Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-Запада России

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сиделева, Ольга Геннадьевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Бронхиальная астма (БА): общие представления.

1.1.1. Клиническая характеристика.

1.1.2. Морфологические изменения органов дыхания при Б А.

1.1.3. Формы заболевания.

1.1.4. История распространения заболевания и современная эпидемиология БА.

1.2. Механизмы патогенеза БА.

1.3. Генетические факторы, влияющие на патогенез БА.

1.3.1. Хромосомные локусы, сцепленные с БА.

1.3.2. Ген иммуноглобулинового рецептора БсеК 1.

1.3.3. Гены цитокинов и их рецепторов.

1.3.4. Ген р2-адренорецептора.

1.3.5. «Второстепенные» гены и БА.

1.4 Гены, контролирующие детоксикацию ксенобиотиков и их связь с БА.

1.4.1. Гены, контролирующие Фазу I детоксикации ксенобиотиков.

1.4.2. Гены, контролирующие Фазу II детоксикации ксенобиотиков.

1.5. Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика обследованных больных бронхиальной астмой.

2.2 Реактивы, ферменты, оборудование.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Выделение ДНК.

2.3.1.1 Выделение ДНК из пятен крови.

2.3.2. Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.3.3. Электрофорез в полиакриламидном геле.

2.3.4. ПДРФ-анализ.

2.4. Статистические методы обработки результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у больных БА и в контрольной группе.

3.2. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у больных БА.

3.2.1. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных разного пола.

3.2.2. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных Б А разного возраста.

3.2.3. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных, различающихся по возрасту, при котором начинается заболевание.

3.2.4. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных с разной тяжестью течения БА.

3.2.5. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST в группах больных, принимавших разную терапию.

3.2.6. Ассоциация генотипов GST с эффективностью лечения БА

3.2.7. Проверка соответствия распределения полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 закону Харди-Вайнберга.

3.3. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена Р4501А1 (CYP1A1) у больных БА и в контрольной группе.

3.4. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у больных БА и в контрольной группе.

3.5. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) у больных

Б А и в контрольной группе.

3.6. Сочетания генотипов шести исследованных генов у больных Б А и контроле.

3.7. Проверка соответствия распределения полиморфных аллелей генов CYP1A1, NAT2, АСЕ закону Харди-Вайнберга.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-Запада России"

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает 8-10% взрослого населения мира и 10-15% детей (Марр et al. 1999). В Северо-Западном регионе России БА встречается у 5% взрослого населения и 10% детей (Леонтьев, Хохлова, 2000). Во всем мире, в том числе и России, наблюдается тенденция к увеличению числа больных атопической формой БА, особенно среди детей.

Риск возникновения атопической БА в детском, взрослом или пожилом возрасте связан с рядом факторов, таких как генетическая предрасположенность, загрязнение окружающей среды, климат, качество жизни пациента, профессиональная вредность, курение и пр.

В мировой науке ведется активный поиск генов, связанных с возникновением и развитием БА. Первый геномный скрининг маркеров, сцепленных с БА, был предпринят в 1996 году группой исследователей из Оксфорда (Daniels et al., 1996). Гены, определяющие предрасположенность субъекта к бронхиальной астме, как правило, содержат мутации, которые являются полиморфными вариантами нормальных генов, достаточно широко распространенными в популяциях (Anderson, Cookson, 1999). В настоящее время известно, что с патогенезом атопической бронхиальной астмы ассоциировано порядка 35 различных генов.

Для населения России до 1999 года такие исследования не проводились. Только несколько лабораторий в стране (Томске, Новосибирске, Москве) в последнее время приступили к изучению генов, связанных с патогенезом БА. Для жителей Северо-Запада России такие исследования проведены нами впервые.

Поскольку устойчивость организма к воздействию некоторых ^Неблагоприятных факторов внешней среды зависит от состояния системы детоксикации ксенобиотиков, особое значение приобретает изучение комплекса генов, контролирующих процесс детоксикации у больных с атопической БА.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось изучение полиморфных аллелей генов и сочетаний генотипов у больных атопической формой бронхиальной астмы и в контрольной группе, состоящей из жителей Северо-Западного региона России. Данная цель работы определила постановку следующих задач:

1. Изучить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе жителей Северо-Запада России.

2. Выявить различия в распределении нормальных и мутантных аллелей генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ между группами больных БА с разными клиническими характеристиками (пол, возраст, возраст больного на момент начала заболевания, тяжесть течения болезни, терапия, эффективность лечения).

3. Провести сравнительный анализ различных сочетаний аллелей вышеперечисленных генов у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе Северо-запада России.

4. Выявить зависимость между сочетаниями полиморфных аллелей генов, контролирующих процесс детоксикации^, и клиническими характеристиками больных бронхиальной астмой.

5. Установить «генотип больного БА», характерный для данного региона.

6. Оценить сходство и различие частот встречаемости полиморфных аллелей генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у жителей Северо-Запада России и других стран. Научная новизна. Впервые изучено распределение полиморфных вариантов генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у больных атопической БА и в контрольной группе Северо-Запада России. Показана связь нулевых аллелей генов GSTM1 и GSTT1 с патогенезом этого заболевания. Впервые показана ассоциация мутантных аллелей генов GSTM1, GSTP1, NAT2 с тяжестью течения бронхиальной астмы, NAT2 и АСЕ с возрастом пациентов, при котором начинается БА. Впервые получены данные об ассоциации сочетаний генотипов с патогенезом бронхиальной астмы и клиническими характеристиками больных. Установлен «генотип больного БА» Северо-запада России - как наиболее часто встречающееся сочетание полиморфных аллелей шести генов. Практическая значимость. Впервые предложены две пары праймеров для тестирования мутаций Не 105 Val и Ala 114 Val гена GSTP1, в одном из праймеров был создан искусственный сайт рестрикции для эндонуклеазы BstFNI, исчезающий при наличии мутации.

Результаты исследования генов, контролирующих процесс детоксикации ксенобиотиков, используются в медико-генетической диагностике атопической бронхиальной астмы в НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН, протестировано 26 человек, из них, по результатам теста, в группу риска развития бронхиальной астмы занесено 12 человек.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на: 10-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000), выездной сессии общества «Геном

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Сиделева, Ольга Геннадьевна

выводы

1. Установлена ассоциация нулевых аллелей генов GSTM1 и GSTT1 с атопической формой БА. Частота встречаемости GSTM1 0/0 у больных БА составляет 76% против 52% в контроле и GSTT1 0/0 - 67% против 23% (р<0,0001).

2. Выявлена ассоциация полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTP1, NAT2 с тяжестью течения бронхиальной астмы и NAT2 и АСЕ с возрастом больного, при котором начинается заболевание.

3. Установлено, что полиморфные варианты гена CYP1A1 не связаны с развитием бронхиальной астмы у жителей Северо-Запада России.

4. Выделено наиболее часто встречающееся сочетание полиморфных аллелей шести генов у больных бронхиальной астмой. Частота встречаемости генотипа GSTM1 0/0, GSTT1 0/0, GSTP1 А/-, ACE D/D, CYP1A1 N/N, CFTR N/N у больных БА составляет 25.7% против 3.8% в контроле (р<0,0001).

5. Показано, что частоты встречаемости аллелей генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у жителей Северо-Запада России соответствуют генным частотам популяций Западной Европы.

6. Полиморфные аллели генов, кодирующих ферменты фазы II детоксикации ксенобиотиков (GSTM1, GSTT1, GSTP1 и NAT2) в сочетании с геном АСЕ, можно рассматривать в качестве факторов, влияющих на возникновение и развитие атопической БА.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я выражаю глубокую благодарность светлой памяти моего первого учителя д.б.н., профессора Л.З. Кайданова. Я глубоко благодарна моему научному руководителю дм.н., профессору B.C. Баранову. Моя особая признательность доктору биологических наук Т.Э. Иващенко за постоянную помощь и внимание к моей работе. Моя искренняя благодарность моему куратору - д.б.н., профессору А.Д. Харазовой за искреннее участие в решении моих проблем и за взятый на себя труд по прочтению рукописи диссертации. Выражаю свою благодарность врачам - пульмонологам: доктору медицинских наук Т.Е. Гембицкой, кандидатам медицинских наук М.А. Петровой и A.B. Орлову за предоставление материала, послужившего основой для выполнения данной работы. Я также признательна врачу-исследователю Н.Ю. Швед за помощь в освоении методик, использованных в настоящей работе. Моя искренняя признательность д.б.н., профессору М.Н. Масловой за многолетнюю помощь и неизменную поддержку. Выражаю особую признательность д.б.н., профессору К.В. Квитко за взятый на себя труд по прочтению данной работы и высказанные ценные замечания. Хочу поблагодарить доктора биологических наук A.B. Родионова за дружеские советы и пожелания, касающиеся улучшения данной работы. Я благодарна д.б.н., профессору Н.Ф. Авровой за консультации, касающиеся биохимической части работы. Я искренне признательна всем моим друзьям и коллегам из лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О.Отта за постоянную помощь и поддержку.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ассоциация каждого из шести изученных генов с патогенезом бронхиальной астмы и различными клиническими характеристиками больных нашего региона представлена в таблице 4.1. Наиболее четкая ассоциация установлена между атопической формой БА и двумя генами глутатион-Б-трансфераз: GSTM1 и GSTT1. Для генов GSTP1, NAT2 и АСЕ отмечена ассоциация с некоторыми клиническими характеристиками: тяжестью течения БА (GSTP1, NAT2), возрастом, при котором началось заболевание (NAT2, АСЕ) и разной терапией БА (NAT2). Полиморфные варианты гена CYP1A1 не показали ассоциации с патогенезом бронхиальной астмы.

В таком сложном заболевании, как бронхиальная астма, важную роль играют не только отдельные гены, а определенные сочетания генов! Такие сочетания уникальны для каждой этнической группы, и этим определяются особенности наследственной предрасположенности людей разных национальностей к заболеванию БА.

У больных БА Северо-западного региона России наиболее распространен генотип: GSTM1 0/0, GSTT1 0/0, GSTP1 А/-, АСЕ D/D, CYP1A1 N/N, CFTR N/N.

Иными словами, гены, кодирующие глутатион-8-трансферазы |х, я и 0, ариламин-М-ацетилтрансферазу и ангиотензин-конвертирующий фермент можно расматривать в качестве факторов, влияющих на возникновение и развитие бронхиальной астмы. Определение полиморфных вариантов этих генов у больных бронхиальной астмой в будущем позволит индивидуализировать лечение больных этим заболеванием.

185

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сиделева, Ольга Геннадьевна, Санкт-Петербург

1. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов A.B., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2001. Т. 30, N1. С. 107-111.

2. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. №1. С.8-12

3. Леонтьев A.A., Хохлова Ю.А. Особенности метаболических показателей конденсата выдыхаемого воздуха у детей с бронхиальной астмой // Актуальные проблемы пульмонологии, под ред. А.Г. Чучалина. М. 2000. С. 131-136.

4. Милосердова О.В. Анализ полиморфных вариантов кандидатных генов полиметаболического синдрома и инсулин-независимого сахарного диабета: Автореф. дисс. на соиск. уч. степ, канд. биол. наук.- М., 2001. 25с.

5. Овчаренко С.И., Филиппов В.В. Комплексная оценка нарушений бронхиальной проходимости при хронических обструктивных заболеваниях легких // Терапевтический архив. 1990. Т. 62, №11. С.63-67.

6. Сиделева О.Г., Иващенко Т.Э., Петрова M.A., Баранов B.C. Исследование генов, кодирующих глутатион- S-трансферазы Ml и Т1 у больных бронхиальной астмой // Материалы 10 национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург. 2000. С.55.

7. Сиделева О.Г, Иващенко Т.Э, Баранов B.C. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз у больных бронхиальной астмой Санкт-Петербурга // Тез. докл. 4 всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей, Санкт-Петербург. 2001а. С.230.

8. Сиделева О.Г, Иващенко Т.Э, Орлов А.В, Петрова М.А, Гембицкая Т.Е., Останкова Ю, Баранов B.C. Гены GSTM1, GSTT1, CYP1A1, CFTR у больных бронхиальной астмой // Материалы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва. 20016.11.20.

9. Томсон В.В. Патологическая анатомия бронхиальной астмы // Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. Т.2. СПб.: Мед. информ. Агентство, 1996. С. 124-130.

10. Украинцева C.B. Генетико-эпидемиологический анализ предрасположенности к бронхиальной астме: Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. канд. биол. наук.-М, 1998. 18с.

11. Федосеев Г.Б. Определение, классификация и этапы развития бронхиальной астмы // Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. Т.2. СПб.: Мед. информ. Агентство, 1996. С. 16-24.

12. Фрейдин М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме: Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. канд. биол. наук Томск, 2001.25с.

13. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М. 1985. 396 с.

14. Abdel-Rahman S.Z., el-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies // Cancer Lett. 1996. V.107, N.2. P.229-233.

15. Al-Eisa A., Haider M.Z., Srivastva B.S. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome in Kuwaiti Arab children // Scand. J. Urol. Nephrol. 2001. V.35, N.3. P.239-242.

16. Aktas D., Hascicek M., Sozen S., Ozen H., Tuncbilek E. CYP1A1 and GSTM1 polymorphic genotypes in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer patients // Europ. J. Hum. Genet. 2001. V.9, S. 1. P. 111.

17. Anderson G.G, Cookson W.O.C.M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. V.5. P. 264273.

18. Anderson M.P., Gregory R.J., Thompson S. et al. Demonstration that CFTR is a chloride channel by alteration of its anion selectivity // Science. 1991a. V. 253. P.202-205.

19. Anevska A., Dimovski A.J., Stefanovska A.M., Kovkarova E., Efremov G.D. NAT2 polymorphisms among Macedonian lung cancer patients //Europ. J. Hum. Genet. 2001b. V.9, S.l. P.lll.

20. Aynacioglu A.S., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., Roots I. High frequency of CYP1A1 mutations in a Turkish population // Arch. Toxicol. 1998. V.72, N.4. P.215-218.

21. Baranova H. Detoxification system gene polymorphisms: clinical relevance and prognostic significance for susceptibility and development of environmentally provoked diseases and drug metabolism // Ph. D. Thesis. Univ. of Auvergne, France. 1999. 153 p.

22. Barcelo A., Elorza M.A., Barbe F., Santos C., Mayoralas L.R., Agusti A.G. Angiotensin converting enzyme in patients with sleep apnoea syndrome: plasma activity and gene polymorphisms // Eur. Respir. J. 2001. V.17, N.4. P.728-732.

23. Barnes P.J., Lim S. Inhibitory cytokines in asthma // Mol. Med. Today. 1998. P.452-458.

24. Barnes K.C., Marsh D.G. The genetics and complexity of allergy and asthma // Immunol. Today. 1998. V.19, N7. P.325-332.

25. Benessiano J, Crestani B, Mestari F, Klouche W, Neukirch F, Hacein-Bey S, Durand G, Aubier M. High frequency of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V.99. P.53-57.

26. Bleecker E.R., Postma D.S., Meyers D.A. Genetic susceptibility to asthma in a changing environment // Ciba Found. Symp. 1997. V.206. P.90-99.

27. Blum M., Demiere A., Grant D.M. Molecular mechanism of slow acetylation of drugs and carcinogens in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V.88. P.5237-5241.

28. Board P.G., Weber G.C., Coggan M. Isolation of a cDNA clone and localization of the human glutathione S-transferase 3 gene to chromosome bands llq3 and 12ql3-14 // Ann. Hum. Genet. 1989. V.53. P.205-213.

29. Bochner B.S., Undem B.J., Lichtenstein L.M. Immunological aspects of allergic asthma // Annu. Rev. Immunol. 1994. V.12. P.295-335.

30. Borish L. et al. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. V.97. P.1288-1296.

31. Broeckaert F., Bernard A. Clara cell secretory protein (CC16): characteristics and perspectives as lung peripheral biomarker // Clin. Exp. Allergy. 2000. V.30, N.4. P.469-475.

32. Brockmoller J., Kerb R., Drakoulis N., Nitz M., Roots I. Genotype and phenotype of glutathione S-transferase class mu isoenzymes mu and psi in lung cancer patients and controls // Cancer Res. 1993. V.53, N.5 P.1004-1011.

33. Bueschner R., Herrmann V., Insel P.A. Human adrenoceptor polymorphisms: evolving recognition of clinical importance // TiPS. 1999. V.20. P.94-99.

34. Butler R. The DD-ACE genotype and cardiovascular disease // Pharmacogenomics. 2000. V.l, N.2. P.153-167.

35. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B., Andre J. L., Rakotovao R., Gonzales M. F., Allegrini J., Bloch C. , Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level, the Nancy study.// Am. J. Hum. Genet. 1988. V.43. P. 774-780.

36. Cambien F., Poirier O., Lecerf L., Evans A., Cambou J.-P., Arveiler D., Luc G., Bard J.-M., Bara L., Ricard S., Tiret L., Amouyel P., Alhenc

37. Gelas F, Soubrier F, Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. 1992. V.359. P. 641-644.

38. Cascorbi I, Brockmuller J, Mrozikiewicz P.M., Bauer S, Loddenkemper R. Homozygous rapid arylamine N-acetyltransferase (NAT2) as a susceptibility factor for lung cancer // Cancer Res. 1996. V.56. P.3961-3966.

39. Chen C.L, Liu Q, Relling M.Y. Simultaneous characterization of glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in American whites and blacks // Pharmacogenetics. 1996 . V.6. P.187-191.

40. Chen J, Stampfer M.J, Hough H.L, Garsia-Closas M, Willett W.C, Hennekens C.H, Kelsey K.T, Hunter D.J. A prospective study of N-acetyltransferase genotype, red meat intake and risk of colorectal cancer//Cancer Res. 1998. V.58, N.15. P.3307-3311.

41. Cookson W.O.C.M. Atopy: a complex genetic disease // Ann. Med. 1994. P. 351-353.

42. Cookson W.O.C.M, Sharp P.A, Faux J, Hopkin J.M. Linkage between immunoglobulin E responces underlying asthma and rhinitis and chromosome llq//Lancet. 1989. V.l. P.1292-1295.

43. Cookson W.O.C.M. et al. Maternal inheritance of atopic IgE responses on chromosome llq// Lancet. 1992. V.340. P.381-384.

44. Cookson W.O.C.M, Moffatt M.F. Genetics of ashma allergic disease // Hum. Mol. Genet. 2000. Y.9, N.16. P.2359-2364.

45. Costa D.J., Slott V., Binkova B. et al. Influence of GSTM1 and NAT2 genotypes on the relationship between personal exposure to PAHs and biomarkers of internal dose // Biomarcers. 1998. V.3. P.411-424.

46. Daly A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism.// J. Mol. Med. 1995. V.73. P.539-553.

47. Daniels S.E., Bhattacharyya S., James A., et al. A genom wide searh for quantitative trait underlying asthma // Nature. 1996. V.383. P.247-250.

48. Deichmann K.A. et al. Linkage and allelic association of atopy and markers flanking the the 11-4 receptor gene // Clin. Exp. Allergy . 1997. V.28. P.151-155.

49. Deichmann K.A., Starke B., Schlenther S., Heinzmann A., Sparholt S.H., Forster J., Kuehr J. Linkage and association studies of atopy and the chromosome llql3 region // J.Med.Genet. 1999. V.36, N.5. P.379-382.

50. Demoly P., Mathieu M., Curiel D.T., Godard P., Bousquet J., Michel F.B. Gene therapy strategies for asthma // Gene Ther. 1997. V.4. P. 507-516.

51. Duffy D., Healey S., Chenevix-Trench G., Martin N., Weger J., Lichter J. Atopy in Australia // Nature Genet. 1995. V.10. P.260.

52. Eaton D.L. Biotransformation enzyme polymorphism and prsticide susceptibility //Neurotoxics. 2000. V.21,N.l-2. P.101-111.

53. Eaton D.L., Bammler T.K. Concise review of the glutathione S-transferase and their significance to toxicology // Toxicol. Sci. 1999.1. V.49. P.156-164.

54. Eichner J.E., Christiansen V J., Moore W.E., Dunn S.T., Schechter E. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in a cohort of coronary angiography patients // Atherosclerosis. 2001. V.154, N.3. P.673-679.

55. Estivill X., Bancells C., Ramos C. CF Mutation Analysis Consortium Geographic Distribution and Regional Origin of 272 Cystic Fibrosis Mutations in European Populations // Hum. Mutat. 1997. V.10. P.135-154.

56. Evans D.A.P. N-acetyltransferases // Pharmacol. Ter. 1989. V.42. P.157-234.

57. Evans A.E., Poirier O., Kee F., Lecerf L., McCrum E., Falconer T., Crane J., O'Rourke D. F., Cambien F., Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease // Quart. J. Med. 1994. V.87. P.211-214.

58. Farooqi I.S., Hopkin J.M. Early childhood infection and atopic disoder//Thorax. 1998. V.53. P.927-932.

59. Filler G., Yang F., Martin A., Stolpe .J, Neumayer H.H., Hocher B. Renin angiotensin system gene polymorphisms in pediatric renal transplant recipients // Pediatr. Transplant. 2001. V.5, N.3. P.166-173.

60. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M., Jones P.W., Strange R.C., Spiteri M. A. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 1437-1442.

61. Garte S. The role of ethnicity in cancer susceptibility gene polymorphisms the example of CYP1A1 // Carcinogenesis. 1997. V.19. P.1329-1332.

62. Gawonska-Sklarz B., Luszawska-Kutrzeba T., Czaja-Bulsa G., Kurzawski G. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases // Clin.Pharmacol.Ther. 1999. V.5. P.562-569.

63. Gleich G. J., Kita H. Bronchial asthma: lessons from murine models //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. P. 2101-2102.

64. Grant D.M. Molecular genetics of the N-acetyltransferases // Pharmacogenesis. 1993. V.14. P.45-50

65. Grasemann H., Yandava C.N., Drazen J.M. Neuronal NO synthase (NOS1) is a major candidate gene for asthma // Clin. Exp. Allergy. 1999. V.29, N.4. P.39-41.

66. Green S.A., Turki J., Hall I.P., Liggett S.B. Implications of genetic variability of human beta-2 adrenergic receptor structure // Pulm. Pharmacol. 1995. V.8,N.l. P.l-10.

67. Habig W.H, Jakoby W.B. Glutathione S-transferases (rat and human)//MethodsEnzymol. 1981. V.77. P.218-231.

68. Haider M, Hijazi Z. Prevalence of high affinity IgE receptor FceRI-p. gene polymorphisms in Kuwaiti Arabs with asthma // Clin. Genet. 1998. V.54. P.166-167.

69. Harhangi BS, Oostra BA, Heutink P, van Duijn CM, Hofman A, Breteler MM. N-acetyltransferase-2 polymorphism in Parkinson's disease: the Rotterdam study // J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. V.67, N.4. P.518-520.

70. Harris A, Chalkley G, Goodman Sh, Coleman L. Expression of the cystic fibrosis gene in human development // Development. 1991. V.113. P.305-310.

71. Hayashi S-I, Watanabe J, Kawajiri K. High susceptibility to lung cancer analyzed in terms of combined genotypes of P4501A1 and Mu-class glutathione S-transferase gene // Jpn. J. Cancer Res. 1992. V.83. P.866-870.

72. Hayes J.D, Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family regulation of GST and the contribution of the izoenzimes to cancerchemoprotection and drug resistance // Crit. Rev. Buiochen. Mol. Biol. 1995. V.30. P.445-600.

73. Hein D.W., Doll M.A., Rustan T.D. et al. Metabolic activation and deactivation of arylamine carcinogens by recombinant human NAT1 and polymorphic NAT2 acetyltransferases // Carcinogenesis. 1993. V.14. P.45-50.

74. Hill M.R., James A.L., Faux J.A., Ryan G., Hopkin J., le Souef P., Musk A.W., Cookson W.O. Fc epsilon Rl-beta polymorphism and risk of atopy in a general population sample // BMJ. 1995. V.311, N.7014. P.1196.

75. Ho A.S. , Moore K.W. Interleukin-10 and its receptor // Ther. Immunol. 1994. V.l. P.173-185.

76. Hobbs K., Negri J., Klinnert M., Rosenwasser L.J., Borish L. Interleukin-10 and transforming growth factor-beta promoterpolymorphisms in allergies and asthma // Am.J.Respir.Crit.Care Med.1998. V.158, N.6. P.1958-1962.

77. Holla L, Vasku A, Znojil V, Siskova L, Vacha J. Association of 3 gene polymorphisms with atopic diseases // J. Allergy Clin. Immunol.1999. V.103,N.4. P.702-708.

78. Hopkin J.M. Mechanisms of enhanced prevalence of asthma and atopy in developed countries // Current Opinion of Immun. 1997. V.9. P.788-792.

79. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt St.C. et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essencial hypertension//Nature Genet. 1992. V.l. P.72-75.

80. Johnson M. The beta-adrenoceptor // Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1998. V.158, N.5Pt3. P.S146-153.

81. Jorde L.B., Lothrop G.M. A test of the heterozygote-advantage hypothesis in cystic fibrosis carriers // Am. J. Hum. Genet. 1988. V.42. P. 808-815.

82. Juronen E., Tasa G., Uuskula M., Pooga M., Mikelsaar A.V. Purification, characterization and tissue distribution of human class theta glutathione S-transferase Tl-1 // Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. V.39. P.21-29.

83. Kawakami Y., Munakata M., Yamaguchi E., Furuya K., Matsuda T. Molecular studies of bronchial asthma, sarcoidosis and angiotensin converting enzyme inhibitor-induced cough // Respirology. 1998. V.3, N.l. P.45-49.

84. Kempkes M., Golka K., Reich S., Reckwitz T., Bolt H.M. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 null genotypes as potential risk factors for urothelial cancer of the bladder // Arch. Toxicol. 1996. V.71,N.l-2. P.123-126.

85. Kerem B.S., Rommens J.M.,Buchanan J.A. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis // Science. 1989. V.245. P.1073-1080.

86. Ketley J.N, Habig W.H, Jakoby W.B. Binding of nonsubstrate ligands to the glutathione S-transferases. // J. Bio. Chem. 1975. V.250, N.22. P.8670-8763.

87. Kimura S, Okabayashi Y, Inushima K, Yutsudo Y, Kasuga M. Polymorphism of cystic fibrosis gene in Japanese patients with chronic pancreatitis //Dig. Dis. Sci. 2000. V.45, N.10. P.2007-2012.

88. Kline J.N, Fisher P. A, Monick M.M, Hunninghake G.W. Regulation of interleukin-1 receptor antagonist by Thl and Th2 cytokines //Am. J. Physiol. 1995. V.269. P.L92-L98.

89. Kloth M.T, Gee R.L, Messing E.M, Swaminathan S. Expression of N-acetyltransferase (NAT) in cultured human uroepithelial cells // Carcinogenesis. 1994. V.15,N.12. P.2781-2787.

90. Koizumi A, Nomiyama T, Tsucada M, et al. Evidence on N-acetyltransferase allele-associated metabolism of hydrazine in Japanese workers // J. Occup. Environ. Med. 1998. V.40. P.217-222.

91. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in astmatics // J. Asthma. 1999. V.36, N.7. P.583-590.

92. Mann C.L., Davies M.B., Boggild M.D., Alldersea J., Fryer A.A., Jones P.W., Ko Ko C., Young C., Strange R.C., Hawkins C.P. Glutathione S-transferase polymorphisms in MS: their relationship to disability // Neurology. 2000. V.54. P.552-557.

93. Mao X.Q., Shirakawa T., Yoshikawa T., Yoshikawa K., Kawai M., Sasaki S., Enomoto T., Hashimoto T., Furuyama J., Hopkin J.M., Morimoto K. Association between genetic variants of mast-cell chymase and eczema //Lancet. 1996. V.348, N.9027. P.581-583.

94. Mao X.Q., Shirakawa T., Sasaki S., Enomoto T., Morimoto K., Hopkin J.M. Maternal inheritance of atopy at the Fc epsilon RI beta locus in Japanese sibs // Hum. Hered. 1997. V.47, N.3. P.178-180.

95. Mapp C.E., Saetta M., Maestrelli P., Fabbri L., Occupational asthma // Occupational lung disoders. European Resp. Monogr. 1999. V.4. P. 255-285.

96. Matsui T., Boba M. Death of asthma in children // Acta Paediatr. Japan. 1990. V. 32, N2. P.205-209.

97. Maugard C.M., Charrier J., Pitard A., Campion L., Akande O., Pleasants L., Ali-Osman F. Genetic polymorphism at the glutathione S-transferase (GST) PI locus is a breast cancer risk modifier // Int. J. Cancer. 2001. V.91, N.3. P.334-339.

98. McGraw D.W., Liggett S.B. Coding block and 5 leader cistron polymorphisms of beta2-adrenergic receptor // Clin. Exp. Allergy. 1999. V.29, N.4. P.43-45.

99. Mennie M., Gilfillan A., Brock D.J., Liston W.A. Heterozygotes for the delta F508 cystic fibrosis allele are not protected against bronchial asthma // Nat. Med. 1995. V.1,N.10. P.978-979.

100. Meyer D.J. Significance of an unusually low Km for glutathione in glutathione transferases of the alpha, mu and pi classes // Xenobiotica. 1993. V.23.P.823-834.

101. Meyer U.A. Molecular mechanisms of genetic polimorphisms of drug metabolism// Annu. Rev. Phamacol. Toxicol. 1997. V.37. P. 169196.

102. Miruiri S, Hemmi H, Kumanomidou H. Decreased renal ACE mRNA levels in healthy subjects with II ACE genotype and diabetic nefropathy// J. Am. Soc. Nephrology. 1997. V.5. P. 115A.

103. Mitsuyasu H. et al. Dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis // J. Immunol. V. 162. P. 1227-1231.

104. Moffatt M.F, Cookson W.O.C.M. Tumor necrosis factor haplotypes and asthma // Hum. Mol. Genet. 1997. V.6, N.4. P. 551-554.

105. Muller M, Kramer A, Angerer J, Hallier E. Ethylene oxide-protein adduct formation in humans: influence of glutathione-S-transferase polymorphisms//Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1998. V.71, N.7. P.499-502.

106. Nair U.J, Nair J, Mathew B, Bartsch H. Glutathione S-transferase Ml and tl null genotypes as risk factors for oral leukoplakia in enthnic Indian betel quid/tobacco chewers // Carcinogenesis. 1999. V.20,N5. P. 743-748.

107. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. 1997. V.60.P.265-271.

108. Noguchi E. et al. Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31-q33 in a Japanese population // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V.156. P.1390-1393.

109. Oiso N, Fukai K., Ishii M. Interleukin 4 receptor alpha chain polymorphism Gln551Arg is asociated with adult atopic dermatitis in Japan // Br. J. Dermatol. 2000. V.142, N.5. P. 1002-1006.

110. Oke B., Akbas F., Aydin M., Berkkan H. GSTT1 null genotype frequency in a Turkish population // Arch. Toxicol. 1998. V.72. P.454-455.

111. Overlack A. ACE inhibitor-induced cough and bronchospasm. Incidence, mechanisms and management // Drug Saf. 1996. V.15, N.l. P.72-78.

112. Oyama T., Mitsudomi T., Kawamoto T., Ogami A., Osaki T., Kodama Y., Yasumoto K., Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese // Int. Arch. Environ. Health. 1995. V.67. P.253-256.

113. Pavanello S., Clonfero E. Biological indicators of genotoxic risk and metabolic polymorphisms //Mut. Research. 2000. V.463. P.285-308.

114. Pemble S.E., Taylor J.B. An evolutionary perspective on glutathione transferases inferred from class-theta glutathione transferase cDNA sequences // Biochem. J. 1992. V.287.P.957-963.

115. Pemble S.E., Wardle A.F., Taylor J.B. Glutathione S-transferase class Kappa: characterization by the cloning of rat mitochondrial GST and identification of a human homologue // Biochem. J. 1996. V.319. P.749-754.

116. Popova S.N., Slominsky P. Glutation S-transferase polymorphism in populations with different ethnisity // Europ. J. Hum. Genet. 2001. V.9, S.l. P.267.

117. Potter P.C., Van W.L., Martin M., Lentes K.U., Dowdle E.B. Genetic polymorphism of the beta-2 adrenergic receptor in atopic and non-atopic subjects // Clin. Exp. Allergy . 1993. V.23, N.10. P.874-877.

118. Pretolani M., Goldman M. IL-10: a potential therapy for allergic inflammation?//Immunol. Today. 1997. V.18. P.277-280.

119. Prkacin I., Novak B., Sertic J., Mrzljak A. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with systemic lupus // Acta Med. Croatica. 2001. V.55, N.2. P.73-76.

120. Prows D.R. et al. Genetic analysis of ozone-indused acute lung injury in sensitive and and resistant strains of mice // Nat. Genet. 1997. V.17. P.471-474.

121. Ramsay S.G., Dagg K.D., McKay I.C., Lipworth B.J., McSharry C., Thomson N.C. Investigations on the renin-angiotensin system in acute severe asthma//Eur. Respir. J. 1997. V.10, N.12. P.2766-2771.

122. Riordan J.M., Rommens J.M., Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA// Science. 1989. V. 245. P.1066-1073.

123. Rohrbach M., Kraemer R., Liechti-Gallati S. Screening of the Fc epsilon Rl-beta-gene in a Swiss population of asthmatic children: no association with E237G and identification of new sequence variations // Dis. Markers. 1998. V.14. P.177-186.

124. Rommens J.M., Iannuzzi M.C., Kerem B., Melmer G., Drumm N. et al. Identification of Cystic Fibrosis gene: Chromosome walking and jumping// Science. 1989. V.245. P.1059-1065.

125. Rosenwasser L.J. Structure / function variants as candidate genes in asthma: linkage vs. association for relevance // Clin. Exp. Allergy.1998. V.l. P. 90-92.

126. Rosenwasser L.J. Promoter polymorphism in the candidate genes IL-4, IL-9, TGF-pI for atopy and asthma // Int. Arch. Allergy Immunol.1999. V.l 18. P. 268-270.

127. Rosenwasser L.J, Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V.156. P.S151-S155.

128. Rothman N, Bhatnagar V.K, Hayes R.B. et al. The impact of interindividual variation in NAT2 activity on benzidine urinary metabolites and urothelial DNA adducts in exposed workers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V.93. P.5084-5089.

129. Ruprecht B, Schumann M, Ziegenhagen M.W, vom Bauer E, Meier D, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Corrected normal values for serum ACE by genotyping the deletion-/insertion-polymorphism of the ACE gene.//

130. Pneumologie. 2001. V.55, N.7. P.326-332.

131. Salagovic J, Kalina I, habalova v, Hrivnak M, Valansky 1, Biros E. The role of human glutathione S-transferases Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer // Physiol. Res. 1999. V.48, N.6. P.465-471.

132. Sambrook J, Fritsch E.F, Maniatis T. Molecular cloning. A Laboratory Manual. Second edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press. USA. 1989.

133. Sandford A.J, Pare P.D. The genetics of asthma. The important questions // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V.161. P.202-206.

134. Schroeder SA, Gaughan DM, Swift M. Protection against bronchial asthma by CFTR delta F508 mutation: a heterozygote advantage in cystic fibrosis//Nat. Med. 1995. V.l,N.ll. P.1100-1102.

135. Semple P.F. Putative mechanisms of cough after treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors // J. Hypertens. Suppl. 1995. V.13. P.S17-S21.

136. Shirakawa T., Li A., Dubowitz M. et al. Association between atopy and variants of the ß subunit of the high affinity immunoglobulin E receptor//Nature Genet. 1994. V.7. P.125-129.

137. Shirakawa T., Mao X.Q., Sasaki S., Kawai M., Morimoto K., Hopkin J.M. Association between FceRI-ß and atopic disoder in a Japanese population // Lancet. 1996. V.347. P.394-395.

138. Shirakawa T., Deichmann K.A., Izuhara K., Mao X.Q., Adra C.N., Hopkin J.M. Atopy and asthma: genetic variants of IL-4 and IL-13 signalling //Immunol. Today. 2000. V.21, N.2. P.60-64.

139. Siems W.G., Kraemer K., Grüne T. Stoerungen im Glutathionsystem und klinische Konsequenzen // PZ. 1996. V.16. P. 1216.

140. Sideleva O., Ivaschenko T., Gembetskaya T., Petrova M., Orlov A., Baranov V. Positive association of atopic bronchial asthma with polymorphisms of glutathione-S-transferase mu and theta genes // Balcan J. of Med. Genet. 2001a. V.3, N 3. P.3-6.

141. Sideleva O.G., IvaschenkoT. E., Gembitskaya T.E., Baranov V.S. Association of three detoxification genes polymorphism with atopic asthma in adult patients from St.Petersburg // Europ. J. Hum. Genet. 2001b. V.9, S.1.P.303.

142. Sideleva O.G., IvaschenkoT. E., Orlov A.V., Baranov V.S. Association of polymorphic alleles of GSTM1 and GSTT1 genes with age of onset and severity of atopic asthma // Abstr. Intern. Congress in Predictive Medicine, Vichy, France. 2001c. P6.

143. Smith C., Harrison D. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. 1997. V.350. P.630-633.

144. Spiteri M.A., Bianco A., Strange R.C., Fryer A.A. Polymorphisms at the glutathione S-transferase, GSTP1 locus: a novel mechanism for susceptibility and development of atopic airway inflammation // Allergy. 2000. V.55, S. 61.P.15-20.

145. Strange R.C., Lear J.T., Fryer A.A. Glutathione S-transferase polymorphisms: influence on susceptibility to cancer // Chem. Biol. Interact. 1998. V.lll-112. P.351-364.

146. Szmidt M., Mine P. Cough, bronchoconstriction and bronchial hyperreactivity in relation to treatment with angiotensin-converting enzyme. //Pol. Merkuriusz. Lek. 1999. V.6,N.35. P.281-285.

147. Tasa G., Juronen E., Viikmaa M., Tiidla A., Parlist P., Uuskula M., Kalev I., Mikelsaar A.V. Distribution of glutathione S-transferase T1 phenotypes in the Estonian population // Gene Georg. 1996. V. 10. P.516-521.

148. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations //Nature Genet. 1997. V.15. P.389-392.

149. Tomita H, Sato S, Matsuda R, Ogisu N, Mori T, Niimi T, Shimizu S. Genetic polymorphism of the angiotensin-converting enzyme (ACE) in asthmatic patients // Respir. Med. 1998. V.9, N.12. P. 1305-1310.

150. Trabetti E., Cusin V., Malerba G., Martinati L., Casartelli A., Boner A., Pignatti P. Association of the FceRI-P gene with with bronchial hyper-responsiveness in an Italian population // J. Med. Genet. 1998. V.35. P.680-681.

151. Turki J., Pak J., Green S.A., Martin R.J., Liggett S.B. Genetic polymorphisms of beta -2 adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Glyl6 correlates with the nocturnal phenotype//J. Clin. Invest. 1995. V.95,N.4. p.1635-1641.

152. Ucar G, Yildirim Z, Ataol E, Erdogan Y, Biber C. Serum angiotensin converting enzyme activity in pulmonary diseases: correlation with lung function parameters // Life Sci. 1997. V.61, N.ll. P.1075-1082.

153. Ulbrecht M, Hergeth M.T, Wjst M, Heinrich J, Bickeboller H, Wichmann H.E, Weiss E.H. Asociation of beta(2)-adrenoreceptor variants with bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. V.161. P.469-474.

154. Vavilin V.A., Chasovnikova O.B., Liakhovich V.V., Gavalov S.M., Riabova O.A. Genetic polymorphism in glutathione S-transferase Ml and T1 in children with bronchial asthma // Vopr. Med. Khim. 2000. V.46, N.4. P.388-397.

155. Von Mutius E., Pearce N., Beasley R., Cheng S., von Ehrenstein O., Bjorksten B., Weiland S. International patterns of tuberculosisand the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis and eczema // Thorax. 2000. V.55. P.449-453.

156. Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B., Massey T.E., Bell D.A. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution // Carcinogenesis. 1998. V.19,N.2. P.275-280.

157. Webb G., Vaska V., Coggan M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) // Genomics. 1996. V.33. P.121-123.

158. Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis // Cell. 1996. V.73. P.1251-1254.

159. Wilson M.H., Grant P.J., Hardie L.J., Wild C.P. Glutathione S-transferase Ml null genotype is associated with a decreased risk of myocardial infarction // FASEB J. 2000. V.14, N.5. P.791-796.

160. Winchester E.C., Millwood I.Y., Rand L., Penny M.A., Kessling A.M. Association of the TNF-alpha-308 (G~>A) polymorphism with self-reported history of childhood asthma // Hum. Genet. 2000. V.107, N.6. P.591-596.

161. Wjst M., Fischer G., Immervoll Т., Jung M., Saar К., Rueschendorf F., Reis A., Ulbrecht M., Gomolka M., Weiss E.H. et al., А genome-wide search for lineage to asthma. German Asthma Genetics Group // Genomics. 1999. V.58. p. 1-8.

162. Xiao Y., Huang X., Qiu C. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in Chinese patients with obstructive sleep apnea syndrome. // Zhonghua. Jie. He. He. Hu. Xi. Za. Zhi. 1998. V.21, N.8. P.489-491.

163. Yamamura K., Kiyohara C., Nakanishi Y., Takayama К., Hara N. Lung cancer risk and genetic polymorphism at the glutathione S-transferase PI locus in male Japanese. // Fukuoka Igaku Zasshi. 2000. V.91, N.8. P.203-206.

164. Yan L., Galinsky R.E., Bernstein j.A., Liggett S.B., Weinshilboum R.M. Histamine N-pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with astma // Pharmacogenetics. 2000. V.10, N.3. P.261-266.

165. Yoneda A., Oue Т., Puri P. Angiotensin-Converting enzyme genotype distribution in familial vesicoureteral reflux // Pediatr. Surg. Int. 2001. V.17, N.4. P.308-311.

166. Zielinska E., Niewiarowski W., Bodalski J., Stanczyk A.,