Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Развитие методов сегрегационного анализа

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Аульченко, Юрий Сергеевич

Список принятых обозначений

Введение

1 Комплексный сегрегационный анализ: обзор литературы

1.1 Модели комплексного сегрегационного анализа.

1.2 Тестирование гипотез.

1.3 Вычислительные алгоритмы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Развитие методов сегрегационного анализа"

Актуальность исследования. Одной из важнейших задач генетики является идентификация генов, детерминирующих различные признаки. Если биохимические основы исследуемого признака хорошо известны, локализация контролирующего его гена осуществляется с помощью методов клеточной и молекулярной биологии. О механизмах формирования подавляющего большинства признаков, важных с точки зрения медицины и сельского хозяйства, известно мало. Как правило, эти признаки проявляются только на уровне целого организма. Поэтому для них главным инструментом картирования является метод рекомбинационного анализа (Ott, 1991; Sham, 1998). Считается, что локализовав гены, контролирующие такие признаки, можно продвинуться в понимании механизмов их формирования и добиться большого прогресса в медицине и биотехнологии (Collins, 1995; Lander, Kruglyak, 1995).

Рекомбинационный анализ, как правило, проводится на основе уже известной модели наследования признака (Тихомирова, 1990; Ott, 1991), которая устанавливается в ходе предварительного сегрегационного анализа. Чем более точно определена модель наследования, тем меньше затрат потребуется в дальнейшем при проведении рекомбинационного анализа. Таким образом, сегрегационный анализ является существенным этапом на пути локализации генов (Jarvik, 1998).

Подавляющее большинство существующих методов сегрегационного анализа разработаны в рамках двух направлений.

Первое из них позволяет анализировать наследование признаков у модельных объектов (лабораторная мышь, дрозофила и т.д.). Для них сегрегационный анализ проводится по материалу, полученному в ходе гибридологического эксперимента, обязательным условием которого является наличие контрастных родительских форм и возможность проведения направленных скрещиваний. Статистические методы анализа гибридологических данных называют классическим сегрегационным анализом

Mather, Jinks, 1982; Falconer, 1989; Тихомирова, 1990; Lynch, Walsh, 1998; Жимулев, 1998).

Второе направление нацелено на анализ признаков человека. Материалом для такого анализа являются выборки родословных, полученные при обследовании популяций. Статистический метод, позволяющий извлекать генетическую информацию из подобных данных, называется комплексным сегрегационным анализом (Ott, 1991; Sham, 1998; Jarvik, 1998). Классический и комплексный сегрегационный анализ существенно различаются по своей статистической методологии.

Для многих не-модельных объектов (например, крупных сельскохозяйственных животных) проведение гибридологического эксперимента требует больших затрат времени и средств. В то же время, часто имеются данные о родословных, полученных при разведении пород или лабораторных популяций, при селекции и пр. Теоретически, анализ наследования признаков по подобным данным может проводиться в рамках комплексного сегрегационного анализа. Однако, этот метод создавался для решения задач медицинской генетики и генетики человека. Не все предположения, справедливые для человека, выполняются при анализе наследования признаков других объектов. Это существенно ограничивает применение комплексного сегрегационного анализа. Поэтому для дальнейшего развития генетики необходимо расширение возможностей этого метода и его адаптация для возможно большего круга объектов.

Цели и задачи исследования. Основной целью исследования является расширение возможностей комплексного сегрегационного анализа, позволяющее применять этот метод для изучения наследования признаков растений, сельскохозяйственных и лабораторных животных.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать ряд новых методов, учитывающих специфику наследования признаков и особенности структуры родословных, полученных при разведении сельскохозяйственных и лабораторных животных. В рамках этой задачи выделяются три подзадачи:

• Разработка методов анализа наследования признаков в родословных, полученных при гибридизации генетически изолированных форм. Именно такие родословные являются наиболее информативными для генетического анализа, однако для них не существует корректных методов сегрегационного анализа.

• Разработка методов анализа совместных признаков, характеризующих пару особей. К таким признакам относятся репродуктивные характеристики млекопитающих, которые являются эволюционно- и хозяйственно-важными. В настоящее время корректный анализ совместных признаков невозможен, поскольку существующие методы разработаны только для сегрегационного анализа индивидуальных признаков.

• Разработка алгоритмов анализа родословных с множественными петлями. Родословные сельскохозяйственных и лабораторных животных часто содержат множественные петли. Существующие методы анализа таких родословных обладают недостаточной точностью.

2. На основе разработанных методов провести анализ наследования некоторых-признаков животных: числа новорожденных у мускусной землеройки и гете-рохромии радужной оболочки глаза у домашней свиньи.

3. Показать принципиальную возможность использования метода комплексного сегрегационного анализа признаков растений и изучить наследование ген-цитоплазматической мужской стерильности сахарной свеклы.

Научная новизна. Разработан ряд новых моделей и алгоритмов, которые позволяют проводить сегрегационный анализ по выборкам родословных сельскохозяйственных и лабораторных животных: описан принципиально новый класс моделей наследования признаков, характеризующих пару особей; разработаны модели наследования признаков в родословных, полученных при гибридизации генетически изолированных форм; предложен алгоритм, позволяющий увеличить точность анализа родословных с множественными петлями. Создан новый пакет программ для сегрегационного анализа признаков животных.

Теоретические разработки позволили провести анализ наследования ряда признаков млекопитающих (числа новорожденных у мускусной землеройки и гетерохромии глаз домашней свиньи). Получена новая информация о наследовании указанных признаков.

Показано, что метод комплексного сегрегационного анализа применим для изучения наследования признаков растений. В рамках этого метода впервые формализована модель, включающая взаимодействие ядерного и цитоплазматического геномов. Подтверждена гипотеза о существовании ядерного гена-мутатора, участвующего в контроле ген-цитоплазматической мужской стерильности сахарной свеклы.

Теоретическая и практическая ценность. В рамках комплексного сегрегационного анализа впервые дана формализация ряда моделей наследования: введен принципиально новый класс моделей, описывающих наследование совместных признаков; разработаны модели наследования признаков в гибридных родословных. Предложен алгоритм, увеличивающий точность анализа сложных родословных. Создан новый пакет программ для сегрегационного анализа признаков животных.

Теоретические разработки позволили провести анализ наследования ряда признаков различных объектов: подтверждена гипотеза о контроле гетерохромии радужки домашней свиньи аутосомным геном с варьирующей пенетрантностью; у мускусной землеройки показана возможность контроля размера помета взаимодействующими майоргенами обоих родителей; для сахарной свеклы подтверждена ранее высказанная гипотеза о существовании ядерного гена-мутатора, вызывающего переход нормальной цитоплазмы в стерильную.

Личный вклад автора. Статистический анализ данных, разработка моделей, реализация их в виде компьютерных программ и комплексный сегрегационный анализ осуществлялись автором.

Родословная домашней свиньи (глава 4), по которой проводился анализ наследования гетерохромии радужной оболочки глаза, была получена в Экспериментальном хозяйстве ИЦиГ СО РАН. Родословная мускусной землеройки, проанализированная в главе 5, была получена в Лаборатории управления живыми ресурсами (School of Agricultural Sciences, Nagoya University, Japan). Родословная сахарной свеклы, по которой проводился анализ наследования ген-цитоплазматической мужской стерильности (глава 6), была получена в Лаборатории популяционной генетики ИЦиГ СО РАН.

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на отчетных сессиях ИЦиГ СО РАН (1994, 1995, 1997), а также представлялись на конференциях:

• Международные научные студенческие конференции (Новосибирск, 1995, 1996, 1997)

• Международный конгресс по генетике сельскохозяйственных животных (Ар-мидэйл, Австралия, 1997)

• Международная конференция, посвященная 80-летию со дня рождения акад. Беляева Д.К. (Новосибирск, 1997)

• Конгресс по индустриальной и прикладной математике (Новосибирск, 1998)

• Конференция "Биоинформатика: структура и регуляция генома" (Новосибирск, 1998)

• Евро-американский конгресс по генетике млекопитающих (Испания, 1998)

• 7-я Международная конференция по генетической эпидемиологии (Аркошон, Франция, 1998)

• Европейские конференции по математической генетике (Рединг, Великобритания, 1998 и Лафборо, Великобритания, 1999)

• 5-я Международная конференция по цитогенетике Sorex Araneus (Беловежа, Польша, 1999).

Структура и объем работы. Работа состоит из 6-ти глав, введения и выводов, изложенных на 121 странице. Она содержит 14 рисунков, 9 таблиц и 4 приложения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе пять статей в журналах "Генетика", "Genetical Research", "Heredity", "Genes and Genetic Systems".

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Аульченко, Юрий Сергеевич

Выводы

1. Разработан класс новых моделей комплексного сегрегационного анализа, описывающих наследование совместных признаков, детерминированных генотипами пары особей. Детализированы модели наследования количественных и бинарных признаков в родословных, полученных при гибридизации представителей генетически изолированных популяций.

2. Разработан алгоритм, улучшающий свойства предложенного ранее метода анализа родословных с множественными петлями. Алгоритм позволяет избежать потери генетической информации, возникающей при анализе родословных с малыми инбредными петлями, без увеличения трудоемкости вычислительных процедур.

3. Создан пакет программ для сегрегационного анализа признаков животных, позволяющий анализировать родословные, полученные при гибридизации представителей двух популяций, а также изучать наследование совместных признаков. В пакете реализован эффективный алгоритм, повышающий точность анализа при исследовании родословных с множественными петлями. С помощью разработанного пакета проведен анализ наследования ряда признаков:

• Число новорожденных у мускусной землеройки. Показано, что число новорожденных контролируется генотипами обоих родителей. Высказана гипотеза совместного майоргенного контроля признака.

• Гетерохромия радужной оболочки глаза домашней свиньи. Подтверждена гипотеза о контроле признака геном главного эффекта НЕТ, пенетрант-ность которого модифицируется другими генами. Показано, что основным модифицирующим фактором является ген-ингибитор масти.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Аульченко, Юрий Сергеевич, Новосибирск

1. Аксенович Т.И., Гинзбург Э.Х. (1987) Система для менделевского анализа альтернативных признаков (МАН-А1) // Генетика. Т.23. С. 268-273.

2. Аксенович Т.И. (1999) Описание наследования количественных признаков в гибридных родословных. Смешанные модели // Генетика. Т. 35. С. 530-539.

3. Балков И.Я. (1990) ЦМС сахарной свеклы. М.: Агропромиздат.

4. Бекенев В.А. (1997) Селекция свиней. Новосибирск: РАСХН. Сиб. отделение.

5. Вепрев С.Г., Дикалова А.Э., Мглинец A.B. и др. (1997) Изменение типа уито-плазмы у сахарной свеклы (Beta Vulgaris L.) при инбридинге. Гибридологический анализ и тестирование типа митохондриальной ДНК // Генетика. Т. 33. С. 934-942.

6. Вепрев С.Г., Дударева H.A., Малецкий С.И., Мглинец A.B. (1991) Женская двудомность: генетические системы контроля стерильности пыльцы / / Генетический контроль размножения сахарной свеклы. Новосибирск: Наука. С. 114-166.

7. Гинзбург Э. X. (1984) Описание наследования количественных признаков. Новосибирск: Наука.

8. Жимулев И.Ф. (1998) Общая и молекулярная генетика (курс лекций для студентов 3 курса, версия 1998-4). http://www.nsu.ru/biology / courses / genetics/index.html

9. Инге-Вечтомов С.Г. (1989) Генетика с основами селекции. Москва: Высшая школа.

10. Кендалл М.Д., Стьюарт А. (1973) Статистические выводы и связи. Москва: Наука.

11. Кольчик О.А., Душкин В.А., Горбунова Н.А. (1974) Миниатюрная свинья в медико-биологических исследованиях // Лабораторные животные в медицинских исследованиях. Москва: АМН СССР. С. 188-190.

12. Малецкий С.И., Коновалов А.А. (1991) Внутривидовая само- и перекрестная несовместимость // Генетический контроль размножения сахарной свеклы. Новосибирск: Наука. С. 15-49.

13. Познахирев П.Р. (1979) Мини-свиньи, как объект биомедицинских экспериментов на животных. Москва: АМН СССР. С. 32-40.

14. Серебровский А.С. (1970) Генетический анализ. Москва: Наука.

15. Сэджер Р. (1975) Цитоплазматические гены и органеллы. Москва: Мир.

16. Тихомирова М.М. (1990) Генетический анализ. Ленинград: ЛГУ.

17. Тихонов В.Н. (1990) Генетика мини-свиней. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР.

18. Феллер В. (1984) Введение в теорию вероятностей и ее применение в 2-х т. Москва: Мир.

19. Фогель Ф., Мотульски А. (1990) Генетика человека. Проблемы и подходы в 3-х т. Москва: Мир.

20. Хагеман, Р. (1962) Плазматическая наследственность. Москва: Мир.

21. Akaike H. (1974) A new look at the statistical model identification // IEEE Trans. Autom. Control. V. AC-19. P. 716-723.

22. Amos C.I. (1994) Robust variance-components approach for assessing genetic linkage in pedigrees // Am. J. Hum. Genet. V. 54. P. 535-543.

23. Bergsma. D.R., Brown K.S. (1971) White fur, blue eyes, and deafness in the domestic cat // J. Hered. V. 62. P. 171-185.

24. Bliss F., Gabelman W. (1965) Inheritance of male sterility in beets // Crop Sci. V. 5. P. 403-406.

25. Bodmer W.F. (1965) Differential fertility in population genetic models // Genetics. V. 51. P. 411-424.

26. Bonney G.E. (1984) On the statistical determination of major gene mechanisms in continuous human traits: regressive models // Am. J. Med. Genet. V. 18. P. 731-749.

27. Borecki I.B., Rao D.C., Third J.L., Laskarzewski P.M., Glueck, C.J. (1986) A major gene for primary hypoalphalipoproteinemia // Am. J. Hum. Genet. V. 38. P. 373381.

28. Cannings C., Thompson E.A., Skolnik M.H. (1978) Probability function on complex pedigrees // Adv. Appl. Probab. V. 10. P.26-61.

29. Clark A.G., Feldman M.W. (1986) A numerical simulation of the one-locus multiple-allele fertility model // Genetics. V. 113. P. 229-253.

30. Clementi M., Tenconi R., Forabosco P., Calzolari E., Milan M. (1997) Inheritance of cleft palate in Italy. Evidence for a major autosomal recessive locus // Hum. Genet. V. 100. P. 204-209.

31. Collins F.S. (1995) Positional cloning moves from perditional to traditional // Nat. Genet. V. 9. P. 347-350.

32. Cress C.E. (1966) Heterosis of the hybrid related to gene frequency differences between two populations // Genetics. V. 113. P. 269-274.

33. Demenais F., Lathrop M., Lalouel J.-M. (1986) Robutness and power of the unified model in the analysis of quantitative measurements // Am. J. Hum. Genet. V. 38. P. 228-234.

34. Dilts R. B., Famula T. R., Bradford G. E. (1991) Ovulation rate and pre- and postimplantation survival in mice with a major gene for rapid postweaning gain // J. Anim. Sci. V. 69. P. 3590-3596.

35. Diirr M. (1937) Die vererbung der glasaugigkeit beim schwein // Zeitschrift fur Zuchtung. V. 37. P. 129-158.

36. Eisen E.J., Jonson B.H. (1981) Correlated responses in male reproductive traits in mice selected for litter size and body weight // Heredity. V. 99. P. 513-524.

37. Elston R.C., Stewart J. (1971) A general model for the genetic analysis of pedigree data // Hum. Hered. V. 21. P. 523-542.

38. Elston R.C., Stewart J. (1973) The analysis of quantitative traits for simple genetic models from parental, F\ and backcross data // Genetics. V. 73. P. 675-693.

39. Elston R.C., Namboodiri, K.K., Nino, H.V., et al. (1974) Studies on blood and urine glucose in Seminole Indians: indications for segregation of a major gene // Am. J. Hum. Genet. V. 26. P. 13-34.

40. Elston R.C., Yelverton K.C. (1975) General model for segregation analysis // Am. J. Hum. Hered. V. 27. P. 31-45.

41. Elston R.C., Namboodiri K.K., Glueck C.G., et al. (1975) Study of the genetic transmission of hyperholesterolemia and hypertrigliceridelemia in a 195 member kindred // Ann. Hum. Genet. V. 39. P. 67-87.

42. Elston R.C., Namboodiri K.K., Kaplan E.B. (1978) Resolution of major loci for qualitative traits //In Genetics Epidemiology. Eds. Morton N.E., Chung C.S. New York: Academic Press. P. 223-240.

43. Elston R.C. (1981) Segregation analysis // Adv. Hum. Genet. V. 11. P. 63-63.

44. Elston R.C., George V.T., Severtson F. (1992) The Elston-Stewart algorithm for continuous genotypes and environmental factors // Hum. Hered. V. 42. P. 16-27.

45. Fain P.R. (1978) Characteristics of simple sibship variance tests for the detection of major loci and application to height, weight and spatial performance // Ann. Hum. Genet. V. 42. P. 109-120.

46. Falconer D.S. (1989) Introduction to Quantitative Genetics. Harlow: Logman Scientific and Technical.

47. Feldman M.W., Liberman U. (1985) A symmetric two-locus fertility model // Genetics. V. 109. P. 229-253.

48. Fisher R.A. (1918) The correlation between relatives on the supposiotion of Mendelian inheritance // Trans. Royal Soc. Edinburgh. V. 52. P. 399-433.

49. Frankel R., Galun E. (1978) Pollination mechanisms, reproduction and plant breeding. Berlin et al.: Springer-Verlag.

50. Garvil F. (1977) Some NP-complete problems on graphs //In Proceedings from the Conference on Information Sciences and Systems. John Hopkins.

51. Gelatt K.N., Rempel W.E., Makambera T.P., Anderson J.F. (1973) Heterochromia irides in miniature swine //J. Hered. V. 64. P. 343-347.

52. Ginsburg E., Livshits G. (1999) Segregation analysis of quantitative traits // Ann. Hum. Biol. V. 26. P. 103-129.

53. Grune P. (1976) Cytoplasmic genetics and evolution. Columbia Univ. Press.

54. Guo S.W., Thompson E.A. (1994) Monte Carlo estimation of mixed models for large complex pedigrees // Biometrics. V. 50. P. 417-432.

55. Hadeler K.P., Liberman U. (1975) Selection model with fertility differences // J. Math. Biol. V. 2. P. 19-32.

56. Hall J.M., Lee M.K., Newman B., et al. (1990) Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 // Science. V. 250. P. 1684-1689.

57. Hanson R.L., Knowler W.C. (1998) Analytic strategies to detect linkage to a common disorder with genetically determined age of onset: diabetes mellitus in Pima Indians // Genet. Epidemiol. V. 15. P. 299-315.

58. Hasstedt S.J. (1982) A mixed-model likelihood approximation on large pedigrees // Comput. Biomed. Res. V. 15. P. 295-307.

59. Hasstedt S.J. (1991) A variance components/major locus likelihood approximation on quantitative data // Genet. Epidemiol. V. 8. P. 113-125.

60. Hecht J.T., Yang P., Michels V.V., Buetow K.H. (1991) Complex segregation analysis of nonsyndromic cleft lip and palate // Am. J. Hum. Genet. V. 49. P. 674-681.

61. Hoeschele I. (1988) Statistical techniques for detection of major genes in animal breeding data // Theor. Appl. Genet. V. 76. P. 311-319.

62. Hogaboam G.J. (1957) Factors influencing phenotypic expression of cytoplasmic male sterility in the sugar beet, Beta vulgaris L. // J. Amer. Soc. Sugar Beet Technol. V. 9. P. 457-465.

63. Hutterer R. (1993) Suncus murinus (Linnaeus, 1766) //In Mammal Species of the World: a Taxonomic and Geographic Reference. Eds. Wilson D. E., Reeder D. M. Washington, D.C.: Smithsonian Institution.

64. Ishikawa A., Akadama I., Namikawa T, et al. (1989) Development of a laboratory line (SRI line) derived from the wild house musk shrew, Suncus murinus, indigenous to Sri Lanka // Experim. Anim. V. 38. P. 231-237.

65. Ishikawa A., Yamagata T., Namikawa T. (1995) Relationships between morphometric and mitochondrial DNA differentiation in laboratory strains of musk shrews (Suncus murinus) // Japan J. Genet. V. 70. P. 57-74.

66. Islam A.B.M.M., Hill W.G., Land R.B. (1976) Ovulation rate of lines of mice selected for testis weight // Genet. Res. V. 27. P. 23-32.

67. Jarvik G.P., Brunzell J.D., Austin M.A., et al. (1994) Genetic predictors of FCHL in four large pedigrees. Influence of ApoB level major locus predicted genotype and LDL subclass phenotype // Arterioscler. Thromb. V. 14. P. 1687-1694.

68. Jarvik G.P. (1998) Complex segregation analyses: uses and limitations // Am. J Hum. Genet. V. 63. P. 942-946.

69. Jensen C.S., Kong A., Kjarulff U. (1995) Blocking Gibbs sampling in very large probabilistic expert systems // Int. J. Hum. Comput. Stud. V.42. P.647-666.

70. Karlin S., Carmelli D., Williams R. (1979) Index measures for assessing the mode of inheritance of continuously distributed traits: I. Theory and justification // Theor. Pop. Biol. V. 16. P. 106.

71. Kasser T.G., Mabry J.W., Benyshek L.L., Martin R.J. (1986) Heterotic and maternal effects on L and S growth strain rats. I. Reproductive performance // Growth. V. 50. P. 102-108.

72. Kaul M.L.H. (1988) Male sterility in higher plants: Monographs on Theoretical and Applied Genetics. Berlin et al.: Springer-Verlag.

73. Kinoshita T. (1971) Geneticsl studies on cytoplasmic male sterility of sugar beets (Beta vulgaris L.) and its related spicies //J. Fac. Agric. Hokkaido Univ. V. 56. P. 435-441.

74. Lalouel J.M., Rao D.C., Morton N.E., Elston R.C. (1983) A unified model for complex segregation analysis // Am. J. Hum. Genet. V. 35. P. 816-826.

75. Land R.B., Falconer D.S. (1969) Genetic studies of ovulation rate in mouse // Genet. Res. V. 13. P. 25-46.

76. Land, R. B. (1972) Is mammalian fertility sex limited? //J. Reprod. Fertil. V. 31. P. 512-513.

77. Land R.B. (1973) The expression of female sex limited characteristics in the male // Nature. V. 241. P. 208-209.

78. Land R. B., Carr W. R., Thompson R. (1979) Genetic and environmental variation in the LH response of ovariectomized sheep to LH-RH //J. Reprod. Fertil. V. 56. P. 243-248.

79. Land R.B., Carr W.R., Lee G.J. (1980) A consideration of physiological criteria of reproductive merit in sheep //In Selection Experiment in Laboratory and Domestic Animals. Ed. Robertson A. Slough: Commonwealth Agriculture Bureau. P. 147-160.

80. Lander E., Kruglyak, L. (1995) Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results // Nat. Genet. V. 11. P. 241-247.

81. Lange K., Elston R.C. (1975) Extensions to pedigree analysis I. Likehood calculations for simple and complex pedigrees // Hum. Hered. V.25. P.95-105.

82. Lange K., Westlake J., Spence M.A. (1976) Extensions to pedigree analysis. III. Variance components by the scoring method // Ann. Hum. Genet. V. 39. P. 485491.

83. Lange K., Boehnke M. (1983) Extensions to pedigree analysis. V. Optimal calculation of Mendelian likelihoods // Hum. Hered. V. 33. P. 291-301.

84. Lange K., Matthysse S. (1989) Simulation of pedigree genotypes by random walks // Am. J. Hum. Genet. V. 58. P. 1323-1337.

85. Lange K., Sobel E. (1991) A random walk method for computing genetic location scores // Am. J. Hum. Genet. V. 49. P. 1320-1334.

86. Lange K. (1997) An approximate model of polygenic inheritance // Genetics. V. 147. P. 1423-1430.

87. Lanneluc I., Drinkwater R. D., Elsen J. M., Hetzel D. J., Nguyen T. C., Piper L. R., Thimonier J., Harrison B., Gellin J. (1994) Genetic markers for the Booroola fecundity (Fee) gene in sheep // Mamm. Genome. V. 5. P. 2633.

88. Leipold H.W., Huston K. A herd of glass-eyed albino Hereford cattle //J. Hered. 1966. V. 57. P. 179-182.

89. Lynch, M. and Walsh B. (1998) Genetics and analysis of quantitative traits. Sinauer Associates.

90. Mather K, Jinks J.L. (1982) Biomedical genetics. 3rd Ed. NY: Chapman and Hall.

91. Michaelis P. (1967) The investigation of plasmon segregation by the pattern analysis // Nucl. Calcutta. V. 10. P. 1-14.

92. Mikami T., Kinoshita T., Takahashi M. (1974) The genetic relations between pollen restoration and the monogerm character in the crossing with male sterile mutants of sugar beet // Proc. Amer. Soc. Sugar Beet Technol. V. 16. P. 75-82.

93. Montgomery G. W., Crawford A. M., Penty J. M. et al. (1993) The ovine Booroola fecundity gene (FecB) is linked to markers from a region of human chromosome 4q // Nat. Genet. V. 4. P. 410414.

94. Montgomery G. W., Penty J. M., Lord E. A., Broom M. F. (1995) The search for the Booroola (FecB) mutation // J. Reprod. Fertil. V. 49. Supplement. P. 113-121.

95. Morton N.E., MacLean C.J. (1974) Analysis of family resemblance. III. Complex segregation of quantitative traits // Am. J. Hum. Genet. V. 26. P. 489-503.

96. Nemana L.J., Marazita M.L., Melnick M. (1992) Genetic analysis of cleft lip with or without cleft palate in Madras, India // Am. J. Med. Genet. V. 42. P. 5-9.

97. Newman B., Austin M.A., Lee M., King M.C. (1988) Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S A V. 85. P. 3044-3048.

98. Neyman J., Pearson E.S. (1928) On the use and interpretation of certain test criteria for the purposes of statistical inference // Biometrica. V. 20A. P. 175-263.

99. Ollivier L., Sellier P. (1982) Pig genetics: a review // Ann. Genet. Sel. Anim. V. 14. P. 481-544.

100. OMIA. Online Mendelian Inheritance in Animals. http://www.angis.su.oz.au/Databases/BIRX/omia/.

101. OMIM™. Online Mendelian Inheritance in Man. http: / / www.ncbi.nlm.nih.gov / Omim/.

102. Ott J. (1976) A computer program for linkage analysis of general human pedigrees // Am. J. Hum. Genet. V. 28. P. 528-529.

103. Ott J. (1991) Analysis of human genetic linkage. Revised Ed. John Hopkins.

104. Owen F.V. (1945) Citoplasmically inherited male sterility in sugar beet // Proc. Amer. Soc. Sugar Beet Technol. V. 71. P. 423-440.

105. Penrose L.S. (1949) The meaning of fitness in human populations // Ann. Eugen. (London). V. 14. P. 301-304.

106. Proud C., Donovan D., Kinsey R., Cunningham P.J., Zimmerman D.R. (1976) Testicular growth in boars as influenced by selection for ovulation rate //J. Anim. Sci. V. 42. P. 1361-1362.

107. Ray A.K., Field L.L., Marazita M.L. (1993) Nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in west Bengal, India: evidence for an autosomal major locus // Am. J. Hum. Genet. 52:1006-1011.

108. Rhoades M.M. (1946) Plastid mutation // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. V. 11. P. 202-207.

109. Rothschild M.M., Ruvinsky A. (1998) The genetics of the pig. CAB International.

110. Ruedi M., Courvoisier C., Vogel P., Catzeflis F.M. (1996) Genetic differentiation and zoogeography of Asian Suncus murinus (Mammalia: Soricidae) // Biol. J. Linnean Society. V. 57. P. 307-316.

111. Ruiz A., Blanco R., Arcos M., Santander J., San M.A. (1997) Complex segregation analysis of schizophrenia in Santiago, Chile // Schizophr. Res. V. 26. P. 65-69.

112. Self S.G., Liang K-Y. (1987) Asymtotic properties of maximum likelihood estimators and likelihood ratio tests under nonstandard conditions //J. Am. Stat. Assoc. V. 82. P. 605-610.

113. Sham P. (1998) Statistics in human genetics. John Wiley and Sons.

114. Sheehan N. (1992) Sampling genotypes on complex pedigrees with phenotypic constraints: the origin of the B-allele among the polar Eskimos // IMA J. Math. Appl. Med. Biol. V. 9. P. 1-18.

115. Sheehan N., Thomas A. (1993) On the irreducibility of a Markov chain defined on a space of genotype configurations by a sampling scheme // Biometrics. V.49. P.163-175.

116. Sokal R.R, Rohlf F.J. (1995) Biometry. NY: W. H. Freeman and Co. 2nd Ed.

117. Strieker C., Fernando R.L., Elston R.C. (1995) An algorithm to approximate the likelihood for pedigree data with loops by cutting // Theor. Appl. Genet. V. 91. P. 1054-1063.

118. Stroup I). (1970) Genie induction and maternal transmission of variegation in Zea mays // J. Hered. V. 61. P. 139-141.

119. Suncus murinus. Biology of laboratory shrew. Eds. Oda S.I., Kitoh J., Ohta K., Isomura G. Tokyo: Japan Scientific Societies Press. 1985.

120. Tan W.Y., Chung, W.C. (1972) Convolution approach to genetic analysis of quantitative characters of self-fertilized populations // Biometrics. V. 28. P. 10731090.122.

121. Thoday J.M. (1961) Location of polygenes // Nature. V. 191. P. 368-370.

122. Thomas A. (1986) Optimal computation of probability functions for pedigree analysis // IMA J Math. Appl. Med. Biol. V. 3. P. 167-178.

123. Thompson E.A., Guo S.W. (1991) Evaluation of likelihood ratios for complex genetic models // IMA J. Math. Appl. Med. Biol. V. 8. P. 149-169.

124. Thompson E.A., Lin S., Olshen A.B., Wijsman E.M. (1993) Monte Carlo analysis on a large pedigree // Genet. Epidemiol. V. 10. P. 677-682.

125. Tsubota Y., Namikawa T. (1988) Alleles at plasma alpha-amylase locus (Amy-1) of the house musk shrew (Suncus murinus): frequency distribution and new variants in laboratory lines and local Asian populations // Experimental Anim. V. 37. P. 159-64.

126. Wang T., Fernando R.L., Strieker C., Elston R.C. (1996) An approximation to the likelihood for a pedigree with loops // Theor. Appl. Genet. V. 93. P. 1299-1309.

127. Williams W.R., Anderson D.E. (1984) Genetic epidemiology of breast cancer: segregation analysis of 200 Danish pedigrees // Genet. Epidemiol. V. 1. P. 7-20.

128. Wintz H. (1994) Analysis of heteroplasmy in a cytoplasmic mutant of maize // Plant Phisiol. Biochem. V. 32. P. 649-653.

129. Wooster R., Neuhausen S.L., Mangion J., et al. (1994) Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13ql2-13 // Science. V. 265. P. 2088-2090.

130. Yamagata T., Tanaka Y., Ishikawa A., Namikawa T., Tomita T. (1990) Genetic relationship among the musk shrews, Suncus murinus Insectivora, inhabiting islands and the continent based on mitochondrial DNA types // Biochem. Genet. V. 28. P. 185-195.

131. Yoshikawa T. (1935) On heterochromia irides in swine // Proc. Imper. Acad. Japan. V. 11. P. 125-128.

132. Zimmerman D. (1973) Rh. The intimate history of a disease and its conquest. NY: Macmillan.