Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Брагина, Елена Юрьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы '

1.1. Ферментативная система биотрансформации ксенобиотиков

1.1.1. Семейства ферментов I и II фаз метаболизма

1.1.2. Свойства ферментов метаболизма ксенобиотиков

1.1.3. Генетический полиморфизм ферментативной системы метаболизма ксенобиотиков

1.2. Молекулярно-генетические аспекты мультифакториальных заболеваний (бронхиальная астма и туберкулез)

1.3. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и патология

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных групп населения

2.1.1. Характеристика группы больных туберкулезом

2.1.2. Характеристика группы больных бронхиальной астмой

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.3. Статистические методы анализа

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Полиморфизм генов глутатионовых Б-трансфераз

СБТР!) р цитохромов Р450 (СУР2Е1,

СУР2С19) у жителей г. Томска

3.2. Оценка роли полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза

3.2.1. Ассоциация полимррфных вариантов генов ОЗТТ1,

ОЯШУ, в8ТР1, СУР2Е1 и СУР2С19 с атонической бронхиальной астмой

3.2.2. Ассоциация полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с туберкулезом

3.2.3. Сравнительный анализ роли полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в детерминации бронхиальной астмы и туберкулеза

3.3. Анализ ассоциаций генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с бронхиальной астмой и туберкулезом на семейном материале

3.4. Оценка связи комбинаций генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с туберкулезом и бронхиальной астмой '

3.5. Связь полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с изменчивостью количественных признаков у больных бронхиальной астмой и туберкулезом

Введение Диссертация по биологии, на тему "Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков"

i

Актуальность проблемы.

Генетика широко распространенных болезней человека является активно развивающейся областью исследований. Однако темп накопления сведений о конкретных генах, участвующих в их возникновении и развитии существенно уступает известным на сегодня знаниям по генетике моногенных (менделевских) болезней. Еще более скромные успехи отмечены в изучении генетических основ подверженности к инфекционным заболеваниям. В последнем случае преобладают исследования, касающиеся изучения генетических характеристик возбудителей болезней, их геномов в формировании восприимчивости (устойчивости) человека к конкретной инфекции и клиничеI ского полиморфизма болезни. Наряду с этим направлением — изучение генома самого человека, контактирующего с инфекцией, заболевшего или сохранившего здоровье - становится важной областью генетических исследований i

Пузырев и др., 2002; Frodshem, Hill, 2004]. Заметим, что отечественным генетиком A.C. Серебровским (1939) .было высказано положение, обозначенное им как противоречие «единства бесконечного числа признаков и конечного числа генов», нашедшее, спустя более полувека, развитие в геномных исследованиях человека и обсуждение проектов «Феном человека» [Freimer, Sabatti, 2003] и «Феном мыши» [Paigen, Eppig, 2000]. «Важное различие между геномом и феномом состоит в том, что в то время как геном ограничен (приблизительно 3 млрд. пар оснований у человека), феном - нет (его предел зависит от того, как далеко мы хотим двигаться)» - эта мысль, сформулированная К. Paigen и J.T. Eppig (2000) тождественна положению A.C. Сереб-ровского (1939). Подмеченное сходство взглядов классика генетики XX века и современных исследователей ^нома человека на гено-фенотипические взаимоотношения [Пузырев, 200Ц является, по нашему мнению, обоснованием перспективности высказываемых и ранее гипотез о том, что клинически различные группы (нозологии) заболеваний человека могут контролироваться общим набором геновподверженности [Becker et al., 1998].

С позиции изучения вклада «общих» генов в развитие различных болезней особую актуальность приобретает исследование системы генов метаболизма ксенобиотиков, поскольку ферментами этой системы осуществляетi ся метаболизм не только большинства разнообразных по химической структуре экзогенных молекул, но и многочисленных эндогенных веществ, например, медиаторов воспаления. Система ферментов метаболизма ксенобиотиков представляет собой сформировавшийся в процессе эволюции механизм адаптации организма к воздействию токсичных экзогенных и эндогенных веществ. Предполагается, что различия в скорости деградации различных субстратов ферментами метаболизма могут лежать в основе неодинаковой восприимчивости к ряду заболеваний. Изучению участия генов этой системы в развитии онкопатологии, эндометриоза, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, инфекционных заболеваний посвящены многие работы отечественных и зарубежных авторов [Lin et al., 1998; Иващенко и др., 2001; Ляхович и др., 2000, '2002; Delfino et al., 2000; Вавилин и др., 2002; Rollinson et all, 2003; Бикмаева и др., 2004]. Очевидно, что генетические различия в регуляции, экспрессии и активности генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков являются решающими факторами в развитии болезни и позволяют рассматривать ее как важное звено в этиологии и патогенезе этих заболеваний.

Особое внимание исследователей привлекает участие ферментативной системы метаболизма в биотрансформации лекарственных препаратов [Ne-bert, 1997]. Изучение полиморфизма генов этой системы в различных попуI ляциях, обусловливающего существование индивидуальных особенностей метаболизма лекарственных препаратов, проявляющихся различиями в эффективности терапии и наличием многообразных побочных эффектов медикаментозной нагрузки, являются достаточно перспективными в практическом применении.

Представляется перспективным проведение сравнительного анализа участия белков ферментов метаболизма ксенобиотиков в возникновении и развитии заболеваний, которые с одной стороны, часто сочетаются друг с другом у одного индивидуума (синтропии), с другой - редко или совсем не встречаются вместе (дистропии). ,

Туберкулез (ТБ) и бронхиальная астма (БА), являющиеся частой патологией народонаселения, по-видим£>му, относятся к дистропным заболеваниям. Так, эпидемиологическая парадигма свидетельствует о том, что риск развития атопической БА и ее различных клинических проявлений в течение жизни намного ниже у индивидов, перенесших ТБ в детском возрасте [Von Hertzen et al., 1999, Shirakawa et al., 1997]. Тем не менее, показано, что при Б А и ТБ имеет место общая генетическая основа (гены системы HLA, интер-лейкинов и их рецепторных антагонистов и др.), обусловленная функциоI нальной значимостью продуктов экспрессии этих генов в инфекционно-аллергическом процессе [Sandford et al., 1996; Greenwod et al., 2000; Bellamy, 2000; Sengler et al., 2002]. i

Таким образом, изучение роли полиморфных вариантов генов системы метаболизма в развитии БА и ТБ актуально и предполагает исследование их связи с клиническими особенностями течения заболеваний для понимания механизмов взаимодействия в процессе реализации наследственной информации на уровне целостного организма.

Цель работы: Провести сравнительный анализ значения полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза легких, оценить их роль в формировании клинических проявлений данных заболеваний у жителей города Томска.

Задачи исследования: .

1. Изучить распространенность частот полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков {СУР2С19, СУР2Е1, .<ЗШУ, бЗТМ/ и Сг5ТР7) в выборке здоровых индивидов.

2. Оценить связь полиморфизмов исследуемых генов с атопической бронхиальной астмой и туберкулезом легких.

3. Изучить связь полиморфных вариантов, включенных в исследование генов, с клиническими особенностями течения бронхиальной астмы и туберкулеза легких, а также с патогенетически значимыми для этих заболеваний качественными и количественными признаками.

4. Провести сравнительный анализ' роли полиморфных вариантов генов системы метаболизма ксенобиотиков в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза.

Научная новизна:

Получены новые знания о роли генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в8ТМ1, вБТР1, СУР2Е1, СУР2С19) в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза легких у жителей города Томска. Впервые' проведена сравнительная оценка значимости исследуемых полиморфных вариантов генов системы метаболизма в развитии бронхолегочных патологий I на примере бронхиальной астмы и туберкулеза). Выявлены ассоциации полиморфизма генов СБТМ! (делеция) и СУР2Е1 (7632Т>А) с развитием бронхиальной астмы, а С^ТР/ (313А>0) - с туберкулезом. Изучено влияние полиморфных вариантов генов системы метаболизма на развитие различных с клинических особенностей течения заболеваний. Впервые проведена сравнительная оценка относительного риска в зависимости от комбинаций генотипов исследуемых генов для развития бронхиальной астмы и туберкулеза. Установлена роль генов глутатионовых Б-трансфераз (Сг5Т77, СБТМ!, ОБТР!) и цитохромов Р450 {СУР2С19, СУР2Е1) в детерминации изменчивости количественных, патогенетически значимых для заболеваний признаков. Показана связь полиморфного варианта 313A>G гена GSTP1 с изменчивостью уровня г аланинаминотрансферазы у больных туберкулезом легких во время лечения антимикобактериальными препаратами.

Практическая значимость:

Полученные результаты исследования могут быть положены в основу разработки скрининговых программ по выявлению лиц с повышенным риском развития бронхиальной астмы и туберкулеза. Сведения о связи полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с изменчивостью показателей печеночной функции могут быть учтены при проведении профилактических мероприятий с целью предотвращения проявлений гепа-тотоксичности во время противотуберкулезной терапии. Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов. Полученная информация о полиморфизме генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей города Томска может быть использована при проведении генетико-эпидемиологических исследований широко распространенных заболеваний.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетическими маркерами подверженности к бронхиальной астме могут быть генотип Т/А (полиморфизм 7632Т>А) гена CYP2E1 и «нулевой» генотип делеционного полиморфизма гена GSTM1.

2. У жителей города Томска генотип G/G гена GSTP1 (полиморфизм

313A>G) снижает риск развития туберкулеза. i

3. Фактором генетической предрасположенности к бронхиальной астме является «нулевой» генотип гена GSTM1 как в сочетании с генотипом GSTT1+, так и в комбинации с гетерозиготным генотипом гена CYP2E1 (полиморфизм 7632Т>А).

4. «Нулевой» генотип гена GSTM1 и генотип *1/*1 гена CYP2C19 оказывают влияние на формирование клинических фенотипов бронхиальной астмы, определяющихся такими показателями как: уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке кррви и форсированная жизненная емкость легких. 1

5. Изменчивость признаков, характеризующих особенности клинического течения туберкулеза (уровень эритроцитов и аланинаминотрансферазы), определяется полиморфными вариантами генов СУР2С19 (68Ю>А) и 08ТР1 (313А>С) системы метаболизма ксенобиотиков.

Апробация работы:

Основные результаты исследования по теме диссертационной работы доложены и обсуждены на межлабораторных научных семинарах ГУ НИИ медицинской генетики ТЩ СО РАМН (Томск, 2002, 2003); VI, VII научных конференциях «Генетика человека и патология» (Томск, 2002, 2004); IV Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2003); I

V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Брагина, Елена Юрьевна

ВЫВОДЫ:

Исследованная выборка русских жителей города Томска по частотам аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов цитохромов Р450 -CYP2C19 (681G>A), CYP2E1 (7632Т>А; 1293G>C) и глутатионовых S-трансфераз - GSTT1 (делеция), GSTM1 (делеция), GSTP1 (313A>G) соответствует таковым для европеоидных популяций.

Риск развития бронхиальной абтмы увеличивают «нулевой» генотип гена GSTM1 и гетерозиготный генотип по полиморфизму 7632Т>А гена CYP2E1. Генотип G/G полиморфизма 313A>G гена GSTPJ снижает риск развития туберкулеза (C)R=0,43; 95%С1: 0,20-0,91; р=0,026). «Нулевой» генотип гена GSTTI (р=0,045) выступает в качестве фактора, определяющего легкое течение бронхиальной астмы. Для полиморфного варианта 313A>G гена GSTP1 установлена ассоциация с инфильтратив-ной формой туберкулеза (р=0,026); гомозиготный генотип *1/*1 полиморфизма 681G>A гена CYP2C19 преобладал у больных с распространенным процессом в легочной ткани (р=0,040).

Аллельные варианталхенов ферментов метаболизма ксенобиотиков асI социированы с «количественными фенотипами» болезней: для больных бронхиальной астмой отмечены связь полиморфизма 681G>A гена

CYP2C19 с изменчивостью уровня IgE (р=0,044), делеционного полимоi физма гена GSTM1 с изменчивостью форсированной жизненной емкости легких (р=0,021) у женщин; у мужчин, больных туберкулезом полиморфизм гена CYP2C19 связан с некоторыми гематологическими показателями - в частности, с уровнем эритроцитов (р=0,027). Протективное значение имеет комбинация генотипов GSTM1+ и GSTP1 G/G в развитии бронхиальной астмы ((Ж=0,10; 95% CI: 0,0-0,76; р=0,018) и туберкулеза (C)R=0,37; 95% CI: 0,14-0,98; р=0,045). Подверженность к астме увеличивают комбинации генотипов GSTT1+ и GSTM1

0/0 (OR=l,89; 95% CI: 1,13-3,19; p=0,015) и GSTM1 0/0 и CYP2E1 T/A г

OR=3,18; 95% CI: 1,31-7,87; p=0,008), генотипическая комбинация GSTM10/0 и CYP2E1 Т/А обеспечивает резистентность к туберкулезу (OR=0,15; 95% CI: 0,06-0,42; р=0,000).

У больных туберкулезом легких показано статистически значимое увеличение уровня показателей печеночной функции при применении ан-тимикобактериальных препаратов. Установлена связь полиморфизма 313A>G гена С5ТР7~сГйзменчивостБю уровня аланинаминотрансферазы (р=0,021).

Выявлены различия в структуре генетической подверженности к бронхиальной астме и туберкулезу; по генам ферментативной системы метаболизма ксенобиотиков: гены GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 связаны с бронхиальной астмой и значимыми для заболевания качественными и количественными признаками, a GSTP1 и CYP2C19 ассоциированы с туберкулезом и клиническими проявлениями инфекционной патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ г

Ферментативная система метаболизма ксенобиотиков является практически универсальным механизмом, поддерживающим внутренний баланс и способствующим сохранности здоровья организма человека. Существовавшая изначально для метаболизма эндогенных субстратов, система эволюционировала, адаптируясь к техногенному загрязнению окружающей среды. В её функционировании задействованы уникальные по своим свойствам ферменты: гемопротеид - цитохром Р450, низкомолекулярный трипептид - глутати-он и др. С помощью целых семейств этих ферментов с одинаковой каталитической активностью и различной субстратной специфичностью метаболизи-руются сотни самых разных по химическому составу соединений. Одним из с важнейших свойств системы метаболизма является индукция - активация транскрипции гена в присутствии субстрата. Тканеспецифичная экспрессия различных изоформ метаболизма определяет ее адаптацию к структурно-функциональной организации той или иной системы организма. Наибольшая экспрессия ферментов в печени обеспечивает наиболее активное участие этого органа в метаболизме ксенобиотиков. В совокупности все ферменты, участвующие в деградацйи~мояекул-1£сенобиотиков, функционируют как единый, четко скоординированный комплекс. Поэтому отклонение их функции неизменно приводит к вредным для организма человека последствиям. Это обстоятельство подтверждают многочисленные исследования о функционировании системы метаболизма при различных воздействиях окружающей среды и патологических состояниях [Lin et al., 1998; Иващенко и др., 2000; Ляхович и др., 2000, 2002; Delfîno et al., 2000; Вавилин и др., 2002; Rollinson et al., 2003; Бикмаева и др., 2004].

Согласно современным представлениям БА и ТБ относятся к группе дистропных болезней. Однако многочисленные проведенные исследования поиска генетической компоненты подверженности к этим заболеваниям показали ряд «общих» генов, белковые продукты которых задействованы на всех этапах патогенеза. С этой точки зрения целесообразным и перспективг ным представлялся сравнительный анализ полиморфных вариантов генов системы метаболизма ксенобиотиков, поскольку кодируемые ими ферменты задействованы в деградации эндогенных субстратов, а именно многочисленных медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов и т. д.), что легло в основу настоящего исследования.

Ряд работ показал связь генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с развитием БА и её клиническими, проявлениями в различных популяциях [Luszawaka-Kutrzela, 1999; Ляховш* и др., 2000, 2002; Fryer et al., 2000; Ива-щенко и др., 2001; Gawronska-Szklarz et al., 2001; Вавилин и др., 2002; Gilliand et al., 2002; Сафронова и др(., 2003; Brasch-Andersen et al., 2004; Tamer et al., 2004; Carroll, 2005]. Однако, учитывая значительные этнические различия в полиморфизме генов этой ¿истемы, существует противоречивая информация об их значимости для развития заболевания.

При оценке роли полиморфизма генов метаболизма ксенобиотиков для развития Б А у жителей г. Томска показана ассоциация полиморфизма генов ферментов как 1-й - CYP2E1, так и II фазы - GSTM1 с заболеванием.

Для носителей делеции гена GSTM1, приводящей к утрате активности соответствующего фермента^существует; возможность дисбаланса процессов I детоксикации экзогенных и эндогенных веществ, что повышает для них в два раза риск развития заболевания БА по сравнению с индивидами, имеющими функциональный генотип. Следует отметить, что подобные данные были по1 лучены во многих исследованиях, как для европеоидных, так и для монголоидных популяций [Вавилин и др.,< 2002; Ляхович и др., 2000; Zhang et al., 2004]. Можно предполагать, что эта ассоциация является важным следствием множественности биологических функций глутатионовых S-трансфераз и обусловлена их участием в метаболизме эндогенных медиаторов воспаления (простагландинов Н2, Е2, F2a, лейкотриена С4). Однако интересно, что в проявлении тяжести заболевания не отмечена значимость этого гена, а у пациентов с легкой степенью тяжести преобладал делеционный генотип гена GSTT1. Тяжесть Б А определяется многими факторами (пол, возраст начала, отягощенная наследственность, предшествующее лечение, сопутствующие аллергические заболевания), и в настоящее время нет четких представлений о формировании клинического полиморфизма заболевания [Огородова и др., 2002]. В данном случае, можно лишь предполагать, что при наличии отчетливо неблагоприятного генотипа, развитие патологического процесса может сдерживаться присутствием в геноме индивида генов, контролирующих выработку белковых структур, которые препятствуют развитию более тяжелой степени течения БА. i

В ходе исследования были получены данные о связи ТБ с другими генами системы метаболизма. Так, в отношении инфекционного заболевания ^показана протективная роль полиморфиза 313A>G гена GSTP1 фермента И-й фазы метаболизма. Эта ассоциация объясняется с позиции высокой экспрессии глутатионовой S-трансферазы 7il в легких, защищающих таким образом человека на пути воздействия на организм токсичных агентов окружающей среды (например, химических соединений, содержащихся в табачном дыме и выхлопных газах), которые можно отнести к факторам, провоцирующим развитие ТБ.

Анализ полиморфизлшисследуемых генов в формировании и степени i выраженности клинических проявлений ТБ показал, что последствия возможной активации CYP2C19 нарушают оксидантное равновесие при уже развившемся заболевании, а развитие окислительного стресса способствует усилению процессов деструкции в легочной ткани.

Несомненно, единственной причиной развития ТБ является инфицирование организма М. tuberculosis. Однако дальнейшая судьба возбудителя болезни зависит от многих факторов, которые в совокупности определяют полиморфизм клинических форм заболевания. Так, показаны различия между 104 1 группами больных с ТБ внутригруДных лимфоузлов и инфильтративным ТБ для полиморфизма 313А>С гена С8ТР1, играющего роль в подверженности к заболеванию.

В исследованиях дизайна «случай-контроль» особую важность приобретает использование для анализа ¿ссоциаций генетических факторов с заболеванием семейного материала, позволяющего проследить наследование аллелей, связанных с болезнью. В ходе данного исследования показано предпочтительное наследование аллеля 3130 гена 08ТР1 больными БА потомками от гетерозиготных родителей.

Важная информация о взаимодействии ферментов системы метаболизма двух фаз для: оценкишсвклада в подверженность к заболеваниям была I получена при анализе носителей определенных сочетаний генотипов. Отмечена комбинация генотипов генов ферментов II фазы метаболизма 08ТМ1 и бЗТР/, оказывающая протективную роль как в отношении развития БА, так и ТБ. В большинстве случаев протективная роль комбинаций генотипов в отношении Б А показана при сочетании аллелей генов, которые обеспечивают полноценное функционирование соответствующих ферментов системы метаболизма обеих фаз. Выявлена комбинация генотипов полиморфных вариантов генов 08ТМ1 и СУР2Е1, предрасполагающая к развитию Б А, но оказывающая протективную роль в отношении ТБ. Среди всех проанализированных комбинаций полиморфных вариантов генов не показано ни одного сочетания, имеющего патогенетическую значимость в развитии ТБ. Полученные данные свидетельствуют, что эффекты комбинаций определенных генотипов генов ФМК различны в развитии БА и ТБ.

Следующим этапом исследования было изучение связи исследуемых полиморфных вариантов генов с количественными лабораторными показателями, характеризующими особенности течения различных по этиологии и патогенезу заболеваний. Учитывая варьирование количественных признаков в зависимости от пола, оценка вклада полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков быца проведена отдельно для мужчин и женщин и показала участие генов ферментов как 1-й так и И-й фаз метаболизма. Так отмечена связь гена СУР2С19 с изменчивостью ^Е у женщин и СБТМ! -с показателем форсированной жизненной емкости легких, которые относятся к важным количественным характеристикам проявлений Б А. Оценка гематологических показателей крови у мужчин, больных ТБ выявила связь полиморфизма гена СУР2С19 с изменчивостью уровня эритроцитов в периферической крови. Неодинаковый характер ассоциаций генов ферментов метаболизма с количественными признаками у мужчин и женщин позволяет предположить, что та часть структуры наследственной компоненты предрасположенности к заболеваниям, которая связана с полиморфизмом этих генов, неодинакова у представителей-разного пола, что выражается в дифференциальI ной частоте многих болезней у мужнин и женщин в одной популяции.

Особую ценность для практического здравоохранения приобретают результаты настоящего исследования в свете участия генов ферментов метабоI лизма ксенобиотиков в формировании гепатотоксичных реакций на противотуберкулезную терапию. Выявленная ассоциация повышения активности аланинаминотрансферазы после лечения антимикобактериальными препаратами с полиморфным вариантом гена 08ТР1 в дальнейшем может использоваться для разработки комплекса профилактических мер по предотвращению побочных реакций от химиотерапии ТБ.

В целом, полученные результаты свидетельствуют, что наличие определенных генотипов иихкомбинаций генов ферментов метаболизма ксеноI биотиков может оказывать существенное влияние на предрасположенность и формирование клинического фенотипа БА и ТБ. Сравнительный анализ участия генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитии БА и ТБ позволил раскрыть некоторые генетические аспекты этих дистропных заболеваний. В ходе исследования подана дифференциация генов, задействованных в формировании клинического фенотипа заболеваний: гены ОБТМ1 и

СУР2Е1 связаны с БА и ее клиническими проявлениями, а (75ТР7 - с развитием ТБ. Из исследуемыхГполиморфных вариантов генов ферментативной системы биотрансформации отмечен «общий» ген - СУР2С19, ассоциированный с изменчивостью признаков, характеризующих некоторые особенности течения этих двух заболеваний,- Одним из предполагаемых функциональных механизмов, лежащих в основе полученных ассоциаций, может быть участие белковых продуктов соответствующих генов в метаболизме эндогенных ксенобиотиков, в том числе многочисленных медиаторов воспалительных реакций. Актуальность продолжения исследований сравнительного характера клинически различных групп заболеваний не вызывает сомнения, поскольку полученные результаты позволяют не только приблизиться к пониманию молекулярно-генетических основ подверженности к ним, но и в дальнейшем открывают-нерспективы профилактики их развития. г