроническая H.pylori - инфекция может служить одним из факторов, приводящим к малигнизации желудка, причем особое значение может иметь не только факт инфицирования, но и степень обсемененности СОЖ этим микроорганизмом.

3. Тяжесть морфологических изменений находится в прямой зависимости от вирулентности штаммов Н. pylori. Адгезивность, выявленная в реакции МНГА, является маркером вирулентности штаммов Н. pylori, выделенных от больных с этапах канцерогенеза.

4. Проведение антибактериальной терапии приводит к регрессу морфологических изменений преимущественно на начальных этапах канцерогенеза, а в ряде случаев, и предраковых состояний (кишечной метаплазии).

5. Разработанные и внедренные в практику, методы определения вирулентности

H. pylori, в пробе с анилиновыми красителями и адгезивности в реакции МНГА являются доступными для бактериологических лабораторий.

6 Предложенный метод длительного хранения штаммов Н. pylori в специальной консервирующей смеси при - 20 °С является безопасным, эффективным и доступным для практического здравоохранения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

I. Предложена методика определения вирулентных свойств свежевыделенных штаммов Н. pylori в пробе с красителем Романовского - Гимзы и изучения их адгезивности в реакции гемагглютинации с эритроцитами барана в присутствии D-маннозы.

2. Рекомендовано проведение эрадикационного лечения больным с очаговой патологией желудка в виде аденоматозных и гиперпластических полипов, поверхностных и воспалительно-гиперпластических эрозий, очаговых гипертрофии, ассоциированных с Н. pylori — инфекцией, с различными морфологическими изменениями СОЖ в связи с возможностью их полной или частичной регрессии.

3. Предложен алгоритм повторного обследования больных с очаговой патологией комплексным методом, включающим бактериоскопический, бактериологический, биохимический и гистологический методы, не ранее 3 месяцев после эрадикационного лечения с целью установления его эффективности.

4. Разработана методика консервирования штаммов Н. pylori длительностью до года в сахарозо-желатиновой среде в морозильной камере при -20 °С.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K., Муравьева Е.В., Самигуллин М.Ф. Сравнение эффективности различных методов обнаружения Helicobacter pylori у больных с новообразованиями, желудка. // Материалы юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области.— Тюмень. — 2001. — С.52.

2. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K., Муравьева Е.В., Самигуллин М.Ф. Частота выделения Helicobacter pylori у больных раком и полипами желудка. // Материалы юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области. — Тюмень. — 2001. — С.116-117

3. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K., Муравьева Е.В., Самигуллин М.Ф. Выделение Helicobacter pylori у больных с очаговой патологией слизистой желудка. // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов. — Москва. — 2002. — С. 180-181.

4. Морозова Л.Г., Исаева Г.Ш., Поздеев O.K., Лапшина Г.Н. Маркеры вирулентности Helicobacter pylori, выделенных от больных с различной патологией желудка и двенадцатиперстной кишки. // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов.— Москва. — 2002. — С.204-205.

5. Исаева Г.Ш., Муравьева Е.В., Морозова Л.Г. Helicobacter pylori у больных с различными изменениями эпителия желудка. // Научно-практическая конференция молодых ученых. — Казань — 2002. — С.25-27.

6. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K., Муравьева Е.В., Самигуллин М.Ф. Helicobacter pylori и предраковые изменения слизистой оболочки желудка. // Материалы X

научно-практической конференции Поволжского региона «Окружающая среда и здоровье населения». — Казань — 2002. — С.55-58.

7. Исаева Г.Ш. Лечение хеликобактерной инфекции - основа первичной профилактики рака желудка. // Материалы шестой КАНТовской научно-практической конференции «Проблемы человека в современном обществе». -Казань-- 2003.-С.71-73.

8. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K., Клюшина Л.В. Инфицированность Helicobacter pylori при различных морфологических изменениях эпителия желудка. // Материалы юбилейной научной конференции с международным участием «Современная микробиология - клинической медицине и эпидемиологии». — Санкт-Петербург. — 2003. - С.56-58.

9.Исаева Г.Ш., Морозова Л.Г. Устойчивость штаммов Helicobacter pylori, выделенных от больных с очаговой патологией желудка, к антибактериальным препаратам. // Научно-практическая конференция молодых ученых. — Казань. — 2003. — С.46-48.

10. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K. Адгезивность штаммов Helicobacter pylori, выделенных от больных с различными морфологическими изменениями эпителия желудка. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - №3 (приложение №19). - Том XIII. - С.38.

11. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K. Роль Helicobacter pylori в патогенезе злокачественных трансформаций эпителия слизистой оболочки желудка. // Каз. мед. журнал. — 2003. — №6. — С.437-443.

12. Исаева Г.Ш., Поздеев O.K. «Консервирование культур Helicobacter pylori», патент на изобретение №2003119649. Российское агентство по патентам и товарным знакам.

Подписано в печать iRtf&i

Объем i пл._Тираж jOC экз.

Типография ВМедА,

Формат 60x84 '/„. Заказ № *2

194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

РЖ — рак желудка СОЖ — слизистая оболочка желудка МНГА — маннозонезависимая гемагглютинация

19U

РНБ Русский фонд

2004-4 27316

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Исаева, Гузель Шавхатовна

ВВЕДЕНИЕ4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ35

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений35

2.2. Методы исследований36

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ

ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА44

3.1. Характеристика полипов44

3.2. Характеристик^ очаговых гипертрофий слизистой оболочки желудка

3.3. Характеристика эрозий

3.4. Характеристика рака желудка

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВЫДЕЛЕННЫХ

ШТАММОВ Н. PYLORI58

4.1. Изучение вирулентности и адгезивности выделенных штаммов Н. pylori58

4.2. Возможность длительного сохранения культур Н. pylori64

Глава

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ НА ДИНАМИКУ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль Helicobacter pylori в патогенезе онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта"

Актуальность темы. В последние десятилетия рост онкологических заболеваний сохраняет свою динамику, и проблема лечения и профилактики болезней злокачественного роста стоит достаточно остро. В структуре злокачественных болезней раки желудка занимают одно из ведущих мест. Ежегодно во всем мире регистрируют 798 тысяч новых случаев и каждый год они становятся причиной смерти 628 тысяч человек (Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И., 2001). Наряду с некоторыми государствами Юго-Восточной Азии, Южной Америки и Европы, Российскую Федерацию относят к странам с наиболее высоким показателем случаев рака желудка, где регистрируют более 30 случаев на 100 тысяч населения (Aspinall R.J. е.а., 2002). При этом в РФ раки желудка устойчиво занимают второе место среди прочих онкологических заболеваний (Мерабишвили В.М., 2001; ЧиссовВ.И., Дарьялова C.JI. и др., 2000). К началу XXI века количество впервые выявленных больных в РФ достигает 48,3 тысяч в год; в среднем, регистрируют 33,5 случаев на 100 тысяч населения (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000).

Известно, что рак желудка практически никогда не возникает на фоне неизмененной слизистой. Ему предшествуют процессы, обозначаемые как предраковые (Серов В.В., Пальцев М.А., 1998). Поэтому основу профилактики злокачественных заболеваний желудка может составить своевременная диагностика и коррекция изменений слизистой оболочки желудка, вовлеченных в этапы канцерогенеза по схеме: хроническое воспаление —> кишечная метаплазия —» дисплазия —> рак (СоггеаР., 1995). Следует отметить, что несмотря на изученность морфологии и морфогенеза очаговых изменений в виде папиллярных разрастаний, очаговых гипертрофий, полипов, этиологические факторы и механизмы их развития остаются до конца неясными. В последнее время возникновение неопластических процессов связывают с колонизацией слизистой желудка бактериями Helicobacter pylori, но механизмы, приводящие к злокачественной трансформации слизистой оболочки желудка остаются не до конца изученными.

Как известно, развитию раков желудка предшествует хронический атрофический гастрит, в этиологии которого важную роль играет персистенция Н. pylori, что приводит к прогрессированию патологических изменений в слизистой желудка (Meining А. е.а., 2001). Установлено, что у лиц, инфицированных Н. pylori, рак желудка встречают в 4-8 раз чаще, чем у здоровых, что послужило одним из аргументов в пользу доказательства канцерогенности бактерий (Eurogast Study Group, 1993; Аруин Л.И., 1994;, FormanD., 1996). Установление связи между инфицированностью Н. pylori и раком желудка дало основание Международному агентству по изучению рака отнести его к канцерогенам I группы (IARC, 1994). Эпидемиологические исследования, показали, что в развитых странах Н. pylori инфицирован каждый третий, а в развивающихся практически каждый взрослый человек. Однако закономерно возникает вопрос, почему при такой высокой инфицированности онкология развивается далеко не у каждого человека? Очевидно, что для возникновения неопластических процессов только микробной колонизации слизистой желудка явно недостаточно. Возможно, что условиями для их развития являются эндогенные (генетические особенности, иммунный статус организма) и экзогенные факторы (характер питания, стрессы, социально-экономические условия), а также давность и степень инфицирования вирулентными штаммами Н. pylori.

Вышеуказанное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения роли бактерий в патогенезе онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта и разработки эффективных методов их профилактики.

Цель исследования. Определить значимость инфицирования Н. pylori в развитии злокачественных опухолей желудка.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Выявить частоту инфицированности Н. pylori у больных предраковыми и онкологическими заболеваниями желудка.

2. Изучить гистологическую картину морфологических изменений слизистой оболочки желудка при очаговой патологии желудка.

3. Определить вирулентность и адгезивность штаммов Н. pylori, выделенных от больных с очаговой патологией желудка.

4. Исследовать возможность обратимости морфологических изменений слизистой оболочки желудка после элиминации Н. pylori.

5. Изучить возможность длительного сохранения выделенных штаммов Н. pylori.

Научная новизна. Выявлена зависимость развития очаговой патологии слизистой оболочки желудка от инфицированности Н. pylori. Обнаружена прямая связь между выраженностью морфологических изменений слизистой желудка в области патологии и степенью обсемененности Н. pylori. Изучена динамика морфологических изменений слизистой оболочки желудка при очаговой патологии до и после проведения эрадикационной терапии.

Предложен алгоритм исследования при очаговой патологии желудка комплексным методом, включающим гистологический, бактериоскопический, биохимический и бактериологический методы с последующим определением вирулентных свойств выделенных штаммов Н. pylori.

Впервые предложены методики определения вирулентных свойств Н. pylori в пробе с красителем Романовского-Гимзы и адгезивности в реакции прямой маннозонезависимой гемагглютинации с эритроцитами барана. Изучена адгезивность штаммов Н. pylori в реакции гемагглютинации с эритроцитами различных животных и человека и обнаружена ее тесная корреляционная связь с вирулентностью. Впервые предложено использование выявленных адгезивных свойств в качестве маркера вирулентности Н. pylori.

Выявлена зависимость между тяжестью морфологических изменений слизистой оболочки желудка (хроническое воспаление, атрофия, кишечная метаплазия, дисплазия, рак) и вирулентностью штаммов Н. pylori, выделенных от больных на различных стадиях злокачественной трансформации слизистой желудка.

Впервые предложена методика длительного сохранения выделенных штаммов Н. pylori в консервирующей смеси при -20 °С.

Практическая значимость. Обнаружение связи очаговой патологии и морфологических изменений слизистой оболочки желудка с инфицированностью Н. pylori позволяет воздействовать на некоторые этапы канцерогенеза. В частности, элиминация бактерий позволяет коррегировать некоторые виды патологии легкой степени и в ряде случаев привести к регрессии предраковых изменений.

Использованные методы определения вирулентности и адгезивности штаммов Н. pylori, выделенных от больных, являются доступными для бактериологических лабораторий и могут быть внедрены в практику. Разработана методика консервирования штаммов H.pylori в специальной среде при -20 °С.

Положения, выносимые на защиту.

1. Большинство форм очаговой патологии желудка ассоциировано с колонизацией Н. pylori.

2. Тяжесть морфологических изменений слизистой оболочки желудка зависит от степени вирулентности штаммов Н. pylori.

3. Адгезивность Н. pylori, выявленная в реакции D-маннозонезависимой гемагглютинации, является маркером вирулентности.

4. Эрадикация Н. pylori может приводить к регрессу морфологических изменений преимущественно на начальных стадиях канцерогенеза.

5. Возможно длительное сохранение штаммов Н. pylori при -20° С в специальной консервирующей смеси.

Апробация материалов работы.

Основные положения диссертации доложены на юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области (Тюмень, 2001); на VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (Москва, 2002); на научно-практических конференциях молодых ученых (Казань, 2002; 2003); на X научно-практической конференции Поволжского региона «Окружающая среда и здоровье населения» (Казань, 2002); на VI КАНТовской научно-практической конференции «Проблемы человека в современном обществе» (Казань, 2003); на юбилейной научной конференции с международным участием «Современная микробиология - клинической медицине и эпидемиологии» (Санкт-Петербург, 2003); на VI Международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (Екатеринбург, 2003).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу бактериологической лаборатории Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ, в работу клинического онкологического диспансера МЗ Республики Татарстан, в учебный процесс кафедр микробиологии Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Исаева, Гузель Шавхатовна

ВЫВОДЫ

5. Разработанные и внедренные в практику методы определения вирулентности Н. pylori в пробе с анилиновыми красителями и адгезивности в МНГА являются доступными для бактериологических лабораторий.

6. Предложенный метод длительного хранения штаммов Н. pylori в специальной консервирующей смеси при - 20 °С является безопасным, эффективным и доступным для практического здравоохранения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложена методика определения вирулентных свойств свежевыделенных штаммов Н. pylori в пробе с красителем Романовского — Гимзы и изучения их адгезивности в реакции гемагглютинации в присутствии D-маннозы. Для постановки РГА предпочтительно применение эритроцитов барана.

2. Рекомендовано проведение противохеликобактерного лечения больным с очаговой патологией желудка в виде аденоматозных и гиперпластических полипов, поверхностных и воспалительно-гиперпластических эрозий, очаговых гипертрофий, ассоциированных с Н. pylori - инфекцией, с различными морфологическими изменениями слизистой оболочки желудка в связи с возможностью их полной или частичной регрессии.

3. Предложен алгоритм повторного обследования больных с очаговой патологией комплексным методом, включающим бактериоскопический, бактериологический, биохимический и гистологический методы, не ранее 3 месяцев после противохеликобактерного лечения с целью установления его эффективности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Исаева, Гузель Шавхатовна, Санкт-Петербург

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции. // Совр. онкология. — 2001. — №4. — Том 3. — С.142-143.

2. Аруин Л.И., Ильиченко А.А. Хронические эрозии желудка. // Арх.пат. — 1982. —№12. —С.26-32.

3. Аруин Л.И. Helicobacter (Campylobacter) pylori в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни. // Архив патологии. — 1990. — №10. —Том 52. №10. —С.3-8.

4. Аруин Л.И. Helicobacter pylori и рак желудка. // Архив патологии. 1994. — №3. — С.3-5.

5. Аруин Л.И. Апоптоз в механизме поражений желудка, обусловленных Helicobacter pylori. В кн.: Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. Под ред. Ивашкина В.Т., Мегро Ф., Лапиной Т.Л. — М: Триада-Х. — 1999. — С.54-61.

6. Аруин Л.И. Возможность обратного развития кишечной метаплазии после эрадикации Н. pylori. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003. — №3. — Том XIII (приложение). — С.36.

7. Аруин Л.И. Инфекция Helicobacter pylori канцерогенна для человека. // Арх. пат. — 1997. — Т.59. — Вып.З. — С.74-78.

8. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.Я., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. — Амстердам. — 1993. — С.151-161.

9. Бондаренко В.М. «Острова патогенности» бактерий. // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. — 2001. —№4. — С.67-74.

10. Ю.БондаренкоВ.М., Червинец В.М., Воробьев А.А. Роль персистирующих условно-патогенных бактерий в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. — 2003. — №4. —С. 11-17.

11. П.Вахитов Ш.М. Анализ связей в социально-гигиенических исследованиях с использованием таблиц сопряженности (пособие для врачей-курсантов).— Ленинград. — 1990. — 30с.

12. Грацианская А.Н., Татаринов П.А. Инфекция Helicobacter pylori: история изучения и современные подходы к диагностике, комплексной терапии. // Международный журнал мед. практики. — 2000. — №7. — С. 19-24.

13. О.Григорьева Л.В., Корчак Г.И., Малахова Л.А. Использование красок для выявления факторов патогенности эшерихий и сальмонелл. // Лаб. дело. — 1992. —№2. —С.57-59.

14. Домарадский И.В. Вопросы патогенности Helicobacter pylori. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2001. — №2. — С.45-47.

15. Домарадский И.В. Молекулярно-биологические основы изменчивости Helicobacter pylori. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунолог.— 2002. — №3. — С.79-84.

16. Егоров А. М., Сазыкин Ю. Микроэволюция патогена в течение инфекционного процесса. // Антибиотики и химиотерапия. — 2000. — №1. — С.3-4.

17. Ивашкин В.Т., Баранская Е.К. Клинический спектр предраковой патологии желудка. //Материалы VII Российской Гастроэнтерологической недели. 29.10-2.11.2001. — Москва.

18. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Основные положения II Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, нужны в России. // Рос.жур.гастроэнтерол., гепатолог., колопроктолог. — 2001. — №3. — С.З-11.

19. Инструкция по бактериологическому и серологическому исследованиям при коклюше и паракоклюше (для бактериологических лабораторий, санитарно-эпидемиологических станций, больниц). М. - 1983. - С.34-35.

20. Каральник Б.Г., Сарбасова Ш.И., Укбаева Т.Д. Стандартизация определения фимбрий (адгезинов) Citrobacter. // Лаб.дело. — 1990. — № 2. — С.46-49.

21. Кашин С.В., Надежин А.С. Возможна ли регрессия кишечной метаплазии -предракового состояния слизистой оболочки желудка? // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.— 2003.— №3.— Том XIII (приложение). — С.62-63.

22. Кононов А.В. Helicobacter pylori и воспаление: иллюзия решенных проблем. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003. — №3. — Том XIII (приложение). — С.39-45.

23. Лапина Т.Л. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori. В кн.: Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. Под ред. Ивашкина В.Т., Мегро Ф., Лапиной Т.Л. М.: Триада - X. — 1999. —СЛ61-174.

24. Маев И.В., Вьючинова Е.С., Лебедева Е.Г., Петухов А.Б., Антоненко О.М., Грищенко Е.Б. Helicobacter pylori: эпидемиология, диагностика, основы эрадикационной терапии. — М. — 2000. — 60 с.

25. Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, оценка эффективности, лечения на популяционном уровне. // Практ. онкология. — 2001. №3.— Том 7. — С.3-8.

26. Определитель бактерий Берджи под редакцией Дж. Хоулта, Н. Кригга, П. Снита, Дж. Стейли, С.Уилльямса. —М.: Мир. — 1997. — С.46.

27. Пальцев М.А., Серов В.В. Патологическая анатомия. — М.: Медицина. — 1998. — С.428-429.

28. Степанов А.А., Черненков Ю.В., Гроздова Т.Н. Helicobacter pylori -адаптоген или патоген? // Акт. вопросы гастроэнтерологии. — Томск. — 1993. —С.180.

29. Храмцова С.Н., Потапова Г.И., Сухова Т.И., Горбунов О.В. и др. Анализ инфицированности Helicobacter pylori у больных с аденокарциномой и язвой желудка методом полимеразной цепной реакции. // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. — 1999. — №2. — С.33-35.

30. Хуснутдинов Ш.М. Helicobacter pylori и рак желудка. // Материалы VIII сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — Уфа. — 1999. — С.62-72.

31. Хуснутдинов Ш.М. Гиперпластические полипы Helicobacter pylori. // Материалы VIII сессии Российской группы по изучению H.pylori. — Уфа. — 1999. —С.60-62.

32. Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. и др. Избранные лекции по клинической онкологии. — Москва. — 2000. — 736 с.

33. Зб.Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность). —Москва. — 2000. — С.41-101.

34. Abraham S.C., Singh V.K., Yardley J.H., Wu T.T. Hyperplastic polyps of the stomach: associations with histologic patterns of gastritis and gastric atrophy. // Am. J. Surg. Pathol. — 2001. — Vol.25(4). — P.500-507.

35. Alkan S., Karcher D.S., Newman M.A., Cohen P. Regression of salivary gland MALT lymphoma after treatment for Helicobacter pylori. //Lancet. — 1996. — Vol.348.—P.268-269.

36. Anand B.S., Raed A.K., Malaty H.M. et al. Low prevalens of peptic ulcer in normal individuals with Helicobacter pylori infection. // Amer. J. Gastroenterol. — 1996.—Vol. 91. — P.l 112-1115.

37. Ansorg R., Von Recklinghausen G., Pomarius R., Schmid E.N. Evaluation of techniques for isolation, subcultivation, and preservation of Helicobacter pylori. //J. Clin. Microb. — 1991. — Vol.29(l). — P.51-53.

38. Appelmelk B.J.; Monteiro M.A.; Martin S.L., Moran A.P., Vandenbroucke-Grauls C.M. Why Helicobacter pylori has Lewis antigens. // Trends Microbiol. — 2000. — Vol.8(12). — P.565-70.

39. Aspinall G.O., Monteiro M.A., Pang H., Walsh E.J., Moran A.P. О antigen chains in the lipopolysaccharide of Helicobacter pylori NCTC 11637. // Carbohydr. Lett. — 1994. —Vol. 1. — P. 151 -156.

40. Aspinall R.J., Taylor-Robinson S.D. Mosby's Color Atlas and Text of Gastroenterology and Liver Disease. — Edinburgh: Mosby. — 2002. — P.40-41.

41. Avenaud D., Marais A., Monteiro L. et al. Defection of Helicobacter species in the liver of patients with and wihout prymary liver carcinoma. // Cancer. 2000. -Vol.89(7). —P.1431-1439.

42. Bayerdorffer E., Neubauer A., Rudolph В., Thiede C., Lehn N., Eidt S., Stolte M. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. // Lancet. — 1995. —Vol.345. — P.1591-1594.

43. Bedoya A., Garay J., Sanzon F., Bravo L.E., Bravo J.C. et al. Histopathology of gastritis in Helicobacter pylori -infected children from population at high and low gastric cancer risk. // Hum. Pathol. — 2003. — Vol.34(3). — P.206-213.

44. Bellamy Ch.O.C. p53 and apoptosis. // Br. Med. Bull. 1997. — Vol.53. — P.522-538.

45. Blaser M. Helicobacter pylori: costs of commensalism. // 6 the United European Gastroenterology Week. 18-23 october 1997. — Abstracts on - disk. 01.03.

46. Blaser M.I, Berg D.E. Helicobacter pylori genetic diversity and risk of human disease. / J.Clin. Invest — 2001. — Vol.107. — №7. — P.767-773.

47. Blaser M.J. Решение проблемы инфекции Helicobacter pylori неоднозначно. // Международ. Жур. мед. практики. — 2000. — №7. — С.70-72.

48. Blaser M.J. Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric micribiology in the moderne era. // Gut. — 1998. — Vol.43. — P.21-27.

49. Blaser M.J, Perez-Perez G.I, Kleanthous H. et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing CagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. // Cancer Res. 1995. — Vol.55. — P.2111-2115.

50. Boeing H, Jedrychowski W, Wahrendorf F. et al. Dietary risk factors in intestinal and diffuse types of stomach cancer: a multicenter case control study in Poland. // Cancer Causes Control. — 1991. — Vol.2. -P.227-233.

51. Boone D.R, Castenholz R.W. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. V.l. The Archaea and the Deeply Branching and Phototrophic Bacteria. — 2-nd ed. — New York: Springer. — 2001. — P. 161.

52. Boren T, Falk P, Roth K.A, Larson G, Normark S. Attachment of Helicobacter pylori to human gastric epithelium mediated by blood group antigens. // Science. — 1993. — Vol.262. — P .1892-1895.

53. Brands-Heerma S, van Vliet A.H.M, Kuipers E.J. et al. Genomic changes in Helicobacter pylori during chronic infection. // Gut. —2000. —Vol.47 (1).— P.A18.

54. Brenner H, Arndt V, Bode G. et al. Risk of gastric cancer among smokers infected with Helicobacter pylori. // Int. J. Cancer. 2002. — Vol. 98(3). — P.446-449.

55. Brown K. The bcl-2 family of proteins. // Br. Med. Bull. — 1997. Vol.53. — P.466-477.

56. Byrd J.C., Yunker C.IC., Xu Q.S., Sternberg L.R., Bresalier R.S. Inhibition of gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori. // Gastroenterology. — 2000. — Vol.118(6). —P.1072-1079.

57. Chan N.W.C., Stangier K., Sherburne R., Taylor D.E., Zhang Y., Dovichi N.J., Palcic M.M. The biosynthesis of Lewis X in Helicobacter pylori. // Glycobiology. — 1995. — Vol.5. — P.683-688.

58. Chen G., Sordinello E.M., Ramey W.G. et al. Apoptosis in gastric epithelial cells is induced by H.pylori and accompanied by increased expression. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.20. — №239 (2). — P.629-632.

59. Chow W.H., Blaser M.J., Blot W.J. et al. An inverse relation between cagA strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. // Cancer Res. 1998. — Vol.58. - P.588-590.

60. Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. / Cancer Res. 1988. -Vol.48.-P.3554-3560.

61. Соггеа P. Clinical implications of resent developments in gastric cancer pathology and epydemiology. // Semin. Oncology. 1985. - Vol.12. — №1. — P.210.

62. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process -First American Cancer Society Award Lecture on Gastric Epidemiology and Prevention. // Cancer Res. — 1992. — Vol.52. — P.6735-6740.

63. Correa P., Cuello C., Haenssel W. Pathologenesis des Magencarcinoms. // Epydemiologisch Pathologie Voramgchen der Lasionen. Leber-Magen-Darm. - 1976. —№2. —S.72-79.

64. Correa P., Fontham E.T., Bravo J.C. et al. Chmoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — Vol. 92(23). — P.l881-1888.

65. Correa P., Shiao Y.H. Phenotypic and genotypic events in gastric cancerogenesis. // Cancer Res. — 1994. — Suppl.54. P. 1941 -1943.

66. Covacci A., Rappuoli R. Molecular evolution of a bacterial quasi species. // Curr. Opin. Microbiol. — 1998. — Vol.1. — P.92-102.

67. Covacci A., Rappuoli R. Tyrosine-phosphorylated bacterial proteins. Trojan horses for the host cell. // J. Exp. Medic. — 2000. — Vol. 191(4). P.587-592.

68. Cover T.L., Blaser M.J. Purification and characterization of the vacuolating toxin from Helicobacter pylori. // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol.267. P. 1057010575.

69. Cover T.L., Tummura M.K.R., Coa P., Thompson S.A, Blaser M.J. Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori strains. //J. Biol. Chem. —1994. — Vol.269. — P. 10566-10573.

70. Crabtree E J., Figura N. Mechanisms of Helicobacter pylori induced mucosal damage. In\ Clinical pharmacology and therapy of Helicobacter pylori infection. Scarpignato C., Bianchi Porro G. - Basel: Karger. — 1999.— Vol.11. — P.21-43.

71. Crabtree J.E., Wyatt J.I., Sobala G.M. et al. Systemic and mucosal humoral responses to Helicobacter pylori in gastric cancer. // Gut. — 1993. — Vol.34. — P.1339-1343.

72. Current European concept in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. // Gut. 1997. - Vol.41. —№1. - P.8-13.

73. De Korwin J.D. Eradication of Helicobacter pylori. Is it necessary to eradicate Helicobacter pylori in gastric reflux? // Press Med 2001. - Vol.30(26). — P.1313-1320.

74. Debongnie J.C. Gastric polyps. // Acta Gastroenterol. Belg. — 1999. — Vol.62(2). P. 187-189.

75. Dore M.P., Realdi G., Mura D. et al. Helicobacter pylori infection in patients with HCV-related chronic hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol.47(7). - P. 1638-1643.

76. Eaton K.A., Krakowska S. Effect of gastric pH on urease-dependent colonization of gnotobiotic piglets of Helicobacter pylori. / Infect Immun. — 1994. — Vol.62. — P.3604-3607.

77. Eidt S., Stolte M., Fischer R. Helicobacter pylori gastritis and primary gastric non-Hodgkin's lymphomas. // J. Clin. Pathol. — 1994. —Vol.47. —P.436-439.

78. Ekstrom A.M., Held M., Hansson L.E. et al. Helicobacter pylori in gastric cancer established by CagA immunoblot as a marker of past infection. // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121(4). — P.784-791.

79. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.H., McColl K.E., Bream J.H., Youang H.A., Herrera J. et al. Interleukin polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. // Nature. - 2000. - Vol.404. - P.398-402.

80. E1-Omar E.M., Oien К., Murray L.S., El-Nujumi A., Wirz A., Gillen D. et al . Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of Helicobacter pylori. // Gastroenterol. 2000. - Vol.118. -P.22-30.

81. Eurogast Study Group an international association between Helicobacter pylori and gastric cancer. //Lancet. — 1993. —Vol.341. —P.1359-1362.

82. Evans D.J., Evans D.G., Takemura T. et al. Characterisation of Helicobacter pylori neutrophil activating protein. // Infect Immun. — 1995. — Vol.63. — P.2213-2220.

83. Feldman R.A. Review article: would eradication of Helicobacter pylori infection reduce the risk of gastric cancer? // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. — Vol.l5(suppl.l). - P.2-5.

84. Forman D. Helicobacter pylori. Basic Mechanism to clinical Cure. — Kluwer Academic Publischers. 2000. — P.507-512.

85. Forman D. Helicobacter pylori and gastric cancer. // Scand. J. Gastroenterology. -1996. — Vol.220. — P.23-26.

86. Forman D. The etiology of gastric cancer. // IARC Sci Publ. — 1991. — P.22-32.

87. Forman D., Sitas F., Newell D.G. et al. Geographic association of Helicobacter pylori antibody prevalence and gastric cancer mortality in rural China. // Int.J. Cancer. 1990. - Vol.46. - P.608-611.

88. Fujioka Т., Honda S., Tokieda M. et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma in animal models. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. -Vol.l5(suppl.l). -P.55-59.

89. Fukushima K., Hirota M., Terasaki I., Wakisaka A., Togashi H. et al. Characterization of sialosylated Lewis x as new tumor-associated antigen. //Cancer Res. — 1984. — Vol.44 — P.5279-5285.

90. Genta R.M., Hammer H.W., Graham D.Y. Gastric lymphoid follicles in Helicobacter pylori infection: frequency, distribution and response to triple therapy. // Hum. Pathol. — 1993. — Vol.24. — P.577-583.

91. Genta R.M., Huberman R.M., Graham D.Y. The gastric cardia in Helicobacter pylori infection. // Hum. Pathol. — 1994. — Vol.25. — P.915-919.

92. Goggin P.M., Marrero J.M., Spychal R.T., Jackson P.A. et al. Surface hydrophobicity of gastric mucosa in Helicobacter pylori juice. // Scand. J. Gastroenterology. — 1992. — Vol.27. — P. 1011-1017.

93. Goodwin et al. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. // Int. J. Syst. Bact. — 1989. — Vol.39. P.397-405.

94. Graham D.Y. Helicobacter pylori infection in the pathogenesis of duodenal ulcer and gastric cancer. // Gastroenterology. — 1997. — Vol.113. —- P. 15-24.

95. Graham D.Y., Rabeneck L. Patients, payers, and paradigm shifts: what to do about H.pylori. // Am. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol.91. — P. 188-190.

96. Greff M. Ятрогенный путь передачи инфекции H.pylori и стерилизация, эндоскопического оборудования. // В кн.: Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. Под ред. Ивашкина В.Т., Мегро Ф., Лапиной Т.Л. — Москва. — 1999. — С.21-28.

97. Han S.U., Kum Y.B., Joo H.J. et al. Helicobacter pylori infection promotes gastric carcinogenesis in a mice model. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. -Vol.l7(3). -P.253-261.

98. Handa Y., Saitoh Т., Kawagucki M. et al. Association of Helicobacter pylori and diffuse type gastric cancer. // Cancer J. Gastroenterol. 1996. - Vol.31 (suppl.lX). - P.29-32.

99. Hazell S.L, Andrews R.H, Mitchell U.M, Daskalopoulous G. Genetic relationship among isolates of Helicobacter pylori:evidence for the existence of a Helicobacter pylori species complex. // FEMS Microbiol. Lett.— 1997.— Vol.150.—P.27-32.

100. Hibi K, Mutomi H, Koizumi H. et al. Enhanced cellular proliferation and p53 accumulation in gastric mucosa chronically infected with H.pylori. // Am. J. Clin. Pathol. — 1997.—Vol.108.—P.26-34.

101. Hulten 1С, Han S.W, Enroth H, Klein P.D, Opekun A.R. et all. Helicobacter pylori in drinking water in Peru. // Gastroenterology. — 1996. — Vol.110(4). — P.1031-1035.

102. IARC Worcing Group on the Evaluation of Carcinogenesis Risks to Humans. Monographs. Lyon. — 1994. — Vol.61. — P. 177-240.

103. Imrie C, Rowland M, Bourke B, Drumm B. Is Helicobacter pylori infection in childhood a risk factor for gastric cancer? // Pediatrics.— 2001.— Vol. 107(2). —P.373-80

104. Jessen R.J. Методы статистических обследований. M. — 1985. - С.21-29.

105. Kachiwagi Н. Ulcers and gastrits. — 2003. — Vol.35(l). — P.9-14.

106. Karameris A, Rokkas T. Evidence for role of Helicobacter pylori in the pathogenesis of MALT-type lymthomas of the stomach through an autoimmune mechanism. // Gut. 1995. - Vol.37. - P.A37.

107. Kelley J.K, Duggan J.M. Gastric cancer epidemiology and risk factors. // J.Clin.Epidemiol. 2003. - Vol.56(l). -P.l-9.

108. Kim J.J., Tao H., Carloni E., Leung W.K., Graham D.Y. et al. Helicobacter pylori impairs DNA mismatch repair in gastric epithelial cells. // Gastroenterology. 2002. - Vol.123. - P.542-553.

109. Klien P.D., Graham D.Y., Gaillour A., Opekun A.R., Smith E.O. Water source as risk factor for Helicobacter pylori infection in Peruvian children. Gastrointestinal Physiology Workshop Group. // Lancet.— 1991. — Vol.337. — P.1503-1506.

110. Kubicka S., Claas C., Staab S. et al. p53 mutation pattern and expression of c-erbB2 and c-met in gastric cancer: relation to histological subtypes, Helicobacter pylori infection, and prognosis. //Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol.47 (1). - P. 114-121.

111. Labenz J., Blum A.L., Bayerdorffer E., Meining A., Stolte M., Borsch G. Curing Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. // Gastroenterology. — 1997. — Vol.112. — P.1442-1447.

112. Langton S.R., Cesareo S.D. Helicobacter pylori associated phospholipase A2 activity: A factor in peptic ulcer production? // J. Clin. Pathol.— 1992 — Vol.45. — P.221-224.

113. Lauren P. The two histological main tyres of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma. // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1965. — Vol.64.-P.31-49.

114. Liaw S.J., Teng L.J., Ho S.W., Luh K.T. Comparison of preservation mixtures for Helicobacter pylori. // J.Microbiol. Immunol. Infect. 1998. — Vol.31(4). — P.261-263.

115. Ljubicic N., Banic M., Kujundzic M., Antic Z. et al. The effect of eradicating Helicobacter pylori infection on the course of adenomatous and hyperplastic gastric polyps. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.' 1999. - Vol.11(7). - P.727-730.

116. Ljubicic N., Kijundzic M., Roic G., Banic M. et al. Benign epithelial gastric polyps frequency, location, and age, and sex distribution. // Coll. Antropol. -2002. - Vol.26(l). - P.55-60.

117. Lord R.V., Frommer D.J., Inder S., Tran D. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in 160 patients with Barrett's oesophagus or Barrett's adenocarcinoma. // Aust. N. Z. J. Surg. 2000. - Vol.70(l). — P.26-33.

118. Magalhaes P.P., Queiroz D.M., Camargo A.A., Simpson A.J. CagA status of Helicobacter pylori infection and p53 gene mutations in gastric adenocarcinoma. // Carcinogenesis. -2003. — Vol.24(l). — P. 145.

119. Mai U.E.H., Perez Perez G.I., Allen J.B., Wahl S.M., Blaser M.J. et al. Surface proteins from Helicobacter pylori exhibit chemotactic for human leucocytes and present in gastric mucosa. // J. Exp. Med. — 1992 — Vol.175 — P.517-525.

120. Malaty H.M., Graham D.Y., Klien P.D., Evans D.G., Adam E., Evans D.J. Transmission of Helicobacter pylori infection: studies in families of individuals. // Scand. J. Gastroenterol. — 1991. — Vol.9 — P.927-932.

121. Markesich D.C., Anand B.S., Lew G.M., Graham D.Y. Helicobacter pylori infection does not reduce the viscosity of human gastric mucus gel. // Gut. — 1995. — Vol.36. — P.327-329.

122. Marshall B.J., Warren L.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. // Lancet. — 1984. — Vol. 1(8390).— P.1311-1315.

123. Maruta F., Ota H., Genta R.M. et al. Role of N-methil-N-nitrosourea in the induction of intestinal metaplasia and gastric adenocarcinoma in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori. // Scand. J Gastroenterol. 2001. -Vol.36(3). - P.283-290.

124. Maruta F., Sugiyma A., Ishida K. et al. Timing of N-methil-N-nitrosourea administration affects gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori. // Cancer Lett . 2000. - Vol.l60(l). — P.99-105.

125. Masci E., Vial E., Freschi M. et al. Precancerous gastric lesions and Helicobacter pylori. // Hepatogastroenterology. 1996. - Vol.43(10).— P.854-858.

126. Matsumoto Т., Lida M., Shimizu M. Regression of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of rectum after eradication Helicobacter pylori. // Lancet. — 1997. — Vol.350. — P. 115-116.

127. Meining A., Morgner A., Miehlke S., Bayerdorffer E., Stolte M. Atrophy -metaplasia dysplasia - carcinoma sequence in the stomach: a realty or merely an hypothesis? // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15(6). — P.983-998.

128. Mendall M.A., Goggin P.M., Molineau N., Levy J., Toosy Т., Strachan D., Northfield T.C. Childhood living condition and Helicobacter pylori seropositivity in adult life. // Lancet. — 1992. — Vol.339. — P.896-897.

129. Mendall M.A., Goggin P.M., Molineaux N., Levy J., Toosy Т., Strachan D.P., Camm A.J. Northfield T.C. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease. // Br. Heart J. — 1994. — Vol.71. — P.437-439.

130. Miehlke S., Kirsch C., Agha-Amiri K. et al. The Helicobacter pylori vacA si, ml genotype and cagA associated with gastric carcinoma in Germany. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol.87(3). - P.322-327.

131. Miehlke S., Yu J., Schuppler M. et al. Helicobacter pylori vac A, ice A, and cagA status and pattern of gastritis in patients with malignant and benign gastroduodenal disease. // Am. J. Gastroenterol. 2001. — Vol.96(4). — P. 10081013.

132. Misiewicz J.J., Tytgat G.N.J., Goodwin C.S. The Sydney system: a new classification of gastritis 9 the Congress of Gastroenterology. Working party reports. —Blackwell: Melbourne. — 1990. — P.1-10.

133. Misra V; Bisht D; Misra SP; Dwivedi M; Bhatia R Argyrophilic nucleolar organizer regions in Helicobacter pylori-associated gastric lesions. // APMIS. — 2000. — Vol. 108(6). — P.448-52.

134. Montalban C., Santon A., Boixeda D. et al. Regression of gastric high-grade mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma after Helicobacter pylori eradication. // Gut. — 2002. Vol.49(4). - P.584-587.

135. Moss S., Calam J. Helicobacter pylori and peptic ulcers: the present position. // Gut. — 1992. — Vol.33. — P.289-292.

136. Moss S.F., Calam J., Agarwal B. et al. Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori. // Gut. 1996. - Vol.38(4). - P.498-501.S

137. Munch F., Bode G., Ditschumeit H., Malferheiner P. Demonstration of a phospholipid-rich zone in human gastric epithelium which is damaged by Helicobacter pylori. // Gastroenterology. — 1993. — Vol.105. —P. 1698-1704.

138. Munoz N. Value of histological classification in studies on the etiology of gastric cancer. // Path. Res. and Pract. 1982. - Vol. 176(1). — P.79.

139. Nagashima R., Takeda H., Maeda K., Ohno S., Takahashi T. Regression of duodenal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma after eradication Helicobacter pylori. // Gastroenterology. — 1996. — Vol.111. —P. 1674-1678.

140. Nakase H., Okasaki K., Ohana M. et al. The possible involvement of microorganisms other than Helicobacter pylori in the development of rectal MALT lymphoma in H.pylori -negative patients. // Endoscopy. 2002. — Vol.34(4). -P.343-346.

141. Neilsen H., Birkholz S., Andersen L.P. et al. Neutrophil activation by Helicobacter pylori lipopolisaccharide. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol.170. - P.21-29.

142. Nishimura M., Miyajima S., Okada N. et al. Salivary gland MALT lymphoma associated with Helicobacter pylori infection in a patient with Sjogren's syndrome. // J. Dermatol. 2000. - Vol.27(7). - P.450-452.

143. Noraad A., Andersen L.P., Nielsen H. Neutrophil degranulation by Helicobacter pylori proteins. // Gut. — 1995. — Vol.36. — P.354-357.

144. Northfield T.C. Decreased hydrophobicity of gastroduodenal mucosa due to H.pylori infection in humans. // In: Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to clinical cure. Ed. by R.H.Hunt, G.N.J.Tytgat. — Boston-London. 1994. — P.139-147.

145. Nowotty Y., Heilmann K.I. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. // Leber. Magen. Darm. — 1990. — Vol.20. — P. 183-186.

146. Nozaki K., Shimizu N., Tatematsu M. Eradication model employing Mongolian gerbils treated with chemical carcinogen and infected with Helicobacter pylori implications for human cancer prevention. // Nippon Rinsho. — 2000. Vol.58(9). - P. 1927-1934.

147. Ogura K., Maeda S., Nakao M. et al. Virulence factors of Helicobacter pylori responsible for gastric diseases in Mongolian gerbil. // J. Exp. Med. 2000. — Vol. 192(11). - P. 1601-1610.

148. Ohkusa Т., Takashimizu I., Fujiki K. et al. Disapperearance of hyperplastic polyps in the stomach after eradication of Helicobacter pylori. A randomized clinical trial. //Ann. Intern. Med. 1998. — Vol.l29(9). — P.712-715.

149. Okuda K., Kimizuka R., Katakura A., Nakagawa Т., Ishihara K. Ecological and pathological implication of oral bacteria in Helicobacter pylori infected disease. // J. Periodontol. - 2003. - Vol.74(l). — P. 123-128.

150. Owen R.E. The genome: viewpoint of biologist. The Year in Helicobacter pylori. // Current opinion Gastroenterol. — 1998. — Vol.14 (1). — P.164.

151. Papa A., Cammarota G., Tursi A. et al. Helicobacter pylori eradication and regression of low-grade gastric mucosa associated lymphoid tissue lymphoma: a long-term follow-up study. // J. Clin. Gastroenterol. 2000. - Vol.31(2). - P. 169171.

152. Parsonnet J., Friedman G.D., Orentreich N., Vogelman H. Risk for gastric cancer in people with CagA positive or CagA negative Helicobacter pylori infection. // Gut. — 1997. — Vol.40(3). — P.297-301.

153. Passaro D.J., Chosy E.J., Parsonnet J. Helicobacter pylori: consensus and controversy. // Clin. Infect. Dis. — 2002. — Vol.35(3). — P.298-304.

154. Patel P, Carrington D, Strachan D.P, Leatham E, Goggin P.M., Northfield T.C, Mendall M.A. Fibrinogen: a link between chronic infection and coronary heart disease (letter). // Lancet. — 1994. — Vol.343. — P.1634-1635.

155. Patel P, Mendall M.A, Khulusi S, Northfield T.C, Strachan D.P. Helicobacter pylori infection in childhood: risk factors and effect on growth. // Br. Med. J. — 1994. — Vol.309. — P.l 119-1123.

156. Peek R.M, Blaser M.J. Helicobacter pylori and gastrointestinal tract adenocarcinomas. // Nat.Rev. Cancer. 2002. - Vol.2(l). - P.28-37.

157. Penston J.G. Review article: clinical aspects of Helicobacter pylori eradication therapy in peptic ulcer disease. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1996. — Vol.10. —P.469-486.

158. Piotrowski J, Piotrowski E, Skrodzka D. et al. Induction of acute gastritis and epithelial apoptosis by Helicobacter pylori lipoposaccharide. // Scand. J. Gastroenterology. -1997. Vol.32(3). - P.203-211.

159. Prinz C, Hafsi N, Volande P. Helicobacter pylori virulence factors and host immune response: implications for therapeutic vaccination. // Trends Microbiol. -2003. — Vol.11(3). P. 134-138.

160. Queiroz D.M, Mendes E.N, Rocha G.A, Oliveita A.M., Oliveita C.A. et al. CagA- positive Helicobacter pylori and risk for developing gastric carcinoma in Brasil.//Int. J. Gastroenterol. 1998.-Vol.135. —P.135-139.

161. Roussos A, Philippou N, Gourgoulianis K.J. Helicobacter pylori and respiratoiy diseases: a review. // Wordl J. Gastroenterol. 2003. - Vol.9(1). - P.5-8.

162. Rudi G. et al. Risk of infection with Helicobacter pylori and hepatitis A virus in different groups of hospital workers. // Amer. J. Gastroentrerol.— 1997. Vol.9(2). —P.25 8-262.

163. Sackmann M, Morgner A, Rudolph B, Neubauer A, Thiede C, Schulz H. et al. Regression of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori is predicted by endosonographic staging. // Gastroenterology.— 1997.— Vol.l 13. — P.1087-1090.

164. Saito К., Arai К., Mori M., Kobayaslci R, Ohki I. Effect of Helicobacter pylori eradication on malignant transformation of gastric adenoma. // Gastrointest. Endosc. 2000. — Vol.52(1). - P.27-32.

165. Salam I., Durai D., Murphy J.K. et al. Regression of primary high-grade gastric B-cell lymphoma following Helicobacter pylori eradication. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -200 l.-Vol.l3(ll).-P.1375-1378.

166. Sandifer Q.D., Vuilo S., Crompton G. Association of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease. Association may not be causal (letter). // BMJ.- 1996.-Vol.312.—P.251.

167. Sasaki A., Kitadai Y., Ito M., Sumii M., Tanaka S., Yoshihara M. et al. Helicobacter pylori infection influences tumor growth of human gastric carcinoma. // Scand. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.38(2). — P. 153-158.

168. Segal E.D., Shon J., Tompkins L.S. Caracterization of Helicobacter pylori urease mutants. // Infect. Immun. — 1992. — Vol.60. — P. 1883-1889.

169. Selcatcheva M.I., Baranskaya E.K., Lapina T.L. et al. Analysis of recurrence rate of peptic ulcer disease with and without eradication of H.pylori.// Digestion. — 1998. — Vol.59(3).— P.87.

170. Shahamat M., Paszko-Kolva C., Mai U.E., Yamamoto H., Colwell R.R. Selected cryopreservatives for long-term storage of Helicobacter pylori at low temperatures. // J.Clin.Pathol. 1992. - Vol.45(8). - P.735-736.

171. She F.F., Lin J.Y., Liu J.Y., Huang C., Su D.H. Virulence of water-induced coccoid Helicobacter pylori and its experimental infection in mice. // Wordl J. Gastroenterol. — 2003. — Vol.9(3). — P.56-520.

172. Sherburne R., Taylor D.E. Helicobacter pylori expresses a complex surface carbohydrate. Lewis.X. //Infect. Immun. — 1995. — Vol.63. — P.4565-4568.

173. Shibata A., Parsonnet J., Longacre T.A.et al. CagA status of Helicobacter pylori infection and p53 gene mutations in gastric adenocarcinoma. // Carcinogenesis. — 2002. Vol.23 (3). - P.419-424.

174. Shulte-Witte H.5 Schafer P.K. et al. Epidemiologisch Aspecte des Magenkarzinoms unter Berucksichtigung von Deutschland West und Ost. / Verdauungskrankheiten. 1994(5). — P.193-196.

175. Siman J.H., Forsgren A., Berglund C., Floren C.H. Tobacco smoking increases the risk for gastric adenocarcinoma among Helicobacter pylori infected individuals. // Scand. J. Gastroenterol. 2001. — Vol. 36(2). - P.208-213.

176. Sipponen P. Helicobacter pylori infection a common worldwide environmental risk factor of gastric cancer? // Endoscopy.— 1992. - Vol.24. -P.424-427.

177. Sipponen P., Seppala К. Гастрит- атрофический гастрит — кишечная метаплазия рак желудка: обратима ли эта последовательность? // Рос. Журнал гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. - 1999. —№2. - С.30-35.

178. Sitas R., Forman D., Yarnell J.W., Burr M.L., Elwood P.C., Pedley S., Marks K.J. Helicobacter pylori infection rates in relation to age and social class in population of Welsh men. // Gut. — 1991. — Vol.32. — P.25-28.

179. Slomiany B.L., Murty V.L., Piotrowski J., Liau Y.H., Sundarum P., Slomiany A. Glycosulfatase activity in of Helicobacter pylori toward gastric mucin. //Biochem Biophys. Res. Commun. — 1992. — Vol.183. — P.506-513.

180. Solcia E., Fiocca R., Luinetti O. et al. Intestinal and diffuse gastric cancers arise in a different background of Helicobacter pylori gastritis through different gene involvement. // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol.20 (1). - P.8-22.

181. Spengler A., Gross A., Kaltwasser H. Successful freeze storage and lyophilization for preservation of Helicobacter pylori. // J. Clin. Pathol. 1992. -Vol.45(8). - P.737.

182. Springer G.F., Williamson P., Brandes W.C. Blood group activity of gram-negative bacteria. // J. Exp. Med. — 1961. — Vol. 113. — P. 1077-1093.

183. Steer H.W. Surface morphology of the gastroduodenal mucosa in duodenal ulceration. // Gut. — 1984. — Vol.25. — P.1203-1210.

184. Stein M., Rappuoli R., Covacci A. Tyrosine phosphorylation of the Helicobacter pylori CaA antigen after cag-driven host cell translocation. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2000. — Vol.97(3). - P. 1263-1268.

185. Stemmerman G.N. Intestinal metaplasia of the stomach. A status report. // Cancer. — 1994. — Vol.74. — P.556-564.

186. Stolte M., Bethke В., Sticht Т., Burkhard U. Differentiation of focal foveolar hyperplasia from hyperplastic polyps in gastric biopsy material. // Pathol. Res. Pract. 1995. - Vol. 191. — P. 1198-1202.

187. Stolzenberg-Solomon R.Z., Blaser M.J., Limburg P.J. et al. Helicobacter pylori seropositivity as a risk for pancreatic cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. -Vol.93(12). - P.937-941.

188. Takemura Т., Granger D.N., Evans D. G. et al. Extract of Helicobacter pylori induces neutrophils to injure endothelial cells and contains antielastase activity. //Gastroenterology. 1990. — Vol.110. -P.21-29.

189. Takeuchi K., Ohno Y., Tsuzuki Y., Ando Т., Sakihara M., Нага Т., Kuwano H. Helicobacter pylori infection and early gastric cancer. // J. Clin. Gastroenterol. — 2003. Vol.36(4). - P.321-324.

190. Talley N.J., Janssens J., Lauritsen K. et al. No increase of reflux symptoms or esophagitis in patients with non- ulcer dyspepsia 12 months after Helicobacter pylori eradication. // Digestive Disease Week. — New Orleans.— 1998. Abstracts. — P.A-598.

191. Tang C.C., Shih L.Y., Chen P.C. et al. Simultaneous occurrence of gastric adenocarcinoma and low-grade gastric lymthoma of mucosa-associated lymthoid tissue. // Chang Gung Med. J. China. 2002. - Vol.25(2). - P.l 15-121.

192. Touati E., Michel U., Thiberge J.M., Wuscher N., Huerre M. et al. Chronic Helicobacter pylori infections induce gastric mutations in mice. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2002. - Vol.26. - P.A110.

193. Triebling A.T., Korsten M.A., Dlugosz J.W. et al. Severity of Helicobacter -induced gastric injury correlates with gastric juice ammonia. // Dig. Dis. Sci -1991. — Vol.36. — P.1086-1096.

194. Tsuda M., Karita M., Nalcazawa Т. Genetic transformation in Helicobacter pylori. // Microbiol. Immunol. — 1993. — Vol.37(l). — P.85-89.

195. Tsulcamoto Т., Nozaki K., Tatematsu M. Mechanism of Helicobacter pylori induced stomach carcinogenesis -analysis using animal models. // Nippon. Rinsho. 2003. — Vol.61(l). - P.56-60.

196. Tytgat G.N.J. Endoscopic transmisson of Helicobacter pylori. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1995. — 9(2). — P.105-110.

197. Uemura N., Milcai Т., Olcamoto S. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevent. 1997. — №6. — P.639-642.

198. Umeda M., Kobayaski H., Takeuchi y., Hayashi J. et al. High prevalence of Helicobacter pylori detected by PCR in the oral cavities of periodontitis patients. // J. Periodontol. 2003. - Vol.74(l). — P. 129-134.

199. Validation of the publication. / Int. J. Syst. Bact. — 1985. — Vol.35. — P.223-225.

200. Valle J., Gisbert J.P. Helicobacter pylori infection and precancerous lesions of the stomach. //Hepatogastroenterology. -2001. Vol.48(42). - P. 1548-1551.

201. Valmaseda Perez Т., Gisbert J.P., Pajares Garcia J.M. Geographic differences and the role of cagA gene in gastroduodenal diseases associated with Helicobacter pylori infection. // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2001 - Vol.93(7). - P.471-480.

202. Van den Bosch J., Kropman R. F., Blok P. et al. Disappearance of a mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma of the urinary bladder after treatment for Helicobacter pylori. // Eur. J. Haematol. 2002. - Vol.68(3). -P.187-188.

203. Vicari J.J., Peek R.M., Falk G.W. et al. The seroprevalence of cagA positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal reflux disease. // Gastroenterology. 1998. - Vol.115. - P.50-57.

204. Vieth M., Masoud В., Meining A., Stolte M. Helicobacter pylori infection: protection against Barrett's mucosa and neoplasia? // Digestion. 2000. -Vol.62(4). —P.225-231.

205. Vogt К., Suerbaum S. Helicobacter. // In: Hahn H., Falke D., Kaufmann S.H.E., Ullmann U. Mediziniche Microbiologie und Infektiologie. -Berlin:Springer. 2001. S.308-311.л

206. Wang J., Chi D.S., Kalin G.B. et al. Helicobacter pylori infection and oncogene expression in gastric carcinoma and its precursor lesions. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol.47 (1). - P. 107-113.

207. Watanabe Т., Tada M., Nagai H. et al. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in Mongolian gerbils. // Gastroenterology. 1998. - Vol.115(3). — P.642-648.

208. Werdmuller B.F., Loffeld R.J.L.F. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux esophagitis. // Dig. Dis. Sci 1997. - Vol.42. - P. 103105.

209. Wetkamp J.H., Perez-Perez G.I., Bode G., Malferheiner P., Blaser M.J. Identification and characterisation of Helicobacter pylori phospholipase activity. // Int. J. Med. Microbiol. — 1993. — Vol.280. — P. 11-27.

210. Wotherspoon A.C., Doglioni C., Diss T.C., Pon C., Moschini A. et al. Regression of primary low-grade B-cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. // Lancet. — 1993. — Vol.342.—P.575-577.

211. Wotherspoon A.C., Ortiz Hidalgo C., Falzon M.R., Isaacson P.G. Helicobacter pylori - associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. // Lancet. — 1991. — Vol.338. — P. 1175-1176.

212. Wu J., Go M., Chan W. et al. Prevalence and distribution of H.pylori in gastroesophageal reflux disease: a study in Chinese. / Digestive Disease Week. — New Orleans. — 1998. — Abstracts. — P.A-599.

213. Xia H.H, Talley N.J. Apoptosis in gastric epithelium induced by Helicobacter pylori infection: implications in gastric carcinogenesis. // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol.96(l). — P. 16-26.

214. Xu G, Song P, Reed P.I. The relationship between gastric mucosal changes and nitrate intake via drinking water in a high risk population for gastric cancer in Moping County. China. // Eur. J. Cancer Prev. 1992. - Vol.1. - P.437-443.

215. Yamaoka Y, Kodama Т., Kashima K, Graham D. et al. Variants of the 3 region of the CagA gene in Helicobacter pylori isolates from patients with different H.pylori associted diseases. // J. Clin. Microbiol. - 1998. — Vol.36. -P.2258-2263.

216. Yamaoka Y, Kodama T, Kita M, Imanishi J, Kashima K, Graham D. Relation of VacA genotypes of Helicobacter pylori to CagA status, cytoxin production and clinical outcome. // Helicobacter.— 1998.— Vol.3.— P.241-253.

217. Yoshida N, Granger D.N. Evans D.J. et al. Mechanisms involved in Helicobacter pylori induced in inflammation. // Gastroenterology. - 1993. — Vol.105. —P.1431-1440.

218. You W.C, Zhand L, Gail M.H. et al. Gastric dysplasia and gastric cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C, and other risk factors. // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - 92(19). - P. 1607-1612.

219. Yu D.H, Cheng L.N, Jia J.H, Tang S.L. et al. Relation between Helicobacter pylori L-form infection and tumor angiogenesis in human esophageal carcinoma. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhu. 2003. — Vol.25(l). — P.51-54.

220. Zaridze D., Borisova E., Maximovitch D., Chkhikvadze V. Alcohol consumption, smoking and risk gastric cancer: case control study from Moscow, Russia. // Cancer Causes Control. 2000. - Vol. 11(4). - P.363-371.

Информация о работе

Исаева, Гузель Шавхатовна
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург, 2004
ВАК 03.00.07

Диссертация

Роль Helicobacter pylori в патогенезе онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы