Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Применение маркеров вируса Эпштейна-Барр при формировании групп риска по раку легкого

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Применение маркеров вируса Эпштейна-Барр при формировании групп риска по раку легкого"

РГО од а ^ №011 1393

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ЙВДЕРАЦИИ

ТОМСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАНШ НАУЧНО-ИССЛВДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ВАКЦИН И СЫВОРОТОК

На правок рукописи УДК: 576.858.6

КУЗНЕЦОВА Тамара Ильшшчна

ПРИМЕНЕНИЕ ПАРКЕРОВ ВИРУСА ЗПШТЙШ-БАРР ПРИ СОКШРОВАКИИ ГРУПП РИСКА ПО РАКУ ЛЕГКОГО

03.00.0S - вирусология

Автореферат

диссертации на соисксиио ученой сгепгни кандидата биогогичзспих наук

ТОМСК -1993

Работа выполнена в научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор ПОДОШШШ В.Д.

доктор медицинских наук СШНОВ B.C.

Официальные оппононты: доктор биологических наук, профессор Ильинских Н.Н.

кандидат медицинских наук Неустроева Н.П.

Ведущее учреждение: научно-исследовательский институт опидемиологии и микробиологии им. Л.ПАСТЕРА

Защита состоится п 1993 г. в ^ часов

на заседании специализированного совета K.098.II.0I по присуждению ученой степени кандидата наук при Томском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте вакцин л сывороток НПО "Еирион" (634050, Томск, пр.Ленина, 32). .

. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского научно-исследоватольского института вакцин и сывороток.

Автореферат разослан ■if McJL 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат биологических наук, . старший научный сотрудник Л.Н.Полещук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. 3 настоящее время установлено, что примерно четвертая часть из 600 известных вирусов животных способна вызывать а организме животных особый вид клеточной пролиферации, ведущей к развитию опухолей (В.М.Жданов, 1990; Л.А.Зильбер и др., 1962).

Значительное количество данных свидетельствует также об ассоциации некоторых вирусов с онкологическими заболеваниями человека (4.Л.Киселев и др., 1988; Schuunaan Henk-Jan et.al., 1989). В начале восьмидесятых годов появилось первое сообщение о выделении нового ретровируса, вызывающего Т-клеточныё лейкозы/лимфомы у человека (Ebbeseu P. et al., 19ii4).

Среди ДНК - содержащих вирусов особый интерес онкологов вызывает вирус Эпигейна-Барр (ВЭБ) семейства герпесвирусов. Вирус характеризуется выраженным тропизмом к В-лимфоцитам, эпителиальным клеткам верхних дыхательных путей и клеткам околоушной железы, где он длительно персистирует (Ф.П.Филатов и др., 1985; Long Jiaaping, 1989; Purtilo D.T., 19Й4). Установлена способность ВЭБ вызывать пролиферацию и имморта-лизацио лимфоидных клеток. Эти клетки содержат геном ВЭБ и экспрессируют латентные мембранные протеины и вирусные ядерные антигены, которые обладают трансформационной активностью (d.Pallesen, 1991).

Впервые ВЭБ был обнаружен н биопсийном материале от боль-, ных лимфомой Беркитта в Африке (C.L.M.Olweny, 19В4-; S.В.Spring et al., 19^9). Последующие исследования, направленные на изучение ассоциации ВЭБ с другими онкологическими заболеваниями, подтверждают, что этот вирус причастен к таким заболеваниям, как рак носоглотки, лимфосаркома, рак слюнных желез (Т.М.Исаева, 1990; О.Р.НшшЛ et al., 1908;. A.K.Saemund-sen et al., 1982).

В литературе последних лет появляются единичные сообщения, свидетельствующие о повышении уровня антител к антигенам ВЭБ у больных раком легкого (В.Н.Колмыкова и др., 1983; Л.Н.Рузаев, 1985; C.Desgranges et al., 1979).

Рак легкого занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Отсутствие пато-гномоничных симптомов при данном заболевании на начальных'

этапах развития патологического процесса определяет особую актуальность его ранней диагностики.(А.Х.Трахтенберг, 1987).

Одним из перспективных направлений в ранней диагностике рака легкого является повышение эффективности профилактических осмотров населения путем формирования групп повышенного риска и целенаправленного, углубленного обследования данного контингента (В.И.Долгинцев, 1974; В.А.Чеботарев и др., 1989; В.Е.Петерсон, 1985). Диагностические тесты, применяемые в настоящее время при отборе в группы повышенного риска, недостаточно чувствительны и специфичны. Следовательно, поиск новых подходов в решении этой задачи является актуальным. •Одним из способов ранней диагностики рака легкого может стать применение для этой цели иммуновирусологических маркеров. Судя по имеющимся литературным данным, сколь-нибудь полных исследований этого вопроса не проводилось.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение возможности использования серологических маркеров вируса Элштейна-Берр для ранней диагностики рака легкого.

В рамках этой цели решались следующие задачи:

1. Изучить особенности специфического иммунного ответа к антигенам ВЭБ у больных раком легкого в зависимости от гистологического типа и распространенности процесса.

2. Изучить особенности специфического иммунного ответа к антигенам ВЭБ у пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких.

3. Оценить возможность использования маркеров ВЭБ в качестве дополнительного критерия при формировании групп повышенного риска по раку легкого.

4. Определить корреляционную зависимость между ВЭБ-спе-цифическими антителами и уровнем ряда гормонов у больных раком легкого и хронически™ неспецифическими заболеваниями легких.

Научная новизна, .Впервые на большом клиническом материале показано, что уровни антител к антигенам ВЭБ у больных раком легкого значительно превышают аналогичные показатели у здоровых лиц.

Выяснена зависимость уровня ВЭБ-специфических антител от гистотипа опухоли.

Установлено, что уровень ВЭБ-специфических антител у больных раком легкого после проведения специального лечения снижается.

£Ьервые отмечено, что у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких уроьни антител к антигенам ВЭБ близки к аналогичным показателям у больных раком легкого.

Выявлено, что динамический контроль за больными с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, имеющими повышенные уровни ВЭБ-специфических антител, позволяет регистрировать рак легкого на ранних стадиях.

Обнаружена корреляционная зависимость между уровнем ВЭБ-специфических антител и уровнем гормонов тироксина и тиреотропина у больных раком легкого и между уровнями опухолевого маркера РЭА и антител к антигенам ВЭБ у пациентов с хроническими нёспе-цифическими заболеваниями легких.

Практическая значимость.Доказано, что при скрининге населения с целью формирования групп повышенного риска по раку легкого необходимо использовать в качестве дополнительных серологических маркеров уровни ВЭБ-специфических антител.

Определение уровня антител к антигенам ВЭБ у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких рекомендовано использовать в качестве дополнительного теста для ранней диагностики рака легкого.

Показана необходимость динамического наблюдения за больными с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, имеющими высокий уровень ВЭБ-специфических антител.

Положения, выносимые на защиту.

1. Уровни антител к антигенам ВЭБ у больных раком легкого и хроническими неспецифическими заболеваниями легких достоверно отличаются от таковых у здоровых лиц.

2. Существует зависимость уровня антител к антигенам ВЭБ от гистотипа опухоли.

3. В результате специального лечения (химиотерапии, лучевой терапии, операции) уровни ВЭБ-ассоциированных антител у больных раком легкого снижаются.

4. Повышение уровня ВЭБ-специфических антител у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких может служить дополнительным критерием при формировании групп по-

вишенного риска по раку легкого.

5. Наблюдается коррелятивная связь ыежду уровней антител к антигенам КЭБ и уровнем гормона тироксина и тиреотропина у больных раком легкого, и с уровнем опухолевого маркера РЭА -у. пациентов с хроническими иеспецифическими заболеваниями легких.

Внедрения.Рекомендуемые в нашей работе тесты внедрены в практику работы торако-абдоминального отделения НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всесоюзной, конференции "Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации" ( Томск, 1990); Н4. Республиканской-конференции "Актуальные вопросы клинической онкологии", (Томск, 1989) и "Актуальные вопросы клинической онкологии и преканцерогенеза" (Якутск, 1990).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9,печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста,- состоит из введения, обзора литературы, изложения собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 12 таблицами. Список литературы включает 56 работ отечественных и 138 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

Исследование уровней антител, к антигенам ВЭБ проведены у 223 больных раком легкого и 424 пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ). Контролем послужили сыворотки 210 практически здоровых лиц.

Больные раком легкого были с морфологически подтвержденным диагнозом рака легкого 1-1У стадий: 58 больных имели 1-11 стадии распространенности опухолевого процесса, 117 - III стадию и 48 - 1У стадию.

В соответствии с классификацией ВОЗ, в зависимости от морфологического варианта опухоли, выделены следующие группы больных: 137 - с плоскоклеточным раком, 45 - с аденокарцино-мой и 41 - с недифференцированным раком легкого.

В группу больных с ХНЗЛ, сыворотки которых были исследова-

ны на наличие антител к антигенам ВЭБ, вошли 156 лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких в стадии обострения, поступивших в клинику НИИ онкологии с подозрением на рак легкого, 268 человек были отобраны при профилактических осмотрах.

Уровень антител к антигенам ВЭБ определяли при помощи метода непрямой иммунофлюоресценции (Benle W. at al., Ч9&6 ). Эта методика не дает антигенных перекрестов между гергтесвиру-сами и является в наших условиях наиболее доступной и информативной. Препараты готовились из вируспродуцирующей клеточной линии PgHR-I и не продуцирующей зрелые вирионы, но содержащей геном вируса -Haji.

Клетки культивировали на среде ВВИ-1640 о добавлением фетальной сыворотки эмбриона коровы й антибиотиков. Учет реакции проводили с помощью люминесцентного микроскопа HE0BAP-2S.

В клетках, синтезирующих специфические антигены, наблюдалось изумрудное свечение, хорошо контрастирутацее на фоне не-продуцирующих клеток, окрашенных синькой Эванса в красно-бурый цвет. За титр антител принимали то конечное разведение исследуемой сыворотки, при котором еще наблюдалось специфическое свечение клеток.

Уровень гормонов был определен с помощью стандартных радиоиммунологических наборов отечественного и зарубежного производства в лаборатории радиоиммунных исследований НИИ онко-лонии СО РАМН.

Математическую обработку проводили на персональной ЭВМ типа IBM PC AT, используя характеристики логарифмически нормального закона распределения (Л.Н.Большев и др. 1983; Л.Закс, 1976), вычисляя среднегеометрическое значение титров антител, дисперсию, среднеквадратичное отклонение, ошибку среднеквадратичного отклонения (А.П.Ашмарин и др., 1971). Достоверность-различий между группами по уровню гуморального иммунного ответа к антигенам ВЭБ вычисляли используя Т -критерий Стьюдента (Г.Ф.Лакин, 1980). Коэфициент корреляции был рас- • считан по формуле Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУВДЕНИЕ

Проведенные нами исследования показали, что среднегеометрический титр (СГТ) антител класса С к вирусному капсидному

антигену (BKA.) в группе больных раком легкого был равен 219,4, среди здоровых лиц - 38,1 что в 5,8 раза меньше (рис.1).

Уровни А-антител к BKA и G-ангител к комплексу ранних антигенов у больных раком легкого составили 4,3 и 4,1 соответственно, против 1,1 и 1,1 у здоровых лиц.

Среди 223 больных раком легкого у 171 (76,7%) человека выявлен титр С-антител к BKA 1:160, тогда как у здоровых лиц подобные титры были обнаружены только у.56 из 210 (26,7$) обследованных. Более половины больных раком легкого (120 человек) имели титр G-антител к BfiA -51:320, а среди здоровых лиц лишь у 6 (2,8%) человек зарегистрирован такой титр. Уровни С-антител к BKA $1:640 мы обнаружили только в сыворотках больных раком легкого. .

Удельный вес больных, имеющих А-антитела к BKA, был равен 60,1$, а G-антитела к комплексу ранних антигенов - 55,6$.-У здоровых лиц этот показатель достигал лишь 4/5 для антител .обоих классов.

Изучена зависимость уровня антител к антигенам ВЭБ от стадии опухолевого процесса и морфологической формы. В результате было обнаружено, что уровни специфических иммуноглобулинов к антигенам ВЭБ в зависимости-от распространенности опухолевого процесса не имели достоверных различий.

При изучении уровня антител к антигенам ВЭБ у больных ра-. ком легкого б зависимости от морфологической формы опухоли, максимальное его значение было получено при недифференцированном раке - 332,6, что превысило .в 1,3 раза показатели при аде-нокарциноме (262,4) и в 1,9 раза - при плоскоклеточном раке (179,5). Максимальное значение уровней 6-антител к комплексу ранних антигенов отмечено при аденокарциноме (6,3) - которое более чем в 1,5 раза превысило аналогичные показатели при плоскоклеточном (3,7) и недифференцированном (4,1) раке. Титры А-антител к BKA не имели существенных различий при всех морфологических формах опухолей.

, При сопоставлении средних значений уровня ВЭБ-специфи-ческих антител у больных раком легкого до лечения и после специального курса лечения нами было отмечено, что в результате лечения этот показатель снижается более чем в 2,7 раза. Аналогичные данные были получены другими авторами для боль-

16(;/вка 200

160

120

80

40

о °11

мо О

о II

о о

"о оИ

А

В

Рис.

1ва/вка ХвО/Н+Б

.3

. 2

I. Среднегеометрический титр антител к антигенам вируса Эпятёйна-Барр у больных раком легкого (I) и здоровых лиц (II).

Здесь и на рис.2.

А- С-антитела к вирускалсидному антигену ВЭБ, Б- А-антитела к вирускалсидному антигену ВЭБ, В- С-внтитела к комплексу ранних' антигенов ВЭБ, титры указаны в обратных единицах.

ных с ВЭБ-ассоциированными опухолями головы и шеи, некоторыми формами гемобластозов, лимфомой Беркитта, где изменение уровня ЕйБ-специфических антител у больных рекомендуется в качестве прогностического теста (В.Э.Гурцевич и др., 1984; Т.Ы.Исаева, 1990; А.И.Пачес и др., 1985).

У больных раком легкого наблюдаются эндокринные нарушения, Причиной этих нарушений иокет считаться свойственная раковым клеткам Способность автономно секретировать в кровь различные гормоны, включая и стероидные (Б.Н.Зырянов и др., 1988).

Недавно появились сообщения о том, что в геноме ВЭБ имеется участок, который может активироваться глюкокортикостерои-даии. Весьма интересно, что именно этот участок ответственен за трансформацию клеток ( к.E.Kupfer et al., 1990 ). Исходя из атого, нами была изучена корреляционная зависимость между уровнями ВЗБ-специфических антител, некоторыми гормонами и опухолевыми маркервми. В результате у больных раком легкого была обнаружена обратная корреляционная зависимость тиреотро-пина с уровнями G -антител к BKA и комплексу ранних антигенов, а для тироксина была отмечена тенденция к прямой корреляционной зависимости в отношении уровней А-антител к BKA и G-ан-тител к комплексу ранних антигенов.

У больных раком легкого исследуемые серологические показатели ВЭБ достаточно информативны. Что касается специфичности выявления, .то она составляет 73,3$ при уровне G-антигел к BKA ВЭБ -ä-I:I60, чувствительность при зтом равна 76,7$. При титре антител -5:1:320 специфичность уже 97,2%, а при титре антител &1:640 специфичность достигает 100$.

Наряду с больными раком легкого мы обследовали больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких ( хроническая пневмония, хронический бронхит и т.д.). Предполагается, что хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ) могут служить предпосылкой к развитию злокачественного процесса ( Б.Е.Петерсон, 1989 ).

Было установлено, что у больных ХНЗЛ, поступивших в клинику НИИ онкологии в стадии обострения, уровень ВЭБ-специфичес-ких антител достигает значений, близких к таковым для больных раком легкого ( рис. 2 ). Так, СГТ иммуноглобулинов С к

BKA у больных с ХНЭЛ был равен 203,9, превысив в 5,4 раза аналогичный показатель у здоровых лиц. Уровни А-антител к BKA и G-антител к комплексу ранних антигенов были, соответственно, в 4,2 и 3,9 раза выше значений, полученных для здоровых лиц.

Прежде, чем отобрать среди этих больных лиц для дальнейшего наблюдения, необходимо было сформулировать критерий отбора. Так как при обследовании больных раком легкого были получены достаточно высокие чувствительность и специфичность у больных раком легкого с титрами G-антител к BKA, равными 1:160 и 1:320, ш проанализировали удельный вес в этих группах больных с А-антителами к BKA и С-антителами к комплексу ранних антигенов в сравнении со> здоровыми лицами.

В результате было обнаружено, что при уровне 6-антител к ЕКА 1:160 лишь у 19,6% больных раком легкого отсутствовали А-антитела к BKA и 6-антитела к комплексу ранних антигенов. Среди здоровых лиц с тем же титром иммуноглобулинов класса С к BKA подобных лиц оказалось 76%, а оба класса антител найдены у 25,5% больных и 6% здоровых.

При титре G-антител к BKA 1:320 антитела класса А к BKA и G-антитела к комплексу ранних антигенов отсутствовали лишь у 5,456 больных, тогда как оба класса антител одновременно были найдены у 34,6%. У здоровых, с тем же уровнем иммуноглобулинов класса 6 к ЕКА, оба класса антител отсутствовали у 66,6%, а лиц с одновременным наличием их вовсе не выявлено.

Исходя из полученных результатов были выделены следующие критерии отбора больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких в группу повышенного риска: I) Наличие у больных с ХНЗЛ уровня антител класса С к BKA ^1:160, А-антител к BKA и С-антител к комплексу ранних антигенов »1:20; 2) наличие у больных с ХНЗЛ G-антител к BKA 51:320, А-антител и G-антител к комплексу ранних антигенов 51:10.

На основании выдвинутых критериев была сформирована группа для дальнейшего наблюдения, в которую вошло'38 человек. В течение трехлетнего периода наблюдения у девяти больных (23,7%) из этой группы был зарегистрирован рак легкого ( центральный рак промежуточного бронха, периферический рак вер-

Рис. 2. Среднегеометрический титр антител к

антигенам вируса Эпшгейна-Барр у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (II) в сравнении со здоровыми (III) и больными раком легкого (I).

хних долей) различной степени распространенности процесса и морфологической формы. У остальных больных сохранились прежние диагнозы.

Полученные результаты убедительно свидетельствуют, что уровни антител к антигенам ВЭБ могут служить достаточно специфичными критериями при формировании групп риска по раку легкого среди лиц с XH3JI.

Основываясь на вышеизложенных данных, в дальнейшем мы при-, меняли названные тесты при профилактических осмотрах населения. Нами было обследовано 268 человек с ХНЗЛ. Среднегеометрические титры ВЭБ-специфических антител у них были сопоставимы со значениями в группе больных с обострением хронического процесса. Повышенные уровни антител к антигенам ВЭБ были обнаружены у 43 человек. По прошествии двух лег рак легкого ( I—II стадии ) был выявлен у пяти человек, что составило 11,6$.

Всего нами было обследовано 424 пациента с ХНЗЛ (156 с обострением процесса и 268 при профилактическом осмотре ). Повышенные уровни антител к антигенам ВЭБ выявлены у 19,1$ лиц (81 человек). В течение трехлетнего срока наблюдения у 14 человек ( 17,3$ ) из групп динамического наблюдения был диагностирован рак легкого (рис.3). Ни у одного из больных с ХНЗЛ, не вошедших в данную группу, рак легкого, зарегистрирован не был. Эти цифры весьма высоки, если сопоставить их с заболеваемостью раком легкого среди населения в целом. Например, в 1989 году этот показатель был равен для мужчин О,ОВД ( под. ред. H.H.Трапезникова и др., 1990).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что у больных ХНЗЛ, имеющих высокие уровни антител к антигенам ВЭБ, риск возникновения рака легкого значительно выше, чем у пациентов, имеющих низкие титры. Исходя из этого, считаем необходимым рекомендовать использование маркеров ВЭБ при массовом обследовании населения и формировании групп риска по раку легкого. В сформированных группах, наряду с традиционными тестами, необходимо проведение и динамического наблюдения за изменением уровней ВЭБ-специфических антител. Метод прост в исполнении и, при организации серийного производства отечественных тест-систем, может быть использован в учреждениях практического здравоохранения.

о с о

с к С

о о о

с с о

с с

о о о

с с о

о о о

<ж>

о с о

с с с

о с

Рис.3. Шявление рака легкого у пациентов с

хроническими неспецифическими заболеваниями легких, имевших повышенные титры антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр за трехлетний период наблццения.

А- заболевшие раком легкого Б- больные с ХНЗЛ

выводы

1. У большинства больных раком легкого уровни антител к антигенам ВЭБ в несколько раз превышают аналогичные показатели здоровых лиц.

2. Выраженность специфического иммунного ответа у больных раком легкого зависит от гистологического типа опухоли: для недифференцированного морфологического варианта характерен более высо'кий титр антител.

3. Не найдено достоверной зависимости уровня антител к антигенам ВЭБ от стадии развития опухолевого процесса.

4. Показана прямая корреляционная зависимость между уровнями ВЭБ-специфических антител и тироксина, и обратная - с уровнем тиреотропина.

5. У больных раком легкого после специального курса лечения уровень антител к антигенам ВЭБ значительно снижается.

о. Повышенные уровни антител к антигенам ЮБ, сходные с аналогичными показателями больных раком легкого, наблюдаются у 19,1% больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Динамический контроль за этими лицами в течение трех лет позволил диагностировать рак легкого у 17,3% из них.

7. Уровни антител к антигенам ВЭБ у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких могут быть использованы в качестве маркера для скрининга рака легкого.

I СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЩИ

1. Уровень антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр в сыворотке крови жителей юга Сибири и Дальнего Востока

// Экспериментальная онкология.-Киев.-1989.-т.Ц.-№3.-С.32-35 (соавторы: Л.Н.Уразова, В.Д.Подоплекин, В.Н.Степина, Л.Н.Ру-эаев ).

2. Лнфицированность онкогенным вирусом Эпстайна-Барр населения Севера Сибири // Бюлл.Сиб.Отд. СО АМН СССР.-Новосибирск. -1989.-М.-С.67-70 (соавторы: Л.Н.Рузаёв, В.Д.Подоплекин).

3 Инфициро в а нн о с т ь населения Сибири онкогенным вирусом Эпстейна-Барр // Атлас заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Сибири и Дальнего Востока.-Томск.--1990.-С.14У-158 (соавторы: В.Д.Подоплекин, Л.Н.Рузаёв, Л.Н.Уразова, Л.Писарева ).

4. Определения уровня антител к антигенам вируса Эпстайна-Барр при формировании групп повышенного риска заболевания раком легкого // Вопросы онкологии.-Ленинград.-1990.-т.36.--№5.-0.545-549 (соавторы: В.Н.Зырянов, В.Д.Подоплекин, В.С.Сиянов, С.А.Тузиков У.

5. Эффективность вирусных маркеров при скрининге рака легкого // Актуальные вопросы клинической онкологии: Тез. докл.республиканской конференции.-Томск.-1989.-ч.I.-С.59-60.-( соавторы: В.С.Сиянов, Ь.Д.Подоплвкин.).

. 6. Уровни антител к антигенам вируса Эпстейна-Барр -дополнительный критерий при формировании групп повышенного риска по раку легкого и опухолям ЛОР-органов // Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации: Всесоюзная конференция.-Томск.-1990,-С.1Н-НЗ ( соавторы: В.Д.Подоплекин, Т.М.Исаева, В.С.Сиянов, Е.Ц.Чой-нзонов, Л.Н.Уразова ).

7. Антигенные препарата вируса Эпштейна-Барр в диагностике рака легкого и хронических неспецифических заболеваний легких // Медико-биологические препараты и иммунологическая реактивность организма: Материалы 24-й итоговой научной конференции ТомНИИВС и ТМИ.-Томск.-1990.-С.65-66 ( соавторы: В.С.Сиянов, В.Д.Подоплекин ).

8. Маркера вируса Эпшгейна-Барр в формировании групп риска и ранней диагностике некоторых опухолей // Актуальные вопросы клинической онкологии и преканцерогенеза: Тез.докл.-,. • -Якутск.-1990.-С.222-223 (соавторы: Л.Н.Уразова, В.Д.Подопле-кин, Т.М.Исаева ).

9. Иммуновирусологические маркеры при раке легкого //

// Актуальные вопросы медицинской биотехнологии.-Томск.-1991.--ч.2.-С.115-116 ( соавторы: В.С.Сиянов, В.Д.Подоплекин ).

Заказ 156, тираж-100 Ротапринт ТИАСУР