Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Болтовская, Марина Николаевна

Список сокращений.

Введение.

1. Обзор литературы

1.1 Роль эндометриальных белков в системе «мать - плацента - плод».

1.2 Структурная характеристика, регуляция синтеза и АМГФ.

1.3 АМГФ как маркер функциональной активности эндометрия.

1.4 АМГФ как показатель мужской репродуктивной функции.

1.5 Структурная характеристика, регуляция и функция ПАМГ.

1.6 Биологическая роль ПАМГ во время беременности.

1.7 Общие принципы создания гибридом.

2. Общая характеристика материалов и методов исследования

2.1 Животные и клеточные линии.

2.2 Среды, реагенты, расходуемые материалы для получения и культивирования гибридом.

2.3 Гибридомная биотехнология:

2.3.1 Протоколы иммунизации.

2.3.2 Гибридизация клеток.

2.3.3 Мониторинг первичных гибридомных культур.

2.3.4 Твердофазный иммуноферментный анализ для скрининга гибридом и характеристики моноклональных антител.

2.3.5 Клонирование гибридом методом предельных разведений в жидкой фазе.

2.3.6. Культивирование стабильных линий гибридом in vitro и in vivo.

2.3.7 Криоконсервация гибридных клеток.

2.4 Кариотипический анализ гибридом.

2.5 Клиническая характеристика обследованных групп.

2.6 Твердофазный иммуноферментный анализ для количественного определения эндометриальных белков в биологических жидкостях.

2.7 Иммуногистохимическое выявление эндометриальных белков в тканях репродуктивной системы человека.

2.8 Спермиологический анализ эякулята.

2.9 Статистическая обработка.

3. Результаты собственных исследований и обсуждение

3.1 Получение гибридом и характеристика моноклональных антител. Тест-системы для количественного определения ПАМГ и АМГФ.

3.2 Иммуноморфологическое исследование экспрессии ПАМГ в течение беременности.

3.3. Иммуноморфологическая локализация АМГФ в эндометрии, децидуальной оболочке, фаллопиевых трубах и семенных пузырьках.

3.4 Определение физиологической гестационной динамики ПАМГ и АМГФ с помощью моноклональных антител.

3.5 Уровень ПАМГ в материнской сыворотке как показатель патологии плода.

3.6 Значение количественного определения АМГФ для вспомогательных репродуктивных технологий:

3.6.1 Сывороточные показатели АМГФ для прогнозирования наступления и ранней диагностики беременности в программах экстракорпорального оплодотворения.

3.6.2 Уровень АМГФ в семенной плазме как прогностический критерий эффективности экстракорпорального оплодотворения.

3.7 Содержание АМГФ в семенной плазме мужчин с нарушением репродуктивной функции.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека"

Охрана репродуктивного здоровья становится особенно актуальной в условиях демографического кризиса, развивающегося в РФ в последнее десятилетие. По данным официальной статистики, ухудшается качество здоровья беременных женщин и новорожденных. Количество самопроизвольных абортов составляет ежегодно 178-180 тысяч, 3,9-4% всех беременностей завершается преждевременными родами, число нормальных родов составляет всего 31-33% от общего их количества. Каждый второй родившийся ребенок имеет отклонения в состоянии здоровья, растет доля новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела (Фролова с соавт., 1996, Шарапова, 2000, «Служба охраны здоровья матери и ребенка в 1999 году», М., 2000). Стабильно высокой (15-20%) остается частота привычного невынашивания беременности. В 25% случаев невынашивания гестационный процесс прерывается в I триместре по типу неразвивающейся беременности (Кулаков, Сидельникова, 1996). В 50% случаев этиопатогенетическую причину ранней потери беременности установить не удается, поэтому изучение патогенетических механизмов ранней эмбриоплацентарной недостаточности является важнейшей проблемой антенатальной медицины (Милованов, 1999).

Большинство осложнений беременности развивается на фоне хронической плацентарной недостаточности (Мурашко с соавт., 1996). Нарушения обменных процессов в фетоплацентарном комплексе, вызывающие внутриутробную гипоксию и/или задержку развития плода, постнатально в 60-90% случаев проявляются в церебральных нарушениях - от минимальных мозговых дисфункций до выраженных расстройств нервно-психического развития детей (Водолазская с соавт., 1996). Слабая клиническая симптоматика хронической плацентарной недостаточности и ее тяжелые последствия (Савельева с соавт., 1991) диктуют необходимость поиска 6 новых прогностических и диагностических критериев дисфункции плаценты для своевременной коррекции патологии беременности.

В качестве основных биохимических маркеров функциональной активности плаценты, как правило, рассматривают сывороточные показатели гормонов и специфических белков, синтезируемых трофобластом - хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, трофобластического бета1-глобулина (Сидельникова, 1986, Савельева в соавт., 1991). Значительно меньше внимания в отечественных исследованиях, посвященных проблемам репродукции, уделялось белкам эндометрия и децидуальной оболочки, несмотря на то, что приоритет открытия двух основных секреторных белков - плацентарного альфа1-микроглобулина (ПАМГ) и альфа2-микроглобулина фертильности (АМГФ) -принадлежит отечественным ученым (Петрунин с соавт., 1976, 1977). За рубежом белки, антигенно идентичные ПАМГ (ЕР 14, РР12, al-PEG, IGFBP1) и АМГФ (EPI5, РР14, AUP, a2-PEG) были идентифицированы несколькими независимыми группами исследователей лишь в 80-ые годы (Bohn, Kraus, 1980, Sutcliff et al., 1982, Bell et al., 1985 , Joshi et al., 1986).

Интерес к изучению роли ПАМГ, АМГФ и их аналогов в реализации репродуктивной функции человека резко усилился после выяснения структурно-функциональных особенностей этих белков.

ПАМГ оказался специфическим ингибитором инсулиноподобных факторов роста (ИФР), играющих важную роль в физиологических (овуляция, децидуализация эндометрия) и патологических (малигнизация эндометрия, развитие поликистоза яичников) процессах, протекающих в женской репродуктивной системе. Многочисленные клинические и экспериментальные данные показали зависимость внутриутробного роста плодов человека и млекопитающих от ИФР и 7 связывающих их белков (Lassare et al., 1991, Wang et al., 1991, 1992, 1993, Han et al., 1994, Lee et al., 1997). Ряд исследователей рассматривают ПАМГ/ IGFBP1 как «материнский» регулятор инвазивности трофобласта, поскольку в культурах in vitro белок подавляет ИФР-зависимое размножение клеток хорионкарциномы (Ritvos et al., 1989) и внедрение цитотрофобласта в децидуализированный эндометрий (Irwin et al., 1996).

Следовательно, оценка экспрессии ПАМГ в децидуальной ткани и определение его сывороточной концентрации в норме и при патологии беременности может стать инструментом для изучения тонких механизмов кооперативного клеточного взаимодействия, реализующегося на децидуально-трофобластическом уровне, и клиническим маркером функции плаценты и состояния плода.

Открытый и охарактеризованный как новый антиген плаценты (Петрунин с соавт.,1976), АМГФ был обнаружен и в семенной жидкости в количествах, соизмеримых с его содержанием в децидуальной ткани первого триместра беременности (Петрунин с соавт., 1980). Отсутствие АМГФ в тканях органов, не участвующих в процессах репродукции, (Татаринов с соавт., 1985, Waites et al., 1990) позволяют рассматривать его как специфический белок репродуктивной системы человека (Татаринов, Посисеева, Петрунин, 1998). Анализ углеводной последовательности молекул, выделенных из амниотической и семенной жидкостей, показал их полное различие, притом, что пептидная часть гликопротеинов была идентичной (Dell, Morris, 1995). Таким образом, АМГФ является единственным известным в настоящее время гликопротеином с зависимым от пола гликозилированием (Morris, Dell, 1996).Очевидно, различие «мужских» и «женских» молекул АМГФ может играть существенную роль в ключевых процессах репродукции. Несмотря на 25-летнюю историю исследований, функция и роль 8

АМГФ и его аналогов в организме человека окончательно не установлена (Татаринов с соавт., 1998). Точно известно лишь, что белок обладает мощной иммуносупрессорной активностью (Bolton et al., 1987, Okamoto et al., 1991, Rachmiliewitz et al., 1999) и является одним из факторов, определяющих иммуносупрессорную активность и низкую иммуногенность спермы у мужчин (Dell, Morris, 1995).

Уменьшение концентрации АМГФ в сыворотке крови женщин с привычным невынашиванием беременности (Turppala et al., 1995, Li et al., 1990) и семенной жидкости мужчин с первичным и вторичным бесплодием (Татаринов и др., 1998) позволяют считать, что уровень АМГФ в биологических жидкостях отражает функциональную полноценность тканей репродуктивной системы.

По данным официальной статистики в РФ около 15% супружеских пар страдают бесплодием (Шарапова, 2000). Доля мужского фактора в структуре бесплодного брака постоянно растет и составляет 30-50%, причем в 20% случаев этиологические факторы бесплодия установить не удается (Пенжоян и др., 2000 Брагина 2001). Сперматозоиды почти 25% пациентов не оплодотворяют яйцеклетки in vitro, несмотря на нормальные показатели спермограммы (Liu et al., 1997). Это свидетельствует о том, что причины мужской инфертильности и субфертильности до сих пор недостаточно изучены, и для установления причины мужского бесплодия необходимо дальнейшее изучение патогенеза нарушений репродуктивной функции.

В последние годы для лечения бесплодия все чаще используются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в т.ч. метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Эффективность ЭКО, по данным Регистра ВРТ за 1998 г., составляет около20% , и для повышения его эффективности необходимо не только методическое совершенствование процедур, но и дальнейшее 9 исследование структурно-функциональных основ репродукции. Так, в частности, до сих пор не установлены надежные критерии готовности эндометрия к рецепции бластоцисты. Учитывая, что содержание АМГФ в ткани эндометрия и периферической крови экспоненциально увеличивается в периимплантационном периоде, количественное определение белка может сыграть существенную роль в прогнозировании результатов ЭКО.

Все это определяет необходимость дальнейшего изучения ключевых процессов репродукции человека, совершенствования оценки состояния репродуктивного здоровья и разработки новых технологий диагностики нарушений репродуктивной функции человека.

Одним из основных современных инструментов для решения фундаментальных и прикладных задач биологии и медицины стали моноклональные антитела (МКА). Несмотря на то, что список полученных в мире МКА насчитывает тысячи наименований, а гибридомная биотехнология за рубежом стала высокоэффективной производственной отраслью, лишь несколько исследовательских групп располагают МКА к аналогам ПАМГ и АМГФ (Rutanen et al., 1982, Waites , Bell 1986). В РФ и странах СНГ МКА к ПАМГ и АМГФ получены не были, что лимитировало исследования роли эндометриальных белков в репродукции человека.

10

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Болтовская, Марина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Введение в исследования репродукции человека полученных в настоящей работе моноклональных антител против эндометриальных белков ПАМГ и АМГФ расширяет возможности изучения клеточных взаимодействий и ауто-паракринной регуляции в функциональной системе «мать - маточно-плацентарная область - плацента - эмбрион - плод» в норме и при патологии.

2. Гестационная полноценность эндометрия как пограничной ткани реализуется посредством изменения функциональной активности клеток-продуцентов эндометриальных белков: максимальная экспрессия АМГФ в I триместре обеспечивает локальную защиту развивающегося эмбриона от иммунной атаки материнского организма, а интенсивная продукция ПАМГ во II триместре ограничивает опухолеподобную инвазию цитотрофобласта.

3. Иммуноморфологическое исследование распределения ПАМГ в гравидарном эндометрии впервые продемонстрировало смену клеток-продуцентов в течение физиологической беременности. На ранних сроках (4-8 недели) основным источником этого белка является эпителий маточных желез. После завершения имплантации и плацентации экспрессия ПАМГ в эпителиоцитах прекращается, и его синтез переключается в децидуальные клетки.

4. Продукция ПАМГ в эндометрии тесно связана с этапами децидуализации и волнами инвазии цитотрофобласта: на ранних сроках беременности фибробласты стромы ПАМГ-негативны; начиная с 11-12 недель беременности децидуальные клетки промежуточного типа интенсивно синтезируют этот белок с максимумом активности на 18-20-ой неделе, совпадающим с окончанием второй волны инвазии цитотрофобласта; в высокодифференцированных децидуальных клетках эпителиоидного типа экспрессия ПАМГ резко уменьшается.

Иммуногистохимическая экспрессия АМГФ в эпителиоцитах желез, проявляющаяся в середине секреторной фазы менструального цикла, усиливается в течение I триместра беременности, снижается к 17-20-ой неделям и угасает на 24-25 неделях. Селективная продукция АМГФ в пограничных тканях (эндометрий матки и эпителий маточных труб), контактирующих с антигенно чужеродным зародышем, подтверждает роль АМГФ как локального иммуносупрессорного компонента микроокружения эмбриона на ранних сроках беременности.

Дефицит продукции АМГФ И ПАМГ в эпителиоцитах желез, выявленный при иммуноморфологическом исследовании соскобов из полости матки при неразвивающейся беременности, является одним из ее патогенетических механизмов.

Обнаружено совпадение динамики морфологических изменений клеток-продуцентов ПАМГ и АМГФ и их содержания в сыворотке крови матери в течение беременности. Разработан алгоритм определения сывороточной концентрации ПАМГ и АМГФ для оценки функциональной полноценности эндометрия, учитывающий широкую вариабельность их индивидуальных показателей.

Ретроспективный анализ содержания ПАМГ в материнской сыворотке, а также данных клинического мониторинга, исходов беременности и

226

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реализация репродуктивной функции человека возможна лишь при точной пространственно-временной координации процессов, определяющих возможность взаимодействия гамет, имплантации оплодтворенной яйцеклетки и развития антигенно чужеродного плода в организме матери.

Иммунодетекция секреторных белков эндометрия ПАМГ и АМГФ в клетках-продуцентах и биологических жидкостях с помощью оригинальных МКА позволила продемонстрировать их участие в ключевых процессах репродукции человека -оплодотворении, имплантации, сохранении и развитии беременности.

АМГФ экспрессируется в тканях мужской и женской репродуктивной системы еще до наступления беременности. В течение менструального цикла эпителиоциты маточных труб активно продуцируют АМГФ (8ап(1о§ап й а1., 1997), подготавливая иммуносупрессорное микроокружение для антигенно чужеродных мужских гамет. Сами сперматозоиды несут на своей поверхности АМГФ, вырабатываемый в семенных пузырьках и маскирующий спермальные антигены (А.С.Калугина,.М.Н.Болтовская и др., 1997). В периимплантационный период (1922 дни цикла) этот белок, секретируемый в полость матки эпителием желез, предохраняет свободную бластоцисту от иммунной атаки и создает условия для ее имплантации в эндометрий. Одним из механизмов, обеспечивающих гестационную полноценность эндометрия как пограничной ткани, является изменение экспрессии основных секреторных белков АМГФ и ПАМГ в клетках-продуцентах, динамика которого схематично представлена на рис. 63. С наступлением беременности синтез АМГФ в эпителиоцитах желез усиливается, достигая максимального уровня, обеспечивающего иммунную

221

Дни Волны АМГФ ПАМГ цикла, недели бер-ти инвазии

Эпителиоциты ДК промежуточного ДК эпителиодного желез типа типа

19-20 *

22-23 **

1 ***

2 ****

3 ****

4 ** ***** ******* *

5 *** ****** ****** *

6 **** ******* ***** *

7 ***** ******** **** **

8 *** ********* *** **

9 ** ********** ** **

10 ********* ** ***

11 ******* * ***

12 ****** * ****

13 ****** ****

14 ** ***** *****

15 *** **** ******

16 **** **** *******

17 ***** ** ******** ****

18 **** ** ********* ***

19 ** ** ********** **

20 * ********** **

21 * ********* *

22 * ******** *

23 * ******* *

24 - ****** *

25 - ***** *

34 - ** *

35 - * *

40 - *

Рис.63. Динамика экспрессии АМГФ и ПАМГ в клетках железистого и стромального компонентов децидуальной оболочки в течение менструального цикла и беременности. ДК - децидуальные клетки.

222 защиту тканей и органов развивающегося эмбриона, в конце эмбрионального периода (8-9 нед.). Во II триместре инволюция желез, обусловленная прогрессирующей децидуализацией стромы, приводит к уменьшению секреции АМГФ, и обеспечение иммунотолерантности принимает на себя сформировавшаяся плацента. Функциональная роль синтеза ПАМГ в эпителиоцитах желез на ранних сроках беременности остается неизвестной. Однако совершенно очевиден биологический смысл продукции ПАМГ, паракринного регулятора инвазии цитотрофобласта (Lee et al, 1997), в децидуальных клетках. Экспрессия этого белка, низкая в период первой волны инвазии, усиливается по мере децидуализации. Во время второй волны инвазии (14-19 нед.) децидуальные клетки промежуточного типа, образующие мощные пласты, наиболее активно синтезируют ПАМГ, ограничивающий опухолеподобное продвижение цитотрофобласта в толщу эндометрия и миометрий. После завершения второй волны инвазии уровень продукции белка в более дифференцированных децидуальных клетках эпителиоидного типа и зрелых децидуальных клетках падает, отражая изменение функции децидуальных клеток в ходе их дифференцировки в течение беременности.

Таким образом, интенсивная продукция АМГФ, обладающего иммуносупрессорной активностью, и ПАМГ - ингибитора ИФР, в гравидарном эндометрии доказывает, что эта пограничная ткань не является инертным вместилищем для развивающегося эмбриона, а играет активную роль в течение всей беременности.

Представленные данные, касающиеся лишь части многообразных клеточных взаимодействий в маточно-плацентарной области, протекающих при активном участии иммунной системы, являются основой для дальнейшего исследования

223 регуляторных механизмов децидуализации, инвазии цитотрофобласта, функций децидуальных клеток в норме и при патологии репродукции.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Болтовская, Марина Николаевна, Москва

1. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М., "Медицина", 1990.

2. Вассарман П.М. Оплодотворение у млекопитающих. В мире науки, 1989, №2, с. 40-47

3. Брауде П. Оплодотворение ооцитов человека и культивирование человеческих предимплантационных эмбрионов. «Биология развития млекопитающих. Методы», М., «Мир», 1990, глава 14, с. 357 382.

4. Брагина Е.Е. Закономерности нарушений сперматогенеза человека при некоторых генетических и инфекционных заболеваниях. Автореф.дисс. д.б.н., М., 2001

5. Водолазская Т.И., Бурлев В.А., Буркова A.C. Антенатальные критерии риска развития церебральных нарушений у новорожденных при хронической гипоксии плода у женщин с привычным невынашиванием. Акуш. и гин., 1996, №4, с. 31-34.

6. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н., Назимова C.B. Роль плацентарных белков в поддержании физиологических функций при нормальной и патологически протекающей беременности. Вест, новых мед. технологий, 1999, т.6., №2, с. 91-95.

7. Зарайский Е.И., Назимова C.B., Олефиренко Г.А. и др.// Иммуноферментный анализ плацента-специфического альфа 1-микроглобулина в сыворотке крови доноров. Вопросы мед. химии, 1989, №5, с. 130-132.

8. Иммуноферментный анализ. Под ред. Т.Т.Нго, Г.Леннгхоффа. М., «Мир», 1988

9. Иммунохимический анализ взаимодействия альфа2-микроглобулина фертильности со стероидными половыми гормонами.\\ Татаринов Ю.С., Кривоносов С.К., Зорин H.A. и др. Онтогенез, 1988, т. 19, №5, с. 474-477.

10. Иммуноферментный метод определения плацентарного альфа 1-микроглобулина в сыворотке крови человека.\\ Петрунин Д.Д., Зарайский Е.И., Олефиренко Г.А. и др. -Информационное письмо МЗ СССР, 1990.

11. Кирней Дж.Ф. Гибридомы и моноклональные антитела. В: "Иммунология" п\р У.Пола, М., "Мир", 1989, т.З, с. 248-270.227

12. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша. Акуш. и гин., 1996, №4, с. 3-5

13. Курило Л.Ф., Дубинская В.П., Остроумова Т.В., Шилейко Л.В., Мхитаров В.А. Анализ патологии сперматогенеза различной этиологии по эякуляту. Пробл. репрод., 1995, т.1, №3, с. 33-38.

14. Курило Л.Ф. Некоторые этапы дифференцировки пола, развития половых клеток т органов половой системы человека, Пробл. репрод., 1996, № 2, с. 62-69.

15. Леонов Б.В., Кузьмичев Л.Н., Щедрин Р.Н. Особенности функционального состояния репродуктивной системы супружеских пар программы ЭКО и ПЭ. Проблемы эндокринологии в акуш. и гинекол., М., "Academia", 1997, с.70.

16. Милованов А.П. Системный подход в акушерстве с позиций патолога. Вест. Росс, ассоц. акуш.-гин., 1996, №2, с. 98-101.

17. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. М., "Медицина", 1999.

18. Моноклональные антитела. Гибридомы: новый уровень биологического анализа.\\ П\р Кеннета Р.Г., МакКерна Т.Дж., Бехтол К.Б. М., "Медицина", 1983.

19. Мурашко Л.Е., Бадоева Ф.С., Асымбекова Г.У., Павлович C.B. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности. Акуш. и гинекол., 1996, №4,с. 43-45.

20. Никитин A.B. О допустимости возможного. Проблемы репродукции, 1996, №3, с. 9-10.

21. Пенжоян Г.А., Маркова Л.М., Гришанов Н.В. Роль этиологических факторов нарушения репродуктивной системы мужчин в лечении мужского бесплодия. Пробл. репрод., 2000, №6, с. 60-61.

22. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М., Петрунина Ю.П., Татаринов Ю.С. Иммунохимическая идентификация органоспецифического а2-глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости. БЭБиМ, 1976, №7, с. 803-804.

23. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М., Петрунина Ю.А., Татаринов Ю.С. Иммунологическая идентификация хорионического al- глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости. Акуш. и гин., 1977, №1, с. 64-65.

24. Петрунин Д.Д., Козляева Г.А., Меснякина Н.В., Шевченко О.П. Обнаружение хорионического а2-микроглобулина в эндометрии в секреторной фазе менструального цикла и в сперме у мужчин. Акуш. и гин., 1980, №3, с. 22-23.228

25. Петрунин Д.Д, Олефиренко Г.А, Цагараева Т.М, Шевченко О.П. Синтез плацентарного а2-микроглобулина в децидуальной ткани при внематочной беременности. Акуш. и гин, 1982, №7, с. 23-25.

26. Петрунин Д.Д, Пшеничникова Т.Я, Шевченко О.П, Пиганова H.JI. Иммунохимическое исследование а2-микроглобулина фертильности в эндометрии. Акуш. и гин, 1983, №9, с. 27-28.

27. Петрунин Д.Д, Татаринов Ю.С, Щербакова JI.A, Мурашов В.А. Содержание фермента а2-микроглобулина фертильности у женщин с нормальным менструальным циклом и на ранних стадиях беременности. Вопр. охраны материнства и детства, 1988а, т. 33, №2, с. 50-52.

28. Петрунин Д.Д, Татаринов Ю.С, Калашников В.А. и др. Сравнительное изучение четырех белков плаценты человека в процессе развития беременности. Акуш. и гин, 19886, №1, с. 50-52.

29. Побединский Н.М,Сулейманова Н.С,Ляшко ЕС, Волощук И.Н, Назимова C.B. Ковганко П.А. Исследование плацентарных белков в III триместре беременности у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода. Акуш. и гин, 1999, №4, с. 15-18.

30. Поллак Дж, Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. М, «Мир», 1987.

31. Посисеева JI.B, Татаринов Ю.С, Городков В.Н. и др. Способ определения фертильности мужчин. Авт. свидетельство № 1389758, 1987.

32. Посисеева JI.B. "Новые" плацентарные белки в оценке нормальной и нарушенной репродукции человека. Дисс. д.м.н. Иваново - 1991.

33. Посисеева JI.B. , Бойко E.JI, Борзова Н.Ю, Ширинова А.И. Реабилитация репродуктивного здоровья. Вест. Росс. Асс. акуш. гинекол, 1995, №4, с. 42-46.

34. Пшеничникова Т.Я., Шевченко О.П., Обыдина Е.А., Петрунин Д.Д. Исследование специфических белков семенной плазмы при различных нарушениях сперматогенеза. Акуш. и гин., 1983, №9, с. 42-44.

35. Регистр вспомогательной репродукции за 1998 г. Пробл. репрод., 2000, №4, с. 6-11.

36. РингерцН., СэвиджР. Гибридные клетки. М., "Мир", 1979.

37. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. М., "Медицина", 1991.

38. Салов И.А., Маринушкин Д.Н. Сравнительное изучение специфических белков плаценты человека при невынашивании беременности. Проблемы эндокринологии в акуш. и гинекол., М., "Academia", 1997, с. 314-315.

39. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М., "Медицина", 1986.

40. Служба охраны здоровья матери и ребенка в 1999 г.\Сб. МЗ РФ, М., 2000

41. Татаринов Ю.С., Олефиренко Г.А., Петрунин Д.Д. Альфа2-микроглобулин фертильности. Успехи совр. биол., 1985, №6, с. 465-472.

42. Татаринов Ю.С., Зорин H.A., Кривоносое С.К., Погорелова Т.Ю. Иммунохимический анализ взаимодействия а2-микоглобулина фертильности со стероидными гормонами. Онтогенез, 1988, №5, с. 474-477.

43. Татаринов Ю.С., Назимова С.В., Петрунин Д.Д. Плацентарный al-микроглобулин -белок, связывающий соматомедины. Успехи совр. биологии, 1990, т. 109, вып. 3, с. 369378.

44. Татаринов Ю.С., Царева Т.Ю., Пугачев К.К., Терентьев A.A. Иммуногистохимическое исследование специфичного для плаценты а2-микроглобулина в онтогенезе человека. Онтогенез, 1990, т.21, №3, с. 292-297.

45. Татаринов Ю.С., Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. М. Иваново - 1998.

46. Топчиева О.И., Прянишников В.А., Жемкова З.П. Биопсии эндометрия. М., «Медицина», 1978.

47. Ходяков А.Л. Ультраструктура и особенности поведения клеток с I230

48. Фукс Б.Б., Сидорович И.Г., Игнатьева Г.А. Гибридомы и моноклональные антитела. Ж. Всесоюзн. хим. общ-ва им. Д.И.Менделеева, 1982, т.27, №4, с. 49-56.

49. Шарапова О.В. О концепции охраны репродуктивного здоровья населения России на 2000-2004 годы. Мат. II Российского форума «Мать и дитя», М., 18-22 сентября 2000, с. 515-518.

50. Шевченко О.П., Петрунин Д.Д., Пшеничникова Т.Я., Белян Д.Д. Иммунохимическое изучение альфа2-микроглобулина фертильности при различных формах бесплодия у женщин. Акуш. и гин., 1982, №8, с. 18-20.

51. Шевченко О.П., Пшеничникова Т.Я., Петрунин Д.Д., Обыден Е.А. Иммунохимическое исследование органоспецифических и растворимых лейкоцитарных антигенов в семенной плазме в норме и при нарушениях сперматогенеза. Иммунология, 1985, №4, с. 78-80.

52. Шевченко В.В. Клиническое значение белков, ассоциированных с беременностью, при лечении бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения. Дисс. канд. мед наук, М., 1996.

53. Anthony F.W., Smith E.M., Gaad S.C., Masson G.M. Placental protein 14 secretion during in vitro fertilization cycles with and without human chorionic gonadotropin for luteal support. Fértil. Steril., 1993, v. 59, N1, p. 187-191.

54. Aumuller G., Riva A. Morphology and function of the human seminal vesicle. Andrology, 1992, v.24, N4, p. 183-191.

55. Baldwin S., Chung Т., Rogers M., Chard T. Insulin-like growth factor binding protein-1, glucose tolerance and fetal growth in human pregnancy. J. Endocrinol., 1993, v. 136, h. 319325.

56. Bell S.C., Hales M.W., Patel S., Kiwan P H. Protein synthesis and secretion by the human endometrium and decidua during early pregnancy. . Br. J. Obstet. Gynaecol., 1985a, v. 92, p. 793-803. . Br. J. Obstet

57. Bell S.C., Patel S., Hales M.W. Immunochemical detection and characterization of pregnancy-associated endometrial alpha-globulins secreted by the human endometrium. J.Reprod. Fértil., 1985b, v.74, p. 261.

58. Bell S.C., Hales M.W., Patel S R., Kirwan P.H. Amniotic fluid concentrations of secreted pregnancy-associated endometrial al- and a2-globulins (al- and a2-PEG). Br. J. Obstet. Gynaecol., 1986, v. 93, N9, p. 909-915.

59. Bell S.C., Patel S.R., Kirwan P H., Drife J.D. Protein synthesis and secretion by the human endometrium during the menstrual cycle and the effect of progesterone in vitro. J.Reprod. Fértil., 1986, v. 77, p. 221-231.

60. Bell S.C., Patel S.R. Immunochemical detection, physico-chemical characterization and levels of pregnancy-associated endometrial a2-globulin ( a2-PEG) in seminal plasma of men. . J.Reprod. Fértil., 1987, v. 80, p. 31-42.

61. Bell S.C., Dore-Green F. Detection and characterization of pregnancy-associated endometrial a2-globulin in uterine luminal fluid. J.Reprod. Immunol., 1987, v.l 1, p. 13-29.

62. Bell S.C., Patel S.R., Jackson J.A., Waites G.T. Major secretory protein of human decidualized endometrium in pregnancy is insulin-like growth factor binding protein. J. Endocrinol., 1988, v.118, p. 317-328.

63. Bell S.C., Drife J.O. Secretory proteins of the endometrium potential markers for endometrial dysfunction. Bailliere's Clin. Obstet. Gynaecol., 1989, v. 3, N2, p. 271-291.

64. Bishoff P. Three pregnancy proteins (PP12, PP14 and PAPP-A): their biological and clinical relevance. Am. J. Perinatol., 1982, v.6, N2, p. 110-116.

65. Bohn H., Kraus W. Isolirung and charakterizierung eines neue plazentaspezifischen proteins. Arch. Gynaecol., 1980, v. 229, s. 279.

66. Bohn H., Kraus W., Winckler W. New soluble placental tissue proteins: their isolation, characterization, localization and quantification. In: "Immunology of Human Placental Proteins", ed. Klopper. Placental Suppl (4) Praeger, NY, 1982, p.67-82.

67. Bolton A.E., Clough K.J., Stoker R.J., Pockley A.G. Identification of placental protein 14 as an immunosuppressive factor in human reproduction. Lancet, 1987, v.l, N8533, p. 593-595.

68. Bonney R.C., Franks S. The endocrinology of implantation and early pregnancy. Bailliere's Clin. Endocrinol. Med., 1990, v. 4, N2, p. 207-231.

69. Brandtzaeg P. The increasing power of immunohistochemistry and immunocytochemistry. J. Immunol. Meth., 1998, v. 216, p. 49-67.232

70. Cameron S.T., Critchley H.O., Buckley C.H., Kelly R.W. Effect of two antiprogestins (mifepristone and onapristone) on endometrial factors of potential importance for implantation. Fértil. Steril., 1997, v.61, p. 1046-1053.

71. Can A., Tecelioglu M, Baltaci A. Expression of desmin and vimentin in intermediate filaments in human decidual cells during first trimester pregnancy. Placenta, 1995, v. 16, N 3, p. 261-275.

72. Chan W.K., Mole M.M., Levinson D.A. Nuclear and cytoplasmic bcl-2 expression in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma. J. Pathol., 1995, v. 177, p. 241-246.

73. Chard T. Insulin-like growth factors and their binding proteins in normal and abnormal human fetal growth. Growth Regul., 1994, v.4, p. 91-100.

74. Chatzakis K., Wathen N., Campbell J., lies R. Dramatic increase in levels of placental protein 14 in amniotic fluid at 10-15 weeks pregnancy. Early Hum. Dev., 1994, v.36, p. 113116.

75. Check J.H., Vaze M.M., Vetter B. Measurement of placental protein 14 (PP14) not helpful in predicting infertility or spontaneous abortion. Int. J. Fértil., 1993, v.38, N1, p. 34-36.

76. Chryssikopoulos A., Mantzavinos T., Kanakas N., Karagouni E. Correlation of serum and follicular fluid concentration of placental protein 14 and CA-125 in vitro fertilization-embryo transfer. Fértil. Steril., 1996, v. 66, N4, p. 599-603.

77. Clark G.F., Oehninger S., Patankar M.S., Koistinen R. A role for glycoconjugates in human development: the human feto-embryonic defence system hypothesis. Hum. Reprod., 1996, v.ll, N 3, p. 467-473.

78. Critchley H.O., Chard T., Lieberman B.A., Buckley C.H. Serum PP14 levels in a patient with Turner's syndrome pregnant after frozen embryo transfer. Hum. Reprod., 1990, v. 5, N3, p. 250-254.

79. Critchley H.O., Chard T., Oladjide F. Role the ovary in the synthesis of placental protein 14. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, v.75, N1, p. 97-100.

80. Critchley H.O., Healy D.L., Chard T. Is ovarian relaxin a stimulus to placental protein 14 secretion in pregnancy? J.Endocrinol., 1994, v. 142, N2, p. 375-378.

81. Croxatto H.B. Studies on the duration of egg transport by the human oviduct. II. Ovum location at various intervals following LH peak. Am. J. Obstet. Gynecol., 1978, v. 132, p. 629-934.

82. Dalton C.F., Laird S.V., Serle E., Saravelos H. The measurement of CA 125 and placental protein 14 in uterine flushings in women with recurrent miscarriage: relation to endometrial morphology. Hum. Reprod., 1995, v. 10, N10, p. 2680-2684.233

83. Dell A., Morris H.R., Easton R.L. Structural analysis of the oligosaccharides derived from glycoprotein with potent immunosuppressive and contraceptive activities. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, N41, p. 24116-24125.

84. Fay T.N, Grudzinskas J.G. Human endometrial proteins: review of their potential role in implantation and placentation. Hum. Reprod., 1991, v.6, N9, p. 1311-1326.

85. Fazleabas A.T., Donnelly K.M., Hild-Petito S., Hausermann H.M., Verhage H.G. Secretory proteins in the baboon (Papio anubis) endometrium: regulation during the menstrual cycle and early pregnancy. Hum Reprod., 1997, v. 3, N6, p.553-559.

86. Fazleabas A.T., Donnelly K.M, Srinivasan N., Fortman J.D. Modulation of the baboon (Papio anubis) uterine endometrium by chorionic gonadotropin during the period of uterine receptivity. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1999, v.96, N5, p. 2543-2548.

87. Frank G.R., Brar A.K., Jikihara H., Cedars M.J. Interleukin-1 beta and endometrium: an inhibitor of stromal cell differentiation and possible autoregulator of decidualization in humans. Biol. Reprod., 1995, v.52, p. 184-191.

88. Gemzell-Danielsson K., Westlund P., Johannisson E., Swahn M.L. Effect of low weekly doses mifepristone on ovarian function and endometrial development. Hum. Reprod., 1996, v. 11, N2, p. 256-264.

89. Giudice L.C., Dsupin B.A., Irwin J.C. Steroid and peptide regulation of IGFBPS secreted by human stromal cells is dependent on stromal differentiation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, v. 75, p. 1235-1241.

90. Giudice L.C., Dsupin B.A., Lin I.H., Vu T.H. Differential expression of mRNA encoding insulin-like growth factors and their receptors in human uterine endometrium and decidua. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, v. 76, p. 1115-1122.234

91. Grosser 0. The development of the egg membranes and placenta: menstruation. In: "Manual of Human Embryology", eds. Keibel J, Mall P, Phil, 1910, p. 91-179.

92. Hakala-Ala-Piekila N.H, Rjistinen R, Salonen R.K, Seppala M. Elevated second-trimester amniotic concentration of insulin-like growth factor binding proteinl in fetal growth retardation Am. J. Obstet. Gynecol, 1993, v. 169, p. 35 -39.

93. Han S.W, Lei Z.M, Sanfilippo J.S, Rao C.V. Human chorionic gonadotropin as a newthregulator of human endometrial cell differentiation into decidua. Abstr. 77 Ann. Meeting Endocrin. Soc, Wash, DC, 1995, P2-84.

94. Hill D, Clemmons D.R, Riley S.C, Basset N. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors (IGFS) and IGF-binding protein-1 (IGFBP 1) in human placenta and fetal membranes. Placenta, 1993, v. 14, p. 1-12.

95. Hill D.J, Clemmons D.R, Wilson S, Han V.K.M. Immunological distribution of one form insulin-like growth factor (IGF) -binding protein and IGF peptides in human fetal tissues. J. Mol. Endocrinol, 1989, v. 2, p. 31-38.

96. Hills F.A, English J, Chard T. Circulating levels IGF-I and BP1 throughout pregnancy: relation to birth weight and maternal weight. J. Endocrinol, 1996, v. 148, N2, p. 303-309.

97. Howell R.J.S, Perry L.A, Choglay N.S, Bohn H. Placental protein 12 (PP12): a new test for the prediction of the small for gestation age infant. Br. J. Obstet. Gynecol, 1985, v. 92, p. 1141-1144.

98. Howell R.J.S, Economides D, Teisner B, Farkas A.G. Placental proteins 12 and 14 in pre-eclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand, 1989, v. 68, N3, p. 237-240.

99. Huhtala M.L, Seppala M, Narvanen A, Palomaki P. Amino acid sequence homology between human placental protein 14 and P-lactoglobulin from various species. Endocrinology, 1987, v. 120, p. 2620-2622.235

100. Inaba N., Renk T., Bohn H. Immunohistochemical location of placental proteins PPs, 9, io, 11,12 in human term placenta. Arch. Gynekol., 1980, v. 230, s. 109-121.

101. Irwin J.C., King R.J.B., Quigley M M., Gwatkin R.B.L. Hormonal regulation of human endometrial stromal cells in culture: an in vitro model for decidualization. Fertil. Steril., 1989, v. 52, p. 761-768.

102. Irwin J.C., de las Fuentes L., Giudice L.C. Growth factors and decidualization in vitro. Ann. NY Acad. Sci., 1994, v. 734, p. 7-18.

103. Irving J.A., Lala P.K. Decidua-derived IGFBP-1 stimulates human intermediate trophoblast migration by binding to the a5(3l integrin subunits. Placenta, 1994, v. 15, N7, A31.

104. Johnson M.R., Abbas A., Norman-Taylor J.Q., Riddle A.F. Circulating placental protein 14 in the first trimester of spontaneous and IVF pregnancies. Hum Reprod., 1993, v. 8, N2, p. 323-326.

105. Johnson M.R., Riddle A.F., Grudzinskas J.G., Sharma V. Endocrinology of in vitro fertilization pregnancies during the first trimester. Hum. Reprod., 1993, v. 8, N2, p. 316-322.

106. Joshi S.G., Ebert K M., Swartz D R. Detection and synthesis of a progestogen-dependent protein in human endometrium. J.Reprod. Fertil., 1980, v. 59, p. 273.

107. Joshi S.G., Rao R., Henriques EE., Raikar R.S. Luteal phase concentration of a progestogen-associated endometrial protein (PEP) in serum of cycling women with adequate or inadequate endometrium. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986, v. 63, p. 1247-1249.

108. Joussef H.M., Doncel G.F., Bassiouni B.A., Acosta F.F. Mannose-binding sites on human spermatozoa and sperm morphology. Fertil. Steril., 1996, v. 6, N4, p. 640-645.

109. Julkunen M., Wahlstrom T., Seppala M. Detection and localization of placental protein 14-like proteins in human seminal plasma and in male genital tract. Arch. Androl., 1984, v. 12 (Suppl), p. 59-67.236

110. Julkunen M., Rutanen E.M., Koskimies A., Ranta T. Distribution of placental protein 14 in tissue and body fluids during pregnancy. Br. J. Obstet. Gynecol., 1985, v. 92, p. 11451151.

111. Julkunen M., Apter D., Seppala M., Stenman U.H., Bohn H. Serum levels of placental protein 14 reflect ovulation in nonconceptional menstrual cycles. Fertil. Steril., 1986, v. 45, p. 47-50.

112. Julkunen M., Koistinen R., Sjoberg J. Secretory endometrium synthesizes placental protein 14. Endocrinology, 1986, v. 118, N5, p. 1782-1786.

113. Julkunen M., Raikar R.S., Joshi S.G., Bohn H., Seppala M. Placental protein 14 and progestogen-dependent endometrial protein are immunologically indistinguishable. Hum. Reprod., 1986, v. 1.N1, p. 7-8.

114. Julkunen M., Wahlstrom T., Seppala M. Human fallopian tube contains placental protein 14. Am. J. Obstet. Gynecol., 1986, v. 154, p. 1076-1079.

115. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Li T.C., Morrison L. Peri-implantation phase lectin-binding in the endometrium of women with unexplained infertility. Fertil. Steril., 1991, v. 56, p. 660667.

116. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Seppala M., Li T.C. Placental protein 14 in cycles with normal and retarded endometrial differentiation. Hum. Reprod., 1994, v. 9, N3, p. 394-398.

117. Kohler G., Milstein C. Continious cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature, 1975, v. 256, p. 495.

118. Kurilo L.F., Lukashova L.I., Barzeva O.B., Shilejko L.V. Investigation of deletion of AZF loci in males in infertile marriage. Abstr. 2d Europ. Cytogen. Confer., 3-6 July, 1999, Vienna. Cytogen. Cell Gen., 1999, v. 85, N 1-2, p. 53-54.

119. Lane B., Oxberry W., Mazella J., Tseng L. Decidualization of human endometrial stromal cells in vitro: effects of progestin and relaxin on the ultrastructure and production of decidual secretory proteins. Hum Reprod., 1994, v. 9, p. 259-266.237

120. Langford K.S., Blum W.F., Nicolaides K., McGregor A.M. Insulin-like growth factor binding protein-1 and -2 are markedly elevated in fetuses with impaired growth and uteroplacental insufficiency. J. Endocrinol., 1993, v. 139, p. 96.

121. Leavitt J., Taylor R.N., Varma M., Shorter S., Diagnostic assay for the prediction of preeclampsia. US Pat., N 5712103/Jan. 27, 1998.

122. Lee P.D.K., Conover C.A., Powell D R. Regulation and function of insulin-like growth factor binding protein-1. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1993, v. 204, p. 4-29.

123. Lee P.D.K., Giudice L.C., Conover C.A., Powell D.R. Insulin-like growth factor binding protein-1: recent findings and new directions. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1997, v. 216, p. 319-357.

124. Li T.C., Dockery P., Rogers A.W., Cooke J.D. A quantitative study of endometrial development in the luteal phase: comparison between woman with unexplained infertility and normal fertility. Br. J. Obstet. Gynecol., 1990, v. 97, p. 576-582.

125. Li T.C., Dalton C., Rogers A.W. An analysis of the variation of plasma concentrations of the placental protein 14 in artificial cycles. Fértil. Steril., 1992, v.57, p. 776-782.

126. Li T.C., Dalton C., Hunjan K.S., Warren M.A., Bolton A.E. The correlation of the placental protein 14 concentration in uterine flushing and endometrial morphology in the peri-implantation period. Hum. Reprod., 1993, v. 8, N11, p. 1923-1027.

127. Li T.C., Ling E., Dalton C., Bolton A.E. Concentrations of the endometrial protein PP14 in uterine flushing throughout the menstrual cycle in normal fertile women. Br. J. Obstet. Gynecol., 1993, v. 100, p. 460-464.

128. Liu D.J., Bourne H., Baker H.W.G. High fertilization and, pregnancy rates after intracytoplasmic sperm injection in patients with disordered zona pellucida -induced acrosomal reaction. Fértil. Steril., 1997, v. 67, N5, p. 955-957.

129. Lysiak J.J., Hamilton G.S., Han V.K.M., Lala P.K. Regulation of human trophoblast invasion by insulin-like growth factor (IGF)-II and its binding protein IGFBP1. Placenta, 1994, v. 15, N7, A44.

130. Lysiak J. J.,Hunt J., Pringle G.A., Lala P.K. Localization of transforming growth factor |3 in the human placenta and deciduas throught gestation. Placenta, 1995, v. 16, N3, p. 2210223.

131. Mackenna F., Li T.C., Dalton C., Bolton A. Placental protein 14 levels in uterine flushing and plasma of women with unexplained infertility. Fértil. Steril., 1993, v. 59, N3, p. 577-582.238

132. Matsuya J., Green H., Basilico C. Properties and uses of human-mouse hybrid cell lines. Nature, 1982, v. 20, p. 1199-1202.

133. Moody J., Ramsaroop R. Placental bed morphology in black women with eclampsia. S. Afr. Med., 1989, v. 75, p. 376-378.

134. Morris H.R., Dell A., Easton R.L. Gender-specific glycosylation of human glycodelin affects its contraceptive activity. J. Biol. Chem., 1996, v. 271, N50, p. 32159-32167.

135. Nakane P.R., Konavi A. Peroxidase-labeled antibody, a new method of conjugation. J. Histochem. Cytochem., 1974, v. 22, p. 1084-1091.

136. Nakayama S., Iwashita M., Mimuro T., Adachi T., Watanabe M. Effect of neutralization of IGF-I and IGFBP1 on fetal development in mice. Abst. II Int. Symp. " Insulin-like growth factors/Somatomedins", 1991, San Francisco, p. 116.

137. Navot D., Laufer N., Kopolovic J. Artificially induced endometrial cycles and establishment of pregnancies in the absence of ovaries. N. E. J. Medicine, 1986, v. 314, p. 806-811.

138. Nguyen V.C., Vaisse C., Cross M.S., Slim E. Milgrom E., Bernheim A. The human placental protein 14 (PPM) gene is localized on chromosome 9q34/. Hum. Genet. ,1991, v.86, p.515-518.239

139. Nylund L., Gustafson O., Lindblom B., Pousett A., Seppala M. Placental protein 14 on human in vitro fertilization early pregnancies. Hum Reprod., 1992, v. 7, N1, p. 128-130.

140. Oehninger S., Coddington C.C., Hodgen G.D., Seppala M. Factors affecting fertilization: endometrial placental protein 14 reduces the capacity of human spermatozoa to bind to the human zona pellucida. Fertil. Steril., 1995, v. 63, N2, p. 377-383.

141. Okamoto N., Uchida A., Takakura K., Kariya Y. Suppression by human placental protein 14 of natural killer cell activity. Am. J. Reprod. Immunol., 1991, v. 26, N4, p. 137-142.

142. Olajide F., Chard T. Biological and clinical significance of the endometrial protein PPM in reproductive endocrinology. Obstet. Gynecol. Survey, 1992, v. 47., N4, p. 252-257.

143. Olsson L. Monoclonal antibodies in clinical immunobiology. Allergy, 1983, v. 38., p. 145-154.

144. Pasley J.W., Roozen N.J. The effect of B cell stimulation on hybridoma formation. In: "Monoclonal antibodies and T cell hybridomas" eds. Hammerling G.J. et al., 1982. p. 551.

145. Pedersen J.F., Ruge S. Serum level of secretory endometrial protein PPM in intact ectopic pregnancy. Br. J. Obstet. Gynecol., 1991, v. 98, N4, p. 414.

146. Petrunin D., Shcherbakova L., Tatarinov Yu. Fertility alpha-2 microglobulin as tumor marker. In: "Up dating on tumor markers in tissue and in biological fluids" 1993, Torino, p. 619-928.

147. Petrunina Yu.A., Petrunin D.D., Strigova N.V., Novitskaya S.P. Determination of fertility alpha-2 microglobulin (FAMG) in menstrual blood and its diagnostic significance. Abst. Inter. Symp. "Immunology of reproduction", 1996, Kiev, p. 20.

148. Pockley A.G., Bolton A.E. Placental protein 14 (PPM) inhibits the synthesis of interleukin-2 and the release of soluble interleukin-2 receptors from phytohaemagglutinin-stimulate lymphocytes. Clin. Exp. Immunol., 1989, v. 77, N2, p. 252-256.

149. Pockley A.G., Bolton A.E. The effect of human placental protein 14 (PPM) on production of interleukin-1 from mitogenically stimulated mononuclear cell cultures. Immunology, 1990, v. 69, N2, p. 277-281.

150. Powell D.R., Suwanichkul A., Cubbage M.L. Insulin inhibits transcription of the human gene for insulin-like growth factor binding protein-1. J. Biol. Chem., 1991, v. 266, p. 1886818876.240

151. Rachmilewitz J., Riely G.J., Tykosinsky M.L. Placental protein 14 function as a direct T-cell inhibitor. Cell Immunol., 1999, v. 191, N 1, p. 26-33.

152. Radjkumar K., Barron D., Lewitt M.S., Murphy L.J. Growth retardation and hyperglycemia in insulin-like growth factor binding protein-1 transgenic mice. Endocrinology, 1995, v. 136, p. 4029-4034.

153. Riittinen L., Narvanen O., Virtanen I., Seppala M. Monoclonal antibodies against endometrial proneun PP14 and their use for purification and radioimminoassay. J. Immunol. Methods, 1991, v. 35, p. 85-90.

154. Ritvos O., Ranta T., Jalkanen J. IGFBP1 from human decidua inhibits the binding and biological action of IGF-I in cultured choriocarcinoma cells. Endocrinology, 1989, v. 122, p. 2150-2157.

155. Rosenfeld R.G., Hung P., Lamson G.L., Giudice L.C. Insulin-like growth factor binding proteins in human seminal plasma. J.Clin.Endocrin.Metab., 1989, v.70, p.551-553.

156. Rosenwaks Z. Donor eggs: their application in modern reproductive technologies. Fertil. Steril., 1987, v. 47, p. 895-909.

157. Ruge S., Sorensen S., Vejtorp M., Vejerslev L.O. The secretory endometrial protein, placental protein 14, in women with ectopic gestation. Fertil. Steril., 1992, v. 57, N1, p. 102106.

158. Russo C., Callegaro L., Lanza E., Ferrone S. Purification of IgG monoclonal antibody by caprilic acid precipitation. J. Immunol. Meth., 1983, v. 65, p. 269-271.

159. Rutanen E.M., Bohn H., Seppala M. Radioimmunoassay of placental protein 12: levels in amniotic fluid, cord blood and serum of healthy adults, pregnant women and patients with trophoblastic disease. Am. J. Obstet. Gynecol., 1982, v. 144, p. 460-463.

160. Rutanen E.M., Koistinen R., Sjoberg J., Julkunen M. Synthesis of placental protein 12 by human endometrium. Endocrinology, 1986, v. 118, N4, p. 1067-1071.

161. Rutanen E.M., Karkkainen T., Lundquist C., Pekonen F. Monoclonal antibodies to the 27-34K insulin-like growth factor binding protein. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1988, v.152, N1, p.208-215.

162. Rutanen E.M., Gonzales E., Said J., Braunstein G.D. Immunohistochemical localization of the insulin-like growth factor binding protein-1 in female reproductive tissues by monoclonal antibodies. Endocrinol Pathol., 1991a, v. 2, p. 132-138.241

163. Rutanen E.M, Partanen S, Pekonen F. Decidual transformation of human extrauterine mesenchymal cells is associated with the appearance of insulin-like growth factor binding protein-1. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1991b, v. 77, p. 27-31.

164. Rutanen E.M, Seppala M. Insulin-like growth factor binding protein-1 in female reproductive function. Int. J. Gynecol. Obstet.,1992, v. 39, p. 3-9.

165. Saint-Marie A. A paraffin embedding for studies employing immunofluorescence. J. Histochem. Cytochem, 1962, v. 10, N3, p. 250-256.

166. Saridogan E, Djahanbakhch O, Kervancioglu M.E, Kahyaoglu F. Placental protein 14 production by human Fallopian tube epithelial cells in vitro. Hum. Reprod, 1997, v. 12, N7, p. 1500-1507.

167. Seppala M, Koskimies A.J, Tenhunen A, Rutanen E.M. Pregnancy proteins in seminal plasma, seminal vesicles, preovulatory follicular fluid and ovary. Ann. NY Acad. Sci, 1985, v. 442, p. 212-226.

168. Seppala M, Ronnberg L, Karonen S.L, Kauppila A. Micronized oral progesterone increases the circulating level of secretory PP14/beta-lactoglobulin homologue. Hum Reprod, 1987, v. 2, p. 453-455.

169. Seppala M, Alfthan H, Vartianen E, Stenman U.H. The postmenopausal uterus: the effect of hormone replacement therapy on the serum levels of secretory endometrial protein PP 14/p-lactoglobulin homologue. Hum Reprod, 1987, v. 2, p. 742-743.

170. Seppala M, Wahlstrom T, Julkunen M, Vartiainen E. Endometrial proteins as indicators of endometrial function. In: "Placental and endometrial proteins: basic and clinical aspects", 1988, Sci. Press, p. 35-42.

171. Seppala M, Martikainen H, Ronnberg L, Riittinen L. Suppression of prolactin secretion during ovarian hyperstimulation is followed by elevated serum levels of endometrial protein PP 14 in the late luteal phase. Hum Reprod, 1989, v. 4, p. 389-391.

172. Seppala M, Andervo M, Koistinen R, Riittinen L. Human endometrial protein secretion relative to implantation. Bailliere's Clin. Obstet. Gynaecol, 1991, v. 5, N1, p. 61-72.

173. Seppala M, Koistinen R, Rutanen E.M. Uterine endocrinology and paracrinology: insulin-like growth factor binding protein-1 and placental protein 14 revisited. Hum. Reprod, 1994, v. 9, Suppl. 2, p. 96-106.

174. Seppala M, Bohn H, Tatarinov Yu. Glycodelins. Tumor Biol, 1998, v. 19, p. 213-220.

175. Seppala M. Glycodelins: biological activity in reproduction and differentiation. Curr. Opin. Obstet. Gynacol., 1999, v. 11, N3, p. 261-263.

176. Stabile I., Howell R., Teisner B., Chard T. Circulating levels of placental protein 12 in complications of first trimester pregnancy. Arch. Gynecol. Obstet., 1989, v. 246, p. 201-206.

177. Stabile I., Olajide F., Chard T., Grudzinskas J.G. Circulating levels of placental protein 14 in ectopic pregnancy. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, v. 101, p. 762-764.

178. Stewart D.R., Erikson M., Nakajima S.T., Owerstreet J.W. et al. The rile of relaxin in glycodelin secretion. J.Clin.Endocrin.Metab., 1997, v.82, p.839-846.

179. Sutcliff R.G., Joshi S.C., Patterson W.F. Serological identity between human alpha-uterine protein and human progestogen-dependent endometrial protein. J. Reprod. Fertil., 1982, v. 65, p. 207.

180. Taylor R.N., Vigne G.L., Zhang P., Hoang P. Effects of progestins and relaxin on glycodelin gene expression in human endometrial cells. Am.J.Obstet.Gynecol., 2000, v. 182, N4, p. 841-847.

181. Tang B., Gurpide E. Direct effects of gonadotropins on decidualization of human endometrial stromal cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1993, v. 47, p. 115-121.

182. Tesaric J., Mendoza C., Carreras A. Expression of D-mannose binding sites on human spermatozoa: comparison of fertile donors and infertile patients. Fertil. Steril., 1991, v. 56, N1, p. 113-118.

183. Than G.N., Csaba I.F., Szabo D.G. Circulating levels of new placenta-specific tissue proteins PP10 and PP12 during healthy pregnancy. IRCS Med. Sci., 1983, v. 11, p. 627-628.

184. Than G.N., Csaba I.F., Szabo D.G., Arany A.A. Serum levels of placenta-specific tissue protein 12 (PP12) in pregnancy complicated by pre-eclampsia, diabetes or twins. Arch. Gynaecol., 1984, v. 224, N1, p. 41-46.

185. Tseng L., Zhu H.H., Mazella J., Koistinen H. Relaxin stimulates glycodelin mRNA and protein concentration in human endometrial glandular epithelial cells. Mol. Hum. Reprod., 1999, v. 5, N4, p. 372-275.

186. Turppala M., Julkunen M., Tiittinen A., Stenman U.H. Habitual abortion is accompanied by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle. Fertil. Sreril., 1995, v. 63, N4, p. 792-795.243

187. Unterman T.G., Larsson R., Gotway M.B., Oehler D. Circulating levels of insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP1) and hepatic mRNA are increased in the small for gestation age (SGA) fetal rat. Endocrinology, 1990, v. 127, N4, p. 2035-2037.

188. Unterman T.G. Insulin-like growth factor-binding protein-1: identification, purification and regulation in fetal and adult life. Adv. Exp. Med. Biol., 1993, v. 343, p. 215-226.

189. Unterman T.G., Simmons R.A., Glick PR, Ogata E.S. Circulating levels of insulin, insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF-II and IGF-binding proteins in the small for gestational age fetal rat. Endocrinology, 1993, v. 132, p. 327-336.

190. Waites G.T., Wood P.L., Walker R.A., Bell S.C. Immunohistological localization of human secretory "pregnancy-associated endometrial alpha-2 globulin" (alpha-2 PEG) during menstrual cycle. J. Reprod. Fertil., 1988, v. 82, p. 665-672.

191. Wahlstrom T., Seppala M. Placental protein 12 (PP12) is induced in the endometrium by progesterone. Fertil. Steril., 1984, v. 41, N5, p. 781-784.

192. Wahlstrom T., Koskimies A.I., Tenhunen A., Rutanen E.M. Pregnancy proteins in endometrium after follicle aspiration for In Vitro Fertilization. Ann. NY Acad.Sci., 1985, v. 442, p. 402 407.

193. Wang H.G., Perry L.A., Kanisius J., lies P.K., Holly J.M.R. Purification and assay of insulin-like growth factor-binding protein 1: measurement of circulating levels throughout pregnancy. J. Endocrinol., 1991a, v. 128, p. 191-168.244

194. Wang H.G., Chard T. The role of insulin-like growth factor-binding protein 1 in the control of human fetal growth. J. Endocrinol., 1992, v. 132, N1, p. 11-19.

195. Wang H.G., Lee C.I., Chard T. Levels of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein 1 in pregnancy with preterm delivery. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1993, v. 100, p. 472-475.

196. Wang H.G., Lee D.J., Cheng B.J., Soon Y.K. Insulin-like growth factor binding protein 1 and insulin-like growth factor-binding protein 3 in pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1996, v. 103, p. 654-659.

197. Wassarman P.M. Profile of mammalian sperm receptor.Development,1990, v.l08,p.l-17.

198. Wathen N.C., Egembah S., Campbell D.J., Fazakas A. Levels of insulin-like growth factor-binding protein 1 increase rapidly in amniotic fluid from 11 to 16 weeks pregnancy. J. Endocrinol., 1993, v. 137, R1-R4.

199. Westerwoodt R.J., Naipal A.M., Harrison C.M.H. Improved fused technique. II. Stability and purity of hybrid clones. J. Immunol. Meth., 1984, v. 68, p. 89-101.

200. Westerwoodt R.J. Improved fusion methods. IV. Technical aspects. J. Immunol. Meth., 1985, v. 77, p. 181-196.

201. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge University Press, 1992.

202. Wood P.K., Iffland C.A., Allen E. Serum levels of pregnancy-associated endometrial alpha-2 globulin (alpha-2 PEG), a glycosylated P-lactoglobulin homologue, in successful and unsuccessful assisted conception. HumReprod., 1990, v. 5, p. 421-426.

203. Yee D. The insulin-like growth factor system as a target in breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1994, v. 32, p. 85-95