Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль ДНК-топоизомераз I и II типов в организации синаптонемных комплексов и хромосом в сперматогенезе у мыши

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сухачева, Татьяна Владимировна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности сперматогенеза млекопитающих.

1.2. ДНК-топоизомераза II—структурно-функциональный компонент хроматина

1.3. Действие на сперматогенез вепезида — специфического ингибитора

ДНК-топоизомеразы II.

1.4. ДНК-топоизомераза I— структурно-функциональный компонент хроматина.

1.5. Действие на сперматогенез камптотецина — специфического ингибитора

ДНК-топоизомеразы I.

1.6. Таксол - специфический стабилизатор микротрубочек.

1.7. Месна - модификатор токсического действия противоопухолевых препаратов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Схема введения препаратов самцам мыши.

2.2. Гистологический анализ срезов семенника мыши.

2.3. Электронно-микроскопический анализ срезов семенника мыши.

2.4. Анализ тотальных препаратов синаптонемных комплексов сперматоцитов I порядка мыши.

2.5. Светомикроскопический анализ препаратов мейогических хромосом сперматоцитов на стадиях диакинеза и метафазы I мыши.

2.6. Иммуноферментный анализ сывороток крови мышей.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Анализ структуры синаптонемных комплексов, патоморфология мейоза и сперматогенеза мыши в контроле и после введения препаратов.

3.1.1. Контроль.

3.1.2. Действие ингибитора ДНК-топоизомеразы II вепезида.

3.1.3. Действие ингибитора ДНК-топоизомеразы I камптотецина.

3.1.4. Действие таксола.

3.1.5. Действие месны.

3.2. Сравнение уровня аутоантител в сыворотках крови контрольных и подопытных мышей.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Роль ДНК-топоизомеразы II типа в организации синаптонемных комплексов и хромосом в мейозе и сперматогенезе мыши.

4.2. Роль ДНК-топоизомеразы I типа в организации синаптонемных комплексов и хромосом в мейозе и сперматогенезе мыши.

4.3. Подтверждение специфичности действия ингибиторов ДНК-топоизомераз I и II типов на структуру синаптонемных комплексов и хроматина в мейозе мыши.

4.4. Нарушение сперматогенеза мыши и возможность развития аутоиммунного процесса.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль ДНК-топоизомераз I и II типов в организации синаптонемных комплексов и хромосом в сперматогенезе у мыши"

Исследование роли ДНК-топоизомераз I и II типов в организации синаптонемных комплексов и хромосом мыши имеет фундаментальное значение для изучения мейоза и сперматогенеза у млекопитающих.

ДНК-топоизомеразы I и II типов—это ферменты, которые являются структурно-функциональными компонентами хроматина и принимают активное участие в процессах, связанных с метаболизмом ДНК. Известно, что активность этих ферментов необходима для осуществления структурных преобразований хроматина на протяжении митоза и мейоза. За последние годы накоплено большое количество данных об активной экспрессии генов ДНК-топоизомераз I и II типов на протяжении профазы I мейоза (Handel, Reddy, 1995; Chen, Longo, 1996; Cobb et al, 1999). Однако вопрос об участии этих ферментов в организации мейотического хроматина и синаптонемного комплекса до сих пор не решен. Синаптонемный комплекс — уникальная нуклеопротеидная структура, формирующаяся между гомологичными хромосомами эука-риот на стадии пахитены и участвующая в процессах синапсиса, рекомбинации и десинапсиса мейотических хромосом в профазе I мейоза (Moses, 1958; Богданов и др., 1996).

Традиционным приемом изучения функции белков является исследование мутации по генам, их кодирующих. В тех случаях, если такие мутации не выявлены, возможен другой подход к выявлению функций белков, основанный на использовании специфических ингибиторов этих белков и экспериментальном моделировании мутаций in vivo и in vitro. Мутанты по генам ДНК-топоизомераз I и II типов описаны лишь у дрожжей и дрозофилы, но не у млекопитающих. Известны ингибиторы этих белков: камптотецин (ингибитор ДНК-топоизомеразы I типа) и ве-пезид (ингибитор ДНК-топоизомеразы II типа), которые используются в клинической онкологии как противоопухолевые препараты.

Помимо теоретического интереса к моделированию мутаций с помощью ингибиторов ДНК-топоизомераз I и II типов существует определенный практический интерес выяснения их действия на сперма-тогенные клетки, т.к. эти препараты используются для противоопухолевой терапии и важно знать все аспекты их побочного действия. Первоначально интерес к изучению действия различных противоопухолевых препаратов на сперматогенные клетки был вызван появлением данных о снижении фертильности и нарушении сперматогенеза у пациентов спустя 7-79 месяцев после окончания химиотерапевтического лечения доксорубицином (da Cunha et al., 1983). Дальнейшие исследования показали, что снижение фертильности было вызвано нарушением структуры синаптонемного комплекса в профазе I мейоза и блоком дифференцировки половых клеток на уровне сперматоцитов I порядка (Allen et al., 1987; 1988). Нарушение синапсиса хромосом и блок сперматогенеза на стадии профазы I мейоза описаны у мужчин с аутоиммунным орхитом (Коломиец, 1998).

Представлялось важным выяснить, какие изменения в свойствах и поведении хромосом в мейозе вызовет блокировка функций ДНК-то-поизомераз I и II типов с помощью ингибиторов этих ферментов, и как эти события отразятся на ходе сперматогенеза и функции гематотестику-лярного барьера.

Для определения специфичности действия ингибиторов ДНК-то-поизомераз I и II типов на сперматогенные клетки мыши нами были поставлены параллельные опыты с использованием агента, стабилизирующего микротрубочки цитоскелета и веретена деления - таксола. Проведено электронно-микроскопическое исследование тотальных препаратов синаптонемных комплексов сперматоцитов I порядка мыши в разные сроки после однократного введения этих препаратов. Для получения разносторонних результатов использовали методы световой и электронной микроскопии срезов семенника, а также методы световой микроскопии препаратов хромосом сперматоцитов на стадиях диакинеза и мета-фазы I. Для выяснения вопроса о возможном развитии аутоиммунного процесса в тестикулярной ткани после введения ингибитора ДНК-то-поизомеразы II вепезида и цитостатика таксола был проведен иммуно-ферментный анализ сывороток крови мышей, взятых в разные сроки после введения препаратов.

В рамках фундаментального исследования была поставлена практическая задача исследования возможности снижения побочных эффектов вепезида и таксола на сперматогенез с помощью модификатора токсического действия противоопухолевых препаратов месны.

Таким образом, целью настоящего исследования стало определение роли ДНК-топоизомераз I и II типов в организации мейотических хромосом и синаптонемных комплексов в ходе сперматогенеза у мыши.

Для достижения этой цели были поставлены следующие конкретные задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ нарушений структуры хроматина и синаптонемных комплексов сперматоцитов I порядка мыши в профазе I мейоза после введения ингибиторов ДНК-топоизоме-раз I и II типов на основании электронно-микроскопического анализа препаратов синаптонемных комплексов.

2. На основании результатов светового и электронно-микроскопического исследований ткани семенников мыши оценить последствия ингибирования ДНК-топоизомераз I и II типов для течения мейоза и сперматогенеза.

3. Экспериментально создать модели мейотических мутаций по генам ДНК-топоизомераз I и II типов у самцов мышей с помощью ингибиторов — камптотецина и вепезида соответственно.

4. Оценить специфичность действия камптотецина и вепезида на структуру мейотических хромосом и течение сперматогенеза на основании данных, полученных при исследовании сперматогенеза мыши после введения им таксола—препарата, стабилизирующего микротрубочки.

5. Исследовать возможность снижения токсического эффекта вепезида и таксола на сперматогенные клетки мыши с помощью модификатора токсического действия противоопухолевых препаратов месны.

6. Выявить роль аутоиммунного ответа в деструктивном процессе, развивающемся в семеннике мыши в ответ на введение таксола и вепезида. 7

Все исследованные препараты используются в медицинской практике в качестве противоопухолевых агентов, что делает необходимым изучение характера и механизмов их действия на клетки сперматоген-ного ряда. Однако вопрос о возможности наследования приобретенных нарушений структуры хромосом или селекции генетически поврежденных половых клеток до сих пор остается открытым. Таким образом, решение поставленных задач представлялось актуальным для ориентации пациентов репродуктивного возраста в вопросах планирования семьи после окончания химиотерапевтического лечения, а также для принятия мер безопасности лиц, занятых в производстве противоопухолевых препаратов.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Сухачева, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Компактизация хроматина и структурная организация синаптонем-ных комплексов (СК) мыши взаимосвязаны и зависимы от активности ДНК-топоизомераз I и II типов.

2. Ингибитор ДНК-топоизомеразы I типа (камптотецин) и ДНК-топоизомеразы II типа (вепезид) оказывают повреждающее действие на СК и хромосомы в профазе I мейоза мыши. Оно проявляется на стадии поздней пахитены и диплотены и выражается в следующем: а) происходит увеличение длины хромосом в 3-7 раз и наблюдается резкая декомпактизация структуры хроматина и СК; б) на стадии диплотены происходит блок десинапсиса элементов СК гомологичных хромосом; в) формируются разрывы субэлементов и раздвоение боковых элементов прицентромерных участков СК аутосом (только после введения вепезида).

3. Десинапсис гомологичных хромосом на стадии диплотены (важное событие нормального мейоза мыши) протекает с участием ДНК-топоизомераз I и II типов.

4. Обнаружено сходство нарушений мейоза и, в частности, ультраструктуры мейотических хромосом мыши, вызванных действием ингибитора ДНК-топоизомеразы II типа (вепезида) с такими же аномалиями мейоза у мейотических мутантов top2/top2 дрожжей S. cerevisiae. Это позволяет рассматривать результаты действия вепезида на мейоз мыши в качестве экспериментальной модели мейотической мутации top2/ top2 у млекопитающих.

5. Специфичность действия ДНК-топоизомераз I и II типов на структуру и поведение мейотических хромосом на стадиях поздней пахитены и диплотены подтверждена данными сравнительного исследования нарушений мейоза после введения таксола—препарата, стабилизирующего микротрубочки и не влияющего на активность ДНК-топоизомераз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование морфологии сперматогенных клеток мыши на световом и электронно-микроскопическом уровнях позволило получить наиболее полные данные об изменениях, происходящих в семенных канальцах в разные сроки после введения препаратов — ингибиторов topo I и II (камптотецина и вепезида) и цитостатика таксола. Специфическое ингибирование активности topo I и II вызывало структурно-функциональную реорганизацию хроматина митотически делящихся спер-матогониев и мейотически делящихся сперматоцитов I порядка на стадиях поздней пахитеныи диплотены, что в дальнейшем приводило к блоку их дифференцировки и дегенерации. Эти данные свидетельствуют о важной роли topo I и II в специфической организации хроматина дифференцирующихся сперматогенных клеток и в сперматогенезе в целом.

Специфическое ингибирование активности topo II в сперматогониях и сперматоцитах I порядка вызывало серьезные нарушения сперматогенеза. Ингибирование активности центромерной популяции topo II на стадиях поздней пахитены и диплотены приводило к нарушению структуры СК в околоцентромерных районах БЭ СК и образованию унивалентов аутосом и половых хромосом. Ингибирование активности topo II в премейотической S-фазе приводило к блоку дифференцировки сперматоцитов I порядка на стадии поздней пахитены, блоку десинапсиса БЭ СК аутосом, деконденсации хроматина, увеличению длины элементов СК и массовой дегенерации сперматоцитов. Эти данные хорошо согласуются с описанным в литературе арестом мейотических top2/top2-мутантов дрожжей на выходе из стадии пахитены (Rose, Holm, 1993; Hartsuiker et al, 1998). Таким образом, описанные в работе явления можно рассматривать в качестве экспериментальной модели мейотической мутации top2/top2 у млекопитающих.

Специфическое ингибирование активности topo I в стволовых сперматогониях и сперматоцитах I порядка также приводило к серьезным нарушениям сперматогенеза. Оно вызывало резкую деконденса-цию хроматина, увеличение длины элементов СК, а также нарушение десинапсиса БЭ СК, арест и массовую дегенерацию сперматоцитов I порядка на стадиях поздней пахитены и диплотены—изменения ультраструктуры СК, аналогичные полученным при ингибировании активности topo II. Эти данные подтверждают роль topo I млекопитающих в организации хроматина и в процессе десинапсиса гомологичных хромосом на стадиях поздней пахитены и диплотены и позволяют рассматривать настоящую схему опыта в качестве экспериментальной модели мейотической top 1 /top 1 -мутации млекопитающих.

Полученные данные о цитотоксическом действии таксола в стволовых сперматогониях и сперматоцитах I порядка показали, что характер дегенеративных изменений в сперматогенных клетках не связан с изменениями ультраструктуры СК, что подтверждает специфичность действия вышеописанных препаратов—ингибиторов topo I и II. Таксол индуцировал образование разрывов ОЭ и БЭ СК и анеуплоидию в сперматоцитах I порядка на стадии пахитены, что в дальнейшем приводило к серьезным нарушениям сперматогенеза.

Модификатор токсического действия месна не оказывала самостоятельного токсического действия на сперматогенные клетки и при совместном введении с противоопухолевыми препаратами — вепезидом и таксолом значительно снижала Их летальный эффект, однако не обеспечивала долговременной защиты сперматогенеза. При этом морфологическая картина патологических изменений в семеннике на поздних сроках после совместного введения месны с ингибитором topo II — вепезидом и цитостатиком таксолом соответствовала картине развития аутоиммунного процесса, однако при этом в сыворотке крови не выявлено повышения титров антисеменниковых аутоантител.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сухачева, Татьяна Владимировна, Москва

1. Богданов Ю. Ф. Ультраструктура хромосом в мейозе и синаптонем-ный комплекс//Цитология и генетика мейоза. М., 1975. С. 58-94.

2. Богданов Ю.Ф., Гришаева Т.М., Коломиец О.Л., Федотова Ю.С. Цитогенетические закономерности синапсиса мейотических хромосом у животных и растений // Генетика. 1996. Т. 32, № 11. С. 14741493.

3. Богданов Ю. Ф., Коломиец O.J7. Кариотипирование на основе синап-тонемных комплексов и применение этого метода в цитогенетике // Генетика. 1985. Т. 21, № 3. С. 793-802.

4. Богуш Т. А. Влияние месны на гематологическую токсичность таксола и вепезида у мышей// Бюл. экспер. биол. 2001. Т. 131, №. С.

5. Васецкий Е. С. ДНК топоизомеразы I и II типа и структурно-функциональная организация эукариотического генома. Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1989.

6. Гольдберг Е.Д., Боровская Т. Г., Тимина Е.А.и др. Состояние сперматогенеза у крыс после введения противоопухолевого препарата вепезида // Бюл. экспер. биол. 1997. Т. 124, № 2. С. 645-648.

7. Горач Г.Г., Сафронов В. В., Коломиец О.Л. и др. Биохимический и ультраструктурный анализы синаптонемного комплекса в сперма-тоцитах млекопитающих//Цитология. 1985. Т. 27, № 12. С. 13471352.

8. Дадашев С.Я. Молекулярные компоненты синаптонемного комплекса сперматоцитов мыши. Дис. . канд. биол. наук. М., 1989. С. 86-90.

9. Дадашев С.Я., Горач Г.Г., Коломиец О Л. Образование аутоантител против антигенов синаптонемного комплекса при сингенной иммунизации самцов мышей Musmusculusll Онтогенез. 1994. Т. 25, № 3. С. 47-54.

10. Дадашев С.Я., Горач Г.Г., Коломиец О.Л. Исследование динамики формирования спонтанных аутоантител к синаптонемному комплексу у самцов мыши // Онтогенез. 1995. Т. 26, № 5. С. 384-389.

11. Дадашев С.Я., БогдановЮ.Ф., ГорачГ.Г. и др. Препаративный метод выделения синаптонемных комплексов из сперматоцитов млекопитающих// Цитология. 1993. Т. 35, №6/7. С. 109-111.

12. Данилова Л.В. Электронно-микроскопическое изучение мейоза в олигопиренных сперматоцитах тутового шелкопряда // Онтогенез. 1973. Т. 4,№3.С. 281-187.

13. Карпова О.И., СафроновВ.В., Зайцева С.П., БогдановЮ.Ф. Некоторые свойства ДНК из выделенной фракции синаптонемных комплексов мышей // Мол. биол. 1989. Т. 23, № 2. С. 571-579.

14. Кафиани К. А., Бронштейн И. Б. ДНК-топоизомеразы и механизм действия антинеопластических соединений// Успехи биол. химии. 1988. Т. 29. С. 84-112.

15. Коломиец O.JI. Синаптонемный комплекс как индикатор хромосомной изменчивости. Автореф. дис. докт. биол. наук. М., 1998.

16. Коломиец О.Л., Абудуев Н.К., Мазурова Т. Ф., БрагинаЕ.Е., Дадашев С.Я., Курило Л. Ф., Богданов Ю.Ф. Повреждающее действие антибиотиков на структуру синаптонемных комплексов мейотических хромосом мыши//Генетика. 2001. Т. 37, №2. С. 1-10.

17. Курило Л. Ф. Возможности цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии//Цитол. и генет. 1989. Т. 23, №2. С. 63-70.

18. Курило Л. Ф. Морфофункциональные характеристики оогенеза млекопитающих и человека. Автореф. дис— докт. биол. наук. М., 1985.

19. Райцина С. С. Аутоантигены клеток сперматогенного эпителия и аутоиммунный орхит // Сперматогенез и его регуляция / Под ред. Е.С.Габер и др. М., 1983. С. 30-64.

20. Степанов А.А. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой терапии при применении унитола и месны. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000.

21. Adachi Y., KdsE., Laemmli U.K. Preferential, cooperative binding of DNA topoisomerase II to scaffold-associated regions // EMBO J. 1989. Vol. 8. P. 3997-4006.

22. Adachi Y., Luke M., Laemmli U.K. Chromosome assembly in vitro: topoisomerase II is requred for condensation // Cell. 1991. Vol. 64. P. 137-148.

23. Adler I. D. Aberration induction by mitomicin С in early primary spermatocytes of mice// Mutat. Res. 1976. Vol. 35. P. 247-256.

24. Allan D.J., Harmon В. V., KerrJ.F.R. Cell death in spermatogenesis // Perspectives on mammalian cell death / Ed. C.S.Potten. Oxford, N.Y., Tokyo, 1987. P. 229-258.

25. Allen J. W., DeWeese G.K., Gibson J. B. etal. Synaptonemal complex damage as a measure of chemical mutagen effects on mammalian germ cells //Mutat. Res. 1987. Vol. 190. P. 19-24.

26. Allen J. W., Gibson J.В., Poorman P.A. et al. Synaptonemal complex damage induced by clastogenic and anti-mitotic chemicals: implications for non-disjunction and aneuploidy // Mutat. Res. 1988. Vol. 2012. P. 313-324.

27. Allen L. M., Creaven P.J. Comparison of the human pharmacokinetics of Vm-26 and Vp-16, two antineoplastic epipodophillotoxin glucopyrano-side derivatives // Eur. J. Cancer. 1975. Vol. 11. P. 697-707.

28. Amin-Hanjani S., Wadsworth P. Inhibition of spindle elongation by taxol // Cell Motil. Cytoskeleton. 1991. Vol. 20. P. 136-144.

29. Amos L.A., Lowe J. How Taxol stabilises microtubule structure // Chem. Biol. 1999. Vol. 6. P. R65-R69.

30. Anderson К. V., LengyelJ.A. Changingrates of DNA and RNA synthesis in Drosophilaembryos//Dev. Biol. 1981. Vol. 82, N1. P. 127-138.

31. Andersson H. C., Kihlman B.A. Induction of chromosomal aberrations by camptothecin in root-tip cells of Viciafaba II Mutat. Res. 1992. Vol. 268. P. 167-181.

32. Backer L.C., Allen J. IV., Harrington-Brock K. et al. Genotoxicity of inhibitors of DNA-topoisomerases I (camptothecin) and II (m-AMSA) in vivo and in vitro 11 Mutagenesis. 1990. Vol. 5, N 6. P. 541-547.

33. Backer L.C., GibsonJ.B., Moses M. J., Allen J. W. Synaptonemal complex damage in relation to meiotic chromosome aberrations after exposure of malemiceto cyclophosphamide//Mutat. Res. 1988. Vol. 203. P. 317-330.

34. Bae Y.-S., Kawasaki!., IhedaH., LiuL.F. Illegitimate recombination mediated by calf thymus DNA topoisomerase II in vitro II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85. P. 2076-2080.

35. BaldiM.I., BenedettiP., Mattoccia E., Tocchini-Valentini G. P. In vitro catenationand decatenation of DNA andnovel eycaryotic ATP-dependent topoisomerase //Cell. 1980. Vol. 20, N2. P. 461-467.

36. Ban А.В., Moore D. J., Paulsen C.A. Germinal cell loss during human spermatogenesis //J. Reprod. Fertil. 1971. Vol. 25. P. 75-80.

37. Bergman M., Dierichs R. Postnatal formation of the bloodtestis barrier in the rat with special reference to the initiation of meiosis // Anat. Em-bryol. 1983. Vol. 168. P. 269-275.

38. Berrios M., Osheroff N., Fisher P.A. In situ localization of DNA topoisomerase II, a major polypeptide component of the Drosophila nuclear matrix fraction II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. Vol. 82. P. 4142-4146.

39. Bino G. del, SkierskiJ.S., Darzynkiewicz J. The concentration-dependent diversity of effects of DNA topoisomerase I and II inhibitors on the cell cycle of HL-60 cells//Exp. Cell Res. 1991. Vol. 195. P. 485-491.

40. Bishop D.W., Karlson G.L. Immunologically induced spermatogenesis in guinea pigs//Ann. N.Y. Acad. Sci. 1965. Vol. 124. P. 247-267.

41. Bosmann H.B. Camptothecin inhibits macromolecular synthesis in mammalian cells but not in isolated mitochondria or E. coli /I Biochem. Biophys. Res. Commun. 1970. Vol. 41. P. 1412-1420.

42. Brawn P. C., Glynn L.E., HolbrowE.J. The pathogenesis of experimental allergic orchitis in Guinea pigs // J. Pathol. Bacteriol. 1963. Vol. 86. P. 505-520.

43. Brill S.J., DiNardoS., Voelkel-MeimanK., SternglanzR. Need for DNA topoisomerase activity as a swivel for DNA replication for transcription ofribosomalRNA//Nature. 1987. Vol. 326. P. 414-416.

44. Brock N. The development of mesna for the inhibition of urotoxic side effects of cyclophosphamide, ifosfamide, and other oxazaphosphorine cytostatics//Recent Results Cancer Res. 1980. Vol. 74. P. 270-278.

45. Brock N., HilgardP., Pohl J. et al. Pharmacokinetics and mechanism of action of detoxifying low-molecular-weight thiols // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1984. Vol. 108,N 1. P. 87-97.

46. Brock N. Pohl J., Stekar J. et al. Studies on the urotoxicity of oxazaphosphorine cytostatics and its prevention -1. Experimental studies on the urotoxicity of alkylating compounds // Eur. J. Cancer. 1981. Vol. 17, N6. P. 595-607.

47. Brock N., Pohl J., Stekar J. et al. Studies on the urotoxicity of oxazaphosphorine cytostatics and its prevention III. Profile of action of sodium 2-mercaptoethane sulfonate (Mesna) // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1982. Vol. 18, N12. P. 1377-1387.

48. Carboni J. M., Singh С., Tepper M.A. Taxol and LPS activate a murine macrophage cell line and induce similar tyrosine phosphoproteins // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1993. Vol. 15. P. 95-101.

49. Carney D.H., Crossin K.L., Ball R. et al Changes in the extent of microtubule assembly can regulate initiation of DNA synthesis // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1986. Vol. 466. P. 919-932.

50. ChabnerB.A. Taxol//Princ. Pract. Oncol. 1991. Vol. 5. P. 1-10.

51. Champoux J.J. Mechanism of the reaction catalyzed by the DNA untwisting enzyme: attachment of the enzyme to З'-terminus of the nicked DNA //J. Mol. Biol. 1978. Vol. 118. P. 441-446.

52. Champoux J.J. Strand breakage by the DNA untwisting enzyme results in covalent attachment of the enzyme to DNA // Proc. Natl. Acad. Sci.

53. USA. 1977. Vol. 74. P. 3800-3804.

54. Champoux J.J., Conaughy B.L. Purification and characterization of the DNA untwisting enzyme from rat liver // Biochemistry. 1976. Vol. 15. P. 4638-4642.

55. Champoux J. J., Dulbecco R. An activity from mammalian cells that untwists superhelical DNA a possible swivel for DNA replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. Vol. 69. P. 143-146.

56. Chandley A.C. Infertility and chromosomal abnormality // Oxf. Rev. Reprod. Biol. 1984. Vol. 6. P. 1-46.

57. Chandley A. C. Normal and abnormal meiosis in man and other mammals //Genetic control of gamete production and function / Eds. P.G.Crosi-gnani, B.L.Rubin, M.Fraccaro. N. Y., 1982. P. 229-237.

58. Chasseaud L. F. The role of glutathione and glutathione S-transferases in the metabolism of chemical carcinogens and other electrophilic agents // Adv. Cancer Res. 1979. Vol. 29. P. 175-274.

59. Chatterjee S., Trivedi D., Petzold S.J., Berger N.A. Mechanism of epipodophyllotoxin-induced cell death in poly(adenosine diphosphate-ribose) synthesis-deficient V79 Chinese hamster cell lines // Cancer Res. 1990. Vol. 50. P. 2713-2718.

60. Chen A. Y., Liu L.F. DNA topoisomerases: essential enzymes and lethal targets//Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1994. Vol. 34. P. 191-218.

61. ChenJ.L., LongoF.J. Expression and localization of DNA topoisomerase II during rat spermatogenesis // Mol. Reprod. Dev. 1996. Vol. 45, N1. P. 61-71.

62. Christman M.F., Dietrich F.S., FinkG.R. Mitotic recombination in the rDNA of S. cerevisiae is suppressed by the combined action of DNA topoisomerases I and II // Cell. 1988. Vol. 55, N 3. P. 413-425.

63. Clark P.I., Slevin M.L. The clinical pharmacology of etoposide and teniposide // Clin. Pharmacokinet. 1987. Vol. 12. P. 223-252.

64. Clermont Y. Quantitative analysis of spermatogenesis of the rat: a revised model for the renewal spermatogonia II Am. J. Anat. 1962. Vol. 111. P. 111-129.

65. Clermont Y., Harvey S.C. Duration of the cycle of the seminiferous epithelium in normal hypophysectomized and hypophysectomized hormone treated rats //Endocrinology. 1965. Vol. 76. P. 80-89.

66. Cobb J., Miyaike M., KikuchiA., Handel M.A. Meiotic events at the centromeric heterochromatin: histon H3 phosphorilation, topoisomerase Ila localization and chromosome condensation // Chromosoma. 1999. Vol. 108. P. 412-425.

67. Cobb J., Reddy R.K., Park С., Handel M.A. Analysis of expression and function of topoisomerase I and II during meiosis in male mice // Mol. Reprod. Dev. 1997. Vol. 46, N4. P. 489-498.

68. Coleman L., Moses M.J. DNA and the fine structure of synaptic chromosomes in the domestic roster (Gallus domesticus) // J. Cell Biol. 1964. Vol. 23. P. 63-78.

69. Comings D.E., Okada T.A. Whole mount electron microscopy of meiotic chromosomes and the synaptonemal complex // Chromosoma. 1970. Vol. 30. P. 269-286.

70. Counce S. J., Meyer G. F. Differentiation of the synaptonemal complex and the kinetochore in Locusta spermatocytes studied by whole mount electron microscopy// Chromosoma. 1973. Vol. 44. P. 231-253.

71. Covey J. M., J axel С., KohnKW., Pommier Y. Protein-linked DNA strand breaks induced in mammalian cells by camptothecin, an inhibitor of topoisomerase-I//Cancer Res. 1989. Vol.49. P. 5016-5022.

72. Creaven P. J., A lien L. M. EPEG, a new antineoplastic epipodophyllotoxin // Clin. Pharmacol. Ther. 1975a. Vol. 18. P. 221 -226.

73. Creaven P. J., Allen L. M. PTG, a new antineoplastic epipodophyllotoxin //Clin. Pharmacol. Ther. 1975b. Vol. 18. P. 227-233.

74. Crossin K. L., Carney D. H. Microtubule stabilization by taxol inhibits initiation of DNA synthesis by thrombin and by epidermal growth factor //Cell. 1981. Vol. 27. P. 341-350.

75. D 'Arpa P., Beardmore C., Liu L. F. Involvement of nucleic acid synthesis in cell killing mechanisms of topoisomerase poisons // Cancer Res. 1990. Vol. 50. P. 6919-6924.

76. Degrassi F., Desalvia R., Tanzarella R., Palitti F. Induction of chromosomal aberration and SCE by camptothecin, an inhibitor of mammalian topoisomerase I // Mutat. Res. 1989. Vol. 211. P. 125-130.

77. Dietrich A.J.J., de Boer P. A sequential analysis of the development of the synaptonemal complex in spermatocytes of the mouse by electron microscopy using hydroxyurea and agar filtration//Genetica. 1983. Vol. 61. P. 119-129.

78. Dillehay L.E., DenstmanS.C., Williams J.R. Cell cycle dependence of sister chromatid exchange induction by DNA topoisomerase II inhibitors in Chinese hamster V79 cells //Cancer Res. 1987. Vol. 47. P. 206-207.

79. DiNardo S., VoelkelK., Sternglanz R. DNA topoisomerase II mutant of S. cerevisiae: topoisomerase II is required for segregation of daughter molecules at the termination of DNA replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81. P. 2616-2620.

80. Donaldson K.L., Goolsby G.L., WahlA.F. Cytotoxicity of the anticancer agents cisplatin and taxol during cell proliferation and the cell cycle // Int. J. Cancer. 1994. Vol. 57. P. 847-855.

81. Drake F.N., Hofmann G.A., BartusH.F. etal Biochemical and pharmacological properties of p 170 and p 180 forms of topoisomerase II // Biochemistry. 1989. Vol. 28. P. 8154-8160.

82. Dresser M.E., Moses M.J. Synaptonemal complex karyotyping in spermatocytes of the Chinese hamster {Cricetulus griseus) II Chromo-soma. 1980. Vol. 76. P. 1-22.

83. Earnshaw W. C., Heck M. M. S. Cell biology of topoisomerase II // Cancer cells. 1988. P. 279-288.

84. Earnshaw W. C., Heck M. M. S. Localization of topoisomerase II in mitotic chromosomes//J. Cell Biol. 1985. Vol. 100. P. 1716-1725.

85. Earnshaw W.C., Mackay A.M. Role ofnonhistone proteins in the chromosomal events of mitosis // FASEB J. 1994. Vol. 8. P. 947-956.

86. Earnshaw W.S., HalliganB., Cooke C.A. etal. Topoisomerases II is a structural component of mitotic chromosome scaffolds // J. Cell Biol. 1985. Vol.100. P. 1706-1715.

87. Earnshaw W.S., HalliganN., CookeC.A., RothfieldN.F. Thekinetochore is part of the metaphase chromosome scaffold // J. Cell Biol. 1984. Vol. 98. P. 352-357.

88. Edelman G. M. Surface modulation in cell recognition and cell growth I I Science. 1976. Vol. 192. P. 218-226.

89. Engelhardt P., Pusa K. Nuclear pore complex: "pres-stude" elements of chromosomes in pairing and control // Nat. New Biol. 1972. Vol. 240. P. 163-166.

90. Erlandsen S.L., Magney J.E. Male reproductive tract // Color atlas of histology/Ed. K.Kist. St. Louis, 1992. P. 152.

91. Fedotova Yu.S., Kolomiets O.L., Bogdanov Yu.F. Synaptonemal complex transformations in rye microsporocytes at the diplotene stage of meiosis //Genome. 1989. Vol. 32. P. 816-823.

92. Fleischmann G., Pflugfelder G., Steiner E.K. et al. Drosophila DNA topoisomerase I is associated with transcriptionally active regions of the genome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81. P. 6958-6962.

93. Ford C.E., Evans E. P. Meiotic preparations from mammalian testes // Comparative mammalian cytogenetics / Ed. K.Benirschke. N. Y., 1969. P. 461-464.

94. Forejt J. XY involvment in male sterility caused by autosome trans-locaion a hypothesis // Serono Clin. Colloq. Reprod. 1982. Vol. 3. P. 135-151.

95. Forejt J., GregorovaS., GoetzP. XY pair associates with thesynapto-nemal complex of autosomal male-sterile translocations in pachytene spermatocytes of the mouse (Mus musculus) // Chromosoma. 1981. Vol. 82, N1. P. 41-53.

96. FreundJ., Thompson G.E., LiptonM.M. Aspermatogenesis anaphylaxic and cutaneous sensitization induct in the Guinea pig by homologous testicular extract //J. Exp. Med. 1955. Vol. 101. P. 591.

97. Gasser S.M., Laroche Т., Falquet J. et al. Metaphase chromosome structure involvement of topoisomerase II // J. Mol. Biol. 1986. Vol. 188. P. 613-629.

98. Giovanella B.C., StehlinJ.S., Wall W.E. etal. DNA topoisomerase I-targeted chemotherapy of human colon cancer in Xenografts II Science. 1989. Vol. 246. P. 1046-1048.

99. Gottlieb J. A., GuarinoA.M., CallJ.B. etal. Preliminary pharmacological and clinical evaluation of camptothecin sodium (NSC-100880) // Cancer Chemother. Rep. 1970. Vol. 54. P. 461-470.

100. Gupta M., Fujimori A., Pommier Y. Eukaryotic DNA topoisomerases I // BBA-Gene Struct Express. 1995. Vol. 1262. P. 1 -14.

101. Hakovirta H., Parvinen M., Ldhdetie J. Effects of etoposide on stage-specific DNA synthesis during rat spermatogenesis // Mutat. Res. 1993. Vol. 301,N3. P. 189-193.

102. Handel M.A., Caldwell K.A., Wiltshire T. Culture of pachytene spermatocytes for analysis of meiosis // Dev. Genet. 1995. Vol. 16, N 2. P. 128-139.

103. Handel M.A., Reddy R.K. Analysis of expression of topoisomerase I and Ha during spermatogenesis in mice // Biol. Reprod. 1995. Vol. 52. P. 192.

104. Hartsuiker E., ВШег J., Kohli J. The role of topo II in meiotic chromosome condensation and segregation in Schizosaccharomycespombe II Mol. Biol. Cell. 1998. Vol. 9. P. 2739-2750.

105. Hawley R. S., Arbel T. Yeast genetics and the fall of the classical view of meiosis//Cell. 1993. Vol. 72. P. 301-303.

106. Heck M.M.S., Earnshaw W.S. Topoisomerases II: a specific marker for cell proliferation//J. Cell Biol. 1986. Vol. 103, N6. P. 2569-2581.

107. HeckM.M.S., Hittelman W.N., Earnshaw W.S. Differential expression of DNA topoisomerases I and II during the eukariotic cell cycle I I Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85. P. 1086-1090.

108. Henle W., Henle G., ChambersL. A. Studies in the antigenic structure of some mammalian spermatozoa//J. Exp. Med. 1938. Vol. 68. P. 335-353.

109. Herman В., Langevin M.A., Albertini D.F. The effects of taxol on the organization of the cytoskeleton in cultured ovarian granulosa cells // Eur. J. Cell Biol. 1983. Vol. 31. P. 34-45.

110. Heyting C. Synaptonemal complex: structure and function//Curr. Opin. Cell Biol. 1996. Vol. 8, N 3. P. 389-396.

111. Heyting С., Dietrich A.J. J., MoensP.B. etal Synaptonemal complex proteins//Genome. 1989. Vol. 31. P. 81-87.

112. Heyting C., Dietrich A. J. J., Redeker E.J. W., VinkA.C. G. Structure and composition of synaptonemal complexes, isolated from rat spermatocytes // Eur. J. Cell Biol. 1985. Vol. 36. P. 307-314.

113. Holm С., Goto Т., Wang J. С., Botstein D. DNA topoisomerase II is required at the time of mitosis in yeast//Cell. 1985. Vol. 41. P. 553.

114. Holm C., Stearns Т., Botstein D. DNA topoisomerase II must act at mitosis to prevent nondisjunction and chromosome breakage // Mol. Cell Biol. 1989. Vol.9. P. 159-168.

115. HolmesF.A., WaltersR.S., Theriault R.L. etal PhaseIIstudy oftaxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1991. Vol. 83. P. 1797-1805.

116. Horwitz M.S., Horwitz S.B. Intracellular degradation of hela and adenovirus type 2 DNA induced by camptothecin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971. Vol. 45. P. 723-727.

117. Horwitz S.B. Mechanism of action of taxol //Trends Pharmacol. Sci. 1992. Vol. 13. P. 134-136.

118. Horwitz S.B., Chang C.-K., GrollmanA.P. Studies on camptothecin: effects on nucleic acid and protein synthesis // Mol. Pharmacol. 1971. Vol. 7. P. 632-644.

119. Horwitz S.B., Horwitz M.S. Effects of camptothecin on the breakage and repair of DNA during the cell cycle//Cancer Res. 1973. Vol. 33. P. 2834-2936.

120. Horwitz S.В., ParnessJ., SchiffP.B., ManfrediJ.J. Taxol: anewprobe for studing the structure and function of microtubules // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1982. Vol. 46. P. 219-226.

121. Hsiang Y.-H., Hertzberg R., HechtS., LiuL.F. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I //J. Biol. Chem. 1985. Vol. 260. P. 14873-14878.

122. Hsiang Y.-H., LihouM.G., LiuL.F. Arrest of replication forks by drug-stabilized topoisomerase I-DNA cleavable complexes as a mechanism ofcell killing by camptothecin //Cancer Res. 1989. Vol. 49. P. 5077-5082.

123. Hsiang Y.-H., LiuL.F. Identification of mammalian DNA topoisomerase I as an intracellular target of the anticancer drug camptothecin // Cancer Res. 1988. Vol. 48. P. 1722-1726.

124. Hsiang Y.-H., WuH.-Y, LiuL.F. Topoisomerase: novel target in cancer chemotherapy//Biochem. Pharmacol. 1988. Vol. 37. P. 1801-1802.

125. Huang C.C., Нои Y., Wang J.J. Effects of a new antitumor agent, epipo-dophyllotoxin, on growth and chromosomes in human hematopoietic cell lines//Cancer Res. 1973. Vol. 33. P. 3123-3129.

126. Huckins C. The morphology and kinetics of spermatogonial degeneration in normal adult rats: an analysis using a simplified classification of the germinal epithelium//Anat. Rec. 1978. Vol. 190. P. 905-926.

127. Issell B.F., Rudolph A.R., Louie A.C. Etoposide (Vp-16-213): an overview // Etoposide (Vp-16) current status and new developments / Eds. B.F. Issell, F.M.Muggia, S.K.Carter. N. Y., 1984. P. 6-8.

128. Johnson M.D. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening//Fertil. Steril. 1998. Vol. 70, N 3. P. 397-411.

129. Jordan M.A., TosoR.J., Thrower D., Wilson L. Mechanism of mitotic block and inhibition of cell proliferation by taxol at low concentrations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 9552-9556.

130. Kallio M., Lahdetie J. Analysis of micronuclei induced in mouse early spermatids by mitomycin C, vinblastine sulfate or etoposide using fluorescence in situ hybridization // Mutagenesis. 1993. Vol. 8, N 6. P. 561-567.

131. Kallio M., Lahdetie J. Fragmentation of centromeric DNA and prevention of homologous chromosome separation in male mouse meiosis in vivo by the topoisomerase II inhibitor etoposide II Mutagenesis. 1996. Vol. 11, N5.P. 435-443.

132. Keller H. U., ZimmermannA. Shape changes and chemokinesis of Walker 256 carcinosarcoma cells in response to colchicine, vinblastine, noca-dazole and taxol//Invasion Metastasis. 1986. Vol. 6. P. 33-43.

133. Kempf S.R., Ivankovic S. Nephrotoxicity and carcinogenic risk of cis-platin (CDDP) prevented by sodium 2-mercaptoethane sulfonate (Mesna): experimental results //CancerTreat. Rev. 1987. Vol. 14, N 3-4. P. 365-372.

134. Kerr J. B. Spontaneous degeneration of germ cells in normal rat testis: assessment of cell types and frequency during the spermatogenic cycle //J. Reprod. Fertil. 1992. Vol. 95. P. 825-830.

135. Kessel D. Effects of camptothecin on RNA synthesis in leukemia L1210 cells // Biochim. Biophys. Acta. 1971. Vol. 246. P. 225-232.

136. Kessel D., BosmannH.B., Lohr K. Camptothecin effects on DNA synthesis in murine leukemia cells // Biochim. Biophys. Acta. 1972. Vol. 269. P. 210-216.

137. King R. The meiotic behaviour of the Drosophila oocyte // Internat. Rev. Cytol. 1970. Vol. 28. P. 125-168.

138. KoiwaiO., Yasui Y., Sakai Y. etal. Cloning of the mouse cDNA encoding DNA topoisomerase I and chromosomal location of the gene // Gene. 1993. Vol. 125. P. 211-216.

139. Kralewski H., NovelloA., Benavent E.R. A novel Mr77-protein of the XYbody of mammalian spermatocytes. Its localization in normal animals and in the Searle's translocations carriers // Chromosoma. 1997. Vol. 106. P. 160-167.

140. KrishanA., PaikaK, FreiE. Photofluorometric studies on action of podophyllotoxin and epipodophyllotoxins (Vm-26, Vp-16-213) on the cell cycle traverse of human lymphoblasts If J. Cell Biol. 1975. Vol. 66. P 521-530.

141. Kumar N. Taxol-induced polimerization of purified tubulin. Mechanism of action//J. Biol. Chem. 1981. Vol. 256. P. 10435-10441.

142. LammersJ.H.M., OffenbergH.H., Van Aalderen M. et al. The gene encoding a major component of the lateral elements of synaptonemal complexes of the rat is related to X-linked lymphocyte-regulated genes //Mol. Cell Biol. 1994. Vol. 14. P. 1137-1146.

143. Lee M. P., Brown S. D., Chen A., Hsien T. DNA topoisomerase I is essential in Drosophila melanogaster 11 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 6656-6660.

144. Lewis C. A review of the use of chemoprotectants in cancer chemotherapy// Drug Safety. 1994. Vol. 11, N 3. P. 152-162.

145. Lewis C.D., Laemmli U.K. Higher order metaphase chromosome structure: evidenceformetalloprotein interaction//Cell. 1982. Vol. 17. P. 849.

146. Li L. H., Fraser T.J., Olin E.J., Bhuyan B.K. Action of camptothecin on mammalian cells in culture // Cancer Res. 1972. Vol. 32. P. 2643-2650.

147. Links M., Lewis C. Chemoprotectants. A review of their clinical pharmacology and therapeutic efficacy // Drugs. 1999. Vol. 57, N 3. P. 293-308.

148. Liu L.F. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs //Annu. Rev. Biochem. 1989. Vol. 58. P. 351-375.

149. LiuLF., DuannP., Lin Ch.-T. etal. Mechanism of action of camptothecin //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. Vol. 803. P. 44-59.

150. LiuL.F., Liu C.C., AlbertsB.M. TypellDNAtopoisomerases: ensymes that can unknot a topologically knotted DNA molecule via a reversible double-strand break//Cell. 1980. Vol. 19. P. 697-707.

151. LiuL.F., WangJ.C. Supercoiling of the DNA template during transcrip-tion//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84. P. 7024-7027.

152. LoikeJ.D., Horwitz S.B. Effects ofpodophyllotoxin and Vp-16-213 on microtubule assembly in vitro and nucleoside transport in Hela cells // Biochemistry. 1976. Vol. 15. P. 5435-5442.

153. MailhesJ.B., MarchettiF., Phillips G.L.J г., Barnhill D.R. Preferential pericentric lesions and aneuploidy induced in mouse oocytes by the topoisomerase II inhibitor etoposide//Teratog. Carcinog. Mutagen. 1994. Vol. 14,N 1. P. 39-51.

154. Manfredi J.J., Horwitz S.B. Taxol: an antimitotic agent with a new mechanism of action//Pharmacol. Ther. 1984. Vol. 25. P. 83-125.

155. Mant hey C.L., Brandes M.E., Peter a P. Y., Vogel S.N. Taxol increases steady-state levels of lipopolysaccharide-inducible genes and protein-tyrosine phosphorylation in murine macrophages // J. Immunol. 1992. Vol. 149. P. 2459-2465.

156. MaraschinJ., Dutrillaux В., AuriasA. Chromosome aberrations induced by etoposide(Vp-16) are not random//Int. J. Cancer. 1990. Vol. 46. P. 808-812.

157. MarchettiF., Bishop J. V., Shelby M.D. et al. Paint/DAPI analysis of mouse zygotes confirms that etoposide treatment of male germ cells results in dominant lethality but not heritable translocations // Environ. Mol. Mutagen. 1998. Vol. 31, N29. P. 60.

158. Marchetti F., LoweX., Bishop J., WyrobekA.J. Absense of selection against aneuploid mouse sperm at fertilization // Biol. Reprod. 1999. Vol. 61. P. 948-954.

159. MarroliS., MeacciF., CoscoE., PoggialiC. //Clinical consequences of immune responses to Chlamydia in men // Infect. Obstetr. Gynecol. 1996. Vol.4. P. 136-142.

160. Mazo J. del, Gil-Alberdi L. Multistranded organization of the lateral elements of the synaptonemal complex in the rat and mouse // Cytogenet. Cell Genet. 1986. Vol. 41. P. 219-224.

161. McGuire W.P., Rowinsky E.K., RosensheinN.B. etal. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms //Ann. Intern. Med. 1989. Vol. 111. P. 237-279.

162. MiethingA. Degeneration of spermatocytes during meiotic divisions in the golden hamster testis //J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 1997. Vol. 29, N1. P. 29-35.

163. Mizumoto K, Rothman R.J., Farber J.L. Programmed cell death (apo-ptosis) of mouse fibroblasts is induced by the topoisomerase II inhibitor etoposide //Mol. Pharmacol. 1994. Vol. 46. P. 890-895.

164. MoensP.B. Unravelling meiotic chromosomes: topoisomerase II and other proteins//J. Cell Sci. 1990. Vol. 97. P. 1-3.

165. MoensP.B., Earnshaw W.C. Anti-topoisomerase IIrecognizes meiotic chromosome cores // Chromosoma. 1989. Vol. 98. P. 317-322.

166. Mole'-Bajer J., BajerA.S. Action of taxol on mitosis: modifications of microtubule arrangement and function of mitotic spindle in Haemanthus endosperm//J. Cell Biol. 1983. Vol. 96. P. 527-540.

167. Мог ham S.G., KluckmanK.D., VoulomanosN., Smithies О. Targeted disruption of the mouse topoisomerase I gene by camptothecin selection // Mol. Cell. Biol. 1996. Vol. 16. P. 6804-6809.

168. Moses M.J. Synaptonemal complex //Annu. Rev. Genet. 1968. Vol. 2. P. 363-412.

169. Moses M. J., Poorman-AllenP., TepperbergJ.H. et al The synaptonemal complex as an indicator of induced chromosome damage // Biology of mammalian germ cell mutagenesis. N. Y., 1990. P. 133-153.

170. Motta S., Grazioso C., Pisano M.C., PalittiF. Effects of antitopoiso-merase drugs on chromosome recombination and segregation in grasshopper // NATO ASI Series. Chromosome segregation and aneuploidy / Ed. K.V.Baldev. Berlin, 1993. P. 321-336.

171. Muggia F.M., Creaven P. J., Hansen H.H. etal Phase I clinical trial of weekly and daily treatment with camptothecin (NSC-100880): correlation with preclinical studies//Cancer. Chemother. Rep. 1972. Vol. 56. P. 515-521.

172. Murray A. W., Szostak J. W. Chromosome segregation in mitosis and meiosis//Annu. Rev. Cell Biol. 1985. Vol. l.P. 289-315.

173. NatarajanA. Т., Obe G. Molecular mechanisms involved in the production of chromosomal aberrations. I. Utilization of Neurospora endonu-clease for the study of aberration production in G2-stage of the cell cycle //Mutat. Res. 1978. Vol. 52. P. 137-149.

174. Navarro J., VidalF., Qui tart M. et al. A method for the sequential study of SC by light and electron microscopy // Human. Genet. 1981. Vol. 59. P. 419-423.

175. Newport J. Nuclear reconstitution in vitro: stages of assembly around protein-free DNA//Cell. 1987. Vol. 48. P. 205-217.

176. Newport J., Spann T. Disassembly of the nucleus in mitotic extracts: membrane vesicularization, lamin disassembly and chromosome condensation are independent processes // Cell. 1987. Vol. 48. P. 219-230.

177. NitissJ., Wang J. C. DNA topoisomerase-targeting antitumor drugs can be studied in yeast// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85. P. 7501 -7505.

178. Oakberg E. F. A description of spermiogenesis in the mouse and its use in analysis of the cycle of the seminiferous epithelium and germ cell renewal//Am. J. Anat. 1956. Vol.99. P. 391-413.

179. Oakberg E.F., Crosthwait C.D. The effect of ethyl-, methyl- and hydroxyethyl-nitrosourea on the mouse testis // Mutat. Res. 1983. Vol. 108, N1-3. P. 337-344.

180. Oakberg E.F., Crostwaith C.D., Raymer G.D. Spermatogenic stage sensitivity to 6-mercaptopurine in the mouse // Mutat. Res. 1982. Vol. 94. P. 165-178.

181. Onishi Y., Azuma Y., Sato Y. et al. Topoisomerase inhibitors induce apoptosis in thymocytes //Biochim. Biophys. Acta. 1993. Vol. 1175. P. 147-154.

182. OsheroffN. Effect of antineoplastic agents on the DNA cleavage /reli-gation reaction of eukaryotic topoisomerase II: inhibition of DNA reli-gationby etoposide//Biochemistry. 1989. Vol. 28. P. 6157-6160.

183. Otto A.M., deAsiaLJ. Microtubule-disrupting agents can independently affect the prereplicative period and the entry into S-phase stimulated by prostaglandin F2 and fibroblastic growth factor//J. Cell Physiol. 1983. Vol. 115. P. 15-22.

184. Otto A.M., Ulrich M.O., Zumbe A. etal. Microtubule-disrupting agents affect two different events regulating the initiation of DNA synthesis in Swiss 3T3 cells// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. Vol. 78. P. 3063-3067.

185. Painter R. B. A replication model for sister-chromatid exchange // Mutat. Res. 1980. Vol.70. P. 337-341.

186. PalittiF. Mechanism of induction of chromosomal aberrations by inhibitors of DNA topoisomerases //Environ. Mol. Mutagen. 1993. Vol. 22, N4. P. 275-277.

187. Palitti F. Mechanism of the origin of chromosomal aberrations // Mutat. Res. 1998. Vol. 404. P. 133-137.

188. Parness J., Asnes C. F., Horwitz S. B. Taxol binds differentially to flagellar outer doublets and their reassembled microtubules // Cell Motil. 1983. Vol.3. P. 123-130.

189. Parvinen L. Early effects of anticancer drugs on rat spermatogenesis, thesis. Turku, 1978.

190. Pommier Y., Pourquier Ph., Fan Y., StrumbergD. Mechanism of action of eukaryotic DNA topoisomerase I and drugs targeted to the enzyme // Biochim. Biophys. Acta. 1998. Vol. 1400. P. 83-106.

191. Pommier Y., Zwelling L.A., Kao-Shan C.-S. etal Correlation between intercalator-induced DNA strand breaks and sister chromatid exchanges, mutations and cytotoxicity in Chinese hamster cells II Cancer Res. 1985. Vol. 45. P. 3143-3149.

192. Rainey W.E., Kramer R.E., Mason J.I., Shay J. W. The effect of taxol, a microtubule-stabilizing drug, on steroidogenic cells //J. Cell. Physiol. 1985. Vol. 123. P. 17-24.

193. Rasmussen S.A., Davis R.P. Effect of microtubular antagonists on lymphocyte mitogenesis // Nature. 1977. Vol. 269. P. 249-251.

194. Rasmussen S.W. Chromosome interlocking during synapsis- a transient disorder //Tokai J. Exp. Clin. Med. 1986. Vol. 11, N6. P. 437-451.

195. Russell L.B., Hunsicker P.R., Hack A.M., Ashley T. Effect of the topo-isomerase-II inhibitor etoposide on meiotic recombination in male mice II Mutat. Res. 2000. Vol. 464, N2. P. 201-212.

196. Redinbo M.R., Stewart L., Kuhl P. etal Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA // Science. 1998. Vol. 279. P. 1504-1513.

197. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy//J. Cell Biol. 1963. Vol. 17. P. 208-212.

198. RichlerC., JJlielE., RosenmannA., Wahrman J. Chromosomally derived sterile mice have a "fertile" active XY chromatin conformation but no XY body 11 Chromosoma. 1989. Vol. 97. P. 465-474.

199. Roosen-Runge E. C. Germinal-cell loss in normal metazoan spermatogenesis Hi. Reprod. Fertil. 1973. Vol. 35. P. 339-348.

200. Roosen-Runge E. C. The process of spermatogenesis in mammals // Biol. Rev. 1962. Vol. 37. P. 343-347.

201. Roosen-Runge E. C. Untersuchungen tiber die Degeneration samenbil-dender Zellen in der normaler Spermatogenese der Ratte // Z. Zellforsch. Mikrosk. Anat. 1955. Bd. 41. S. 221-235.

202. RoseD., HolmC. Meiosis-specific arrest revealed in DNA topoisomerase II mutants//Mol. Cell. Biol. 1993. Vol. 13, N6. P. 3445-3455.

203. Rose D., Thomas W., Holm C. Segregation of recombined chromosomes in meiosis I requires DNA topoisomerase II // Cell. 1990. Vol. 60. P. 1009-1017.

204. Ross W.E. DNA topoisomerases as targets for cancer therapy//Biochem. Pharmacol. 1985. Vol. 34. P. 4191-4195.

205. Rowinsky E.K., DonehowerR.S. Paclitaxel (Taxol)//N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. P. 1004-1014.

206. Rowinsky E.R., Cazenave L.A., Donehower R.S. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent//J. Natl. Cancer Inst. 1990. Vol. 82, N 15. P. 1247-1259.

207. Russell L.B., Hunsicker P.R., JohnsonD.K, Shelby M.D. Unlike other chemicals, a Topo-II inhibitor produces peak mutagenicity in primary spermatocytes ofthe mouse //Environ. Mol. Mutagen. 1998. Vol. 31, N 29. P. 59.

208. Russell L.D., Alger L.E., NequinL.G. Hormonal control of pubertal spermatogenesis //Endocrinology. 1987. Vol. 120. P. 1615-1632.

209. Russell L.D., Clermont Y. Degeneration of germ cell in normal, hypo-physectomized and hormone treated hypophysectomized rats // Anat. Rec. 1977. Vol. 187. P. 347-366.

210. Russell L.D., Peterson R.N. Determination ofthe elongate spermatid-Sertoli cell ratio in various mammals //J. Reprod. Fertil. 1984. Vol. 70. P. 635-641.

211. Saitoh N., Goldberg I., Earnshaw W. C. The SMC proteins and the coming of age of the chromosome scaffold hypothesis // Bioessays. 1995. Vol. 17. P. 759-766.

212. Schatten G., Schatten H., Bestor Т.Н., Balczon R. Taxol inhibits the nuclear movements during fertilization and induces asters in unfertilized sea urchin eggs// J. Cell Biol. 1982. Vol. 94. P. 455-465.

213. SchattnerA. The origin of autoantibodies//Immunol. Lett. 1986/1987. Vol.14. P. 143-157.

214. SchiffP. В., Fant J., Horwitz S. B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol //Nature. 1979. Vol. 22. P. 665-667.

215. Schiff P. B., Horwitz S. B. Taxol assembles tubulin in the absence of endogenous guanosine 5'-triphosphate or microtubule-associated proteins // Biochemistry. 1981. Vol. 20. P. 3247-3252.

216. Schiff P.В., Horwitz S.B. Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. Vol. 77. P. 1561 -1565.

217. SchmahlD., HabsM., TacchiA.M. Prevention of tumor formation in the bladder by sodium 2-mercaptoethane sulfonate (mesna). Experimental studies and clinical consequences // Urologe. 1984. Vol. 23, N 5. P. 291-296.

218. Sjoblom Т., Parvinen M., LahdetieJ. Germ-cell mutagenicity of etoposide: induction of meiotic micronuclei in cultured rat seminiferous tubules // Mutat. Res. 1994. Vol. 323, N 1 -2. P. 41-45.

219. Sjoblom Т., West A., LahdetieJ. Apoptic response of spermatogenic cells to the germ cell mutagens etoposide, adriamycin, and diepoxybutane // Environ. Mol. Mutagen. 1998. Vol. 31. P. 133-148.

220. Snyder J.A., MullinsJ.M. Analysis of spindle microtubule organization in untreated and taxol-treated PTK1 cells// Cell Biol. Int. 1993. Vol. 17, N12. P. 1075-1084.

221. Soderstrom К. O., Roytta M. Short-time effects of taxol on the seminiferous epithelium ofrat//Cell Tissue Res. 1986. Vol. 245, N3. P. 591-598.

222. Spiridonidis C.A., ChatterjeeS., PetzoldS.J., BergerN.A. Topoisomerase Independent and -independent mechanisms of etoposide resistance in Chinese hamster cell lines // Cancer Res. 1989. Vol. 49. P. 644-650.

223. Stahelin H. Activity of a new glycosidic lignan derivative (Vp-16-213) related to podophyllotoxin in experimental tumors // Eur. J. Cancer. 1973. Vol. 9. P. 215-221.

224. Stearns M.E., Wang M. Taxol blocks processes essential for prostate tumor cell (PC-3 ML) invasion and metastases // Cancer Res. 1992. Vol. 52. P. 3776-3781.

225. Stewart L., Redinbo M.R., Qio X. et al. A model for the mechanism of human topoisomerase I // Science. 1998. Vol. 279. P. 1534-1541.

226. Suffness M. Taxol: from discovery to therapeutic use// Annual reports in medicinal chemistry/Ed. J.A. Bristol. San Diego, 1993. P. 305-314.

227. Sullivan D.M., Latham M.D., Ross W.E. Proliferation-dependent topoisomerase II content as a determinant of antineoplastic drug action in human, mouse, and Chinese hamster ovary cells // Cancer Res. 1987. Vol. 47. P. 3973-3979.

228. Sumner A.T. The distribution of topoisomerase II on mammalian chromosomes//Chromosome Res. 1996. Vol. 4,N 1. P. 5-14.

229. Swedlow J.R., SedatJ. W.,AgardD.A. Multiple chromosomal populations of topoisomerase II detected in vivo by time-lapse, three dimensional wide-field microscopy // Cell. 1993. Vol. 73. P. 97-108.

230. Swierstra E.E., Foote R.H. Cytology and kinetics of spermatogenesis in the rabbit //J. Reprod. Fertil. 1963. Vol. 5. P. 309-322.

231. Szostak J. W., Orr-Weaver T.L., RothsteinRJ., StahlF. W. Double-strand-break repair model for recombination//Cell. 1983. Vol. 33. P. 25-35.

232. Taagepera S., Rao P.N., Drake F. N., Gorbsky G.J. DNA topoisomerase Ila is the major chromosome protein recognized by the mitotic phos-phoprotein antibody MPM-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 8407-8411.

233. Tanizawa A., Beitrand R., Kohlhagen G. et al. Cloning of Chinese hamster DNA topoisomerase I cDNA and identification of a single point mutation responsible for camptothecin resistance // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268, N 34. P. 25463-25468.

234. Taxol (NSC 125973). Bethesda, 1983. P. 6-12.

235. TaxolПLancet. 1992. Vol. 339. P. 1447-1448.

236. TengM.H., Bartholomew J.С., Bissell M.J. Synergism between anti-mi crotubule agents and growth stimulants in enhancement of cell cycle traverse //Nature. 1977. Vol. 268. P. 739-741.

237. Tepperberg J.H., Moses M.J., Nath J. Colchicine effects on meiosis in the male mouse. I. Meiotic prophase: synaptic arrest, univalents, loss of damaged spermatocytes and a possible checkpoint at pachytene // Chro-mosoma. 1997. Vol. 106,N3. P. 183-192.

238. Tepperberg J. H., Moses M.J., Nath J. Colchicine effects on meiosis in the male mouse. II. Inhibition of synapsis and induction of nondisjunction //Mutat. Res. 1999. Vol. 429. P. 93-105.

239. Theodoropoulus P.A., Polioudaki H., Kostaki O. et al. Taxol affects nuclear lamina and pore complex organization and inhibits import of karyo-philic proteins into cell nucleus//Cancer Res. 1999. Vol. 59. P. 4625-4633.

240. Thrash C., BankierA. Т., BarrellB.G., SternglanzR. Cloning, characterization, and sequence of the yeast DNA topoisomerase I gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. Vol. 82. P. 4374-4378.

241. ToulletF., VoisinG.A., Nemirovsky M. Histochemical localization of three guinea pig spermatozoal autoantigens // Immunology. 1973. Vol. 24. P. 635-653.

242. Tres L. L. Extensive pairing of the XY bivalent in mouse spermatocytes as visualized by whole-mount electron microscopy //J. Cell. Sci. 1977. Vol. 25. P. 1-15.

243. Tsao Y.-P., D'ArpaP., LiuL.F. The involvement ofactive DNA synthesis in camptothecin-induced G2 arrest: altered regulation of p34cdc2/cyclin В//Cancer. Res. 1992. Vol. 52. P. 1823-1829.

244. Tsao Y.-P, WuH.-Y., Liu L. F. Transcription-driven supercoiling of DNA: direct biochemical evidence from in vitro studies // Cell. 1989. Vol. 56. P. 111-118.

245. TungKS.K., UnanueE.R., Dixon F.J. An immunopathology of experimental allergic orchitis // Am. J. Pathol. 1970. Vol. 60, N 3. P. 313-328.

246. Tung P.S., Fritz I.B. Specific surface antigens on rat pachitene spermatocytes and successive classes of germinal cells// Dev. Biol. 1978. Vol. 64. P. 298-315.

247. Turner P.F., Margolis R. L. Taxol-induced bundling of brain-derived microtubules //J. Cell Biol. 1984. Vol. 99. P. 940-946.

248. Uemura Т., Ohkura H., Adachi Y et al DNA topoisomerase II is required for condensation and separation of mitotic chromosomes in S. pombe II Cell. 1987. Vol. 50. P. 917-925.

249. Uemura Т., Yanagida M. Isolation of type I and II DNA topoisomerase mutants from fission yeast: single and double mutants show different phenotypes in cell growth and chromatin organization // EMBO J. 1984. Vol. 3,N8. P. 1737-1744.

250. Uemura Т., Yanagida M. Mitotic spindle pulls but fails to separate chromosomes in type II DNA topoisomerase mutants: uncoordinated mitosis //EMBO J. 1986. Vol. 5. P. 1003-1010.

251. VogtP. Genetic aspects of artificial fertilisation. Hum. Reprod. 1995. Vol. 10,Suppl.l. P. 128-137.268. von Wettstein D., Rasmussen S. W., Holm P. P.B. The synaptonemal complex in genetic segregation//Annu. Rev. Genet. 1984. Vol. 18. P. 331-431.

252. Wahrman J. Synaptonemal complex origin and fate // Chromosomes Today. 1981. Vol. 7. P. 105-113.

253. WallM.E., WaniM.C. Camptothecin and taxol: from discovery to clinic //J. Ethnopharmacol. 1996. Vol. 51. P. 239-254.

254. WallM.E., Wani M. С., Cooke C.E. et al Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata II J. Am. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. P. 3888-3890.

255. Wang J. C. DNA topoisomerases //Annu. Rev. Biochem. 1985. Vol. 54. P. 665-697.

256. Wang J. C. Interaction between DNA and an Escherichia со/z protein omega//J. Mol. Biol. 1971. Vol. 55, N 3. P. 523-533.

257. Wani M. С., Taylor H.L., Wall M. E. et al. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxusbrevifoliall J. Am. Chem. Soc. 1971. Vol. 93. P. 2325-2327.

258. Webb C.D., LathanM.D., LockR.В., SullivanD.M. Attenuated topo-isomerase II content directly correlates with a low level of drug resistance in a Chinese hamster ovary cell line // Cancer Res. 1991. Vol. 51. P. 6543-6549.

259. WoodE, Earnshaw W. C. Mitotic chromatin condensation in vitro using somatic cell extracts and nuclei with variable levels of endogenous topoisomerase II//J. Cell Biol. 1990. Vol. 111.P. 2839-2850.

260. Wrobel K.H., Singh PawarH., Schimmel M. et al. A quantitative analysis of germ-cell loss in ruminant seminiferous epithelium during meiosis // Reprod. Dom. Anim. 1994. Vol. 29. P. 451-457.

261. WuH.-Y., ShyyS.H., Wang J.C., LiuL.F. Transcription generates positively and negatively supercoiled domains in the template // Cell. 1988. Vol. 53. P. 433-440.

262. WuR.S.,KumarA., Warmr J. R. Rihosome formation is blocked by camp-tothecin, a reversible inhibitor of RNA synthesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971. Vol.68. P. 3009-3014.

263. YangL., Wold M.S., Li J.J. etal Roles of DNA topoisomerases in SV40 DNA replication in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84. P. 950-954.

264. Zhang H., Wang J. C., Liu L.F. Involvement of DNA topoisomerase I in transcription of human ribosomal RNA genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85. P. 1060-1064.