Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Риск заболевания раком легкого среди персонала ПО "Маяк"

ВАК РФ 03.01.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Риск заболевания раком легкого среди персонала ПО "Маяк""

На правах рукописи

Лабутина Елена Владимировна

РИСК ЗАБОЛЕВАНИЯ РАКОМ ЛЕГКОГО СРЕДИ ПЕРСОНАЛА ПО «МАЯК»

03.01.01 - Радиобиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 3 МАЙ 2010

Москва-2010

004601933

Работа выполнена в Федеральном Государственном унитарном предприятии Южно-Уральский институт биофизики Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Кошурникова Нина Александровна

профессор

Официальные оппоненты:

Член-кор. РАМН, доктор медицинских Гуськова Ангелина Константиновна

наук, профессор

Доктор биологических наук, Вайнсон Адольф Адольфович

профессор

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение науки Уральский научно-практический центр радиационной медицины Федерального медико-биологического агентства России

Защита диссертации состоится «. Я? » ¿¿¿¿'■У^ 2010 г. в/^час.^мин. на заседании диссертационного совета Д. 462.001.01 при Федеральном государственном учреждении Федеральном медицинском биофизическом центре им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства России по адресу: 123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения Федерального медицинского биофизического центра им А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства России

Автореферат разослан ¿У 2010 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д 462.001.01

Шандала Н.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность исследования

На предприятиях атомной промышленности, где существует контакт персонала с соединениями плутония, одной из наиболее распространенных форм радиационно-индуцированной патологии является рак легкого, что определяет актуальность эпидемиологических исследований в этой области.

Известно, что научной основой гигиенического нормирования являются коэффициенты канцерогенного риска, которые в большинстве исследований оценены по показателям онкологической смертности (Pierce D.A. et al., 1996; Кошурникова H.A. и соавт., 2001; Shilnikova N.S. et al., 2003). Однако в последние годы все большее внимание придается онкологической заболеваемости, имеющей ряд преимуществ по отношению к изучению смертности. Во-первых, анализ смертности проводится, как правило на основании данных свидетельств о смерти, в которых информация о причине смерти может быть недостаточно точной (Hoel D.G. et al., 1993; Ron E. et al., 1994; Koshurnikova N.A. et al., 1999). Во-вторых, в связи с успехами в области диагностики и лечения онкологических заболеваний, далеко не все раковые заболевания приводят к летальным исходам, а следовательно канцерогенный риск, основанный на показателях смертности, может быть занижен (Ikeda S. et.al., 1968; Silver С. Е. et al., 1985; Wittenberg J., 1983). Кроме того, в случаях заболевания раком легкого достаточно широко применяется оперативное лечение и, соответственно, верификация гистологического типа новообразования.

И, наконец, в исследованиях по показателям заболеваемости более точно учитывается продолжительность латентного периода, и соответственно достигнутого возраста, что важно, поскольку величина достигнутый возраст оказывает влияние на коэффициент канцерогенного риска, т.е. является модифицирующим фактором, который включается в модель расчета.

В Южно-Уральском институте биофизики (ЮУрИБФ), был создан и поддерживается Регистр работников ПО «Маяк», подвергавшихся внешнему и внутреннему радиационному воздействию в широком диапазоне доз (Кошурникова H.A. и соавт., 1998а; Кошурникова H.A. и соавт., 19986; Koshurnikova N.A. et al.,

1999). На основе этого регистра в многочисленных эпидемиологических исследованиях показан повышенный риск смерти от рака легкого (Кошурникова Н.А. и соавт. 1995; Koshurnikova N.A. et al., 1998; Shilnikova N.S. et al. 2003; Gilbert E.S. et al., 2004; Sokolnikov M.E. et al, 2008).

Начиная с 2005 г. и по настоящее время, работниками лаборатории эпидемиологии ЮУрИБФ был создан и поддерживается совместно со специалистами ФГУЗ ЦМСЧ№71 онкорегистр всех злокачественных новообразований, диагностированных в г. Озерске (Фомин Е.П. и соавт., 2007). На основе данного регистра появилась возможность провести эпидемиологическую оценку радиационного канцерогенного риска по показателям заболеваемости среди работников ПО «Маяк».

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оценка радиационного риска заболевания раком легкого при пролонгированном профессиональном облучении с учетом гистологического строения опухоли, и влияния модифицирующих нерадиационных факторов.

Задачи исследования

1. Создание когорты персонала основных производств ПО «Маяк», нанятых на работу в 1948 - 1972 гг.

2. Создание онкорегистра в формате компьютерной базы данных и выделение из него профессиональных работников, относящихся к изучаемой когорте, заболевших раком в период с 1948 по 2006 г.

3. Сбор, кодирование в соответствии с МКБ - О и компьютеризация данных о морфологической верификации диагноза злокачественных новообразований легкого,

4. Эпидемиологическая оценка риска заболевания раком' легкого в изучаемой когорте с учетом действия радиационных (а-излучение плутония-239 и внешнее у-излучение) и нерадиационных (пол, год рождения, достигнутый возраст, период наблюдения, курение) факторов для рака легкого в целом, и отдельно для каждого гистологического типа опухоли.

Научная новизна исследования

^ Получены коэффициенты избыточного относительного риска (ИОР) по показателям заболеваемости раком легкого по отношению к дозе внутреннего альфа-облучения от инкорпорированного Ри239 и внешнего гамма-излучения.

^ При анализе заболеваемости показано, что избыточный относительный риск на I Гр внутреннего альфа-облучения зависит от пола, и у женщин в 4 раза выше, чем у мужчин (23,5 (95% ДИ: 7,6 - 81,0) против 5,6 (95% ДИ: 3,8 - 8,1)). При внешнем гамма-облучении канцерогенный риск существенно ниже, влияния пола не найдено, и для лиц обоего пола ИОР составил 0,18хГр"' (95% ДИ: 0,02 - 0,4).

^ Показано, что коэффициент канцерогенного риска зависит от гистологического типа рака легкого, и при заболевании аденокарциномой в 6 раз выше, чем при заболевании плоскоклеточным раком (17,06 (95% ДИ: 8,5 - 36,5) против 3,03 (95% ДИ: 0,9 - 6,9)).

В результате эпидемиологического исследования установлено, что связь с курением для заболевших плоскоклеточным раком в 3 раза выше, чем для заболевших аденокарциномой.

Практическая значимость исследования

1. При разработке гигиенических стандартов радиационной безопасности следует учитывать наиболее высокий канцерогенный риск заболевания аденокарциномой.

2. Полученные данные о разнице в величине избыточного относительного риска при внутреннем альфа-облучении для различных гистологических типов рака легкого, свидетельствуют о необходимости изучения динамики формирования дозы от инкорпорированного плутония в различных участках легочной ткани, к моменту возникновения раковой трансформации.

3. Информация о более чем десятикратном повышении риска заболевания раком легкого у курящих работников, должна быть доведена до сведения каждого поступающего на работу на радиационно-опасные производства.

Положения, выносимые на защиту

1. Данные о заболеваемости злокачественными новообразованиями, в частности раком легкого позволяют проводить эпидемиологические оценки канцерогенного риска при профессиональном облучении.

2. При сочетанном профессиональном альфа- и гамма-облучении, основной вклад в риск заболевания раком легкого вносит альфа-облучение от инкорпорированного плутония.

3. Оценку радиационного канцерогенного риска необходимо проводить не только для рака легкого в целом, но и отдельно для каждого гистологического типа опухоли.

4. Аденокарцинома является преобладающим гистологическим типом рака легкого, в основном за счет внутреннего облучения от инкорпорированного плутония.

5. Среди нерадиационных факторов наибольшее влияние оказывает курение, увеличивая риск заболевания раком легкого, особенно плоскоклеточного, более чем на порядок.

Внедрение результатов исследования

В процессе подготовки к выполнению диссертационной работы совместно с сотрудниками кабинета медстатистики разработаны и внедрены в практику онкологической службы ФГУЗ ЦМСЧ №71 ФМБА России методические рекомендации «Совершенствование регистра больных ЗНО среди персонала, подвергавшегося (подвергающегося) профессиональному радиационному воздействию». Совершенствование регистра предусматривает учет заболевших ЗНО, гистологический тип злокачественного новообразования, а также дозиметрическую характеристику больного. Использование рекомендаций позволяет получить оценку канцерогенного риска не только в зависимости от локализации.новообразования, но и его гистологического строения.

Рекомендации способствуют разработке и внедрению многоуровневой модели учета, сбора, хранения и автоматизированной обработки годовых медицинских статистических отчетов, позволяющей вести персонифицированную базу данных в онкологических учреждениях.

Разработанные рекомендации подлежат внедрению в лечебно-профилактических подразделениях медицинских учреждений ФМБА, а так же в учебный процесс кафедр при проведении циклов тематического усовершенствования специалистов.

Личный вклад соискателя

Настоящее исследование выполнено лично автором. В изучаемой когорте, включающей 18841 работника основных заводов ПО «Маяк» были собраны первичные данные на 2494 больных солидными раками с гистологической характеристикой опухоли. Из этого числа было выделено 464 человека, у которых рак легкого являлся первым злокачественным новообразованием, после исключения немеланомных раков кожи. Автором лично собраны, закодированы и компьютеризированы данные, извлеченные из медицинских документов онкологической, патологоанатомической служб, а также архивных материалов заводской поликлиники ФГУЗ ЦМСЧ № 71. Эпидемиологическая оценка риска заболевания раком легкого в зависимости от гистологического типа выполнена с использованием статистического пакета Epicure.

Апробация диссертации

Результаты исследования были представлены и обсуждены на научно-практической международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» (г. Томск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Управление онкологической ситуацией в Уральском Федеральном округе» (г. Челябинск, 2008); на расширенном заседании Ученого Совета ЮжноУральского института биофизики (ЮУрИБФ, Озерск, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включает 37 таблиц и 10 рисунков, состоит из введения, 3 глав и выводов. Список литературы

включает 127 библиографических источников, из них 65 работ отечественных и 62 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Эпидемиологическая оценка избыточного радиационного риска заболевания раком легкого в целом, и различными гистологическими типами рака легкого при профессиональном облучении проведена в когорте персонала, нанятого на реакторный, радиохимический и плутониевый заводы ПО «Маяк» в период с 1948 по 1972 гг. Исследуемая когорта была сформирована на основании данных медико-дозиметрического регистра работников основных производств ПО «Маяк» (Кошурникова Н.А. и соавт., 1998а; 19986; 1998в; КозЪипнкоуа Ы.А. е1 а1., 1999). Работники этих заводов, в зависимости от места работы, подвергались действию ионизирующего излучения различных типов: внешнему у-излучению на реакторном производстве, сочетанному воздействию внешнего у- и внутреннего а- облучения на радиохимическом производстве и на заводе по производству плутония.

Регистрация и контроль уровней внешнего облучения персонала ПО «Маяк» осуществлялись службой радиационной безопасности, которая имелась на каждом заводе (Василенко Е.К и соавт., 2000; Василенко Е.К., Сметанин М.Ю. и соавт., 2001; Лызлов А.Ф., Василенко Е.К. и соавт., 1996; 1995). Вся информация о дозах внешнего облучения работников хранится в дозиметрическом архиве ПО «Маяк».

Уровни внутреннего облучения инкорпорированным плутонием оценивались в биофизической лаборатории ЮУрИБФ на основе измерения содержания 239Ри в организме по уровню его естественной экскреции с мочой (Хохряков В.Ф., 1984; Хохряков В.Ф. и соавт., 1993; ЮюкЬгуакоу й а1., 2000; ИюЫиуакоу ^ а1., 2002).

Количественная характеристика изучаемой когорты представлена в таблице 1. По состоянию на 31.12.2006 г. когорта включает сведения о 18841 работнике реакторного, радиохимического, плутониевого производств (74,8% мужчин и 25,2% женщин). В данной работе использована дозиметрическая система «Доза 2005». Вклад лиц с данными о внешнем у-излучении составляет 99,9% мужчин и 99,9% женщин, но

только 36,1% мужчин и 45,1% женщин обследованы на содержание плутония в организме.

Таблица 1- Количественная характеристика изучаемой когорты по состоянию на 31.12.2006 г.

Характеристика Пол Реакторное производство Радиохимическое производство Плутониевое производство Вся когорта

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Кол-во работников Оба пола 4401 23,3 7891 41,9 6549 34,8 18841 100

м 3432 78,0 5875 74,5 4777 73,0 14084 74,8

ж 969 22,0 2016 25,5 1772 27,0 4757 25,2

Из них с установленным жизненным статусом Оба пола 4134 93,9 7361 93,3 6216 94,9 17711 94,0

м 3233 94,2 5465 93,0 4523 94,7 13221 93,9

ж 901 93,0 1896 94,0 1693 95,5 4490 94,4

Из них кол-во лиц с данными о внешнем у-излучении Оба пола 4388 99,7 7889 100 6544 99,9 18821 99,9

м 3422 99,7 5873 99,9 4773 99,9 14068 99,9

ж 966 99,7 2016 100,0 1771 99,9 4753 99,9

Из них обследованы на содержание плутония Оба пола 0 - 3046 38,6 2513 38,4 5559 38,5

м 0 - 2143 36,5 1707 35,7 3850 36,1

ж 0 - 903 44,8 806 45,5 1709 45,1

Средний возраст на момент диагноза рака легкого во всей когорте у мужчин равен 62±9,0 годам, у женщин 64±8,1 годам.

Наиболее высокие .уровни радиационного воздействия характерны для лиц 1948 - 1958 гг. найма, у которых средняя суммарная доза внешнего гамма-облучения на легкое составляла более 700 мГр, что в 4 раза выше доз у персонала, нанятого после

1959 г., у которого средняя суммарная гамма-доза составляла у мужчин 196 мГр, а у женщин 81 мГр. Средняя накопленная доза внутреннего альфа-облучения легких у мужчин в 5 раз, а у женщин более чем на порядок превышали дозу на легкое, по сравнению с людьми, нанятыми после 1959 г. (270 мГр и 490 мГр против 50 мГр и 40 мГр).

Для проведения анализа заболеваемости раком легкого с учетом влияния курения на 89% работников основных производств из медицинских книжек были найдены и выкопированы сведения о том, являлся человек курильщиком или нет. При этом курильщиками считали всех, кто когда-либо курил, не выделяя лиц, прекративших курение. Вклад курящих лиц оказался значительно выше, чем не курящих. В основном курили мужчины. Между заводами количество курящих мужчин и женщин практически не отличалось. Мужчины составляли 69%, 70%, 66% и женщины 4%, 4%, 3%. Лиц обоего пола с неизвестным статусом курения на всех производствах было 8 - 13%.

Основным источником информации о злокачественных новообразованиях и гистологическом типе опухоли служили медицинские документы онкологической, патологоанатомической служб, а так же архивные материалы заводской поликлиники ФГУЗ ЦМСЧ № 71. Диагноз заболевания закодирован по МКБ-9, МКБ-10, МКБ-0 и создана база данных.

Все случаи злокачественных новообразований легкого разделены на морфологически верифицированные случаи и случаи, где диагноз не имеет морфологического подтверждения.

Среди морфологически верифицированных случаев выделяли:

• аденокарциному (код по МКБ-0 - 8140, 8230, 8240, 8250, 8260, 8310, 8323, 8430, 8481, 8490),

• плоскоклеточный рак (код по МКБ-0 - 8070 - 8072),

• другие эпителиальные злокачественные новообразования (код по МКБ-О -8010, 8012,8020,8022, 8031,8041,8042, 8045,8560),

• саркому (код по МКБ-0-8810,8830),

• и случаи, не имеющие гистологической верификации (код по МКБ-0 - 8001).

Источниками информации о причинах смерти лиц, включенных в Регистр, служили материалы бюро ЗАГСа г. Озерска. Все случаи смерти закодированы согласно МКБ-9 и МКБ-10.

Радиационно-индуцированный канцерогенный риск оценивали по показателям раковой заболеваемости. Для анализа заболеваемости использован когортный метод эпидемиологического исследования, с помощью которого сравнивали заболеваемость раком легкого у работников различных заводов в зависимости от дозы внешнего и внутреннего облучения. Период наблюдения за индивидуумами, вошедшими в исследуемую когорту, начинался с года найма на основные заводы ПО «Маяк» и ограничивался годом постановки первого диагноза злокачественного новообразования, годом выезда из города (для выехавших), годом смерти (если смерть произошла от неопухолевых заболеваний, и в течение жизни не было зарегистрировано злокачественных новообразований) или концом периода наблюдения, т.е. 31.12.2006г.

Заболевания злокачественными новообразованиями были учтены только для людей, у которых диагноз был поставлен при проживании в г. Озерске. Исследуемым случаем является рак легкого, как впервые выявленное злокачественное новообразование. Учтены случаи заболеваний, диагностированные посмертно.

Оценку риска заболевания раком легкого проводили, во-первых, по показателю стандартизованного отношения фактического числа случаев заболеваемости к ожидаемому числу случаев - SIR, которое оценивали с 95% доверительным интервалом. Ожидаемую величину рассчитывали на основании стандарта, в качестве которого использовали данные национальной статистики за 1991 - 2005 гг. Во-вторых, с использованием современных методов эпидемиологического исследования оценен избыточный относительный канцерогенный риск заболевания раком легкого, различных гистологических типов, и моделирование риска с использованием статистического пакета Epicure (Preston et al., 1993), с учетом радиационных и нерадиационных факторов, указанных в задачах исследования. С помощью моделирования, показатели «фоновой» заболеваемости были определены расчетным путем в самой исследуемой когорте.

При оценке эффектов внешнего облучения с учетом влияния внутреннего облучения для полной когорты работников ПО «Маяк», в том числе работников, на которых не имеется данных дозиметрического контроля применили суррогатный индекс, созданный на основе данных о профессиональных маршрутах (Shilnikova N.S. et al., 2003).

Оценка параметров модели производилась методом максимального правдоподобия. Оценка гипотез и границ доверительных интервалов была основана на отношении тестов правдоподобия. Оценки границ доверительных интервалов представлены для р<0,05.

Вычисление статистически значимой достоверности различий показателей, проводилось на основе вычисления критерия Стьюдента ((). За статистически значимое (достоверное) различие принималось такое значение t, при котором р<0,05 (t >1,96), что соответствует 95% уровню надежности.

Результаты исследования и их обсуяедение

Всего в изучаемой когорте за период 1948 - 2006 годы впервые в жизни было диагностировано 2494 случая злокачественных новообразований, среди которых в 456 случаях рак легкого был первым заболеванием. При исключении из анализа заболеваемости немеланомных злокачественных новообразований кожи (код по МКБ - 9: 173; по МКБ - 10: С44), количество случаев рака легкого, учтенных как первое заболевание в данной работе, увеличилось до 464 случаев, из них 419 раков выявлены среди мужчин и 45 - среди женщин.

Средний возраст лиц обоего пола, заболевших раком легкого, составил 62,0±9,0 года. Минимальное значение - 39 лет, максимальное - 87 лет.

При сопоставлении распространенности заболеваемости раком легкого в изучаемой когорте с общенациональными данными было получено, что наибольший риск заболеть раком легкого имел место, как у мужчин, так и у женщин плутониевого производства (SIR составил 2,14 (95% ДИ: 1,78 - 2,55) и 5,82 (95% ДИ: 3,80 - 8,53) соответственно), а так же у мужчин радиохимического завода (SIR составил 1,39 (95% ДИ: 1,16 - 1,65), начавших работать в период освоения технологии 1948 - 1958 гг., когда имела место неблагоприятная радиационная обстановка (рис. 1). Полученные

данные, по видимому, обусловлены сочетанным действием внешнего гамма- и внутреннего альфа-облучения от инкорпорированного плутония на радиохимическом и плутониевом производствах, при этом самые высокие дозы внешнего облучения имел персонал радиохимического завода, а наибольшие уровни содержания плутония в организме - персонал плутониевого производства (особенно женщины) первого десятилетия найма (1948- 1958 гг.) (КоБЬигшкоуа КА. Й а1., 1999; Хохряков В.Ф. и соавт., 2000).

<А

<73

б 5 4 3

Й

и

годы найма на заводы: 1948 -1958 гг. ,

т |

НИ 1 .......ш

Реакторный Радиохимический

годы найма на заводы: 1959 - 1972 гг.

Производство плутония

Реакторный

Радиохимический

Производство плутония

I мужчины

I женщины

Рисунок 1- Стандартизованное отношение фактического числа случаев заболеваемости раком легкого к ожидаемому числу случаев (SIR) у работников 1948- 1958 гг. и 1959- 1972 гг. найма в изучаемой когорте при сопоставлении с общенациональными данными.

Среди лиц 1959 - 1972 гг. найма, когда уровни облучения персонала существенно снизились за счет использования нового технологического оборудования с усиленной биологической защитой, использования средств индивидуальной защиты органов дыхания и.т.д., не было отмечено достоверных различий в заболеваемости раком легкого на всех основных заводах по сравнению со стандартом.

Оцененное стандартизованное отношение (SIR) среди работников исследуемой когорты, позволяет сделать только общее заключение о канцерогенное™ плутония. Для получения количественной оценки радиационного риска заболеваемости раком легкого, с использованием многофакторного моделирования, был оценен избыточный относительный риск от внутреннего альфа и внешнего гамма-облучения на единицу дозы с датированием 5 лет (табл. 2). Коэффициент избыточного относительного радиационного риска, связанного с альфа-облучением легких инкорпорированным плутонием в возрасте 60 лет, для женщин составил 23,5*Гр"' (95% ДИ: 7,6 - 81,0) и был в 4,5 раза выше, чем для мужчин - 5,6хГр*' (95% ДИ: 3,8 - 8,1). Коэффициент избыточного относительного риска рака легкого, связанного с внешним гамма-излучением в данном исследовании для лиц обоего пола составил 0,18хГр"' (95% ДИ: 0,02 - 0,4), что в 30 раз ниже, чем при действии плутония. Как и в исследованиях риска смерти от рака легкого (Gilbert E.S. et al., 2004; Sokolnikov M.E. et al., 2008), в настоящей работе не получено свидетельств о влиянии пола и достигнутого возраста на избыточный риск от внешнего гамма-излучения (р>0,5).

Таблица 2 - Избыточный относительный риск заболевания раком легкого на 1 Гр внешнего гамма и внутреннего альфа-излучения в исследуемой когорте

Параметр Мужчины Женщины

Коэффициент ИОР на 1 Гр альфа-облучения легкого в возрасте 60 лет 5,6 (3,8-8,1) 23,5(7,6-81,0)

Коэффициент ИОР на 1 Гр гамма-облучения 0,18 (0,02-0,4)

Примечание: в скобках указан 95% доверительный интервал

Коэффициенты избыточного относительного риска в настоящем исследовании, полученные по показателям заболеваемости, достоверно не отличались от опубликованных ранее данных, полученных по показателям смертности (Sokolnikov М.Е. et al., 2008). В последние годы опубликованы результаты исследования по заболеваемости солидными раками, в том числе раком легкого в когорте LSS (Preston D. L. et al., 2007). При сравнении с этими данными, где избыточный относительный риск по отношению к внешнему облучению для мужчин составил 0,32хГр"' (90% ДИ: 0,12 - 0,60) было получено, что коэффициент ослабления, за счет снижения мощности при пролонгированном внешнем облучении близок к 2 (табл. 2).

При исследовании формы зависимости риска рака легкого от накопленной поглощенной дозы альфа-облучения во всем диапазоне доз (>0 - 33,8 Гр) было выявлено, что линейная модель адекватно описывает фактические данные (рис. 2). Добавление в модель зависимости эффекта от квадрата дозы альфа-облучения не меняло качества подгонки (уменьшение дисперсии составляет 0,372, что не является достоверным, р>0,5) (табл. 3). Значительно большая величина дисперсии квадратичной модели по сравнению с линейной, свидетельствует, что совпадение квадратичной модели с фактическими данными существенно хуже.

45 40

и

а 30

IX

1 25 л

i 20

х

о

g 15 6 10 5 О

♦ Оцен ¡а по дозооым интервалам

Лине шая модель

- - - Лине ¡но-квадратич чая модель

< ►

1 2 3 4 5

Накопленная доза внутреннего альфа-излучения с лагом 5 лет, Гр

Рисунок 2 - Коэффициенты относительного риска (ОР) в дозовых интервалах (точки) и зависимость ОР от дозы, рассчитанная по линейной и линейно-квадратичной моделям.

15

Таблица 3 - Сравнение качества подгонки данных при использовании различных

моделей доза-эффект

Модель Величины параметров и 95% доверительный интервал Дисперсия модели

* а. • * а2

Линейная 5,60 3,75 -8,10 -- 4754,467

Линейно-квадратичная 5,86 3,83 -8,58 -0,08 -0,17-0,24 4754,095

Квадратичная - 1,22 0,69-1,94 4825,048

Примечания. * - оценка параметра линейной части модели избыточного относительного риска

** - оценка параметра квадратичной части модели избыточного относительного риска

Достоверное увеличение заболеваемости раком легкого отмечалось при накоплении в легком дозы альфа-облучения начиная с 0,2 Гр (табл. 4). Избыточные случаи рака легкого, в основном обусловлены действием плутония, и количество избыточных случаев в 6 -15 раз выше, чем при внешнем гамма-облучении.

Таблица 4 - Относительный риск заболевания раком легкого у мужчин в

зависимости от поглощенной дозы а-облучения легкого

Дозовые градации а-облуче ния лег кого, Гр Средняя доза а-облучения легкого, Гр Кол-во человеко-лет ОР (95% ДИ) Факт, кол-во случаев Предсказанное моделью кол-во случаев фон Избыточные случаи

Г а

>0 -<0,2 0,04 137592 0,6 (0,4-0,8) 156 157 143 13 1

0,2-<0,5 0,31 9432 1,9 (1,2-2,9) 29 . 25 11 2 12

0,5-<2,0 0,94 4603 4,7 (3,0-7,1) 29 22 5 1 16

2,0-<4,0 2,73 1082 7,0 (3,4-12,7) И 11 1 0 10

4,0 + 7,77 843 14,4 (7,3-24,6) 12 16 1 0 15

При оценке удельного вклада радиационных и нерадиационных факторов в риск заболевания раком легкого на разных заводах было получено, что наибольшее количество случаев наблюдается в первое десятилетие деятельности предприятия (рис. 3).

Реакторный

Все заводы

годы найма на заводы: 1959 - 1972 гг.

Реакторный

Радиохимический Производство плутония

Все заводы

■ фон Я у-излучение ■ а-облучение

Рисунок 3 - Удельный вклад «фоновых» и избыточных случаев заболевания раком легкого среди мужчин в зависимости от характера производства. Над столбиками отмечено количество случаев заболевания.

Самое большое количество избыточных случаев отмечено на плутониевом производстве преимущественно за счет внутреннего альфа-облучения. Так, из 81 избыточного случая для всех основных заводов, 61 случай внесли мужчины, работавшие на плутониевом заводе.

Еще одной из важных и новых задач в работе, была оценка риска заболевания раком легкого в зависимости от гистологического строения опухоли. На основе онкорегистра из 464 случаев заболевания раком легкого сведения о верификации гистологического типа удалось найти на 338 диагнозов, что составляет 73% случаев. В LSS когорте, которую изучает весь мир, гистологическая верификация рака легкого так же составляет 73% (Preston D. L. et al., 2007).

Распределение морфологически верифицированных случаев ЗНО легкого в зависимости от характера производства в наиболее опасный период работы на комбинате показало, что у мужчин и женщин плутониевого производства и женщин радиохимического производства первое ранговое место занимала аденокарцинома (рис. 4).

На основании этих данных был посчитан ИОР заболевания для каждого гистологического типа так же с лагом в 5 лет. Наибольший ИОР был получен для аденокарциномы, как по отношению к внутреннему, так и внешнему облучению. Как видно из таблицы 5 коэффициент избыточного относительного риска, связанного с альфа-облучением легких, для заболевших аденокарциномой мужчин составил 17,06 (95% ДИ: 8,5 - 36,5). Для женщин в 16,5 раз выше - 281,5 (95% ДИ: 1,0 - >1000). При внешнем облучении, влияние пола как модифицирующего фактора не проявилось, и риск для лиц обоего пола составил 0,75 (95% ДИ: -0,1 - 1,6). Сравнивая риски для разных гистологических типов было найдено, что ИОР аденокарциномы при внутреннем облучении в 6 раз выше, чем для плоскоклеточного рака и в 4 раза, чем для других эпителиальных ЗНО. При внешнем облученйи, ИОР заболевания аденокарциномой был 2-3 раза выше, по сравнению с другими гистологическими типами ЗНО легкого, хотя различия эти недостоверны (табл. 5).

Мужчины: годы найма на заводы: 1948- 1958 гг.

---41---------

Реакторный Радиохимический Производство

плутония

Женщины: годы найма на заводы: 1948 - 1958 гг.

Реакторный Радиохимический Производство

плутония

[аденокарцинома ■ плоскоклеточный рак ■ другие эпителиальные ЗНО

Рисунок 4 - Распределение гистологически верифицированных случаев ЗНО легкого в зависимости от характера производства. Над столбиками отмечено количество случаев заболевания.

При анализе вклада избыточных случаев аденокарцином на разных заводах было получено, что у мужчин наибольший вклад аденокарцином имел место на плутониевом заводе, преимущественно обусловленный действием альфа-облучения (рис. 5).

Таблица 5 - Избыточный относительный риск заболевания раком легкого при разных гистологических типах опухоли, (95% ДИ)

Параметр Пол Аденокарцинома Плоскоклеточный рак Др. эпителиальные ЗНО

Коэффициент ИОР на 1 Гр альфа-облучения легкого М 17,06* (8,5-36,5) 3,03 (0,9-6,9) нет зависимости от пола 4,84 (1,7-11,5) нет зависимости от пола

Ж 281,5* (1,0- >1000)

Коэффициент ИОР на 1 Гр гамма-облучения Оба пола 0,75 (-0,1 -1,6) 0,22 (-0,1-0,8) 0,37 (-0,02-1,2)

Примечание: * - коэффициент ИОР на 1 Гр альфа-облучения легкого в возрасте 60 лет

На радиохимическом производстве избыточные случаи так же преобладали над «фоновыми», и связано это по нашему мнению не только с действием плутония, но и с высокими дозами внешнего гамма-облучения. Среди женщин было диагностировано всего лишь 16 случаев аденокарцином, модель предсказала 15 случаев. В основном, избыточные случаи были выявлены на плутониевом заводе и обусловлены только альфа-облучением.

Злокачественные новообразования имеют полиэтиологичную природу, и одной их ведущих причин рака легкого является курение. Исходя из данного факта, анализ заболеваемости раком легкого проводился с учетом важного внешнего нерадиационного фактора - курения. Величина относительного риска заболевания раком легкого у курящих мужчин составила 12,3 по сравнению с некурящими (табл. 6). Среди курящих мужчин, наибольший риск соответствовал заболеванию плоскоклеточным раком 33,8 (95% ДИ: 7,4 - 601,8) и был почти в 3 раза выше, чем для аденокарциномы 11,8 (95% ДИ: 4,5 - 49,4) и в 6,5 раз выше, чем для других эпителиальных ЗНО 5,2 (95% ДИ: 2,2 - 14,9). Полученные показатели относительного риска рака легкого, связанного с курением совпадают с литературными данными (Токагекауа г.В. й а1., 1995; БокоЫкоу М. Е. е1 а1., 2008).

100 Мужчины

\У.........тт-----------------------

80 -Г -

60 -Г 40 20

IX

—

-1[■ I

Реакторный Радиохимический Производство

плутония

Все заводы

13

100 Женщины

г? 50

Реакторный Радиохимическим Производство

плутония

15

Все заводы

В фон Ж уизлучение ■ а-облучение

Рисунок 5 - Удельный вклад «фоновых» и избыточных случаев заболевания аденокарциномой легкого в когорте работников ПО «Маяк» 1948 -1972 гг. найма. Над столбиками отмечено количество случаев заболевания.

Таблица 6 - Относительный риск заболевания раком легкого у мужчин в зависимости от статуса курения, (95% ДИ)

атус курения Аденокарцинома Плоскоклеточный рак Другие эпителиальные ЗНО Все раки легкого

Некурящие 1 1 1 1

Курящие 11,8 (4,5-49,4) 33,8 (7,4-601,8) 5,2 (2,2 - 14,9) 12,3 (7,4-24,5)

Неизвестно 4,8 (0,9 - 26,0) 9,5 (0,9-200,3) 4,9 (1,3-18,2) 6,6 (3,0-14,9)

Таким образом, в результате проведенного исследования, анализ количественной оценки радиационного риска заболевания раком легкого показал, что наибольший риск заболеть обусловлен действием внутреннего альфа-облучения инкорпорированным плутонием, и наибольшее количество избыточных случаев отмечено в период найма 1948 - 1958 гг. на плутониевом заводе. Наиболее высокий риск, как по отношению к внутреннему, так и внешнему облучению в исследуемой когорте характерен для заболевания аденокарциномой легкого.

Оценка радиационного риска по отношению к внутреннему альфа-облучению инкорпорированным плутонием проведена с использованием «гомогенной» дозы («Доза 2005»), в которой не учитывается резкая неравномерность распределения плутония в легочной ткани изменяющаяся со временем. Известно, что плутоний распределяется в легких крайне неравномерно и наибольшее количество радионуклида находится в верхних долях и в периферических отделах легкого. Это определяется не столько значительным поступлением в эти отделы, а худшим их очищением, что в том числе связано с более медленным крово и лимфообращением. В связи с этим, доза на периферии в области бронхиол и альвеолярно-интерстициального отдела может оказаться гораздо выше, чем гомогенная доза на все легкое, а соответственно коэффициент ИОР аденокарциномы, которые чаще локализуются на периферии, станет ниже. Что происходит в центральных отделах, где место преимущественной локализации плоскоклеточных раков? В период поступления плутония, и в ранние сроки после прекращения поступления, центральные отделы облучаются очень большими дозами. Поэтому риск на единицу дозы для плоскоклеточных раков получается значительно меньшим. Таким образом, мы предполагаем, что при оценке канцерогенного риска важно учитывать динамику накопления дозы и использовать дозу на момент индукции опухоли. Кроме того, хотелось бы отметить еще один момент. В публикации 66'МКРЗ указано, что в торакальном отделе есть клетки-мишени для ионизирующего излучения расположенные на определенной глубине (для региона ВВ - базальные и секреторные клетки, для региона ЬЬ - секреторные клетки и клетки альвеолярно-интерстициального региона (А1)). Известно, что по мере удаления от центральной области легкого к периферии, происходит не только уменьшение диаметра

22

воздухоносных путей, но и уменьшение толщины эпителиального слоя бронхов в среднем от 55 до 15 мкм. Таким образом увеличивается доступность клеток-мишеней как со стороны бронха, так и со стороны альвеолярно-интерстициального отдела для альфа-частиц. Следует иметь в виду, что в настоящей работе не учитывалась радиочувствительность клеток - предшественников аденокарциномы и плоскоклеточного рака, что требует специального исследования.

ВЫВОДЫ

1. Впервые, по данным онкологической заболеваемости получена оценка радиационного риска заболевания раком легкого в когорте работников ПО «Маяк».

2. Стандартизованный по возрасту уровень заболеваемости раком легкого среди персонала, имевшего профессиональный контакт с плутонием, достоверно превышает национальные данные.

3. Избыточный относительный риск заболевания раком легкого на 1 Гр альфа-облучения составил 5,6 (95% ДИ: 3,8 - 8,1) у мужчин, и 23,5 (95% ДИ: 7,6 - 81,0) у женщин. Риск на 1 Гр внешнего гамма-излучения составил 0,18 (95% ДИ: 0,02 - 0,4) для лиц обоего пола (влияние пола не выявлено).

4. Наиболее высокий канцерогенный риск на 1 Гр альфа-облучения получен при заболевании аденокарциномой, являющейся преобладающим гистологическим типом рака легкого у работников плутониевого производства. Риск заболевания аденокарциномой у мужчин в 6 раз выше, чем заболевания плоскоклеточным раком (17,06 (95% ДИ: 8,5 - 36,5) против 3,03 (95% ДИ: 0,9 - 6,9)).

5. Высокий избыточный относительный риск заболевания раком легкого у женщин (281,5 (95% ДИ: 1,0 - >1000)) обусловлен значительным вкладом аденокарцином, среди работниц, имевших большие дозы внутреннего облучения в период освоения технологии.

6. Относительный риск заболевания у курящих мужчин составил 12,3 (95% ДИ: 7,4 - 24,5), у женщин 7,9 (95% ДИ: 3,8 - 18,0), что в 12 раз и в 8 раз выше, чем у некурящих. Связь с курением для плоскоклеточного рака в 3 раза выше, чем для аденокарциномы (33,8 (95% ДИ: 7,4 - 601,8) против 11,8 (95% ДИ: 4,5 - 49,4)).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лабутина Е.В., Кузнецова И.С. Структура онкологической заболеваемости работников атомного предприятия ПО «Маяк» // Вопросы радиационной безопасности. - 2006. - спец. выпуск №2. - С. 34-42.

2. Лабутина Е.В., Кузнецова И.С. Заболеваемость злокачественными новообразованиями среди работников ПО «Маяк» за период с 1998 по 2005 гг. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Управление онкологической ситуацией в Уральском Федеральном округе». - 2008. - С. 35-36.

3. Лабутина Е.В., Окатенко П.В., Кошурникова Н.А, Сокольников М.Э. Радиационный риск заболеваемости раком легкого в зависимости от морфологической формы опухоли // Вопросы радиационной безопасности. - 2009 - №4. - С. 58 - 65.

4. McGeoghegan D., Binks К., Koshuniikova N., Sokolnikov M., Labutina E., Vasilenko E.K., Khokhiyakov V.V., Vostrotin V.V. The cancer incidence experience of the workers employed at the Mayak production association between 1948 and 1958 на научно-практической международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения», Томск 11-13 апреля 2007 г. - с. 94.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДИ Доверительный интервал

ЗНО Злокачественные новообразования

ИОР Избыточный относительный риск

МКБ-9 Международная статистическая классификация болезней, травм и причин смерти 9 пересмотра

МКБ-10 Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем 10 пересмотра

МКБ-0 Международная классификация болезней в онкологии

SIR Стандартизованное отношение фактического числа случаев

заболеваемости раком к ожидаемому числу случаев

Типография г. Озерска Тираж 100 экз.

Заказ № 29 Подписано в печать 19.03.2010 г.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Лабутина, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиологические исследования рака легкого среди персонала

ПО «Маяк».

1.2 Эпидемиологические исследования рака легкого в зарубежных когортах.

1.3 Морфологические особенности радиогенного рака легкого.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Критерии включения в Регистр.

2.2 Состав когорты работников основных заводов ПО «Маяк», принятых на работу с 1948 - 1972 гг.: общие сведения.

2.3 Установление и верификация информации о заболеваниях злокачественными новообразованиями.

2.4 Дозиметрическая характеристика Регистра.

2.5 Методы эпидемиологического исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Заболеваемость раком легкого среди персонала основных заводов

ПО «Маяк», нанятого на работу в период 1948-1972 гг.

3.2 Оценка риска заболевания раком легкого в зависимости от уровней внутреннего альфа-облучения и внешнего гамма-излучения.

3.3 Оценка риска заболевания радиационно-индуцированным раком легкого в зависимости от гистологического типа опухоли.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Риск заболевания раком легкого среди персонала ПО "Маяк""

Актуальность исследования

На предприятиях атомной промышленности, где существует контакт персонала с соединениями плутония, одной из наиболее распространенных форм радиационно-индуцированной патологии является рак легкого, что определяет актуальность эпидемиологических исследований в этой области.

Известно, что научной основой гигиенического нормирования являются коэффициенты канцерогенного риска, которые в большинстве исследований оценены по показателям онкологической смертности [29, 99, 110]. Однако в последние годы все большее внимание придается онкологической заболеваемости, имеющей ряд преимуществ по отношению к изучению смертности. Во-первых, анализ смертности проводится, как правило, на основании данных свидетельств о смерти, в которых информация о причине смерти может быть недостаточно точной [76, 87, 107]. Во-вторых, в связи с успехами в области диагностики и лечения онкологических заболеваний; далеко не все раковые заболевания приводят к летальным исходам, а следовательно, канцерогенный риск, основанный на показателях смертности, может быть занижен [81, 111, 126]. Кроме того, в случаях заболевания раком легкого достаточно широко применяется оперативное лечение и, соответственно, верификация гистологического типа новообразования.

И, наконец, в исследованиях по показателям заболеваемости более точно учитывается продолжительность латентного периода, и соответственно достигнутого возраста, что важно, поскольку величина достигнутый возраст оказывает влияние на коэффициент канцерогенного риска, т.е. является модифицирующим фактором, который включается в модель расчета.

В Южно-Уральском институте биофизики (ЮУрИБФ), был создан и поддерживается Регистр работников ПО «Маяк», подвергавшихся внешнему и внутреннему радиационному воздействию в широком диапазоне доз [26, 27,

87]. На основе этого регистра в многочисленных эпидемиологических исследованиях показан повышенный риск смерти от рака легкого [25, 74, 86, 110, 112].

Начиная с 2005 г. и по настоящее время, работниками лаборатории эпидемиологии ЮУрИБФ был создан и поддерживается совместно со специалистами ФГУЗ ЦМСЧ № 71 онкорегистр всех злокачественных новообразований, диагностированных в г. Озерске [60]. На основе данного регистра появилась возможность провести эпидемиологическую оценку радиационного канцерогенного риска по показателям заболеваемости среди работников ПО «Маяк».

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оценка радиационного риска заболевания раком легкого при пролонгированном профессиональном облучении с учетом гистологического строения опухоли, и влияния модифицирующих нерадиационных факторов.

Задачи исследования

1. Создание когорты персонала основных производств ПО «Маяк», нанятых на работу в 1948 - 1972 гг.

2. Создание онкорегистра в формате компьютерной базы данных и выделение из него профессиональных работников, относящихся к изучаемой когорте, заболевших раком в период с 1948 по 2006 г.

3. Сбор, кодирование в соответствии с МКБ - О и компьютеризация данных о морфологической верификации диагноза злокачественных новообразований легкого.

4. Эпидемиологическая оценка риска заболевания раком легкого в изучаемой когорте с учетом действия радиационных (а-излучение плутония-239 и внешнее у-излучение) и нерадиационных (пол, год рождения, достигнутый возраст, период наблюдения, курение) факторов для рака легкого в целом, и отдельно для каждого гистологического типа опухоли.

Научная новизна исследования

S Получены коэффициенты избыточного относительного риска (ИОР) по показателям заболеваемости раком легкого по отношению к дозе внутреннего

Лтд альфа-облучения от инкорпорированного Ри и внешнего гамма-излучения. ■S При анализе заболеваемости показано, что избыточный относительный риск на 1 Гр внутреннего альфа-облучения зависит от пола, и у женщин в 4 раза выше, чем у мужчин (23,5 (95% ДИ: 7,6 - 81,0) против 5,6 (95% ДИ: 3,8 - 8,1)). При внешнем гамма-облучении канцерогенный риск существенно ниже, влияния пола не найдено, и для лиц обоего пола ИОР составил 0,18хГр'1(95% ДИ: 0,02 - 0,4).

S Показано, что канцерогенный риск зависит от гистологического типа рака легкого, и при заболевании аденокарциномой в 6 раз выше, чем при заболевании плоскоклеточным раком (17,06 (95% ДИ: 8,5 - 36,5) против 3,03 (95% ДИ: 0,9 - 6,9)).

V В результате эпидемиологического исследования установлено, что связь с курением для заболевших плоскоклеточным раком в 3 раза выше, чем для заболевших аденокарциномой.

Практическая значимость исследования

1. При разработке гигиенических стандартов радиационной безопасности следует учитывать наиболее высокий канцерогенный риск заболевания аденокарциномой.

2. Полученные данные о разнице в величине избыточного относительного риска при внутреннем альфа-облучении для различных гистологических типов рака легкого, свидетельствуют о необходимости изучения динамики формирования дозы от инкорпорированного плутония в различных участках легочной ткани, к моменту возникновения раковой трансформации. 3. Информация о более чем десятикратном повышении риска заболевания раком легкого у курящих работников, должна быть доведена до сведения каждого поступающего на работу на радиационно-опасные производства.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Данные о заболеваемости злокачественными новообразованиями, в частности раком легкого, позволяют проводить эпидемиологические оценки канцерогенного риска при профессиональном облучении.

2. При сочетанном профессиональном альфа- и гамма-облучении, основной вклад в риск заболевания раком легкого вносит альфа-облучение от инкорпорированного плутония.

3. Оценку радиационного канцерогенного риска необходимо проводить не только для рака легкого в целом, но и отдельно для каждого гистологического типа опухоли.

4. Аденокарцинома является преобладающим гистологическим типом рака легкого, в основном за счет внутреннего облучения от инкорпорированного плутония.

5. Среди нерадиационных факторов наибольшее влияние оказывает курение, увеличивая риск заболевания раком легкого, особенно плоскоклеточного, более чем на порядок.

Внедрение результатов исследования

В процессе подготовки к выполнению диссертационной работы совместно с сотрудниками кабинета медстатистики разработаны и внедрены в практику онкологической службы ФГУЗ ЦМСЧ №71 ФМБА России методические рекомендации «Совершенствование регистра больных ЗНО среди персонала, подвергавшегося (подвергающегося) профессиональному радиационному воздействию». Совершенствование регистра предусматривает учет заболевших ЗНО, гистологический тип злокачественного новообразования, а также дозиметрическую характеристику больного. Использование рекомендаций позволяет получить оценку канцерогенного риска не только в зависимости от локализации новообразования, но и его гистологического строения.

Рекомендации способствуют разработке и внедрению многоуровневой модели учета, сбора, хранения и автоматизированной обработки годовых медицинских статистических отчетов, позволяющей вести персонифицированную базу данных в онкологических учреждениях.

Разработанные рекомендации подлежат внедрению в лечебно-профилактических подразделениях медицинских учреждений ФМБА, а так же в учебный процесс кафедр при проведении циклов тематического усовершенствования специалистов.

Личный вклад соискателя

Настоящее исследование выполнено лично автором. В изучаемой когорте, включающей 18841 работника основных заводов ПО «Маяк» были собраны первичные данные на 2494 больных солидными раками с гистологической характеристикой опухоли. Из этого числа было выделено 464 человека, у которых рак легкого являлся первым злокачественным новообразованием, после исключения немеланомных раков кожи. Автором лично собраны, закодированы и компьютеризированы данные, извлеченные из медицинских документов онкологической, патологоанатомической служб, а также архивных материалов заводской поликлиники ФГУЗ ЦМСЧ № 71. Эпидемиологическая оценка риска заболевания раком легкого в зависимости от гистологического типа выполнена с использованием статистического пакета Epicure.

Апробация диссертации

Результаты исследования были представлены и обсуждены на научно-практической международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» (г. Томск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Управление онкологической ситуацией в Уральском Федеральном округе» (г. Челябинск, 2008); на расширенном заседании Ученого Совета Южно-Уральского института биофизики (ЮУрИБФ, Озерск, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включает 37 таблиц и 10 рисунков, состоит из введения, 3 глав и выводов. Список литературы включает 127 библиографических источников, из них 65 работ отечественных и 62 зарубежных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Лабутина, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Впервые, по данным онкологической заболеваемости получена оценка радиационного риска заболевания раком легкого в когорте работников ПО «Маяк».

2. Стандартизованный по возрасту уровень заболеваемости раком легкого среди персонала, имевшего профессиональный контакт с плутонием, достоверно превышает национальные данные.

3. Избыточный относительный риск заболевания раком легкого на 1 Гр альфа-облучения составил 5,6 (95% ДИ: 3,8 - 8,1) у мужчин, и 23,5 (95% ДИ: 7,6 - 81,0) у женщин. Риск на 1 Гр внешнего гамма-излучения составил 0,18 (95% ДИ: 0,02 - 0,4) для лиц обоего пола (влияние пола не выявлено).

4. Наиболее высокий канцерогенный риск на 1 Гр альфа-облучения получен при заболевании аденокарциномой, являющейся преобладающим гистологическим типом рака легкого у работников плутониевого производства. Риск заболевания аденокарциномой у мужчин в 6 раз выше, чем заболевания плоскоклеточным раком (17,06 (95% ДИ: 8,5 - 36,5) против 3,03 (95% ДИ: 0,9 - 6,9)).

5. Высокий избыточный относительный риск заболевания аденокарциномой у женщин (281,5 (95% ДИ: 1,0 - >1000)) обусловлен значительным вкладом аденокарцином, среди работниц, имевших большие дозы внутреннего облучения в период освоения технологии.

6. Относительный риск заболевания у курящих мужчин составил 12,3 (95% ДИ: 7,4 - 24,5), у женщин 7,9 (95% ДИ: 3,8 - 18,0), что в 12 раз и в 8 раз выше, чем у некурящих. Связь с курением для плоскоклеточного рака в 3 раза выше, чем для аденокарциномы (33,8 (95% ДИ: 7,4 - 601,8) против 11,8 (95% ДИ: 4,5-49,4)).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Лабутина, Елена Владимировна, Москва

1. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ 1980-1991 гг.- М.: ОЩ РАМН, 1993. 299 с.

2. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 г. М.: ОНЦ РАМН, 1994. - 252 с.

3. Булдаков JI.A., Любчанский Э.Р., Москалев Ю.И., Нифатов А.П. Проблемы токсикологии плутония-239. М.: Атомиздат, 1969. - 367 с.

4. Василенко Е.К., Миллер С., Якоб П. Индивидуальная дозиметрия внешнего излучения профессиональных работников ПО «Маяк» // Вопросы радиационной безопасности. 2000. - № 2. - С. 52-58.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г./ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 281 с.

6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. (ред). Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г./ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 296 с.

7. Давыдов М.И., Аксель Е.М.(ред) Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г./ ГУ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 244 с.

8. П.Давыдов М.И., Аксель Е.М. (ред). Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г./ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 268 с.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вестник Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва. - 2006. - Т. 17, № 3 (приложение 1). - 132 с.

10. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва. - 2007. - Т. 18, № 2 (приложение 1). - 156 с.

11. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 г. М.: ОНЦ РАМН, 1995а. - 231 с.

12. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1994 г. Часть 1. М.: ОНЦ РАМН, 19956. - 198 с.

13. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. М.: ОНЦ РАМН, 1996. -286 с.

14. Ерохин P.А., Кошурникова H.A., Лемберг B.K., Нифатов А.П., Пузырев А.А. Опухоли легких у крыс после интратрахеального введения растворимых соединений плутония-239 // Гигиена труда и проф. заболевания. 1969. - № 5. - С. 61-63.

15. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и профилактика рака // Вестн. РАМН. 2001. -№ 9.-С. 6-14.

16. Иванов А.Е., Куршакова Н.Н., Соловьев А.И. Радиационный рак легкого — М.: Медицина, 1990. 222 с.

17. Кошурникова Н.А., Лемберг В.К., Любчанский Э.Р. Отдаленные последствия ингаляции растворимых соединений плутония-239 // Отдаленные последствия лучевых поражений / Под ред. Ю.И. Москалева. М.: Атомиздат, 1971. С. 305-314.

18. Кошурникова Н.А., Лемберг В.К., Мамакова О.В., Нифатов А.П., Суров А.И. Некоторые отдаленные медицинские последствия от инкорпорированного Ри239 у мужчин // Бюлл. рад. мед. 1973. - № 1 .- С. 3-17.

19. Кошурникова Н.А. Отдаленные последствия вдыхания плутония-239 у человека и животных: Дис. докт. мед. наук. Москва. 1978. 435 с.

20. Кошурникова Н.А:, Нифатов А.П. Рак легкого у работников плутониевого производства // Бюлл. рад. мед. 1978. - № 4. - С. 60-66.

21. Кошурникова Н., Комлева Н., Байсоголов Г., Болотникова М., Будущев Э., Булдаков Л., Лызлов А., Меньших 3., Нифатов А., Хохряков В. Эффект облучения у персонала ПО «Маяк». М.: НИМБ ЯО СССР, 1992. - № 4. -С. 18-21.

22. Кошурникова Н.А., Креслов В.В., Болотникова М.Г., Нифатов А.П., Шильникова Н.С., Окатенко П.В., Романов С.А., Хохряков В.Ф. Смертность от рака легкого среди персонала ПО «Маяк» // Радиация и риск. 1995. - № 5. - С. 145-150.

23. Лызлов А.Ф., Василенко Е.К., Князев В.А. Организация индивидуального контроля внешнего гамма- излучения на ПО «Маяк» в период с 1948 года по настоящее время. // Вопросы радиационной безопасности. — 1996. № 3.- С. 45-49.

24. Любчанский Э. Р. Поведение Ри в организме крыс после однократной ингаляции некоторых его химических соединений // Радиобиология. — 1967.- Т. VII. Вып. 4. - С. 541-547.

25. Любчанский Э. Р. Поведение и характер микрораспределения плутония-239 в организме крыс при хронической ингаляции его растворимых соединений // Радиобиология. 1972. - T.XII. - Вып. 2. - С. 272-278.

26. Международная статистическая классификация болезней, травм и причин смерти. 10-й пересмотр (МКБ-9 Адаптированный вариант) // ВОЗ, 1975. — 79 с.

27. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10-й пересмотр (МКБ-10) // ВОЗ, Женева. 1995. -Т.1 (часть 1).-698 с.

28. Международная классификация болезней в онкологии (МКБ-О) // ВОЗ Женева. 1990.- 199 с.

29. Мороз Г. С. О заболеваемости злокачественными новообразованиями среди больных хронической лучевой болезнью // Бюлл. Рад. Мед. 1972. -№2.-С. 21-24.

30. Мороз Г.С. Злокачественные новообразования у лиц, подвергавшихся профессиональному облучению. Дис. докт. мед. наук. Москва, 1975. -354 с.

31. Мороз Г.С. Рак легкого у лиц, подвергавшихся профессиональному облучению // Бюлл. рад. мед. 1976а. - № 2. - С. 12-18.

32. Мороз Г.С. Злокачественные новообразования у лиц, подвергавшихся профессиональному облучению // Бюлл. рад. мед. 19766. - № 2. - С. 1824.

33. Москалев Ю. И. Радиобиология инкорпорированных радионуклидов М.: Энергоатомиздат, 1989. - С. 8-86.

34. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений — М.: Медицина, 1991. С. 98-129.

35. Никипелов Б.В., Лызлов А.Ф., Кошурникова Н.А. Опыт первого предприятия атомной промышленности (уровни облучения и здоровье персонала) // Природа. 1990. - № 2. - С. 30-38.

36. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99): Гигиенические нормативы.-М.: Центр санитарно-эпидемиологического нормирования, гигиенической сертификации и экспертизы Минздрава России, 1999. 116 с.

37. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. Учебник. В 2-х т. Т.2, 4.1. М.: Медицина, 2001. - С. 468-480.

38. Плотникова JI.A. Распределение Ри в организме человека // Бюл. радиац. медицины. 1965. -№ 1. - С. 9-16.

39. Плутоний. Радиационная безопасность. / Под ред. Л.А.Ильина. М., Изд. AT, 2005.-416 с.п 7Q

40. Поплыко М. Г., Любчанский Э.Р. Микрораспределение и обмен Ри в альвеолярной ткани легких после ингаляции его цитратного комплекса II Мед. радиология. 1978. - Том 23, № 7. - С. 56-61.

41. Сокольников М.Э., Шильникова Н.С., Кошурникова Н.А. Риск опухолей органов основного депонирования плутония у работников ПО «Маяк» // Вопросы радиационной безопасности. 2001. — № 2. - С. 55-61.

42. Сокольников М.Э., Хохряков В.Ф., Василенко Е.К., Кошурникова Н.А. Риск рака легкого у работников при внутреннем облучении отинкорпорированного плутония // Сибирский медицинский журнал. 2003. -№ 5.-С. 31-35.

43. Сокольников М.Э. Оценка канцерогенного риска в органах основного депонирования плутония-239 при ингаляционном поступлении промышленных соединений радионуклида (эпидемиологическое исследование). Дис. докт. мед. наук. - М., 2005. - 239 с.

44. Токарская З.Б., Окладникова Н.Д., Беляева З.Д. Оценка роли радиационных и нерадиационных факторов в развитии рака легкого у работников радиохимического предприятия // Вопр. онкологии. 1994. - Т. 40, №4-6.-С. 165-170.

45. Токарская З.Б., Окладникова Н.Д., Беляева З.Д. Зависимости доза-ответ при развитии рака легкого у работников радиохимических заводов // Вопр. онкологии. 1996. - Т 42, № 1. - С. 48-52.

46. Токарская З.Б., Хохряков В.Ф., Окладникова Н.Д., Беляева З.Д., Жунтова Г.В. Взаимодействие радиационных факторов и курения при развитии рака легкого у работников атомного предприятия // Радиац. Биол. Радиоэкол. — 1997. Т. 37, вып. 6. - С. 918-925.

47. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. -М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 1997. 302 с.

48. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1997 г. — М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН,1999. 281 с.

49. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. -М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. 600 с.

50. Хохряков В.Ф., Суслова К.Г., Романов С.А., Востротин В.В. Легочный клиренс промышленных соединений плутония // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2000. - Том 45, № 2. - С. 28-34.

51. Хохряков В.Ф. Обмен промышленных соединений плутония в организме человека. Моделирование транспорта и разработка косвенной дозиметрии: Дисс. докт. биол. наук. Москва, 1984. - 322 с.

52. Хохряков В.Ф., Меньших З.С., Суслова К.Г., Кудрявцева Т.И., Токарская З.Б., Романов С.А. Базовые уравнения косвенной дозиметрии плутония // Атомная энергия. 1993. - Т. 75, вып. 5. - С. 358-363.

53. Школьников В.М., Милле Ф., Эртриш В., Валлен Ж. Современные тенденции смертности по причинам смерти в России: 1965-1994. На русском и французском языках. Приложение на двух дискетах. Paris.: INED, 1996.- 140 с.

54. Якушина В.И., Иванов А.Е., Кириллов С.А., Куршакова Н.Н., Мордашева В.В., Северин С.Ф., Друтман Р.Д. Случай рака легкого у работницы плутониевого производства // Бюлл. рад. мед. 1972. - № 2. - С. 29-40.

55. BEIR VI Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiations. The Health Effects of Exposure to Indoor Radon. National Academy of Sciences, National Research Council. National Academy Press, Washington, 1999.

56. Breslow N. E., Day N. E. Statistical Methods In Cancer Research. New York, Oxford, Oxford University Press, 1987. - 406 p.

57. Clarke W.I., Bair W. Plutonium inhalation studies. VI. Pathologic effects of inhaled plutonium particles in dogs // Health Phys. 1964. - Vol. 10, № 6. - P. 391-8.

58. Gilbert, E. S. Petersen G. R., Buchanan J. A. Mortality of workers at the Hanford site: 1945-1981 // Health Phys. 1989. - Vol. 56, № 1. - P. 11-25.

59. Gilbert E.S., Cragle D.L and Wiggs L.D. Updated analyses of combined mortality data for workers at the Hanford Site, Oak Ridge National Laboratory and Rocky Flats Weapons Plant // Radiat. Res. 1993. - V. 136. - P. 408-421.

60. Gilbert E.S., Koshurnikova N.A., Sokolnikov M.E., Khokhryakov V.F., S.Miller., Preston D.L., Romanov S.A., Shilnikova N.S., Suslova K.G., Vostrotin V.V. Liver cancers in Mayak workers// Radiat. Res. 2000. - V. 154. - P. 246252.

61. Gilbert E.S., Koshurnikova N.A., Sokolnikov M.E., Shilnikova N.S., Preston D.L., Ron E., Okatenko P.V., Khokhryakov V.F., Vasilenko E.K., Miller S., Eckerman K., Romanov S.A. Lung cancer in Mayak workers // Radiat. Res. -2004.-V. 162-P. 505-516.

62. Hahn F.F., Romanov S.A., Guilmette R.A., Nifatov A.P., Diel J.H., Zaytseva Y. Plutonium microdistribution in the langs of Mayak workers // Radiat. Research -2004.-V. 161 P. 568-581.

63. Hoel D.G., Ron E., Carter R., Mabuchi K. Influence of death certificate errors on cancer mortality trends // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - V. 85, № 13 - P. 1063-1068.

64. ICRP (International Commission on Radiological Protection). 1980. Biological effects of inhaled radionuclides. ICRP publication 31 //Ann. ICRP. 1980. -Vol. 4, №. 1-2. Pergamon Press, Oxford.

65. ICRP (International Commission on Radiological Protection). Recommendations of the international commission on radiological protection. Publication 60 // Annals of the ICRP. 1 991. - Vol. 21. Pergamon Press, Oxford.

66. ICRP (International Commission on Radiological Protection). Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection. ICRP Publication 66.-Oxford.: Pergamon Press, 1994. 482 p.

67. Ikeda S., Yanai N., Ishikawa S. Flexible bronchofiberscope // Keio. J. Med. -1968.-V. 17,№ l.-P. 1-16.

68. Khokhryakov V.F., Suslova K.G., Aladova E., Vasilenko E., Miller S.C., Slaughter D.M., Krahenbuhl M.P. Development of an improved dosimetry system for the workers at the Mayak production association // Health Phys. -2000. Vol. 79, № 1. - P. 72-76.

69. Koshurnikova N.A., Bolotnikova M.G., Ilyin L.A., Keirim-Markus L.B., Menshikh Z.S., Okatenko P.V., Romanov S.A., Tsvetkov V.I., Shilnikova N.S. Lung cancer risk due to exposure to incorporated plutonium // Radiat. Res. -1998.-V. 149, №4.-P. 366-371.

70. Koshurnikova N.A., Gilbert E.S., Sokolnikov M.E., Khokhryakov V.F., S.Miller., Preston D.L., Romanov S.A., Shilnikova N.S., Suslova K.G., Vostrotin V.V. Bone cancers in Mayak workers // Radiat. Res. 2000. - V. 154. - P. 237245.

71. Kreuzer M., Muller K.M., Brachner A., Gerken M., Grosche В., Wiethege Т., Wichmann H.E. Histopathologic findings of lung carcinoma in German uranium miners // Cancer. 2000. - V. 89, № 12. - P. 2613-2621.

72. Lubin J.H., Boice Jr.D, Edling C, Hornung R.W., Howe G., Kunz E. Lung cancer in radon-exposed miners and estimation of risk from indoor exposure // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - V. 87, № 11. - P. 817-827.

73. Muirhead C.R., Goodill A.A., Haylock R.G.E Occupational radiation exposure and mortality: second analysis of the national registry for radiation workers. // J. Radiol. Prot. 1999. - V. 19. - P. 3-26.

74. Oghiso, Y., Yamada Y., Iida H., Inaba J. Differential dose responses of pulmonary tumor types in the rat after inhalation of plutonium dioxide aerosols // RadiatRes. 1998. - Vol. 39, № 1. -P. 61-72.

75. Omar R.Z., Baber J.A., Smith P.G. Cancer mortality and morbidity among plutonium workers at the Sellafield plant of British Nuclear Fuels // Br. J. Cancer. 1999,-V. 79.-P. 1288-1301.

76. Pierse D.A., Shimizu Y., Preston D.L., Vaeth M., Mabuchi K. Studies of the mortality of atomic bomb survivors. Report 12, Part I. Cancer: 1950-1990. // Radiat. Res. 1996. - V. 146. - P. 1-27.

77. Pierse D.A., Preston D.L. Radiation-related cancer risk at low doses among atomic bomb survivors // Radiat. Res. 2000. - V. 154. - P. 178-186.

78. Pierse D.A., Sharp G.B., Mabuchi K. Joint effects of radiation and smoking on lung cancer risk among atomic bomb survivors // Radiat. Res. — 2003. — V. 159. -P. 511-520.

79. Preston D. Epicure User's Guide. USA, 1993. - 330 p.

80. Preston D.L., Shimizu Y., Pierce D.A., Suyama A., Mabuchi K. Studies of mortality of Atomic bomb survivors. Report 13: Solid cancer and noncancer disease mortality: 1950-1997 // Radiat. Res. 2003. - V. 160. - P. 381-407.

81. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S., Funamoto S., Nishi N., Soda M., Mabuchi K., Kodama K. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors 1958-1998 // Radiat. Res. 2007. - V. 168 - P. 1-64.

82. Rogel A., Laurier D., Tirmarche M., Quesne B. Lung cancer risk in the French cohort of uranium miners // J. Radiol. Prot. 2002. - V. 22, № ЗА. - P. A101-106.

83. Ron E., Dale L. Preston, Kiyohiko Mabuchi, Desmond E.Thompson and Midori Soda Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part IV: Comparison of cancer incidence and mortality // Radiat. Res. 1994. - V. 137. - P. S98-S112.

84. Sanders C. L., Lauhala К. E., McDonald К. E. Lifespan studies in rats exposed to 239Pu02 aerosol. III. Survival and lung tumours // Int. J. Radiat. Biol. 1993. - Vol. 64, № 4. - P. 417-430.

85. Sanders C. L., Lundgren D. L. Pulmonary carcinogenesis in the F344 and Wistar rat after inhalation of plutonium dioxide // Radiat. Res. 1995. - Vol. 144, №2.-P. 206-214.

86. Shilnikova N.S., Preston D.L., Ron E., Gilbert E.S., Vassilenko E.K., Romanov S.A., Kuznetsova I.S., Sokolnikov M.E., Okatenko P.V., Kreslov V.V.,

87. Koshurnikova N.A. Cancer mortality risk among workers at the Mayak nuclear complex // Radiation Research. 2003. - V. 159. - P. 787-798.

88. Silver C.E., Koss L.G., Brauer R.J., Kamholz S.L., Pinsker K.L., Rosenblatt R., Esposti P.L. // Curr. Probl. Surg. 1985. - V. 22, № 1. - P. 1-67.

89. Sokolnikov M.E., Gilbert E.S., Preston D.L. et al. Lung, liver and bone cancer mortality in Mayak workers // Int. J. Cancer. 2008. - V. 123, № 4. - P. 905911.

90. Thompson D.E., Mabuchi K., Ron E., Soda M., Tokunaga M., Ochikubo S., Sugimoto S., Ikeda Т., Terasaki M., Izumi S., Preston D.L. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part II: Solid tumors, 1958-1987 // Radiat. Res. 1994. -V. 137.-P. S17-S67.

91. Tokarskaya Z.B., Okladnikova N.D., Belyaeva Z.D., Drozhko E.G. The influence of radiation and nonradiation factors on the lung cancer incidence among the workers of the nuclear enterprise Mayak // Health Phys. 1995. -Vol. 69, №3.- P. 356-366.

92. Tokarskaya Z.B., Okladnikova N.D., Belyaeva Z.D., Drozhko E.G. Multifactorial analysis of lung cancer dose-response relationship for workers at the Mayak nuclear enterprise // Health Phys. 1997. - Vol. 73, № 6. - P. 899905.

93. Tomasek L. Czech miner studies of lung cancer risk from radon // J. Radiol. Prot. 2002. - V. 22, № ЗА. - P. A107-112,

94. Travis L.B., Gospodarowicz M., Curtis R.E., Clarke E.A., Andersson M., Glimelius В., Joensuu Т., Lynch C.F., van Leeuwen F.E., Holowaty E., Storm H., Glimelius I., Pukkala E., Stovall M., Fraumeni J.F. Jr., Boice J.D. Jr., Gilbert

95. E. Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin's disease // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - Vol. 94, № 3. - P. 182-192.

96. UNSCEAR. Sources and effects of ionizing radiation. 1993 report to the General Assembly, with scientific annexes. UN sales publication E.94.IX.2. United Nations, New York, 1993.

97. UNSCEAR. Sources and effects of ionizing radiation. 2000 report to the General Assembly, with scientific annexes. UN sales publication E.00.IX.3. United Nations, New York, 2000.

98. Weiss H.A., Darby S.C., Doll R. Cancer mortality following x-ray treatment for ankylosing spondylitis // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 59, № 3 - P. 327-338.

99. Wilkinson G.S., Tietjen G.L., Wiggs L.D., Galke W.A., Acquavella J.F., Reyes M., Voelz G.L., Waxweiler R.J. Mortality among plutonium and other radiation workers at a plutonium weapons facility //Am. J. Epidemiol. — 1987. V. 125, № 2.-P. 231-250.

100. Wittenberg J. Computed tomography of the body // N. Engl. J. Med. 1983. -V. 309, № 20. - P. 1224-1229.

101. WynderE.L., Hoffmann D. Smoking and lung cancer: scientific challenges and opportunities // Cancer Res. 1994. - V. 54, № 20. - P. 5284-5295.