Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль генетических факторов в развитии нейроэндокринного синдрома с нарушением репродуктивной функции у женщин

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Роль генетических факторов в развитии нейроэндокринного синдрома с нарушением репродуктивной функции у женщин"

российская академия медицинских наук

медико-генетический научный центр

На правах рукописи

ХРЕННИКОВА ольга валентиновна

УДК 618.17-06: / 616.8 - 616.43 /.45/ - Ü08.O

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ факторов в развитии НЕЙРОЭНДОКРИННОГО СИНДРОМА С НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН

03.00.15 - "Генетика"

14.00.01 - "Акушерство и гинекология"

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1996

Работа выполнена на кафедре генетики Российского государственного медицинского университета.

Научный руковод итель:

академик РАМН, профессор ВЛ.Иванов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Кокояинз доктор медицинских наук А.НЛетрин -

Ведущее учреждение:

Российская медицинская академия последипломного образовали

Зашита состоится __ часов

на заседании Диссертационного совета Д.00 LI 6.01 при М1ИЦ РАМН по адресу: г.Москва, Н5478,ул.Москворечье, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГНЦ РАМН по адресу: г. Москва, 1J 5478, ул. Москворечье, д. I.

Автореферат разослан " ^¿^JL^ß/htA—4096 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Д.6.Н., профессор Л.Ф.Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Женщины, страдаквдие лейро-эндокринным синдромом (ПЭС), включающим в себя ожирение, ановуляторную гипофункцию яичников, гирсутизм и диэнцефаль-ные нарушения, составляют треть среди обращающихся к гинекологам по поводу бесплодия или нарушений менструальной функции / Сметник, 1995/, а лечение этой патологии по сравнению с другими формами эндокринного бесплодия наименее эффективно в связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза заболевания.

Предположение о роли наследственности в развитии НЭС основывается на данных о семенном накоплены отдельных клинических признаков, входящих в состав симптомокомплскса НЭС (ожирения, гирсутизма, поликистозных яичников) /Strimkard. ¡991, Siegel, 1993, Sahnas 1994, Legro, 1995/.

В то же время в литературе отсутствуют данные о случаях семейного накопления синдрома в целом, а также работы, посвященные генетико-энидемислогическому исследованию НЭС, на основании которых можно корректно интерпретировать информацию, полученную из клинико-гспеалогического материала, делать предположения о механизмах наследственной детерминации НЭС, оценивать риск повторного заболевания НЭС среди родственников пораженных.

Невыясненными остаются и причинно-следственные связи в развитии разнообразных клинических симптомов ПЭС. Поскольку в настоящее время считается установленным факт наличия взаимосвязи между гиперинсулинемией и гиперандрогенией / Barbieri, 1988, 1994 /, а повышенный уровень мужских половых гормонов

. является одним из осноипы" критериев для лабораторного подтверждения НЭС, актуальным является изучение роли нарушений углеводного обмена а патогенезе НЭС.

Установление общих патогенетических звеньев в развитии симитдмокомгшекса НЭС позволило бы разработать новые методы профилактики и патогенетического лечения НЭС, а также проводить более эффективную пресимптоматичеекую диагностику заболевания.

Исходя из этого нами были определены цель и основные задачи настоящего исследования.

((ель.и задачи. Целью работы является оценка роли генетических факторов в развитии НЭС в целом, а также определение общих патогенетических механизмов, лежащих в основе симпто-мокомплскса заболевания. В соответствии с целью были определены ключевые задачи исследования:

1. Получить оценку популяционной частоты НЭС па основе изучения его распространенности и заболеваемости.

2. Изучить характер накопления НЭС в семьях.

3. Оценить роль генетических факторов в развитии НЭС на основании оценки семейных частот и корреляций по заболеваемости между проба идами и их родственниками.

4. Изучить характер наследования НЭС.

5. Изучить роль нарушений углеводного метаболизма в раз. витии НЭС.

Для решения поставленных задач был составлен регистр впервые выявленных нами на основании клинического и лабораторных методой исследования случаев НЭС из числа женщин, обращавшихся в базовую районную жснскую консультацию

№ 9 г.Москвы по поводу нарушения репродуктивной функции с ! 990 по 1994 г.г. Всего был зарегистрирован 71 случай НЭС. В ходе клинико-генеалогического анализа была также собрана информация о 613 родственницах больных, диагнозы которым (при подозрении на НЭС со слов пробандов) устанавливались после личного объективного исследования.

Распределение больных по возрасту к моменту исследования позволило определить характер распространенности и заболеваемости НЭС в разных возрастных хруппах и рассчитать популяци-' онную частоту заболевания на основе данных городского статистического управления о половозрастной структуре населения обследуемого района.

Генетический анализ НЭС проведен с помощью генетико-математических методов с учетом эпидемиологических данных .

Для выявления нарушения углеводного обмена в семьях больных НЭС использовался тест толерантности к глюкозе (ТТГ).

Научная, ношпи-л. Научная новизна диссертационной работы состоит в том, что на основе генегико-эиидемкологичсского исследования впервые рассмотрены вопросы генетической детерминации НЭС в целом, что позволило получить количественную оценку роли наследственных факторов в этиологии заболевания. Впервые установлена связь между показателями нарушения углеводного обмена и клиническими симптомами НЗС и синдромом в целом.

Теоретическая и практическая шачимосп» работы. Получена

оценка минимального популяционного риска НЭС для г. Москвы. Доказана роль генетических факторов в этиологии заболевания с указанием в пользу существования "главного гена", ответственного за развитие НЭС. Определена патогенетическая значимость на-

pynic.iiг.; ТТГ в формировании симптомокомплекса НЭС, что позволяет использовать эти показатели при проведении прехимпто-матической диагностики НЭС.

, Положч-ния, выносимые на защиту:

1. Понуляиионный риск развития НЭС у женщин в г. Москве независимо от семейного анамнеза составил не менее 0,6088%.

2. Показано достоверное влияние аддитивных генетических

л

факторов на семейное накопление НЭС = 0,655 ± 0,148), что указывает на роль именно генетических факторов в этиологии данного синдрома. '

3. Получены убедительные указания в пользу существования "главного" гена, ответственного за развитие НЭС, при этом определенно может быть отвергнута гипотеза доминантного тида наследования с полной пснетрантпостью.

4. Установлена связь нарушений углеводного обмена с формированием симптомокомплекса НЭС.

Апробации работы. Результаты работы докладывались на Первом Российском съезде медицинских генетиков (Москва, 1994), семинаре кафедры генетики Российского государственного медицинского университета (Москва, 1996), семинаре НИИ клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН (Москва, 1996).

Публикации. Опубликовано работ 5, из них 4 по теме диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов и библиографиче-

ского указателя. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 4 рисунка. Список литературы включает 179 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Источником сбора данных доя проведения генетического анализа НЭС были женщины, обращавшиеся в базовую женскую консультацию N9 Юго-западного округа г.Москвы с 1990 по 1994 гг.

При постановке диагноза НЭС учитывались анамнестические данные о резкой прибавке в^са в течение нескольких месяцев на 7 - 30 кг, жалобы на нарушение регулярного менструального цикла, повышенное оволосение, диэнцефальные жалобы (головная боль, головокружение, тошнота, нарушение сна, слабость, повышенная потливость).

Для определения типа жироотложения строили морфограммы по шкале Decourt - Doumic (Decourl, 1950) , степень ожирения оценивали по индексу Bray (Bjorntorp, 1984), а степень выраженности гипертрихоза - по шкале Ферримана-Г'оллвея (Ferriman, 1961).

В целях подтверждения патологии диэнцефальной области мозга проводилась электроэнцефалография (ЭЭГ), а для исключения опухолевых образований - рентгенография черепа.

Поликистозную дегенерацию яичников определяли путем ультразвукового сканирования на аппарате Combizon-320 (Kretz, Австрия).

Нарушение овуляторного механизма оценивали по тестам измерения базальной температуры и определению карио-пикнотического индекса.

Для лабораторного подтверждения диагноза НЭС использовали гормональные исследования (ЛГ, ФСГ, ПРЛ, тестостерон, кортизол, инсулин, 17-КС ) с помощью стандартных коммерческих наборов реактивов.

Определение популяционной частоты НЭС проводили с учетом повозрастной заболеваемости НЗС /Сергеев, 1991,1993/.

Генетико-эпидемиологические методы включали в себя:

1. Оценку повторного риска заболевания (составление регистра больных, составление родословных, семейно-эпидемио-логические исследования с учетом повозрастной заболеваемости.

2. Генстико-коррг ляциоклын анализ (расчет коэффициентов фенотипической коррекции между родственниками по подверженности НЭС на основании рассчитанных оценок популяцион-ного и семейных дисков развития синдрома).

.„ 3- Сегрегационный анализ НЭС ( тестирование соответствия наблюдаемых частот НЭС среди сибсов пробандов при наличии и отсутствии заболевания у матерей с теоретически ожидаемыми значениями, вычисленными для случая ограничения полом).

Для выявления нарушений углеводного обмена использовали стандартный глюкозо-толерантный тест (ТТГ). Количественную оценку показателей сахарных кривых проводили согласно рекомендациям ВОЗ.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью 1 -критерия Стьюдента. Связь между альтернативными признаками измеряли с помощью коэффициента корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе проведенной работы был зарегистрирован 71 случай НЭС у женщин в возрасте от 18 до 56 лет.. Генеалогические данные

удалось собрать у б? из 71 женщины с впервые выявленным НЭС. В ходе сбора генеалогических данных были получены сведения о 613 родственницах пробандов.

В процессе сбора семейного материала мы обратили внимание на, по-видимому, непропорциональную представленность семей, попавших в выборку для генетического анализа по этническому признаку. Доля этнических русских была ниже (55.7% ) чем следовало ожидать исходя из национальной структуры населения г.Москвы.

Таким образом в окончательную выборку для семейно- эпидемиологического исследования вошло 370 женщин .

Для данной выборки живых к моменту обследования было 353 женщины (95.4%), из них - у 34 (9.6%) не удалось лично подтвердить информацию о состоянии здоровья. Общее число потерь (умершие и отсутствие данных) для родственников пробандов в этих семьях составило 13.8%.

В начале необходимо было провести эпидемиологическое исследование НЭС с целью выяснения риска развития синдрома в общей популяции.

Так как НЭС является заболеванием с варьирующим возрастом начала, при оценке популяционной частоты НЭС мы использовали подход, предложенный А.С.Сергеевым в основе которого лежит расчет повозрастных оценок риска, как вероятностей заболевания в данном возрасте с последующим вычислением на их основе результирующей оценки риска - "накопленной заболеваемости" или популяционного кумулятивного риска.

Больные были распределены по возрастным интервалам, в соответствии с данными о половозрастной структуре населения анализируемого района, полученными нами из регионального от-

деления городского статистического управления по переписи населения 1991 г.

В результате были рассчитаны вероятности заболеть НЭС в определенном возрасте ( повозрастная заболеваемость НЭС). Эти данные приведены на рис. 1.

0,25-1

2 о до- : 1

о

£ . £

Й 0,15- - N

и :?

о

ВОЗРАСТНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ (ГОДЫ)

Рис.1 Повозрасп ая заболеваемость нейроэндокринным синдромом

Как видно из рисунка пик заболеваемости приходится на возрастной интервал 20-24 года. Это вероятно связано с тем, что в этот возрастной период может происходить декомпенсация отдельных звеньев гипоталамо-гипофизарной системы под действием

все возрастающих г.сихо-эмоциональных нагрузок, связанных с началом половой жизни, созданием собственной семьи, а также активной социальной жизнью женщины.

Повозрастные вероятности развития НЭС использовались для расчета:

1) популяционного кумулятивного риска НЭС ((<>), который по нашим данным составил.: <2 = 0.061 ± 0.0009

2)повозрастных "весовых коэффициентов", необходимых для последующего семейно-эпидемио.тогическсго анализа НЭС(рис. 2)

РИС 2. Повозрастные " весовые коэффициенты

Метод семейно-эпидемиологичгского изучения синдрома мы использовали для сопоставления оценок риска развития НЭС среди родственников больных с риском возникновения заболевания в изученной популяции.

В результате были рассчитаны вероятности родственников заболеть в течение жизни с учетом возрастных "весовых коэффи-

18 20-24 50-34 40-44 50-54 ВОЗРАСТНЫЕ ИНТКРВЛЛЫ (ГОДЫ)

циентов" , полученных в ходе эпидемиологического исследования НЭС, то есть получены оценки повторного риска развития заболевания в семьях при наличии хотя бы одного больного. Эти данные приведены в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1. Оценки повторного риска развития НЭС для родственников пробандов (в %).

Категория родственников Повторный риск развития НЭС

Матери 19.44 ± 8.72

Дочери 18.52 ± 16.71

Сестры 1 * 24.09 ± 9.39

Сестоы 2* 20.51 ± 9.14

Тети 14.12 ± 9.25

Двоюродные сестры 13.36 ± 6.23

Примечание: 1* - первичные сибства;

2* - вторичные сибства.

Анализ семейных оценок повторного риска развития НЭС ггоззолил нам заключить, что величины повторного риска развития НЭС в семьях пробандов значительно превышают популяци-онный риск развития НЭС, что свидетельствует о значительном семейном накоплении патологического признака и указывает на большую роль наследспвенной предрасположенности в развитии заболевания.

Для установления характера наследования НЭС в семьях пораженных женщин был проведен генетико-корргляционный и сегрегационный анализ заболевания. .

В связи с тем, что НЭС является достаточно распространенным заболеванием, в качестве наиболее вероятной мы рассматри-

вали сначала мультк факториальную модель наследования НЭС с аддитивным действием генов.

На основании данных о популяционном и семейных рисках развития НЭС мы рассчитали коэффициент корреляции между родственниками по подверженности НЭС. Эти данные приведены в табл.2.

ТАБЛИЦА 2 . Коэффициенты корреляции по подверженности НЭС между родственниками пробандов.

Пара родственников Коэффициент корреляции Станд. ошибка

- г Б

пробанд - сестра 0.702 0.105

пробанд - мать 0.647 0.117

пробанд - дочь 0.634 0.230

пробанд - тетя 0.567 0.162

пробанд - двоюр.сестра 0.553 0.120

Поскольку оценки корреляций пробапд-мать и пробанд-дочь являются оценками корреляциями между родственниками одного и того же типа, мы провели сравнение этих коэффициентов.

Расчеты показали,что различим в коэффициентах корреляции пробанд- мать (0.647) и пробанд - дочь (0.634) недостоверны (х=0.051, р > 0.05), поэтому была получена средняя взвешенная оценка этих коэффициентов. Т.о. усредненный коэффициент корреляции родитель-потомок {Гро) составил: Гра = 0.644 ± 0.104

В связи с тем, что коэффициент корреляции по подверженности к НЭС для пар сестра - сестра превышал коэффициент для пар мать - дочь, можно было думать о значительном вкладе доминантной компоненты в общей фенотипической дисперсии признака.

В то же время семейное накопление признака может быть связано с наличием общесемейных срсдовых факторов.

Мы предположили, что источником семейного сходства, измеряемого коэффициентами корреляции, являются все три компоненты фенотипической дисперсии признака - аддитивная (УА/УР), доминантная (УО/УР) и общесемейная средовая (VС/УР). Если доминантный вклад имеет место .тогда, учетверенная разница между коэффициентом корреляции и у„0 является оценкой доминантного вклада в фенотипическую дисперсию признака:

' 05УА-т025УО+УС 0.5УА~УС) Ю

УР

гр° у ур ур

Расчеты показывают,'что этот вклад равен УБЛФ = 0.232 ± 0.591. Высокая стандартная ошибка оценки этого вклада не по--зволяет говорить о статистической значимости результата.

В предположении,что доминантный вклад (УО/УР) равен нулю, а общесемейная средовая компонента одинакова в парах сибс-сибс и родитель-потомок, следует ожидать равенства коэффициентов корреляции ».д. и }-р0 = -г-р0). Проверка достоверности различий между этими коэффициентами показала, что эти две оценки статистически не отличаются друг от(друга.

Таким образом, полагая, что оба коэффициента корреляции дают одинаковую информацию о вкладе внутрисемейных средо-вых факторов в семейное сходство, мы попытались оценить этот вклад. Эха величина и ее стандартная ошибка составили г£с-

0.345+ 0.148.

Мы решили использовать данную оценку для расчета оценки наследуемости /2 . чтобы получить некоторое представление о

вкладе аддитивных генетических факторов в подверженность НЭС.

Поскольку наша гипотеза предполагает,что вся изменчивость подверженности НЭС обусловлена только аддитивной генетической компонентой и общесемейной средовой, т.е [¡~ + Цс = 1 , то Ji — 1— . Таким образом оценка наследуемости (/j2 ) составила 0.655 ± 0.14S.

Безусловно, для уточнения этой оценки желательно дальнейшее накопление как популяционного, так и семейного материала. Полученная же нами оценка наследуемости является ориентировочной для того,чтобы составить представление о влиянии генетических факторов в детерминацию подверженности к НЭС.

Таким образом, многократное превышение повторного риска НЭС в семьях по сравнению с популяционным риском позволяет заключить о существенном влиянии генетических факторов в этнолопш ПЭС. Для изучения характера наследования НЭС мы использовали сегрегационный анализ.

Поскольку ПЭС является заболеванием, ограниченным полом, мы тестировали соответствие наблюдаемых частот НЭС среди сестер пробандов теоретически ожидаемым значениям в двух типах ядерных семей, где мать больна и здорова.

Теоретические ожидания сегрегационных частот в 2-х группах семей (с наличием или отсутствием заболевания у матери) были получены на основании соответствующих оценок генных частот (р и q ) в предположении равновесия Харди-Вапнберга (табл.3) . В расчетах мы использовали значение популяционного кумулятивного риска развития НЭС , рассчитанного в ходе проведенного эпидемиологического исследования НЭС. Частота

аллеля КЭС в случае аутосомно-доминзнтного типа наследования (р) оказалась равной: р = 0.0031 ± 0.000451, а в случае аутосомно-рецессивного наследования (я) - равной: я = 0.0781 ± 0.00576.

ТАБЛИЦА 3. Теоретические ожидания повторного риска развития НЗС, условные по фенотипу матери и при наличии хотя бы одного больного ребенка (ограниченное полом наследование)

| Ъа наследования

Фекоткз матери частота гена: д = 1 -р Рецессивный частота гена: Р= 1-л® ' ? = 1 ~Р

Мать Со.тьва 4р?+(1+$)(1+р)2 4(1+рд) 1 +С[ ~2~

Мзть здорова 1 1+д 1+д 4

Статус мат;ри не юаестец 4(1-г<?)-г?2(з+<?) 4(1+д) П+ч}2 2

При расчете эмпирических сегрегационных частот НЭС мы | учитывали способ регистрации семей (поодиночная регистрация в первичных сибствах, исчерпывающая регистрация - во вторичных сибствах), а также возраст непораженных сестер пробанда, так как исходя из данных, проведенного нами эпидемиологического

исследования, вероятность для женщины заболеть НЭС зависит от возраста. Эти данные приведены в табл. 4.

Сравнение рассчитанных значений эмпирических сегрегационных частот БР в первичных и вторичных сибствах с теоретически ожидаемыми значениями ЭР в ядерных семьях, где мать поражена не позволяет отвергнуть ни доминантную, ни рецессивную гипотезу наследования НЭС.

ТАБЛИЦА 4. Теоретически ожидаемые значения сегрегационной частоты признака для аутосомного диаллельного локуса в зависимости от фенотипа матери и при наличии хотя бы одного больного сибса.

Фенотип матери Тип наследования

доминантный рецессивный

Мать больна 0.504 0.539

Мать здорова

статус матери не известен

0.501_ 0.503

0.270_ 0.291

В ядерных семьях, где мать здорова не может быть отвергнута гипотеза аутосомно-рецесснвного типа наследования, в то время как гипотеза аутосомно-доминантного наследования НЭС должна быть отвергнута в связи с тел:, что частота случаев НЭС среди сестер оказалась достоверно ниже, чем ожидалось исходя из гипотезы об аутосомно-доминантном ограниченным полом типе наследования НЭС.

Таким образом, полученные нами эмпирические оценки сегрегационных частот определенно не соответствуют гипотезе доминантного наследования с полной пенетраитностыо и лучше согласуются с гипотезой рецессивного типа наследования НЭС.

Чтобы окончательно отвергнуть доминантную гипотезу наследования мы решили проверить также гипотезу наследования, учитывающую возможность фенотипического проявления признака у части гетерозигот, при этом мы получили оценки параметров модели доминантного наследования с неполной пенетрантностью гетерозигот, которые фактически указывают на рецессивный характер наследования заболевания, поскольку значение пенетрант-ности статистически достоверно не отличалось от О (П = 0.015).

Таким образом, полученные нами данные сегрегационного анализа можно считать достаточно обоснованным указанием в пользу существования "главного" гена, ответственного за развитие заболевания.

Исходя из концепции о существовании "главного" гена, должен существовать единый патогенетический механизм развития НЭС.

Нами было проведено изучение роли нарушений углеводного обмена в патогенезе НЭС в связи с имеющимися указаниями на возможную связь между гиперинсулинемией и гиперандроге-нией, являющейся одним из критериев лабораторной диагностики НЭС.

'На тест толерантности к углеводам были обследованы 71 женщина с впервые выявленным НЭС.

Анализ средних показателей сахара в крови в контрольной группе и у больных с НЭС (табл.5) указывает на достоверное (Р<0.005) повышение концентрации глюкозы у больных после сахарной.нагрузки через 60 и 120 мин.

Нарушение ТТГ было выявлено у 62 (87.3%) из 71 обследованных больных НЭС, при этом у всех обследованных больных НЭС содержание сахара в крови натощак, было в пределах нормы.

Поданным литературы / Мазовецкий, 1987/ популяционная частота нарушений ТТГ в России составляет в среднем 0.09. Таким образом,частота нарушений ТТГ среди больных НЭС с высокой степенью достоверности( t=23.05) превышает популяцион-нуго, что указывает на значительное накопление нарушений ТТГ среди больных НЭС.

ТАБЛИЦА 5. Стандартный хлгскозо-толерантный тест в контрольной группе (здоровые доноры) и у больных НЭС.

Концентрация . покозы в крови (ммоль/л)

Периоды наблюдения (мин) Здоровые доноры (п=28) М± S Больные НЭС (п= 71 ) M±S л

Натощак 4.45 + 0.31 5.31 +0.35 1.84

60 мин. . 7.12 + 0.21 9.82 +0.29 7.54

120 мни. 5.S8 - 0.ï S 7.95 +0.2! 7.48

Коэффициент ассоциации мс.кцу ПЭС и нарушением ТГГ, составил г = 0.796, что также свидетельствует о наличии тесной связи между НЭС и нарушением толерантности к г люкозе.

Средние значения уровня инсулина ь сыворотке крови больных НЭС составили 12.02 ± 6.69 мкед/мл, что статистически достоверно не отличалось от контрольных значений.

Гиперинсугшнемия (ГИ) была выявлена у 6 из 71 больной НЭС (8.5 %).

Коэффициент ассоциации ГИ с НЭС по нашим данным составил г =0.207. Эта величина свидетельствует о статистически значимой связи между НЭС и ГИ.

Таким образом, на основании полученных данных можно заключить, что нарушения ТТГ являются достаточно распространенным метаболическим маркером НЭС.

Для оценки роли нарушений углеводного метаболизма в патогенезе НЭС было интересно проследить динамику изменения углеводного обмена на основе имеющегося семейного материала по данному заболеванию.

Частота нарушений ТТГ среди сестер пробандов (0.33) также как и больных НЭС была значительно выше, чем в популяции.

Для оценки связи между нарушениями ТТГ и заболеваемостью НЭС был рассчитан показатель связи Пирсона , величина которого составила г = 0.503, что указывало на статистически достоверную тесную связь между заболеванием НЭС и нарушением толерантности к углеводам.

Частота ГИ среди сестер больных составила 16%.

Среди сестер пробандов с отсутствием НЭС была прослежена также зависимость между отдельными симптомами НЭС, показателями ТТГ и уровнем сывороточного инсулина .

Рассчитанные на основании этих данных коэффициенты ассоциации представлены в таблице 6.

ТАБЛИЦА 6 Коэффициенты ассоциации между различными клиническими симптомами НЭС, параметрами углеводной толерантности и уровнем сывороточного инсулина в группе сестер больных

НЭС.

Тип ассоциации Коэффициент Стат. значи-

ассоциации мость

Ожирение - нарушение ТТГ 0.78 р<0.001

Дисфункция яичников -нарушение ТТГ 0.62 р<0.00!

Гирсутизм - нзрушеие ТТГ 0.49 р <0.005

Ожирение - ГИ 0.6 р<0.001

Дисфункция яичников - ГИ . 0.64 р<0.001

Гирсутизм - ГИ 0,41 Р<0,01

Как видно из таблицы , достоверные ассоциации были выявлены между всеми симптомами НЭС, нарушениями ТТГ и ГИ.

Таким образом, анализ полученных результатов свидетельствует о наличии тесной связи, как между синдромом в целом, так и между отдельными клиническими симптомами НЭС и нарушениями углеводного сбмена.Для подтверждения предположения о патогенетической значимости нарушений углеводного метаболизма была также обследована группа матерей больных НЭС .

Нарушения ТТГ были выявлены у 42.86 % матерей пробаи-дов, что также значительно выше, чем в среднем по популяции .

Коэффициент ассоциации между НЭС и нарушениями ТТГ у матерей больных г = 0.44 свидетельствовал о тесной связи между этими параметрами. Частота ГИ составила - 0.14.

ТАБЛИЦА 7 Коэффициенты ассоциации между различными клиническими симптомами НЭС, параметрами углеводной толерантности и уровнем сывороточного инсулина в группе матерей больных НЭС.

Тип ассоциации ! Коэффициент 1 ассоциации Стат. значимость

Ожирение - нарушепне ТТГ ! 0.56 р<0.05

Дисфункция яичников -нарушение ТТГ 0.55 р<0.5

Гирсутизм - нарушеие ТТГ 0.37 р>0.05

Ожирение - ГИ 0.55 р<0.05

Дисфункция яичников - ГИ 0.79 р ^0.005

Анализ коэффициентов ассоциации между отдельными клиническими симптомами НЭС и нарушениями углеводного обмена (табл.7) также свидетельствовал о тесной связи между ожирением, дисфункцией яичников с нарушениями ТТГ и ГИ, хотя связь гирсу-

тизма с нарушениями углеводного обмена в данной группе была недостоверной.

Таким образом, исходя из данных о частоте нарушений углеводной толерантности у женщин с НЭС и отдельными клиническими симптомами НЭС можно сделать следующие выводы:

1) нарушения углеводного обмена, по-видимому, являются патогенетически значимыми в развитии как отдельных клинических признаков заболевания, так и всего симптомокомплекса НЭС по крайней мере у части женщин с НЭС;

2) среди ассоциаций нарушений углеводного обмена с симптомами НЭС наибольшие значения были для признаков дисфункция яичников и ожирение, связь нарушение метаболизма углеводов - гирсутазм была менее выражена.

Исходя из полученных данных о распространенности в семьях больных НЭС нарушений углеводной толерантности, было также интересно .оценить частоту встречаемости манифестного сахарного диабета, поскольку во многих случаях анализ сахарных кривых у обследованных женщин свидетельствовал о состояниях преддиабета. '

Среди матерей Сольных частота встречаемости диабета составила 16%. Эта величина сравнима с популяционным риском сахарного диабета для женщин в Москве, составляющим 11.93% / Сергеев, 1986 /. В то же время распространенность сахарного диабета среди бабушек пробандов по линии матери (п=31) составила I 33%, что достоверно выше чем в популяции. Во всех случаях диабет был инсулинонезависимым.

Поскольку на основании проведенного нами генетического анализа НЭС можно предположить эффект главного гена в этиологии НЭС, а данные о выявленных у больных и их родственниц

нарушениях углех.одчого оомена свидетельствуют о тесной связи этих показателей как с отдельными признаками НЭС, так и с синдромом в целом, т.е. можно предположить,что именно нарушения метаболизма углеводов играют важную роль в патогенезе НЭС, нами была также предпринята попытка оценить состояние углеводного обмена у отцов больных НЭС в семьях, где у матерей больных не были выявлены ни клинические симптомы НЭС, ни нарушения углеводной толерантности, а также у братьев пораженных.

Было обследовано 22 семьи, где у матерей пробандов не были выявлены все клинические признаки заболевания. Анализ параметров углеводного обмена у отцов больных выявил у 8 из них патологические сахарные кривые. Выявленная частота нарушений ТТГ (36.4%) среди отцов пробандов статистически достоверно превышает частоту встречаемости нарушений ТТГ в популяции. У двух отцов пробандов в анг.мпезе был инсулинонезавпси-мый сахарный диабет.

Нами были также обследованы 11 братьев пробандов в возрасте от 18 до 58 лет, при этом нарушения ТТГ были выявлены 4 из них (36.4%), что также значительно выше,чем в среднем по популяции .

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительном семейном накоплении нарушений ТТГ среди родственников больных НЭС, как среди матерей и сносов пораженных,так и у отцов больных в семьях, где у матерей больных не были выявлены клинические признаки заболевания, а также у братьев пробандов.

Так как из данных литературы известно,что около 2-3% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе ежегодно заболевают

ИНСД , а по нашим данным очевидна тенденция к семейной агрегации диабета среди родственников больных НЭС, при этом частота ИНСД среди родственников старшего возраста (бабушки пробандов по линии матери) значительно превышает популяционную частоту ИНСД, можно предположить существование общих этиопатогенетических факторов в развитии НЭС с одной стороны и ИНСД - с другой.

В настоящее время в качестве наиболее вероятных механизмов патогенеза ИНСД рассматривают:

1) дефект самой молекулы инсулина, в результате чего нарушается связывание инсулина с рецепторами в клетках-мишенях;

2) патологию инсулиновых рецепторов, в связи с чем снижается сродство рецептора к молекуле инсулина;

3) пострецепторный дефект, приводящий к нарушению кле-

»

точной реакции в ответ на присоединение гормона.

В результате дефекта инсулипорецепторной системы развивается инсулинорезистентность, приводящая в начале к компенсаторной ГИ а затем, когда резервные возможности организма исчерпываются - к выраженным нарушения метаболизма углеводов, иитоге - к сахарному диабету.

Исходя из гипотезы о связи НЭС и ИНСД, можно предположить, что именно нарушения инсуяинорецепторной системы играют важную роль в развитии НЭС. Тогда основные звенья патогенеза характерного для НЭС симптомокомплекса можно представить в виде следующей предположительной схемы (рис. 3). Возникающая вследствие дефекта инсулинорецепторной системы инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии. Хроническая гиперинсулинемия нарушает метаболизм стероидов в яичниках, стимулируя синтез андрогенов.

Гнперандрогеппя подавляет рост фолликула и овуляцию,что снижает синтез эстрогенов и прогестерона в яичниках. Гипофункция яичников в свою очередь по механизму обратной связи повышает синтез гонадотропинов в гипофизе - ОСГ, Л Г, а у части больных и пролактина. Вследствие ановуляции возникает характерное для больных НЭС увеличение соотношсж.я ЛГ/ФСГ.

гмпотяя.зиус

днс-илация

«СННЖСННЕ СШГСЗЙ эстрогенов

u riparccii^oHii» -"Ч^

ИЙДПОЧЕЧНЫКИ

ГИПЕРКНДРСГЕ.ЧК«

ТЯВйЛИЗМД УГЛЕЯ0Я09

Я5фй!П ихсулинорсцег.торяой елгтемы

Рис. 3 Предположительная схема основных звеньев патогенеза нейроэндо сринного синдрома.

По принципу обратной св.-:зи в патологический процесс вовлекается и гипоталамус,что приводит к дезинтеграции гормонального гомеостаза всего организма. Это, в частности, выражается в возникновении характерных "гипоталамичсских" жалоб и развитии ожирения на фоне уже имеющегося нарушения углеводного обмена вследствие инсу.шпорезистентности. Внегонад-ный синтез эстрогенов и андрогенов в адипоцнтах еще более усиливает дисфункцию яичников и гнперандрогению.

ВЫВОДЫ

1) В результате эпидемиологического исследования получена оценка заболеваемости НЭС в г.Москве с учетом возрастной характеристики групп женского населения в изученной популяции. Наибольшая вероятность развития НЭС приходится на возрастной интервал 20-24 года.

Повозрастные оценки заболеваемости явились основой для расчета "накопленной" заболеваемости, представляющей собой популяционную оценку вероятности заболеть НЭС на протяжении от 18 до 56 лет. Эта оценка - популяционный риск для женщин независимо от семейного анамнеза - составила по Москве не менее 0.61 ±0.09%. ,

2) Анализ семейных оценок повторного риска развитая НЭС позволяет заключить,что величины повторного риска в се-мьях;,,пробандов значительно превышают популяционный риск развития НЭС, что указывает на значимость семейных факторов в этиологии заболевания.

3) Анализ мультифакториальной гипотезы показал достоверное влияние аддитивных генетических факторов в семейное на-

2

копление НЭС = 0.655 ± 0.148), что указывает на роль именно генетических факторов ь этиологии данного синдрома.

4) Рассмотренная нами гипотеза о влиянии внутрисемейных негенетических факторов на семейное накопление НЭС, хотя и указывает на эффект этих факторов, однако не может быть принята однозначно, в связи с отсутствием достаточно обоснованной эпидемиологической информации по родственникам 2 и 3 степени родства. Поэтому, на основании имеющихся данных можно лишь

сказать,что если эффект внутрисемейной среды и существует, то полученная нами оценка £с (¡7С =0.345) завышена.

5) Сегрегационный анализ семей пых. данных показал, что гипотеза доминантного типа наследования с полной пенетрант-ностыо определенно может бьгп> отвергнута, поскольку наблюдаемые значения сегрегационной частоты в браке, где мать здорова 0.200 ±0.103 для первичных сибств и 8Р=0.122 ± 0.081 для вторичных сибств) не соответствуют теоретически ожидаемому (БР = 0.501, р < 0.05).

Гипотеза рецессивного типа наследования не может быть отвергнута, поскольку наблюдаемые сегрегационные частоты в обоих типах семей (мать больна, мать здорова) не отличались от ожидаемых.

Проверка дополнительной гипотезы доминантного наследования с неполной пенетрантностыо гетерозигот показала столь низкую пенетрантность последних (Г1=0.0!5). что фактически так же указывала на рецессивный тип наследования НЭС.

6) Исходя из данных о частоте нарушений углеводной толерантности у женщин с НЭС и отдельными клиническими симптомами НЭС можно сделать заключение, что нарушения углеводного обмена, по-видимому, являются патогенетически значимыми в развитии как отдельных клинических признаков заболевания, так и всего симптомокомплекса НЭС. Тест толерантности к глюкозе может быть использован для обследования родственниц больных НЭС с целью раннего выявления метаболических нарушений.

7) Установление роли генетических факторов в развитии НЭС позволит сформировать диспансерные группы среди женщин, имеющих наследственную отягощенность по НЭС, с целью прове-

' дення профилактических мероприятии, ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений на доклинической стадии заболевания.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕР-1А1ШИ

1.Khrennikov V.Y., Khrennikova O.V. On the problem of pathogenesis of family obesity combined with reproductive disorders in women //25th annuel meeting of european society of human genetics, Barcelona, 6-9 may, 1993.-P.120.

2. Хренникова O.B., Хренников В.Ю. Нарушение углеводного обмена у женщин с нейрозндокринным синдромом II Ж. Акуш. Гинекол.-1994.- N2. - С.24-28.

3. Хренников В.Ю., Хренникова О.В. Семейный характер нарушении глюкозо-толсрантного теста у больных с нейрозндокринным синдромом Ц Первый Российский съезд медицинских гс-нетиков.Москва 1994. Тезисы докладов (14-16 дек. 1994).-С. 125.

4. Хренникова О.В., Хренников В.Ю. Семейный анализ ней-роэндокринного синдрома у женщин // Геиетика.-т.ЗО (прилож.)-1994.-С.172.