Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Фрейдин, Максим Борисович

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные исследовательские парадигмы генетики мультифак-ториальных заболеваний

1.2. Молекулярные механизмы этиологии и патогенеза бронхиальной астмы

1.3. Генетические исследования бронхиальной астмы

1.3.1. Роль наследственности в этиологии и патогенезе заболевания

1.3.2. Гены бронхиальной астмы

1.3.3. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов как фактор предрасположенности к заболеванию

Глава 2. Материал и методы

2.1. Характеристика обследованных групп населения

2.2. Характеристика методов исследования

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Популяционный скрининг полиморфизма генов интерлейкинов

3.2. Ассоциации полиморфизма генов интерлейкинов с бронхиальной астмой

3.3. Взаимосвязь полиморфизма генов интерлейкинов с количественными, патогенетически важными для астмы признаками

3.3.1. Фенотипическая изменчивость количественных признаков

3.3.2. Многомерный статистический анализ

3.3.3. Ассоциации количественных факторов риска астмы с моле-кулярно-генетическими маркерами

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме"

Современные представления о генетической составляющей мультифакто-риальных заболеваний (МФЗ) сложились во многом на основе сформулированной в 60 годах XX века концепции подверженности, или наследственного предрасположения (Falconer D. S., 1965; Edwards J. Н., 1969). Согласно этой парадигме, подверженность к той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами среды патологическим фенотипом. В соответствии с классическими представлениями, подверженность - умозрительная характеристика, определить которую у отдельного индивидуума невозможно. Однако, сегодня, благодаря успехам молекулярной генетики и развитию идеологии позиционного и кандидатного картирования, появилась возможность решения этой проблемы в терминах хромосомной локализации и описания полиморфизма конкретных генов, ответственных за формирование предрасположенности к тем или иным МФЗ (Пузырев В. П., Степанов В. А., 1997).

Одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний этой группы является атопическая бронхиальная астма (БА). В некоторых странах эта болезнь является главной причиной инвалидизации и смертности населения, опережая даже сердечно-сосудистые и онкологические патологии (Jarvis D., Burney P., 1997). В разных странах БА болеют от 4 до 35 % населения (Хаитов Р. М. и др., 1998; Woolcock A. J., Peat J. К., 1997). Причем, имеются неопровержимые доказательства роста частоты Б А во всем мире. В некоторых странах заболеваемость астмой за последние 20 лет возросла в 2-2,5 раза, подчас принимая характер эпидемии (Jarvis D., Burney P., 1997; Woolcock A. J., Peat J. K., 1997; Beasley R., 1998). Эти обстоятельства характеризуют БА как глобальную медико-социальную проблему и диктуют необходимость ее всестороннего изучения специалистами многих отраслей, включая генетиков.

Семейные, близнецовые и генетико-эпидемиологические исследования установили важную роль наследственности в детерминации атопической и других форм БА (Sibbald В., Turner-Warwick М., 1979; Greally М. et al., 1982; Sib-bald В., 1986; Jenkins M. A. et al., 1993, 1997; Laitinen T. et al., 1998; Skadhauge L. R. et al., 1999), а также наиболее важных факторов риска заболевания - уровня сывороточного IgE и бронхиальной гиперреактивности (BHR) (Marsh D. G. et al., 1974; Townley R. D. et al., 1979, 1986; Hanson B. et al., 1991; Meyers D. A. et al., 1994). Эти работы показали, что существуют, по крайней мере, две группы генов, одна из которых обусловливает подверженность к атопии (повышенному производству IgE), другая - контролирует лабильность бронхов. Соотносительный вклад этих генов в этиологию и патогенеза БА пока не ясен и может быть неодинаков в разных популяциях, приводя к отличающейся степени подверженности к заболеванию в различных группах.

С развитием молекулярно-генетических технологий и подходов к картированию, анализ наследственных основ БА был направлен на поиск конкретных генов, ответственных за патологическое состояние (Anderson G. G., Cookson W. О. С. М., 1999). Учитывая сложность этиологии и патогенеза астмы, складывающихся на основе взаимодействия иммунологической и воспалительной компонент, находящихся под нейрогенным контролем, наиболее вероятной является гипотеза о мультифакториальной природе заболевания (Пузырев В. П. и ДР-, 1998).

Как и многие другие мультифакториальные заболевания, БА - трудный объект для генетических исследований (Barnes К. С., Marsh D. G., 1998). Широкий клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность, неясный характер наследования - это далеко не полный перечень сложностей, с которыми встречаются «охотники за генами» БА (Dewar J. С., Wheatley А. Р., 1996; Holgate S. Т., 1997; Hall I. Р., 1999).

Тем не менее, усилиями ученых всего мира за последние 20 лет удалось определить, по крайней мере, несколько хромосомных регионов, воспроизводимо демонстрирующих сцепление с БА: 5q31.1-33, 6р12-21.2, llql2-13, 12ql4-24.1, 13ql2-22, 14qll-12, 16pl2.1-11.2 (Marsh D. G. et al., 1981, 1987, 1994; Cookson W. О. С. M. et al., 1989; Moffatt M. F. et al., 1994; Barnes К. C. et al, 1996; Deichmann K. A. et al., 1998; Pandit S. D. et al., 1999). Установлен также приблизительный перечень генов, полиморфизм которых может оказаться существенным для развития заболевания (Пузырев В. П. и др., 1998; Bleecker Е. R., Meyers D. А., 1997; Hall I. Р., 1999; Polvi A. et al., 2000). Однако, по мнению одного из ведущих специалистов в области генетики БА, до понимания целостной картины взаимодействия генетических и средовых факторов, приводящих к данному патологическому состоянию, все еще далеко (Hall I. Р., 1999).

Раскрытие деталей этиологии и патогенеза астмы привело исследователей к пониманию важной роли в этих процессах группы родственных молекул ин-терлейкинов (ИЛ), которые ответственны за индукцию и поддержание воспаления при данном заболевания (Corrigan С. J., 1997; Chung К. F., Barnes P. J., 1999).

С точки зрения генетики, интересным фактом оказалось то, что гены наиболее существенных для Б А интерлейкинов, ИЛ-4, -5, -9, -13, расположены тандемно в кластере на хромосоме 5q31-33 (Arai К. I. et al., 1990). В нескольких исследованиях было установлено сцепление БА и ассоциированных с заболеванием признаков с этим локусом (Marsh D. G. et al., 1994; Meyers D. A. et al., 1994; Postma D. S. et al., 1995). Поэтому гены ИЛ, расположенные в регионе 5q31-33, становятся привлекательным объектом исследований по поиску наследственных основ предрасположенности к астме. Кроме того, важным является изучение в этом аспекте генов рецепторов данных ИЛ, посредством которых осуществляется их функционирование.

Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов этих генов с астмой и факторами риска заболевания, проведенный несколькими группами исследователей, противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос о их патогенетической роли (Borish L. et al., 1994; Rosenwasser L. J. et al., 1995; Walley A. J., Cookson W. О. С. M, 1996; Song Z. et al., 1996; Hershey G. К. K. et al, 1997; Dizier M.-H. et al, 1999).

Вероятно, для столь сложного заболевания как БА большую роль играют не столько отдельные аллели генов, сколько их сочетания, «генетические ансамбли». Такие сочетания могут быть неодинаковы в популяциях, обусловливая различия в подверженности к заболеванию у разных народов. Поэтому, перспективными направлениями исследований генетических основ БА являются изучение вкладов конкретных сочетаний аллелей в подверженность к болезни; расширение патогенетически важных количественных признаков для оценки плейотропных эффектов анализируемых генов; массовый скрининг генов-кандидатов болезни в популяциях с различной частотой астмы. Генетический анализ информативных семей с БА из таких популяций может быть эффективным для обнаружения новых генов подверженности к болезни.

Молекулярно-генетические работы, посвященные генетическим аспектам БА, в России немногочисленны и затрагивают в основном спектр генов метаболизма ксенобиотиков (Ляхович В. В. и др., 2000; Макарова С. И. и др., 2000; Иващенко Т. Э. и др., 2001). Исследования роли полиморфизма генов ИЛ в отношении БА в нашей стране до сих пор не были проведены.

Цель исследования: Оценить популяционную распространенность и патогенетическую значимость для атопической бронхиальной астмы аллельных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов.

Задачи:

1. Изучить распространенность полиморфизма по восьми точечным заменам генов ИЛ и их рецепторов (T113МIL9; С-703Т IL5; A-80G IL5RA; G1972A IL5RB; G+717C и С-590Т IL4; Q551R и I50V IL4RA) в популяциях различающегося расового и этнического состава;

2. Провести анализ ассоциаций исследуемых полиморфизмов генов с атопической Б А и качественными факторами риска заболевания;

3. Исследовать фенотипическую изменчивость количественных, патогенетически важных для астмы признаков, характеризующих функциональное состояние дыхательных путей, степень реактивности бронхов и иммунный статус индивидов; установить факторы, определяющие совместное варьирование данного комплекса признаков; 9 быть использован в качестве модельного подхода в исследовании мультифак-ториальных болезней.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм генов-кандидатов БА проявляет расовую и этническую специфику в отношении распространенности частот аллелей в популяциях. Это явление может лежать в основе дифференциальной подверженности к заболеванию у разных народов;

2. Существенная доля варьирования количественных патогенетически важных для БА признаков обусловлена взаимодействием небольшого числа факторов их совместной изменчивости, отражающих фенотипическую реализацию кодирующих их полигенных комплексов;

3. Полиморфизм генов ИЛ и их рецепторов является важным компонентом структуры наследственной подверженности к атопической БА;

4. Функциональная значимость полиморфных вариантов генов ИЛ неодинакова у лиц разного пола и модифицируется их взаимодействием друг с другом.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Фрейдин, Максим Борисович

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В основу проведенного исследования вклада генов ИЛ и их рецепторов в формирование предрасположенности к атопической БА был положен комплексный подход, заключающийся в характеристике полиморфизма этих генов как на популяционном, так и на индивидуально-семейном уровне. Для оценки патогенетической значимости генов, рассматривали их ассоциации не только с интегральными качественными фенотипами, но и с количественными факторами риска заболевания.

Установлено, что полиморфные варианты генов IL4, IL5, IL9, IL4RA, IL5RA и IL5RB характеризуются специфичностью распространения различающегося расового и этнического состава. В группах европеоидных и монголоидных популяций отмечается преимущественное накопление разных аллелей по локусам С-590Т и G+717C IL4, С-703Т IL5,150V IL4RA. В то же время, в пределах рас имеет место разобщение этносов по частотам аллелей локусов TI 13М IL9, A-80GIL5RA, С-703ТIL5 и I50VIL4RA.

Сравнение полученных результатов с литературными данными по мировому народонаселению подтверждает указанные особенности данных генов. Таким образом, популяции характеризуются своеобразным «генетически портретом» по частотам аллелей генов ИЛ. В основе этого, по-видимому, лежат несколько причин, связанных со своеобразием paco- и этногенеза.

Эти наблюдения представляются важными с точки зрения проведения возможных параллелей между особенностями распространения в популяциях аллелей генов-кандидатов комплексных заболеваний и закономерностями распространения в этих популяциях мультифакториальной патологии - то, что частично составляет содержание современного научного направления - генетической эпидемиологии (Пузырев В. П. и др., 1999).

Сравнения популяций мира убедительно показывает, что такие параметры как частота МФЗ, соотношение долей разных болезней, характер семейного накопления, клинический полиморфизм неодинаковы у разных народов. Возможно, одним из факторов, определяющим эти особенности является дифференциальное распространение патогенетически значимых аллелей генов подверженности к МФЗ. Это предположение подтверждается тем, что в популяциях разных рас и народов сцепление с комплексными заболеваниями часто регистрируется для разных локусов (The Collaborative study., 1997). То есть, структура наследственной подверженности к МФЗ в этих популяциях неодинаков из-за кластеризации разных аллелей генов, предрасполагающих к заболеванию. Поэтому детальное и систематическое описание генофондов народонаселения по генам-кандидатам сложных заболеваний является необходимым условием для понимания причин и механизмов распространения МФЗ.

Основное внимание в проведенной работе было уделено оценке функциональной значимости полиморфизма генов ИЛ применительно к патогенезу атопической БА. Это было сделано с помощью изучения ассоциаций аллелей данных генов с патологическими качественными фенотипами (БА, BHR, ато-пия, положительные САП, высокий общий IgE), а также путем анализа их вклада в изменчивость количественных факторов риска заболевания. Эта часть исследования проведейа на семейной выборке больных атопической БА и их родственников из г. Томска и Томской обл.

Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ИЛ с качественными фенотипами показал наличие достоверной взаимосвязи аллелей С-703 IL5 с БА, BHR и положительными САП, а также Т113 IL9 с BHR и Q551 IL4RA с атопи-ей. Функциональные механизмы полученных ассоциаций могут быть связаны с влиянием этих генов на аллергическое и эффекторное звенья заболевания, посредством активации лимфоцитов, тучных и других клеток, участвующих в патогенезе БА. Надо полагать, что С-703Т, Т113М и Q551R включены в общую структуру подверженности к астме, поэтому у лиц, имеющих генотип С-703/Т113/Q551, вероятность заболевания может быть выше, чем у носителей других сочетаний аллелей этих генов. Кроме того, установлена ассоциация гап-лотипа G+717/C-59(l гена IL4 с тяжелым течением БА. Потенциальным механизмом взаимосвязи может быть усиление экспрессии данного гена, приводящего к конституциональному повышению уровня IgE. Если это подтвердится, то гаплотип G+717/C-590 может служить маркером предрасположенности к более тяжелому течению атопической БА.

Значительная часть работы посвящена изучению изменчивости количественных факторов риска заболевания и оценке степени вклада в их варьирование полиморфизма генов ИЛ лигандов и рецепторов.

Характер фенотипической изменчивости параметров ФВД, степени реактивности бронхов и уровней сывороточных иммуноглобулинов в исследованной выборке жителей г. Томска и Томской обл. оказался типичным для указанных признаков и зависел от состояния здоровья, пола и возраста индивидов. Установлено, что существенная доля их варьирования (60 % у мужчин и 65 % у женщин) обусловлена взаимодействием трех латентных факторов, обозначенных как «фактор легочной функции», «фактор первичного иммунного ответа» и «фактор IgE-зависимого воспаления бронхов». Структура и интерпретация, по крайней мере, первого из них совпадает с таковой, описанной в литературе (Rosi Е. et al., 1999). Есть мнение, что конфигурация подобных факторов для биологических объектов является отображением «полей действия» независимо функционирующих 'полигенных комплексов (Животовский Л. А., 1984; Пузы-рев В. П., 1991). Поэтому изучение их генетической обусловленности может оказаться продуктивным для выявления групп генов, ответственных за реализацию сложных фенотипов в норме и при патологии.

Анализ роли полиморфизма генов ИЛ в детерминации изменчивости количественных признаков количественных патогенетически значимых для БА признаков и факторов их совместного варьирования позволил установить ряд важных обстоятельств.

Показано, что исследуемые аллельные варианты вносят определенный вклад в фенотипическую изменчивость всех изученных признаков. Сила этого влияния невелика - в среднем до 7,5-10 % (р<0,100). Доля общей фенотипической изменчивости проанализированных количественных признаков, объясненная аллельным разнообразием по изученным полиморфным вариантам генов ИЛ составляет 1,63-5,54 % у мужчин и 1,03-2,98 % у женщин. Величина вклада вариации по данным локусам в полигенно обусловленную дисперсию признаков составляет 1,97-32,11 % у мужчин и 2,66-12,23 % у женщин.

Это означает, что полиморфизм генов ИЛ - лишь небольшая часть потенциального наследственного разнообразия, обусловливающего изменчивость указанных количественных факторов риска БА. Учитывая оценки, полученные для восьми полиморфных вариантов шести генов, можно приблизительно подсчитать, что количество наследственных факторов, необходимое для полного описания всей полигенной изменчивости этих признаков составляет от 50 до 200. По сравнению с предположением о 1900 генах подверженности к БА (РоЫ А. е! а1., 2000), эти цифры не выглядят завышенными.

В основе взаимосвязей исследованных генов с количественными признаками лежит функциональная значимость ИЛ - плейотропных регуляторов многих стадий развития клеточного и гуморального иммунитета. Однако их «сфера компетенции», по-видимому, выходит за рамки иммунной системы. Это доказывает, например, ассоциация некоторых изученных полиморфных вариантов с параметрами работы легких. Для их фенотипического эффекта оказываются важны взаимодействия между ними. В частности, в составе парных «ансамблей» полиморфизмы влияют на признаки, с которыми они не связаны по отдельности. В то же время, персональное значение полиморфизма для признака может нивелироваться действием другого аллеля. По-видимому, это достигается суммированием эффектов разных аллелей. Конечный результат этого совместного функционирования должен зависеть от их индивидуальной силы и направления действия.

Следует отметить еще одно важное обстоятельство. В проведенном исследовании установлена неодинаковая структура ассоциаций генов ИЛ с количественными, патогенетически значимыми для БА признаками и факторами их совместной изменчивости у мужчин и женщин. Это касается, во-первых, разной силы проявления взаимосвязей в выборках разного пола, во-вторых, - неодинаковых направлений действия аллелей в отношении некоторых признаков, в-третьих, - разного спектра показателей, ассоциированных с исследованными полиморфными вариантами.

Эффект пола», проявляющийся при анализе ассоциаций полиморфных генетических маркеров с количественными признаками, по-видимому, чрезвычайно важен. Он может отражать как опосредованное действие детерминирующих пол генетических факторов, так и разобщение образа жизни и воспитания, приводящего к неодинаковые эмоциональным складам мужчин и женщин. Одним из следствий этого является неодинаковое переживание стрессовых ситуаций представителями разного пола. В свою очередь, стрессовые гормоны существенно влияют на параметры функционирования иммунной системы (Корнева Е. А., Казакова Т. Б., 1999; Е1епкоу I. X, СИгошеБ в. Р., 1999). Это представляет интерес в связи с известным фактом неодинаковой подверженности к атопиче-ской астме у лиц разного пола - в детстве чаще болеют мальчики, затем соотношение полов становится примерно одинаковым, а ближе к пожилому возрасту доля больных женщин превалирует (8ШЬаЫ В., 1980).

Все это позволяет предположить, что та часть структуры наследственной подверженности к б!а, которая связана с полиморфизмом генов ИЛ, неодинакова у мужчин и женщин. Возможно, этот феномен имеет более общий характер и относится не только к б а, но и к другим мфз. Во всяком случае, сходные данные получены при исследовании количественных факторов риска сердечнососудистых заболеваний у народов Севера (Пузырев В. П. и др., 1988; Пузырев В. П., 1991). Возможно, различия в структуре наследственной подверженности к мфз в конечном итоге выражается в дифференциальной частоте многих болезней у мужчин и женщин в пределах одной популяции (Корчагин В. П., 1997).

Обсуждая в свете полученных в проведенном исследовании данных перспективы дальнейшего изучения генетических основ БА в частности и МФЗ вообще, нужно отметить важность комплексного подхода к этой проблематике. Необходим одновременный анализ популяционной специфики и патогенетической значимости групп наследственных факторов, имеющих разную «сферу компетенции», работающих на разные физиологические системы организма. Выявление «полей действия» этих комплексов генов, их плейтропных эффектов для патологических фенотипов, а также количественных и качественных фак

128 торов риска заболеваний с учетом расовой, этнической и даже половой принадлежности индивидов позволит решить сложную задачу установления генетической основы МФЗ, а также приблизит нас к пониманию механизмов взаимодействия полигенных систем в процессе реализации наследственной информации на уровне целостного организма.

1. Установлено, что исследованные молекулярно-генетические маркеры генов ИЛ и их рецепторов характеризуются расовой и этнической спецификой, заключающейся, с одной стороны, в преимущественной кластеризации альтернативных аллелей по локусам G+717C и С-590Т IL4, С-703Т IL5 и I50V IL4RA I в группах, различающихся расовой принадлежностью, и, с другой, - в разобщении популяций разных этносов в пределах расовых групп по частотам аллелей локусов T113МIL9, A-80GIL5RA, С-703Т IL5 и 15ОV IL4RA;

2. Показано, что полиморфные варианты генов IL5, IL9 и IL4RA обусловливают общую подверженность к атопической БА и вовлечены в контроль разных этапов патогенеза заболевания: аллели С-703 IL5 и Т113 IL9 важны для воспалительного звена астмы, a Q551 IL4RA - для аллергической компоненты. Гаплотип, сформированный аллелями G+717 и С-590 гена IL4, участвует в прогрессии болезни и определяет ее тяжесть;

3. Выявлено, что фенотипическая изменчивость количественных факторов риска БА: параметры функции внешнего дыхания, степень реактивности бронхов, уровни сывороточных иммуноглобулинов у жителей г. Томска и Томской обл. характеризуются типичными для указанных показателей параметрами варьирования, зависящими от состояния здоровья, пола и возраста индивидов. Более половины (60 % у мужчин и 65 % у женщин) общей фенотипической изменчивости признаков обусловлено действием трех факторов: «фактора легочной функции», «фактора первичного иммунного ответа» и «фактора IgE-зависимого воспаления бронхов».

4. Обнаружено, что полиморфизм исследованных генов-кандидатов БА влияет на фенотипическое проявление количественных факторов риска заболевания. Сила этого влияния невелика - до 7,5-10 % (р<0,100). Доля общей фенотипической изменчивости проанализированных количественных признаков, объясненная аллельным разнообразием по изученным полиморфным вариантам генов ИЛ составляем 1,63-5,54 % у мужчин и 1,03-2,98 % у женщин. Величина

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Фрейдин, Максим Борисович, Томск

1. Алексеева Т. И. Адаптивные процессы в популяциях человека. - М.: Наука, 1986.-216 с.

2. Антропология медицине / Ред. Т. И. Алексеева. — М.: Изд-во Мос-го ун-та, 1986. -216 с.

3. Богданова В. И. Антропологический состав и вопросы происхождения тувинцев // Проблемы антропологии древнего и современного наследения Советской Азии / Ред. В. П. Алексеев. Новосибирск: Наука, 1986. - С. 108-161.

4. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения // Пульмонология 1996 - Приложение.

5. Вартанян М. Е. Современные аспекты генетики мультифакториальных заболеваний // Вопросы общей генетики. Труды XIV Международного генетического конгресса. Москва, 21-30 августа 1978. -М.: Наука, 1981. С. 441-449.

6. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 400 с.

7. Волынский Ю. Д., Курочкина А. И. О месте многомерной статистики в кпинико-физиологи^еских исследованиях // Кардиология 1980. - № 5. - С. 88919. Гриппи М. А. Патофизиология легких. - М.: Восточная книжная компания, 1997. - 344 с.

8. Животовский Л. А. Интеграция полигенных систем в популяция. Проблемы анализа комплекса признаков. М.: Наука, 1984. - 183 с.

9. Иващенко Т. Э, Сиделева О. Г, Петрова М. А. и др. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика 2001. - Т. 37. -№ 1.-С. 107-111.

10. Ким Дж.-О, Мьюллер Ч. У. Факторный анализ: статистические методы и практические вопросы // Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М.: Финансы и статистика, 1989. - С. 5-77.

11. Кондюрина Е. Г, Елкина Т. Н, Филатова Т. А. и др. Стандарты изучения эпидемиологии аллергических заболеваний у детей: бронхиальная астма (по результатам программы ISAAC) // Вестн. межрег. орг. «Здравоохранение Сибири» 2000. - № 2. - С. 10-16.

12. Корнева Е. А, Казакова Т. Б. Современные подходы к анализу стресса на процессы метаболизма в клетках нервной и иммунной систем // Мед. имму-нол. 1999. - Т. 1. - № 1 -2. - С. 17-22.

13. Корчагин В. П. Финансовое обеспечение здравоохранения. М.: Эпи-давр, 1997.-С. 272.

14. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Наука, 1990 - 300 с.

15. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. -h/L: Медицина, 1984. 160 с.

16. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова С. И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестн. РАМН 2000. -№ 12.-С. 36-41.

17. Макарова С. И., Вавилин В. А., Ляхович В. В., Гавалов С. М. Аллель NAT2*5 фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2000. - Т. 129. - № 6. - С. 677-679.

18. Народы России: энциклопедия / Гл. ред. В. А. Тишков. М.: Большая Российская энциклопедия, 1994. - 479 с.

19. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина, 1983. - 368 с.

20. Пузырев В. П. Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов. Томск.: Изд-во Том-го ун-та, 1991. - 200 с.

21. Пузырев В. П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии // Вестн. РАМН. 2000. - № 7. - С. 28-33.

22. Пузырев В. П., Огородова Л. М., Салюкова О. А. Генетические основы этиопатогенеза бронхиальной астмы // Сиб. мед. журнал 1998. - № 3. - С. 8285.

23. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. - 224 С.

24. Пузырев В. П., Эрдыниева Л. С., Кучер А. Н., Назаренко Л. П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: 8ТТ, 1999. - 256 с.

25. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991. - 328 с.

26. СуздальцеваТ.В. Иммунопатологические аспекты аспирин-индуцированной бронхиальной астмы // Аллергология 1999. -№ 4. - С. 16-18.1

27. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких. М.: Медицина, 1982. - 336 с.

28. Тетенев Ф. Ф. Биомеханика дыхания. Томск.: Изд-во Том-го ун-та, 1981.-144 с.

29. Украинцева С. В. Генетико-эпидемиологический анализ предрасположенности к бронхиальной астме. Автореф. дис.канд. биол. наук. М, 1998. -22 с.

30. Украинцева С. В., Сергеев А. С. Популяционный риск возникновения бронхиальной астмы в Москве // Генетика 1995. - Т. 31. - № 2. - С. 264-267.

31. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. Проблемы и подходы: В 3-хт. Т. 1.-М.: Мир, 1989.-312 С.

32. Хаитов Р. М., Богова А. В., Ильина Н. И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России // Иммунология 1998. - № 3. - С. 4-9.

33. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма // Русс. мед. журнал Т. 1. - № 2. - С. 7-10.

34. Шмальгаузен И. И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии. М.: Изд-во АН СССР, 1938.- 144 с.

35. Aberg N., Hesselmar В., Aberg В., Erikkson В. Increase of asthma, allergic rhinitis and eczema in Swedish schoolchildren between 1979 and 1991 // Clin. Exp. Allergy- 1995.-V. 25.-P. 815-819.

36. Anderson G. G., Cookson W. О. С. M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today 1999. - V. 5. - P. 264-273.

37. Arai К. I., Lee F., Miyajima A. et al. Cytokines: co-ordinators of immune and inflammatory responses // Ann. Rev. Biochem. 1990. - V. 59. - P. 783-802.

38. Arai N., Nomura D., Villaret D. et al. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression // J. Immunol. 1989. - V. 142.-P. 274-282.

39. Astemborski J. A., Beaty Т. H., Cohen В. H. Variance components analysis of forced expiration in families // Am. J. Med. Genet. 1985. - V. 21. - P. 741-753.

40. Bahna S. L. Concordance in atopic twins // J. Allergy Clin. Immunol. 1983. -V. 71.-P. 100.

41. Barnes К. C., Marsh D. G. The genetics and complexity of allergy and asthma // Immunol. Today 1998. - V. 19. - P. 325-332.

42. Barnes К. C., Neely J. D., Duffy D. L. et al. Linkage of asthma and total serum IgE concentration to markers on chromosome 12q: evidence from Afro-Caribbean and Caucasian populations // Genomics 1996. - V. 37. - P. 41-50.

43. Bazaral M., Orgel H. A., Hamburger R. N. IgE levels in normal infants and mothers and an inheritance hypothesis // J. Immunol. 1971. - V. 107. - P. 794.

44. Bazaral M., Orgel H. A., Hamburger R. N. Genetics of IgE and allergy serum IgE levels in twins // J. Allergy Clin. Immunol. 1974. - V. 54. - P. 288-304.

45. Beasley R. Worldwide variation in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjuctivitis and atopic eczema // Lancet 1998. - V. 351. - P. 12251232.

46. Berg K. Lp(a) genes, other genes, and coronary heart disease // Genetic approaches to noncommunicable diseases / Ed. K. Berg, V. Boulyjenkov, Y. Christen. -Springer-Verlag, Berlin, 1996. P. 27-33.

47. Berg T., Johannson S. G. O. IgE concentrations in children with atopic diseases: a clinical study // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1969. - V. 36. - P. 219.

48. Bjorksten B. Allergy priming early in life // Lancet 1999. - V. 353. - P. 167-168.

49. Bjorksten B., Dumitrascu D., Foucard T. et al. Prevalence of childhood asthma, rhinitis and eczema in Scandinavia and Eastern Europe // Eur. Respir. J.1998.-V. 12.-P. 432-437.I

50. Bleecker E. R., Scott A. F., Xu J. et al. Fine mapping of asthma susceptibility locus to 5q31-33 // Am. J. Hum. Genet. —1996. -V. 59. Suppl. A213.

51. Bleecker E. R., Meyers D. A. Genetics of allergy and asthma // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. Blackwell Science, Oxford, 1997. - P. 1196-1207.

52. Blumenthal M. N., Namboodiri K. K., Mendell N. et al. Genetic transmission of serum IgE levels // Am. J. Med. Genet. 1981. - V. 10. - P. 219-228.

53. Blumenthal M. N., Yunis E., Mendell N., Elston R. C. Preventative allergy genetics of IgE mediated diseases // J. Allergy. Clin. Immunol. 1986. - V. 38. - P. 962-968.

54. Borecki I. B., Rao D. C., Lalouel J. M. Demonstration of a common major gene with pleiotropic effects on immunoglobulin E levels and allergy // Genet. Epidemiol. 1985. - V. - P. 327-338.

55. Borish L., Mascali J. J., Klinnert M. et al. SSC polymorphisms in interleukin genes // Hum. Mol. Genet. 1994. -V. 3 - P. 1710.

56. Botstein D., White R. L, Skolnick M., Davis R. W. Construction of a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. 1980.-V. 32.-P. 314-331.

57. Briscoe W. A., Dubois A. B. The relationships between airway resistance, airway conductance, and lung volume in subjects of different age and body size // J. Clin. Invest. 1985. - V. 37. - P. 1279-1285.

58. Broide D. H., Hoffman H., Sriramarao P. Genes that regulate eosinophilic inflammation // Am. J. Hum .Genet. 1999. - V. 65. - P. 302-307.

59. Broide D. H., Lotz M., Cuomo A. J. et al. Cytokines in symptomatic asthma airways // J. Allergy Clin. Immunol. 1992. - V. 89. - P. 958-967.

60. Brostoff J., Mowbray J. F., Kapoor A. et al. 80 % of patients with intrinsic asthma are homozygous for HLA-W6. Is intrinsic asthma a recessive disease? // Lancet 1976. - ii. - P. 872-873.

61. Campbell D. A., Li Kam Wa E., Britton J. et al. Polymorphism at the tumor necrosis factor locus and asthma // Monogr. Allergy 1996. - V. 33. - P. 125-137.

62. Campbell H. D., Tucker W. Q. J., Hort Y. et al. Molecular cloning, nucleotide sequence, and expression of the gene encoding human eosinophil differentiation factor (interleukin 5) // Proc. Natl. Acad. Sci. 1987. - V. 84. - P. 6629-6633.

63. Chouchane L., Sfar I., Bousaffara R. et al. A repeat polymorphism in the in-terleukin-4 gene is highly associated with specific clinical phenotypes of asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. - V. 120. - P. 50-55.

64. Chung K. F., Barnes P. J. Cytokines in asthma // Thorax 1999. - V. 54. - P. 825-857.

65. Cockcroft D. W., Berscheid B. A., Murdock K. Y. Unimodal distribution of bronchial responsiveness to inhaled histamine in a random human population // Chest 1983.-V. 83.-P. 751-754.

66. Cookson W. O. C. M. The genetics of asthma // Genetic approaches to non-communicable diseases / Ed. K. Berg, V. Boulyjenkov, Y. Christen. SpringerVerlag, Berlin, 1996. - P. 79-96.

67. Cookson W. O. C. M. The alliance of genes and environment in asthma and allergy//Nature 1999. - V. 402 Suppl. - B5-11.

68. Cookson W. O. C. M., Moffatt M. F. Asthma: an epidemic in the absence of infection? // Science -+ 1997. V. 275. - P. 41-42.

69. Cookson W. O. C. M., Sharp P. A., Faux J. A., Hopkin J. M. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome 1 lq // Lancet 1989.-i.-P. 1292-1295.

70. Corrigan C. J. Cytokines (Interleukines) // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. Blackwell Science, Oxford, 1997. - P. 340-353.

71. Daniels S. E., Bhattacharrya S., James A. et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma // Nature 1996. - V. 383. - P. 247-250.

72. De Sanctis G. T., Merchant M., Beier D. et al. Quantitative locus analysis of aiway hyperresponsiveness in A/J and C57BL/6J mice // Nature Genet. 1995. - V. 11.-P. 150-154.

73. Deichmann K. A., Bardutzky J., Forster J. et al. Common polymorphisms inithe coding part of the IL4-receptor gene // Biochem. Biophis. Res. Commun. 1997. -V. 231.-P. 696-697.

74. Deichmann K. A., Heinzmann A., Forster J. et al. Linkage and allelic association of atopy and markers flanking the IL4-receptor gene // Clin. Exp. Allergy1998.-V. 28.-P. 151-155.

75. Deichmann K. A., Hildebrandt F., Kuehr J., Forster J. Genetic linkage analysis of predicted asthma genes and atopy // Allergy 1995. - V. 50 Suppl. - P. 164.

76. Dewar J. C., Wheatley A. P. The heritability of allergic diseases // Monogr. Allergy 1996. - Y. 33. - P. 4-34.

77. Doull I. J., Lawrence S., Watson M. et al. Allelic association of gene markers on chromosomes 5q and 1 lq with atopy and bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - V. 153. - P. 1280-1284.

78. Dubois P., Degrave E., Vandenplas O. Asthma and airway hyperresponsiveness among Belgian conscripts, 1978-91 // Thorax 1998. - V. 53. - P. 101-105.

79. Duffy D. L., Martin N. G., Battistutta D. et al. Genetics of asthma and hey fever in Australian twins // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - V. 142. - P. 1351-1358.

80. Edfors-Lubs M. L. Allergy in 7000 twin pairs 11 Acta Allergol. 1971. - V. 26.-P. 249-285.

81. Edwards J. H. Familial predisposition in man // Brit. Med. Bull. 1969. - V. 25. - P. 58-64.

82. Elenkov I. J., Chrousos G. P. Stress hormones, Thl/Th2 patterns, pro/anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease // Trends Endocrinol. Metabolism. 1999. -V. 10.-P. 359-368.

83. Falconer D. S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. 1965. - V. 29. - P. 51-76.

84. Gao P.-S., Mao X.-Q., Baldini M. et al. Serum total IgE levels and CD14 on chromosome 5ql3 // ¿lin. Genet. 1999. - V. 56. - P. 164-165.

85. Geller-Bernstein C., Weisglass L., Keret N. et al. Survey of immunoglobulin E levels in atopic families in Israel // Isr. J. Med. Sci. 1984. - V. 20. - P. 11331137.

86. Gerrard J., Home S., Vickers P. et al. Serum IgE levels in parents and children // J. Pediatr. 1974. - V. 85. - P. 660-663.

87. Gerrard J., Rao D. C., Morton N. E. A genetic study of immunoglobulin E // Am. J. Hum. Genet. 1978. - V. 30. - P. 46-58.

88. Grasemann H., Yandava C. N., Drazen J. M. Neuronal NO synthase (NOS1) is a major candidate gene fir asthma // Clin. Exp. Allergy 1999. - V. 29. - Suppl. 4. -P. 39-41.

89. Gray I. C., Campbell D. A., Spurr N. K. Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics // Hum. Mol. Genet. 2000. - V. 9. - P. 2403-2408.

90. Greally M., Jagoe W. S., Greally J. The genetics of asthma // Irish Med. J. -1982.-V. 75.-P. 403-405.

91. Grundbacher F. J. Genetic aspects of selective immunoglobulin A deficiency // J. Med. Genet. 1972. - V. 9. - P. 344-347.

92. Hall I. P. Genetics and pulmonary medicine: asthma // Thorax 1999. - V. 54. - P. 65-69.

93. Hanson B., McGue M., Roitman-Johnson B. et al. Atopic diseases and immunoglobulin E in twins reared apart and together // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V. 48.-P. 873-879. j

94. Harris J. R., Magnus P., Samuelsen S. O., Tambs K. No evidence for effects of family environment on asthma: a retrospective study of Norwegian twins // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - V. 156. - P. 43 -49.

95. Hasstedt S. J., Meyers D. A., Marsh D. G. Inheritance of immunoglobulin E: genetic model fitting // Am. J. Med. Genet. 1983. - V. 14. - P. 61-66.

96. Hershey G. K. K., Friedrich M. F., Esswein L. A. et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the a subunit of the interleukin-4 receptor // New Eng. J. Med. 1997. - V. 337. - P. 1720-1725.

97. Hill W. G. Estimation of linkage disequilibrium in random mating populations // Hereditary 1974. - V. 33. - P. 229-479.

98. Holbrook S. T., Ohls R. K., Schibler K. R. et al. Effect of Interleukin-9 on clonogenic maturation and cell-cycle status of fetal and adult hematopoietic progenitors//Blood 1991. - V. 77. - P. 2129-2134.

99. Holgate S. T. Asthma genetics: waiting for exhale // Nature Genet. 1997. -V. 15.-P. 227-229.

100. Holgate S. T. 'The epidemic of allergy and asthma // Nature 1999. - V. 402 Suppl. - B2-4.

101. Holroyd K. J., Martinati L. C., Trabetti E. et al. Asthma and bronchial hyper-responsiveness linked to the XY long arm pseudoautosomal region // Genomics -1998.-V. 52.-P. 233-235.

102. Hopp R. J., Bewtra A. K., Nair N. M., Townley R. G. Specificity and sensitivity of methaholine inhalation challenge in normal and asthmatic children // J. Allergy Clin. Immunol. 1984a. - V. 74. - P. 154-158.

103. Hopp R. J., Bewtra A. K., Watt G. D. et al. The genetic analysis of allergic diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 1984b. - V. 73. - P. 265-270.

104. Horwood L. J., Ferguson D. F., Shannon F. T. Social and familial factors in development of early childhood asthma // Paediatrics 1985. - V. 75. - P. 859-868.

105. Hou J., Schindler U., Henzel W. J. et al. An Interleukin-4-induced transcription factor: 11-4 Stat // Science 1994. - V. 265. - P. 1701 -1706.

106. Howard T. D., Wiesch D. G., Postma D. S. et al. Linkage and association study of the IL4 receptor (IL4R) gene on chromosome 16 in asthma and allergic phe-notype // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 63 Suppl. - A293.

107. Idzerda R. L., March C. J., Mosley B. et al. Human interleukin 4 receptor confers biological responsiveness and defines a novel receptor superfamily // J. Exp. Med. 1990. -V. 171. - P. 861-873.

108. Izobe M., Kumura Y., Takaki S. et al. Localization of the gene encoding the alpha subunit of human interleukin-5 receptor (IL5RA) to chromosome region 3p24-p26 // Genomics 1992. - V. 14. - P. 755-758.

109. Izuhara K., Shirakawa T. Signal transduction via the interleukin-4 receptor and its corralation with atopy // Int. J. Molec. Med. 1999. - V. 3. - P. 3-10.

110. Jarvis D., Burney P. Epidemiology of atopy and atopic diseases // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. Blackwell Science, Oxford, 1997. - P. 1208-1224.

111. Jenkins M. A., Hopper J. L., Flander L. B. et al. The associations between childhood asthma and atopy, and parental asthma, hey fever and smoking // Paed. Perinat. Epidemiol. 1993. - V. 7. - P. 67-76.

112. Jenkins M. A., Hopper J. L., Giles G. G. Regressive logistic modeling of familial aggregation for asthma in 7394 population-based nuclear families // Genet. Epidemiol. 1997. -V. 14. - P. 317-332.

113. Johannson S. G. O., Bennich H. Raised levels of a new Ig class (IgND) in asthma // Lancet 1967. - i. - P. 951 -953.

114. Jorde L. B. Linkage disequilibrium as a gene-mapping tool // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 56. - P. 11-14.

115. Kauppi P., Laitinen T., Ollikainen V. et al. The IL9R region contribution in asthma is supported by genetic association in an isolated population // Eur. J. Hum. Genet. 2000. - V. 8. - P. 788-792.

116. Kawashima T., Noguchi E., Arinami T. et al. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families // J. Med. Genet. 1998. - V. 35. - P. 502-504.

117. Kay A. B. Role of IL-5, IL-3 and GM-CSF in the pathophisiology of asthma and allergy // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. Blackwell Science, Oxford, 1997.-P. 354-364.

118. Kimura K., Noguchi E., Shibasaki M. et al. Linkage and association of atopic asthma to markers on chromosome 13 in the Japanese population // Hum. Mol. Genet. 1999. - V. 8. - P. 1487-1490.

119. Kishimoto T., Taga T., Akira S. Cytokine signal transduction // Cell 1994. -V. 76.-P. 253-262.

120. Kita H., Gleich G. J. Chemokines active on eosinophils. Potential roles in allergic inflammation // J. Exp. Med. 1996. - V. 183. -P. 2421-2426.

121. Kollintza A., Warthington J., John S. et al. A new polymorphism in the promoter of the interleukin 5 receptor alpha subunit (IL-5RA) gene // Immunogenet. -1998.-V. 48.-P. 65-66.

122. Kondo M., Takeshita T., Ishii N. et al. Sharing of the interleukin-2 (IL-2) receptor gamma chain between receptor for IL-2 and IL-4 // Science 1993. - V. 262. -P. 1874-1877.

123. Koppelman G. H., Stine O. C., Howard T. D. et al. Genome screen for asthma susceptibility loci in a restricted Dutch population // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 63 Suppl. - A295.

124. Kruse S., Japha T., Tedner M. et al. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction // Immunology 1999. - V. 96. - P. 365-371.

125. Kruse S., Mao X.-Q., Heinzmann A. et al. The Ilel98Thr and Ala379Val variants of plasmatic paf-acetylhydrolase impair catalytical activities and are associated with atopy and asthma // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 66. - P. 1522-1530.

126. Lahiri D. K., Bye S., Nunberg J. I. et al. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used // J. Biochem. Biophis. Methods 1992. — V. 25. -P. 193-205.

127. Laing I. A., Goldblatt J., Eber E. et al. A polymorphism of the CC16 gene is associated with an increased risk of asthma // J. Med. Genet. 1998. - V. 35. - P. 463-467. t

128. Laitinen T., Kauppi P., Ignatius J. et al. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disequlibrium studies in an isolated population // Hum. Mol. Genet. 1997. - V. 6. - P. 2069-2076.

129. Laitinen T. Rasanen M., Kaprio J. et al. Importance of genetic factors in adolescent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -V. 157. - P. 1073-1078.

130. Lander E. S., Schork N. J. Genetic dissection of complex traits // Science -1994. V. 265. - P. 2037-2047.

131. Lang D. M., Hopp R. J., Bewtra A. K. et al. Distribution of methacholine inhalation challenge responses in a selected adult population // J. Allergy Clin. Immunol. 1987. - V. 79. - P. 533-540.

132. Le Beau M. M., Espinosa R., Neuman W. L. et al. Cytogenetic and molecular delineation of the smallest commonly deleted region of chromosome 5 in malignant myeloid disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993. - V. 90. - P. 5484-5488

133. Lichtenstein P., Svatengren M. Genes, environment, and sex: factors of importance in atopic diseases in 7-9-year-old Swedish twins // Allergy 1997. - V. 52. -P. 1079-1086.

134. Longo G., Strinati R., Poli F., Fumi F. Genetic factors in non-specific bronchial hyperreactivity. An epidemiological study // Am. J. Child. Med. 1987. - V. 141.-P. 331-334.

135. Magnussen H. Genetic and environmental factors in the chronicity of asthma // Eur. Respir. Rev. 1998. - V. 8. - P. 1012-1015.

136. Malerba G., Pptuzzo C., Trabetti E. et al. Chromosome 14 linkage analysis for atopic asthma in Italian families, and mutation study of two serpin genes // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65 Suppl. - A434.

137. Martin T. R., Feldman H. A., Fredberg J. J. Ralationship between maximal expiratory flows and lung volumes in growing humans // J. Appl. Phisiol. 1988. -V. 65.-P. 822-828.

138. Mao X.-Q., Morimoto K., Shirakawa T. et al. Association between serotonin type 2 receptor (HTR2) and bronchial asthma in human // J. Med. Genet. 1996. - V. 33.-P. 525-528.

139. Marsh D. G., Bias W. B., Morton N. E. Genetic control of basal serum IgE levels and its effect on specific reaginic sensitivity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1974.-V. 71.-P. 3588-3592.

140. Marsh D. G.,| Meyers D. A., Bias W. B. The epidemiology and genetics of atopic allergy // New Eng. J. Med. 1981. - V. 305. - P. 1551-1559.

141. Marsh D. G., Neely J. D., Breazeale D. R. et al. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentration //Science 1994.-V. 264.-P. 1152-1156.

142. Martin E. R., Kaplan N. L., Weir B. Tests for linkage and association in nuclear families // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 61. - P. 439-448.

143. Martinati L. C., Boner A. L. The inverse relationship between tuberculin responses and atopic disorder // Allergy 1997. - V. 52. - P. 1036-1037.

144. Martinez F. D., Holberg C. J., Halonen M. et al. Evidence for Mendelian inheritance of serum IgE levels in Hispanic and non-Hispanic white families // Am. J. Hum. Genet. 1994. - V. 55. - P. 555-565.

145. Matricardi P. M., Rosmini F., Ferrigno L. et al. Cross sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus // Brit. Med. J. 1997. - V. 314. - P. 999-1003.

146. Meyers D. A., Beaty T., Freidhoff L. R., Marsh D. G. Inheritance of total serum IgE (basal levels) in man // Am. J. Hum. Genet. 1987. - V. 41. - P. 51-62.

147. Meyers D. A., Bias W. B., Marsh D. G. Genetic study of total IgE levels in the Amish // Hum. Hered. 1982. - V. 32. - P. 15-23.

148. Meyers D. A., Hasstedt S. J., Marsh D. G. The inheritance of immunoglobulin E: genetic linkage analysis // Am. J. Med. Genet. 1983. - V. 16. - P. 575-581.

149. Meyers D. A., Postma D. S., Panhuysen C. I. M. et al. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 // Genomics 1994. - V. 23.-P. 464-470.

150. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or I14Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nature Genet. 1998. -V. 19.-P. 119-120.

151. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.-Q. et al. Dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis // J. Immunol. 1999. -V. 162.-P. 1227-1231.

152. Moffatt M. F., Coekson W. O. C. M. Tumor necrosis factor haplotypes and asthma // Hum. Mol. Genet. 1997. - V. 6. - P. 551-554.

153. Moffatt M. F., Hill M. R., Cornelis F. et al. Genetic linkage of T-cell receptor a/5 complex to specific IgE responses // Lancet 1994. - V. 343. - P. 1597-1600.

154. Morton N. E, Significance levels in complex inheritance // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 62. - P. 690-697.

155. Nickel R., Wahn U., Hizawa N. et al. Evidence for linkage of chromosome 12ql5-q24.1 markers to high total serum IgE concentration in children of German Multicenter Allergy Study // Genomics 1997. - V. 46. -P. 159-162.

156. Nicolaides N. C., Holroyd K. J., Ewart S. L. et al. Interleukin 9: a candidate gene for asthma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997 -V. 94. - P. 13175-13180.

157. Nieminen M. M., Kaprio J., Koskenvuo M. A. A population-based study of bronchial asthma in adult twin pairs // Chest 1991. - V. 100. - P. 70-75.

158. Noben-Trauth N., Shultz L. D., Brombacher F. et al. An interleukin 4 (IL-4)-independent pathway for CD4+ T cell IL-4 production is revealed in IL-4 receptor-deficient mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997 - V. 94. - P. 10838-10843.

159. Noguchi E., Shibasali M., Arinami T. et al. Lack of association of atopy/asthma and the interleukin-4 receptor a gene in Japanese // Clin. Exp. Allergy -1999a. V. 29. - P. 228-233.

160. Noguchi E., Shibasali M., Arinami T. et al. No association between atopy/asthma and the Ile50Val polymorphism of IL-4 receptor // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999b. - V. 160. - P. 342-345.

161. Ober C., Cox N. J., Abney M. et al. Genome-wide search for asthma susceptilbility loci in a founder population // Hum. Mol. Genet. 1998. - V. 7. - P. 13931398.

162. Ober C., Leavitt S. A., Tsalenko A. et al. Variation in the interleukin 4-receptor a gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse population // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 66. - P. 517-526.

163. Ober C., Tsalenko A., Willadsen S. et al. Genome-wide screen for atopy susceptibility alleles in Hutterites // Clin. Exp. Allergy 1999. - V. 29 Suppl. - P. Ills.

164. Oddy W. H., Holt P. G., Sly P. D. et al. Association between breast feeding and asthma in 6 year old children: findings of prospective birth cohort study // Brit. Med. J. 1999. - V. 319. - P. 815-819.

165. Oiso N., Fukai K., Ishii M. Interleukin-4 receptor alpha chain polymorphism Gln551Arg is associated with adult atopic dermatitis in Japan // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65 Suppl. - A464.

166. Pandit S. D., Cheng S., Dupuis J. et al. Screening and detection of variants of the endotelin B receptor gene (EDNRB): a candidate for asthma // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65 Suppl. - A465.

167. Patuzzo C., Malerba G., Migliaccio C. et al. No IL4R alfa gene linkage or association detected in Italian families with atopic asthma by the analysis of 3 mutations // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65 Suppl. - A439.

168. Paul W. E. Seder R. A. Lymphocyte response and cytokines // Cell 1994. -V. 76.-P. 241-251.

169. Pereira E., Goldblatt J., Rye P. et al. Mutation analysis of interleukin-5 in an asthmatic cohort // Hiim. Mutation 1998. - V. 11. - P. 51-54.

170. Polvi A., West A., Kinos R. et al. Development of Asthma-Immuno Chip for gene expression studies of asthma and other immune mediated diseases // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67 Suppl. - P. 382.

171. Postma D. S., Bleecker E. R., Amelung P. J. et al. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy // New Eng. J. Med. 1995. - V. 333 - P. 894-900.

172. Pritchard M. A., Baker E., Whitmore S. A. et al. The interleukin-4 receptor gene (IL4R) maps to 16pll.2-16pl2.1 in human and to the distal region of mouse chromosome 7 // Genomics 1991. - V. 10. - P. 801-806.

173. Quanjer P. H., Tammeling G. L., Cotes J. E. et al. Lung volumes and ventilatory flows // Eur. Respir. J. 1993. - V. 6. - P. 4-40.

174. Rao D. C., Lalouel J. M., Morton N. E., Gerrard J. Immunoglobulin E revisited // Am. J. Hum. Genet. 1980. - V. 32. - P. 620-625.

175. Ricci M., Matucci A., Rossi O. Pathogenetic mechanisms and genetic aspects of bronchial asthma // ACI International 1997. - V. 9. - P. 141-148.

176. Rioux J. D., Stone V. A., Daly M. et al. Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33 // Am. J. Hum. Genet. -1998.-V. 63. -P. 1086-1094.

177. Risch N. J. Searching genetic determinants in the new millennium // Nature -2000. V. 405. - P. 847-856.

178. Rona R. J., Chinn S., Burney P. G. Trends in the prevalence of asthma in Scottish and English primary school children 1982-92 // Thorax 1995. - V. 50. - P. 992-993.I

179. Rook G. A., Stanford J. L. Give us this day our daily germ // Immunol. Today 1998.-V. 19.-P. 113-116.

180. Rosenwasser L. J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997.-V. 156. - SI52-155.

181. Rosenwasser L. J., Klemm D. J., Dresback J. K. et al. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy // Clin. Exp. Allergy -1995. V. 25 Suppl. - P. 74-78.

182. Rosi E., Ronchi M. C., Grazzini M. Sputum analysis, bronchial heperrespon-siveness, and airway function in asthma: results of a factor analysis // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - V. 103. - P. 232-237.

183. Ryan J. J., McReynolds L. J., Keegan A. et al. Growth and gene expression are predominantly controlled by distinct regions of the human IL-4 receptor // Immunity 1996. - V. 4. - P. 123-132.

184. Sandford A. Ji, Shirakawa T., Moffatt M. F. et al. Localization of atopy and f3 subunit of high-affinity IgE receptor (FcsRI) on chromosome 1 lq // Lancet 1993. -V. 341.-P. 332-334.

185. Schaid D. J., Sommer S. S. Comparison of statistics for candidate-gene association studies using cases and parents // Am. J. Hum. Genet. 1994. - V. 55. - P. 402-409.

186. Seaton A., Godden D. J., Brown K. Increase in asthma: a more toxic environment or a more susceptible population? // Thorax 1994. - V. 49. - P. 171-174.

187. Shaheen S. O., Aaby P., Halt A. J. et al. Measles and atopy in Guinea-Bissau // Lancet 1996. - V. 347. - P. 1792-1796.

188. Shearer G. M., Chougnet C., Shearer M. S. Atopic disease and immunologic response // Science 1997. - V. 276. - P. 17-18.

189. Shirakawa T., Enomoto T., Shimazu S.-I., Hopkin J. M. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder // Science 1997. - V. 275. -P. 77-79.

190. Shirakawa T., Li A., Dubowitz M. et al. Association between and variants of the (3 subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor // Nature Genet. 1994. -V. 7.-P. 125-130.

191. Sibbald B. Genetic basis of sex differences in the prevalence of asthma // Br. J. Dis. Chest 1980. - V. 74. - P. 93-94.

192. Sibbald B. Genetic bases of asthma // Semin. Resp. Med. 1986. - V. 7. - P. 307-315.

193. Sibbald B. Familial inheritance of asthma and allergy // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. Blackwell Science, Oxford, 1997. - P. 1177-1186.

194. Sibbald B., Horn M., Brain E., Gregg I. Genetic factors in childhood asthma // Thorax 1980. -V. 35. - P. 671-674.

195. Sibbald B., Turner-Warwick M. Factors influencing the prevalence of asthma among first degree relatives of extrinsic and intrinsic asthmatics // Thorax 1979. -V. 34.-P. 332-337.

196. Sing C. F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am. J. Hum. Genet. 1985. -V. 37.-P. 268-285.

197. Skadhauge L. R., Christensen K., Kyvik K. O., Sigsgaard T. Genetic and environmental influence on asthma: a population-based study of 11688 Danish twin pairs // Eur. Respir. J. 1999. - V. 13. - P. 8-14.

198. SNP attack oil complex traits. Editorial // Nature Genet. 1998. - V. 20. - P. 217-218.

199. Song Z., Casolaro V., Chen R. et al. Polymorphic nucleotides within the human IL-4 promoter that mediate overexpression of the gene // J. Immunol. 1996. -V. 156.-P. 424-429.

200. Spielman R. S., Ewens W. J. The TDT and other family-based tests for linkage disequilibrium and association // Am. J. Hum. Genet. 1996. - V. 59. - P. 983989.

201. Spielman R. S., McGinnis R. E., Ewens W. J. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) // Am. J. Hum. Genet. 1993. - V. 52. - P. 506-516.

202. Spitz E., Gelfland E. W., Sheffer A. L., Austin K. F. Serum IgE in clinical immunology and allergy // J. Allergy Clin. Immunol. 1972. -V. 49. - P. 337.

203. Staines C. Childhood factors and adult atopy: results from the European Community Respiratory Health Survey // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - V. 157. - All.

204. Stavnezer J. Antibody class switching // Adv. Immunol. 1996. - V. 61. - P. 79-146.

205. Sterk P. J., Fabbri L. M., Quanjer P. H. et al. Airway responsiveness // Eur. Respir. J. 1993. - V. 6. Suppl. - P. 5 5-64.

206. Svetic A., Madden K. B., Zhou X. D. et al. A primary intestinal helminthic infection rapidly induces a gut-associated elevation of Th2-associated cytokines and IL-3 // J. Immunol. 1993. -V. 150. - P. 3434-3441.

207. Takabayashi A., Ihara K., Sasaki Y. Novel polymorphism in the 5'-untranslated region of the interleukin-4 gene // J. Hum. Genet. 1999. - V. 352-353.

208. Takatsu K. Interlukin 5 and B cell differentiation // Cytokine and Growth Factor Rev. 1998. - V. 9. - P. 25-35.

209. Tanabe T., Konishi M., Mizuta T. et al. Molecular cloning and structure of the human interleukin-5 gene // J. Biol. Chem. 1987. - V. 262. - P. 16580-16584.

210. Terwilliger J. D., Goring H. H. Gene mapping in the 20th and 21st centuries: statistical methods, data analysis, and experimental design // Hum. Biol. 2000. - V. 72.-P. 63-132.

211. Terwilliger J. D., Shannon W. D., Lathrop G. M. et al. True and false positive peaks in genome-wide scans: applications of length-biased sampling to linkage mapping // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 61. - P. 430-438.

212. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nature Genet. -1997.-V. 15.-P. 389-392.

213. Thompson G., Esposito M. S. The genetics of complex diseases // Trends Cell Biol., Trends Biochem Sci., Trends Genet. 1999. - Millennium Issue - M17-20.

214. Thorsby E., Engeset A., Lie O. K. HLA antigens and susceptibility to disease // Tissue Antigens 1971. -V. 1. - P. 147-152.

215. Townley R. G., Bewtra A. K., Nair N. M. et al. Methaholine inhalation challenge studies // J. Allergy Clin. Immunol. 1979. - V. 64. - P. 569-574.

216. Townley R. G., Bewtra A. K., Wilson A. F. et al. Segregation analysis of bronchial response to methaholine inhalation challenge in families with and without asthma// J. Allergy Clin. Immunol. 1984. - V. 77. - P. 101-107.

217. Turki J., Pak J., Green S. A. et al. Genetic polymorphisms of the J32-adrenergic receptor in nocturnal and non-nocturnal asthma: evidence that glyl6 correlates with nocturnal phenotype // J. Clin. Invest. 1995. - V. 95. - P. 1635-1641.

218. Walley A. J., Cookson W. O. C. M. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for association with asthma and atopy // J. Med. Genet. 1996. - V. 33.-P. 689-692.

219. Weiss K. M., fTerwilliger J. D. How much diseases does it take to map a gene with SNPs? // Nature Genet. 2000. - V. 26. - P. 151-157.

220. Weissman S. M. Genetic bases of common polygenic diseases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 8543-8544.

221. Wilkinson J., Grimley S., Collins A. et al. Linkage of asthma to markers on chromosome 12 in a sample of 240 families using quantitative phenotype score // Genomics-1998.-V. 53.-P. 251-259.

222. Wjst M., Fischer G., Immervoll T. et al. A genome-wide search for linkage to asthma // Genomics 1999. - V. 58. - P. 1-8.

223. Woolcock A. J., Peat J. K. Evidence for the increase of asthma worldwide // The rising trends in asthma / Ed. D. Chadwick, G. Cadrew. J. Wiley & Sons, Chichester, 1997. - P. 122-139.

224. Wright A. F., Carothers A. D., Pirastu M. Population choice in mapping genes for complex diseases (/ Nature Genet. 1999. - V. 23. - P. 397-404.

225. Wutrich B., Baumann E., Fries S., Schnyder U. Total and specific IgE (RAST) in atopic twins // Hum. Hered. 1983. - V. 30. - P. 147-154.

226. Xu J., Levitt R. C., Panhuysen C. I. M. et al. Evidence for two unlinked loci regulating total serum IgE levels // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 425430.

227. Yandava C. N., Pillari A., Drazen J. M. A gene-wide scan for mutations in the ALOX5 AP; an association study between a polymorphism in the promoter region and asthma // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65 Suppl. - A473.

228. Yandava C. N., Pillari A., Lilly C. M. et al. An association of the interleukin-4 a receptor gene mutation and asthma and atopy // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 63 Suppl. - A346.

229. Yang X., WaAg S., Fan Y., Zhu L. Systemic mycobacterial infection inhibits antigen-specific immunoglobulin E production, bronchial mucus production and eosinophilic inflammation induced by allergen // Immunology 1999. - V. 98. - P. 329-337.

230. Yokouchi Y., Nukaga Y., Shibasaki M. et al. Significant evidence for linkage of mite-sensitive childhood asthma to chromosome 5q31-33, near the interleukin 12152

231. B locus by a genome-wide search in Japanese families // Genomics 2000. - V. 66. -P. 152-160.

232. Zhang H., Zhao H., Merikangas K. Strategies to identify genes for complex diseases//Ann. Med. 1997. - V. 29. - P. 493-498.

233. Zhang Y., Lefort J., Kearsey V. et al. A genome-wide screen for asthma-associated quantitative trait loci in a mouse model of allergic asthma // Hum. Mol. Genet. 1999. - V. 8. - P. 601-605.

234. Ziani S., Chavernoz N., Morgant G. A. The interleukin-4 receptor variants I50V and Q576R in ^topic children // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65 Suppl. -A455.1. БЛАГОДАРНОСТИI